Asthma, Mites and House Dust Allergens JIŘÍ NOVÁK Dětské oddělení a Oddělení pro klinickou imunologii a alergologii, Litomyšl
SOUHRN Závěry současných studií zdůrazňují velký význam senzibilizace k bytovým alergenům v patogenezi alergických onemocní. Alergie na roztoče bytového prachu bývá často označovaná jako nejvýznamnější rizikový faktor astmatu. Snížení expozice k roztočovým alergenům patří mezi základní léčebná opatření při astmatu spojeném s roztočovou alergií a může znamenat i reálnou naději pro prevenci alergických onemocnění. Klíčová slova: roztoči bytového prachu, alergie, astma, bytové alergeny SUMMARY The results of the current study emphasize the importance of senzibilization to indoor allergens. Allergy to house dust mites (HDM) is a major independent cause of asthma. Reducing exposure may offer a realistic chance for prevention of senzibilization and asthma. Key words: house dust mites, allergy, asthma, indoor allergens
I. Expozice k alergenům bytového prostředí Stále narůstající prevalence astmatu vede k intenzivnímu studiu vlivu alergenů. Koncepce eliminace alergenů byla založena Cardanem v 17. století a klinické práce na toto téma se datují od dvacátých let 20. století. Na poslední mezinárodní konferenci Alergeny bytového prostředí a astma (Third International Workshop – Indoor Allergens and Asthma) (41) byla nashromážděna a formulována fakta o významu této problematiky pod záštitou Světové zdravotnické organizace (WHO), Mezinárodního kongresu alergologie a klinické imunologie (ICACI) a Americké akademie pro alergologii, astma a imunologii (AAAAI). Jedním
ze závěrů bylo prohlášení, že roztoči bytového prachu jsou hlavní příčinou astmatu. Mezi další závěry, opakovaně ověřované i v následujících studiích, patří i skutečnost, že expozice k roztočovým alergenům má velmi významný vztah k bronchiální hyperreaktivitě (41). V současné době vedly exaktní studie i praktické zkušenosti k zařazení eliminace alergenů do mezinárodních i národních doporučení pro péči o astma (15, 31, 14). Z nejrůznějších intervencí v životním prostředí v rámci terapie a prevence astmatu je za nejvýznamnější považováno zaměření na alergeny, obzvláště redukci alergenů bytového prostředí. Z nich se v současnosti jeví jako nejvýznamnější alergeny roztočů bytového prachu. Podle WHO i citace v konsensu GINA 2002 „je považována alergie na roztoče za univerzální zdravotnický problém“ (14, 15). Počítá se s jejich téměř všeobecným rozšířením v obývaných částech Evropy. Výjimkou jsou vysokohorské oblasti nad 1500 m n.m. pro nízkou vlhkost vzduchu a nejchladnější pásma, např. Alpy, horské oblasti Norska. Velmi významnou roli hrají v senzibilizaci alergeny roztočů v Německu, Rakousku, Itálii, Velké Británii, Norsku, Brazílii, Novém Zélandě, Francii, Španělsku, Floridě, Atlantě, východních částech USA, Indii, Etiopii apod. K dispozici jsou stanovení pro senzibilizaci postačujících koncentrací roztočových alergenů i v suchých oblastech vnitrozemí Austrálie (44), kde však, stejně jako v suchém klimatu Arizony (28), jsou nejčastější příčinou senzibilizace alergeny Alternarie a kočky. Závislost mezi velikostí alergenové expozice, senzibilizací a astmatem se v současnosti jeví jako vysoce významná, obzvláště u atopických jedinců (41). Pro vznik astmatu je podle současných názorů expozice alergenům bytového prostředí obecně klinicky významnější než expozice alergenům venkovním. Kromě individuálních vlastností jednotlivých alergenů může tato situace souviset i se skutečností, že mnoho lidí tráví většinu času v domácím prostředí. Významnou roli zde hraje styl života. Dlouhodobý