2012. FEBRUÁR
EREDETI
KÖZLEMÉNY
Az agyi áttétek körül kialakuló peritumoralis ödéma jelentősége a tüdőrákban* FÁBIÁN KATALIN DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest
MOLDVAY JUDIT DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest
Az agyi áttétet adó tüdőrákban szenvedők életminőségét meghatározó egyik legfontosabb tényező a cerebrális metasztázis körüli ödéma, amely kialakulásának mechanizmusa kevéssé ismert. Vizsgáltuk 163 olyan tüdőrákos beteg klinikopatológiai adatait (96 férfi, 67 nő, átlagéletkor: 58,87 év), akik CT-vel vagy MR-rel detektáltan agyi metasztázisban szenvedtek. A daganat típusát 43 esetben citológiai, 120 esetben hisztológiai vizsgálat igazolta. A daganatok sejttípus szerinti megoszlása az alábbi volt: 67 adenocarcinoma (ADC), 43 kissejtes tüdőrák (SCLC), 22 laphámrák (SCC), 12 carcinoma anaplasticum, 1 adenosquamosus carcinoma, 2 atípusos carcinoid és 16 malignus tumor. Az áttétek 43%-a szoliter, 57%-a multiplex volt. A daganatok 64%-a centrális, 36%-a perifériás volt. 103 esetben a primer tumor a jobb tüdőben helyezkedett el, felső lebenyi lokalizációt 92 betegnél észleltünk. ADC és SCC esetén korai agyi áttétek (< 3 hónap a primer tumor diagnosztizálása után) szignifikánsan magasabb volt, mint SCLC-ben. Agyi áttétet leggyakrabban felső lebenyi lokalizációjú ADC-kben észleltünk (n=41), ezen belül a korai metasztázisok aránya igen magas volt (61,0%). A 163 beteg közül 127-nél peritumoralis agyödéma volt kimutatható (77 betegben jelentős [> 10 mm], 50 betegben mérsékelt [1–10 mm]). SCLC-ben – ADC-vel és SCC-vel összehasonlítva – szignifikánsan ritkábban fordult elő jelentős peritumoralis ödéma (p < 0,01). Vizsgálataink ráirányítják a figyelmet egyes tüdő adenocarcinomák korai hematogén metasztatizálásban és jelentős peritumoralis agyödémában is megnyilvánuló agresszív viselkedésére. Eredményeink alapján, főként felső lebenyi adenocarcinomáknál, reszekciós tüdőműtét előtt feltétlenül indokoltnak tartjuk agyi áttét koponya MR-rel történő kizárását. Kulcsszavak: tüdőrák, agyi áttét, peritumoralis ödéma Significance of peritumoral edema in brain metastasis of lung cancer Peritumoral brain edema is one of the most important factors influencing the quality of life in lung cancer patients with brain metastasis, however, the mechanisms of its development is poorly understood.
* A 2011-ben készült szakdolgozat alapján MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
17
EREDETI
2012. FEBRUÁR
KÖZLEMÉNY
We analyzed the clinicopathological data of 163 lung cancer patients with brain metastasis diagnosed either by CT or MRI (96 men, 67 women, mean age: 58.87 years). The tumor was diagnosed cytologically in 43 cases and histologically in 120 cases. The histological distribution was the following: 67 adenocarcinomas (ADC), 43 small cell lung cancers (SCLC), 22 squamous cell cancers (SCC), 12 anaplastic carcinomas, 1 adenosquamous carcinoma, 2 atypical carcinoid tumors and 16 malignant tumors. At presentation 43% of brain metastases were solitary and 57% were multiple. Central tumors were found in 64%, and peripheral in 36%. In 103 cases the tumor was in the right lung. The upper lobe was involved in 92 cases. In ADC and SCC the proportion of early brain metastasis (i.e. within 3 months after the diagnosis of primary tumor) was significantly higher than in SCLC. Brain metastasis was observed most frequently in ADCs localized to the upper lobes (n=41), and among them the proportion of early metastasis was very high (61.0 %). Out of 163 patients 127 presented with peritumoral brain edema (77 patients had severe (>10 mm), 50 patients had moderate edema (1-10 mm)). When compared SCLC either to ADC or to SCC the incidence of severe peritumoral brain edema was significantly lower in SCLC (p<0.01). Our study