G AN YA
Az alvás és vigilancia neurotranszmitter szabályozása
ÉD
Vas Szilvia Gyógyszerhatástani Intézet Gy gy Semmelweis Egyetem
1
TÁ S
IS
EG
2013. március 2.
TA
A központi idegrendszer ébrenléttől eltérő, bonyolultan szabályozott állapota Aktív folyamat Pillanatszerű ébredés Szakaszokra osztható (EEG, EMG) A teljes alvásmegvonás súlyos következményekkel jár:
OK
hallucinációk h ll i á iók (ember) ( b ) hyperthermia, majd hypothermia megnövekedett tápanyagbevitel halál, mégpedig hamarabb, mint az éhezésnél 2
1
G
Elektroencephalogram – két elektród közti feszültség időben ábrázolva szinkrón tüzelő neuroncsoportok „mezőpotenciálját” ő t iálját” (field (fi ld potential) t ti l) érzékeli az EEG Az EEG jel amplitúdója a szinkronizáció mértékével arányos – minél nagyobb neuronpopuláció tüzel egyszerre, annál nagyobb a jel
ÉD
AN YA
elektródok a fejbőrön (ember), vagy a koponyában, dura-t érintve (állat)
EG
OK
TA
TÁ S
IS
3
Az EEG jelek precíz kiértékelése
Fast Fourier transzformáció
Teljesítmény a frekvencia függvényében (power, μV2/Hz) 4
2
AN YA
EEG frekvenciay tartományok
G
Ébrenlét
Elálmosodás: alfa
NREM 1 - téta
NREM 2 – (orsókkal és K-komplexusokkal)
ÉD
Mély alvás - delta
REM
4
α 9
β 14
γ
30
60
5 Hz
TÁ S
IS
0.5
θ
EG
δ
Delta (δ): lassú hullámú alvás Thét (θ) Théta (θ): éb ébrenlét, lét REM Alpha (α): alvási orsó Béta (β) ébrenlét Gamma (γ)
OK
TA
napi ritmusok matematikai értékelése: cosinor analízis kinyert adatok: • akrofázis (maximumhely) • amplitúdó li údó • mezor (görbe átlagos értéke) 6
3
G AN YA ÉD EG IS
REM
•csökkent izomtónus •mozgásképesség, de nincs központi idegrendszeri utasítás (alvajárás) •csökkent testhőmérséklet és energiafelhasználás •szívműködés, légzés és veseműködés lelassul •emésztés felgyorsul
•izomatónia (kivételekkel, i k) pl.l szemizmok) •motoros rendszer aktív •szemek időnként gyorsan oda-vissza mozognak •agyhőmérséklet nő •felgyorsult, rendszertelen szívműködés és légzés •szexuális izgalom •álom jellemzően ekkor
OK
TA
TÁ S
NREM
7
8
4
G AN YA
Cetfélék két agyféltekéje felváltva alszik
EG
ÉD
9
IS
Siegel, 2005
Különböző fajok alvásigénye nagyban eltér (denevérek: akár 18-20 óra, elefánt, zsiráf: 2-3 óra naponta)
Alvásigény általában: húsevők > mindenevők > növényevők
OK
TA
TÁ S
• Alvási ciklus (NREM (NREM-REM REM kör) egyenesen arányos a testtömeggel: – rövidfarkú cickány: kb. 8 perc – indiai elefánt: kb. 1,8 óra 10
5
G Biológiai szükséglet – homeosztázis fenntartása
Szinaptikus homeosztázis hipotézis (Tononi és Cirelli) Szelektív REM megvonás – nem okoz komoly élettani problémát ??? 11
IS
EG
lokális delta p power fokozódás
ÉD
Alváshiány→ figyelemzavar, kognitív funkció csökken Alváshiány bepótlódik: delta ↑, REM frekvencia ↑ Homeosztatikus szabályozás kémiai komponens: adenozin?