vývoj lidského životního prostředí z hlediska alergenů se negativně změnil zavedením lůžka a přikrývek. Další nárůst roztočových alergií souvisí i s moderním bydlením a stavebnictvím posledních desetiletí, které disponuje velmi dobře izolujícími materiály a dokonale těsnícími okny i dveřmi. Úspora energie a záliba v teple vedou k nedostatečnému větrání vytápěných místností. Snad nejvíce negativní roli hraje pohodlné lůžko v komfortní ložnici, pokud se pod tímto pojmem myslí textilní a výplňové rezervoáry prachu bez speciálních zabezpečení proti alergenům. S těmito poznatky souvisí současné konsensy o snižování bytových alergenů, podložené klinickými studiemi (32). Roztoči bytového prachu a jejich taxonomie Roztoči patří do kmene Členovců (Arthropoda), třídy Arachnida (Pavoukovci), podtřídy Acarii (Roztočovci – náleží sem i klíšťata a zákožka svrabová) a řádu Acariformes (Roztočovití). Jsou proto příbuzní pavoukům a klíšťatům, ale nikoli hmyzu. Hmyz (Insecta) tvoří jinou třídu členovců než Pavoukovci. Většina alergologicky významných roztočů spadá do dvou čeledí a dále se dělí do více rodů a druhů. Název roztoči bytového prachu je vyhrazen pro roztoče čeledi Pyroglyphidae, z nichž se deset druhů vyskytuje v bytovém prachu častěji než příležitostně. Nejrizikovější z nich náleží do podčeledi Dermatophagoidinae a rodu Dermatophagoides. Jde o Dermatophagoides pteronyssinus a D. farinae, náleží sem i Dermatophagoides microceras. Klinicky dominujícím druhem čeledi Pyroglyphidae, podčeleď Pyroglyphinae rod Euroglyphus je Euroglyphus maynei. Roztoči čeledi Pyroglyphidae žijí společně s ptáky a savci v hnízdech, doupětech a bytech. Čeledi Acaricidae a Glyciphagidae (jinak též Tarasonemidae, Cheyletidae) obsahují větší počet rodů. Některé druhy, které sem jsou zařazeny, se také mohou objevovat v bytovém prostředí. Jde o roztoče skladovacích prostor, kteří osídlují uložené rostliny a krmné/potravinové produkty. Jsou nazýváni též farmářští roztoči. Přes zkřížené reakce je podle praktických zkušeností autora možné někdy diagnostikovat senzibilizaci na druhy čeledi Acaricidae a Glyciphagidae při negativní reakci na Pyroglyphidae. Život roztočů Pyroglyphidae sestává z pěti stadií: vajíčko, larva, protonymfa, tritonymfa a dospělý jedinec. Tento celý cyklus (od vylíhnutí z vajíčka po dosažení pohlavní zralosti) trvá u D. pteronyssinus i D. farinae 23 – 30 dní, ovšem při optimálních podmínkách. Ty jsou dány teplotou prostředí 22 – 26 °C a vzdušnou vlhkostí 75 %. Doba potřebná pro generační cyklus je při nižší teplotě prodloužena a při vyšší zkrácena. Dospělý roztoč žije průměrně dalších šest týdnů. Pyroglyphidae jsou sexuálně dimorfní, mají vnější i vnitřní struktury asociované s reporodukcí (genitální otvor, kopulační bursa, seminální a ductální komplex, anus a penis). Sperma je transferováno do bursy a z ní do vejcovodů. Za svůj život naklade
samička roztoče 40 – 80 vajíček. Životní podmínky roztočů Taktika protiroztočové intervence vychází z klíčových údajů o vitalitě roztoče ve vztahu k vodnímu hospodářství – jeho závislosti na vzdušné vlhkosti, příjmu potravy, teplotě okolí a slunečním svitu. V životním prostředí roztočů není voda v kapalném skupenství. Jejich tělo však vodu obsahuje v celkovém množství 75 – 80 % hmotnosti, jejíž obsah musí být v zájmu přežití udržován nad kritickou dolní hranicí vyvážením ztrát a příjmů. Dostatečná vlhkost prostředí je základní životní podmínkou roztočů. Pro udržení vodní rovnováhy jsou vybaveni speciálními adaptačními mechanismy. Mají omezené vodní ztráty odpařováním – potažením těla pokožkou pro vodu málo nepropustnou směrem