indicates the aggressiveness of certain lung adenocarcinomas resulting in early hematogenous metastasis and wider peritumoral brain edema. According to our results, especially in case of upper lobe adenocarcinoma, the exclusion of intracranial metastasis by brain MRI is highly desirable before surgical resection of lung cancer. Key-words: lung cancer, brain metastasis, peritumoral edema A tüdőrákban szenvedő betegek életkilátásait és életminőségét jelentősen meghatározza az agyi metasztázisok megjelenése, ami a tüdőrákok 30%ában kialakul, így hazánkban évente közel 2 000 új esettel számolhatunk (1). Kissejtes tüdőráknál 15%ban már a betegség felfedezésekor ki lehet mutatni központi idegrendszeri érintettséget, míg a boncolások 50–65%-ban igazolnak agyi áttétet. A nem-kissejtes tüdőrákok között ritkábban, 17–54%-ban fordul elő agyi metasztázis, kiemelendő azonban a fiatalabb populációban való gyakoribb megjelenés (2). Agyi metasztázisoknál az átlagos túlélés kezelés nélkül kb. 1–2 hónap, sugárkezeléssel 4–7 hónap, míg műtéttel 12 hónap (3). A halál oka leggyakrabban a 18
kisagyi tonsilláknak a koponyaűri nyomás növekedése következtében létrejött beékelődése. A megemelkedett intracranialis nyomás nem csak a tumormassza méretétől függ. Gyakran megfigyelhető, hogy míg multiplex áttétek lehetnek tünetszegények, addig szoliter, kisebb méretű daganat okozhat súlyos tüneteket. Ennek hátterében az érintett struktúrák életfontossága, liquorelfolyási zavar, valamint a metasztázis körül kialakult – nemritkán jelentős mértékű – peritumoralis ödéma állhat. Az agyi áttétek gyakori megjelenése tüdőrákban részben magyarázható keringési okokkal, mivel a tüdőből viszonylag kis távolság megtételével kerülhetnek daganatsejtek az agyba, azonban vélhetően fontoMEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
2012. FEBRUÁR sabb, hogy az agy mikrokörnyezete megfelelőbb a daganatsejtek a megtelepedésre, mint más szerveké (4). Ebben jelentős szerepet tölthet be a tumor molekuláris mintázata, vagyis azon expresszált fehérjék, melyek biztosítják a daganatsejtek migrációját, intra- és extravazációját, majd megtapadását az adott szervben (5). Emellett az áttét növekedésének alapvető feltétele az angiogenesis. Ennek a folyamatnak az egyik fő irányítója a VEGF (vascular endothelial growth factor), amely tüdőrák esetén jelentős szerepet játszik az agyi metasztatizálásban, szemben pl. a melanoma malignum áttéteivel, amelyek kevéssé függenek a VEGF-től (6). Az agyi áttétek körül változó mértékű vizenyő alakul ki. A peritumoralis ödéma vazogén eredetűnek tartható, azonban kialakulásának folyamata nem minden ponton ismert. A primer idegrendszeri tumoroknál több adat bizonyítja az abnormális intratumorális erek szerepét, melyek körül károsodott, vagy megváltozott morfológiájú vér-agy gát mutatható ki (7, 8, 9). A vér-agy gát megfelelő működését alapvetően az endothelsejtek közötti sejtkapcsoló struktúra, a tight juntion határozza meg, amely megakadályozza a víz és egyéb anyagok paracellularis diffúzióját. Kimutatták, hogy a vizenyő kifejlődését okozhatja ezen tight junction proteinek – mint pl. az occludin, claudin-1 és claudin-5 – alacsony expressziója következtében megnőtt permeabilitás (8, 9, 10). Emellett az agyban fiziológiásan is kimutatható aquaporin-4 (AQP4) vízszállító molekulának is szerepe lehet a peritumoralis ödémában. Humán astrocytomákban a magas AQP4 expresszió korrelált a peritumoralis ödéma mértékével (11). A pathomechanizmus lényege, hogy a tumorban megnő a víz-efflux, amely a tumor extracelluláris volumenének csökkenéséhez vezet, de ezzel egyidőben megemeli az agyi parenchymába jutott víz mennyiségét (12). A szekunder agyi tumorok esetében ugyanakkor ezek a folyamatok még nem bizonyítottak, bár megfigyelések szerint azon metasztázisokban, melyek átmérője kisebb, mint 0,25 mm, a vér-agy gát a tumoron belül és körül intakt. Ezzel szemben a nagyobb átmérőjűek körül ez a barrier lyukas (7). A vér-agy gát destrukcióján kívül fontos elem a peritumoralis ödéma kialakulásában az áttétek MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