Use-dependent homeostasis
AN YA
TÁ S
Feltételezések:
oxidatív stressz elleni védelem oxidatív id tí szabadgyökök b d ökök felszaporodása f l dá alvásmegvonás: oxidatív stressz, membránsérülések a subcorticalis régiókban (legerősebb: n. supraopticus hypothalami) és a perifériás szövetekben
neurogenezis
TA
agyi glikogén pótlása
OK
bulbus olfactorius,, zona subventricularis,, gy gyrus dentatus ébrenlét alatt folyamatosan csökken, alvás alatt helyreáll
12
6
G Agyi érés
AN YA
Alvásperiódusok előfordulása 24 órás cikluson belül belül
Ébredés előkészítése
ÉD
postnatalisan a REM hossza fordítottan arányos az újszülött fejlettségével
alvás kezdetétől a végéig a REM hossza és intenzitása nő általában spontán ébredés REM-ből
Paradoxon ember: alapvetően REM alatt álmodik memória i kialakulásában ki l k l b szerep
TÁ S
13
IS
EG
emocionális hatások
szorongás csökkenti akut stressz növeli depresszió növeli (legtöbb antidepresszáns csökkenti, pl. SSRI, MAOI)
TA
esetleg implicit memória
OK
14
7
G AN YA
•Homeosztatikus drive: aktivitástól kti itá tól és é az ébrenlét éb lét idejétől függ
ÉD
•Cirkadián ritmus: endogén ritmusgenerátor sinusoid
EG
15
TÁ S
IS
Borbély és mtsai
•Ultradián folyamatok: ciklikus, de nem sinusoid váltakozás alvásfázisok között
Alvásért felelős központok
TA
Felszálló F l álló ébresztő éb ő rendszer d (ARAS: (ARAS ascending di reticular arousing system)
OK
REM-on és REM-off hatású, egymást gátló agyterületek
16
8
G AN YA
Basal forebrain (BF) Ach, Glu, GABA Peptidek Ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) GABA, Gal Tuberomamillary nucleus (TMN) His Inzulin PRL Suprachiasmatic nucleus (SCN) GABA GH Lateral hypothalamic nucleus (LH) Orx A, B Szomatosztatin CCK-8 Pedunculopontine (PPT) ACh P d l ti tegmental t t l nucleus l CRH Laterodorsal tegmental nucleus (LDT) ACh GHRH VIP Dorsal-, median raphe nucleus (DRN, MRN)5-HT CLIP Sublaterodorsal nucleus SLD IL-1 INF- Locus coeruleus (LC) NA DSIP Peri-locus coeruleus α (LCα) NA TNF NREM
GABA
glutamát
dopamin
Acetylcholin (ACh)
0
Muramyl peptidek Lipid A -endorfin Galanin
REM
0/
Hisztamin (His)
0 0 0 0 0 0 0
Uridin
0
Adenozin
0
Oleamid & anandamid
0
Szteroidok
Nitrogén monoxid (NO)
Hypocretin / orexin
Steiger 2007 17
IS
EG
Szerotonin (5-HT)
REM
0 0 0 0
ÉD
Neurotranszmitterek
NREM
OK
TA
TÁ S
Kolinerg rendszer
pedunculopontin tegmentum (PPT) laterodorsal tegmentum (LDT) basalis b li előagy lő (BF)
Noradrenerg r.
Locus coeruleus (LC)
Serotonerg r.
dorsalis raphe nucl. (DRN) median raphe nucl. (MRN)
Ventralis tegmantalis area (VTA)
Dopaminerg r.
Histaminerg r.
Orexinerg r.
n. tuberomamillaris (TMN)
Dorsolateralis hypothalamus 18
9
G AN YA
1930: von Economo: „encephalitis letargica”
VLPO: (GABA, galanin) neuronjai
VLPO kiterjesztett része: (galanin): sérülése → REM !! csökkenés
MnPO: (GABA): tüzelésük az alvásnyomással nő
ÉD
alvás alatt aktívak, gátolja az ARAS elemeit (LC, DRN, LH …) - aktivitása alvást indukál - sérülése insomniát okoz
VLPO: ventrolaterális preopticus area MnPO: mediális preopticus nucleus
Egyéb területek?