vně. Roztoči pasivně i aktivně absorbují vodu pro svoje životní procesy přímo z vodních par jakkoli nenasyceného okolního ovzduší. Jejich těla jsou hygroskopická a mají schopnost přijímat vodní páry difúzí v množství úměrném relativní vlhkosti prostředí. Tímto způsobem však nestačí uhradit vodní ztráty, proto je zde vyvinut ještě aktivní transport vody závislý na dodávce energie. Roztoči získávají malý podíl celkové vody metabolickou cestou – oxydací z uhlovodanů, tuků a bílkovin. Množství této metabolické vody, stejně jako vody přijímané přímo v potravě, pouze málo doplňuje hlavní, výše popsanou hydrataci absorbcí vzdušných par. Ve svém objemu by se zdála voda z potravy a metabolismu méně významná, ovlivňuje však spodní mez tzv. kritické hranice vlhkosti. Nejnižší relativní vlhkost ovzduší, která ještě není v rozporu s životaschopností roztoče, se podstatně liší u roztočů hladovějících od roztočů přijímajících potravu. Kolísá v rozmezí od 55 do 75 % vlhkosti, také v závislosti na druhu roztoče a teplotě prostředí. Hladovějící D. pteronyssinus má kritickou koncentraci vzdušné vlhkosti 73 % při 25 °C. Pro hladovějícího D. farinae kolísá tato kritická vlhkost v rozmezí od 55 do 75 %, podle teploty v rozmezí 15 – 35 °C. Roztoči přijímající potravu mají kritickou hranici vlhkosti okolního ovzduší výrazně nižší. Za přijatelné podmínky pro jejich růst a množení v tomto případě se udává ještě vlhkost nad 55 – 60 %. D. farinae přežívá při vlhkosti nižší než D. pteronyssinus. Protonymfa je rezistentní na sucho a může přežívat i v nízké relativní vlhkosti, avšak vyšší než 40 – 50%. Toto stadium pravděpodobně slouží jako zdroj roztočů pro množení v příznivějších podmínkách. Roztočům se dobře daří ve tmě na rozdíl od slunečního svitu. Spolehlivě je zabíjí mráz a teploty nad 55 °C. Potrava roztočů bytového prachu pochází převážně z lidských či zvířecích epitelií. Význam pro jejich výživu mají však i plísně, kvasinky a bakterie. Tyto velmi náročné požadavky roztočů v aktivním stadiu růstu, vývoje a reprodukce na podmínky životního prostředí jsou ve většině bytů splňovány v mikroprostředí lůžek využívaných pro spaní lidí nebo domácích zvířat. Jejich těla jsou pro roztoče zdrojem potravy, tepla i vlhkosti. Starší a málo provětrávané lůžkoviny se tak stávají ideální líhní a inkubátorem roztočů čeledi Pyroglyphidae. Ostatní bytové textilie a prach jsou pak spíše rezervoárem jejich alergenů. Uvedené údaje o životních nárocích a prostředí roztočů bytového prachu jsou racionálním podkladem protiroztočových opatření v rámci intervencí v životním prostředí (III. kapitola). Interakce různých alergenů bytového prostředí Podobné podmínky jako roztoči vyžadují pro svůj život také silně alergizující švábi a plísně. Dále se v bytovém prachu často vyskytují senzibilizující alergeny kočky, a to často i v takových domácnostech, kde se toto zvíře nikdy nechovalo. Pro alergika nepříznivé účinky mohou mít někdy i alergeny psa a jiných zvířat. Negativní vliv na průběh již rozvinutého alergického onemocnění může mít endotoxin gram negativních bakterií, obsaženy také v bytovém prachu. Pylové alergeny je možné detekovat v bytovém prostředí i dlouho po skončení pylové sezóny. Alergeny hmyzu a hlodavců jsou dosud méně prozkoumanými skupinami, s jejich významem je však nutné počítat. Na kongresu AAAAI v Denveru (2003) upozornil prof. Custovic vzhledem ke společnému výskytu bytových alergenů na jejich možný additivní účinek, případně i jiné interakce. Prof. Platts-Mills v této souvislosti zdůrazňuje, že také eliminační opatření si lze sotva představit izolovaně pro jednotlivé alergeny.
