Az agyi keringés szabályozásának poligráfiás vizsgálata

Az agyi keringés szabályozásának poligráfiás vizsgálata PhD értekezés Dr. Debreczeni Róbert Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományok Doktori Iskola

Témavezető:

Prof. Dr. Szirmai Imre egyetemi tanár, az MTA doktora.

Konzulens:

Prof. Dr. Kamondi Anita egyetemi tanár, Ph.D.

Hivatalos bírálók: Prof. Dr. Hüttl Kálmán Prof. Dr. Molnár Márk Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Bitter István Szigorlati bizottság tagjai:

Dr. Gács Gyula Dr. Széplaki Zoltán

Budapest 2010

Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék

2

Rövidítések jegyzéke

6

1. Bevezetés

6

1.1. Az agyi keringés élettana

6

Az „ér-automácia”

8

Kémiai szabályozás

8

A regionális agyi vérátáramlás idegi szabályozása

9

1.2. Az agyi vérátáramlás mérésének módszerei

11

A funkcionális mágneses rezonancia vizsgálat (fMRI)

11

A pozitron emissziós tomographia (PET)

12

Single photon emission computer tomography (SPECT)

13

Xenon-CT (XeCT) vizsgálatok

14

Dinamikus perfúziós CT

14

1.3. A transcranialis Doppler (TCD) használata a neurológiai diagnosztikában és a 15 kutatásban Elméleti alapok 15 A TCD gyakorlati alkalmazása

17

Az agyi vazoreaktivitás mérése fTCD-rel

18

A fTCD a kognitív folyamatok vizsgálatában

21

1.4. Az EEG a kognitív folyamatok indikátora

23

1.5. Agyi aktiválásra alkalmas neuropszichológiai módszerek

26

1.6. Autonóm zavarokkal járó degeneratív betegségek áttekintése

26

2. Célkitűzések

29

2.1. Az ACM-ban mért véráramlás sebesség és az autonóm változók elemzése kognitív tesztek alatt 2.2. Az EEG és az ACM-ban mért véráramlás sebesség változásának elemzése

29

2.3. Parkinson-kóros betegek vazoregulációjának poligráfiás vizsgálata „tilt table” módszerrel 3. Módszerek

31

3.1. Az ACM-ban mért véráramlás sebesség és az autonóm jelenségek vizsgálata kognitív tesztek alatt Vizsgált személyek

31

A BFV mérése TCD-rel

30

31

31 32

2

A vizsgálatok menete

33

Akaratlagos hiperventiláció

33

Kognitív tesztek

33

Fejszámolás teszt (MA)

33

Szókeresés teszt (VF)

34

Artériás vérnyomás (ABP)

34

Kapnográfia (ETPCO2)

35

Pulzusszám (HR)

35

Légzésszám (Rr)

35

Cerebrovascularis rezisztencia index (CVR)

36

Statisztikai elemzés

36

3.2. Az ACM-ban mért BFV és az EEG vizsgálata

37

Vizsgált személyek

37

Az EEG jelek elvezetése és analízise

38

A lateralitás-index (Li) számítása

39

Statisztikai módszerek

39

3.3. Az agyi keringésreguláció vizsgálata Parkinson-kórban

40

Vizsgált személyek

40

A vizsgálat menete

41

Az agyi keringésreguláció jellemzésének matematikai módszere

43

Jelfeldolgozás

44

Statisztika

44

4. Eredmények

45

4.1. Az autonóm reakciók kognitív tesztek alatt

45

Akaratlagos hiperventiláció (HV) hatása

45

A BFV változása fejszámolás és szókeresés alatt

46

A légzésszám (Rr) és az ETPCO2 változása

48

Az ABP és a HR változása

48

A CVR index változása

48

A CVR és az ETPCO2 korrelációja MA és VF alatt

52

Habituáció

53

Kezesség és a lateralitási index a BFV adatok alapján

55

3

4.2. Az EEG spektrális jellemzői és a BFV kapcsolata

55

Az alfa csúcsfrekvencia és a BFV változása

55

A középfrekvencia (CF) topogramok

56

A CF maximumok individuális eloszlása a topogramokon

58

A véráramlás sebesség és az EEG paraméterek összefüggése

59

Az LiBFV és LiCF intrahemispherialis korrelációja

61

A pulzus-szám és a BFV korrelációja

61

4.3. Az agyi keringésreguláció Parkinson-kórban

62

Artériás középnyomás (ABP)

62

A Willis-kör magasságára számított arteriás nyomás (ABPW)

63

Szívfrekvencia (HR)

64

A BFV átlagértékeinek változása az ACM-ban

64

Cerebrovascularis rezisztencia (CVR)

65

Pulzatilitási index (PI)

65

A kilégzett levegő CO2 tartalma

66

Autoregulációs index

66

Klinikai alcsoportok elemzése

66

5. Megbeszélés

67

5.1. A véráramlás sebesség és az autonóm reakciók kognitív tesztek alatt

67

5.2. Összefüggés az ACM-ban mért BFV és az EEG változása között

74

5.3. Az agyi vazoreguláció Parkinson-kórban

79

6. Következtetések

83

7. Összefoglalás

86

8. Irodalomjegyzék

88

9. Saját publikációk jegyzéke

111

10. Köszönetnyilvánítás

112

4

Rövidítések jegyzéke (az elterjedt angol nyelvű nevezéktan miatt a rövidítéseket nem írtuk át magyarra) ABP

arterial blood pressure – vérnyomás

BFV

blood flow velocity – véráramlás-sebesség

BOLD

blood oxygen level dependent

CAR

cerebral autoregulation - az agyi keringés autoregulációja

CBF

cerebral blood flow – agyi vérátáramlás

CBV

cerebral blood volume – agyi vérmennyiség

CF

central frequency (EEG) - középfrekvencia

CFT

category fluency test

CT

computer tomographia

CVR

cerebrovascularis rezisztencia index

ETPCO2

end tidal PCO2 - kilégzett levegő parciális CO2 nyomása

fMRI

funkcionális mágneses magrezonancia

HR

heart rate – pulzusszám

HV

hiperventiláció

LiBFV

véráramlás sebesség lateralitás index

LiCF

középfrekvencia lateralitás index

MA

mental arithmetic - fejszámolás

ACM

arteria cerebri media

MEG

magnetoencephalographia

MR

mágneses rezonancia

MSA

multiszisztémás atrófia

MTT

mean transit time – átlagos tranzit idő

partCO2

artériás parciális CO2 nyomás

rCBF

regional cerebral blood flow - regionális agyi vérátáramlás

PK

Parkinson-kór

Rr

respiratory rate - légzésszám

TCD

transcranialis Doppler sonographia

TTP

time to peak – a csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő

VF

verbal fluency – szókeresés

5

1. Bevezetés 1.1.

Az agyi keringés élettana

Élettani körülmények között az idegelemek működéséhez szükséges oxigént és glukózt az agyi vérátáramlás bőségesen biztosítja (Harper, 1966; Powers, 1991). Az agy átlagosan 1500 g tömege a testtömeg 2 %-a, ezzel szemben a test vértartalmának 1520%-a táplálja. Az agyon percenként 750-1000 ml vér folyik át, ebből több mint 2/3 rész esik a carotis- és 1/3 rész a vertebralis-basilaris érterületre. Az agyszövet átlagos regionális vérátáramlása nyugalomban 100 g agyszövetre számítva 50 ml/min. Oxigénfogyasztása magas, az egész szervezet oxigénfogyasztásának 18%-át teszi ki (Ito és mtsai, 2004). Az agy a glukóz és az oxigén hiányára igen érzékeny, mert energia igényét 85%-ban a glukóz oxidatív bontása biztosítja. Mivel az agyszövet minden energiaforrása a vérből származik, ennek biztosítása csak az agyi keringés bonyolult szabályozásával lehetséges. Az agyszöveten átfolyó vérmennyiség élettani viszonyok között a 70-150 Hgmm artériás középnyomás tartományban közel állandó. Ezt az állandóságot az agyi keringés autoregulációja biztosítja (Lassen, 1959). Kizárólag az agyra jellemző, hogy közel állandó globális vérátáramlása mellett egyes területeinek regionális vérátáramlása (rCBF) a helyi neuronalis aktivitástól függően jelentősen különbözhet. Funkcionális MR (fMRI) mérések alapján az aktivált agykérgi terület vérátáramlása 60-80%-kal növekszik meg a nyugalmi helyzethez képest (Hoge és mtsai, 1999; Uludağ és mtsai 2004). A regionális agyi keringés non-invazív vizsgálatát számos élettani tényező nehezíti: 1. Az agy zárt térben helyezkedik el, ezért a három ismert folyadéktér (agy, liquor, vér) mennyisége csak egymás rovására változhat. A tankönyvek ezt hívják Monroe-Kelly törvénynek. Az eredeti források azonban a fenti állítást nem tartalmazzák, ezekből mindössze az a felismerés emelhető ki, hogy kis mennyiségű volumennövekedés az intrakraniális térben jelentős nyomásnövekedést okoz (Monroe, 1783; Kelly, 1824). (Amint az évszámokból kitűnik, a sokszor idézett orvosok nem voltak szerzőtársak, nevüket a témakörrel foglalkozók később kapcsolták össze.)

6

2. Az agyi keringés mérését az erek bonyolult térbeli hálózata is nehezíti. 3. Az agyat ellátó kiserekben (arteriolák, kapillarisok) áramló vér fizikai viselkedése változik a vérre ható nyomás, a vér összetétele, az erek felszínének állapota, a sejtek képlékenysége, stb. hatására (Dormandy és mtsai, 1981). A Hagen-Poiseuille törvény értelmében merev falú csövekben a newtoni folyadék (pl. a víz, és az olaj – amelyekben nincsnek partikulumok) lamináris áramlása esetén az átáramló folyadék mennyisége (Q) fordítottan arányos a folyadék viszkozitásával (η) és a cső hosszával (l), és egyenesen arányos az áramlást fenntartó nyomás gradienssel (P1-P2), valamint a cső átmérőjének negyedik hatványával (r4). Q=π/8*(P1-P2)*r4/η*l. A törvény nem alkalmazható a vérkeringésre, különösen az agyi keringésre nem, mert a vér Casson-folyadék (a víz-szerű folyási sajátosságú plazmában szolid testek – vérsejtek áramlanak). Az erek fala nem merev, és az áramlás nem lamináris, kivéve a fő ellátó artériák rövid szakaszait. Az ér sugarára vonatkozó összefüggés azonban a vérre is érvényes. Egyszerűen kiszámolható (L*r2π), hogy az ér sugarának 10%-os növekedése 18%-kal növeli meg az érszakaszon átáramló vér mennyiségét. A felsorolt tényezők egészségesekben közel konstans értékűek, kivéve az arteriolák tágasságát (a képlet szerint az érlumen sugara), amely élettani körülmények között is változik. Ennek eredményeként, és mivel a vér viszkozitása az erekben (az ún. „apparent viscosity”) a rá ható P1 nyomástól is függ, csekély érátmérő csökkenés és felére csökkenő perfúziós nyomás az átáramló vérmennyiséget negyvened részére csökkenheti (Ernst, 1983). Az arteriolákat rezisztencia-ereknek nevezik, mert tágasságuktól függ az áramlási ellenállás. Emberen végzett mérések alapján átlagos átmérőjük 91±49 µm (Pennings és mtsai, 2009). Az agyi autoreguláció működésének legfontosabb feltétele az agyi arteriolák átmérőjének változása a zárt intracraniális térben. Állatkísérletben végzett mérések szerint az arteriolák a perfúziós nyomás emelkedése során előbb szűkülnek, majd az autoregulációs nyomástartomány feletti értékek esetén tágasságuk az eredeti szintre áll vissza (Ngai és Winn, 1995). Emberre vonatkozó hasonló adatok nem találhatók az irodalomban.

7

Az intracerebrális arteriolák tágasságát szabályozó legfontosabb tényezők az alábbiak: 1. Az „ér-automácia” eredménye, hogy az érfalra ható intralumináris nyomás hatására vazokonstrikció következik be, amely növeli az érfalra ható nyíróerőt („shear stress”). Ez utóbbi aktiválja az endothelsejteket, amelyek fokozzák nitrogén-monoxid (NO) termelésüket, amely értágulatot okoz (Garcia-Roldan és mtsai, 1990; Ngai és Winn, 1995; Wallis és mtsai, 1996; Thorin-Trescases és Bevan, 1998). Ez a két ellentétes folyamat biztosítja a vazogén (myogén) szabályozást (Strandgaard és Paulson, 1984), amely a globális agyi keringésszabályozás jelentős tényezője. A jelenlegi elképzelések szerint két celluláris mechanizmus áll a jelenség hátterében. Mechanikai ingerre a foszfolipáz-C aktiválódik elsőként, ennek következtében növekszik a diacylglycerol intracelluláris koncentrációja, amely aktiválja a protein kináz C-t, az pedig megnyitja az aspecifikus kationcsatornákat, ami depolarizációhoz és a feszültségfüggő Ca-csatornák megnyílásához vezet. A magas intracelluláris Ca koncentráció a myozin könnyű láncának foszforilációját, végső soron a simaizmok kontrakcióját váltja ki (Kitamura és mtsai, 1992). Egy másik elképzelés szerint a mechanikai inger közvetlenül aktiválja a Ca-csatornákat (McCarron és mtsai, 1997). 2. Kémiai szabályozás: A széndioxid (CO2), mint az idegsejtek anyagcseréjének végterméke, a hipoperfúzió miatt felszabaduló adenozin és kálium ionok, valamint a parciális O2 nyomás (pO2) csökkenése lokális vazodilatációt váltanak ki. A rezisztenciaerekre a CO2 parciális nyomásának (pCO2) változása hat legerősebben. A mérések szerint 30-80 Hgmm-es arteriás pCO2 nyomás tartományban az agyi vérátáramlás lineárisan növekszik (Kontos és mtsai, 1977). Egy Hgmm-nyi pCO2 növekedés az áramlást 5%-kal növeli. A CO2 a periartériás pH csökkentése által hat, feltehetően a kálium csatornák aktiválásával a simaizomsejtek hiperpolarizációja (relaxációja) révén értágulatot idéz elő, de felvetik, hogy ugyanígy hat a prosztaglandin és/vagy a NO felszabadulás is (Kövecs és mtsai, 2001; Horiuchi és mtsai, 2002). A pO2 csökkenése, az extracelluláris kálium és adenozin koncentrációjának növekedése a sejtmembrán kálium-csatornáit megnyitja, ami az intracelluláris K+ koncentráció növelése révén hiperpolarizációt idéz elő. A sejten kívüli kálium a Na/K ATP-áz működését is serkenti, amely szintén az érfali simaizom sejt relaxációjához vezet. (Harper, 1966; Powers, 1991; Di Tullio és mtsai, 2004).

8

Az agyi arteriolák 5%-os CO2 tartalmú levegő belélegeztetésével kiváltott maximális vazodilatációja, az úgynevezett vazomotor rezerv, a mindennapi klinikai gyakorlatban TCD-rel meghatározható (Ringelstein és mtsai, 1998). Ezzel szemben a kontrollált hipokapnia (az alveoláris pCO2 csökkentése hiperventilációval) az agyi ereket szűkíti, ennek következtében az ellátó erekben a TCD vizsgálattal mért véráramlás sebessége csökken (Malatino és mtsai, 1992). A hipokapnia által okozott agyi vérátáramlás- és vérvolumen csökkenést PET vizsgálattal is bizonyították (Ito és mtsai, 2004). A hiperventilációval előidézhető hipokapnia fél évszázada használt aktiváló eljárás az EEG vizsgálatok során, a hipokapnia mértékét azonban nem mérik (Achenbach-Ng és mtsai, 1994). Kórosan emelkedett koponyaűri nyomás kezelésében a hiperventiláció kedvező hatása nagyrészt azzal magyarázható, hogy a hipokapnia az agyi erek szűkítése révén csökkenti az agyi vérvolument (Stocchetti és mtsai, 2005; Laffey és Kavanagh, 2002). 3. A regionális agyi vérátáramlás (rCBF) idegi szabályozása. Ezt korábban a perifériás erek mintája alapján képzelték el (Kuschinsky és Wahl, 1978), amire az adott alapot, hogy az agyi arteriolák felszínén szimpatikus és paraszimpatikus, valamint trigeminális szenzoros működésű idegrostokat mutattak ki (Bleys és Cowen, 2001; Gulbenkian és mtsai, 2001; Zhang és mtsai, 2002). A szimpatikus rostok ingerlése az agyalapi ereket szűkíti, azonban a globális agyi vérátáramlás nem változik, mivel ezzel egyidőben a rezisztencia erek dilatálnak (Baumbach és Heistad, 1983). Az erek közvetlen szimpatikus beidegzésének feltehetően a hirtelen megnövekedett artériás vérnyomás szöveti következményeinek kivédésében van jelentősége (Garg, 2001). Állatkísérletekben a paraszimpatikus rostok ingerlése a ggl. sphenopalatinumban az agyi erek dilatációját idézte elő (Morita-Tsuzuki és mtsai, 1993). A kóros érspazmus megszüntetésére javasolták a módszer alkalmazását emberen, ez azonban még nem valósult meg. Kísérleti adatok alapján az erek közvetlen szimpatikus és paraszimpatikus beidegzése valószínűen nem hat lényegesen a regionális agyi keringésre. Az erek intraparenchymás szakaszain már nem mutathatók ki szimpatikus és paraszimpatikus idegelemek (Hamel, 2006). Újabb adatok szerint az agyi rezisztenciaerek és a kapillárisok tágasságának idegi szabályozása két szinten lehetséges. Egyrészt az agytörzsi vazomotor központ a keringési rendszer általános kontrollja révén az egész agy vérellátását szabályozza úgy,

9

hogy „túlbiztosítja” a globális agyi vérátáramlást. Az agytörzsből felszálló kolinerg, noradrenerg, szerotoninerg pályák specifikus működéseket aktiváló „intrinsic” rendszerek, amelyek a limbikus rendszer és az agykéreg aktiválásával együtt szabályozzák az intrakraniális erek tágasságát. Kísérleti adat, hogy a nucl. basalis Meynert ingerlésének hatására az agykérgi erek a szisztémás vérnyomás változásától és az anyagcserétől függetlenül tágulnak, ami a rezisztenciaerek agytörzsből származó neurális szabályozására utal (Sato és mtsai, 2001). A Meynert-mag mellett a locus coeruleus és a nucleus raphe dorsalis ingerlése is megváltoztatja az agy globális keringését (Adachi és mtsai, 1992; Cohen és mtsai, 1996; Hamel, 2004; Iadecola, 2004). A felsorolt szubkortikális rendszerek idegvarikozitásai közvetlenül az érfalat beborító asztrocitatalpakhoz kapcsolódnak, és csak a rostok kis része érintkezik közvetlenül az erek bazális membránjával. A felszabaduló transzmitter ezek szerint egyidőben fejti ki hatását az érfalban és az asztrocitában, amit alátámaszt, hogy mindkét szerkezetben kimutattak receptorokat. Az asztrociták ingerlése vazodilatációt és konstrikciót egyránt előidézhet. Feltehető, hogy a neuronmoduláció mellett az asztrociták ingerlése során vazoaktív anyagok szabadulnak ki (Hamel, 2006). Közvetlen idegi szabályozásra utal az is, hogy a kapillárisok hálózatában a regionális vérátáramlást az idegsejtek lokális aktivitása módosítja, amit vazoneuronális kapcsoltságnak (coupling) neveznek. Funkcionális képalkotó vizsgálatok bizonyítják, hogy az agy regionális vérátáramlása érzékszervi ingerek hatására és specifikus feladatok végzése közben növekszik (Hyder és mtsai, 1997). Akaratlagos mozgás a végtag agykérgi reprezentációs területén, vizuális inger a látókéregben fokozza az anyagcserét és növeli a vérátáramlást (Moritz és mtsai, 2000; Ito és mtsai, 2001; Boucard és mtsai, 2005). A neuronális aktivitáshoz igazodó lokális vérátáramlás szabályozásában nagy jelentőségű neuron-glia kölcsönhatás mellett (Haydon és Carmignoto, 2006; Rudzinski és mtsai, 2007) közvetlen neurovaszkuláris kapcsolatokat is igazoltak. A cortexben GABA-erg vazomotor interneuronok találhatók, amelyek axonjai mind a környező neuronokkal, mind a közelükben lévő mikroerekkel közvetlen kapcsolatot létesítenek. Működésfokozódásuk vazokonstrikciót és dilatációt egyaránt előidézhet. Valószínű, hogy a „vazomotor interneuronok” az asztrocitákkal együtt a neuron-hálózatok „metabolikus igényét közvetítik” az erek felé (Cauli és mtsai, 2004). Lehetségesnek tartják, hogy az „intrinsic” agytörzsi vazomotor centrumoknak az

10

agykéreg keringésére kifejtett hatását a kortikális interneuronok közvetítik a lokális neuronalis aktivitástól függően az erekhez. Ugyanakkor távoli axonális kapcsolatot is felfedeztek kortikális neuronok és a velük kapcsolatban álló thalamus magok érrendszere között (Feig és Guillery, 2000). Tisztázatlan, hogy az aktivált agyterületeken kialakuló véráramlás-fokozódás gyakorol-e hatást a proximális ereken átáramló vér mennyiségére. Összefoglalva, az agyi kapillárisok és rezisztenciaerek tágasságát, a regionális vérátáramlást az alábbi neurokémiai folyamatok szabályozzák (Sándor, 1999): - Az agyszövetből vazoaktív anyagok (K+, H+, adenozin) jutnak az erekhez az astrocyták közvetítésével; - A mikroereken az axonkollaterálisok és a felszálló agytörzsi kolinerg, adrenerg és szerotoninerg rendszerek közvetlen kapcsolatot létesítenek; - Az agykérgi neuronok nem-szinaptikus kapcsolatban állnak az őket tápláló erekkel transzmitterek útján; - A neuron-glia egységből az extracelluláris folyadéktereken keresztül nemszinaptikus transzmitterek szabadulnak fel.

1.2.

Az agyi vérátáramlás mérésének módszerei

Az agyi vérátáramlás és vértartalom vizsgálatára számos radiológiai módszert dolgoztak ki, amelyek közül a legfontosabbakat vázlatosan tekintjük át. A funkcionális mágneses rezonancia vizsgálat (fMRI) Az agy egyes területeinek működésfokozódása miatt növekszik a szöveti oxigénfelhasználás,

ennek

következtében

emelkedik

a

redukált

hemoglobin

mennyisége. Az aktív idegelemek energiaigényét - mivel szubsztrát tartalékuk nincs - a véráramlás biztosítja, amely az aktivált területeken meghaladja a szöveti vérvolumen növekedését (Ito és mtsai, 2004). Ez a „túlkínálat” eredményezi, hogy az agyszövetben csökken az oxigén extrakciós ráta (Buxton és Frank, 1997). Az oxigenált és redukált hemoglobin eltérő mágneses tulajdonsága jelintenzitás-különbséget eredményez, ezért a regionális vérátáramlás növekedése jelfokozódást okoz a hosszú relaxációs idejű, T2 súlyozott felvételeken. A fenti módszert “blood oxygen level dependent” (BOLD)

11

technikának nevezik. Az fMRI nem ad kvantitatív értéket a véráramlás változásának mértékéről, de a neuro-pszichológiai tesztek során az ismételt ingerek statisztikai értékelésével az aktív területek kirajzolhatók. A BOLD technika segítségével az elmúlt két évtizedben azonosították a mozgás, az érzékelés és a gondolkodás által aktivált kéregterületeket (Risberg, 1986). Az eredmények a legtöbb esetben egyeztek a korábbi léziós vizsgálatokból levont következtetésekkel. A BOLD-technika segítségével meghatározható a beszéd-domináns félteke, így az fMRI vizsgálat a korábban a féltekei dominancia eldöntésére alkalmazott invazív és kockázatos Wada-próba helyére lépett (Kraaier és mtsai, 1988; Abou-Khalil, 2007). Az eljárást a klinikai gyakorlatban idegsebészeti beavatkozások - pl. tumorműtétek - előtt is használják a műtéti sértés tervezésére, mivel a daganatok az anatómiai viszonyokat jelentősen torzítják. Az individuális működési térkép alapján a fontos kortikális területek (primer motoros area, beszédközpontok) megkímélhetők. A

perfúziós

MR

technikák

közül

leggyakrabban

használt

dinamikus

szuszceptibilitási kontraszt eljárás alapja, hogy az agyszövet és a vér mágneses tulajdonságaitól eltérő kontrasztanyagot, gadolínium kelátot adnak be intravénásan meghatározott adagban és idő alatt injektor alkalmazásával. A kontrasztanyag a szöveti perfúzió függvényében változtatja meg a leadott mágneses szignált. Az expozíciós idő helyes megválasztásával becsülhető a vizsgált régiókban az agyi vérmennyiség (CBV), a vérátáramlás (CBF), az átlagos tranzit időt (MTT) és a csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (TTP). A tapasztalatok alapján a módszer 8 ml/100g/perc áramlási értékig tekinthető megbízhatónak (Hoeffner, 2005). Az “arterial spin labeling”-nek elnevezett perfúziós MR eljárásban az áramló protonokat (amelyek a mágneses impulzusukat a rövid idejű T1 relaxáció alatt adják le) jelölik meg mágnesezéssel. Ezt a statikus szöveti jeltől elkülöníthető extra impulzust a perfúziós térképekről szubtrakcióval eltüntetik, az így a megmaradó T1 szignál arányosnak tekinthető a szöveti vérátáramlással. Mindkét perfúziós technika alkalmas viszonylag gyors változások kimutatására is, ezért a cerebrovascularis betegségek diagnosztikájában nyertek teret (Coles, 2006).

12

A pozitron emissziós tomographia (PET) Alapja a vérkeringésbe juttatott izotópok sugárzásának mérése. A módszerrel a pozitront sugárzó izotópok szöveti eloszlását mérik azáltal, hogy az egységnyi pozitív töltésű proton és a negatív töltésű elektron reakciójából (amit annihilációnak neveznek) gamma (γ) sugárzás keletkezik. Az annihilációból keletkező két foton haladási iránya az impulzus megmaradásának törvénye értelmében egymáshoz képest 180 fokban tér el, így a koincidencia kapcsolásban elhelyezett detektorokkal a vérkeringés változásának helye meghatározható. A legújabb generációs hibrid PET-CT készülékek a funkcióval korreláló izotópeloszlást a CT felvételek anatómiai pontosságával rajzolják ki. A rövid felezési idejű (néhány perc - 1,7 óra) izotópokat (15O2, 18F, C15O2, H215O2) ciklotronban állítják elő, és intravénásan vagy inhalációval adagolják. A módszerrel a Kety-Schmidtféle higításos elv alkalmazásával mennyiségileg meghatározható a regionális vérvolumen (rCBV), vérátáramlás (rCBF), oxigén extrakciós frakció (rOEF), és az oxigén cerebrális metabolikus hányadosa (rCMRO2) (Grubb és mtsai, 1978, Herscovitch és mtsai, 1983; Fox és mtsai, 1984). A képalkotáshoz szükséges minimális idő 5-10 perc. Klinikai alkalmazása az extra-intrakraniális bypass műtétek javallatának felállítása, agydaganatok, epilepszia, dementia, mozgászavarok, és az aktivációs funkcionális mapping eljárások (Friston és mtsai, 1996). Single photon emission computer tomography (SPECT) Alapelve a PET–hez hasonlít, azonban az alkalmazott izotópok γ-fotont sugároznak. Az agyi véráramlás vizsgálatára a 133xenon és a technecium-99mhexamethyl-propylamine-oxime (99Tc-HMPAO) izotópok használata terjedt el. Utóbbi akadály nélkül jut át a vér-agy gáton és az agyszövetben metabolizálódik (Coles és mtsai 2006). Szöveti felvétele órákon keresztül állandó mértékű és a vérátáramlás függvénye. Az izotóp artériás koncentrációjának ismeretében a módszerrel a véráramlás kvantitatívan is mérhető lenne, de a gyakorlatban az identikus idegrendszeri területek izotóp aktivitását hasonlítják össze, azaz a relatív áramlási különbségeket mutatják ki. Klinikai

idegrendszeri

indikációi

a

vazoregulációs

kapacitás

meghatározása

(acetazolamid teszt), valamint az agyhalál klinikai diagnózisának alátámasztása (Munari és mtsai, 2005). A módszert viszonylag gyenge térbeli felbontóképessége és kvalitatív

13

jellege miatt más funkcionális próbákban nem használják (Warwick, 2004; Wintermark és mtsai, 2005).

