Auteurs. Y. Henskens, M. Lance, E. Beckers. Trefwoorden. Fibrinogeen, massaal bloedverlies, ROTEM, TEG, trombo-elastografiee

o v e r z i c h tsa r ti k e l e n

Implementatie van de trombo-elastografie (ROTEM®) in het MUMC+: (On)mogelijkheden van laboratoriumtesten bij bloedverlies en verworven hemostase afwijkingen Auteurs

Y. Henskens, M. Lance, E. Beckers

Trefwoorden

Fibrinogeen, massaal bloedverlies, ROTEM®, TEG®, trombo-elastografiee

Samenvatting

Trombo-elastografie heeft geleid tot vernieuwde inzichten en heeft bijgedragen tot een beter (meer geprotocolleerd) management bij groot bloedverlies. De precieze plaats van trombo-elastometrie en trombo-elastografie dient nader te worden bepaald

Inleiding

Hemostase is een complex samenspel tussen de vaatwand en endotheel factoren, de trombocyten en de plasmatische stollingsfactoren. Tijdens (massale) bloedingen is het voor de behandelend arts noodzakelijk om naast de vitale parameters van de patiënt, ook snel te kunnen beschikken over de uitslagen van laboratoriumtesten, die een goed beeld kunnen geven van de status van de bloedstolling. Enerzijds om de oorzaak van de bloeding te onderzoeken (operatief of coagulopathie), anderzijds om de therapie (kort houdbare bloedproducten, stollingsfactoren, antifibrinolytica, heparineremmers) effectiever te kunnen inzetten. In dit artikel wordt er een beeld gegeven van het huidige beschikbare laboratoriumpakket en hoe een nieuwe globale hemostasetest (ROTEM®, TEM Innovations GmbH, München, Duitsland) sneller en andere informatie kan leveren voor de arts.

Traditionele laboratoriumtesten voor het monitoren van de bloedstolling De in de meeste richtlijnen vermelde bijdrage van de laboratoriumdiagnostiek gedurende massaal

t i j d s c h r i f t

v o o r

b l o e d t r a n s f u s i e

bij verschillende specifieke patiëntengroepen. Om de kwaliteit van de uitslagen te borgen, verdient het de voorkeur dat de apparatuur en bijbehorende uitslagen, in overleg met een klinisch chemisch laboratorium, worden gevalideerd, geïmplemteerd en gecontroleerd. (Tijdschr Bloedtransfusie 2012;5:3-13)

bloedverlies, beperkt zich tot hemoglobine (Hb) of hematocriet (Ht), trombocyten aantal, stollingstijden: protrombine tijd; PT, 'international normalized ratio'; INR, de geactiveerde partiële tromboplastine tijd, ('activated partial thromboplastin time') APTT, en fibrinogeen waarden (zie Tabel 1, op pagina 4). Het wordt breed erkend dat de PT en APTT in de klinische praktijk beperkt van nut zijn bij massaal bloedverlies. Beide testen worden uitgevoerd met geïsoleerd citraatplasma en omvatten een beperkt aantal factoren die bij de bloedstolling betrokken zijn. Bij de bepaling van de stollingstijden- APTT (gericht op stollingsfactoren -II, -V, -VIII, -IX, -X, -XI en -XII; intrinsieke systeem) en PT-INR (gericht op stollingsfactoren-II, -V, -VII, -X; extrinsieke systeem) wordt de stolling in de reageerbuis kunstmatig geactiveerd door toevoeging van een contactactivator en fosfolipiden (APTT) of 'tissue factor' en fosfolipiden (PT) in combinatie met recalcificatie (zie Figuur 1, op pagina 5). Fosfolipiden vervangen de trombocyten in deze testen. De tijd tot de vorming van een fibrinestolsel (PT rond de 10 seconden en APTT 30-40 seconden) betreft slechts de beginfase van de hemostase en zegt

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

3


Tabel 1. Voorbeelden van een screenend en bevestigend laboratoriumpakket voor bloedstolling ten behoeve van (acute) bloedingen. Laboratoriumonderzoek bij bloedingen Screenende testen

Specifieke parameters

Volbloed

'platelet function analyser' multiplate impedantie aggregatie ROTEM® of TEG®

hemoglobine* hemotocriet* trombocyten aantal*

Plasma

PT/INR** APTT*** APTT 1:1 trombine tijd HIT****-test trombine generatie-test

fibrinogeen* antitrombine FVIII , FIX aXa

De testen gemarkeerd met een * zijn in vrijwel alle ziekenhuizen met klinische afdelingen, 24 uur per dag beschikbaar. **PT/INR=protrombine tijd/’international normalized ratio’, ***APTT=geactiveerde partiële tromboplastine tijd, ****HIT-test=heparine geïnduceerde trombopenie.