II. Alergeny bytového prachu a jejich vlastnosti Klasifikace roztočových alergenů. Molekulární biologie s využitím PCR analýzy a dalších metod umožňuje lepší porozumění imunitní
odpovědi na struktury roztočových alergenů. Tímto způsobem mohou být alergeny roztočů rozděleny do skupin podle sekvencí aminokyselin, struktury, funkce a analýzy DNA (41). Do I. skupiny roztočových alergenů, která je tvořená cysteinovými proteázami, náleží i hlavní alergeny Dermatophagoides pteronyssinus a D. farinae – Der p1 a Der f1. Dále Der m1 (původem z D. microceras) a Eur m1 (E. maynei). Do skupiny II. náleží mimo alergeny Pyroglyphidae i epididymální protein Lep d2 (Lepidoglyphus destructor), který byl původně zařazen do I. skupiny. Náleží sem i alergen Tyr p2 (Tyrophagus putrescentiae). Alergeny roztočů II. skupiny jeví asi čtyřicetiprocentní sekvenční homologitu s lidskými epididymálními proteiny. Hlavní roztočové alergeny patří i do III. skupiny, tvořené serinovými proteázami Der f3 a trypsinem Der p3. Nové poznatky byly učiněny o IV. skupině roztočových alergenů, která je významným spouštěčem alergických symptomů. Jde o a-amylázy. Na kongresu AAAAI v New Yorku (2002) Kristina Mills upřesňuje z této skupiny vlastnosti klinicky velmi významného alergenu Der p4. Ten odpovídá asi za 30 % tvorby IgE specifického pro D. pteronyssinus. Der p4 je kódovaný genem AMY1, zatímco alergenicita produktu homologního AMY2 je v současnosti zkoumána. Ve stejném sdělení byl popsán i významný alergen roztoče Euroglyphus maynei Eur m4. Někteří roztoči čeledi Pyroglyphidae a Acaricidae jeví zkříženou reaktivitu. Na celkovém množství pro roztoče specifického IgE se u osob exponovaných farmářským roztočům podílí pyroglyphoidae i non pyroglyphoidae (40). Do V. skupiny s neznámou funkcí náleží také Blo t5 (Blomia tropicalis), která má 40 % aminokyselin homologních s Der p5. VI. skupina je tvořena enzymem chymotrypsinem (Der p6). VIII. skupina je identifikována jako enzym glutathion – S-transferáza. Je obsažený v Der p8. Skupina IX. je významná svým agresivním působením proti strukturám sliznic, jde o kolagenolytickou serinovou proteázu (Der p9). X. skupina roztočových alergenů, identifikovaná jako tropomyozin, způsobuje zkříženou reaktivitu mezi roztoči a dalšími členovci i bezobratlými včetně hmyzu a pavouků (švábi, garnáti, moskyti a bodavý hmyz, mušky a mouchy, kobylky, krabi, dafnie, rybenky, moli, motýli, bourec morušový a hedvábí, pavouci, sépie, chobotnice, humři, červi, slimáci a šneci atd). Proto je tropomyozin považován za „panalergen“ (34). Množství roztočových alergenů v bytovém prostředí V domácím prachu se vyskytují některé alergeny ve velkém množství. Jejich nosičem je většinou bytový prach. Jde o mikrogramy a někdy až miligramy alergenů v jednom gramu prachu, z nichž často jen malý zlomek se uvolňuje do vzduchu v závislosti na fyzikálně chemických vlastnostech částeček. Jindy bývá množství bytového alergenu vyjadřováno jako počet mg na čtvereční metr zkoumané plochy, případně ve váhové jednotce na krychlový metr/prostor. Rozdíl mezi těmito způsoby hodnocení množství alergenů je zřejmý. V případě hlavních roztočových alergenů z čeledi Pyroglyphidae je v oblastech s teplým klimatem obvyklá vysoká průměrná koncentrace Der p1 + Der f1 20 – 40 mg v jednom gramu bytového prachu. Alergizujícími mohou být již koncentrace nad 0,5 mg/g s ohledem na individuální variabilitu, za vysoce významnou se považují pro jedince s atopickou dispozicí koncetrace asi desetinásobné, tedy kolem 5 mg/1 g prachu. Někteří autoři stanovili ve svých studiích jako kriterium vysoce rizikové skupiny pro dětské astma expozici roztočovým alergenům v koncentraci 10 mg/g bytového prachu (49, 24). Ze studie GMAS vyplývá u dětí s negativní rodinnou anamnézou při koncentraci Der p1 + Der f1 25 mg/g kobercového prachu přibližně stejné riziko senzibilizace jako u dětí pozitivní RA při koncentraci kolem 1 mg/g prachu (52). Druhou mezinárodní konferencí o alergenech roztočů bytového prachu a astmatu byla stanovena jako významná hranice pro astma koncentrace 2 mg roztočových alergenů na 1 gram bytového prachu (40). Při důsledném dodržení opatření proti roztočovým alergenům je možné se dostat hluboko pod koncentraci 0,1 mg roztočového alergenu na gram bytového prachu, někdy až k jednotkám a desítkám ng/g prachu. Současně s tím lze ještě výrazně zmenšit celkové množství prachu v bytovém prostředí, a tím snížit absolutní množství Der p1 + Der f1 ze stovek na jednotky ng/m2 plochy bytu. Vedle pozitivních výsledků studií s radikálním snížením roztočových alergenů v bytovém prachu je třeba upozornit i na redukci senzibilizace a projevů atopického onemocnění i v případech nízké redukce alergenu. Ve studii IOW jde pouze o snížení z 25 mg/g na 6 mg/g s příznivými klinickými důsledky během prvních 8 let života sledovaných dětí (2, 20, 21). Subfrakce alergenů ve vztahu k inhalované dávce a příznakům astmatu Množství alergenu v usazeném bytovém prachu jenom málo koreluje s množstvím alergenu inhalovaného,
které odpovídá spíše jeho frakci rozptýlené ve vzduchu. Z těchto vztahů vyplývají nepřesnosti v koncipování mnoha studií, protože ve většině z nich se usuzuje na velikost expozice alergenům z jejich koncentrace v bytovém prachu. Popis aerodynamické charakteristiky částeček obsahujících alergeny je také potřebný pro strategii redukce alergenů v ovzduší. Některé fyzikálně chemické vlastnosti bytových alergenů byly v Alergii nedávno popsány (33). Vzájemné odlišnosti částeček alergenů vedou k rozdílům v jejich chování po rozvíření prachu, například v době jejich opětného usazování. I. a II. skupina roztočových alergenů i alergenů švábů Bla g1 a Bla g2 je vázána na partikule bytového prachu o průměru více než 10 mm. Proto jsou detekovány ve vzduchu ve větším množství jen po jejich silném rozvíření, v opačném případě jsou tyto částečky usazeny převážně v jejich bytových rezervoárech (25). Důležitou vlastností alergenů je nejen průměrná velikost jejich částeček, ale také rozptyl velikosti. Je například známo, že jedním z důvodů snadného šíření alergenů kočky Fel d1 a psa Can f1 je skutečnost, že přibližně 25 % jejich částeček je menších než 5 mm (zbytek má průměr kolem 10 mm. Dlouhodobé přetrvávání kočičích alergenů v inhalovatelné frakci ve vzduchu je významně rozdílnou vlastností oproti alergenům roztočů (9). Místo, stupeň a velikost depozice alergenu v dýchacích cestách a tím i klinické důsledky jsou navíc dány velikostí a tvarem částeček, jejich elektrostatickými vlastnostmi, koncentrací a prouděním vzduchu. Praktickým obrazem klasicky popisovaných vlastností je např. neúčinnost čističek vzduchu na redukci roztočových alergenů v kontrastu s možností snížit množství alergenů domácích zvířat touto cestou asi dvakrát až čtyřikrát. Vzhledem k rozptylům velikosti nosných částeček pro jednotlivé alergeny je však nejasné, do jaké míry je vývoj a průběh astmatu určený kumulativním efektem příležitostně působících velkých částeček alergenů, které pronikají do dýchacích cest, anebo chronickou expozicí dolních dýchacích cest v subfrakci částeček menších. Pokud je významnější druhá možnost, eliminace alergenů by měla být zaměřena přeci jen více směrem k zabránění expozice malým částečkám. V tom případě by bylo třeba opět zvážit a event. přehodnotit význam opatření jako výměna vzduchu, jeho odsávání, větrání, filtrace apod. Různé subfrakce alergenů mají pro vývoj astmatu zřejmě nestejný a individuální význam. Proto také může být problematické hodnotit vzhledem k patogenezi astmatu roli kumulativní alergenové expozice jako celku. Druh a dávka alergenu, modifikovaná nealergická Th2 odpověď a vývoj „tolerance“ Velikost alergenové expozice je v případě alergenů roztočů bytového prachu lineárně asociována s produkcí specifických IgE. IgE mediovaná senzibilizace je u roztočových alergenů významným