Xenon-CT (XeCT) vizsgálatok A XeCT az idegszövetben jól diffundáló

131

Xe eloszlását regisztrálja. A

131

Xe

inert gáz magas atomtömege miatt az ionizáló sugarakat jól elnyeli, lipidoldékony, a vér-agy gáton akadály nélkül lép át. Szöveti koncentrációja a véráramlástól és az arteriovenás 131Xe grádienstől függ. A vizsgálat során a natív CT képalkotás után 28%os 131Xe-O2 keverék gáz belélegeztetésével egyensúlyi állapotot hoznak létre, az artériás 131

Xe koncentrációt a kilégzett levegő

folyamatos mérésével, a szöveti

131

131

Xe tartalmának (end-tidal koncentráció)

Xe koncentrációt pedig a Hounsfield egységben

kifejezett rötgensugár elnyelésből határozzák meg. A szöveti koncentráció a véráramlással arányos, pontos értékét a Fick-féle higításos elv alkalmazásával lehet kiszámítani (Drayer és mtsai, 1978). A módszer a Xe gáz szedatív hatása miatt funkcionális vizsgálatok, kognitív próbák értékelésére nem alkalmas. Dinamikus perfúziós CT A bólusban intravénásan beadott, magas rötgensugár-elnyelésű, jódtartalmú kontrasztanyag megjelenése mérhető az agyi parenchymában. A sugárelnyelődés változása a vérátáramlással arányos. A kontrasztanyag mennyisége, a beadás időtartama és a CT képalkotásig eltelt, valamint a leképezésre fordított idő pontosan meghatározott, a méréshez többszeletes üzemmódban dolgozó spirál CT készülék szükséges. Az utólag végzett elemzéssel a kijelölt agyterület CBF, CBV, TTP és MTT értékét határozzák meg. A tapasztalatok szerint az MTT (átlagos tranzit idő) érzékenyen jelzi az agyi hemodinamikai zavart. A módszer klinikai használatát könnyíti, hogy a csökkent perfúziójú területek rátekintéssel is gyorsan felismerhetők. A jelenlegi technika mellett legfeljebb 50 mm vastag agyszelet áramlási jellemzőit lehet meghatározni. A módszerrel a maximális cerebrális vazodilatációs kapacitás is mérhető, amit intravénásan beadott acetazolamiddal váltanak ki (az acetazolamid az agyi erek karboanhidrázát bénítja, ennek következtében a pH az erek környezetében savas irányba tolódik, amely az arteriolákat tágítja). A perfúziós CT technikát az agyi ischaemiák akut szakaszának diagnosztikájában, a subarachnoidealis vérzést kísérő vazospazmus és

14

koponyatraumák után kialakult globális cerebrális hipoperfuzió megállapítására használják (Eastwood és mtsai, 2003; Wintermark és mtsai, 2005).

1. 3. A transcranialis Doppler (TCD) használata a neurológiai diagnosztikában és a kutatásban Elméleti alapok A Doppler elv alapján működő, az agyalapi nagyerek (a. carotis interna intracranialis szakasza, a. ophthalmica, a. cerebri media, a. cerebri anterior, a. cerebri posterior, a. vertebralis, a.basilaris) véráramlási sebességének meghatározására alkalmas, nem-invazív ultrahangos módszer kidolgozása Aaslid nevéhez fűződik. A méréseket a koponya akusztikus ablakain keresztül végezte (os temporale squamaja, foramen magnum, orbita), ezért a módszert transcranialis Doppler ultraszonográfiának nevezte el (Aaslid és mtsai, 1982). Az erek azonosításának ismérveit később standardizálták (Ringelstein és mtsai, 1990).

1. ábra. A Doppler shift mérésének alapelve. Az emittált és az áramló vérsejtek által visszavert ultrahang frekvenciája közötti különbség egyenesen arányos a kibocsátott ultrahang frekvenciájával, az áramlás sebességével és a β szög cosinus értékével, valamint fordítottan arányos az ultrahang terjedési sebességével. Az áramlás sebessége kiszámítható a frekvenciaváltozás mérésével, mert az egyenlet többi tagjának értéke konstans. ∆F = frekvenciaváltozás - Doppler shift; F0 = a kibocsátott ultrahang frekvenciája; Fr = az áramló vérsejtek által visszavert ultrahang frekvenciája, β = a véráramlás és az ultrahangnyaláb iránya

15

által bezárt szög; c = az ultrahang terjedési sebessége; V= a véráramlás sebessége; T = transzmitter; D = detektor.

Valamely érszakaszon átfolyó vér mennyisége (Q) a véráramlás átlagos sebességének (V) és az ér keresztmetszetének (T) szorzata. Q=V*T (Kontos, 1989; Sorteberg és mtsai, 1989). Az átáramló vér mennyiségét az áramlás sebessége alapján csak akkor lehet meghatározni, ha az érátmérő ismert és a mérés közben nem változik. A TCD vizsgálat alapja az emittált és az áramló vérben lévő sejtekről visszavert ultrahang frekvenciája közötti különbség (Doppler shift) mérése. A vörösvértestekről visszaverődő ultrahang frekvenciája megváltozik, amely a véráramlás sebességével egyenesen arányos, a frekvencia változás előjele pedig az áramlás irányától függ, melyet az 1. ábrán bemutatott egyenlet fejez ki matematikai formában. A Doppler shift frekvencia (sebesség) spektruma gyors Fourier transzformáció segítségével mérhető; a frekvenciaváltozás hanggá és képpé alakítható. A spektrumot ábrázoló koordináta rendszerben az abszcisszán az időt, az ordinátán a frekvenciát/sebességet tüntetik fel.

2. ábra Az artéria carotis interna intrakraniális bifurkációjában (a bőrfelszíntől 59 mm-es távolságra) felvett Doppler shift spektrumok ábrázolása gyors Fourier transzformáció után. Az egyes frekvenciaösszetevők intenzitását az ábra jobb oldalán feltüntetett

16

színskála jelzi. A spektrum pozitív (felső) fele az UH szonda felé irányuló, a negatív (alsó) a szondától távolodó áramlást jelent, amely megfelel az ACM-ban és az ACA-ban a véráramlás irányának. A maximális frekvenciapontokra illesztett burkoló görbe (fehér vonal) alatti területet tekintik az áramlás sebesség átlagértékének.

A transzformált frekvencia/sebesség adatok intenzitása szürke vagy színes skálán ábrázolható (2. ábra). Doppler vizsgálattal nyert spektrum időbeni lefutása a pulzusgörbét rajzolja ki; a csúcsszisztolés és a végdiasztolés sebességértékek alapján lehet következtetni a véráramlás zavarára. TCD regisztrátumoknál a frekvencia maximumokra illesztett „burkológörbe” alatti területet, azaz az áramlási átlagsebességet határozzák meg, mivel ennek értéke korrelál legjobban a kóros hemodinamikai változásokkal (Rorick és mtsai, 1994). A viszonylag alacsony frekvenciájú (2-2,5 MHz-es) ultrahanggal készített, Bmódú felvételeken a véráramlás sebesség színkódolással jeleníthető meg: ez a transcranialis color kódolt Doppler (TCCD) (Schoning és mtsai, 1993). Az eljárás javította az okkluzív verőérbetegségek diagnosztikájában alkalmazott hagyományos TCD érzékenységét. Az érátmérő és a véráramlási sebesség ismeretében az átáramló vér mennyisége meghatározható, de a „klasszikus” transcranialis Doppler technikával az érátmérőt mérni nem lehet. Rögzített ultrahangszonda esetén az ultrahangnyaláb és az értengely által bezárt szög állandó, ezért az áramlási sebesség megváltozása tükrözi az átáramló vértérfogat változását. Rögzített ultrahangszondákkal lehetséges a BFV változások hosszú ideig tartó követése, és a jó időbeli felbontás miatt a gyors változások elemzése is (Aaslid, 1987; Newell és mtsai, 1994). Élettani körülmények között az agyalapi erek átmérője széles vérnyomás és pCO2 értékek között alig változik (Kontos, 1989; Sorteberg és mtsai, 1989; Giller és mtsai, 1993), ezért az agyalapi erekben mért BFV változása arányos az ellátott agyterület vérátáramlás változásával. Ez a felismerés képezte az alapját az agyi keringésszabályozás TCD mérésekre alapozott tanulmányozásának. A véráramlás sebességének növekedése az agyalapi erekben a keringési ellenállás csökkenésére utal a vérellátási területen. Az érellenállás (ha az intrakraniális nyomás nem változik) csak az erek átmérőjének növekedése miatt csökkenhet, ez pedig az ellátott szövetben a vértartalom növekedését eredményezi.

17

A TCD gyakorlati alkalmazása A TCD-t mind a klinikai gyakorlatban, mind a kutatásban (funkcionális TCD = fTCD) széles körben alkalmazzák. A módszer az agyalapi erek elzáródásának vagy atheroscleroticus szűkületének meghatározásán kívül diagnosztikai segítséget nyújt a subarachnoidealis vérzés (SAV) miatt kialakult vazospazmus monitorozásában (Laumer és mtsai, 1993). Az agyalapi erek körülírt szűkülete, ha a vérnyomás nem csökken, gyorsabb áramlást okoz, mert megnő az ér tengelyében a véráramlás sebessége, és ennek jelentősége van a konzervatív és/vagy műtéti kezelés tervezésében. A „pulsatilitási index” (PI) használatával bizonyították, hogy a SAV-t követő súlyos vazospasmus átlagosan a tizedik nap után csökken (Laumer és mtsai, 1993). Rögzített ultrahang-szondával a BFV folyamatosan mérhető, tehát következtetni lehet a keringésre és/vagy az agyra ható ingereknek az ellátott régió vérátáramlására kifejtett hatására (Aaslid, 1987; Droste és mtsai, 1989; Harders és mtsai, 1989; Hartje és mtsai, 1994; Schmidt és mtsai, 1999; Deppe és mtsai, 2004). TCD vizsgálattal együtt végzett XeCT (Sorteberg és mtsai, 1989; Brass és mtsai, 1991) és párhuzamos fMRI mérésekkel igazolták, hogy a BFV változása az intracranialis erekben arányos az agyi perfúzió változásával (Schmidt és mtsai, 1999; Weiss és mtsai, 2003). A TCD lehetővé teszi a vazoreguláció vizsgálatát centrális és perifériás eredetű ortosztatikus hipotenzióban és syncope hajlamban, az agyi erek betegségeiben, atherosclerosisban és hipertóniában (Harms és mtsai, 2000; Goldstein és mtsai, 2002; Gibbons és Freeman, 2006). Hasonlóképpen fontos eszköz az a. carotis interna és az a. vertebralis dissectiojának kimutatásában. Szív-koszorúér- és carotis műtétek alatt és azok posztoperatív szakaszában, valamint szívbillentyű hibával élőkben TCD-rel regisztrálni lehet az agyi keringésbe sodródó embóliákat (Azarpazhooh és Chambers, 2006). A TCD az agyhalál megállapítására is használható, mert segítségével bizonyítani lehet az agyi keringés megszűnését; bár a vizsgálat nincs a kötelezően előírt követelmények között (Poularas és mtsai, 2006). Az agyi vazoreaktivitás mérése fTCD-rel A radiológiai eszközökkel végzett agyi keringésvizsgálatok többsége az agy globális és regionális vérátáramlását a leképezett síkokban komputeres rekonstrukciós módszerrel ábrázolják. A módszerek „mintavételi” ideje különböző, a diszkrét

18

időszakaszokban kialakuló vérteltség láthatóvá tehető, azonban a regionális véráramlás dinamikáját a képalkotó módszerek „reális időben” nem képesek követni. A TCD-rel az agyat ellátó erek proximális szakaszán mérjük az áramlási sebességet, és az ellátott területen a regionális vérátáramlás (rCBF) változásokat csak becsülni tudjuk, viszont az fTCD az időbeli változások követésének jelenleg a legérzékenyebb módszere, ezért az agyi keringés gyors változásainak vizsgálatában nélkülözhetetlen. Az agyi erek reaktivitása (a „vazoreaktivitás”) az agyi arteriolák tágasságszabályozásának képessége, amelyet vazoaktív anyagokkal és/vagy az agyi perfúziós nyomás változtatásával idézünk elő. A vazoreaktivitásra (angolszász területen: a „vasomotor reserv”) állapotára a rezisztencia-erek tágasságától függő TCD-rel mért véráramlás sebesség értéke alapján következtetünk. Ezzel jellemezhető a vizsgált vérellátási terület keringésének szabályozása. A vazoreaktivitás szorosan összefügg a szöveti oxigén extrakció mértékével, amely PET-val határozható meg (Derdeyn és mtsai, 1999). Az utóbbi módszer klinikai használatát a magas költség, a vizsgálat hosszú ideje és a sugárterhelés nem teszi lehetővé. Az agyi vérátáramlás változására a vazoreaktivitás alapján következtethetünk, melynek vizsgálatára két módszer terjedt el. Intravénásan beadott acetazolamid vagy a légkörinél magasabb CO2 tartalmú levegő belélegeztetése hatására az agyi arteriolák adventitiájában a pH csökkenés vazodilatációt hoz létre (Severinghaus és Lassen, 1968; Kuschinsky és mtsai, 1971; Vorstrup és mtsai, 1984; Settakis és mtsai, 2002). Mivel az agyalapi nagyerek átmérője széles vérnyomás és artériás CO2 parciális nyomásértékek (partCO2) mellett is változatlan (Kontos, 1989; Giller és mtsai, 1993), az arteriolák tágulásából származó agyi vérátáramlás fokozódását a proximális nagyerekben mért áramlási sebesség növekedése jelzi. Az a. carotis interna elzáródásában szenvedő betegekben a sebességváltozásból számított vazoreaktivitás mind a partCO2 változtatása, mind az acetazolamid hatására közel azonos mértékű volt, és szorosan összefüggött a klinikai állapottal (Ringelstein és mtsai, 1992; Brauer és mtsai, 1998). A belégzett CO2–dal kiváltott vazoreaktivitás értékelését azonban befolyásolja, hogy a vizsgált személyek felében a szimpatikus rendszer aktiválódik, a vérnyomás emelkedik, aminek a hatása az agyi vérátáramlásra nem elhanyagolható. A CO2 inhaláció megszűnését követő vérnyomáscsökkenés és a TCD-vel mért véráramlási sebesség csökkenéséig eltelt idő alapján az agyi globális keringésszabályozás dinamizmusára lehet következtetni,

19

ugyanis a jól reagáló arteriolás rendszer a perfúziós nyomás csökkenését gyors tágulással kompenzálja, az erek betegsége esetén a reakció-idő megnyúlik (Hetzel és mtsai, 2003a). CO2 inhalációval sok betegen végzett vizsgálattal bizonyították, hogy az a. carotis interna szűkülete esetén a vazoreaktivitás csökkenése a fokális agyi ischaemiák független kockázati tényezője (Silvestrini és mtsai, 2000). Steady state állapotban az agyalapi erekben mért vérátáramlási sebesség és a hozzá tartozó perfúziós nyomás értékpárokat koordináta rendszerben ábrázolva a pontokra lineáris regresszióval egyenes illeszthető. Az egyenes egyenletéből (y = m*x + b) az m együttható (az egyenes meredeksége) jellemzi az agyi keringés autoregulációjának

állapotát.

Az

agyi

perfúziós

nyomást,

amely

vízszintes

testhelyzetben az artériás vérnyomással egyezik, a test gyors döntése megváltoztatja. Dönthető asztalon (tilt table) előidézett ferde- és függőleges testhelyzetben a Willis-kör magasságában a perfúziót fenntartó artériás vérnyomás csökken. A csökkenés mértéke álló helyzetben a szív-agy távolságból, ferde helyzetekben a távolság vertikális vetületéből származó hidrosztatikai nyomással egyenlő (Bondar és mtsai, 1997). Az agyi keringés autoregulációjának (CAR) dinamikája Aaslid (1989) módszerével vizsgálható. Ennek lényege, hogy rögzített TCD szondákkal az a. cerebri mediában folyamatosan mérik a véráramlási sebességet, miközben az alsó végtagokat a systolés vérnyomást 30 Hgmm-rel meghaladó nyomással 3 percig leszorítják, majd a kompressziót hirtelen megszüntetik. Ezáltal vérnyomáscsökkenést idéznek elő. A tapasztalatok szerint a kompresszió oldását követően a vérnyomás kb. 20 másodperc alatt éri el ismét a nyugalmi értékét, az a. cerebri media áramlási sebessége azonban ennél gyorsabban tér vissza a kezdeti szintre. Ez az agyi keringés autoregulációjának épségét bizonyítja. Az agyi keringés zavarának jele a szabályozás latenciájának növekedése (Aaslid és mtsai, 1989). Az automatikus értékelő program a mért áramlási görbét különböző latenciájú modell-görbékhez hasonlítja, és egy 9 fokozatú skálán meghatározza az autoregulációs index (ARI) értékét. Az ARI meghatározás elterjedését a mindennapi gyakorlatban korlátozta, hogy az alsó végtagok percekig tartó kompressziója kellemetlen, gyakran fájdalmas. A CAR dinamikáját Valsalva manőver során mért vérnyomás és az a. cerebri media áramlási sebességadataival is lehet jellemezni (Tiecks és mtsai, 1995; Reinhard és mtsai, 2001). A Valsalva manőver négy szakaszában a vérnyomás és a pulzusszám

20

gyorsan és jelentős mértékben változik. Az első, rövid szakaszban a megemelkedett mellűri nyomás az a. pulmonalisból fokozza a bal pitvar telődését, így a növekvő bal kamrai vérvolumen következtében a vérnyomás átmenetileg növekszik. A második szakasz a vérnyomás csökkenésének kezdetétől a mellűri fokozott nyomás megszűntetéséig terjedő intervallum. A szakasz kezdetén a vérnyomás esik, mert a megnövekedett mellűri nyomás miatt csökken a pitvari telődés. A szakasz második felében a szimpatikus aktivációval magyarázható a növekvő pulzusszám és az ismételt vérnyomás emelkedés. A harmadik szakaszban a mellűri túlnyomás megszűnésével a bal pitvar és kamra telődése helyreáll, és ez a negyedik szakaszban a vérnyomás jelentős emelkedését, a baroreflex aktiválódása által pedig a pulzusszám csökkenését eredményezi. A manőver második fázisában a vérnyomás csökkenéssel együtt az ACM áramlási sebessége is csökken, de ép agyi keringésszabályozás mellett a csökkenés előbb vált át növekedésbe, mint a vérnyomás, másrészt az áramlás-sebesség növekedés mértéke meghaladja a vérnyomásét. A fTCD a kognitív folyamatok vizsgálatában A fTCD alkalmas a neuropszichológiai működések, köztük a figyelem, gondolkodás, memória, felidézés, szóképzés során bekövetkező véráramlás változások vizsgálatára. A modern képalkotó technikák – az MR a diffúzióval súlyozott képekkel és az MR angiográfia – nagyobb teret kaptak a cerebrovascularis betegségek akut szakaszának diagnózisában, míg az fMRI a már részletezett BOLD módszerrel az átlagolás szükségessége miatt a tartósan fennálló, ill. a hosszú ideig zajló keringésváltozásokat ábrázolja az aktivált régiókban. A fTCD előnye, hogy rövid ideig – néhány másodpercig – tartó keringésváltozások elemzésére is alkalmas, amelyek gyakorlatilag az ingerek által kiváltott aktiválással azonos időben (real time) jelennek meg. Ez tette lehetővé az agy fiziológiás ingerlésével, mint például a szenzoros-, motoros-,

pszichés

teljesítményeket

előidéző

tesztek

segítségével

kiváltott

működésfokozódások elemzését (Hartje és mtsai, 1994; Schmidt és mtsai, 1999; Matteis és mtsai, 2001). Az első műszerrel dokumentált észlelés arról, hogy az agy működésfokozódása együtt jár az aktivált régió vérátáramlásának növekedésével Fultontól (1928) származik.

21

Fulton betege bal occipitalis arterio-vénás malformációban szenvedett. Megfigyelték, hogy ha beteg olvasott, akkor az áramlási zaj (bruit) az occipitalis régióban felerősödött. Fulton a zajt telefonnal felvette és az elektromos jeleket Einthowen-féle húros galvanométer segítségével láthatóvá tette. Az idegelemek és a mikroerek funkcionális kapcsolatát „neurovascularis couplingnak” nevezzük. Ez az alapja a regionális keringés közvetlen neurogén szabályozásának. A neurovascularis coupling károsodását mutatták ki párhuzamosan végzett EEG és TCD mérésekkel epilepsziás betegeken (Diehl és mtsai, 1998). A TCD szondák kétoldali egyidejű alkalmazásával a véráramlás sebesség adatok alapján összehasonlítható a vérellátási területek perfúziója pszichofiziológiai tesztekkel végzett aktiválás hatására (Schuepbach és mtsai, 2007). A módszerre a kezességgel összefüggő

beszéd-domináns

félteke

meghatározásához

volt

szükség,

pl.

epilepsziásoknál ablációs műtét előtt, ha az eltávolításra ítélt fókuszok a beszédcentrumok közelében helyezkedtek el. A verbális tesztek – leggyakrabban a szókeresés (Lezak, 1983; Miller, 1984) során a beszéd domináns féltekében az arteriolák tágulnak (az áramlási ellenállás csökken), ezért az a. cerebri mediaban bekövetkező véráramlás sebesség jelzi (Knecht és mtsai, 2000). Jobbkezeseknél nagyobb vérátáramlás fokozódást következetesen a bal a. cerebri mediaban mértek, főként a verbális és a szemantikus asszociációs tesztek alatt (Vingerhoets és Stroobant, 1999). A jobb féltekei, rendszerint a térrel kapcsolatos, vizuo-spaciális funciók hatása sokkal nehezebben vizsgálható, mint a verbális és munkamemória teljesítményeké (Rihs és mtsai, 1999; Bragoni és mtsai, 2000, Jansen és mtsai, 2004). Vizuo-spaciális tesztek során jobbkezeseknél a jobb a. cerebri mediaban mértek magasabb áramlási sebességet (Cupini és mtsai, 1996). A féltekei dominancia kognitív tesztek segítségével végzett meghatározásának bőséges irodalma van (Droste és mtsai, 1989; Hartje és mtsai, 1994; Deppe és mtsai, 2004). Az eredmények validitását a „gold standard”-nak tekintett Wada próbával és fMRI vizsgálatokkal is bizonyították (Knecht és mtsai, 1998a; Schmidt és mtsai, 1999; Weiss és mtsai, 2003). A fTCD technikát a féltekei dominancia megállapításában és a beszédfunkciók feltérképezésében a sokkal pontosabb, de bonyolultabb fMRI technika váltotta fel, amely a Wada–próbával azonos értékűnek bizonyult (Desmond és mtsai, 1995; Schmidt és mtsai, 1999)

22

A gondolkodást igénylő feladatok azonban nem csak az agyi keringésre hatnak, hanem autonóm reakciókat is kiváltanak (vérnyomás emelkedés, tachycardia, hiperventiláció),

amelyek

befolyásolják

az

agyi

vérátáramlást

(Stroobant

és

Vingerhoets, 2000; Moody és mtsai, 2005; Yoshino és Matsuoka, 2005). Ennek ellenére az említett változókat a korábbi fTCD és fMRI tanulmányokban, főként technikai nehézségek miatt, nem mérték (Wang és mtsai, 2005). Saját vizsgálatainkban a kognitív feladatok során az agyi véráramlási sebesség átmeneti csökkenését tapasztaltuk a folyamatosan emelkedő szívfrekvencia ellenére (Szirmai és mtsai, 2005). A jelenséget a hiperventiláció agyi erekre kifejtett hatásával (Malatino és mtsai, 1992) magyaráztuk. A hiperventiláció vazokonstrikciós hatását fMRI vizsgálattal is igazolták (Posse és mtsai, 1997). Vizsgálataink egyik célja a kognitív feladatok végzése közben az a. cerebri mediaban kialakult véráramlás-sebesség változások és a szisztémás hemodinamikai (vérnyomás, szívfrekvencia) valamint légzési (légzésszám, EtCO2) változások elemzése volt poligráfiás módszerrel.

1.4. Az EEG a kognitív folyamatok indikátora Az EEG minden neuropszichológiai esemény (mozgás, érzékelés, gondolkodás, emlékezés, figyelem, emóció) hatására megváltozik. A változás minősége és mértéke a külső és belső ingerek forrásától, kiterjedésétől és intenzitásától függ. Ez azzal magyarázható, hogy az EEG generátorok kapcsolatban állnak a fent említett neuropszichológiai működéseket szabályozó szerkezetekkel (Krause és mtsai, 2000). Az EEG változások sokfélék. A szemnyitáskor regisztrálható, az alfa frekvencia tartományban (8-13 Hz) kialakuló deszinkronizációhoz hasonlóan a szellemi munkavégzés közben is az alfa teljesítmény csökkenése és a béta tevékenység (13-30 Hz) megjelenése, azaz szinkronizációja a leggyakrabban tapasztalható EEG változás. Ezek a változások spektrális analízissel az abszolút teljesítmény csökkenéseként és az alaptevékenység frekvenciájának növekedéseként tehetők számszerűvé. A tesztek ismétlése során az EEG teljesítmény jellegzetes változása az eseményt, vagy a szellemi erőfeszítés kezdetét és befejezését pontosan jelzi (Szirmai és mtsai, 2005). Az EEG változások nem specifikusak, függnek a kísérleti személyektől, de egy bizonyos feladat során hasonlóan zajlanak. Sokcsatornás magnetoencefalográfiás (MEG) vizsgálattal a

23

szókeresés (verbal fluency, VF) hatására a szóismétléshez viszonyítva szignifikánsan nagyobb béta deszinkronizációt mértek a bal frontális területek felett (Shishida és mtsai, 2005). Verbális próbák során MEG vizsgálatokkal a magas frekvenciájú (30 Hz körüli) változásokat tartják jellemzőnek. Korábban az is felvetődött, hogy a magas béta frekvenciasávban a speciális működések, úgy mint az ingerek felfogása vagy az aktív memória működtetése, jellegzetes frekvencia-tartományokhoz köthetők (Pulvermüller és mtsai, 1999). Az occipitalis régióban fMRI BOLD technikával mért vérátáramlás és az alfa tevékenység teljesítménye között fordított összefüggést találtak (Laufs és mtsai, 2003). Ez azt jelenthetné, hogy az alfa aktivitás csökkenése után a frekvencia növekedése, tehát a béta szinkronizáció az agykérgi aktivitás fokozódását jelzi, amellyel egyidőben a működő agyterületeken a vérátáramlás növekszik. PET vizsgálat közben felvett sokcsatornás EEG jelek elemzéséből kiderült, hogy a lokális vérátáramlás az abszolút és relatív EEG teljesítménnyel csak kissé, de a „cordance” adatokkal szorosan korrelál (Leuchter és mtsai, 1999). A theta frekvenciatartományba (3-8 Hz) eső teljesítmény növekedés mechanizmusáról, eredetéről, a változások jelentőségéről és magyarázatáról a szakirodalmi adatok ellentmondásosak. Felidézéssel kapcsolatos feladatokban nemcsak a theta aktivitás teljesítménye, de egyes területek közötti működés koherenciája is növekedett (Weiss és mtsai, 2000; Weiss és Rappelsberger, 2000). Verbális és non-verbális feladatok során egyaránt a theta teljesítmény növekedését írták le elsősorban a frontális regiókban (Kahana és mtsai, 2001). Mások a magas tartományú (10-13 Hz) alfa aktivitásnövekedést találtak, viszont a theta aktivitás koherenciájának növekedését a prefrontalis területek és a hátsó régiók között nem tartották a munkamemória működése indikátorának (Sauseng és mtsai, 2006). Rövid időablakolással végeztetett epizód-felidézés tesztek során (Klimesch és mtsai, 2001b) szintén a theta aktivitás növekedését észlelték, összehasonlítva a “nyugalmi” aktivitással. Egy korábbi közleményben (Nakashima és Sato, 1992) a frontális területen a középvonalban regisztrált, gondolkodást kísérő theta aktivitást külön névvel is illették: “fm-theta”. Egyszerű motoros feladatokban, mint a kézujjak ritmusos mozgatása („finger tapping”) a kontralaterális mozgató kéreg felett az fMRI vizsgálattal tapasztalt BOLD signal növekedés és az EEG teljesítmény korrelációja szoros volt (Jancke és mtsai, 2006).