EREDETI
KÖZLEMÉNY
vascularisatioja. Számos tanulmány utalt már arra, hogy az átlagos kisérdenzitás (microvessel density (MVD)) a tumor belsejében és perifériáján korrelál a tumor agresszivitásával (7). Ez a megállapítás az agyi áttétekre nem teljesen igaz. Humán colon carcinomában és tüdőrákban a kialakult agyi metasztázisokban nagyméretű dilatált ereket találtak, ugyanakkor az MVD 15–20-szor alacsonyabb volt, mint a körülöttük lévő agyszövet érdenzitása (7). A dilatált lumenű, abnormális intratumorális erek között számos transzverzális hídképződést és multilumenű struktúrát mutattak ki. Ez a fajta intratumoralis ereződés a VEGF-től függ. Magasabb VEGF-expresszió emellett gyorsabb áttét növekedéssel jár (13). Humán primer idegrendszeri daganatok és metasztázisok körüli ödéma kifejezettebb a VEGF up-regulálódása során (14, 15). Ezt az elméletet erősíti az a vizsgálat, amelyben kimutatták, hogy a low-grade gliomák high-grade gliomává alakulását mediálhatja a VEGF és receptorának aktivációja. A VEGF endothelsejtekre kifejtett mitotikus aktivitása mellett erős a permabilitást növelő hatása is, mivel a folyamatos endothelt fenesztrálttá teszi mind a venulák, mind pedig a kapillárisok szintjén (14). Az agyi áttétek körül kialakuló peritumoralis ödéma vazogén eredetét több vizsgálat támasztja alá, azonban nem zárható ki citotoxikus komponens, valamint gyulladás szerepe sem. Primer idegrendszeri tumorokban vizsgálták a tumor körüli terület sejtes összetevőit. Ebben a zónában infiltráló daganatsejteket, aktivált astrocytákat és jelentős mennyiségű aktivált microglia sejtet találtak. A microglia a monocyta-macrophag rendszerhez tartozó sejt, mely az idegrendszer számos patológiás állapotában aktiválódik, antigénprezentáló sejtté válik és képes lesz fagocitózisra, így a központi idegrendszer immunitásának fő eleme. Primer agyi gliomákban korábbi vizsgálatok a microglia megjelenését rossz prognosztikai faktornak tekintették, ugyanis kimutatható volt a neoangiogenesist és tumornövekedést elősegítő hatása az általa termelt citokinek révén. Más kísérletes modellekben azonban microgliák által fagocitált daganatsejteket mutattak ki (16). A microglia sejtek aktivációját megfigyelték tüdőrák agyi metasztázisa esetén is (17). Ezen adatok is alátámasztják az immunrendszer kettős szere19
EREDETI
KÖZLEMÉNY
pét a daganatos progresszióban. Egyrészt kimutatható daganatellenes citotoxikus hatás, másrészt sok esetben maga a gyulladás indukálja a progressziót, például a neoangiogenesis serkentésével (18). A peritumoralis ödéma tekintetében kevéssé ismert a microglia szerepe, de például kimutatták, hogy a COX2-enzim gátlása, valamint a dexamethason kezelés az agyödéma csökkentése mellett csökkenti az aktivált microglia sejtek számát is a tumor körül (16). A szakirodalomban kevés adat található a tüdőrákok agyi áttéteinek peritumoralis ödémájára vonatkozóan, ezért saját vizsgálatunkban elsődlegesen ennek tanulmányozását tűztük ki célul.
2012. FEBRUÁR Az agyi áttétet 119 betegnél koponya CT segítségével, 44 esetben koponya MRI vizsgálattal igazolták. Ezen képalkotó vizsgálatok írásos és képi leletei alapján meghatároztuk és osztályoztuk az agyi metasztázisok körül kialakult peritumoralis ödémát. Jelentős mértékűnek tartottuk az ödémát, ha a tumor melletti szélessége 10 mm-nél nagyobb volt, mérsékeltnek, ha 10 mm-es vagy annál keskenyebb. Az adatok kiértékelése SPSS 16.0.0 program segítségé2 vel történt. A statisztikai próbákat F próbával és varianciaanalízissel végeztük.