dus weinig over de situatie bij de bloedende patiënt. De PT en de APTT zijn wel geschikt voor de screening op congenitale deficiënties van plasmatische stollingsfactoren en/of het monitoren van medicamenteuze therapie, zoals coumarines (PT-INR) en ongefractioneerd heparine (APTT). De bepaling van Hb of Ht, het trombocyten aantal en het fibrinogeengehalte (Clauss-methode) spelen een rol in de hemostase en zijn waardevolle parameters voor de behandeling van massaal bloedverlies. Voor alle bovengenoemde laboratoriumtesten, is de tijd tussen aankomst van het monster op het laboratorium tot rapportage (ook wel ‘turn around time’, TAT genoemd) een beperkende factor voor de behandelend arts (afhankelijk van de centrifugestappen varieert deze tijd tussen 30 en 60 minuten) waardoor bij de massaal bloedende patiënt, de therapie (bloedtransfusie, plasmaproducten en/of medicatie) reeds wordt ingezet voordat deze uitslagen bekend zijn. Analyse van een willekeurige werkdag in het Maastricht Universitair Medisch Centrum+ (MUMC+), laat zien dat de uitslagen van het trombocytenaantal, de APTT en het fibrinogeen voor vrijwel 100% van de monsters binnen 60 minuten bekend is. Een groot deel van de trombocytenuitslagen is zelfs binnen 15-20 minuten bekend (75%). Bij acute en grote bloedingen, is deze TAT echter nog steeds te lang voor behandeling op basis van deze uitslagen. Voor APTT en fibrinogeen, is de TAT het langst (altijd >25 minuten, gemiddeld 40 minuten). Dit wordt veroorzaakt door de onvermijdelijke centrifugestap om plasma te verkrijgen. Er is behoefte aan een nieuwe benadering. Een sa-

4

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

menspel van klinische parameters, zoals ‘Injury Severity Score’, oorzaak trauma, oorzaak bloedverlies, snelheid bloedverlies, zuurgraad, hypothermie, gecombineerd met snelle en adequate laboratoriumdiagnostiek kunnen sneller en beter richting geven aan transfusiebeleid of medicamenteuze ondersteuning. Een laboratoriumtest die deze mogelijkheid kan bieden, is trombo-elastografie of -elastometrie middels TEG®, Thrombelastgraph® Hemostasis Analyzer (Haemoscope Corp., Illinois, Verenigde Staten) of ROTEM®. Deze test wordt verricht op volbloedmonsters waarbij meer inzicht wordt verkregen in dynamische processen vóór stolselvorming, tijdens stolselvorming (stolselsterkte) en ook in de fibrinolytische aspecten van het hemostaseproces (zie Figuur 2). Hoewel het principe van de visco-elastische meting niet nieuw is, is met de komst van de geautomatiseerde techniek de robuustheid en de reproduceerbaarheid van de methode beter geworden.

Trombo-elastografie/-elastometrie: achtergronden

In 1948 werd door Hartert een techniek beschreven waarmee een globaal beeld van de hemostase gegenereerd kan worden, genaamd trombo-elastografie.1 De test was gebaseerd op het roteren van een beker met daarin het volbloed monster ten opzichte van een pin die in het monster hangt. Door het ontstaan van een stolsel in de beker wordt de beweging van de beker via het stolsel overgebracht op de pin en wordt de beweging daarvan gemeten. Bij fibrinolyse lost het stolsel op, waardoor de beweging van de pin weer verandert. Omdat de techniek erg ge-


v o o r


Figuur 1. Schematische weergave van de stollingsfactoren en reagentia die een rol spelen bij de protrombine tijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APTT).

Figuur 2. Verschil tussen de traditionele laboratoriumtesten voor hemostase en TEG®/ROTEM®.

voelig voor trillingen was en een slechte reproduceerbaarheid had, werd de techniek niet populair. In het begin van de jaren ‘70 van de vorige eeuw ontstond een hernieuwde interesse voor deze techniek, met name in de anesthesiologie dat sinds enkele jaren gevolgd werd door interesse bij klinisch chemische, hematologische en research laboratoria.2 Sinds enkele jaren bestaan er twee analyse systemen: de TEG® en de ROTEM®. De analysetechniek, in (citraat) volbloed, verschaft in korte tijd een beeld van de hemostase. De gebruiker krijgt dus een idee over het trombocytenaantal, de stollingsfactoren en hun interactie, en ook over de remmers van de stolling en de fibrinolyse. Dankzij deze eigenschappen kan tevens de invloed van transfusieproducten en/of geïsoleerde stollingscomponenten op de stolling van een patiënt gevolgd worden. De TEG® is gebaseerd op het oorspronkelijke principe van de trombo-elastografie. De ROTEM® is gebaseerd op een gemodificeerd principe waarbij de pin draait en de beker stilstaat. Dit wordt trombo-elastometrie genoemd. Bij de klassieke trombo-elastografie werd natief bloed gebruikt, en werden geen agentia toegevoegd in de beker. Tegenwoordig wordt er gebruik gemaakt van met citraat ontstold bloed en worden aan het monster activatoren van de stolling en/of andere agentia toegevoegd (bijvoorbeeld heparinase), die helpen de oorzaak van een gemeten afwijking te specificeren. Vaak worden gelijktijdig meerdere trombo-elastogrammen gemaakt in aanwezigheid van verschillende activatoren om een compleet beeld van de hemostase te verkrijgen. Figuur 3, op pagina 6 geeft

een ROTEM®-grafiek weer en in Tabel 2, op pagina 7 worden de ROTEM®-reagentia beschreven. De samenhang tussen de traditionele technieken en bijvoorbeeld de ROTEM® is veelvuldig onderzocht.3-5 De beste correlatie bestaat tussen het fibrinogeen gehalte (Clauss) en de 'maximale clot formation' (MCF) van de FIBTEM. Maar ook de klassieke testen, zoals APTT en PT laten redelijk goede correlaties zien met bepaalde ROTEM®parameters. Daarentegen kan een hoog fibrinogeen gehalte een tekort aan trombocyten in het trombo-elastogram camoufleren.5 Uiteraard heeft de trombo-elastografie/-elastometrie ook zijn beperkingen. Zo is deze techniek weinig gevoelig voor afwijkingen in de primaire hemostase. Dit betekent dat afwijkingen in de trombocytenfunctie, zoals een bernard-soulier-syndroom, de ziekte van Von Willebrand en andere vormen van trombocytopathie, niet kunnen worden aangetoond.