rizikovým faktorem astmatu obecně i jeho těžké formy. Tuto skutečnost však nelze automaticky analogizovat na jiné alergeny. K největším disproporcím mezi zvýšenou tvorbou specifických IgE a onemocněním alergické etiologie dochází u alergenů kočky. Zde je třeba počítat při rostoucí dávce Fel d1 s možným vývojem směrem k imunitní „toleranci“. V tomto směru má význam specifický IgG4, index specifických IgG/ IgG4, lymfocytární populace Th3, zvýšená tvorba IL-10 a Tr1 lymfocyty. Vedle pojmu „tolerance“ se zavádí termín „modifikovaná nealergická Th2 odpověď“ jako reakce Th2 populace, chránící před alergií. Genetické dispozice v souvislosti s druhem imunitní odpovědi jsou zřejmé, např. modifikovaná Th2 odpověď je zvýšeně asociovaná s HLA DR7. Tyto a další faktory zásadně ovlivňují skutečnost, zda se u dítěte vyvine na alergen senzibilizace nebo tolerance. V souvislosti s uvedenými novějšími poznatky uvádí prof. Platts-Mills na kongresu WAO ve Vancouvru (2003), že není důkaz pro vývoj tolerance na roztoče, analogické toleranci na alergen kočky. V případě 27 dětí tvořících protilátky IgG4 proti Der p1 bylo pouze jedno z nich nealergické. Přítomnost kočky v domě může být spojena se snížením senzibilizace na Fel d1, ale současně vede ke zvýšené senzibilizaci na roztoče (Platts-Mills, 60. kongres AAAAI, 2003, Symposium 4601). Z dalších faktorů je v případě alergenů kočky významná jejich koncentrace v bytovém prachu, kdy například středně vysoké koncentrace (1 – 4 mg Fel d1/ g prachu) souvisejí s nejvyšším výskytem senzibilizace, zatímco nižší hodnoty jsou většinou podprahové. Vyšší koncentrace (10 – 3840 mg Fel d1/ g prachu) zase ve zvýšené míře indukují tvorbu specifického IgG4 a tolerance. Tyto souvislosti byly nezávisle na sobě, identicky i v číselných hodnotách, prokázány Custovicem i Platts-Millsem (12). Jinak než na kočičí alergen může reagovat imunita na roztočové alergeny Der p1 a Der f1. Zde byla prokázána lineární závislost růstu senzibilizace na koncentraci alergenu ve smyslu: čím větší koncentrace alergenu, tím pravděpodobnější výskyt senzibilizace. Alergeny psa se svým ovlivněním imunitní odezvy zase významně odlišují od alergenů kočky i roztočů. Vzájemné interakce alergenů a provázanost reakce organismu na ně jsou dalším faktorem, který komplikuje výzkum vztahu „alergen – hypersenzibilita vs. Th2 modifikovaná reakce – alergické onemocnění vs. tolerance“.
Rozíly mezi některými aeroalergeny jsou vyjádřeny v tabulce 1. Alergeny švábů jsou fyzikálně chemickými vlastnostmi příbuzné vyznačeným vlastnostem roztočových alergenů, zatímco alergeny krysy (lipocalin) a myši (myší močový protein) jsou podobné alergenům kočky. Psí alergen je méně účinný ve smyslu senzibilizace i tolerance než kočičí, přestože jeho hlavní alergen Can f 1 je Fel d1 podobný. Na rozdíl od kočky se v případě alergenů psa indexu specifických IgG/IgG4 přisuzuje malý význam v indukci tolerance. Údaj v tabulce o zdánlivě nepřiměřeně vysokém výskytu senzibilizace běžné populace na roztočové alergeny je podložen např. posledním zpracováním NACMAAS (National Asthma Campaign Manchester Asthma and Allergy Study v r. 2001. V této studii byla v rámci vyšetření 5687 dospělých osob standardizovaným provedením prick testů zjištěna reakce pupenem větším než 3 mm proti negativní kontrole u 1940 osob, tedy u 34,1 % vyšetřených (47). Vysoké počty vyšetření na senzibilizaci byly nověji provedeny také v rámci studie GMAS u rodičů 7609 dětí (52).
Enzymatická povaha většiny roztočových alergenů, které neodpovídá charakter alergenů kočky, může způsobovat také poškození mikroskopické celistvosti sliznice dýchacího ústrojí. Toto enzymatické poškození ultrastruktury respirační sliznice je obecnějšího charakteru a počítá se s ním i u osob nealergických. Může zvyšovat průnik dalších alergenů do organismu, senzibilizaci i zvýšenou vnímavost sliznic k infekci. Enzymatický charkater mají také alergeny švábů.