EREDMÉNYEK A daganatok szövettani megoszlása
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A leggyakoribb sejttípusnak az adenocarcinoma (ADC) bizonyult, ezt 67 betegnél diagnosztizálták (41,1%). Ezt követte gyakoriságban a kissejtes carcinoma (SCLC) 43 beteggel (26,4%). Laphámrákban (SCC) 22 beteg (13,5%) szenvedett, míg anaplasticus carcinomában 12 beteg (7,4%). A daganatok között egy adenosquamosus carcinomát (0,6%) és két atípusos carcinoidot (1,2%) találtunk. Az esetek 9,8%-ában (n=16) csak malignitás volt igazolható (1. ábra). A leggyakoribb szövettani típus
Retrospektív vizsgálatunk során olyan betegek adatait dolgoztunk fel, akiket 2006 és 2010 között agyi metasztázist adó, citológiailag vagy hisztológiailag igazolt tüdőrákkal kezeltek a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikáján, és akiknél képalkotó eljárással meghatározható volt az agyi áttét körül kialakult peritumoralis ödéma mértéke. A vizsgálatba 163 beteget (96 férfi, 67 nő, átlagéletkor 58,87 év) vontunk be, akiknek klinikopatológiai adatait az I. táblázatban I. táblázat: A vizsgált betegek klinikopatológiai adatai Összes Nő Férfi tüntettük fel. Dohányzásra vonatkozó Betegszám 163 67 96 adatok 87 beteg (42 férfi, 45 nő) eseÉletkor (év) 58,87 (38 - 85) 58,1 (38 - 85) 59,4 (39 - 79) tében álltak rendelkezésre, ezen beteDohányzási anamnézis 87 45 42 gek 94%-a dohányzott. Az átlagos Dohányos 82 41 41 Nemdohányos 5 4 1 pack-year index 32,63 volt, a legmagaPack-year index 32,63 (± 18,45) 32,66 (± 8,31) 37,61 (± 13,84) sabb 125. A férfiak pack-year indexe az Klinikai stádiuma átlagnál magasabb volt (átlag 37,61). IA 6 A tüdőrákok diagnózisát bronIB 7 choscopos mintavétel, reszekciós II A 1 tüdőműtét, VATS biopszia, vagy II B 6 III A 23 transthoracalis tűbiopszia patológiai III B 20 vizsgálata biztosította. A verifikáció IV 100 120 esetben szövettani, míg 43 esetVerifikáció módja ben citológiai vizsgálattal történt. citológia 43 A tüdőrák sebészi reszekciójára 28 hisztológia 120 betegnél került sor, az intracranialis Agyi áttét szoliter 70 metasztázist 33 esetben távolítotmultiplex 93 ták el. 20
MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
2012. FEBRUÁR
EREDETI
KÖZLEMÉNY
2. ábra: A daganatok nem és szövettani típus szerinti megoszlása 1. ábra: A daganatok szövettani megoszlása Egyéb: Malignus tumor (16), atípusos carcinoid (2), adenosquamosus carcinoma (1)
nál. Az adenocarcinomás betegek átlagos pack-year index értéke 25,3 volt, a kissejtes tüdőrákosoké 37,6, míg a laphámrákosoké 44,3 (p<0,05).
mindkét nemnél az adenocarcinoma volt, azonban míg a nők 46,3%-a tartozott ebbe a csoportba, addig a férfiaknak csak a 37,5%-a. (2. ábra). A férfiak 29,2%-a szenvedett kissejtes tüdőrákban és 16,7%-a laphámrákban, ezzel szemben a nőknél a kissejtes tüdőrák 22,4%-ban, a laphámrák pedig csak 9,0%-ban volt jelen. A legfiatalabbak az adenocarcinomás betegek voltak, míg az anaplasticus carcinoma az idősebb korosztályra volt jellemző. A dohányzási szokásokban szignifikáns különbség mutatkozott valamennyi főbb szövettani alcsoport-
A daganatok lokalizációja és stádiuma A primer tumor elhelyezkedését és szövettani típusát illetően az alábbiakat figyelhettük meg (3. ábra). • Az esetek 64%-ában a primer tumor centrális lokalizációjú volt. • A primer tumor 63,2 %-ban a jobb tüdőben, illetve 56,4%-ban a felső lebenyekben helyezkedett el. • Leggyakrabban a jobb felső lebenyben alakult ki tüdőrák (36,2%).
3. ábra: A primer tüdőtumorok lokalizáció szerinti megoszlása MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
21
EREDETI
2012. FEBRUÁR
KÖZLEMÉNY
• Az ADC-k 61,2 %-a a felső lebenyekben, döntően a jobb felső lebenyben (43,3%) helyezkedett el. • Az SCLC és az SCC esetén is megfigyelhető volt felső lebenyi dominancia, azonban ez nem volt kifejezett, továbbá nem volt megfigyelhető érdemi oldalkülönbség sem. A betegek 61,3%-a (n=100) már a daganat diagnosztizálásakor IV. stádiumú betegségben szenvedett (I. táblázat). Ebből 49 esetben (30,1%) a korai távoli áttét az agyban alakult ki. Az agy után a leggyakrabban a másik tüdő volt érintett, majd a mellékvesék, a máj és a csont következett.