v o o r


De waarde van trombo-elastografie bij patiënten met massaal bloedverlies en transfusiemanagement

De meerwaarde van een TEG®/ROTEM®onderzoek is de snelheid waarmee de eerste uitslag bekend is (reeds na 5-10 minuten na het inzetten van het volbloed). Dit maakt de keuze voor een behandelstrategie sneller, effectiever en veiliger. Al in de jaren ’90 van de vorige eeuw toonde Shore-Lesserson et al. op het gebied van cardiochirurgie aan, dat een TEG®-geleide bloedtransfusie tot minder transfusies leidt.6 In een prospectief observationeel onderzoek bij 90 traumapatiënten werd door Rugeri

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

5


Figuur 3. De verschillende parameters van een ROTEM®-uitslag. De tijd tot dat het stolsel wordt gevormd, wordt weergegeven als CT ('clotting time'), deze is met name afhankelijk van stollingsfactoren en remmers, bijvoorbeeld heparine. De snelheid waarmee vervolgens het stolsel gevormd wordt, wordt weergegeven als ‘clot formation time’(CFT) en is gedefinieerd als de tijd tussen 2mm en 20mm amplitude in het trombo-elastogram. De stevigheid van het stolsel wordt weergegeven door de maximale ‘clot formation’ (MCF), die afhankelijk is van het aantal trombocyten en in veel mindere mate van de werking van de trombocyten, de fibrinogeen concentratie en de factor XIII-concentratie in het monster. De fibrinolyse wordt zichtbaar in de parameter die de snelheid van het oplossen van het stolsel weergeeft, de ‘clot lysis’ (CL).

et al. aangetoond dat trombo-elastografie de vroege veranderingen in de coagulatie kan opsporen (met goede correlaties met standaard stollingsparameters), waarbij het mogelijk bleek om ‘cutt-off’-waardes te definiëren op grond waarvan transfusiebeleid kan worden vastgesteld.7 In een cochrane meta-analyse werden negen gerandomiseerde klinische studies beoordeeld (één bij levertransplantaties; de overige acht bij cardiochirurgische ingrepen) waarbij de diagnostische interventie-TEG®/ROTEM® werd vergeleken met standaard stollingstesten.8 Door het beperkt aantal studies met in totaal 776 patiënten, konden uitkomsten als overleving, bloedingscomplicaties en gebruik van bloedproducten voor transfusie slechts beperkt worden beoordeeld. De algemene conclusie was dat de invoering van TEG®/ROTEM® niet had geleid tot een vermindering, maar evenmin tot een verhoging van de mortaliteit of Intensive Care-unit (ICU)/ziekenhuis opname duur. Wel leidden TEG®/ ROTEM®-geleide transfusie-algoritmes tot minder verbruik van het aantal bloedproducten, met name plasmaproducten en trombocytenconcentraten.5 Gerandomiseerde studies bij andere patiëntengroepen met massaal bloedverlies ontbreken vooralsnog. Veel gegevens komen van observationele studies bij trauma en vasculaire chirurgie waarbij de waarde van TEG®/ROTEM® vergeleken wordt met standaardtesten, of na invoering met een historische

6

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

controlegroep. Door Johansson et al. is de tromboelastografie als routine diagnostiek ingevoerd bij actief bloedende patiënten door geruptureerd buikaorta aneurysma en bij traumapatiënten. Onderdeel van het zogenaamde Kopenhagen-concept is het gebruik van spoedtransfusiepakketten voor de acute opvang van patiënten met massaal bloedverlies (‘hemostatic control resuscitation’) met het doel om trauma-geïnduceerde coagulopathie en verdunningscoagulopathie te voorkomen. Na de eerste opvangfase wordt een TEG®-gebaseerd transfusie algoritme toegepast. Na bezwaren van de ziekenhuis ethische commissie is een gerandomiseerde studie niet uitgevoerd. In een vergelijkende voor en na studie, werd aangetoond dat de 30 en 90 dagen overleving significant beter was bij de groep patiënten na invoering van de ‘hemostatic control resuscitation’ (mortaliteit na 30 dagen 20,4 versus 31,5%). Het aantal plaatjesproducten was significant hoger na 24 uur en na 30 dagen (7 eenheden versus 3,4), maar het totale gebruik aan bloedproducten was gelijk (51,1 versus 49,5).9 Een andere benadering komt uit Oostenrijk. Hier wordt het concept van factorensuppletie gevolgd. Schochl et al. toonden bijvoorbeeld in een retrospectief onderzoek aan dat een ROTEM®-geleide toediening van fibrinogeen tot minder bloedtransfusie kan leiden.10 Trombo-elastografie is ook toegepast om het gebruik van rFVIIa Novoseven® (Novo Nordisk


v o o r


Tabel 2. Verschillende testen die mogelijk zijn op de ROTEM® (vier reagentia kunnen tegelijkertijd bij een patiënt gemeten worden op één apparaat). ROTEM®

Activator

Bijzonderheden

EXTEM*

'tissue factor'

stolselvorming via PT**-route

INTEM*

contactactivator

stolselvorming via APTT***-route

FIBTEM*

'tissue factor' trombocyten remmer (cytochalasine-D)

stolselvorming via PT-route zonder trombocyten (fibrinogeen bijdrage aan het stolsel)