III. Redukce alergenů v bytovém prostředí Jak již bylo výše uvedeno s odkazem na klíčový konsensus vzniklý pod záštitou WHO (41), nejčastější příčinou senzibilizace i alergických onemocnění jsou alergeny roztočů bytového prachu. Jejich redukce je považována za nejvýznamnější možnost snížení prevalence astmatu (36). Opatření proti alergenům roztočů bytového prachu jsou vedena dvojím směrem. 1. Hubení roztočů v domácím prostředí. 2. Redukce roztočových alergenů, které i po usmrcení jejich původců přetrvávají v prostředí nezměněny po dlouhou dobu pro svoji fyzikální rezistenci. K denaturaci alergenů I. a II. skupiny původem z rodu Dermatophagoides je třeba teploty nejméně 120 – 140 °C. Pro většinu bytových alergenů je typické jejich hromadění v lůžku – obzvláště v polštářích, pokrývkách a matracích. Zatímco např. alergeny domácích zvířat se v tomto prostředí jenom kumulují, roztočové alergeny tam vznikají. Z údajů v první kapitole o nárocích roztočů bytového prachu na životní prostředí, především na relativní vlhkost a teplo je zřejmé, proč lůžka v lidských obydlích poskytují roztočům optimální životní prostředí a jsou hlavním místem jejich rozmnožování. Stejné poznatky tak racionálně zdůvodňují principy známých protiroztočových opatření (14, 15, 31 – 33). Intervence v životním prostředí, zaměřená proti roztočům bytového prachu, má vycházet ze základních hygienických postupů – snižování vlhkosti a tepla větráním prostor ložnice chladným vzduchem při rozestlaném lůžku za nepřítomnosti člověka. Lidské tělo zajišťuje roztočům ideální mikroklima samo o sobě – vyhříváním a zvlhčováním lůžkovin. Problematika zvlhčovačů, vysoušečů, klimatizace, sušení vlhkého prádla v bytě apod. byla již uváděna dříve (32, 33). Vhodnost redukce bytového prachu, jehož částečky jsou transportéry alergenů, je známá. Podle novějších studií však intervence proti bytovému prachu cestou odstraňování koberců, závěsů a dalších bytových textilií i čalouněného nábytku problém roztočových
alergenů samy o sobě neřeší. Tato opatření jsou zaměřená převážně na zásobárny roztočových alergenů, nikoli jejich produkci. Povlaky nepropustné pro alergeny roztočů Povlaky matrací, pokrývek a polštářů, které jsou nepropustné pro roztoče a jejich alergeny, jsou všeobecně doporučovány jako hlavní opatření k redukci bytových alergenů nejen roztočového, ale i jiného původu. Jsou uváděny jako prvořadá metoda v rámci léčebné i preventivní intervence v bytovém prostředí podle mezinárodních i národních konsensů o léčbě astmatu (14, 15, 31, 40). Tato bariérová metoda zamezuje současně přísunu částeček obživy roztočů a způsobuje jejich izolací od zevního prostředí, a tím silně zvyšuje jejich citlivost k nižší než optimální vlhkosti prostředí. Velikost roztočů, kteří mohou aktivně pronikat strukturou povlakových materiálů je kolem 300 mm, zatímco rozměr částeček jejich fekálií je více než 10 mm (50). Obecně I. a II. skupina roztočových alergenů je vázána na partikule o průměru 10 – 40 mm. Těmto rozměrům se přizpůsobují povlakové materiály. Určujícím faktorem pro jejich funkčnost je však nejen velikost pórů látky, ale i její mikrostruktura. Speciální povlaky lůžka se vyrábějí z různých materiálů a z nich vychází jejich vlastnosti a tím i vhodnost k použití. Jejich funkčnost bývá prověřována různými testy (26). Podle nových poznatků je každý povlakový materiál vhodné prát ve vodě teplé nejméně 55 °C. z důvodu prevence osídlení povrchů roztoči. Interval praní protiroztočových povlaků však nemusí být tak častý jako u běžných lůžkovin. Funkčnost povlaků je možné hodnotit podle materiálů, ze kterých jsou zhotoveny. a) Netkané látky z plastikových materiálů (vinyl) jsou sice funkční, ale pro neprodyšnost a mechanické vlastnosti nejsou pro běžné použití vhodné (26). b) Netkané látky z vláknitých materiálů nejsou jako bariéra dostatečně účinné. Roztoči aktivně pronikají („provrtávají se“) strukturou, která může být utvářená i z velmi jemných vláken a tyto látky snadno osidlují. Pro alergiky nejsou vhodné (26). c) Textilie