24

A kérdés, hogy EEG elemzéssel a skalpról elvezett változások matematikai analízisével lehet-e az elektródák alatt lévő agyterület működési állapotára következtetni, és ez a kísérő helyi vérátáramlás változással térben megegyezik-e, korábban szintén felmerült (Laufs és mtsai, 2003). Az agyi elektromos tevékenység és az aktivált agykéreg perfúziójának növekedése között talált összefüggések alapján elvárható volt, hogy a beszéd-domináns félteke – megfelelő pszichológiai tesztekkelegyedül az EEG változás elemzése alapján is meghatározható lesz. Verbális tesztek használatával az EEG teljesítmény adatok, és a „spatial filter" technikával (Kober és mtsai, 2001b) valamint eseményfüggő tranziensek elemzésével (Breier és mtsai, 1999; Papanicolaou, 1999) jó statisztikai valószínűséggel határozták meg a beszéd-domináns féltekét. Az eredmények összevethetők voltak a Wada teszttel. Fell és mtsai (2000) a fejszámolást, szóalkotást és vizuális képzeletet igénylő feladatok végzése során a mentális tevékenységre specifikus regionális EEG/MEG teljesítménykülönbséget mutattak ki az elülső és a hátsó kérgi területek működésében, azonban féltekei oldalkülönbséget nem találtak. Az eredmények erősen függnek a feladattól, azaz a kísérleti paradigmától. Más pszichológiai tesztek során a frontális területek EEG teljesítmény aszimmetriája függetlennek bizonyult a hátsó területekétől (Hoptman és Davidson, 1998). Korábbi vizsgálataink során szemmel is jól látható deszinkronizáció alakult ki mind a szókeresés, mind a fejszámolás tesztek során, amely a 25-30 s-ig tartó intenzív gondolkodás végéig regisztrálható volt. A viszonylag hosszú ideig tartó kognitív feladatok alatt végzett EEG elemzés eredménye különbözött azoktól az eseményfüggő deszinkronizációt (event related desynchronisation, ERD) mérő kísérleti rendszerektől, amelyekben rövid ideig (2-5s) tartó motoros (Pfurtscheller és Berghold, 1989), vagy kognitív (Klimesch és mtsai, 1999) jelenségeket vizsgálnak. Az individuális alfa aktivitás megszűnését és a gyors alfa és béta aktivitás növekedését bizonyította később az EEG teljesítmény elemzése is, ezért a legtöbb vizsgálatban a béta frekvenciasávba eső teljesítmény abszolút vagy relatív változását elemeztük. A későbbiekben kiegészítettük a vizsgálatokat a theta teljesítmény mérésével. Mivel az EEG az agykéreg aktivált állapotának viszonylag egyszerű indikátora, és mivel kognitív folyamatok alatt az EEG változásáról nagymennyiségű adat gyűlt össze, készen állt a lehetőség a fTCD és az EEG regisztrálás összekapcsolására. A

25

skalpról elvezethető EEG teljesítmény adatok megfelelő feldolgozással felszínre vetíthetők, tehát teljesítmény térképek hozhatók létre (mapping).

1.5. Agyi aktiválásra alkalmas neuropszichológiai módszerek A noninvazív aktiváló módszerekre a lokalizációs céllal végzett humán kísérletekhez valamint a nehezen megközelíthető memória-, gondolkodás- és beszédszabályozási folyamatok vizsgálatához volt szükség. Leginkább a verbális tesztek terjedtek el (Lezak, 1982), melyeknek sok variációja ismert. A Benton-Hamsher tesztben F, A és S betűkkel kezdődő (angol) szavakat kellett gyűjteni 60 másodpercig. Ennek egyik variációja a kategória szóképzés (category fluency test, CFT), amelyben egy percig állatneveket kell gyűjteni megadott kezdőbetűvel. Ez utóbbi Alzheimerkórban jobban károsodik, mint az egyszerű VF. Az iskolázottság a VF eredményét befolyásolja, ugyanígy az intelligencia hányados is. Az életkor növekedésével a VF teljesítmény arányosan csökken (Loonstra és mtsai, 2001). A verbális tesztek eltérő agyterületeket aktiválnak, így a VF elsősorban a domináns frontális, a CFT pedig a temporális régiót (Abrahams és mtsai, 2003). A számolási feladatokban leggyakrabban egyszerű műveleteket végeztetnek (szorzás, összeadás), azonban a legerősebb gondolkodási erőfeszítést az egy vagy két számjegyű számok nagyobb összegekből való kivonása kívánja. Ezekben a vizsgálatokban a kísérleti személyek nem beszélhettek, az utasításokat hallás útján kapták. A módszer alkalmas volt a számolással együttjáró agyi aktiválás képalkotó módszerekkel való vizsgálatára (Burbaud és mtsai, 1995; Kazui és mtsai, 2000).

1.6. Autonóm zavarokkal járó degeneratív betegségek áttekintése Az autonóm idegrendszeri szabályozás zavarával járó degeneratív kórképek közös neuropathológiai jellemzője, hogy a neuronokban és/vagy a gliasejtekben kóros konformációjú fehérjék, alpha synucleint tartalmazó konglomerátumok halmozódnak fel (Jellinger, 2003). A sejtek kórszövettani elváltozását az alpha synuclein kóros foszforilációja (a 129-es pozícióban elhelyezkedő szerinhez kapcsolódó foszfátcsoport), indítja el, amely a fehérje másodlagos szerkezetét alpha helikálisból béta lemezessé változtatja (Fujiwara és mtsai, 2002). A folyamattal együttjáró, vagy annak

26

következményeként

fellépő,

mitokondriális

funkciózavarral/oxidatív

stressz-szel

magyarázzák az aggregátumok kialakulását, amelynek során az alpha synuclein aminoterminálisához még nitrátcsoport is kapcsolódik (Duda és mtsai, 2000). Az aggregátumok szövettani megjelenési formái a neuronális Lewy test, a Lewy neurit és az oligodendrogliasejtek Papp-Lantos zárványai (Papp és Lantos, 1992). Az egyes betegségek hisztológiai azonosítását a sejtelváltozások megjelenése és regionális eloszlásuk teszi lehetővé. A Parkinson-kór (PK), a Lewy-testes betegségek agytörzsi formája, a leggyakoribb neurodegeneratív betegség, a diffúz Lewy-testes demenciában (DLBD) a sejt aggregátumok elsősorban az agykéregben találhatók. A Lewy-testes betegségek közé soroljuk ezen kívül a tiszta autonóm elégtelenség szindrómát (pure autonomic failure, PAF), amelyben a gerincvelői oldalsó szarv neuronjai pusztulnak. A multiszisztémás atrophiában (MSA) a neuronok elváltozásai mellett az oligodedroglia is beteg. MSA-ban az autonóm szabályozás zavarait mind a spinális, mind a supraspinális autonóm szerkezetek bántalma magyarázza. Az autonóm zavarok PK-ban gyakoriak. Egyes esetekben a progresszív kardiovaszkuláris autonóm elégtelenség, az ortosztatikus- és posztprandiális hipotenzió, a szudomotoros- és bélmotilitás-zavar, az impotencia és vizelet inkontinencia romlása meghaladhatja a motoros tünetekét. A szakirodalomban a Parkinson betegség autonom zavarral (Parkinson’s Disease Autonomic failure, PD-AF) betegségcsoportban PET vizsgálattal kétoldali parieto-occipitális hipometabolizmust mutattak ki, amelyhez hasonló a diffúz Lewy-testes betegség PET lelete is. Lehetséges, hogy a PD-AF és a DLBD ugyanazon kórkép különböző klinikai variánsai (Arahata és mtsai, 1999). Az autonóm működések szabályozásának zavara a kórlefolyás során mind Parkinson betegségben, mind a multiszisztémás atrophiában kifejlődik. Retrospektív elemzéssel kimutatták, hogy az autonóm zavarok szövettanilag igazolt Parkinson-kóros betegeknél csak 24%-ban hiányoztak, de az autonóm zavarok alapján nem lehetett kimutatni lényeges különbséget a Parkinson-betegség és a multiszisztémás atrophia között. Egyedül a belégzési stridor fordult elő nagyobb arányban multiszisztémás atrophiában a PK-hoz viszonyítva (Magalhaes és mtsai, 1995). Az előbbiben azoban az autonóm zavarok súlyosabbak és legtöbbször megelőzik a motoros tüneteket. Más

27

felmérés Parkinson-kórban a betegek 20-50%-ában talált ortosztatikus hypotóniát és Valsalva-manőver végzése során kóros vérnyomásválaszt (Koike és Takahashi, 1997). Parkinson-kórban a kardiovaszkuláris autonóm zavarok kialakulása és súlyossága a betegség időtartamával arányos (Turkka, 1987), gyakoribb férfibetegekben, különösen akkor, ha tartási instabilitás, kognitív zavar és vizuális hallucinációk is jelen vannak (Niimi és mtsai, 1999). Ezekre a tünetekre az L-dopa kezelés nem hat. Parkinsonkórban I123–metajodobenzylguanidin izotópvizsgálattal kardioszelektív szimpatikus denerváció bizonyítható. Ezzel a módszerrel a PK 94%-os valószínűséggel különíthető el az MSA-tól (Braune, 2001; Li és mtsai, 2002). PK-os betegek kollapszushajlama eredhet ortosztatikus hipotóniából, de az agyi keringésszabályozás zavarából is. A vizsgálatunk célja PK-os betegek agyi keringésregulációjának mérése volt, dönhető asztalon az autonom változók és az ACM-ban mért BFV segítségével, amelyet az egészségesekével hasonlítottunk össze.

28

2. Célkitűzések 2.1. Az ACM-ban mért véráramlás sebesség és az autonóm változók elemzése kognitív tesztek alatt Az ACM az agyféltekék több mint kétharmadát látja el vérrel. Az ellátási területbe esik a motoros és premotoros mező, a domináns oldalon a beszédcentrumok, az operculum, a frontális és parietális asszociációs mezők és a temporális lebeny nagy része. A fenti területeket aktiváló szomatoszenzoros-, motoros-, kognitív-, memória- és verbális tesztek során a fenti területek regionális keringése fokozódik, ennek következtében az ellátó agyalapi érben növekszik a véráramlás sebessége (Droste és mtsai, 1989). A pszichofiziológiai tesztek, amelyek gondolkodási erőfeszítéssel járnak, hatást gyakorolnak az autonóm idegrendszeri szabályozásra is. Emelkedik az artériás vérnyomás (ABP), a pulzusszám (HR) (Moody és mtsai, 2005) és a légzésszám (Rr) (Yoshino és Matsuoka 2005). Az agyi keringés nem választható el az egész test vérelosztásának szabályozásától, ezért a pszichofiziológiai tesztek alatt végzett agyi keringés-vizsgálatok (fTCD, MRI) értelmezésében a perifériás autonóm jelenségeket is figyelembe kell venni (Klingerhofer és mtsai, 1997; Stroobant és Vingerhoets, 2000). Az fMRI vizsgálatok alatt az autonóm kísérőjelenségeket, elsősorban technikai nehézségek miatt, csak néhány esetben regisztrálták (Wang és mtsai, 2005). Megfigyeltük, hogy a kognitív tesztek alatt – ellentétben az irodalmi közlésekkel (Flöel és mtsai, 2005; Moody és mtsai, 2005; Jansen és mtsai, 2004) – a BFV nem növekszik folyamatosan, hanem az emelkedett vérnyomás és szapora pulzus ellenére az első maximum elérése után a kiindulási érték közelébe tér vissza, majd a teszt végén újabb maximumot ér el (Szirmai és mtsai, 2005). Gondolkodás alatt a kísérleti személyek légzésszáma növekedett. Jól ismert tény, hogy hiperventiláció hatására csökken a BFV az a. cerebri mediákban (Malatino és mtsai, 1992). Kontrollált hiperventiláció hatására ugyanez az effektus mérhető fMRI módszerrel is (Posse és mtsai, 1997). A BFV változásának magyarázatához tehát szükség volt a keringés (BFV, pulzusszám, vérnyomás) mellett a légzés változásának elemzésére is. A fenti meggondolások miatt komplex kísérleti rendszert állítottunk össze, amelyben egyidőben regisztráltuk a

29

véráramlás sebességét és az általános vérnyomást, a kilégzett levegő CO2 tartalmát, a szívritmust és a légzésszámot, valamint a tesztek alatt 16 csatornán skalp EEG-t vezettünk el. Kérdéseink a következők voltak: 1. Hogyan változik a véráramlás sebessége az arteria cerebri mediaban szókeresés és fejszámolás alatt? 2. A tesztekkel együttjáró gondolkodás-erőfeszítés milyen hatást gyakorol a felsorolt autonóm működésekre? 3. Az autonóm működések változása hogyan hat az agyi keringés szabályozására intenzív gondolkodás során?

2.2. Az EEG és az ACM-ban mért véráramlás sebesség változásának elemzése A fTCD módszerből következik, hogy jó időbeli érzékenységével szemben térbeli felbontása rossz, tehát csak a hemispherium és az agyalapi ér által ellátott agyterület keringésének változására tudunk következtetni, a részletesebb regionális változásokra nem. Az emberi agy elektromos tevékenységének változása tükrözi az agykéreg működését az aktivált területeken. Mivel az EEG ún. „real time” szignál és a változásai jól ismertek, ezért felhasználható a kognitív folyamatok jelzésére is. Ezen felül elterjedtek azok a matematika eljárások, melyek segítségével a skalpon megjelenő aktivitás-változások két dimenzióban térképezhetők (EEG-topográfia). A fenti meggondolások alapján az EEG-t 16 csatornán együtt regisztráltuk a TCD jelekkel, és statisztikai módszerekkel elemeztük a változások korrelációját. Kérdéseink a következők voltak: 1. Lehet-e az EEG topográfia segítségével az aktivált agyterületre és ennek kiterjedésére következtetni? 2. Van-e összefüggés az EEG változások és az ACM-ban mért véráramlási sebesség változása között? A tesztek során a rész-feladatok és az egyes ülések a szakirodalom hasonló kísérleti rendszereitől eltérően hosszú ideig tartottak, ezért a tesztek alkalmasságának vizsgálata végett elemeztük mind a véráramlás sebesség, mind az autonóm működések habituációját.

30

2.3. Parkinson-kóros betegek vazoregulációjának poligráfiás vizsgálata „tilt table” módszerrel A PK-ban szenvedő betegek szédülése és kollapszushajlama részben a szimpatikus ganglionok károsodásával magyarázható. Hisztopatológiai vizsgálattal a szimpatikus ganglionokban Lewy-testek mutathatók ki, és az elváltozások súlyossága a vazoregulációs zavar súlyosságával arányosnak bizonyult (Hechst és Nussbaum, 1931; Rajput és Rozdilsky, 1976; Senard, 2003). A vazoregulációs zavarok eredetének vizsgálatára számos tesztet dolgoztak ki azzal a céllal, hogy az ismert degeneratív kórformák (progresszív szupranukleáris bénulás, MSA) elkülönítését segítse (Mathias, 2002). Nem kétséges, hogy a dysautonomia szindrómákra legtöbbször az agyi keringés zavarai hívják fel a figyelmet (szédülés, ájulás), amelyek felvetik a kérdést, hogy milyen mértékben járulhat a tünetek kialakulásához az agyi keringés autoregulációjának zavara. A vizsgálatunk célja: 1. Parkinson-kóros betegek agyi keringésregulációjának mérése volt, fiziológiás körülmények között, dönthető asztalon. 2. A poligráfiás vizsgálatok eredményeit hasonló életkorú egészségesekével hasonlítottuk össze statisztikai elemzéssel. 3. Összefüggést kerestünk a betegek klinikai adatai és a keringési változók között.

3. Módszerek 3.1. Az ACM-ban mért véráramlás sebesség és az autonóm jelenségek vizsgálata kognitív tesztek alatt Vizsgált személyek Tizenhat egészséges felnőtt (6 férfi, átlagéletkor: 35,8 ± 12,1 év) vizsgálatát végeztük el. Az Edinburgh Handedness Inventory alapján minden személy jobbkezesnek bizonyult (Oldfield, 1971). A vizsgált személyek hangszigetelt helyiségben hanyatt fekve, csukott szemmel végezték a feladatokat, amelyekre az

31

utasításokat hangszórón keresztül kapták. A feladatok végzése közben nem beszélhettek, amit az asszisztensek mindvégig ellenőriztek.

A BFV mérése TCD-rel A TCD mérést kétcsatornás, pulzus-Doppler elven működő DWL Multidop T (Compumedics Germany GmbH) készülékkel végeztük, az ultrahang frekvenciája 2 MHz. A vizsgálószondákat fémkeret segítségével merőlegesen rögzítettük a temporális csontra, az ACM áramlási jelét 45-55 mm mélységben vettük fel. A gyors Fourier analízissel nyert frekvencia/áramlási sebesség adatokat 57 Hz-es mintavételezési frekvenciával a készülék merevlemezére rögzítettük és off-line elemeztük ASCII állománnyá alakítást követően.

80 70

cm*s

-1

60 50 40 30 20 10 0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Time (s)

3. Ábra. Az átlagérték kiszámításának és a mozgó átlagolás módszerének grafikus ábrázolása. Először automatikus szélsőérték kereső programmal kerestük meg minden szívciklus pulzusgörbéjén a szisztolés maximum (pontozott vonal) és diasztolés minimum (szaggatott vonal) értékeket, majd ezeket a pontokat lineáris interpolációval kötöttük össze. Az aktuális átlagsebességet a maxsys+2*mindia/3 képlettel számítottuk ki (vastag fekete vonal). Az így meghatározott átlagértékeket 0,5 szekundumonként olvastuk le és ezt követően végeztük el az ún. mozgó átlagolást: azaz 5 s analízis intervallum egyszerű számtani átlagát számítottuk ki, az egyes intervallumok közötti átfedést pedig 4,5 s-ban határoztuk meg, így az átlagolás „léptetése” 0,5 s volt.

32

A szisztolés és diasztolés minimumokat automatikus szélsőérték kereső programmal határoztuk meg. A pontokat lineáris interpolációval kötöttük össze, és a kapott egyeneseken 0,5 másodpercenként „vágtuk ki” az értékeket, amelyekből az átlagsebességet a (Vsys+2*Vdia)/3 képlettel számítottuk ki, majd mozgó átlagolást végeztünk 5 másodperces analízis intervallummal 0,5 másodperces léptetéssel (3. ábra).

A vizsgálatok menete Akaratlagos hiperventiláció Az érzékelők felszerlése után a kísérleti személyek két percig akaratlagos hiperventilációt végeztek, mely alatt mértük a BFV-t, a légzési és keringési változókat. Kognitív tesztek A fejszámolás (mental arithmetic, MA) során a kísérleti személyeknek kivonás műveletet kellett végezniük, hasonlóan ahhoz, ahogy Kazui és mtsai (2000) javasolták. A szó-keresés (verbal fluency, VF), tesztet Lezak (1995) leírásából kiindulva módosítottunk. A teszteket komputer program irányította.

Fejszámolás teszt (MA) A kísérleti személyek egy felhívó (bip) szignál (4. ábra = „a”) után hangszórón keresztül kapták a feladatot, majd 5 s után a „b” jelnél kezdték a számolást. Kivonást kellett végezniük 100 körüli két vagy háromjegyű számból folyamatosan (pl. 100-7, 989, 95-6 stb). 25 s számolás után a szignál-c jelezte a feladat végét. 5 másodperccel később - szignál-d - a vizsgált személyeknek be kellett mondaniuk az eredményt. Minden személy egymás után tíz rész-feladatot ismételt. Az egyes feladatok között egy perc szünetet tartottunk (4A . ábra)

33

A

c

a b

referencia

MA

kognitív szakasz

(-15) – (-3)s 5s

B

d

25s b

5s

60s

c d

referencia

kognitív szakasz

(-15) – (-3)s

25s

5s

VF 60s

4, ábra. A feladatok folyamat-ábrája. A referencia értékeket mindkét tesztben, minden változóra vonatkozóan a felhívó szignál előtti -15 s-tól a -3 s-ig tartó 12 s-os szakaszból számoltuk. A.: fejszámolás tesztben (MA) a felhívó (bip) szignál-a után kapták a vizsgált személyek a számolási feladatot, majd 5 s után a szignál-b -nél kezdték meg a kivonási műveletet (pl. 100-7, 98-9, 95-6 stb). 25 s számolás után a szignál-c jelezte a feladat végét, 5 másodperccel később (szignál-d) be kellett mondaniuk az eredményt. B.: A szókeresés tesztben (VF) a „b” szignál idején kapták a mássalhangzót, mellyel kezdődő szavakat gyűjtöttek 25 másodpercen keresztül. A szignál-c jelezte a gyűjtés végét, a „d” jelre be kellett mondaniuk a szavak számát. Mindkét feladatot egymás után tízszer ismételték. A vizsgálatok átlagos időtartama 1.5 óra volt.

Szókeresés teszt (VF) Nem kategória fluencia (leggyakrabban állatnevek gyűjtése), hanem egyszerű szókeresés tesztet programoztunk. A kísérleti személyek a "b" szignál időpontjában hangszórón keresztül egy mássalhangzót hallottak, amellyel kezdődő magyar szavakat (kivéve személyneveket) kellett gyűjteniük. Előzőleg azt az utasítást kapták, hogy törekedjenek minél többet felidézni a rendelkezésre álló 25 s alatt (kognitív szakasz) és számolják meg a gyűjtött szavakat. A „c” szignál jelezte a szógyűjtés végét, ami után a „d” szignál (bip) jelre be kellett mondaniuk az összegyűjtött szavak számát (4B. ábra). A szógyűjtést egy ülés alatt tízszer ismételték. Az egyes tesztek közé egy perc szünetet iktatunk be. Artériás vérnyomás (ABP) Az ABP-t tonometriás módszerrel a bal a. radiálison mértük Colin-508T (Colin Corporation, Komaki City, Japan) készülékkel Hgmm-ben (Nelesen és Dimsdale,

34

2002). Az analóg nyomásgörbe folyamatos pulzushullámnak felelt meg. A tesztek előtt és után kalibrációt végeztünk a készülék sphygmomanométeres egységével. A vérnyomás jelet a TCD készülék komputer egységének egyik analóg bemenetére kapcsoltuk, így a mintavételezési frekvencia, a szisztolés-diasztolés és az ezekből számított átlagnyomásértékek meghatározásának módszere megegyezett a Doppler adatokéval (3. ábra). Kapnográfia (ETPCO2) A kilégzett levegő CO2 tartalmát (end tidal PCO2 = ETPCO2, Torr) a Colin-508T készülék kapnográfjával mértük (Young és mtsai, 1991). A kísérleti személy arcára erősített maszkot 1,5 m-es műanyag csővel csatlakoztattuk a mérőműszerhez. A készülék által kirajzolt folyamatos szignált szintén a TCD Multidop-T készülék analóg bemenetére kapcsoltuk, és annak merevlemezén rögzítettük 57 Hz-es mintavételezési frekvenciával. A cső hosszából és a mérési időből származó késedelmet a számításokban figyelembe vettük és korrigáltuk. Pulzusszám (HR) A pulzusszámot (P, min-1) az artériás nyomásgörbe szisztolés csúcsértékei között eltelt időből határoztuk meg az alábbi képlettel: P = 60/tsziszn- tsziszn-1 A tsziszn- tsziszn-1 két szisztolés maximumérték között eltelt idő másodpercben. Légzésszám (Rr) A légzésszámot (min-1) az ETPCO2 görbékből számítottuk a CO2 csúcsok között eltelt időből az alábbi képlet segítségével: Rr = 60/ tETPCO2n-tETPCO2n-1 A tETPCO2n-tETPCO2n-1 az ETPCO2 görbék két egymást követő maximum értéke között eltelt idő szekundumban.

35

Cerebrovascularis rezisztencia index (CVR) Az áramlási ellenállást (Hgmm*s*cm-1) az egységnyi nyomásváltozáshoz tartozó sebességváltozás hányadosával jellemeztük, amit a CVR=ABP/BFV képlettel számoltunk ki. Statisztikai elemzés Az áramlási sebesség és az autonóm változók értékeit mozgó átlagolással nyertük (analízis intervallum 5 s, átfedés 0,5 s; ld. a 3. ábrán) Minden változó adatai eloszlásának normalitását Kolmogorov-Smirnov eljárással ellenőriztük. A kognitív feladatok végzése közben a felsorolt paraméterek változását abszolút és relatív értékben fejeztük ki, utóbbit az alábbi képlet alapján: Arel = (Aaktual / A ref)*100, ahol az Aaktual a változó „aktuális” értéke, az Aref, a referenciaszakasz átlagértéke. Referenciaszakasznak a feladatok kezdetét (a felhívó szignált) megelőző -15s-tól -3s-ig tartó periódust tekintettük. A maximum és minimum értékeket automatikus szélsőérték kereső programmal gyűjtöttük. A reakciók időbeni változását, valamint a minimum/maximum értékeket ismételt méréses (repeated measures) varianciaanalízissel (ANOVA) elemeztük, amelyben a 16 személy referenciaszakaszának 16x10x26 adatát vetettük össze az egyes személyek 0.5 s-ként felvett 16x10 aktuális adatával, valamint a kikeresett szélsőértékekkel. A két feladatban regisztrált szélsőértékeket egymással is összehasonlítottuk. Ebben a statisztikai elemzésben a MA és VF referenciaszakaszok értékeit (közös referencia), valamint a maximum/minimum értékeket egy-egy csoportba gyűjtöttük és ismételt méréses varianciaanalízist végeztünk. A varianciaanalízisek során szignifikáns eltérés esetén post hoc elemzést végeztünk a Neumann-Keuls féle módszerrel.

36

Egyes kísérleti személyeknél az autonóm reakciók mértéke, úm. a pulzusszám, a vérnyomás és a véráramlás sebessége, az egymást követő feladatok során csökkenni látszott, ezért statisztikailag elemeztük az összes paraméter habituációját többtényezős, ismételt

méréses

csoportfaktorok

varianciaanalízissel használatával:

(Hotelling-féle

VÁLASZ,

T2

próba)

a

következő

REAKCIÓ-SOROZATSZÁMA,

OLDALISÁG. A habituáció elemzéséhez a mért adatok tényleges (nem a %-ban kifejezett változás) értékeit használtuk. Vizsgáltuk a kognitív feladatvégzés első 20 másodpercének 40-40 CVR index és ETPCO2 adata közötti korrelációt. A korrelációs elemzést az eredeti valós értékek felhasználásával végeztük, mert a mozgó átlagolás „simító hatása” az eredményeket torzítja. A korrelációs koefficiens szignifikancia értékét a t-eloszlás küszöbértéke alapján (2,022) határoztuk meg, a szabadságfok (df) 38 volt. Szignifikánsnak a p<0,05 értéket tekintettük. A statisztikai elemzéseket a Statistica 7.1 (Statsoft, Inc., USA) programmal végeztük.

3.2. Az a. cerebri mediaban mért véráramlás sebesség és az EEG vizsgálata Vizsgált személyek A vizsgálatban tizenkét egészséges személy (7 férfi, átlagéletkor: 28,6±5,4 év) vett részt. Az Edinburgh Handedness Inventory alapján (Oldfield, 1971) nyolc személy jobbkezesnek, négy személy balkezesnek bizonyult. A mérések hangszigetelt helyiségben folytak, a vizsgálatban résztvevők hanyatt fekve, csukott szemmel végezték a feladatokat, az utasításokat hangszórón keresztül kapták. A kognitív feladatok sorrendjét komputer program határozta meg. Az áramlási sebesség mérése az a. cerebri mediaban TCD-rel A TCD mérések módszerét ld. a 31-32. oldalon A kognitív tesztek A kognitív feladatok részletes leírását ld. a 33-34. oldalon.

37

Az EEG jelek elvezetése és analízise Az EEG-t 16 csatornán vezettünk el a nemzetközi 10-20-as rendszer szerint felhelyezett elektródokkal. Unipoláris elvezetésben közös átlagreferenst alkalmaztunk, az elektródák ellenállása 5 kΩ alatti, az időállandó 0,3 secundum volt, a felülvágó szűrőt 70 Hz-re állítottuk, az analóg jeleket 128 Hz-es mintavételezéssel digitalizáltuk. Fotostimuláció: a flicker frekvencia fokozatos emelésével meghatároztuk az individuális követő frekvenciát és ezzel 60 s-ig folyamatos ingerlést végeztünk. Fotostimuláció hatására a véráramlási sebesség az a. cerebri mediakban nem változott szignifikánsan (1,16 ± 0,8% a referenciaszakaszhoz viszonyítva). Ez elvárható volt, mert a primer látómezőt az occipitalis lebenyben, amely az alfa hullám generátorok agykérgi központja, az a. cerebri posterior látja el. A digitalizált EEG adatokat számítógép merevlemezére rögzítettük és off-line dolgoztuk fel. Gyors Fourier-analízis után meghatároztuk az EEG abszolút teljesítményét az 1-30 Hz-es frekvenciatartományban 1 s-os analízis intervallumokban – futó átlagolással. Az intervallumok közötti átfedés 0,125 ms volt. A középfrekvenciát (CF) az alábbi képlettel számoltuk ki: CF=∑ff*P(f)/ ∑fP(f) ahol f az adott időpont frekvenciaértéke az 5-30 Hz közötti tartományban, a P az adott frekvencián mért teljesítmény. A szükséges 0,25 Hz-es frekvencia felbontás céljából a Fourier analízist a CF kiszámítás során 4 másodperces analízis intervallumokban végeztük. Színkódolt relatív CF és alfa teljesítmény térképeket készítettünk Overhauser interpolációval minden 0,5 s-ban. A CF és alfa teljesítmény vizsgálatokban referenciaként a TCD módszernél leírt kétperces hiperventilációs teszt előtti 60 s-os kontroll szakasz EEG analízise szolgált. A vizsgálatok során a TCD adatokat a készülék saját-, az EEG adatokat a célkomputer merevlemezére mentettük on-line üzemmódban. A feladatok során a hangjelzéseket generáló komputer az EEG-t rögzítő számítógép, ill. a TCD készülék analóg bementére továbbította a markereket, ezáltal az egymáshoz tartozó TCD és EEG szakaszok ± 0,05 másodpercnyi pontossággal illeszthetők voltak.