APTEM*

'tissue factor' aprotinine

stolselvorming via PT-route met een remmer fibrinolyse

HEPTEM*

contactactivator heparinase

stolselvorming via APTT-route met heparinase

*=Indien er sprake is van een ernstige factordeficiëntie of heparine-effect, dan is de 'clotting time' (CT ) afhankelijk van de gebruikte activator (TF of elaginezuur) verlengd. In geval van een trombocytopathie, trombocytopenie of een verlaagde fibrinogeen concentratie wordt een grafiek verkregen met een verlaagde maximale ' clot formation' (MCF). Bij een patiënt met hyperfibrinolyse is de 'clot lysis' (CL) verhoogd. Het toevoegen van cytochalasine-D, een trombocytenremmer, aan het monster schakelt de functie van trombocyten uit (FIBTEM). De resterende amplitude van het trombo-elastogram geeft dan een beeld van de concentratie fibrinogeen, de vorming van fibrine en het polymerisatieproces (FIBTEM). Door toevoeging van heparinase kan bepaald worden wat de stollingstatus van de patiënt is als heparine geneutraliseerd wordt (HEPTEM). Zo kan onder andere de aanwezigheid van heparine in het monster aangetoond worden, maar ook door vergelijking met de INTEM-resultaten kan het dosis effect van protamine beoordeeld worden. Door toevoeging van aprotinine kan hyperfibrinolyse vastgesteld worden (APTEM), **PT=protrombine tijd, ***APTT=geactiveerde partiële tromboplastine tijd ('activated partial-thromboplastin time').

Farma bv) te evalueren. Een verkorte initiatiefase en een versnelde stolselvorming konden in dosis-effect studies worden waargenomen. De TEG®/ROTEM®parameters waren onderling goed vergelijkbaar bij hemofiliepatiënten. Ondanks een duidelijk effect van rFVIIa op alle trombo-elastografie-parameters, was er een grote intra- en inter-patiënt variatie waardoor er geen criteria voor algemene toepassing konden worden opgesteld.11 Mogelijk kunnen meer individuele criteria per hemofilie patiënt worden opgesteld. Bij cardiochirurgische patiënten met therapieresistente nabloedingen, had trombo-elastografie geen voorspellende waarde bij de identificatie en monitoring van stollingsdefecten.12 De multifactoriële oorzaak van postoperatief bloedverlies bij postcardiochirurgie, is hier ongetwijfeld debet aan. De mogelijkheid om middels trombo-elastografie snel en accuraat hyperfibrinolyse aan te tonen bij traumapatiënten werd door Levrat et al. in een prospectief observationeel onderzoek aangetoond, waarbij een vergelijking gemaakt werd met standaardtesten.13 Trombo-elastografie heeft het concept van hyperfibrinolyse definitief aangetoond en aanleiding gegeven om fibrinolyseremmers, zoals tranexaminezuur eerder en meer toe te dienen.14 In de CRASH 2-studie, een groot prospectief gerandomiseerd onderzoek naar de waarde van vroegtijdig gebruik van


v o o r


tranexaminezuur, werd een 10% lagere sterfte aangetoond in de groep met tranexaminezuur, hetgeen suggereert dat preventie van hyperfibrinolyse nagestreefd dient te worden.15 Een vergelijkbare studie bij fluxus postpartum is inmiddels gestart. Het transfusiemanagement bij patiënten met groot bloedverlies is de laatste jaren sterk veranderd. Mede door inzichten verkregen uit grote oorlogstraumata is de verhouding tussen toediening van ‘fresh-frozen’ plasma (FFP) en erytrocytenconcentraat aangepast van 1:4 naar 1:1. In combinatie met trombocytenconcentraat is meer en meer het streven om het verlies aan te vullen met volbloed. Hoewel willekeurig onderzoek niet is verricht, wordt met een gelijkwaardige (hogere) verhouding van bloedproducten een hogere overleving bereikt; met name vergeleken met historische controles of met patiëntengroepen waarbij deze strategie niet wordt toegepast. In een grote Amerikaanse studie bij burgerslachtoffers van traumata met groot bloedverlies, werden betere uitkomsten gezien, indien bloedproducten werden toegediend in een verhouding van minstens FFP:RBC=1:2. Onafhankelijk van de coagulopathie (INR-waarde) bij binnenkomst op de spoedeisende hulp (SEH) werd met hogere ratio een daling van de mortaliteit van 29-48% in de eerste 24 uur bereikt.16 Bij de interpretatie van dergelijke gege-

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

7


Tabel 3. Reproduceerbaarheid ROTEM® (totaal variatie coëfficiënt, EP5) voor EXTEM en INTEM, werd bepaald met behulp van de bijgeleverde normale en pathologische kwaliteitscontrole. QC* Normaal EXTEM

QC Pathologisch EXTEM

QC Normaal INTEM

QC Pathologisch INTEM

CT**

4,3

5,2

2,3

4,2

Alpha***

0,9

2,6

0,8

5,7

A5****

4,8

4,1

5,3

8,3

A10

4,8

3,2

4,8

7,4

A15

4,5

3,4

4,7

7,7

A20

3,6

3,4

4,3

8,2

A25

3,4

3,1

3,8

7,2

A30

3,3

3,1

3,7

7,5

*QC=’quality control’, **CT= ‘closure time’, ***Alpha=helling, ****A5 t/mA30=amplitude na 5 t/m 30 minuten.

vens speelt ‘survival-bias’ een belangrijke rol, omdat geen inzicht wordt verkregen in de tijdsrelatie bij het transfunderen. Indien FFPs later worden toegediend dan RBCs, omdat het ontdooien tijd kost, kan het zo zijn dat de ‘survivors’ die FFPs krijgen bij voorbaat betere kansen hadden. In centra waar FFPs ontdooid op voorraad liggen, zou deze bias zich niet hoeven voor te doen. Na de eerste opvang en hemostatische controle, heeft trombo-elastografie geleid tot een meer geprotocolleerd transfusiebeleid. In de nieuwe Europese richtlijn voor massaal bloedverlies bij traumata, wordt bij gebrek aan definitief bewijs alleen de suggestie gedaan om trombo-elastografie te verrichten om coagulopathie te analyseren en gerichte hemostatische therapie in te stellen.