A peritumoralis ödéma és a szövettani típus A vizsgált 163 beteg közül 127 betegnél az agyi áttétek ödéma megjelenésével jártak (77,9%). Ez jelentős mértékű volt 77 betegnél, míg mérsékelt 50 esetben. Nem volt ödéma kimutatható 36 betegnél. Az agyi áttétek 70 esetben szoliternek, 93 esetben multiplexnek bizonyultak. A metasztázisok átlagos átmérője 19,5±13,4 mm volt. Az áttétek méretét összehasonlítottuk a körülöttük kialakult ödéma méretével. Ahol nem volt ödéma kimutatható, ott a daganatok átmérője szignifikánsan kisebb volt (16,1±14,8mm), mint ahol jelentős ödéma övezte az áttéteket (23,6±13,7) (p <0,05). Peritumoralis ödéma igen gyakran alakult ki adenocarcinoma, laphámrák és anaplasticus carcinoma esetében. Az adenocarcinomás betegek 89,6%-ában, a laphámrákosok 90,9%-ában és az anaplasticus
carcinomások 83,8%-ában volt kimutatható perifocalis ödéma, és jelentős fokú ödéma is ezen szövettani típusokra volt jellemző (ADC: 59,7%, SCC: 63,6%, anaplasticus carcinoma: 33,3%) (4. ábra). Ezzel ellentétben a kissejtes tüdőrákok 48,8 %-ánál egyáltalán nem volt ödéma detektálható, és csak 20,9%-ban alakult ki jelentős ödéma. Ez a különbség adenocarcinoma és SCLC között szignifikánsnak mutatkozott (p <0,01). Ugyancsak szignifikáns volt a különbség SCC és SCLC között (p <0,01). Adenocarcinomák és SCC között nem mutatkozott jelentős különbség a peritumoralis ödéma tekintetében. Annak érdekében, hogy az egyes terápiák esetleges peritumoralis agyödéma csökkentő hatását kizárjuk, megvizsgáltuk a peritumoralis ödéma jelenlétét külön azon 47 betegnél is, akiknél a tüdőrák diagnózisának felállításakor már agyi áttét volt kimutatható. Ezek a betegek koponya CT, illetve MR időpontjában nem részesültek sem aktív onkológiai kezelésben sem pedig agyi dehidráló terápiában. Ezen betegcsoportban is a fentiekhez hasonló megoszlásokat találtunk és esetükben is szignifikáns különbség mutatkozott adenocarcinoma és SCLC, valamint SCC és SCLC között (mindkettő p <0,05).
Korai áttétképzés Klinikai megfigyelés, hogy főleg az adenocarcinomáknál vannak agresszíven, gyorsan terjedő daganatok, melyek hamar adnak az agyba és egyéb szervekbe áttétet, míg más esetben kevésbé agresszív lefolyás
4. ábra: Az agyi metasztázis körüli peritumoralis ödéma mértéke 22
MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
2012. FEBRUÁR
EREDETI
KÖZLEMÉNY
figyelhető meg késői áttétképzéssel, hosszú átlagos túléléssel (19). Adataink elemzésekor is feltűnő volt az adenocarcinomák metasztatizálási idejében mutatkozó nagyfokú szórás. Ennek bizonyítására meghatároztunk egy korán és egy későn metasztatizáló csoportot. Korainak vettük a három hónapon belül megjelenő áttéteket. Adataink elemzésekor nem volt jelentős különbség a korai és késői áttétek és a kialakuló peritumoralis ödéma között. Mindkét csoportban gyakran alakult ki jelentős vizenyő, korai áttét esetén 45,0%-ban, míg késői áttét esetén 49,4%-ban. Megvizsgálva azonban a korai és késői metasztatizálást a szövettani típusok függvényében, már jelentős különbségek adódnak. Az adenocarcinomás és laphámrákos betegek között szignifikánsan több volt a korán metasztatizáló rák, mint a kissejtes tüdőrákok esetén (5. ábra). Anaplasticus carcinomában is nagy volt a jelentős ödémával rendelkező korai áttétek aránya (66,7%), ami adenocarcinomák esetén 55,2%, laphámrák estén 50%, míg SCLC esetén csak 32,6% volt. Tovább vizsgálva a kissejtes tüdőrák és adenocarcinoma közötti különbséget, összevetettük a korai és késői áttétek peritumoralis ödémáját ezen szövettani típusokkal. A korai áttétek körül megjelenő jelentős ödéma 88,4%a adenocarcinomához és 11,6%-a kissejtes tüdőrákhoz csatlakozott, míg ahol nem volt ödéma kimutatható, ott az adenocarcinomák csak 36,4%-ot képviseltek, szemben az SCLC 63,6%-ával. Késői metasztázisok esetén is az adenocarcinomás betegeknél alakult ki leginkább jelentős ödéma (73,9%). Az SCLC-k csak 26,1%-a rendelkezett nagy vizenyő-
vel. Azon késői metasztázisoknál, ahol nem volt ödéma, a kissejtes tüdőrák aránya 82,4% volt, szemben az adenocarcinoma 17,6%-ával. Soliter és multiplex metasztázisok esetében nem találtunk lényeges különbséget korai és késői áttétképzés között.