EG
Saper és mtsai, 2005
IS
19
TÁ S
EEG: deszinkronizáció, hippocampális téta ritmus Bazális előagy
-
Orexin (LH)
+
-
TA
MelaninKoncenbtráló hormon (MCH)
OK
Kiterjesztett VLPO
Izom atónia
vlPAG/LPT REM-OFF
REM-ON
+
-
+
LDT/PPT
SLD/PC
+
Alfa-motoneuronok gátlása
REM-ON
+
LC / DRN REM-OFF
Inhibítoros motoneuronok
20
10
G
AN YA
ARAS
Lokalizáció: locus coeruleus (LC)
NA-erg projekció gátolja a kolinerg REM-on neuronokat
ÉD
Aktivitás: ébrenlét és NREM
TÁ S
IS
EG
A kolinerg neuronok GABA-erg interneuronokon keresztül gátolják a LC NA-erg sejtjeit
21
ARAS
TA
Lokalizáció: Tuberomamillaris nucleus (TMN) Aktivitás: ébrenlét > NREM > REM
OK
receptorai: H1, H2 és H3 (autoreceptor) antihisztamin antiallergének (H1 antagonisták) mellékhatásai: álmosság, hipnotikus hatás 22
11
G
AN YA
ARAS
Lokalizáció: LDT, PPT, BF
Aktivitás: ébren és REM alatt
tüzelési frekvenciájuk pozitívan korrelál a γ- és θ-aktivitással patkányban
LDT: laterodorsalis tegmentum PPT: peduncolopontin tegmentum 23 BF: basal forebrain
IS
EG
a thalamus relé- és retikuláris magjaihoz tartó projekciók a thalamocorticalis transzmissziót serkentik
ÉD
LDT és PPT: REM-on és REM-and-wake-on neuronok,, szerotonin csak a REM-on neuronokat gátolja
ARAS
TÁ S
Szerotonin
Lokalizáció: raphe magvak (legfontosabb: dorsal raphe) Aktivitás:
ébrenlét > NREM > REM
OK
TA
Receptor: 7 család, ezek közül 1 ionotróp, többi metabotróp
24
12
G AN YA
ÉD
• Lokalizáció: dorsolateralis hypothalamus g ARAS • orexinergg axonok: szinte az egész • Afferentáció: LC, DRN, PB, amygdala, cortex • orexin A és B (hypocretin I és II) • OX1R, OX2R • Ébrenlét fenntartása • Aktív kereső magatartás, jutalmazás és drogkereső magatartás
25
IS
EG
OX neuronok, receptor diszfunkció: narkolepszia
OK
TA
TÁ S
„Flip-flop swith”
(Saper és mtsai, 2005)
Az LH orexinerg neuronjai feltehetőleg a vigilanciaszintek stabilizációjában játszanak szerepet Az aminerg neuronok serkentésével a VLPO alvást kiváltó és az LDT/PPT REM-et elősegítő neuronjait gátolják
LH: lateral hypothalamus VLPO: ventrolateral preopticus area LDT: laterodorsal tegmentum 26 PPT: pedunculopontine tegmentum
13
G AN YA ÉD EG
27
TÁ S
IS
Saper, 2010
Szelektív orexinerg neuron pusztulás (MCH érintetlen) Alvás-ébrenlét felborulása
TA
Fragmentált alvás Hypnagóg hallucinációk elalváskor Nappali álmosság, ébrenléti REM betörések Alvásparalízis
OK
Cataplexia (erős érzelmekre) Állatoknál is: (pl. kutya) 2009-2010: ‘Pandemrix’ oltás 28
14
G AN YA
•Lokalizáció: a dorsolateralis hypothalamus, zona incerta •Emberben: MCH1R és MCH2R, rágcsálókban: MCH1R •MCH1R antagonisták: SWS2 és REM csökken, ébrenlét ideje nő (Ahnaou et al., 2008)
29
TÁ S
IS
EG
ÉD
•MCH (icv) hatására a REM nagyon, de a SWS is nő •REM megvonás utáni rebound: MCH neuronokon c-Fos expresszió (Verret et al, 2003)
OK
TA
•„Master clock”, a cirkadián és ultradián ritmusok irányítója •SCN lézió után a cirkadián ritmusok eltűnnek •Input: fótikus és nem fótikus
SCN: suprachiasmaticus nucleus
30
15
G
AN YA
Az SCN szerepe a cirkadián ritmusok kialakításában MAG (core)
HÉJ (shell)
Retina (Glu), (5-HT) R ti (Gl ) MR (5 HT)
Hypothalamus (Gal)
Ventromedialis hypothalamus
Dorsomedialis hypothalamus (GABA)
Ventrolateral preoptic area (VLPO) (GABA, Glu)
ÉD
mag: fotikus információt kap, a héjba projiciál, fényindukált, de g p nem ritmusos óragéneket expresszál héj: endogén ritmusgenerátor, ritmusos óragén-expresszió
31
OK
TA
TÁ S
IS
EG
Fotikus bemenet: tractus retinohypothalamicus (glutamát), amely nem pálcikákból, vagy csapokból kapja az információt, hanem melanopsin-tartalmú retinális ganglion sejtekből
a
legtöbb efferens a ventralis és dorsalis subparaventricularis b i l i zónába ó áb (vSPZ, ( SPZ dSPZ) és é a dorsomedialis hypothalamusba fut (DMH) vSPZ
a napi alvás-ébrenléti ciklus fenntartásához fontos információk relémagja DMH
integrálja a vSPZ-ből és egyéb agyterületekről gy érkező információkat DMH az alvás, motoros aktivitás, táplálkozás és kortikoszteroid szekréció napi ritmusát irányítja
Saper és mtsai, 2005 32
16