Gebruik van ROTEM® in het MUMC+

In het MUMC+ is sinds juli 2011 de ROTEM® in gebruik. Na een traject van literatuuronderzoek, interne inventarisatie met betrekking tot de behoefte van de artsen aan hemostasetesten (‘point of care test’, POCT), testfases met zowel ROTEM® als TEG® en werkbezoeken aan gebruikers van tromboelastografie werden twee ROTEM®s aangeschaft in overleg met de afdelingen Anesthesie en Cardiochirurgie. De keuze voor ROTEM® werd met name gemaakt op basis van: technische aspecten (vier kanalen, stabiliteit, ICT-oplossing), gebruiksvriendelijkheid (computergestuurde bediening) en de mogelijkheid om met vijf verschillende reagentia onderscheid te maken tussen de verschillende oorzaken van coagulopathie (stollingsfactor tekort, fibrinogeen tekort, trombopenie, hyperfibrinolyse of heparine gebruik).

8

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

Validatie ROTEM®

De beide ROTEM®s werden gevalideerd volgens de geldende procedures (gebaseerd op EP-5/EP Evaluator software) van het Hematologisch Laboratorium in het MUMC+. De kwaliteitscontroles werden gedurende vijf dagen, twee keer per dag op alle vier de kanalen van de twee apparaten gemeten. Daarnaast werd een apparaatvergelijking uitgevoerd volgens CLSI-EP9. Een deel van de resultaten voor reproduceerbaarheid en vergelijkbaarheid tussen de beide apparaten wordt weergegeven in Tabel 3. Voor alle parameters geldt dat de totale variatie (reproduceerbaarheid) voor ‘quality control’(QC) in het normale gebied tussen de 0,9 en 5,3% ligt en voor de pathologische-QC tussen de 2,6 en 8,3%. Deze resultaten komen overeen met eerder gepubliceerde resultaten.17 Daarnaast werd ROTEM®-1 vergeleken met ROTEM®-2. De correlatie tussen de apparaten is goed voor alle parameters (varieert van 0,92 voor de A5 tot 1,0 voor de CT).

Vaststellen referentiewaarden ROTEM®

De firma levert referentiewaarden voor een beperkt aantal parameters en voor de verschillende reagentia. Tijdens het validatietraject in het MUMC+ werden de referentiewaarden van de firma gecontroleerd met behulp van 30 gezonde vrijwilligers en met de EP Evaluator software (Reference interval-Verification). Op basis van deze resultaten werden de referentiewaarden voor het MUMC+ vastgesteld (zie Tabel 4).

ROTEM® als ‘point of care’ apparaat of niet?

'Point of care' (POC)-laboratorium apparatuur


v o o r


Tabel 4. Vergelijking tussen referentiewaarden die worden aanbevolen door de firma in de bijsluiter en zoals bepaalt bij 30 gezonde vrijwilligers in het MUMC +. MUMC+ Extem

Bijsluiter Firma

CT (1)

36-60

38-79

CFT

MUMC+ Intem

Bijsluiter Firma

CT

130-195

100-240

MUMC+ Fibtem

Bijsluiter Firma

MUMC+ Aptem

Bijsluiter Firma

MUMC+ Heptem

CT

36 - 57

43-75

CT

33-67

38-79

CT

120-189

39-150

34-159

CFT

32-127

30-110

CFT

CFT

52-176

34-159

CFT

31-127

Alpha(3)

60-83

63-83

Alpha

66-83

70-83

Alpha

Alpha

59-82

63-83

Alpha

67-83

MCF

48-72

50-72

MCF

46-70

50-72

MCF

6-23

MCF

47-72

50-72

MCF

45-68

A5

31-56

A5

5-21

A5

27-58

A5

30-56

A10

39-64

A15

43-68

(2)

(4)

A5 (5)

29-58

A10

40-66

A15

45-70

43-65 50-71

A10

41-65

A10

6-22

A15

44-69

A15

6-23

9-25 7-23 8-24

A10

38-67

A15

44-70

43-65 50-71

A20

47-72

A20

46-70

A20

6-23

A20

46-71

A20

44-68

A25

48-72

A25

46-70

A25

6-23

A25

47-72

A25

44-68

A30

48-72

A30

45-69

A30

7-23

A30

47-71

A30

44-68

Li30 (6)

98-101

Li30

96-101

Li30

Li30

98-101

Li30

96-101

Li45

91-100

Li45

88-101

Li45

Li45

90 - 100

Li45

89 - 100

Li60

85-98

Li60

84-98

Li60

Li60

85 - 98

Li60

84 - 98

CT: ‘closure time’, CFT=’clot formation time’, Alpha=helling, MCF=maximale 'clot formation', A5 t/m A30=amplitude na 5 t/m 30 minuten, Li30 t/m 60=lysis na 30 t/m 60 minuten.