5. ábra: Korai és késői metasztázisok a szövettani típus függvényében
6. ábra: A betegek túlélése a peritumoralis ödéma függvényében
MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
A betegek kezelése és utánkövetése A betegek a daganat felfedezését követően átlagosan 13,4 hónapot éltek, a diagnosztizálás utáni legrövidebb túlélés 5 nap volt, míg a leghosszabb 92 hónap. Ha a primer daganat sebészileg eltávolíthatónak bizonyult, akkor a túlélés 10,5 hónapról 27,6 hónapra nyúlt. Az agyi áttét felfedezése után az átlagos túlélés 5,7 hónap, a leghosszabb túlélés 42 hónap volt, 30 beteg azonban az agyi metasztázis diagnózisa után röviddel (1 hónapon belül) meghalt. A metasztatizálási idő, vagyis az az időszak, amely a primer tumor felfedezése és az agyi áttét megjelenése között telt el, átlagosan 7,3 hónap volt, a leghosszabb 72 hónap, azonban sok betegnek már a primer tumor diagnosztizálásakor volt agyi áttéte. A betegek átlagos túlélését illetően annál a 130 betegnél, akiknél nem történt agyműtét – a peritumoralis ödéma jelenléte rosszabb túléléssel járt (4,4 hónap). Ezzel szemben, ahol nem alakult ki ödéma, a túlélés 6,6 hónap volt. Soliter áttétek esetén – habár az eltérések nem voltak szignifikánsak – jelentős peritumoralis ödémánál rövidebb túlélés volt megfigyelhető, mint mérsékelt vizenyő jelenlétekor (6. ábra). Gyógyszeres onkológiai kezelés során csak citotoxikus terápiában 97 beteg részesült, 12 beteg a hagyományos kemoterápia mellett
23
EREDETI
KÖZLEMÉNY
molekulárisan célzott kezelést is kapott. A leghosszabb túlélést (abban az esetben, ha műtét nem volt kivitelezhető) ez utóbbi kezeléssel lehetett elérni (13,7 hónap). A citotoxikus terápiában részesült betegek átlagos túlélése 11,6 hónap volt, míg a gyógyszeres kezelésben nem részesült betegek csak átlagosan 4,1 hónapot éltek a tüdőrák felfedezése után. Az agyi áttét terápiájában is a sebészi eltávolítás jelentette a hosszabb túlélést, átlagosan 4,9 hónapról 9,1 hónapra nyújtotta a betegek túlélését az agyi áttét felfedezése után. Azon betegeknél, akik teljes agyi besugárzásban (WBRT) részesültek, a túlélés megközelítette az agyműtéten átesett betegek túlélését (8,8 hónap). A sztereotaxiás sugárterápia esetén a túlélés 6,7 hónap volt, míg a kizárólag agyi dehidráló kezelésben részesült betegek az agyi áttét felfedezése után 1,9 hónap múlva meghaltak. Az agyi metasztázis kimutatása után minden beteg részesült dehidráló terápiában, mely elsősorban szteroid kezelést, súlyosabb esetben mannisol, illetve egyéb vízhajtó terápiát foglalt magában.
MEGBESZÉLÉS Munkánk célja az agyi metasztázist adó tüdőrákok klinikai prognosztikai faktorainak vizsgálata volt. Eredményeink arra utalnak, hogy az agyi metasztázisok képzésében a leggyakoribb szövettani típus az adenocarcinoma és a kissejtes tüdőrák. Hazánkban 2009-ben az újonnan felfedezett tüdőrákos betegek 35%-a szenvedett adenocarcinomában és 13%-a kissejtes tüdőrákban (1). Vizsgálatunkban az adenocarcinomák aránya 41,1%, míg a kissejtes tüdőrákok aránya 26,4% volt. Az arányokban megfigyelhető különbséget magyarázhatja, hogy ezen sejttípusok esetén nagy arányban fordul elő agyi áttét. A laphámrák, bár ritkábban ad agyi áttétet, de annak kialakulása esetén jelentős peritumoralis ödémára számíthatunk, ami rossz prognosztikai tényezőnek tartható. A dohányzás alapvetően befolyásolja a tüdőrák szövettani típusát és adataink korrelálnak is ezzel a megállapítással. A férfiak között ugyanis több volt a dohányzó, és bennük főleg kissejtes tüdőrák és laphámrák alakult ki. A nőknél az adenocarcinoma messze a leggyakoribb típus volt, ami összefüggésben lehet a nők 24