38

A lateralitás-index (Li) számítása A BFV lateralitás-index számolásakor a jobb és bal oldali ACM-ban mért véráramlás sebesség értékeket mind a verbalis, mind az aritmetikai próbában Wilcoxon próbával hasonlítottuk össze. A kognitív szakasz BFV átlagértékeinek azon szakaszából, ahol a bal mínusz jobb oldali értékek különbsége szignifikáns szintet ért el a nyugalmi állapothoz képest, kiválasztottuk a legnagyobbat, majd ehhez képest 2 sot számoltunk vissza és 2 s-ot előre, így 8 bal- és 8 jobb oldali adatpárt gyűjtöttünk össze, majd ezeket átlagoltuk. A bal és jobb oldali BFV átlagok különbsége adta a lateralitás indexet (LiBFV). Az EEG centrális frekvencia lateralitás indexét (LiCF) hasonló módon számoltuk ki, ugyancsak a b-c szignálok közötti periódusból. A bal oldali elvezetésekből (T5, F7, T3, O1) számított átlagokat – ugyanúgy 8-8 adatpár kivontuk a jobboldali (T6, F8, T4, O2) átlagokból. A pozitív értékek a bal félteke dominanciájára utaltak.

Statisztikai módszerek Az EEG és TCD adatokat személyenként átlagoltuk. Az EEG változások statisztikai elemzése előtt minden vizsgálati személynél létrehoztuk az EEG topogramokat (ld. alább). A topogramokon legnagyobb abszolút és relatív CF valamint a teljesítményváltozást a feladatok kognitív szakaszában (l. 4. ábra) a T5, T6, F7, F8, F3, F4 elektródákról elvezetett aktivitásban mértük, ezért ezek adatait elemeztük. A vizsgált személyek egy részénél, a lateralitás vizsgálata során a topogramok által kijelölt területekbe eső elektródokról elvezetett teljesítmények átlagával számoltunk. Pl.: az „alfa-mezőben” (T5-P3-O1 a bal féltekén és T6-P4-O2 a jobb féltekén) összeátlagoltuk a csatornák adatait. A bal és jobbkezesek csoport-átlagait külön kezeltük. A féltekei dominanciát - a lateralitás számolására - párosított Wilcoxon-próbával határoztuk meg, a szignifikancia határa p<0,05 volt. Kiszámoltuk az intra- és interhemispheriális korrelációt a CF, és alfa tevékenység és a BFV értékek között, valamint a pulzusszám és a BFV között. A lateralitási indexet a bal-mínusz jobb értékekből Wilcoxon párosított teszttel vizsgáltuk és az eredményeket az idő függvényében ábrázoltuk (5. ábra). Ha a két minta

39

között nincs különbség, a kapott érték a konfidencia határok közé kerül, ha a két oldal közti különbség szignifikáns, a függvény a konfidencia tartományon kívül esik.

5. ábra. A féltekei dominancia meghatározása BFV adatokból jobbkezes egyén VF feladata során. Az ábrán a bal és jobb a. cerebri media-ban tíz próbálkozás BFV értékeinek átlagait tüntettük fel; a bal - jobb BFV különbségeket Wilcoxon-próbával elemeztük. Ha a próba értéke a szaggatott vonalak közötti konfidenciasávba esik, a két oldal BFV különbsége nem szignifikáns. Az ábrázolt esetben a 13-26 s közötti periódusban a bal - jobb BFV különbség szignifikáns, a Wilcoxon-próba értéke (ld. folyamatos vonal) a konfidenciasávon kívül pozitív, ami a bal félteke dominanciáját bizonyítja.

3.3. Az agyi keringésreguláció vizsgálata Parkinson-kórban Vizsgált személyek Nyolc egészséges (K, 4 férfi) és 17 Parkinson-kórban szenvedő egyént (PK, 10 férfi) vizsgáltunk. A Parkinson-kór diagnózisát a UK Parkinson's Disease Society Brain Bank 1992-es kritériumai szerint állítottuk fel (Hughes és mtsai, 1992) A két csoport átlagos életkora, a testtömegindexei nem különböztek. A vérkép, vércukor, ion, máj- és vesefunkciós értékek a normális tartományban voltak. A betegek koponya CT

40

felvételein agyi infarctus, kisérbetegségre utaló elváltozás, atrófia nem volt. Ultrahangvizsgálattal (ATL Apogee 800, Multidop T2) hemodinamikai zavart egyik csoportban sem találtunk. Hipertóniában, cukorbetegségben szenvedőt, autonóm működéseket befolyásoló gyógyszert szedőt nem választottunk be a vizsgálatba. A betegek tünetek szerinti csoportosítása: aequivalens típus: 6, akinetikus-rigid típus: 6, tremordomináns típus: 5 beteg. Stádium szerinti csoportosítás: korai (Hoehn-Yahr II): 11 beteg, előrehaladott (Hoehn-Yahr III-IV): 6 beteg. Az előrehaladott stádiumú betegek mindegyike panaszkodott időszakos szédülésről, azonban ortosztatikus hipotóniát, amit Shellong próbával ellenőriztünk, egyiküknél sem találtunk. A betegek a DSM-IV kritériumai szerint nem voltak demensek, a Módosított Mini Mental vizsgálattal a maximális 30 pontból egyik betegnél sem mértünk 27-nél kevesebbet. A vizsgálat menete Az utolsó étkezés és a mérés között minimum 3 óra telt el, a laboratórium hőmérséklete 22-24 C° közötti volt. A vizsgált személyeket az érzekelők felszerelését követően 10 percig vízszintesen fektettük a dönthető asztalon, ennek során vettük fel a referencia-értékeket (BL). Ezután az asztalt 10, 30, 70 fokba emeltük, majd a vízszintes testhelyzetet (RE: recovery) állítottuk vissza. A kísérleti elrendezést a 6. ábra mutatja. Az egyes helyzeteket 5 percig tartottuk fenn. Minden testhelyzetváltozás 30., 60., 120., 180., 240. és 300. másodpercében a nagyvérköri (ABP) és a Willis-kör magasságára számított vérnyomást (ABPW), mindkét ACM átlagsebességét (BFV), az ACM áramlási pulzatilitását (PI), a szívfrekvenciát (HR), a cerebrovaszkuláris rezisztenciát (CVR) és a kilégzett levegő CO2 tartalmát (ETCO2) hasonlítottuk össze. A „származtatott” értékek képletei: PI =

BFVsyst-BFVdiast ,

BFV ahol BFVsyst az ACM szisztolés, BFVdiast. a diasztolés, BFV az átlagsebessége,

CVR =

ABPw

[Hgmm/cm*s-1],

BFV

41

ahol ABPw a Willis-kör magasságára számított vérnyomás, BFV az ACM áramlási átlagsebessége. Mindkét hányados az áramlási ellenállást jellemzi.

ABP ABP W Willis

ACM

ACM BFV 0°

0

30 °

5

60 ° 70

10 Id (perc) Idő

0°

15

6. ábra. Kontroll személy a dönthető asztalon. Az ábra alsó részén a (fotopletizmográf-fal regisztrált) artériás vérnyomás (ABP - piros) és a bal a. cerebri mediában (ACM) TCD-vel regisztrált véráramlási sebesség (BFV - zöld) változásának diagramja az idő függvényében. A vizsgált személy testét a függőleges vonalakkal jelölt időpontokban vízszintesből 30 illetve 70 fokba döntöttük. A Willis-kör magasságára vonatkozó artériás vérnyomást az ABPW=ABPujj0,77*30*sinα egyenlet alapján számítottuk (ABPw: az agyalap magasságában számított vérnyomás, ABPujj: az ujjon mért aktuális vérnyomás, α szög: a megdöntés szöge) és az ACM áramlási sebességével (ACM BFV) együtt ábrázoltuk. Az áramlást fenntartó ABPW szignifikáns csökkenése ellenére az ACM áramlási sebessége alig változik, illetve enyhén emelkedik, ami ép agyi autoregulációra utal.

42

Az arteriás vérnyomást folyamatosan mértük a jobb kéz III. ujjára szerelt, fotopletizmográfiás elven (Novak és mtsai, 1994) működő érzékelővel (Finapress 2300 Ohmeda). A mérés során a vizsgált személy a jobb kezét mindvégig a szív magasságában tartotta. A mérés pontosságát 5 percenként higanyos sphygmomanométerrel ellenőriztük. A véráramlás sebességét mindkét oldali ACM-ban az os temporale-ra rögzített 2 MHz-es ultrahangszondákkal mértük DWL Multidop T2 készülék segítségével. A kilégzett levegő CO2 tartalmát (ETCO2) is folyamatosan mértük Ohmeda 5200 CO2 Monitor készülékkel (Young és mtsai, 1991). Az agyi keringésreguláció jellemzésének matematikai módszere A test megdöntésével kiváltott ABPW értékek, mint az agyi artériás vérátáramlást fenntartó perfúziós nyomásértékek, három egymástól szignifikánsan különböző csoportban helyezkedtek el (0, 30 és 70 fok). A Willis-kör magasságára számított vérnyomás, mint perfúziós nyomás, és az ACM áramlási átlagsebesség (BFV) értékpárokat koordinátarendszerben ábrázoltuk. Meghatároztuk a ponthalmazra lineáris regresszió módszerrel illesztett egyenes egyenletét. A jobb és bal regressziós egyenes együtthatójának átlagával jellemeztük az agyi keringés autoregulációját. A nyomásáramlás görbék szerkesztésénél 24 értékpárt használtunk fel (7.ábra).

7. ábra Az autoregulációs index (ARI) meghatározása egészséges személyben dönthető asztalon mért BFV és ABPW 24 értékpárjából. Az ABPW a test döntése során szignifikánsan csökkent, ennek ellenére az ACM-ban mért áramlási sebesség (BFV) alig változott, így a lineáris regresszió módszerével a pontokra illesztett egyenes meredeksége a nullához közelit.

43

Jelfeldolgozás Az analóg jelek digitalizálását a DWL Multidop T2 Monitoring Software MF 8.27 c program végezte el, a jeleket számítógépen rögzítettük. ASCII export után a műtermékeket vizuális ellenőrzéssel távolítottuk el, majd mozgó átlagolást végeztünk 10 s analízis intervallumokban, a léptetés 0,8 s volt. Statisztika Vízszintes testhelyzetben a döntés előtti utolsó 1 perces átlagot tekintettük referenciaértéknek (BL), a változásokat ehhez viszonyítottuk. Ha a csoportok között a referencia értékek nem különböztek, az abszolút értékeket hasonlítottuk össze, a BL értékek különbözése esetén relatív változásokkal számoltunk a következő képlet szerint:

∆X’(%)= (X-BL) *100, BL

ahol ∆X’(%) a változás mértéke, X a vizsgált változó aktuális értéke. Az adatokat varianciaanalízissel elemeztük (one-way ANOVA és ANOVA for repeated measures) Statistica for Windows 6.0 programmal. Szignifikáns különbségnek a p<0,05 értékét tekintettük, a post hoc összehasonlításokat

44

Newmann-Keuls teszttel végeztük.

4. Eredmények 4.1. Az autonóm reakciók kognitív tesztek alatt Akaratlagos hiperventiláció (HV) hatása A vizsgálati személyeket mély légvételekre szólítottuk fel, ezért a légzési frekvencia csökkent. A HV ötödik másodpercétől az ETPCO2 szint csökkenni kezdett, a tizedik másodperctől szignifikáns mértéket ért el, majd a 2. perc végéig -26,2 ± 13,4% os szignifikáns csökkenés alakult ki a kontrol értékhez viszonyítva (8. ábra).

8.ábra. A 16 kísérleti személy jobb (R) és bal (L) ACM-jában mért véráramlási sebesség (BFV) átlaga, a cerebrovascularis rezisztencia index (CVR), az arteriás vérnyomás (ABP), a pulzusszám (HR), a kilégzett levegő CO2 tartalmának (ETPCO2) valamint a légzésszám (Rr) relatív (%) változása 2 percig tartó akaratlagos, hiperventiláció (HV) alatt a referencia szakaszhoz viszonyítva. A légzésszám azért csökkent, mert a vizsgált személyeket lassú, mély légvételre szólítottuk fel. A HV kezdetén a BFV mindkét oldalon egyenlő mértékben, az ABP-vel együtt a 10-12 s-ig emelkedett, majd a HV végéig az ETPCO2 szignifikáns csökkenésével párhuzamosan a 30-35 s-ig folyamatosan csökkent, ez alatt a HR lassan, egyenletesen növekedett. A sebességcsökkenést előidéző áramlási rezisztencia növekedés jól látszik a CVR változását ábrázoló grafikonon. A megvastagított görbeszakaszok a kontroll szakaszhoz viszonyított szignifikáns (p<0,05) eltéréseket jelzik.

A BFV kezdetben rövid ideig növekedett, majd 11 s-mal később csökkenni kezdett, a 18. s-ban szignifikánsan alacsonyabb volt a referencia szakaszhoz képest. A HV végén az átlagos sebesség mindkét oldalon – különbség nélkül – 24,5±6,4%-kal csökkent. A HV 7,5-12,5 s-ig tartó szakaszában a vérnyomás növekedett (6,2±8,1%), majd a kontroll szakasz szintjére tért vissza, a többi időszakban a nyugalmi szakaszban mért értéktől nem tért el. A HR emelkedett, a HV 21. másodpercében elérte a szignifikancia határát,

45

ezen a szinten maradt a HV végéig. A rezisztencia index (CVR) értéke mindkét oldalon folyamatos növekedés után a 18-20. másodpercben szignifikáns mértékű volt (8. ábra).

A BFV változása fejszámolás és szókeresés alatt. A változók abszolút értékeinek átlagai a referenciaszakaszban és a relatív maximum (MAX) és minimum (MIN) értékek a megfelelő p értékekkel az 1a, 1b és 1c táblázatokban találhatók. A 25 s-ig tartó fejszámolás alatt a BFV görbéken és az átlagolással előállított csoportdiagramon is jellegzetes emelkedő-csökkenő-emelkedő változást figyeltünk meg. Az első és második csúcsot MAX1-nek illetve MAX2-nek neveztük el. A vizsgált személyek összes adatából (2x16x10) átlagolt ábrák alapján a MA és VF végzése közben kialakult BFV változásnak három jellegzetes szakasza volt: A kezdeti-szakasz: az "a" szignáltól az első maximumig tartott (0-5 s), a kognitív-szakaszban a féltekei lateralizációra jellemző oldalkülönbség alakult ki, a feladat végét jelző "c"szignál után a BFV mindkét oldalon visszatért a nyugalmi értékre. Az "a" szignál után és a feladat közlését követően a BFV midkét oldalon meredeken és szignifikánsan emelkedett, és néhány másodperc alatt kialakult az első áramlási sebességmaximum (MAX1), mindkét oldalon, közel egyidőben. A kognitív szakaszban az áramlás sebessége kezdetben csökkent, azonban mindvégig magasabb maradt, mint a referencia szakaszban. A sebességcsökkenéssel párhuzamosan a görbék széttértek. A bal oldali ACM-ban mért BFV értékek minden személyben szignifikánsan magasabbnak bizonyultak a jobb oldalihoz viszonyítva mind a VF, mind a MA próbában. A maximális oldalkülönbség kialakulását követően a BFV ismét mindkét oldalon emelkedett, és a második maximum (MAX2) a feladat befejezését jelző "c" szignált követően alakult ki. Az eredmény bemondása ("d" szignál) után 15-30 szekundummal a BFV fokozatosan visszatért a nyugalmi értékre, ezalatt a görbék rövid időre ismét széttértek egymástól (9. ábra).

46

9. ábra. 16 személy ACM áramlási sebességének, a bal–jobb (BFV L-R) különbségének és az autonóm változók százalékban kifejezett változása fejszámolás (MA) és szókeresés (VF) próbák során. A kis körökkel megjelölt értékek szignifikánsan különböztek a referenciaszakaszban (a teszteket megelőző -15 s-tól -3 s-ig) mért értékektől. A változók szórását – amelyek a tesztek során lényegesen nem változtak – a jobb áttekinthetőség érdekében, a referencia szakaszon tünettük fel. A BFV és a CVR ábrákon a fekete karikával jelzett értékek a bal, az üres karikával jelzettek a jobb oldal értékei. Az a, b, c, d markerek jelentését ld. a 4.ábrán.. L: bal; R: jobb; L-R: bal-jobb; BFV: véráramlási sebesség; ABP: artériás vérnyomás; HR: puzusszám; CVR: cerebrovascularis trezisztencia index; Rr: légzésszám; ETPCO2: kilégzett levegő CO2 tartalma.

47

A légzésszám (Rr) és az ETPCO2 változása A felhívó szignált követően mindkét tesztben, minden vizsgált személy spontán hiperventilálni kezdett, amely rövid idő alatt szignifikáns, egészen a feladatvégzés végéig tartó hypocapniához vezetett. Az ABP és a HR változása A vérnyomás a MA alatt egy, VF során kettő kísérleti személy kivételével néhány másodperc alatt szignifikánsan és tartósan megemelkedett. Az ABP, miután a maximális értéket elérte, a kognitív szakaszban már nem változott. A pulzusszám egészen a feladat végéig, a "c" szignál jelzésig egyenletesen nőtt. Feltűnő volt, hogy feladat elvégzését követő szakaszban a két autonóm változó a nyugalmi szakasz értékét néhány másodpercen belül elérte, míg a BFV később tért vissza erre a szintre (9. ábra). A CVR index változása Fejszámolás során a szignál-a után átmenetileg a CVR mindkét oldalon, a bal oldalon néhány másodpercig szignifikánsan csökkent. A kognitív szakaszban magasabb értékeket mértünk. A jobb oldalra számított CVR index a bal oldalhoz viszonyítva szignifikánsan magasabb volt. A feladatok vége után a a 30-50 s között a CVR mindkét oldalon mindkét próbában, jelentősen csökkent. A BFV-hez hasonlóan ebben a szakaszban is eltért egymástól a két oldal görbéje: a jobb oldalra számított CVR index csökkenése volt kifejezettebb. A VF feladat során a kezdeti átmeneti CVR csökkenést a jobb ACM szignifikáns mértékű rezisztencianövekedése követte, míg a domináns oldali MCA-ban az érték a referencia tartománytól alig tért el. A kognitív-szakasz végéhez közeledve a CVR csökkenni kezdett, és a rezolúció-szakaszban érte el a minimumát. Hasonlóan az MA alatti értékekhez, VF alatt is, a kognitív-szakaszban a bal oldali ACM-ra számított érték szignifikánsan alacsonyabb volt a jobbhoz képest, és a teszt után hasonló rebound jelenség alakult ki (9. ábra). Az autonóm reakciók folyamatábrája mellett egy általunk készített kereső programmal elkészítettük a változók maximális értékeinek diagramjait. A BFV maximális átlagértékei (MAX1 és MAX2) sokkal szűkebb időintervallumban alakultak ki, mint az autonom változóké. Ezt az 1a és 1b táblázatokban tüntettük fel. Egyetlen kivételével (CVR R min – ld. 1a Táblázat) valamennyi pozitív és negatív (CVR és

48

ETPCO2) maximum a kontroll szakasztól szignifikánsan tér el, mind a VF, mind a MA próbákban. Az arteriás vérnyomás mindkét teszt során 10 s-mal előbb éri el a maximum-értéket, mint a pulzusszám (10. ábra).

10. ábra. A 16 kísérleti személy autonom változóinak maximum és minimum átlagértékei és szórásai (függőleges vonalak) és ezek eloszlása időben (vizszintes vonalak) a fejszámolás (MA) és szókeresés (VF) során. Az ábra legalsó grafikonján az MA és VF próbák légzésszám maximum és a kilégzett levegő CO2 minimum értékeit ábrázoltuk. Rövidítések: L=bal; R=jobb; BFV = véráramlás sebesség; ABP = artériás vérnyomás, HR = pulzusszám; Rr = légzésszám; ETPCO2 = kilégzett levegő CO2 tartalma; A BFV maximumokkal ellentétben az ABP és a HR maximum értékei mind a MA, mind a VF tesztek alatt a kognitív erőfeszítés időszakában széles időintervallumban szórnak.

49

1a táblázat.

Fejszámolás közben mért változók referencia, maximum, minimum és latencia értékei, valamint a p-értékek

A változó neve, referencia értéke

BFV L 61,0 ± 11,0

Szignifikáns eltérés időintervalluma (s)

átlag ± SD (%)

latencia

p érték

MAX1: 6,6 ± 4,1

9,0

< 0,001

MAX2: 7,7 ± 3,8

34

< 0,001

MAX1: 5,6 ± 3,8

7,5

< 0,001

MAX2: 7,1 ± 3,5

34,5

< 0,001

1- 64,5

BFV R 56,8 ± 10,6

1- 64

BFV L-R 3,9 ± 1,8

8 – 33,5

MAX: 1,9 ± 2,6

19

< 0,001

1,5 – 3,5

MIN1: -1,0 ± 5,4

3

<0,05

12,5 - 29

MAX: 2,2 ± 5,6

20

<0,001

33 - 70

MIN2: -5,7 ± 5,8

44

<0,001

-

MIN1: -0,7 ± 4,9

3

n.sz.

8,5 - 31

MAX: 4,0 ± 5,3

20

<0,001

34 - 70

MIN2: -6,6 ± 5,3

44

< 0,001

ABP 87,6 ± 12,8

2 – 38

MAX: 6,4 ± 5,5

10,5

< 0,001

HR 78,7 ± 13,2

3 – 70

MAX: 16,7 ± 6,6

33,5

< 0,001

Rr 14,7 ± 3,7

2,5 – 41,5

MAX: 28,6 ± 13,9

21,5

< 0,001

ETPCO2 37,4 ± 6,0

4,5 – 41,5

MIN: -10,9 ± 7,8

33

< 0,001

CVR L 1,49 ± 0,40

CVR R 1,60 ± 0,45

Rövidítések: L: bal: R: jobb; BFV: véráramlási sebesséb (cm*s-1); CVR: cerebralis vascularis rezisztencia index (mmHg*s*cm-1); ABP: artériás vérnyomás (Hgmm); HR: pulzusszám (min-1); Rr: légzésszám (min-1); ETPCO2; kilégzés végi levegő PCO2 értéke (Torr) ; latencia: a maximum és minimum értékek kialakulásáig eltelt idő .

50

1b táblázat.

Szókeresés feladat közben mért változók referencia, maximum, minimum értékei, latenciájuk és a p-értékek

A változó neve, referencia értéke

Szignifikáns eltérés időintervalluma (s)

átlag ± SD (%)

latencia

p érték

MAX1: 6,4 ± 4,3

11,0

< 0,001

MAX2: 5,9 ± 3,1

26,5

< 0,001

MAX1: 4,2 ± 3,9

10,0

< 0,001

MAX2: 5,3 ± 3,4

27,5

< 0,001

BFV L 61,5 ± 10,5

1,5 – 47,5

BFV R 57,4 ± 10,4

1,5 - 48

BFV L-R 3,6 ± 1,3

8-26,5

MAX: 2,9 ± 1,7

15,5

< 0,001

7,5 -14,5

MIN1: -2,4 ± 4,4

10,0

<0,05

23,5 - 50

MIN2: -4,0 ± 4,1

34

<0,001

12 – 23,5

MAX1: 2,4 ± 4,4

16

< 0,001

26,5 - 49

MIN2: -4,4 ± 4,6

34,5

< 0,001

ABP 87,1 ± 9,9

3 – 30

MAX: 4,2 ± 4,4

12

< 0,001

HR 77,3 ± 12,9

7 – 56

MAX: 10,2 ± 5,0

27

< 0,001

Rr 15,7 ± 3,4

1 – 33

MAX: 24,8 ± 14,5

13

< 0,001

ETPCO2 37,9 ± 5,1

3 – 37

MIN: -10,6 ± 5,4

25,5

< 0,001

CVR L 1,47 ± 0,36

CVR R 1,57 ± 0,38

Rövidítések: L: bal: R: jobb; BFV: véráramlási sebesséb (cm*s-1); CVR: cerebralis vascularis rezisztencia index (mmHg*s*cm-1); ABP: artériás vérnyomás (Hgmm); HR: pulzusszám (min-1); Rr:légzésszám (min-1); ETPCO2; kilégzés végi levegő PCO2 értéke (Torr); latencia: a maximum és minimum értékek kialakulásáig eltelt idő.

51

1c. táblázat.

Fejszámolás (MA) és szókeresés (VF) közben mért változók referencia és egyéni maximum és minimum értékeinek eltérései és a p-értékek

A változó neve, referencia értéke

MA MAX és MIN értékek átlag ± SD

átlag ± SD

PREF-MA

PREF-VF

PVF-MA

MAX1: 66,3 ± 11,7

MAX1: 66,5 ± 11,3

< 0,001

< 0,001

nsz

MAX2: 66,7 ± 11,5

MAX2: 66,3 ± 11,6

< 0,001

< 0,001

nsz

MAX1: 61,1 ± 11,1

MAX1: 61,1 ± 10,9

< 0,001

< 0,001

nsz

MAX2: 61,9 ± 12,0

MAX2: 61,3 ± 11,2

< 0,001

< 0,001

< 0,05

BFV L-R 4,1 ± 7,7

MAX: 6,9 ± 8,4

MAX: 7,0 ± 8,1

< 0,001

< 0,001

nsz

ABP 87,3 ± 11,2

MAX: 97,5 ± 13,6

MAX: 93,0 ± 10,3

< 0,001

< 0,001

< 0,001

HR 78,1 ± 12,7

MAX: 93,1 ± 14,2

MAX: 87,8 ± 14,7

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Rr 15,2 ± 3,5

MAX: 20,4 ± 3,6

MAX: 22,8 ± 3,9

< 0,001

< 0,001

< 0,001

ETPCO2 37,7 ± 5,5

MIN: 33,8 ± 5,4

MIN: 31,5 ± 6,2

< 0,001

< 0,001

< 0,001

BFV L 61,2 ± 10,5

BFV R 57,1 ± 10,2

L: bal: R: jobb; BFV: véráramlási sebesséb (cm*s-1); ABP: artériás vérnyomás (Hgmm); HR: pulzusszám (min-1); Rr: légzésszám (min-1); ETPCO2; kilégzés végi levegő PCO2 értéke (Torr)

A CVR és az ETPCO2 korrelációja MA és VF alatt A tesztek kognitív periódusának első 20 másodpercében a CVR és a ETPCO2 között a fejszámolási próbában bal oldalra számolva 11, a jobb oldalra 12 vizsgálati személynél mutattunk ki szignifikáns negatív korrelációt, míg a szókeresési próbában 7 illetve 10 személynél (11. ábra).

52

11. ábra. A cerebrovaszkuláris rezisztencia (CVR) index és a kilégzett levegő CO2 tartalma (ETPCO2) keresztkorrelációja MA és VF feladatokban. A korrelációt a kognitív szakasz első 20 másodpercének CVR és ETPCO2 értékeiből számítottuk ki. A 16 vizsgálati személynél a fejszámolás próbában (MA) bal oldalon 11, jobb oldalon 12 személynél találtunk szignifikáns, negatív korrelációt (fekete, folytonos vonal), míg a szókeresési feladatban (VF) 7 illetve 10 személynél. Az üres karikával jelölt esetekben szignifikáns, pozitív korrelációt találtunk, a szaggatott vonallal jelölt esetekben korrelációt nem lehetett bizonyítani. Rövidítések: L: bal; R:jobb;

Habituáció A fejszámolás teszt tíz feladatának végzése során a referencia szakaszok értékei, a mért és származtatott változók maximumainak/minimumainak amplitúdója és a BFV bal mínusz jobb különbség mértéke nem változott, tehát MA során sem az ACM-ben mért vérátáramlás, sem az autonóm kísérőjelenségek habituációja nem alakult ki. Ezzel szemben a VF feladatokban több változó habituációját is kimutattuk (12. ábra). A statisztikai elemzés alapján a BFV referenciaszakasz értéke szignifikánsan csökkent már a negyedik rész-feladattól a jobb, és az ötödiktől a bal ACM-ban, és a BFV maximumértékek már a második feladat végzése során csökkentek mindkét oldalon (REAKCIÓ SOROZATSZÁMA Hotelling’s TraceBFV: 5,125 F9,7= 3,98; p= 0,041). Annak ellenére, hogy az egymást követő szókeresés próbák során a véráramlássebesség maximum értékei midkét oldalon folyamatosan csökkentek, a féltekei dominanciára jellemző oldalkülönbség nem változott, azaz jobbkezeseknél a bal mínusz jobb oldal BFV különbségek értéke a teszt befejezéséig közel állandó maradt.

53

A jobb ACM rezisztencia index maximuma szintén csökkent a próbák során, a habituáció már a második feladat végzésétől bizonyítható volt (REAKCIÓ SOROZATSZÁMA Hotelling’s TraceCVRR: 6,92 F9,7= 5,38 ; p= 0,018). Habituációra utalt a ABP értékek változása is, ugyanis a referenciaszakasz értéke az ötödik, a maximális ABP válaszok átlaga a negyedik próbától szignifikánsan csökkent (REAKCIÓ SOROZATSZÁMA Hotelling’s TraceABP: 7,67 F9,7= 5,96 ; p= 0,014). A tíz rész-feladat végzése alatt minden próba során azonos mértékben emelkedett a légzésszám, és ezzel együtt nem észleltük az ETPCO2 átlegértékeinek szignifikáns csökkenését sem.