(1)

(2)

(3)

(4)

heeft als groot voordeel dat analyses kunnen worden uitgevoerd naast de patiënt in een bloedmonster zonder voorbewerking. De plaatsbepaling en het bedienend personeel van de ROTEM® varieert in de ziekenhuizen in Nederland. Op dit moment is er veel aandacht voor het kwaliteitsaspect van de POC-apparatuur en de bijbehorende uitslagen van dit soort apparatuur in ziekenhuizen; zowel nationaal als internationaal.18,19 Na incidenten met decentrale glucosemeters (POC) heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) in 2009 een aanbeveling gedaan om POC-apparatuur in ziekenhuizen altijd te laten valideren, implementeren en te laten beheren door het geaccrediteerd laboratorium (Coordinatie Commissie ter bevordering van de kwaliteitsbeheersing, CCKL-accreditatie) van het betreffende ziekenhuis.20 Daarnaast wordt aanbevolen om de resultaten van POC-analyses automatisch op te nemen in het laboratorium- en ziekenhuisinformatiesysteem (LIS/ZIS) en in het elektronisch patiëntendossier (EPD). Ook de standaardisatie en kwaliteit van de trombo-elastografische uitslag is een punt van zorg en onderwerp van publicaties.21-23 De eerste UK-NEQAS-kwaliteit rondzendingen bij 28 ziekenhuizen met een TEG® of ROTEM® -systeem, liet zien dat de kwaliteit van de uitslagen van TEG® en ROTEM® op POC-locaties, zoals operatiekamers (OKs) en Intensive Cares (ICs) te wensen overliet (de precisie varieerde tussen de 7 en 84%).24 Het MUMC+ hanteert al langer de regel dat analy-


v o o r


(5)

(6)

ses worden uitgevoerd op het laboratorium tenzij de TAT niet toereikend is. Indien er toch een noodzaak is voor een POC-apparaat dan is het laboratorium verantwoordelijk voor de validatie en implementatie (training van de medewerkers in de kliniek) en kwaliteitscontrole. Bij de ROTEM® is in eerste instantie gekozen voor de plaatsing op het laboratorium en een zogenoemde super-cito-aanvraagprocedure en een directe ‘viewer’ functie op de OK en IC. Beelden van de procedure worden weergegeven in Figuur 4, op pagina 10. Een analist op het laboratorium draagt het ROTEM®-sein en wordt geïnformeerd door de arts (meestal anesthesist) die het monster per buizenpost naar het laboratorium stuurt. De koker met het ROTEM®-materiaal is herkenbaar door een geel aanvraagformulier. De ROTEM®-analyse dient direct te worden ingezet bij aankomst op het laboratorium door de ROTEM®-analist. Deze werkwijze wordt ook beschreven door Colucci et al.25 Deze auteur beschrijft ook de argumenten voor plaatsing op het laboratorium en benoemt voordelen, zoals: de analyse wordt uitgevoerd door getrainde en hiervoor geschoolde medewerkers (analisten); de OK-medewerkers hebben, met name tijdens een bloeding, andere prioriteiten dan het inzetten van een laboratoriumbepaling.

Validatie buizenpost

Voor laboratoriumtesten op het gebied van bloedstolling is het altijd noodzakelijk om het buizenpost

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

9


A

B

C

D

E

F

Figuur 4. Aanvraag- en uitslagproces van de ROTEM® in beeld. A. Grote (bloedproducten) en kleine buizenpost (bloedmonsters) op OK-complex. B. Aankomst koker met geel ROTEM®-aanvraagformulier op het laboratorium. C. Analyse door ROTEM®-analist op het Hematologisch Laboratorium. D. Patiënten identificatie invoeren op OK-computer. E. Directe online 'viewer' functie van de uitslag op de OK-computer. F. Mogelijkheid tot bekijken en vergelijken van uitslagen op OK of IC tot 48 uur na analyse.

transport in het eigen ziekenhuis te valideren indien de monsters per buizenpost verstuurd worden. Bijvoorbeeld voor volbloed hemostasetesten, zoals ten behoeve van de ‘platelet function analyer’ (PFA) of impedantie trombocytenaggregatietesten, heeft buizenpost transport duidelijk invloed op de resultaten en is het niet toegestaan om de buizenpost te gebruiken.26,27 De resultaten van het onderzoek naar buizenpost transport voor de ROTEM® in het MUMC+ zijn aangeboden voor publicatie.28 De resultaten voor een van de parameters, de MCF: INTEM, EXTEM, FIBTEM, worden getoond in Figuur 5. Dit onderzoek werd uitgevoerd onder 44 patiënten die een cardiothoracale ingreep moesten ondergaan, waarbij per patiënt de ROTEM®-analyses uit twee buizen citraatbloed werden vergeleken, (verstuurd met en zonder buizenpost).

ICT-oplossing: directe (online) ‘viewer’ functie voor aanvragend arts Voor optimaal gebruik van de snelheid van de ROTEM®-uitslag is het noodzakelijk om op afstand (op de OK of IC) de vorming van het trombo-elastogram direct te kunnen volgen. Door middel van

10

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

Figuur 5. Vergelijking van het transport van patiëntenmonsters (n=44) met de buizenpost (tube) of lopend (walk) naar het Hematologisch Laboratorium. Resultaten voor ROTEM® MCF van INTEM, EXTEM en FIBTEM.