2012. FEBRUÁR alacsonyabb pack-year index értékével, valamint azzal, hogy a nőknél – feltehetően részben hormonális okokból – gyakrabban alakul ki adenocarcinoma (20). Vizsgálatunkban a primer tumor leggyakrabban a felső lebenyekben helyezkedett el. Ezt okozhatja a dohányzás során bekerülő anyagok tüdőbeli eloszlása, mivel a dohányfüst főleg a felső lebenyekben koncentrálódik (21). Egy tanulmány szerint a felső lebenyi tumorok gyakoribbak dohányosokban, míg a nemdohányzókban többször alakul ki daganat az alsó lebenyekben. Ennek hátterében a felső lebenyekben tovább perzisztáló carcinogéneket, valamint a meglassult felső lebenyi ventilációt feltételezték (22). Eseteinkben a jobb oldali daganatok gyakoribban voltak, mint a bal oldaliak. Tudván, hogy az aspirált anyagok is főleg a jobb főhörgőbe kerülnek, feltételezhető, hogy a carcinogén anyagok is nagyobb eséllyel kerülnek a jobb tüdőbe. Mintánkban rendkívül gyakoriak voltak a centrális tüdőtumorok, amely összefüggésben lehet a magas dohányzási aránnyal. Malara és mtsai vizsgálatukban kimutatták, hogy a centrális daganatok között gyakoribb volt a p53 mutáció, valamint az aneuploiditás, mint a perifériás tumorok esetén, amely biomarkerek rossz prognosztikai tényezőknek tarthatók (23). Megfigyeléseink szerint az agyi áttétek körül kialakuló peritumoralis ödéma gyakori jelenség, azonban ennek prognosztikai jelentőségét tüdőrákban még alig vizsgálták. A peritumoralis ödémát döntően vazogén vizenyőnek tartják, azonban citotoxikus komponens jelenlétét sem zárják ki teljesen. A peritumoralis ödéma az áttétek körül kialakuló gyulladás következménye is lehet, amire a peritumoralisan megjelenő microglia sejtek is utalhatnak, azonban ezen sejtek szerepének pontosabb meghatározása további vizsgálatokat tesz szükségessé. A peritumoralis ödéma mérete egyértelmű korrelációt mutatott az áttét méretével, ami összefüggésben lehet a nagyobb mértékű angiogenesissel. A tumor angiogenesise részben VEGF irányította folyamat, aminek expresszióját számos tumorban rossz prognosztikai faktornak tartják (14). Az agyi áttétetekben angiogenesis során dilatált, szabálytalan erek alakulnak ki károsodott membrana basalisszal, valamint az endothelsejtek közötti kapcsolatok fellazulásával. Így érthető, hogy ezen nagy MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
2012. FEBRUÁR permeabilitású, abnormális ereken keresztül nagyobb mennyiségű víz áramolhat a környezetbe, létrehozva ezzel a peritumoralis ödémát. Eredményeink azt mutatják, hogy a peritumoralis ödéma mértéke különbözik az egyes szövettani altípusok között. A legritkábban a kissejtes tüdőrákoknál alakult ki, aminek pontos oka nem ismert. Feltételeztük, hogy az ödéma hiánya összefüggésben lehet az agresszív kemoterápiás protokollok alkalmazásával, amelyeknek kedvező hatásuk volt az agyi áttétekre is. Ezért – továbbá az agyi áttét esetén szükségszerű dehidráló terápia hatásának kiküszöbölése céljából – megvizsgáltuk azokat a betegeket, akiknek agyi áttétét előbb ismerték fel, mint a primer tumort. A különbség a peritumoralis ödéma méretében azonban ez esetben is szignifikánsnak mutatkozott a kissejtes és a nem-kissejtes carcinoma csoport között. Vizsgálataink arra utalnak, hogy korán adnak agyi áttétet az adenocarcinomák és az anaplasticus carcinomák. Egyenlő arányban várható korai és késői áttét laphámrák esetén, azonban kissejtes tüdőráknál főleg három hónapon túl megjelenő agyi áttétekre számíthatunk. A korán áttétet képző adenocarcinomák különösen jelentős peritumoralis ödémával járnak. Vizsgálatunkban a peritumoralis ödéma nagysága fordítottan korrelált a betegek túlélésével. Az agyi áttéttel rendelkező tüdőrákos betegek terápiájában vizsgálatunk alapján is a sebészi megoldás, a metastasectomia bizonyult a leghatékonyabbnak, de emellett a kemoterápia, a molekulárisan célzott kezelés és az agyi irradiatio is növelte a betegek túlélését a best supportive care-hez képest. Eredményeink arra utalnak, hogy az adenocarcinomák és az anaplasticus carcinomák a betegség felfedezése után gyakran és korán adnak agyi áttétet, így ezen betegeknél feltétlenül javasolt koponya MR vizsgálat elvégzése, különösen reszekciós tüdőműtét előtt. További – nagyobb esetszámú – vizsgálat segíthet annak eldöntésében, hogy főként nem-kissejtes tüdőrák esetében meghatározható-e olyan betegcsoport, amelynek tagjai agyi metasztázis kialakulása szempontjából nagy rizikójúaknak tarthatók, és akiknél mérlegelendővé válhat profilaktikus koponyairradiáció alkalmazása. MEDICINA THORACALIS • LXV. 1.