12. ábra. Tizenhat személy összes mérési adatának változása a szókeresés (VF) tesztben. A görbék tíz próbálkozás (az ábrán sorszámokkal jeleztük) átlagértékeit mutatják. A BFV, HR, és ABP értékei fokozatosan csökkennek, míg a ETPCO2, és a légzésszám nem változik. A staisztikai próbák eredményei a szövegben. Rövidítések: BFV L, BFV R: az ACM-ben mért áramlási sebesség a bal és jobb oldalon; ABP: artériás vérnyomás; HR: pulzusszám; ETPCO2: a kilégzett levegő CO2 tartalma; Rr: légzésszám.

54

Kezesség és a lateralitási index a BFV adatok alapján

A pozitív LiBFV értékek fejszámolás és szókeresés alatt a bal félteke dominanciájára utaltak. A tizenkét személyből tíznél a LiBFV megegyezett a korábban Edinburgh-teszttel meghatározott kezességgel. A VF és MA tesztekre számolt lateralitási indexek korrelációja szignifikáns volt (r2BFV= 0,51). A korrelációs analízis szerint egy jobbkezes személy adata esett a negatív tartományba, és egy balkezesé a jobbkezesekre jellemző mezőbe került.

4.2. Az EEG spektrális jellemzői és a BFV kapcsolata Az alfa csúcsfrekvencia és a BFV változása Az

egyénekre

teljesítményének

jellemző

átlagából

alfa

határoztuk

csúcsfrekvenciát meg,

ezt

a

használtuk

referenciaszakasz a

relatív

alfa

teljesítményváltozások számolására. A T5, T6 elektródákon az alfa teljesítmény az „a” felhívó szignál után 0,5 s alatt szignifikánsan csökkent mind verbalis, mind az aritmetikai feladatban. Az alfa teljesítmény csökkenése megelőzte az első BFV maximum kialakulását, azaz latencia nélkül következett be a felhívó szignál pillanatában (13. ábra). A jobbkezesekben szignifikáns relatív alfa teljesítménycsökkenés alakult ki a T5 és P3 elektródpozícióban az ellenkező oldalhoz viszonyítva, míg a balkezesekben a teljesítmény aszimmetria nem volt szignifikáns. A feladat végén az eredmény bemondása után minden kísérleti személynél alfa reboundot figyeltünk meg.

55

13. ábra. Jobbkezes kísérleti személy T5, T6 elektródákon mért relatív alfa teljesítménye és a bal, és jobb oldali vértáramlás sebesség (BFV) változása a feladatkezdésre felhívó szignál idején szókeresési feladatban (VF). Az EEG-n az α teljesítménye latencia nélkül csökkent, mindkét oldalon, míg a BFV emelkedés maximuma 5. másodperc mulva alakult ki, majd a féltekei dominanciának megfelelően a görbék szétváltak egymástól. A szívfrekvencia (HR) az a-szignál után folyamatosan növekedett.

Középfrekvencia (CF) topogramok.

Az átlagolt középfrekvencia térképeken a hátsó temporális és a centrális parietális

régiókban

alakult

ki

maximális

teljesítmény

a

14-15

Hz-es

frekvenciatartományban. Fejszámolás közben, a feladatvégzés második felében a CF maximumok lokalizációja a 12-ből 4 személyben a bal frontotemporális és a parietális vidékek felé terjedt. Szókeresés (VF) során a 8 jobbkezes személyből 6-nál a CF térképek egyértelműen bal féltekei, temporális dominanciát mutattak a kognitív szakasz első harmadában. (14. és 15. ábrák)

56

14. ábra. Jobbkezes kísérleti személy vizsgálatának átlageredményei fejszámolás (MA) alatt. A változók minden értéke 10 próba átlaga. A jobb (R ) és bal (L) ACM-ban mért véráramlási sebesség (BFV) átlaga, az artériás vérnyomás (ABP), a pulzusszám (HR) és a kilégzett levegő CO2 tartalmának (ETPCO2) változása. A topogramokon a nyilakkal megjelölt időpontokban a CF emelkedik a T5-P3-C3-O1 területen, a számolás kezdetétől (5. s) valamint kétoldalon a frontális régiókban is. Az eredmény közlése után (40 s) a CF emelkedés megszűnik. A BFV változása és az autonóm reakciók egyeznek az előző fejezetben leírtakkal.

57

15. ábra. Jobbkezes kísérleti személy vizsgálatának átlageredményei szókeresés (VF) alatt. A jobb (R) és bal (L) ACM-ban mért véráramlási sebesség (BFV) átlaga, az artériás vérnyomás (ABP) a pulzusszám (HR) és a kilégzett levegő CO2 tartalmának (ETPCO2) változása. A topogramokon a nyilakkal megjelölt időpontokban a CF emelkedés látszik a bal temporoparietalis-centralis-occipitalis elektródok területén a szógyűjtés (szignál-b) kezdetétől, valamint a bal frontális régiókban (ld. a bal oldalon lévő skálát). A BFV változása és az autonóm reakciók egyeznek az előző fejezetben leírttakkal.

A CF maximumok individuális eloszlása a topogramokon

A szókeresés feladatban minden személynél megvizsgáltuk a CF maximum értékek eloszlását a skalpon. A szókeresés időtartama alatt (5-25 s) minden 0,5 s-os szakaszban valamennyi elektródon meghatároztuk a CF-t és a 10 egymást követő feladat értékeit átlagoltuk. A 19 személy közül 10 nél alakult ki bal féltekei szignifikáns teljesítmény-emelkedés ezek közül kilencnél a hátsó temporalis-parietalis mezőnek megfelelően. (közülük 6 jobb- és 4 balkezes volt) Öt személynél jobb féltekei maximumok alakultak ki, és négynél nincs statisztikai különbség a két félteke felett mért CF értékek között. Változékony a mezők nagysága is. A frontális területeken 3 személynél alakult ki jól körülírt maximum, néhány esetben (3., 14., 17. számú alanyoknál az aktivitás szóródik (16. ábra)

58

16. ábra. A centrális frekvencia maximum értékeinek eloszlása a topogramokon a szókeresési teszt 5-25 s közötti szakaszában. A négyszögekkel jelölt területekbe eső értékek szignifikáns CF növekedést jelölnek a kontroll szakaszhoz viszonyítva. A JK=jobbkezes, BK=balkezes. A kísérleti személyek többségénél a CF maximumok eloszlása meghatározott régióhoz köthető, azonban több személynél kétoldali lokalizáció, illetve az általánosnak tekintett hátsó temporooccipitalis maximumok mellett frontális CF maximumok is kialakultak. Mind az maximumok átlagértéke mind a lokalizáció interindividuális variabilitása jelentős. Az ábrán a topogramok bal oldala a bal, jobb oldala a jobb féltekének felel meg.

A véráramlás sebesség és az EEG paraméterek összefüggése A nyugalmi szakaszban a kísérleti személyek jobb és bal féltekei (parietooccipito-centrális) alfa teljesítményében és középfrekvenciájában nem volt szignifikáns oldalkülönbség. Fejszámolás közben intrahemispheriálisan (EEG és TCD adatok ugyanarról az oldalról) 8-ból négy vizsgálati személynél találtunk szignifikáns korrelációt a T5CF/ BFVbal ( rmean ≥ 0,39) és a T6 CF / BFVJobb ( r ≥ 0,301) r értékek között (15. ábra). Ezzel szemben a szókeresés alatt 8-ból 7 személynél csak a bal félteke temporális aktivitásának középfrekvenciája és az egyidejű bal oldali véráramlás sebesség között alakult ki szignifikáns korreláció (CFbal / BFVbal - rmean ≥ 0,44).

59

A relatív alfa teljesítmény és az egyidejű BFV változás között a legtöbb feladat során negatív, nem szignifikáns korrelációt találtunk. A negatív korreláció azt tükrözi, hogy az alfa teljesítmény csökkenéssel egyidőben az azonos oldali ACM-ban növekedett a BFV. Fejszámolás során a T5 relatív alfa teljesítmény és a bal oldali BFV korrelációs koefficiense 0,218 (nem szignifikáns), ugyanez a T6 relatív alfa és jobb oldali BFV között 0,115 (nem szignifikáns). A VF próbákban a T5 relatív alfa és a bal BFV között 8 jobbkezes kísérleti személy közül 7-nél találtunk szignifikáns negatív korrelációt (r ≥ 0,42). A jobb féltekére vonatkozóan a T6 relatív alfa és jobb oldali BFV között két személy kivételével nem volt szignifikáns korreláció (rmean ≥ 0,107). A balkezesek felében számoltunk szignifikáns negatív korrelációt a relatív alfa teljesítmény és az azonosoldali BFV között.

17. ábra. Jobbkezes kísérleti személy bal és jobb ACM áramlási relatív átlagsebesség (BFV) és a T5, T6 centrális frekvencia (CF) értékeinek keresztkorrelációja fejszámolási (MA) próbában. A korreláció számításához felhasznált BFV és CF értékek a 10 próbálkozás átlagai 0,5 s szakaszokban a nyugalmi, a kognitív és a rezolúciós szakaszból (összesen 150 érték, azaz 75 s adatai). A korrelációs együttható mindkét oldalon szignifikanciát jelez, a bal oldalon magasabb érték a BFV és a regionális CF szorosabb összefüggésére utal.

60

Az LiBFV és LiCF intrahemispherialis korrelációja A balkezesek csoportjában (n=4) egy személy bizonyult a LiCF értéke alapján bal féltekei dominanciájúnak, amely a LiBFV eredményével egyezett. Két másik balkezes egyén jobb féltekei dominanciáját mind a LiBFV, mind a LiCF alátámasztotta. A negyedik személynél a CFJ/BFVJ korrelációja negatív volt, a LiBFV eredménye azonban az Edinburgh-teszt alapján meghatározott kezességgel egyezett. A jobbkezes csoportból az egyik személy LiBFV alapján bal féltekei dominanciájúnak látszott, azonban a LiCF korrelációk alapján jobb féltekeinek. Egy személy féltekei dominanciája bizonytalan volt, a korrelációs adatok bal dominanciára utaltak (18. ábra).

18. ábra. A BFV lateralitás indexe (LiBFV) és a centrális frekvencia indexek (LiCF) korrelációja szókeresés teszt alatt (■ = jobbkezesek, ▲= balkezesek). A jobb felső mezőbe eső pozitív függvényértékek a bal féltekei dominanciájú személyek adatai. Az „a” és „b” függvénypontokkal jelölt személyeknél ellentmondás volt a kezesség teszt és az indexek által bizonyított féltekei dominancia között. Az „a”-val jelölt személy jobb féltekei, a „b”-vel jelölt bal féltekei dominanciájúnak bizonyult, az idexek alapján.

A pulzus-szám (HR) és a BFV korrelációja A pulzus-szám (HR) a szignal-a után mindkét kognitív tesztben növekedett, azonban lassabban, mint az áramlási sebesség. A VF feladat kezdeti szakaszában szignifikáns pozitív korrelációt találtunk a BFV és a HR között, a kognitív szakaszban azonban már csak négynél. Az MA feladatban a kognitív szakaszban a vizsgált személyek 2/3-ában negatív korrelációt mutattunk ki, hiszen az áramlási sebesség a kognitív szakaszban csökkent. A feladat végét jelző szignált követően a HR/BFV korreláció szignifikánsnak bizonyult a jobbkezesek és a balkezesek felében egyaránt.

61

4.3. Az agyi keringésreguláció Parkinson-kórban Artériás középnyomás (ABP) Az egészséges személyek és a betegek vérnyomása a referencia szakaszban nem különbözött. A 70 fokos orthostasisban a vérnyomás szignifikáns mértékben (p<0,05) emelkedett mind a kontroll személyeknél, mind a Parkinson-kórban szenvedőknél. 70 fokból vízszintes testhelyzetbe süllyesztéskor a vérnyomás

az egészségesek

csoportjában a PK csoporthoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent (pK-PK < 0,05) (2. táblázat, 19. ábra). 2. táblázat A kontroll és a Parkinson-kóros betegek csoportjának adatai

Kor [év] BMI

K n=8

PK n=17

pK-PK< 0,05

59,3 ± 8,55

58,5 ± 10,23

-

23,8

24,6

-

77,5 ± 10

-

ABP 0º [Hgmm]

71,8 ± 13

ABP 70º [Hgmm] 6 mérés átlaga

81,4 ± 12,5

83,1 ± 10,3

-

11,1 ± 7,3

3,1 ± 7,5

+

70 ± 12,7

73 ± 12,6

-

63,5 ± 17,3

45,7 ± 12,7

+

62,8 ± 17

41 ± 11,4

+

0,86 ± 0,1

0,91 ± 0,16

-

4,1 ± 0,5

4,4 ± 0,6

-

∆ABP 70º-0º[Hgmm] HR 0º[1/min] -1

V ACM 0º[ cms ] V ACM70º [cms-1] 6 mérés átlaga PI ACM 0º Et CO2[tf%]

BMI: testtömegindex; ABP: artériás vérnyomás; HR: szívfrekvencia , vACM: a.cerebri mediaban mért véráramlás átlagsebessége; PIABP: a vérnyomás pulzatilitása; PIACM: az ACM áramlási pulzatilitása; etCO2: akilégzett levegő széndioxid tartalma.

62

19. ábra. A: a vérnyomás változása a test megdöntése során. A 70 fokos testhelyzetben a vérnyomás mindkét vizsgálati csoportban megemelkedett, de a Parkinson-kóros betegcsoport vérnyomásgörbéje laposabb. Az azonos színű boxok a következő időrendben követik egymást: 30. s, 60. s, 2. perc, 3. perc, 4. perc, 5. perc. B. A két csoport vérnyomásreakciójában a különbség a 70 fokból a vízszintes testhelyzetbe süllyesztéskor volt szignifikáns, a kontroll személyek vérnyomáscsökkenése a betegekéhez viszonyítva nagyobb.

A Willis-kör magasságára számított arteriás nyomás-ABPW Minden

vízszintestől

eltérő

testhelyzetben

a

szív

és

a

Willis-kör

magasságkülönbségéből származó hidrosztatikai nyomást kivontuk az ujjon mért arteriás nyomás értékéből a BPW = BPujj-0,77*30*sinα [Hgmm] képlet szerint. A szív-Willis-kör távolságot 30 cm-nek számítottuk, a 0,77-os szorzó a vízcm-Hgmm váltószáma. A kapott vérnyomásértéket tekintettük az ACM-ben ható perfúziós nyomásnak. A 30 és 70 fokos testhelyzetekben a BPW szignifikáns mértékben csökkent minden vizsgált személynél. A Willis-kör magasságában a minimális (57±10 Hgmm) és a maximális (85±9 Hgmm) artériás középnyomás a betegek és a kontroll személyek között nem különbözött (3. táblázat).

63

3. Táblázat. Kontroll személyek és Parkinson betegek testhelyzettől függő vérnyomáscsökkenése (%).

Testhelyzet

K

PK

30 fok

-9,7 ± 11,4%

-9,1 ± 10,31%

70 fok

-15,6 ± 10,31%

-19,1 ± 14,13%

A Willis-kör magasságában számított artériás vérnyomás 30 és 70 fokos testhelyzetekben egészséges és Parkinson-kóros betegek csoportjában mindkét testhelyzetben szignifikánsan csökkent a vízszintes helyzethez képest, azonban a csoportok között statisztikailag nem találtunk különbséget.

Szívfrekvencia

A kontroll személyek és a betegek HR-ja a referencia szakaszban nem különbözött. Az egyes testhelyzetekben a betegek és az egészséges személyek HR-ja között statisztikai különbség nem volt (pK-PK =0.115). A betegségtartam és a tünetek alapján képzett csoportok között sem találtunk statisztikai különbséget.

A BFV átlagértékeinek változása az ACM –ban A sebességértékek között oldalkülönbséget nem találtunk (pL-R=0.39), a 2. táblázatban a két oldal átlagértékét tüntetjük fel. Az egészségesek ACM áramlási átlagsebessége a referencia szakaszban szignifikánsan (p<0.05) magasabb volt, mint a betegeké. A BFV mindkét oldalon 70 foknál szignifikánsan csökkent a PK csoportban (p< 0,001). A kontrolloknál a sebesség-csökkenés minimális volt (p = 0,66). A K és a PK csoport között a különbség szignifikáns volt (pK-PK=0,037) (20. ábra).

64

20. ábra. Az áramlás átlagsebesség változása az ACM-ban a test fokozatos döntése során. A PB csoportban a sebesség 70 fokos helyzetben szignifikánsan alacsonyabb a referencia szakaszhoz képest, a kontroll személyekben sebességcsökkenés nincs. Az azonos színű boxok a következő időrendben követik egymást: 30. s, 60. s, 2. perc, 3. perc, 4. perc, 5. perc.

Cerebrovascularis rezisztencia (CVR) A kontroll csoport CVR-ja a referenciaszakaszban kisebb volt a PK csoporténál (p<0,05). Oldalkülönbség nem volt (pL-R=0.69). A CVR 70 fokos döntés alatt szignifikánsan kisebb volt a vízszintes testhelyzethez viszonyítva. A K és a PK csoport között a CVR változás különbsége szignifikáns (pK-PK=0.0051). A betegségtartam és a tüneti dominancia szerinti csoportok között különbséget nem találtunk (2. táblázat)

Pulzatilitás index (PI) A K és PK csoport referencia PI értéke az ACM-ra számolva nem különbözött (pK-PK = 0,20). A vizsgálat során szignifikáns pulzatilitás változást nem mértünk.

65

A kilégzett levegő CO2 tartalma A beteg és a kontroll csoport között az ETPCO2 nem különbözött. A testhelyzetváltozások során szignifikáns ETPCO2 változást nem mértünk.

Autoregulációs index A K és a PK csoport autoregulációs index átlaga szignifikánsan különbözött (pKPP=

0.012) (21. ábra).

21. ábra Az autoregulatios index (ARI) Parkinson-betegségben szenvedőkben szignifikánsan nagyobb, mint a kontroll csoportban.

Klinikai alcsoportok elemzése A tremor-domináns betegcsoportban volt a legkifejezettebb az áramlás sebesség csökkenés 70 fokos döntésnél (-17,2 ±15,9 %), és az AR értéke ebben a csoportban volt a legmagasabb (ARTREM= 0,55±0,34 %cms-1/Hgmm) de a különbség a másik két beteg alcsoporthoz képest nem volt szignifikáns.

66

5. Megbeszélés 5.1. A véráramlás sebesség és az autonóm reakciók kognitív tesztek alatt Az ACM-ban TCD-rel mérhető véráramlási sebesség arányosnak tartható az ér ellátási területének regionális agyi vérátáramlásával (Aaslid, 1987; Hartje és mtsai, 1987; Deppe és mtsai, 2004). Könnyen belátható, hogy ép agyi keringésszabályozás esetén a zárt térben lévő agyalapi artériákban a BFV elsősorban a disztális keringési ellenállás csökkenése révén növekedhet, amennyiben a proximális érszakasz átmérője közben nem változik (Djurberg és mtsai, 1998). Jelen tudásunk szerint a keringési ellenállást a rezisztencia erek tágulása csökkenti, ennek következtében megnő az agyszövet vérátáramlása. PET-val, elektromagnetikus flowmetriával és Xe131-CT-vel végzett párhuzamos mérések igazolták, hogy az agyalapi nagyerekben a BFV arányos az oxigén extrakciós frakcióval és az agyi vérátáramlással, tehát a működő agyszövet perfúziójának változására TCD vizsgálat alapján következtetni lehet (Newell és mtsai, 1994; Kofke és mtsai, 1995; Schmidt és mtsai, 1999; Sabri és mtsai, 2003). A véráramlás sebesség az agyalapi erekben függ a gondolkodást igénylő feladatok nehézségétől és a féltekei dominanciától (Kelley és mtsai, 1992; Vingerhoets és Stroobant, 1999). Az ACM felszíni és mély ágainak ellátási területe felnőttek agyában nagyjából azonos, az ellátott idegrendszeri központok lokalizációja nagymértékben hasonló. A klinikai kutatásban használt neuropszichológiai feladatok végzése során megváltozik a gondolkodással kapcsolatos területek működése. Munkánkban olyan ismert kognitív feladatokat alakítottunk számítógépes programmá, amelyek nagy valószínűséggel a domináns (jobb kezesekben általában a bal) félteke gondolkodással kapcsolatos régióit aktiválják, és az irodalom szerint bizonyos “stresszállapotot” is előidéznek. Az általunk használt szógyűjtés teszt hasonló ahhoz, amit Knecht és mtsai 2000-ben közöltek, azzal a különbséggel, hogy a gyűjtendő szavak kezdőbetűit a kísérleti személyek nem képernyőn olvasták, hanem hangszóróból hallották. A feladatok hallás útján történő közlése azért előnyösebb, mert ezáltal a szem nyitásból-zárásból, valamint a nyitott szemmel végzett gondolkodási erőfeszítést gyakran kísérő saccadokból és fürkésző szemmozgásokból (Klinger és mtsai, 2007)

67

eredő EEG műtermékek nagy része redukálható, ugyanis a vizsgálatok alatt a kísérleti személyek behunyt szemmel fekszenek. A fejszámolás, különösen a sorozatban végzett kivonás, valamint megadott betűvel kezdődő szavak gyűjtése összetett és megterhelő idegrendszeri tevékenység, amely magában foglalja a figyelem irányítását és a tárgyon tartását, a számok, szavak vizuális elképzelését, a motiváció révén az érzelmeket, ezen felül igénybe veszi a “verbális lexikon” használatát, a felidézést, a rövidtávú emlékezést - a részeredmények rögzítése révén, tehát a munkamemóriát is (Gruber és mtsai, 2001). Vizsgálatainkban mindkét kognitív feladat az BFV gyors és jelentős növekedését váltotta ki az a. cerebri mediákban, és a vizsgált személyek többségénél a kezesség alapján elvárt féltekei dominanciának megfelelő szignifikáns aszimmetria alakult ki. A statisztikai bizonyítás érdekében a teszteket minden személy egymás után tízszer végezte el egy perces nyugalmi szakaszok közbeiktatásával. A véráramlás sebességgörbék alakja és lefutása mindkét tesztben és minden személynél hasonló volt. Miután erről meggyőződtünk, átlagoltuk az egy csoportba eső adatokat. A fejszámolás feladatok kezdetén, a felhívó szignált követően mindkét oldalon azonos mértékben gyorsult az áramlási sebesség az ACM-ákban, emelkedett az artériás vérnyomás és növekedett a pulzusszám. Tíz másodperccel később azonban a tartósan emelkedett vérnyomás és pulzusszám ellenére a BFV mindkét ACM-ban csökkent, megközelítette a kiindulási értéket, majd újra meredeken emelkedett, és második maximumát a feladat végét jelző szignál időpontjában érte el. A tesztek alatt BFV csökkenés mindkét oldali ACM-ban ugyanakkor alakult ki, mint a gondolkodási feladat nélkül végzett akaratlagos hiperventiláció során. Az első BFV maximum után a bal oldali BFV értékek a csökkenés ellenére a jobb oldalhoz viszonyítva szignifikánsan magasabbak voltak minden jobbkezes személynél. A BFV már a felhívó szignál elhangzása után 1-2 s-mal emelkedni kezdett, mind a szógyűjtési, mind a fejszámolási kísérletek során, még a feladattal kapcsolatos “kognitív erőfeszítés” előtt. az igen rövid latenciájú mindkét oldalon jelentkező azonos mértékű BFV növekedést a globális agyi keringésszabályozás eredményének lehet tartani. Az agytörzsi eredetű arousal a figyelmet szervező kiterjedt kéregterületeket aktiválhatja a felszálló rendszereken keresztül (Szirmai és mtsai, 2005). TCD-vel az exekutív funkciók (figyelem, mozgástervezés) során kialakuló gyors keringésváltozások

68

is követhetők. A lokális idegi szabályozás jelentőségére utal, hogy tervezett mozgás során a BFV már a mozgástervezés szakaszában emelkedik (Schuepbach és mtsai, 2007). Emellett azonban elképzelhető a rezisztencia erek igen gyors lokális neurogén aktiválása is, melynek eredménye érátmérő növekedés, ami az intracerebrális keringési ellenállás csökkenéséhez vezet (Sándor, 1999; Sheth és mtsai, 2004; Hamel, 2006). A keringési ellenállás csökkenését az artériás vérnyomás (perfúziós nyomás) és a BFV hányadosából képzett index, a CVR folyamatábrája is jól szemlélteti. A gyors (neurogén) érátmérő szabályozás lehetősége mellett az is feltételezhető, hogy az első BFV maximumot a szimpatikus aktiváció miatt szignifikáns mértékben emelkedő vérnyomás okozza. A szimpatikus aktivációt valószínűleg az intenzív figyelem és a vizsgálati helyzetben kialakuló stressz indítja meg (LaBar és mtsai, 1999). A véráramlás sebessége tehát a tesztek kezdetén emelkedhet lokális idegi reguláció nélkül is. A vérnyomás-függő passzív vértelődés az ér-reguláció belépése előtt elképzelhető, ennek - magas vérnyomásértékek esetén - az intracranialis rezisztencia növekedése szab határt. Az agyi erek passzív viselkedésére enged következtetni az a megfigyelés, hogy a felhívó szignált követő 1-5 s periódusban mindkét ACM-ban egyszerre

gyorsul

a

BFV,

mégpedig

azonos

sebességgel

és

mértékben.