de ROTEM®- online ‘viewer’ functie is het direct na het starten van de meting mogelijk om de vorming van het trombo-elastogram te volgen op elke andere computer in het ziekenhuis. De werkzaamheden van de analist stoppen dan ook ná het inzetten van de bepaling. Dit in tegenstelling tot de fibrinogeenbepaling waarbij vertraging kan optre-


v o o r


Figuur 6. Leidraad voor monsterafname voor de verschillende ROTEM® -testen (en reagentia) en behandeling bij afwijkingen van de ROTEM® -uitslag tijdens de cardiopulmonale bypassfase (CPB) en na de neutralisatie van heparine door protamine. De individuele interpretatie en het daadwerkelijk overgaan tot behandeling is echter in de eerste plaats afhankelijk van actueel bloedverlies en alle andere vitale parameters van de patiënt. Dit geldt met name voor de CPB-fase.

den tijdens: centrifugeren, analyse, herhalen van de test, eerste lijns autorisatie. Door het invoeren van het patiëntennummer in het ROTEM®-programma op bijvoorbeeld de OK, wordt direct de koppeling gemaakt naar de betreffende patiënt die op dat moment gemeten wordt op het laboratorium. De vorming van de grafiek kan online gevolgd worden op elke OK of IC. Gedurende de eerste tien minuten van de meting, wordt al snel duidelijk of er sprake is van een coagulopathie door tekort aan stollingsfactoren of fibrinogeen, of trombopenie. Bij ernstige hyperfibrinolyse is dit ook al snel zichtbaar. Vervolg metingen en grafieken voor dezelfde patiënt (na behandeling) kunnen gedurende 48 uur met elkaar vergeleken worden door zogenaamde ‘over-lay’ grafieken te maken. De ROTEM® is gekoppeld aan het ‘Laboratory Information System’, LIS (Labosys, Philips) waardoor de uitslagen direct na beëindigen van de run worden opgenomen bij de betreffende patiënt in het LIS en vervolgens zichtbaar zijn in het ZIS/EPD.

Indicatie, behandeladvies en klinische validatie

In het MUMC+ is gekozen voor een stapsgewijze introductie van ROTEM® in de kliniek. Het geven van behandeladviezen op basis van de ROTEM®uitslagen is op dit moment beperkt tot drie artsen (één hematoloog en twee anesthesiologen). Op dit moment wordt de ROTEM® alleen nog gebruikt voor patiënten met bloedverlies bij cardio-thoracale chirurgie (CTC). De indicatie om ROTEM® te gebruiken bij CTC is als volgt beschreven:


v o o r


1. Patiënten die preoperatief bekend zijn met een verhoogd bloedingsrisico. 2. Patiënten die complexe cardiothoracale chirurgie moeten ondergaan: - Re-operatie - Combinatie klep met coronaire bypasschirurgie (CABG), meerdere kleppen - Aortachirurgie - Bij active ontsteking (inflammatieà endocarditis) - Diep koeling met ‘cardiac arrest’ (DHCA) - Lange periode van extra-corporeale circulatie, ECC (dat wil zeggen: >180 min) 3. Patiënten met specifieke klinisch peri- en postoperatieve kenmerken: - Overmatig bloedverlies op elk moment na het antagoneren van heparine - Twijfel over de heparine-protamine dosis - Elke andere bloeding die meer dan normaal is (50-100 ml/uur of op IC >200ml eerste uur) Bij de bloedende CTC-patiënt wordt aanbevolen om de ROTEM® in te zetten volgens Figuur 6. Een leidraad voor interpretatie en behandeling wordt ook gegeven in deze figuur. De individuele interpretatie en het daadwerkelijk overgaan tot behandeling zijn echter in de eerste plaats afhankelijk van actueel bloedverlies en alle andere vitale parameters van de patiënt. Dit geldt met name voor het geven van trombocytenconcentraten tijdens de cardiopulmonale bypassfase. De reguliere stollingstesten worden op dit moment nog bij elke aanvraag naast de ROTEM® afgenomen en uitgevoerd. Periodiek worden de resultaten en behande-

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

11


Aanwijzingen voor de praktijk 1. De huidige hemostasetesten, zoals APTT, PT, fibrinogeen en trombocytenaantal, leveren onvoldoende (snel) informatie over een coagulopathie voor de behandelend arts bij de bloedende patiënt. ROTEM® levert sneller en meer informatie voor behandeling. 2. POC-apparatuur, zoals ROTEM® dient in overleg met een klinisch chemisch laboratorium te worden gevalideerd, geïmplemteerd en gecontroleerd. 3. Voor alle POC-apparatuur, en met name voor trombo-elastografie/-elastometrie, geldt dat de bediening, interpretatie en behandeling ons noodzaakt tot opleiding, training en duidelijke procedures voor medewerkers (zowel op het laboratorium als in de kliniek). 4. Buizenpost transport van bloedmonsters voor volbloed hemostasetesten dient gevalideerd te worden in elk ziekenhuis omdat buizenposten kunnen verschillen in lengte, verdeelstations en snelheid.

lingen op basis van de ROTEM® en reguliere uitslagen geëvalueerd. Het uiteindelijke doel is om de verschillende patiëntencategorieën geleidelijk uit te breiden (algemene chirurgie, trauma, gynaecologie) en de artsen te scholen voor het interpreteren van de ROTEM®-uitslagen. Alle analisten zullen te zijner tijd de ROTEM®-analyse direct kunnen inzetten (vergelijkbare urgentie als een bloedgasbepaling) waardoor de super-citoprocedure kan verdwijnen. Een getrainde achterwacht zal echter in het eerste jaar noodzakelijk blijven.

Dankwoord

Een speciaal woord van dank aan Rick Wetzels en René van Oerle voor het voorbereiden en uitvoeren van de validatie-experimenten.