EREDETI
KÖZLEMÉNY
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Szerzők köszönetet mondanak Dr. Podmaniczky Eszternek a klinikai adatok gyűjtésében és Dr. Nyizsnyánszki Annának a radiológiai leletek kiértékelésében nyújtott segítségéért. Irodalomjegyzék: 1. Strausz J, Böszörményi Nagy G, Csekeő A et al. Korányi Bulletin 2010; 2: 17-23 2. Blanchard P, Le Pechoux C. Prophylactic cranial irradiation in lung cancer. Curr Opin Oncol 2010;22:94–101 3. Hazard LJ, Jensen RL, Shrieve DC. Role of stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases. Am J Clin Oncol. 2005;28:403–410. 4. Fidler IJ, Balasubramanian K, Lin Q, Kim SW, Kim SJ. The brain microenvironment and cancer metastasis. Mol Cells. 2010 Aug;30(2):93-8. Epub 2010 Aug 19. 5. Pápay J, Krenács T, Moldvay J, Tamási A, Stelkovics É, Furák J, Kopper L. Testing for immunophenotypic signatures of tumor progression and patients' survival in non-small cell lung cancer using the tissue microarray approach. Appl Immunhistochem Mol Morphol. 2007;15:19-30 6. Kienast Y, von Baumgarten L, Fuhrmann M, Klinkert WE, Goldbrunner R, Herms J, Winkler F. Real-time imaging reveals the single steps of brain metastasis formation. Nat Med. 2010 Jan;16(1):116-22. 7. Fidler IJ, Yano S, Zhang RD, Fujimaki T, Bucana CD. The seed and soil Hypothesis:vascularisation and brain metastases. Lancet Oncol 2002 Jan;3(1):53-7. 8. Engelhardt B, Sorokin L. The blood-brain and the blood-cerebrospinal fluid barriers: function and dysfunction. Semin Immunopathol. 2009 Nov;31(4):497-511. 9. Wolburg H, Wolburg-Buchholz K, Kraus J, Rascher-Eggstein G, Liebner S, Hamm S, Duffner F, Grote EH et al. Localization of claudin-3 in tight junctions of the blood-brain barrier is selectively lost during experimental autoimmune encephalomyelitis and human glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. 2003 Jun;105(6):586-92. Epub 2003 Feb 25. 10. Liebner S, Fischmann A, Rascher G, Duffner F, Grote EH, Kalbacher H, Wolburg H. Claudin-1 and claudin-5 expression and tight junction morphology are altered in blood vessels of human glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. 2000 Sep;100(3):323-31. 11. Saadoun, S., Papadopoulos, M.C., Davies, D.C., Krishna S, Bell BA. Aquaporin-4 expression is increased in oedematous human brain tumours. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 Feb;72(2):262-5. 12. Papadopoulos MC, Saadoun S, Binder DK, Manley GT, Krishna S, Verkman AS. Molecular mechanisms of brain tumor edema. Neuroscience. 2004;129(4):1011-20. 13. Fidler IJ, Balasubramanian K, Lin Q, Kim SW, Kim SJ. The brain microenvironment and cancer metastasis. Mol Cells. 2010 Aug;30(2):93-8. Epub 2010 Aug 19. 14. Machein MR, Plate KH. VEGF in brain tumors. J Neurooncol. 2000 OctNov;50(1-2):109-20 15. Strugar J, Rothbart D, Harrington W, Criscuolo GR. Vascular permeability factor in brain metastases: correlation with vasogenic brain edema and tumor angiogenesis. J Neurosurg. 1994 Oct;81(4):560-6. 16. Engelhorn T, Savaskan NE, Schwarz MA, Kreutzer J, Meyer EP, Hahnen E, Ganslandt O et al. Cellular characterization of the peritumoral edema zone in malignant brain tumors. Cancer Sci. 2009 Oct;100(10):1856-62. Epub 2009 Jul 24. 17. He BP, Wang JJ, Zhang X, Wu Y, Wang M, Bay BH, Chang AY. Differential reactions of microglia to brain metastasis of lung cancer. Mol Med. 2006 JulAug;12(7-8):161-70. 18. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002 Dec 19-26;420(6917):860-7. 19. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, Yatabe Y, Beer DG, Powell CA et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2011 Feb;6(2):244-85. 20. Alan B, Weitberg MD: Cancer of the lung. Humana Press Inc. 2002; 8-26. 21. Lee BW, Wain JC, Kelsey KT, Wiencke JK, Christiani DC. Association of cigarette smoking and asbestos exposure with location and histology of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 1):748-55. 22. Jamnik S, Uehara C, da Silva VV. Location of lung carcinoma in relation to the smoking habit and gender. J Bras Pneumol. 2006 Nov-Dec;32(6):510-4. 23. Malara NM, Sgambato A, Granone P, Flamini G, Margaritora S, Boninsegna A, Cesario A, Galetta D et al. Biological characterization of central and peripheral primary non small cell lung cancers (NSCLC). Anticancer Res. 1999 MayJun;19(3B):2249-52.
25