Keringésdinamikai vizsgálatokból ismert, hogy az agyi arteriolákban és kapillárisokban az emelkedő perfúziós nyomás a vérviszkozitást („apparent viscosity”) jelentősen csökkenti. Ez a Fahreus–Lindquist-effektus. Ennek tudása alapján az is lehetséges, hogy a vérre ható magas perfúziós nyomás, a nyíró-erők változása révén, az érátmérők minimális változása, vagy ezek változatlansága esetén, lokális neurogén vagy metabolikus reguláció nélkül is vérviszkozitás csökkenést idéz elő a mikrokeringés területén, és ennek következtében jelentős vérátáramlás növekedést tud létrehozni (Ernst, 1986). A pusztán fizikai tényezőkkel magyarázható passzív vérátáramlás fokozódás elképzelésével azt lehet szembeállítani, hogy az agyi vérátáramlás metabolikus eredetű változását előidéző érreakciók időállandója is igen rövid, mindössze 2-3 s (Sheth és mtsai, 2004). Saját vizsgálatainkban azonban az ACM-ban mért BFV még ennél is gyorsabban emelkedett, mindössze 1-2 s alatt. A tizedik másodperc után kialakuló kétoldali BFV csökkenést a reflexes hiperventiláció

vazokonstrikciós

hatásával

69

magyarázzuk,

amire

az

emelkedő

cerebrovaszkuláris rezisztencia index is utalt. A vazokonstrikció és a hipokapnia szoros kapcsolatát a cerebrovaszkuláris rezisztencia és a kilégzett levegő CO2 tartalma közötti korrelációs elemzéssel is kimutattuk. A gondolkodás alatt a hiperventiláció vazokonstrikciós hatása ellenére a véráramlás sebessége nem csökkent a “nyugalmi” szakaszban mért érték alá, és jobbkezeseknél a bal ACM-ban a jobbhoz viszonyítva az első maximumot követően mindig magasabban marad. Ez az aktivált agyterületen lévő erek lokális metabolikus és/vagy neurogén keringésszabályozásának hatásával magyarázható. A BFV második maximuma kialakulásának pontos mechanizmusa nem világos. Az aktivált agyterületekben felgyűlt metabolitok hatása az arteriolákra elképzelhető, de ez csak a domináns oldali ACM-ban magyarázná a BFV növekedését. Passzív, vérnyomástól függő, áramlás-fokozódás is valószínűtlen, mert ebben a periódusban a vérnyomás már nem emelkedett, és a többi autonóm változó értéke is stabil volt. Mivel a kísérleti személyek tudták, hogy a felhívó szignál után a tesztek eredményét be kell mondaniuk, ez minden egyes feladat befejezése előtt újabb stressz reakciót válthatott ki. Ennek következménye lehetett a gyors, intrinsic neurogén vascularis szabályozás “bekapcsolása”, ugyanúgy, mint a tesztek elején, a felhívó szignál hatására, tehát ez a vérátáramlás sebesség fokozódás függetlennek látszik a vérnyomás és légzés általános hatásától. A második BFV maximum mindkét félteke rezisztencia ereinek ellenálláscsökkenése miatt alakulhatott ki, mert az oldalkülönbség minimális és a CVR index mindkét oldalra számolva közel azonos. A gondolkodási erőfeszítés (az angol irodalomban “mental stress”) általában autonóm reakciókat vált ki; emelkedik a vérnyomás, a pulzusszám és a növekszik a légzésfrekvencia (Stein és Boutcher, 1993; Critchley és mtsai, 2000; Moody és mtsai, 2005; Yoshino és Matsuoka, 2005; Rasia-Filho, 2006), megváltozik a galvános bőrreakció (Kobayashi és mtsai, 2003). Valószínű, hogy a tesztek által okozott megterhelés különbözősége, főként a kognitív feladatok eltérő időtartama az oka annak, hogy számos közleményben gondolkodást igénylő feladatok végzése közben a vérnyomás és a kilégzett levegő CO2 tenziója nem változott szignifikánsan, bár néhány személynél hiperventilációt észleltek (Silvestrini és mtsai, 1994, Cupini és mtsai, 1996; Sturzenegger és mtsai, 1996). A másik lehetséges magyarázat, hogy az idézett munkákban az autonóm változók értékét nem mérték folyamatosan, a próbák elején és a

70

végén mért értékek közel azonossága alapján jutottak arra a következtetésre, hogy az autonóm reakciók mértéke elhanyagolható. A BFV átlagértékek összehasonlítása alapján megállapítható, hogy a szógyűjtés során a bal-jobb különbség a teszt alatt nagyobb volt, mint a fejszámolás feladatban. Az nem állítható, hogy a verbális teszt nagyobb szellemi erőfeszítést kíván, mint a számolás, de az feltehető, hogy szógyűjtéssel kapcsolatos szelektív figyelem és memória kiolvasása az ACM által ellátott dorsolateralis, felső temporális és temporoparietális asszociációs kéreg nagyobb területét aktiválja (Schlosser és mtsai, 1998; Gernsbacher és Kaschak, 2003; Marlsen-Wilson és Tyler, 2007) a domináns féltekében, ezzel szemben a fejszámolás során a funkcionális vizsgálatok többsége kétoldali aktivitás fokozódást talált (Zago és mtsai, 2001; Fehr és mtsai, 2007). A szókeresés során nem csak a BFV átlagértékeinek oldalkülönbsége volt nagyobb, mint a fejszámolás alatt, hanem a BFV és az EEG paraméterek korrelációja is szorosabb kapcsolatban állt a kezességgel. A lokális agyi keringés változása szempontjából a tesztek meghatározó jelentőségére utal az az észlelés, hogy különböző szó-osztályok eltérő agyi területeket aktiváltak (Federmeier és mtsai, 2000). Az eseményfüggő válaszok elemzése alapján megállapították, hogy szó ingerek közül az igék elsősorban az elülső frontális területek, a főnevek pedig a hátsó asszociációs mezők aktivitását fokozzák. Hasonló észlelés PET vizsgálatokkal, hogy fejszámolás során különböző alapműveletek végzése a szorzótábla műveleteinek sorolásához viszonyítva más területeken növelte a vérátáramlást (Hayashi és mtsai, 2000). Mind a memória, mind a kognitív tesztek a kísérleti személyek számára figyelmi és emócionális igénybevétellel járnak (Stoll és mtsai, 1999). A számolás feladatokban jelentősen növekszik a pulzus-szám (Wang és mtsai, 2005) és hiperventiláció alakul ki. A hiperventiláció által előidézett hipokapnia a pH csökkenése által az agyi rezisztenciaerek konstrikcióját eredményezi, ennek következtében az ACM-ban a véráramlás sebesség csökken az ér-átmérő változatlansága ellenére (Valdueza és mtsai, 1997). Akaratlagos hiperventiláció hatására az fMRI vizsgálatok több mint 10%-os szignál redukciót mutattak ki főként a frontális agykéregben és a hippocampusban, ezzel szemben a fehérállományban és a bazális ganglionokban a változás minimális volt (Naganawa és mtsai, 2002).

71

A kognitív folyamatokat funkcionális képalkotó módszerekkel tanulmányozó vizsgálatokban a légzést, a kilégzett levegő CO2 tartalmát technikai nehézségek miatt rendszerint nem mérik. Ugyanakkor bizonyított, hogy a légzés mélysége és frekvenciája szignifikánsan hat a BOLD szignálokra, ennek oka feltehetően az artériás pCO2 csökkenés, amely hemodinamikai változásokat okoz a mikrokeringésben. Más módszerrel nyert adatok is erre utalnak, pl. a BOLD szignálokat a funkcionális tesztek alatt kifejlődő spontán hiperventiláció megváltoztatja (Posse és mtsai, 1997). Emiatt kérdéses, hogy az intenzív gondolkodás során kialakuló jelváltozások kizárólag a neurális aktivitás következményei-e, vagy számolni kell a szisztémás légzési és keringésdinamikai változások hatásaival is (Birn és mtsai, 2008). Az autonóm jelenségek pontos ismerete nélkül a regionális agyi keringés szabályozására vonatkozó következtetések bizonytalanokká válnak. Mivel a neuropszichológiai folyamatoknak a keringési, légzési változások obligát velejárói, ezért nem lehet “tökéletes” kognitív kísérletet tervezni, azaz olyant, amelyben csak a központi idegrendszer működése változik, a rá ható és általa szabályozott autonóm jelenségek pedig változatlanok maradnak. A poligráfiás módszerrel végzett vizsgálataink lehetővé tették az akaratlagos és a gondolkodási erőfeszítést igénylő tesztek során kialakult reflexes hiperventiláció hatásának vizsgálatát a véráramlás sebességére. Statisztikai módszerrel bizonyítottuk, hogy a hiperventiláció mindkét esetben szignifikáns alveolaris hipokapniát eredményez. Az akaratlagos hiperventiláció során kognitív feladat nélkül, tehát amikor a kísérleti személyek gondolkodási munkát nem végeztek, és csak a mély légvételek fenntartására figyeltek, a hipokapnia az ACM-ban a véráramlás sebességét jelentősen csökkentette, és nem alakult ki különbség a két oldal között. Két perc hiperventiláció után a BFV közel 30%-kal csökkent a kontroll szakaszhoz viszonyítva. Az artériás pCO2 (amely közelítőleg azonos az alveoláris pCO2-vel) hatékony szabályozója az agyi arteriolák tágasságának. A hipokapnia az agyi arteriolák szűkületét okozza, melynek következménye az intrakraniális érellenállás növekedése. Az akaratlagos hiperventiláció idején kialakult progresszív áramlási sebességcsökkenést tehát az agyi arteriolák általános szűkületével lehet magyarázni, amit a hipokapnia váltott ki. A reakciót TCD (Claassen és mtsai, 2007) mellett fMRI vizsgálatokkal is bizonyították (Floyd és mtsai, 2003) egészséges személyeken hiperventiláció és 100%-os oxigén belégzése közben.

72

Saját anyagunkban a CVR és az ETPCO2 keresztkorrelációja a szignifikáns tartományban volt a kísérleti személyek többségénél. Fontos megjegyezni, hogy az együtthatók a jobb (szubdomináns) féltekére vonatkozóan szorosabb korrelációra utaltak. Ez azzal magyarázható, hogy a gondolkodás erőfeszítést kívánó feladatokban a kevésbé aktivált agyfélteke keringésére a hipokapnia nagyobb hatást gyakorolt. Másképpen fogalmazva a “dolgozó” bal féltekében a regionális keringés neurális és metabolikus szabályozása miatt a hipokapnia általános hatása kevésbé jutott érvényre. Gondolkodást igénylő feladatok végzése közben a vizsgált személyek többségénél a BFV növekedése mellett szignifikáns vérnyomás emelkedés is kialakult, ezért a BFV változása bár arányosnak tekinthető az agyi vérátáramlás változásával, önmagában nem alkalmas a hemodinamikai változások jellemzésére. A cerebrovaszkuláris rezisztencia index - amely az artériás vérnyomást is tekintetbe veszi - számolásának módszerét irodalmi forrásokra (Brys és mtsai, 2003; Koch és mtsai, 2005) hivatkozva alkalmaztuk. Az CVR index változása akkor pozitív, ha a BFV az emelkedő vagy változatlan értékű vérnyomás ellenére csökken. Ez az index csak az autoreguláció épsége - tehát a fiziológiás perfúziós nyomásértékek és az agyi erek megtartott reaktivitása - esetén alkalmazható, és akkor is csak fenntartásokkal. A tesztekben a gondolkodási erőfeszítés során a BFV értékek nem az elvárt és a korábbi közleményekben leírt módon emelkedtek, hanem a fent leírt módon, átmenetileg csökkentek. A CVR index alapján arra lehet következtetni, hogy ebben a szakaszban megnőtt az intracerebrális vaszkuláris ellenállás, amely a már említett hipokapniával magyarázható. Az erekre kifejtett metabolikus és közvetlen idegi szabályozás megszűnése a tesztek befejezése után viszont jelentős rebound-szerű CVR csökkenéshez vezetett. A működéstől függő agyi regionális vérátáramlás-szabályozás mechanizmusára utal az az észlelésünk, hogy a gondolkodási erőfeszítés alatt az emelkedő CVR ellenére a bal-mínusz-jobb BFV különbség mindig pozitív értékű volt. Ez is azzal magyarázható, hogy a lokális áramlási reguláció felülírja az agyi keringés általános metabolikus szabályozásának hatását. Vizsgálatainkban a kísérleti személyek mind a szógyűjtést, mind a fejszámolást egy ülésben egymás után tízszer végezték egyperces szünetekkel. Az individuális regisztrátumok elemzése során felvetődött a habituáció kérdése. Knecht és mtsai közleményükben (1998b) a verbális teszt során a BFV változását jól reprodukálhatónak

73

találták, míg mások kognitív tesztek során a keringés-változások habituációját írták le (Vingerhoets és Stroobant, 1999). Saját anyagunkban statisztikai próbával VF során észleltük a BFV kétoldali csökkenését, anélkül, hogy bal - mínusz - jobb különbségek változtak volna. A vérnyomás reakció szintén csak VF során csökkent szignifikánsan, a fejszámolás tesztek alatt nem. A légzésszám és az ETPCO2 reakcióiban azonban csökkenést nem tapasztaltunk a tesztek során, tehát a kísérleti személyek minden újabb feladat végzése alatt ugyanúgy hiperventiláltak. A habituáció vizsgálata is azt bizonyította, hogy a fejszámolás feladatokat a kísérleti személyek „nem szokták meg”, az egy ülésben tízszer egymás után végzett szubtesztek során és a tesztvizsgálatok után arról számoltak be, hogy a MA feladatok megterhelőbbek és több szorongást okoznak, mint a verbális próbák. Ez a mérési eredmények alapján is feltételezhető, mert MA során az autonóm reakciók kifejezettebbek voltak. A fenntartott stress egyik oka az lehetett, hogy minden számolási próba után a kísérleti személyeknek be kellett mondaniuk a sorozat-kivonás eredményét, amelyet a kísérletvezető – aki tudta a helyes eredményt – ellenőrzött, de ezt nem közölte a vizsgálatban résztvevővel.

5.2. Összefüggés az ACM ban mért BFV és az EEG változása között. Az EEG analízis fontos módszernek bizonyult a motoros, szenzoros és kognitív folyamatok elemzésében. Ez elősorban annak köszönhető, hogy az EEG minden agyi működésváltozást azonos időben jelez (Gevins és mtsai, 1999). Glass és Kwiatkowski (1970) már jóval korábban 30 s-ig tartó fejszámolási feladatokban a szemnyitáshoz viszonyítva nagyobb mértékű alfa deszinkronizációt észleltek spektrális elemzéssel. Speciális szellemi teljesítmények (a fejszámolás ilyen), főnevek megjegyzése és felidézése

jól

lokalizálható

EEG

változásokat

hoztak

létre

meghatározott

frekvenciatartományokban (Thomeer és mtsai, 1994). A koherencia analízis azonban távoli kéregterületek igen bonyolult funkcionális kapcsolatára utalt (Weiss és Rappelsberger, 2000). Egyszerű motoros feladatok során PET vizsgálat közben felvett EEG jelek elemzéséből kiderült, hogy a lokális vérátáramlás szorosan korrelál a speciális EEG paraméterekkel (Leuchter és mtsai, 1999). Megfelelő algoritmusok használatával az EEG a hosszú ideig tartó neuropszichológiai folyamatok időbeni és térbeni jellemzésére is alkalmas volt (Inouye és mtsai, 1995, 1996).

74

Vizsgálatainkban az alfa teljesítmény csökkenése és a centrális frekvencia növekedése a gondolkodási erőfeszítés megbízható indikátorának bizonyult, és az utóbbi emelkedése legtöbb esetben jelezte a domináns féltekét. A kontroll szakaszhoz viszonyított relatív értékek az első felhívó szignál időpillanatában megváltoztak és az EEG paraméterekben az egymást követő részfeladatok alatt nem alakult ki habituáció. A CF lateralitás index és a BFV lateralitás index (LiBFV) szignifikáns korrelációja alapján feltételeztük, hogy a CF változása önmagában is indikátora lehet a kognitív folyamatoknak, azaz lateralitása alapján a beszéd-domináns félteke meghatározható. Micheloyannis és mtsai 1998- ban írták le, hogy fejszámolás teszt során a kontroll szakaszhoz viszonyítva a frekvenciatartományokban bekövetkező reaktivitás a kéregműködés változását jól jelzi. Magas értékű korrelációt találtunk az ACM-ákban mért BFV és az aktív területekről elvezetett EEG középfrekvenciája között. A VF próbákban főként a domináns féltekére vonatkozóan találtunk BFV/CF szignifikáns korrelációt, a fejszámolási feladatokban szignifikáns korrelációk mindkét féltekében kialakultak. Megfigyelésünk egyezik a funkcionális képalkotó vizsgálatokéval, azaz a verbális feladatok a domináns féltekét, a számolási próbák mindkét féltekét aktiválják (Zago és mtsai, 2001; Fehr és mtsai, 2007). A keringési és az EEG változók egyidejűsége valamint a változások nagyságának összemérhetősége gondolkodási erőfeszítés alatt a két biológiai jelenség szoros kapcsolatára utalt. A

hiperventiláció

a

gondolkodási

események

hatására

bekövetkező

deszinkronizációtól eltérően hat az EEG teljesítményre. Saját vizsgálatainkban az egészséges személyekben mély légzéssel előidézett hipokapnia hatására az alfa frekvencia kismértékű csökkenését figyeltük meg. Ez ellentétes volt a kognitív erőfeszítés alatt kialakuló centrális frekvencia növekedéssel, és a tesztek alatt tartósan fennálló béta deszinkronizációval. Ezek a jelenségek jól ismertek: egészséges fiatal személyeken végzett vizsgálat során a hiperventiláció 40%-kal csökkentette a BFV-t a kontroll szakaszhoz viszonyítva (Kraaier és mtsai, 1988). Ugyanebben a kísérletben az EEG teljesítményt is elemezték a hiperventiláció alatt és után, amely az EEG lassulását bizonyította az alfa és béta aktivitás jelentős redukciójával (Binnie és mtsai, 1969). A mentális folyamatok és az EEG kapcsolatának keresése során a vizsgálatok többségét az a törekvés irányítja, hogy specifikus idegrendszeri teljesítményekhez

75

specifikus EEG frekvencia és teljesítményváltozást kössenek jellegzetes lokalizációval. Számos közlemény tartja a theta aktivitást a memória-működések és a gondolkodás indikátorának (Nakashima és Sato, 1992; Gevins és mtsai, 1997). Kahana és mtsai (2001) a munkamemória és a prefrontalis theta aktivitás összefüggését állatkísérletes adatokból származó analógiák alapján próbálják igazolni. A hippokampális theta aktivitás patkányban az orientáció és a tér tanulása közben növekedett meg (Buzsáki, 2005). Klimesch és mtsai (2001a) felidézéses (memória) vizsgálatok során szintén a theta aktivitás teljesítményének növekedését találták. Kognitív tesztek alatt a frontomediális theta teljesítmény növekedésről a már idézett Nakashima és Sato (1992) azt gondolták, hogy az elsősorban a koncentráció és a figyelem szintjével, az elülső cinguláris területek fokozott működésével függ össze. Fokozott figyelmet és koncentrációt igénylő pszichofiziológiai vizsgálatok során elvezetett EEG felvételekből nem távolíthatók el az artefactok. Ezek abból adódnak, hogy a gondolkodás során önkéntelen saccadok, pislogás és izomfeszülés keletkezik, amelyek mind a lassú (theta-delta), mind a gyors (beta) tartományt torzítják. Az off-line szűrőprogramok a frekvencia összetevőket jelentősen megváltoztatják. A lassú tartományba eső artefactok elsősorban a frontális-elülső temporalis területek felett alakulnak ki, ahogy ezt az optokineticus nystagmus vizsgálata során felvett EEG szakaszok bizonyították (Gulyás és mtsai, 2007). A saccadok által okozott „theta szennyeződés” eltávolítására irányuló próbálkozások rendszerint sikertelenek (Sato és Yamaguchi, 2008). A fentiek miatt saját vizsgálatainkban a kognitív tesztek alatt a theta frekvenciatartományban az EEG-t nem elemeztük. A verbális feladatok végzése az alfa aktivitás fogyásához és deszinkronizációhoz vezet a frontális területek felett, ezt állapították meg skalp elvezetések (Hoptman és Davidson, 1998) és a magnetoencephalographiás vizsgálatok elemzésével (Shishida és mtsai, 2005). MEG vizsgálattal a beszéd-domináns félteke a Wada- teszthez hasonló biztonsággal meghatározható (Wada és Rassmussen, 1960; Papanicolaou és mtsai, 1999) szókeresési és olvasási feladatok segítségével (Kober és mtsai, 2001a). Az occipitalis régióban BOLD fMRI technikával mért vérátáramlás és az alfa tevékenység teljesítménye között fordított összefüggést találtak (Laufs és mtsai, 2003). A humán elekrofiziológia klasszikus megfigyelése, hogy az akaratlagos hiperventiláció, amely az EEG diagnosztika szokányos aktiváló eljárása, az EEG lassú

76

aktivitását exponenciálisan növeli és csökkenti az alfa ritmus frekvenciáját (Binnie és mtsai, 1969; Guaranha és mtsai, 2005). Zwiener és mtsai (1998) standardizált hiperventiláció

alatt

a

spektrális

teljestmény

emelkedését

mérték

minden

frekvenciatartományban. Az EEG spektrum változását egyértelműen a kilégzett levegő CO2

tartalmának

csökkenésével

hozták

összefüggésbe.

Nem

standardizált

hiperventiláció során az EEG változás és az ETPCO2 között azonban nem találtak korrelációt. A kérdés, hogy EEG topográfia segítségével lehet-e megbízható adatokat szerezni az agykérgi funkciók változására, már korábban felmerült. Mivel specifikus működések (a szenzoros és motoros rendszer fiziológiás ingerlése) specifikus helyeken hoznak létre EEG teljesítményváltozást, ezek átlagolása időben és térben - ugyanúgy, mint a következményes keringési és metabolikus változások - alkalmasnak látszottak a funkciók lokalizására. Ezt bizonyították motoros feladatban a PET és EEG együttes vizsgálatok (Cook és mtsai, 1998) is. Elsősorban azonban a keringési változások és az EEG relatív teljesítmény változásai közt alakult ki magasabb korreláció, az abszolút teljesítménnyel nem. Ezt vizsgálatainkban mi is tapasztaltuk, ezért a statisztikai mérések nagy részében a keringési változót és az EEG relatív teljesítményének változását vetettük össze. Az EEG jelek és a TCD együttes regisztrálása a kognitív vizsgálatokban nem tartható standard módszernek. A vizsgálat tervezésénél arra számítottunk, hogy az EEG változások elemzése alapján az agykéreg aktivált területeinek lokalizációjára vonatkozó adatokat nyerünk. Az EEG matematikai elemzésével valóban láthatóvá tehető az agykérgi aktiválás, és a teljesítmény változása egyben megítélhetővé teszi a kísérleti személyek gondolkodási erőfeszítésének mértékét is. Vizsgálatainkban individuális esetekben az alfa aktivitás visszatérése a kísérleti személyek kooperációs zavarát mutatta, és jelezte a teszt-feladat befejezését vagy abbahagyását is. A szókeresési próbában a bal oldali hátsó temporális területeken alakult ki legtöbb esetben a CF maximuma. A fejszámolás tesztek során ez nem volt következetes. Saját vizsgálatainkban nem észleltük a theta teljesítmény növekedést MA tesztek alatt, és ebben a frekvencia tartományban féltekei aszimmetria sem alakult ki (Harmony és mtsai, 1999).

77

Az EEG és TCD jelek korreláció analízisének technikai és biológiai nehézségei vannak. Hosszú ideig (több mint 5 s) tartó tesztek során az EEG individuális változékonysága jelentős lehet, pl. a figyelem intenzitásának változása, fáradás, a tesztre való készülés stb. miatt. Az EEG teljesítmény relatív értékei a kontroll szakasz értékeitől jelentősen függnek. Ismert tény, hogy elektrofiziológiai vizsgálatokban a preteszt szakaszok értékei nem tarthatók “nyugalmi” értékeknek. Az EEG individuális változékonyságából eredő torzulást részben hosszú kontroll szakasz kijelölésével lehet csökkenteni, másrészt, amennyiben a frekvenciaváltozások megfigyelése a cél, meg kell határozni minden kísérleti személy saját individuális frekvenciatartományát, és a változásokat a teszt alatt ebben a tartományban kell mérni. Arbitráris (az elektrofiziológiai gyakorlatban elfogadott) frekvenciasávokban végzett átlagolás a változásokat gyakran eltünteti. Mind a verbális, mind az fejszámolás teszt a kísérleti személyek intenzív figyelmének fenntartását követelték, ezzel magyarázható, hogy nem észleltük az EEG alfa-teljesítmény csökkenésének habituációját. Az Overhauser interpolációval létrehozott EEG topogramok a vizsgálatok értékelését elsősorban abban segítették, hogy a teljesítmény eloszlások és maximumok alapján meg lehetett határozni a lokalizáció szempontjából fontos elektródokat, és a lateralitási indexek számolásához ezekkel az elektródokkal elvezetett aktivitás elemzését végeztük el. Két kísérleti személynél ellentmondást találtunk a kezességet mérő teszt és a BFV valamint CF lateralitás index eredménye között. Ez azzal magyarázható, hogy az egészséges populációban statisztikai valószínűséggel fordulnak elő olyan balkezes egyedek, akiket iskoláskorukban “átszoktattak” jobb kézre (Knecht és mtsai, 2000). A számolási feladatban az EEG lateralitási indexek a verbális próbához viszonyítva több kísérleti személynél jeleztek kétoldali aktiválást. Az irodalomhoz hasonlóan (StanescuCosson és mtsai, 2000) mi is észleltük a CF maximumok “csúszását” az azonos oldali frontális régiók felé MA tesztek alatt. A skalp elvezetésekből számított CF maximumok regionális eloszlása alapján azonban nem lehet következtetni az aktivált régiókra, csak arra, hogy a frekvenciaváltozások az alfa generátorok területén, vagy az elülső rostrális területeken jöttek létre. A véráramlási és megfelelően választott EEG paraméterek szoros korrelációja alapján arra következtettünk, hogy gondolkodási erőfeszítéssel járó tesztek alatt a CF változása segíthet a beszéd-domináns félteke meghatározásában. A teljesítmény-

78

térképeken a CF maximumok és minimumok időbeni eloszlása a gondolkodás alatti szakaszban jelentős individualis különbségeket mutat. A topogramok adatainak összeátlagolása éppen ezért hibás módszer lenne. Az EEG centrális frekvencia maximumok különbözőségét a kísérleti személyek gondolkodási stratégiájának eltérései, EEG generátoraik működésének individuális jellegzetességei, a feladatok megoldását kísérő figyelmi szint intenzitásának eltérő volta stb. magyarázhatja. Verbális feladatok során az EEG alfa tartományban mért teljesítménycsökkenés maximumát a bal oldali dorsolateralis kéreg felett regisztrálták (Papousek és Schulter 2004), amelynek mértéke függött a kísérleti személyek szókeresésben elért eredményeitől, de a bal oldali dominancia a rosszul teljesítőknél is megfigyelhető volt. A kognitív kísérletekben végzett EEG analízis (topogramok) eredményeinek értékelésében az interindividuális átlagolással létrehozott végeredményt nem lehet jellegzetesnek tartani, mert ugyanannak a tesztnek elvégzése során a kísérleti személyek adataiban igen nagy a lokalizációs variáció, és ezek a változások időben és térben különbözőképpen zajlanak. Ezt a változékonyságot az interindividuális átlagolás eltünteti. Az áramlásváltozások és a bioelektromos jelenségek összefüggése megbízhatóan csak intraindividuális összetartozó adatok elemzésével lehetséges. Az aktivált területek meghatározása az EEG változásai alapján gondolkodással járó tesztekben a bonyolult hálózatok tér-idő összefüggései miatt is nehéz. Az viszont állítható, hogy ugyanannál a kísérleti személynél egy bizonyos gondolkodási feladat nagy valószínűséggel ugyanolyan EEG választ okoz nagymértékben hasonló lokalizációval. Ennek segítségével verbális feladatok alkalmazásával az aktivált félteke meghatározható, ill. az EEG változás validálhatja a TCD-vel mért kétoldali véráramlás sebesség különbségeket.

5.3. Az agyi vazoreguláció Parkinson-kórban Hisztológiailag igazolt Parkinson-betegségben a diagnózis alapjául szolgáló motoros tünetek mellett az autonóm diszfunkció is gyakori, és súlyos kardiovaszkuláris elégtelenség tünetei is kialakulhatnak. Parkinson-kórban az ortosztatikus hipotónia a szimpatikus ganglionok és/vagy a posztganglionáris képletek károsodására utal (Goldstein és mtsai, 2002), ezzel szemben az afferens centrális baroreceptor szerkezetek viszonylag épek, ugyanis a nyugalmi szérum noradrenalin szint alacsony és orthosztázisban sem emelkedik. Az autonóm zavarokat neuropathológiai leletek

79

magyarázzák: Lewy-testeket találtak a hypothalamus egyes magjaiban (laterális, posterior, tuberothalamica), a nucleus dorsalis nervi vagiban,

a gerincvelő

intermediolateralis oszlopában, a szimpatikus ganglionokban, az Auerbach- és Meissner-plexusokban (Hartog, 1960; Rajput és Rozdilsky, 1976; Wakabayashi és Takahashi, 1997). A PD főként poszt-, az MSA főként preganglionaris (centrális) autonóm zavarokkal jár. A szimpatikus posztganglionáris károsodást élőben bizonyítja, és a következményes denervációs túlérzékenységgel magyarázható, hogy az intravénásan beadott noradrenalin Parkinson betegekben nagyobb mértékű vérnyomásemelkedést vált ki, mint egészségesekben, míg a szérumban az arginin-vasopressin koncentrációja normális (Turkka, 1987; Niimi és mtsai, 1999). Az általunk vizsgált betegekben súlyos kardiovaszkuláris autonóm zavart nem találtunk. A vizsgálat során rosszullétet, ájulásérzést egyik személy sem panaszolt, ortosztatikus hipotóniát, azaz 20 Hgmm systolés és/vagy 5 Hgmm-t diasztólés nyomásesést (Goldstein és mtsai, 2002) nem mértünk. Ezek szerint a lépcsőzetes testdöntés nem idézett elő az agyi autoreguláció kimerülését okozó perfúziós nyomás csökkenést. Azonban a betegek vérnyomás reakciói a szimpatikus kardiovaszkuláris rendszerük enyhe, de szignifikáns zavarát igazolták. A 70 fokos testhelyzetbe emeléskor mind az egészséges, mind a beteg csoportban szignifikánsan emelkedett a vérnyomás, de a növekedés üteme különbözött. A fokozatokban létrehozott ortosztázis után a vízszintes testhelyzetbe hirtelen süllyesztettük a vizsgált személyeket, értékelhető különbséget a csoportok vérnyomásértékeiben ekkor mértünk, hiszen a betegek vérnyomása kevésbé csökkent, feltehetően azért, mert károsodott szimpatikus kardiovaszkuláris rendszerüket az ortosztázis kevésbé aktiválta. A test egyre meredekebb helyzetbe döntése többször is megváltoztatja az agyi perfúziós nyomást, ezért alkalmas módszernek tekinthető az agyi autoreguláció vizsgálatára

(Bondar

és

mtsai,

1997).