Referenties 1. Hartert H. Blutgerinnungsstudien mit der thromboelastographie, einem neuen untersuchungsverfahren. Klinische Wochenschrift 1948;26:577-583. 2. Howland WS, Schweizer O, Gould RN. A comparison of intraoperative measurements of coagulation. Anesthesia and analgesia Current Researches 1974;5:3. 3. Roullet S, Pillot J, Freyburger G, et al. Rotation thromboelastometry detects thrombocytopenia and hypofibrinogenaemia during orthotopic liver transplantation. Br J Anaesth 2010;422-8. 4. Weiss G, Lison S, Spannagl M, et al. Expressiveness of global coagulation parameters in dilutional coagulopathy. Br J Anaesth 2010;105:429-36. 5. Lang T, Johanning K, Metzler H, et al. The effects of fibrinogen levels on thromboelastometric variables in the pres-

12

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

ence of thrombocytopenia. Anesth Analg 2009;108:751-58. 6. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, DePerio M, et al. Thromboelastography-Guided Transfusion Algorithm Reduces Transfusions in Complex Cardiac Surgery. Anesth Analg 1999;88:312-9. 7. Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007;5:289-95. 8. Afshari A, Wikkels A, Brok J, et al. Thrombelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with massive transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2011;16:CD007871. 9. Johansson PI, Stensballe J. Effect of Haemostatic Control Resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after study. Vox Sang 2009;96:111-8. 10. Schöchl H, Nienaber U, Hofer G, et al. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Crit Care 2010;14:55. 11. Kenet G, Stenmo CB, Blemings A, et al. Intra-patient variability of thromboelastographic parameters following in vivo and ex vivo administration of recombinant activated factor VII in haemophilia patients. A multi-centre, randomised trial. Thromb Haemost 2010;103:351-9. 12. Wasowicz M, Meineri M, McCluskey SM, et al. The utility of thromboelastography for guiding recombinant activated factor VII therapy for refractory hemorrhage after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2009;23:828-34. 13. Levrat A, Gros A, Rugeri L, et al. Evaluation of rotation thrombelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008;100:792-7. 14. Johansson PI, Stensballe J, Vindeløv N, et al. Hypocoagu-


v o o r


lability, as evaluated by thrombelastography, at admission to the ICU is associated with increased 30-day mortality. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21:168-74. 15. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion 505 in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23-32. 16. Brown LM, Aro SO, Cohen MJ, et al. A high fresh frozen plasma: packed red 510 blood cell transfusion ratio decreases mortality in all massively transfused trauma patients regardless of admission international normalized ratio. J Trauma 2011;71:S358-63. 17. Theusinger OM, Nürnberg J, Asmis LM, et al. Rotation thromboelastometry (ROTEM) stability and reproducibility over time. Eur J Cardiothorac Surg 2010;37:677-83. 18. Briedigkeit L, Müller-Plathe O, Schlebusch H, et al. Recommendations of the German working group medical laboratory testing on the introduction and quality assurance of procedures for point-of-care testing (POCT) in hospitals. Clin Chem Lab Med 1999;37;919-25. 19. Du Plessis M, Ubbink JB, Hayward Vermaak WJ. Analytical quality of near-patient Blood cholesterol and glucose determi- nations. Clin Chem 2000;46:1085-90. 20. Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Inspectie voor de Gezondheidszorg. Point-of-care bloedglucosemeters. Circulai-renummer 2008-02-IGZ 2008. 21. MacDonald S, Luddington R. Critical factors contributing to the thromboelastography trace. Semin Thromb Hemost 2010;36(7):712-22. 22. Chitlur M, Lusher J, et al. Standardization of Thromboelastography: Values and Challenges. Sem Thromb. Hemostasis 2010 vol 36,7:707-11. 23. Chitlur M, Sorensen B, Ingerslev J, et al. Standardization of thromboelastography: a report from theTEG-ROTEM working group. Haemophilia 560 2011;17:532-7. 24. Kitchen DP, Kitchen S, Jennings I, et al. Quality assurance and quality control of thrombelastography and rotational


v o o r


Thromboelastometry: the UK NEQAS for blood coagulation experience. Semin Thromb Hemost 2010;36:757-63. 25. Colucci G, Giabini E, Barizzi E*, et al. Laboratory-based ROTEM analysis: implementing pneumatic tube transport and real-time graphic transmission. Int J Lab Hematology 2011;33:441-6. 26. Dyszkiewicz-Korpanty A, Quinton R, Yassine J, et al. The effect of a pneumatic tube transport system on PFA-100 trade mark closure time and whole blood platelet aggregation. J Thromb Haemost 2004;2:354-6. 27. Bolliger D, Seeberger MD, Tanaka KA, et al. Pre-analytical effects of pneumatic tube transport on impedance platelet aggregometry. Platelets 2009;20:458-65. 28. Lancé MD*, Kuiper GJAJM*, Sloep M*. The feasibility of pneumatic tube system transport for ROTEM analysis. Submitted voor publication. Ontvangen 04 januari 2012, geaccepteerd 23 januari 2012.

Correspondentieadres Mw. dr. ir. Y. Henskens, klinisch chemicus Dhr. drs. M. Lancé, anesthesioloog-intensivist Dhr. dr. E. Beckers, internist-hematoloog Maastricht Universitair Medisch Centrum + Postbus 5800 6202 AZ Maastricht Tel.: 06 47268607 E-mailadres: [email protected] Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

vol.

5

nr.

1 - 2 0 12

13

Auteurs. Y. Henskens, M. Lance, E. Beckers. Trefwoorden. Fibrinogeen, massaal bloedverlies, ROTEM, TEG, trombo-elastografiee

Recommend Documents