A

szignifikáns

mértékű

perfúziós

nyomásváltozások mellett az ACM sebességértékeiből számított pulzatilitási érték azonban nem változott. Adataink alapján az ACM pulzatilitási indexe nem volt alkalmas az agyi áramlási ellenállás jellemzésére, ami egybevág irodalmi adatokkal (Michel és

Zernikow,

1998). A perfúziós nyomás becslése a noninvazív

vérnyomásmérésekből akkor megbízható, ha a koponyaűri nyomás a vizsgálat során lényegesen nem változik. Koponyaűri nyomásmérést noninvazív módon végezni nem

80

lehet, de egy korábbi tanulmány eredményét figyelembe véve a 10°-onkénti 1 Hgmm-es koponyaűri nyomásváltozás a számított perfúziós nyomást nem befolyásolja (Rosner és Coley, 1986). Az agyi autoregulációt az ún. „statikus” módszerrel értékeltük, a perfúziós nyomás-áramlási sebesség értékpárokból koordináta rendszerben lineáris regresszió módszerével szerkesztett egyenes meredekségével jellemeztük. Az áramlási sebesség és a vérátfolyás arányos, ha az érátmérő a vizsgálat ideje alatt nem változik. Az

ACM

átmérőváltozása

széles

vérnyomás-

és

pCO2

értéktartományban

elhanyagolható (Giller és mtsai, 1993), tehát az áramlási sebesség változása arányosnak tekinthető az átáramlott vérmennyiség változásával. A csoportok (agyi perfúziós) vérnyomástartománya közel azonos volt. Azonos perfúziós nyomásértékek mellett a Parkinson-betegek csoportjában az ACM véráramlási sebessége 70°-os függőleges testhelyzetben kisebb, CVR értéke nagyobb volt az egészségesekénél, míg kilégzési CO2 értékük, ebből következően az artériás vér parciális CO2 nyomása, amely a véráramlási sebesség csökkenését magyarázná, nem különbözött. Mindkét adat és a betegek autoregulációs egyenesének nagyobb együtthatója arra utal, hogy Parkinsonbetegségben az ACM-ben átáramló vér mennyisége szignifikánsan nagyobb mértékben függ a perfúziós nyomástól, mint egészségesekben, Parkinson-kórban az agyi autoreguláció valószínűleg károsodott. Preganglionáris károsodás következményeként kialakult súlyos autonóm elégtelenség (MSA, PAF) nem érinti az agyi keringésszabályozást (Bondar és mtsai, 1997; Hetzel és mtsai, 2003b). Parkinson-kórban az autonóm zavarok a hypothalamus-, az agytörzs, de főleg a posztganglionáris szerkezetek bántalmával magyarázhatók (Hartog, 1960; Rajput és Rozdilsky, 1976; Wakabayashi és Takahashi, 1997). A vizsgált betegeknek nem volt magas a vérnyomásuk és nem szenvedtek diabetesben, amely az arteriolák károsodásának leggyakoribb oka. Metabolikus ingert nem alkalmaztunk. Az agyi autoreguláció szignifikáns mértékű zavarát a posztganglionáris szerkezetek bántalmával, a neurális agyi keringésszabályozás károsodásával hozzuk összefüggésbe, és az autonóm tünetek közé soroljuk. Epidemiológiai, pathológiai adatok nem utalnak arra, hogy a Parkinson-kór cerebrovaszkuláris rizikót jelentene, de eredményeink alapján magyarázható a betegek szédülékenysége, csökkent ortosztázistoleranciája, amely fiziológiás vérnyomásértékek mellett is felléphet. A klinikai alcsoportok között megnyilvánuló különbséget a csoportok alacsony létszáma miatt nem

81

tárgyaljuk, de megjegyezzük, hogy az autoreguláció legsúlyosabb statisztikailag nem szignifikáns zavarát a tremor-domináns Parkinson-betegségben szenvedők csoportjában találtuk. Az alkalmazott módszer hiányosságai a következők: 1. Az a perfúziós nyomástartomány, melyen belül az autoreguláció működik, változhat. Hipertoniában, diabetesben az élettaninál (60-150 Hgmm) magasabbak, idült súlyos autonóm elégtelenségben (MSA, PAF) pedig alacsonyabbak a nyomáshatárok (Thomas és Bannister, 1980). Az adatokból nem dönthető el, hogy Parkinson-betegségben módosule az

autoregulációs

nyomástartomány,

módszerünk

a nyomás

szélsőértékek

meghatározására nem alkalmas. 2. A mért változók értékei az egyes döntési pozíciókon belül már nem különböztek egymástól, a reguláció hamarabb lezajlott, mint az első mintavétel ideje, és később sem jött létre változás. Az alkalmazott számítási módszerrel az autoreguláció sebességét mérni nem lehet.

82

6. Következtetések 1. Poligráfiás módszert dolgoztunk ki, amelynek segítségével az a. cerebri mediában TCD-rel mérhető véráramlás sebesség mérésével egyidőben regisztráltuk a vértelen arteriás vérnyomást, pulzusszámot, a légzés frekvenciáját és a kilégzett levegő széndioxid koncentrációját. A vizsgálatokat kiegészítettük 16 csatornás EEG felvételével.

2. A fTCD alkalmas fiziológiás ingerekkel, pl. kognitív aktiválással kiváltott agyi keringésváltozások vizsgálatára. Statisztikai módszerekkel bizonyítottuk, hogy az agyi keringés szabályozására csak a szimultán regisztrált keringési (vérnyomás, pulzus) és légzési (frekvencia, kilégzett levegő CO2 tenziója) változók ismeretében lehet következtetni.

3. Két neuropszichológiai tesztet programoztunk számítógépre, a szókeresést és a fejszámolást. Mindkettő tisztán mentális aktiválást hozott létre artefakt-szegény kísérleti körülmények között.

4. Mindkét kognitív feladat félteke-specifikus, segítségükkel az ACM-ban mért véráramlás sebesség szignifikáns aszimmetriája alapján a beszéd domináns félteke meghatározható. A verbális és a matematikai tesztek a véráramlás sebességben hasonló lateralitálitást okoztak, de a verbális feladatokban az oldalkülönbség kifejezettebb volt.

5. Értelmeztük a kognitív tesztek alatt bekövetkező agyi keringésváltozások jellegzetes szakaszait. Az a. cerebri mediaban megfigyelt atípusos véráramlás változást az önkéntelen hiperventiláció agyi érreakciót kiváltó hatásával magyaráztuk. Ezt támogatta a cerebrovascularis rezisztencia index és a kilégzett levegő CO2 tenziójának magas értékű korrelációja. Az autonóm reakciók az agyi vérátáramlás szabályozását befolyásolják.

6. A tesztek alatt megfigyelt keringésváltozások időállandója, az EEG által bizonyított agykéreg aktiválás, valamint az EEG centrális frekvenciája és a BFV szoros korrelációja

83

alapján felvetettük, hogy a vizsgált kognitív folyamatokban igen gyors neurogén regionális agyi keringésszabályozás működik. Az a. cerebri mediaban mért véráramlás sebesség következetes lateralizációja arra utalt, hogy az autonóm reakciók (köztük legfontosabb a hipokapnia) hatását a lokális neurogén szabályozás „felülírja”.

7. Megállapítottuk, hogy fejszámolás tesztben a sorozatban végzett próbák alatt az autonóm változók habituációja nem következett be. Ezzel szemben a verbális részfeladatok során mind a véráramlás sebesség, mind a keringési változók átlagai szignifikánsan csökkentek. A légzésszám és az ETPCO2 átlegértékei változatlanok maradtak.

8. Az EEG-n az alfa teljesítmény és a középfrekvencia változása a kognitív erőfeszítés megfelelő indikátorának bizonyult. A középfrekvencia topogramok jobbkezes személyek többségénél a bal oldali hátó temporalis, parietális vidéken jeleztek teljesítmény növekedést.

9. A BFV és EEG adatokból un. lateralitási indexet hoztunk létre. Ezek használata alapján a 12 jobbkezes személyből 10-nél az indexek a bal félteke dominanciájára utaltak.

10. Az EEG mapping szerint a centrális frekvencia maximumok eloszlása a skalpon individuális. Következetes, a kezességtől függő lateralizációt kimutatni csak a kísérleti személyek felében sikerült.

11. Az EEG változások és a TCD adatok között az intrahemispheriális korreláció szorosabb volt a szókeresés próbában, mint a fejszámolásban.

12. A klinikai gyakorlatban alkalmazható, dönthető asztalon végzett poligráfiás rendszert hoztunk létre degeneratív betegségekben előfoduló keringési autonóm zavarok vizsgálatára.

84

13. Dönthető asztalon végzett vizsgálattal megállapítottuk, hogy a Parkinson-betegek autoregulációs index átlaga szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrolloké. A tünetek és a betegség stádiuma alapján képezett csoportok között nem találtunk különbséget. A betegek vérnyomás reakciói a szimpatikus kardiovaszkuláris rendszerük enyhe, de a kontroll

személyekhez

viszonyítva

szignifikáns

zavarát

igazolták.

Parkinson-

betegségben az a. cerebri mediaban mért véráramlás sebesség függése a perfúziós nyomástól az agyi keringés autoregulációjának enyhe zavarára utal.

85

7. Összefoglalás Az agyi vérátáramlás változása arányos a vérátáramlás sebességének (BFV) változásával. Gondolkodás közben az agyi vérátáramlás fokozódik, amire az egyidejű autonóm reakciók hatást gyakorolnak. 16 egészséges, jobbkezes személyt vizsgáltunk, verbális (VF) és számolási (MA) feladatok végzése közben. A BFV-t az arteria cerebri mediákban (ACM) transcranialis Doppler-rel (TCD) határoztuk meg; mértük a vérnyomást (ABP), a pulzusszámot (HR), a kilégzett levegő CO2 koncentrációját (ETPCO2). A BFV a féltekei dominanciának megfelelően növekedett a nyugalmi állapothoz képest. A feladatok során a vizsgált személyek hiperventiláltak, ABP és HR értékük növekedett. A rezisztencia index (RI) és a ETPCO2 értékek között negatív korrelációt találtunk. A RI és a BFV összefüggése arra utalt, hogy gondolkodás alatt a regionális agyi vérátáramlás idegi regulációja “felülírja” a hipokapnia agyi erekre kifejtett hatását. Az EEG egyidejű elvezetése segítségével tanulmányoztuk a BFV és EEG változások tér-idő összefüggéseit kognitív feladatok végzése közben. Az EEG középfrekvencia (CF) változása a kortikális aktiváció biztos markerének bizonyult. Elemeztük a CF-ből meghatározott lateralitási index (Li) változását. A VF adataiból számított Li 9, a MA Li értéke 6 személyben egyezett meg a kezesség alapján megállapított féltekei dominanciával. A regionális CF és a BFV korrelációja az agyi globális vérátáramlás gyors és a lokális keringés lassú neurogén szabályozására utalt. A Parkinson betegek (PB) orthostatikus intoleranciája eredetének magyarázata végett az agyi keringés regulációját (AR) poligráfiás módszerrel vizsgáltuk 17 betegen és 8 egészséges kontrollon (K). Dönthető asztalon mértük mindkét oldalon a BFV-t, TCD-vel, az ABP-t, a HR-t, és az ETPCO2-t. A PB-k szimpatikus kardiovaszkuláris rendszerének károsodásával magyaráztuk, hogy ABP-juk kisebb mértékben csökkent a kontrolokhoz képest, amikor 70°-ból a vízszintes testhelyzetet visszaállítottuk. Vizsgálataink eredményei arra utalnak, hogy PB-k agyi keringés-szabályozása nagyobb mértékben “nyomásfüggő”, mint a kontrolloké. PB-ben a szimpatikus kardiovaszkuláris rendszer és az agyi keringésszabályozás zavarát a postganglionaris szerkezetek bántalmával hozzuk összefüggésbe.

86

Change of cerebral blood flow is proportional with the cerebral blood flow velocity (BFV). Cognitive effort enhances the cerebral circulation and leads to activation of autonomic variables. We investigated 16 right-handed volunteers during verbal fluency (VF) and mental arithmetic (MA) tests. BFV was recorded by transcranial Doppler (TCD) in both MCAs. Heart rate (HR), arterial blood pressure (ABP), end tidal PCO2 (ETPCO2) and respiration rate (Rr) was monitored and cerebral vascular resistance (CVR) was calculated. During MA and VF tests the left-minus-right (L-R) BFV-difference elevated significantly with ABP and HR in all subjects. Rr increased in all subjects during cognitive effort. Between CVR and ETPCO2 negative correlation was observed. We assume that local neuronal activation of the vascular bed during cognition is capable to counteract the global effect of hypocapnia. Laterality index (Li) of central frequency (CF) correlated with handedness in 9 out of 12 subjects in the VF, and in 6 out of 12 subjects in the MA test. The correlation between CF and BFV during mental activity suggests a short latency global regulation of CBF and a long latency regional regulation by vasoneuronal coupling. To clarify the causes of the orthostatic intolerance in Parkinson’s disease the regulation of cerebral circulation (AR) was investigated by polygraphic method in 17 parkinsonian patients (PP) and 8 age-matched controls (C). On a tilt table BFV was recorded in MCAs simultaneously with ABP, and ETPCO2 during supine and in tilted positions. The decrease of ABP in PP was significantly lower than in the controls when supine position was restored from 70°, which suggests a damage of the sympathetic cardiovascular system. This could be explained by the damage to the postganglionic structures in Parkinson’s disease. Our tilt-table experiments suggested that the cerebral blood flow in Parkinson-patients is more “pressure dependent” than in healthy controls. These results explain the frequent orthostatic intolerance of PP-s despite of normal blood pressure.

87

8. Irodalomjegyzék

Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg 1982; 57:769-774. Aaslid R Visually evoked dynamic blood flow response of the human cerebral circulation. Stroke 1987;18:771-775. Aaslid R, Lindegaard KF, Sorteberg W, Nornes H Cerebral autoregulation dynamics in humans. Stroke 1989; 20:45-52. Abou-Khalil B Methods for determination of language dominance: the Wada test and proposed noninvasive alternatives. Curr Neurol Neurosci Rep 2007; 7:483-490. Abrahams S, Goldstein LH, Simmons A, Brammer MJ, Williams SC, Giampietro VP, Andrew CM, Leigh PN Functional magnetic resonance imaging of verbal fluency and confrontation naming using compressed image acquisition to permit overt responses. Hum Brain Mapp 2003;20:29-40. Achenbach-Ng J, Siao TC, Mavroudakis N, Chiappa KH, Kiers L Effects of routine hyperventilation on PCO2 and PO2 in normal subjects: implications for EEG interpretations. J Clin Neurophysiol 1994; 11:220-225. Adachi T, Baramidze DG, Sato A Stimulation of the nucleus basalis of Meynert increases cortical cerebral blood flow without influencing diameter of the pial artery in rats. Neurosci Lett 1992; 143:173-176. Arahata Y, Hirayama M, Ieda T, Koike Y, Kato T, Tadokoro M, Ikeda M, Ito K, Sobue G Parieto-occipital glucose hypometabolism in Parkinson's disease with autonomic failure. J Neurol Sci 1999; 163:119-126. Azarpazhooh MR, Chambers BR Clinical application of transcranial Doppler monitoring for embolic signals. J Clin Neurosci 2006; 13:799-810.

88

Baumbach GL, Heistad DD Effects of sympathetic stimulation and changes in arterial pressure on segmental resistance of cerebral vessels in rabbits and cats. Circ Res 1983; 52:527-533. Binnie CD, Coles PA, Margerison JH The influence of end-tidal carbon dioxide tension on EEG changes during routine hyperventilation in different age groups. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1969; 27:304-306. Birn RM, Smith MA, Jones TB, Bandettini PA The respiration response function: the temporal dynamics of fMRI signal fluctuations related to changes in respiration. Neuroimage 2008; 40:644-654. Bleys RL, Cowen T Innervation of cerebral blood vessels: morphology, plasticity, agerelated, and Alzheimer's disease-related neurodegeneration. Microsc Res Tech 2001; 53:106-118. Bondar RL, Dunphy PT, Moradshahi P, Kassam MS, Blaber AP, Stein F, Freeman R Cerebrovascular and cardiovascular responses to graded tilt in patients with autonomic failure. Stroke 1997; 28:1677-1685. Boucard CC, Mostert JP, Cornelissen FW, De Keyser J, Oudkerk M, Sijens PE Visual stimulation, 1H MR spectroscopy and fMRI of the human visual pathways. Eur Radiol 2005; 15:47-52. Bragoni M, Caltagirone C, Troisi E, Matteis M, Vernieri F, Silvestrini M Correlation of cerebral hemodynamic changes during mental activity and recovery after stroke. Neurology 2000;55:35-40. Brass LM, Prohovnik I, Pavlakis SG, DeVivo DC, Piomelli S, Mohr JP Middle cerebral artery blood velocity and cerebral blood flow in sickle cell disease. Stroke 1991; 22:27-30. Brauer P, Kochs E, Werner C, Bloom M, Policare R, Pentheny S, Yonas H, Kofke WA, Schulte am Esch J Correlation of transcranial Doppler sonography mean flow velocity with cerebral blood flow in patients with intracranial pathology. J Neurosurg Anesthesiol 1998; 10:80-85.

89

Braune S The role of cardiac metaiodobenzylguanidine uptake in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes. Clin Auton Res 2001; 11:351-355. Breier JI, Simos PG, Zouridakis G, Papanicolaou AC Lateralization of cerebral activation in

auditory

verbal and non-verbal memory tasks using magnetoencephalography. Brain Topogr 1999;12:89-97. Brys M, Brown CM, Marthol H, Franta R, Hilz MJ Dynamic cerebral autoregulation remains stable during physical challenge in healthy persons. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285:H1048-1054. Burbaud P, Degreze P, Lafon P, Franconi JM, Bouligand B, Bioulac B, Caille JM, Allard M Lateralization of prefrontal activation during internal mental calculation: a functional magnetic resonance imaging study. J Neurophysiol 1995; 74:2194-2200. Buxton RB, Frank LR A model for the coupling between cerebral blood flow and oxygen metabolism during neural stimulation. J Cereb Blood Flow Metab 1997; 17:64-72. Buzsaki G Theta rhythm of navigation: link between path integration and landmark navigation, episodic and semantic memory. Hippocampus 2005; 15:827-840. Cauli B, Tong XK, Rancillac A, Serluca N, Lambolez B, Rossier J, Hamel E. Cortical GABA interneurons in neurovascular coupling: relays for subcortical vasoactive pathways. J Neurosci. 2004; 24:8940-8949.

Claassen JA, Zhang R, Fu Q, Witkowski S, Levine BD Transcranial Doppler estimation of cerebral blood flow and cerebrovascular conductance during modified rebreathing. J Appl Physiol 2007; 102:870-877. Cohen Z, Bonvento G, Lacombe P, Hamel E. Serotonin in the regulation of brain microcirculation. Prog Neurobiol. 1996; 50:335-362.

90

Coles JP Imaging of cerebral blood flow and metabolism. Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19:473-480. Cook IA, O'Hara R, Uijtdehaage SH, Mandelkern M, Leuchter AF Assessing the accuracy of topographic EEG mapping for determining local brain function. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 107:408-414. Critchley HD, Corfield DR, Chandler MP, Mathias CJ, Dolan RJ Cerebral correlates of autonomic cardiovascular arousal: a functional neuroimaging investigation in humans. J Physiol 2000; 523 Pt 1:259-270. Cupini LM, Matteis M, Troisi E, Sabbadini M, Bernardi G, Caltagirone C, Silvestrini M Bilateral simultaneous transcranial Doppler monitoring of flow velocity changes during visuospatial and verbal working memory tasks. Brain 1996; 119:1249-1253. Deppe M, Ringelstein EB, Knecht S The investigation of functional brain lateralization by transcranial Doppler sonography. Neuroimage 2004; 21:1124-1146. Derdeyn CP, Videen TO, Simmons NR, Yundt KD, Fritsch SM, Grubb RL, Jr., Powers WJ Count-based PET method for predicting ischemic stroke in patients with symptomatic carotid arterial occlusion. Radiology 1999; 212:499-506. Desmond JE, Sum JM, Wagner AD, Demb JB, Shear PK, Glover GH, Gabrieli JD, Morrell MJ Functional MRI measurement of language lateralization in Wada-tested patients. Brain 1995; 118:1411-1419. Di Tullio MA, Tayebati SK, Amenta F Identification of adenosine A1 and A3 receptor subtypes in rat pial and intracerebral arteries. Neurosci Lett 2004; 366:48-52. Diehl B, Stodieck SR, Diehl RR, Ringelstein EB The photic driving EEG response and photoreactive cerebral blood flow in the posterior cerebral artery in controls and in patients with epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 107:8-12. Djurberg HG, Seed RF, Evans DA, Brohi FA, Pyper DL, Tjan GT, al Moutaery KR Lack of effect of CO2 on cerebral arterial diameter in man. J Clin Anesth 1998; 10:646-651.

91

Dormandy JA, Yates CJ, Berent GA Clinical relevance of blood viscosity and red cell deformability including newer therapeutic aspects. Angiology 1981; 32:236-242. Drayer BP, Wolfson SK, Reinmuth OM, Dujovny M, Boehnke M, Cook EE Xenon enhanced CT for analysis of cerebral integrity, perfusion, and blood flow. Stroke 1978; 9:123-130. Droste DW, Harders AG, Rastogi E Two transcranial Doppler studies on blood flow velocity in both middle cerebral arteries during rest and the performance of cognitive tasks. Neuropsychologia 1989; 27:1221-1230. Duda JE, Giasson BI, Chen Q, Gur TL, Hurtig HI, Stern MB, Gollomp SM, Ischiropoulos H, Lee VM, Trojanowski JQ. Widespread nitration of pathological inclusions in neurodegenerative synucleinopathies. Am J Pathol. 2000; 157:1439-1445.

Eastwood JD, Lev MH, Wintermark M, Fitzek C, Barboriak DP, Delong DM, Lee TY, Azhari T, Herzau M, Chilukuri VR, Provenzale JM Correlation of early dynamic CT perfusion imaging with whole-brain MR diffusion and perfusion imaging in acute hemispheric stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2003; 24:1869-1875. Ernst E.: Haemorheologie für den Praktiker. W.Zuckschwerdt Vlg, München, 1986 pp: 522. Federmeier KD, Segal JB, Lombrozo T, Kutas M Brain responses to nouns, verbs and class-ambiguous words in context. Brain 2000; 123:2552-2566. Fehr T, Code C, Herrmann M Common brain regions underlying different arithmetic operations as revealed by conjunct fMRI-BOLD activation. Brain Res 2007; 1172:93-102. Feig SL, Guillery RW Corticothalamic axons contact blood vessels as well as nerve cells in the thalamus. Eur J Neurosci 2000; 12:2195-2198. Fell J, Roschke J, Grozinger M, Hinrichs H, Heinze H Alterations of continuous MEG measures during mental activities. Neuropsychobiology 2000; 42:99-106.

92

Floel A, Buyx A, Breitenstein C, Lohmann H, Knecht S Hemispheric lateralization of spatial attention in right- and left-hemispheric language dominance. Behav Brain Res 2005; 158:269-275. Floyd TF, Clark JM, Gelfand R, Detre JA, Ratcliffe S, Guvakov D, Lambertsen CJ, Eckenhoff RG Independent cerebral vasoconstrictive effects of hyperoxia and accompanying arterial hypocapnia at 1 ATA. J Appl Physiol 2003; 95:2453-2461. Fox PT, Mintun MA, Raichle ME, Herscovitch P A noninvasive approach to quantitative functional brain mapping with H2 (15)O and positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab 1984; 4:329-333. Friston KJ, Frith CD, Fletcher P, Liddle PF, Frackowiak RS Functional topography: multidimensional scaling and functional connectivity in the brain. Cereb Cortex 1996; 6:156-164. Fujiwara H, Hasegawa M, Dohmae N, Kawashima A, Masliah E, Goldberg MS, Shen J, Takio K, Iwatsubo T. alpha-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions. Nat Cell Biol.2002 ; 4(2):160-4.

Garcia-Roldan JL, Bevan JA Flow-induced constriction and dilation of cerebral resistance arteries. Circ Res 1990; 66:1445-1448. Garg RK Posterior leukoencephalopathy syndrome. Postgrad Med J 2001; 77:24-28. Gernsbacher MA, Kaschak MP Neuroimaging studies of language production and comprehension. Annu Rev Psychol 2003; 54:91-114. Gevins A, Smith ME, McEvoy L, Yu D High-resolution EEG mapping of cortical activation related to working memory: effects of task difficulty, type of processing, and practice. Cereb Cortex 1997; 7:374-385. Gevins A, Smith ME, McEvoy LK, Leong H, Le J Electroencephalographic imaging of higher brain function. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999; 354:1125-1133.

93

Gibbons CH, Freeman R Delayed orthostatic hypotension: a frequent cause of orthostatic intolerance. Neurology 2006; 67:28-32. Giller CA, Bowman G, Dyer H, Mootz L, Krippner W Cerebral arterial diameters during changes in blood pressure and carbon dioxide during craniotomy. Neurosurgery 1993; 32:737-741; discussion 741-732. Glass A, Kwiatkowski AW Power spectral density changes in the EEG during mental arithmetic and eye-opening. Psychol Forsch 1970; 33:85-99. Goldstein DS, Holmes CS, Dendi R, Bruce SR, Li ST Orthostatic hypotension from sympathetic denervation in Parkinson's disease. Neurology 2002; 58:1247-1255. Grubb RL, Jr., Raichle ME, Higgins CS, Eichling JO Measurement of regional cerebral blood volume by emission tomography. Ann Neurol 1978; 4:322-328. Gruber O, Indefrey P, Steinmetz H, Kleinschmidt A Dissociating neural correlates of cognitive components in mental calculation. Cereb Cortex 2001; 11:350-359. Guaranha MS, Garzon E, Buchpiguel CA, Tazima S, Yacubian EM, Sakamoto AC Hyperventilation revisited: physiological effects and efficacy on focal seizure activation in the era of video-EEG monitoring. Epilepsia 2005; 46:69-75. Gulbenkian S, Uddman R, Edvinsson L Neuronal messengers in the human cerebral circulation. Peptides 2001; 22:995-1007. Gulyás Sz, Pálvölgyi L, Kamondi A, Szirmai I EEG correlates of subcortical optokinetic nystagmus. Clinical Neurophysiol. 2007; 118:551-557. Hamel E. Cholinergic modulation of the cortical microvascular bed. Prog Brain Res. 2004;145:171-8.

Hamel E. Perivascular nerves and the regulation of cerebrovascular tone. J Appl Physiol 2006; 100:1059-1064. Harders AG, Laborde G, Droste DW, Rastogi E Brain activity and blood flow velocity changes: a transcranial Doppler study. Int J Neurosci 1989; 47:91-102.

94

Harmony T, Fernandez T, Silva J, Bosch J, Valdes P, Fernandez-Bouzas A, Galan L, Aubert E, Rodriguez D Do specific EEG frequencies indicate different processes during mental calculation? Neurosci Lett 1999; 266:25-28. Harms MP, Colier WN, Wieling W, Lenders JW, Secher NH, van Lieshout JJ Orthostatic tolerance, cerebral oxygenation, and blood velocity in humans with sympathetic failure. Stroke 2000; 31:1608-1614. Harper AM. Autoregulation of cerebral blood flow: influence of the arterial blood pressure on the blood flow through the cerebral cortex. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1966;29:398-403. den Hartog Jager WA, Betlehem J. The distribution of Lewy bodies in the central and autonomic nervous systems in idiopathic paralysis agitans. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960 Nov;23:283-90.

Hartje W, Ringelstein EB, Kistinger B, Fabianek D, Willmes K Transcranial Doppler ultrasonic assessment of middle cerebral artery blood flow velocity changes during verbal and visuospatial cognitive tasks. Neuropsychologia 1994; 32:1443-1452. Hayashi N, Ishii K, Kitagaki H, Kazui H Regional differences in cerebral blood flow during recitation of the multiplication table and actual calculation: a positron emission tomography study. J Neurol Sci 2000; 176:102-108. Haydon PG, Carmignoto G. Astrocyte control of synaptic transmission and neurovascular coupling. Physiol Rev. 2006; 86(3):1009-31.

Hechst B., Nussbaum L: Beitraege zur Histopatologie der sympathischen Ganglien. Arch Psychiatrie 1931, 95: 556 Herscovitch P, Markham J, Raichle ME Brain blood flow measured with intravenous H2(15)O. I. Theory and error analysis. J Nucl Med 1983; 24:782-789. Hetzel A, Guschlbauer B, Reinhard M Time delay as a parameter for cerebrovascular reactivity in patients with severe carotid stenosis. Cerebrovasc Dis 2003a; 16:14-20.

95

Hetzel A, Reinhard M, Guschlbauer B, Braune S Challenging cerebral autoregulation in patients with preganglionic autonomic failure. Clin Auton Res 2003b; 13:27-35. Hoeffner EG Cerebral perfusion imaging. J Neuroophthalmol 2005; 25:313-320. Hoge RD, Atkinson J, Gill B, Crelier GR, Marrett S, Pike GB. Linear coupling between cerebral blood flow and oxygen consumption in activated human cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Aug 3;96(16):9403-8. Hoptman MJ, Davidson RJ Baseline EEG asymmetries and performance on neuropsychological tasks. Neuropsychologia 1998; 36:1343-1353. Horiuchi T, Dietrich HH, Hongo K, Goto T, Dacey RG, Jr. Role of endothelial nitric oxide and smooth muscle potassium channels in cerebral arteriolar dilation in response to acidosis. Stroke 2002; 33:844-849. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-4. Hyder F, Phelps EA, Wiggins CJ, Labar KS, Blamire AM, Shulman RG "Willed action": a functional MRI study of the human prefrontal cortex during a sensorimotor task. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:6989-6994. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci. 2004 ; 5(5):347-60.

Inouye T, Toi S, Matsumoto Y A new segmentation method of electroencephalograms by use of Akaike's information criterion. Brain Res Cogn Brain Res 1995; 3:33-40. Inouye T, Toi S, Matsumoto Y, Shinosaki K, Iyama A, Hosaka N The 3-dimensional representation of EEG distance by use of Shannon-Gelfand-Yaglom information measure during mental arithmetic. Brain Topogr 1996; 8:379-384. Ito H, Kanno I, Kato C, Sasaki T, Ishii K, Ouchi Y, Iida A, Okazawa H, Hayashida K, Tsuyuguchi N, Kuwabara Y, Senda M Database of normal human cerebral blood flow,

96

cerebral blood volume, cerebral oxygen extraction fraction and cerebral metabolic rate of oxygen measured by positron emission tomography with 15O-labelled carbon dioxide or water, carbon monoxide and oxygen: a multicentre study in Japan. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:635-643. Ito H, Takahashi K, Hatazawa J, Kim SG, Kanno I Changes in human regional cerebral blood flow and cerebral blood volume during visual stimulation measured by positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:608-612. Jancke L, Lutz K, Koeneke S Converging evidence of ERD/ERS and BOLD responses in motor control research. Prog Brain Res 2006; 159:261-271. Jansen A, Floel A, Deppe M, van Randenborgh J, Drager B, Kanowski M, Knecht S Determining the hemispheric dominance of spatial attention: a comparison between fTCD and fMRI. Hum Brain Mapp 2004; 23:168-180. Jellinger KA. Neuropathological spectrum of synucleinopathies. Mov Disord. 2003; 18 Suppl 6: S2-12. Kahana MJ, Seelig D, Madsen JR Theta returns. Curr Opin Neurobiol 2001; 11:739-744. Kazui H, Kitagaki H, Mori E Cortical activation during retrieval of arithmetical facts and actual calculation: a functional magnetic resonance imaging study. Psychiatry Clin Neurosci 2000; 54:479-485. Kelley RE, Chang JY, Scheinman NJ, Levin BE, Duncan RC, Lee SC Transcranial Doppler assessment of cerebral flow velocity during cognitive tasks. Stroke 1992; 23:9-14. Kelly G. An account of the appearances observed in the dissection of two of three individuals presumed to have perished in the storm of the 3rd, and whose bodies were deiscovered in the vicinity of the Leith on the morning of the 4th of November 1821, with some reflections on the pathology of the brain, Trans Med Chir Sci Edinb 1824;1:84-169. Kitamura K, Xiong Z, Teramoto N, Kuriyama H Roles of inositol trisphosphate and protein kinase C in the spontaneous outward current modulated by calcium release in rabbit portal vein. Pflugers Arch 1992; 421:539-551.

97

Klimesch W, Doppelmayr M, Schwaiger J, Auinger P, Winkler T 'Paradoxical' alpha synchronization in a memory task. Brain Res Cogn Brain Res 1999; 7:493-501. Klimesch W, Doppelmayr M, Stadler W, Pollhuber D, Sauseng P, Rohm D Episodic retrieval is reflected by a process specific increase in human electroencephalographic theta activity. Neurosci Lett 2001a; 302:49-52. Klimesch W, Doppelmayr M, Yonelinas A, Kroll NE, Lazzara M, Rohm D, Gruber W Theta synchronization during episodic retrieval: neural correlates of conscious awareness. Brain Res Cogn Brain Res 2001b; 12:33-38. Klingelhofer J, Matzander G, Sander D, Schwarze J, Boecker H, Bischoff C Assessment of functional hemispheric asymmetry by bilateral simultaneous cerebral blood flow velocity monitoring. J Cereb Blood Flow Metab 1997; 17:577-585. Klinger E, Gregoire KC, Barta SG.:Physiological Correlates of Mental Activity: Eye Movements, Alpha, and Heart Rate During Imagining, Suppression, Concentration, Search, and Choice. Psychophysiology , 2007; 10: 471 – 477

Knecht S, Deppe M, Ebner A, Henningsen H, Huber T, Jokeit H, Ringelstein EB Noninvasive determination of language lateralization by functional transcranial Doppler sonography: a comparison with the Wada test. Stroke 1998a; 29:82-86.

Knecht S, Deppe M, Ringelstein EB, Wirtz M, Lohmann H, Drager B, Huber T, Henningsen H Reproducibility of functional transcranial Doppler sonography in determining hemispheric language lateralization. Stroke 1998b; 29:1155-1159. Knecht S, Drager B, Deppe M, Bobe L, Lohmann H, Floel A, Ringelstein EB, Henningsen H Handedness and hemispheric language dominance in healthy humans. Brain 2000; 123 Pt 12:2512-2518. Kobayashi M, Tomioka N, Ushiyama Y, Ohhashi T.: Arithmetic calculation, deep inspiration or handgrip exercise-mediated pre-operational active palmar sweating responses in humans. Automic Neuroscience: Basic and Clinical 2003; 104:58-65.

98

Kober H, Moller M, Nimsky C, Vieth J, Fahlbusch R, Ganslandt O New approach to localize speech relevant brain areas and hemispheric dominance using spatially filtered magnetoencephalography. Hum Brain Mapp 2001a; 14:236-250. Kober H, Nimsky C, Moller M, Hastreiter P, Fahlbusch R, Ganslandt O Correlation of sensorimotor

activation

with

functional

magnetic

resonance

imaging

and

magnetoencephalography in presurgical functional imaging: a spatial analysis. Neuroimage 2001b; 14:1214-1228. Koch A, Ivers M, Gehrt A, Schnoor P, Rump A, Rieckert H Cerebral autoregulation is temporarily disturbed in the early recovery phase after dynamic resistance exercise. Clin Auton Res 2005; 15:83-91. Kofke WA, Brauer P, Policare R, Penthany S, Barker D, Horton J Middle cerebral artery blood flow velocity and stable xenon-enhanced computed tomographic blood flow during balloon test occlusion of the internal carotid artery. Stroke 1995; 26:1603-1606. Koike Y, Takahashi A Autonomic dysfunction in Parkinson's disease. Eur Neurol 1997; 38 Suppl 2:8-12. Kontos HA Validity of cerebral arterial blood flow calculations from velocity measurements. Stroke 1989; 20:1-3. Kontos HA, Raper AJ, Patterson JL Analysis of vasoactivity of local pH, PCO2 and bicarbonate on pial vessels. Stroke 1977; 8:358-360. Kovecs K, Komjati K, Marton T, Skopal J, Sandor P, Nagy Z Hypercapnia stimulates prostaglandin E(2) but not prostaglandin I(2) release in endothelial cells cultured from microvessels of human fetal brain. Brain Res Bull 2001; 54:387-390. Kraaier V, van Huffelen AC, Wieneke GH Changes in quantitative EEG and blood flow velocity due to standardized hyperventilation; a model of transient ischaemia in young human subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988; 70:377-387.

99

Krause CM, Sillanmaki L, Koivisto M, Saarela C, Haggqvist A, Laine M, Hamalainen H The effects of memory load on event-related EEG desynchronization and synchronization. Clin Neurophysiol 2000; 111:2071-2078. Kuschinsky W, Wahl M Local chemical and neurogenic regulation of cerebral vascular resistance. Physiol Rev 1978; 58:656-689. Kuschinsky W, Wahl M, Bosse O, Thurau K The dependency of the pial arterial and arteriolar resistance on the perivascular H+ and K+ concentrations. A micropuncture study. Eur Neurol 1971; 6:92-95. LaBar KS, Gitelman DR, Parrish TB, Mesulam M Neuroanatomic overlap of working memory and spatial attention networks: a functional MRI comparison within subjects. Neuroimage 1999; 10:695-704. Laffey, J. G. and B. P. Kavanagh. "Hypocapnia." N Engl J Med. 2002;347(1):43-53. Lassen NA. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev. 1959 Apr;39(2):183-238.

Laufs H, Kleinschmidt A, Beyerle A, Eger E, Salek-Haddadi A, Preibisch C, Krakow K EEG-correlated fMRI of human alpha activity. Neuroimage 2003; 19:1463-1476. Laumer R, Steinmeier R, Gonner F, Vogtmann T, Priem R, Fahlbusch R Cerebral hemodynamics in subarachnoid hemorrhage evaluated by transcranial Doppler sonography. Part 1. Reliability of flow velocities in clinical management. Neurosurgery 1993; 33:1-8; discussion 8-9. Leuchter AF, Uijtdehaage SH, Cook IA, O'Hara R, Mandelkern M Relationship between brain electrical activity and cortical perfusion in normal subjects. Psychiatry Res 1999; 90:125-140. Lezak MD.: Neuropsychological Assesment. 2nd. Ed. New York Univ. Press. 1982. Li ST, Dendi R, Holmes C, Goldstein DS Progressive loss of cardiac sympathetic innervation in Parkinson's disease. Ann Neurol 2002; 52:220-223.

100

Loonstra AS, Tarlow AR, Sellers AH COWAT metanorms across age, education, and gender. Appl Neuropsychol 2001; 8:161-166. Magalhaes M, Wenning GK, Daniel SE, Quinn NP Autonomic dysfunction in pathologically confirmed multiple system atrophy and idiopathic Parkinson's disease--a retrospective comparison. Acta Neurol Scand 1995; 91:98-102. Malatino LS, Bellofiore S, Costa MP, Lo Manto G, Finocchiaro F, Di Maria GU Cerebral blood flow velocity after hyperventilation-induced vasoconstriction in hypertensive patients. Stroke 1992; 23:1728-1732. Marslen-Wilson WD, Tyler LK Morphology, language and the brain: the decompositional substrate for language comprehension. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2007; 362:823836. Mathias CJ Neurodegeneration, parkinsonian syndromes and autonomic failure. Auton Neurosci 2002; 96:50-58. Matteis M, Caltagirone C, Troisi E, Vernieri F, Monaldo BC, Silvestrini M Changes in cerebral blood flow induced by passive and active elbow and hand movements. J Neurol 2001; 248:104-108. McCarron JG, Crichton CA, Langton PD, MacKenzie A, Smith GL Myogenic contraction by modulation of voltage-dependent calcium currents in isolated rat cerebral arteries. J Physiol

1997;

498

(Pt 2):371-379. Michel E, Zernikow B Gosling's Doppler pulsatility index revisited. Ultrasound Med Biol 1998; 24:597-599. Micheloyannis S, Arvanitis S, Papanikolaou E, Stam CJ Electroencephalographic signal analysis and desynchronization effect caused by two differing mental arithmetic skills. Clin Electroencephalogr 1998; 29:10-15. Miller E Verbal fluency as a function of a measure of verbal intelligence and in relation to different types of cerebral pathology. Br J Clin Psychol 1984; 23 ( Pt 1):53-57.

101

Monroe A. Observations on the structure and function of the nervous system, Edinburgh: Creech & Johnson; 1783. Moody M, Panerai RB, Eames PJ, Potter JF Cerebral and systemic hemodynamic changes during cognitive and motor activation paradigms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288: 1581-1588. Morita-Tsuzuki Y, Hardebo JE, Bouskela E Inhibition of nitric oxide synthase attenuates the cerebral blood flow response to stimulation of postganglionic parasympathetic nerves in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13:993-997. Moritz CH, Haughton VM, Cordes D, Quigley M, Meyerand ME Whole-brain functional MR imaging activation from a finger-tapping task examined with independent component analysis. AJNR Am J Neuroradiol 2000; 21:1629-1635. Munari M, Zucchetta P, Carollo C, Gallo F, De Nardin M, Marzola MC, Ferretti S, Facco E Confirmatory tests in the diagnosis of brain death: comparison between SPECT and contrast angiography. Crit Care Med 2005; 33:2068-2073. Naganawa S, Norris DG, Zysset S, Mildner T Regional differences of fMR signal changes induced by hyperventilation: comparison between SE-EPI and GE-EPI at 3-T. J Magn Reson Imaging 2002; 15:23-30. Nakashima K, Sato H The effects of various mental tasks on appearance of frontal midline theta activity in EEG. J Hum Ergol (Tokyo) 1992; 21:201-206. Nelesen RA, Dimsdale JE. Use of radial arterial tonometric continuous blood pressure measurement in cardiovascular reactivity studies. Blood Press Monit. 2002 Oct;7(5):25963.

Ngai AC, Winn HR Modulation of cerebral arteriolar diameter by intraluminal flow and pressure. Circ Res 1995; 77:832-840.Nelesen RA, Dimsdale JE Use of radial arterial tonometric continuous blood pressure measurement in cardiovascular reactivity studies. Blood Press Monit 2002; 7:259-263.

102

Newell DW, Aaslid R, Lam A, Mayberg TS, Winn HR Comparison of flow and velocity during dynamic autoregulation testing in humans. Stroke 1994; 25:793-797. Niimi Y, Ieda T, Hirayama M, Koike Y, Sobue G, Hasegawa Y, Takahashi A Clinical and physiological characteristics of autonomic failure with Parkinson's disease. Clin Auton Res 1999; 9:139-144. Novak V, Novak P, Schondorf R Accuracy of beat-to-beat noninvasive measurement of finger arterial pressure using the Finapres: a spectral analysis approach. J Clin Monit 1994; 10:118-126. Oldfield RC The assessment and analysis of handedness: the Edinburgh inventory. Neuropsychologia 1971; 9:97-113. Papanicolaou AC, Simos PG, Breier JI, Zouridakis G, Willmore LJ, Wheless JW, Constantinou JE, Maggio WW, Gormley WB Magnetoencephalographic mapping of the language-specific cortex. J Neurosurg 1999; 90:85-93. Papousek I, Schulter G.: Manipulation of frontal brain asymmetry by cognitive tasks. Brain and Cognition 2004; 54:43-51. Papp MI, Lantos PL.: Accumulation of tubular structures in oligodendroglial and neuronal cells as the basic alteration in multiple system atrophy. J Neurol Sci 1992; 107: 172-182. Pennings FA, Albrecht KW, Muizelaar JP, Schuurman PR, Bouma GJ Abnormal responses of the human cerebral microcirculation to papaverin during aneurysm surgery. Stroke 2009; 40:317-320. Pfurtscheller G, Berghold A Patterns of cortical activation during planning of voluntary movement. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989; 72:250-258. Posse S, Olthoff U, Weckesser M, Jancke L, Muller-Gartner HW, Dager SR Regional dynamic signal changes during controlled hyperventilation assessed with blood oxygen level-dependent functional MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 1997; 18:1763-1770.

103

Poularas J, Karakitsos D, Kouraklis G, Kostakis A, De Groot E, Kalogeromitros A, Bilalis D, Boletis J, Karabinis A Comparison between transcranial color Doppler ultrasonography and angiography in the confirmation of brain death. Transplant Proc 2006; 38:1213-1217. Powers WJ Cerebral hemodynamics in ischemic cerebrovascular disease. Ann Neurol 1991; 29:231-240. Pulvermuller F, Keil A, Elbert T High-frequency brain activity: perception or active memory? Trends Cogn Sci 1999; 3:250-252. Rajput AH, Rozdilsky B Dysautonomia in Parkinsonism: a clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976; 39:1092-1100. Rasia-Filho AA Is there anything "autonomous" in the nervous system? Adv Physiol Educ 2006; 30:9-12. Reinhard M, Hetzel A, Lauk M, Lucking CH Dynamic cerebral autoregulation testing as a diagnostic tool in patients with carotid artery stenosis. Neurol Res 2001; 23:55-63. Rihs F, Sturzenegger M, Gutbrod K, Schroth G, Mattle HP Determination of language dominance: Wada test confirms functional transcranial Doppler sonography. Neurology 1999; 52:1591-1596. Ringelstein EB, Sievers C, Ecker S, Schneider PA, Otis SM Noninvasive assessment of CO2-induced cerebral vasomotor response in normal individuals and patients with internal carotid artery occlusions. Stroke 1988; 19:963-969. Ringelstein EB, Kahlscheuer B, Niggemeyer E, Otis SM Transcranial Doppler sonography: anatomical landmarks and normal velocity values. Ultrasound Med Biol 1990; 16:745-761. Ringelstein EB, Van Eyck S, Mertens I Evaluation of cerebral vasomotor reactivity by various vasodilating stimuli: comparison of CO2 to acetazolamide. J Cereb Blood Flow Metab 1992; 12:162-168. Risberg J. Regional cerebral blood flow in neuropsychology. Neuropsychologia. 1986;24(1):135-40.

104

Rorick MB, Nichols FT, Adams RJ. Transcranial Doppler correlation with angiography in detection of intracranial stenosis. Stroke. 1994 ; 25(10):1931-4. Rosner MJ, Coley IB Cerebral perfusion pressure, intracranial pressure, and head elevation. J Neurosurg 1986; 65:636-641. Rudzinski W, Swiat M, Tomaszewski M, Krejza J Cerebral hemodynamics and investigations of cerebral blood flow regulation. Nucl Med Rev Cent East Eur 2007; 10:2942. Sabri O, Owega A, Schreckenberger M, Sturz L, Fimm B, Kunert P, Meyer PT, Sander D, Klingelhofer J A truly simultaneous combination of functional transcranial Doppler sonography and H(2)(15)O PET adds fundamental new information on differences in cognitive activation between schizophrenics and healthy control subjects. J Nucl Med 2003; 44:671-681. Sandor P Nervous control of the cerebrovascular system: doubts and facts. Neurochem Int 1999; 35:237-259. Sato A, Sato Y, Uchida S Regulation of regional cerebral blood flow by cholinergic fibers originating in the basal forebrain. Int J Dev Neurosci 2001; 19:327-337. Sato N, Yamaguchi Y.: EEG theta regulates eye saccade generation during human objectplace memory encoding. Adv. In Cognitive Neurodynamics. Wand et al (eds), 2008; p: 429-434. Sauseng P, Klimesch W, Freunberger R, Pecherstorfer T, Hanslmayr S, Doppelmayr M Relevance of EEG alpha and theta oscillations during task switching. Exp Brain Res 2006; 170:295-301. Schlosser R, Hutchinson M, Joseffer S, Rusinek H, Saarimaki A, Stevenson J, Dewey SL, Brodie JD Functional magnetic resonance imaging of human brain activity in a verbal fluency task. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:492-498.

105

Schmidt P, Krings T, Willmes K, Roessler F, Reul J, Thron A Determination of cognitive hemispheric lateralization by "functional" transcranial Doppler cross-validated by functional MRI. Stroke 1999; 30:939-945. Schoning M, Staab M, Walter J, Niemann G Transcranial color duplex sonography in childhood and adolescence. Age dependence of flow velocities and waveform parameters. Stroke 1993; 24:1305-1309. Schuepbach D, Boeker H, Duschek S, Hell D Rapid cerebral hemodynamic modulation during mental planning and movement execution: evidence of time-locked relationship with complex behavior. Clin Neurophysiol 2007; 118:2254-2262. Senard JM [Blood pressure disorders during idiopathic Parkinson's disease]. Presse Med 2003; 32:1231-1237. Settakis G, Lengyel A, Molnar C, Bereczki D, Csiba L, Fulesdi B Transcranial Doppler study of the cerebral hemodynamic changes during breath-holding and hyperventilation tests. J Neuroimaging 2002; 12:252-258. Severinghaus JW, Lassen NA Cerebral blood flow control by arterial and not by tissue pCO2 as evidenced from CBF changes after step hypocapnia. Scand J Clin Lab 1968; Invest Suppl 102:VII:B. Sheth SA, Nemoto M, Guiou M, Walker M, Pouratian N, Toga AW Linear and nonlinear relationships between neuronal activity, oxygen metabolism, and hemodynamic responses. Neuron 2004; 42:347-355. Shishida K, Hashizume A, Ueda K, Yamashita H, Okamoto Y, Kurisu K, YamawakiaS Neuromagnetic cortical desynchronization during verbal fluency task. Interntl Congr Series 2005; 1278:15-18. Silvestrini M, Cupini LM, Matteis M, Troisi E, Caltagirone C Bilateral simultaneous assessment of cerebral flow velocity during mental activity. J Cereb Blood Flow Metab 1994; 14:643-648.

106

Silvestrini M, Vernieri F, Pasqualetti P, Matteis M, Passarelli F, Troisi E, Caltagirone C Impaired cerebral vasoreactivity and risk of stroke in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 2000; 283:2122-2127. Sorteberg W, Lindegaard KF, Rootwelt K, Dahl A, Russell D, Nyberg-Hansen R, Nornes H Blood velocity and regional blood flow in defined cerebral artery systems. Acta Neurochir (Wien) 1989; 97:47-52. Stanescu-Cosson R, Pinel P, van De Moortele PF, Le Bihan D, Cohen L, Dehaene S Understanding dissociations in dyscalculia: a brain imaging study of the impact of number size on the cerebral networks for exact and approximate calculation. Brain 2000; 123 ( Pt 11):2240-2255. Stein PK, Boutcher SH Heart-rate and blood-pressure responses to speech alone compared with cognitive challenges in the Stroop task. Percept Mot Skills 1993; 77:555-563. Stocchetti N, Maas AI, Chieregato A, van der Plas AA Hyperventilation in head injury: a review. Chest 2005; 127:1812-1827. Stoll M, Hamann GF, Mangold R, Huf O, Winterhoff-Spurk P Emotionally evoked changes in cerebral hemodynamics measured by transcranial Doppler sonography. J Neurol 1999; 246:127-133. Strandgaard S, Paulson OB Cerebral autoregulation. Stroke 1984; 15:413-416. Stroobant N, Vingerhoets G Transcranial Doppler ultrasonography monitoring of cerebral hemodynamics during performance of cognitive tasks: a review. Neuropsychol Rev 2000; 10:213-231. Sturzenegger M, Newell DW, Aaslid R Visually evoked blood flow response assessed by simultaneous two-channel transcranial Doppler using flow velocity averaging. Stroke 1996; 27:2256-2261. Szirmai I, Amrein I, Palvolgyi L, Debreczeni R, Kamondi A Correlation between blood flow velocity in the middle cerebral artery and EEG during cognitive effort. Brain Res Cogn Brain Res 2005; 24:33-40.

107

Thomas DJ, Bannister R Preservation of autoregulation of cerebral blood flow in autonomic failure. J Neurol Sci 1980; 44:205-212. Thomeer EC, Stam CJ, van Woerkom TC EEG changes during mental activation. Clin Electroencephalogr 1994; 25:94-98. Thorin-Trescases N, Bevan JA High levels of myogenic tone antagonize the dilator response to flow of small rabbit cerebral arteries. Stroke 1998; 29:1194-1200; discussion 1200-1191. Tiecks FP, Lam AM, Matta BF, Strebel S, Douville C, Newell DW Effects of the valsalva maneuver on cerebral circulation in healthy adults. A transcranial Doppler Study. Stroke 1995;26:1386-1392. Turkka JT Correlation of the severity of autonomic dysfunction to cardiovascular reflexes and to plasma noradrenaline levels in Parkinson's disease. Eur Neurol 1987; 26:203-210. Uludağ K, Dubowitz DJ, Yoder EJ, Restom K, Liu TT, Buxton RB. Coupling of cerebral blood flow and oxygen consumption during physiological activation and deactivation measured with fMRI. Neuroimage. 2004 Sep;23(1):148-55. Valdueza JM, Balzer JO, Villringer A, Vogl TJ, Kutter R, Einhaupl KM Changes in blood flow velocity and diameter of the middle cerebral artery during hyperventilation: assessment with MR and transcranial Doppler sonography. AJNR Am J Neuroradiol 1997; 18:1929-1934. Vingerhoets G, Stroobant N Lateralization of cerebral blood flow velocity changes during cognitive tasks. A simultaneous bilateral transcranial Doppler study. Stroke 1999; 30:21522158. Vorstrup S, Henriksen L, Paulson OB Effect of acetazolamide on cerebral blood flow and cerebral metabolic rate for oxygen. J Clin Invest 1984;74:1634-1639. Wada J, Rasmussen T Intracarotid injection of sodium amytal for the lateralization of cerebral speech dominance. 1960. J Neurosurg 2007; 106:1117-1133.

108

Wakabayashi K, Takahashi H Neuropathology of autonomic nervous system in Parkinson's disease. Eur Neurol 1997; 38 Suppl 2:2-7. Wallis SJ, Firth J, Dunn WR Pressure-induced myogenic responses in human isolated cerebral resistance arteries. Stroke 1996; 27:2287-2290; discussion 2291. Wang J, Rao H, Wetmore GS, Furlan PM, Korczykowski M, Dinges DF, Detre JA Perfusion functional MRI reveals cerebral blood flow pattern under psychological stress. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:17804-17809. Warwick JM Imaging of brain function using SPECT. Metab Brain Dis 2004; 19:113-123. Weiss S, Muller HM, Rappelsberger P Theta synchronization predicts efficient memory encoding of concrete and abstract nouns. Neuroreport 2000; 11:2357-2361. Weiss S, Rappelsberger P Long-range EEG synchronization during word encoding correlates with successful memory performance. Brain Res Cogn Brain Res 2000; 9:299312. Weiss EM, Siedentopf C, Hofer A, Deisenhammer EA, Hoptman MJ, Kremser C, Golaszewski S, Felber S, Fleischhacker WW, Delazer M Brain activation pattern during a verbal fluency test in healthy male and female volunteers: a functional magnetic resonance imaging study. Neurosci Lett 2003; 352:191-194. Wintermark M, Sesay M, Barbier E, Borbely K, Dillon WP, Eastwood JD, Glenn TC, Grandin CB, Pedraza S, Soustiel JF, Nariai T, Zaharchuk G, Caille JM, Dousset V, Yonas H Comparative overview of brain perfusion imaging techniques. Stroke 2005; 36: 83-99. Yoshino K, Matsuoka K Causal coherence analysis of heart rate variability and systolic blood pressure variability under mental arithmetic task load. Biol Psychol 2005; 69:217227. Young WL, Prohovnik I, Ornstein E, Ostapkovich N, Matteo RS Cerebral blood flow reactivity to changes in carbon dioxide calculated using end-tidal versus arterial tensions. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11:1031-1035.

109

Zago L, Pesenti M, Mellet E, Crivello F, Mazoyer B, Tzourio-Mazoyer N Neural correlates of simple and complex mental calculation. Neuroimage 2001; 13:314-327. Zhang R, Zuckerman JH, Iwasaki K, Wilson TE, Crandall CG, Levine BD Autonomic neural control of dynamic cerebral autoregulation in humans. Circulation 2002; 106:18141820. Zwiener U, Lobel S, Rother M, Funke M Quantitative topographical analysis of EEG during nonstandardized and standardized hyperventilation. J Clin Neurophysiol 1998; 15:521-528.

110

9. Saját publikációk jegyzéke

Amrein I, Pálvölgyi L, Debreczeni R, Kamondi A, Szirmai I. A fejszámolás és a szóalkotás hatása az arteria cerebri mediákban mért véráramlás-sebességre Ideggyogy Sz. 2004 20;57(1-2):23-9.

Debreczeni R, Amrein I, Kollai M, Lénárd Z, Pálvölgyi L, Takáts A, Tamás G, Szirmai I. Az agyi autoreguláció vizsgálata Parkinson-betegségben Ideggyogy Sz. 2005 20;58(78):245-52.

Szirmai I, Amrein I, Pálvölgyi L, Debreczeni R, Kamondi A. Correlation between blood flow velocity in the middle cerebral artery and EEG during cognitive effort. Brain Res Cogn Brain Res. 2005; 24(1):33-40.

Debreczeni R, Amrein I, Kamondi A, Szirmai I. Hypocapnia induced by involuntary hyperventilation during mental arithmetic reduces cerebral blood flow velocity. Tohoku J Exp. Med. 2009; 217(2):147-54.

111

10. Köszönetnyilvánítás Köszönettel és hálával tartozom témavezetőmnek, Szirmai Imre professzor úrnak, aki neurológiára és az élettani szemléletre tanított. Köszönöm, hogy a klinikai munka mellett lehetővé tette és irányította kutatómunkámat. Köszönöm konzulensemnek, Prof. Dr. Kamondi Anitának módszertani útmutatását és a publikációk elkészítésében nélkülözhetetlen segítségét.

Köszönöm Dr. Amrein Ilona kollégámnak a mérések kivitelezésében és az eredmények értékelésében végzett odaadó munkáját, önzetlen segítségét. Köszönettel tartozom néhai Pálvölgyi László tanszéki mérnökünknek a mérések technikai kivitelezésében és az adatok értékelésében nyújtott nélkülözhetetlen segítségéért.

Köszönöm Dr. Takáts Annamária főorvosnőnek, hogy segítette a betegek kiválasztását, Dr. Tamás Gertrúdnak és Dr. Farkas Zsuzsannának, hogy a statisztikai értékelésben tanáccsal láttak el és segítették az eredmények interpretálását.

Köszönöm az Elektrofiziológiai Laboratórium asszisztensnőinek, Búzáné Hanyecz Ágnesnek és Kézsmárki Mariannak, hogy precíz munkájukkal biztosították a mérések megfelelő technikai minőségét.

112