polaminované z jedné strany, obvykle polyuretanem. V určitých variantách mohou být zdokonaleny perforací materiálu. Takto zajištěná prodyšnost však není dostatečná a hromadící se vlhkost v lůžku podporuje růst roztočů i plísní. Praní těchto povlaků často zapřičiňuje odloučení umělohmotného potahu od základové textilie. Polaminované povlaky nejsou dobrým řešením roztočové alergie. d) Povlaky utkané z bavlny mají póry o rozměrech 400 – 500 mm a nemohou proto zamezit průniku alergenů ani samotných roztočů (26). e) Mikrovláknové povlaky, velmi těsně utkané z nesmírně jemných vláken pomocí speciálních technologií, působí jako účinný filtr pro roztoče i samotné alergeny. Podle druhu mají definovanou pravidelnou velikost pórů o rozměrech vyjádřených v mm. Podle praktických zkušeností, materiály s nejmenšími póry (2 – 5 mm) nezajišťují, obzvláště v teplých obdobích, dostatečnou prodyšnost. Pro izolaci od roztočových alergenů postačují lépe perspirující látky s póry o velikosti blížící se k deseti mikronům. Pro určitou možnost osídlení i těchto mikrovláknových povlaků roztoči je významná i těsnost vzájemného utažení vláken tkaniva k sobě. V případě pochybností o údajích výrobců je možné se o těchto vlastnostech snadno přesvědčit mikroskopem. Dále je třeba volit materiály, které nepoškodí praní alespoň na 55 °C. Prvního půl roku po potažení matrací je však doporučeno povlaky z matrací nesnímat. Roztoči takto izolovaní od vnějšího prostředí v nich vyhynou. Přes speciální povlečení je možné používat běžné ložní prádlo. Materiály z mikrovláken jsou vhodné pro užití k prevenci i léčby alergie na roztoče, pokud jsou prověřeny klinickými studiemi renomovaných pracovišť. Takto byla s kladnými výsledky prokázána funkčnost mikrovláknových materiálů Pristine, USA (Platts-Mills, Lockey), Intervent, UK (Custovic) a Mission Allergy (USA). Prověřené mikrovláknové povlaky by měly být podle současných názorů doporučeny všem jedincům senzibilizovaným na roztoče. Ostatní, u nás běžně doporučovaná opatření proti bytovým roztočům – odstranění koberců, čalouněného nábytku a závěsů, odsátí vzduchu z matrací speciálními vysavači a pod. jsou bez intervence v lůžku na snížení alergenové expozice prakticky neúčinná.
Výplně polštářů a pokrývek Samotná výplň polštářů a pokrývek dutým vláknem z umělé hmoty nesnižuje jejich osídlení roztoči bytového prachu. Studie z posledních let svědčí o pravém opaku. Ve Velké Británii bylo v umělé hmotě naměřeno množství Der p1v průměru 19,28 vs. 6,45 mg/g v peří (43). V jiné studii (16) bylo naměřeno celkové množství alergenů v ng: Der p1 – umělá hmota 134,7 vs. 32,7 v peří, Der p2 v umělé hmotě 101,9 vs. 19,8 v peří. Prakticky stejné výsledky jsou k dispozici ve studii prof. Custovice (13). Také alergeny domácích zvířat byly stanoveny v syntetické výplni polštářů ve vyšších koncentracích než v peří. Fel d1 bylo v dutém vláknu 6,7x více, Can f1 v dutém vláknu 8x více (7). V Australských domácnostech byla koncentrace Der p1 v mg/g v péřové výplni 8,00 vs. 3,79 v syntetickém dutém vlákně (52). Závěr uvedených studií je jednoznačný. Přednost umělohmotné výplně polštářů a pokrývek spočívá v možnosti pravidelného praní a máchání. 1. Praní zahubí živé roztoče (doporučený interval je podle všech konsenzů 1x týdně). 2. Máchání vyplaví alergeny. Je-li praní prováděno dostatečně často, tedy 1x týdně, může být alternativou speciálních povlaků. Ty jsou však nepostradatelné v případě matrací a není je možno nahradit žádným mechanickým, chemickým ani tepelným ošetřováním. Matrace jako optimální prostředí pro život roztočů Stáří matrací má na velikost roztočového osídlení významný vliv. V matracích starších než pět let byla zjištěna signifikantně početnější, trojnásobná roztočová kolonizace než v matracích novějších (52). I nové matrace jsou však rychle osidlovány roztočovou populací, pokud nejsou potaženy speciálními povlaky Při studiu materiálu výplně matrací bylo zjištěno, že matrace s výplní kovovými péry jsou signifikantně méně osidlovány než matrace z pěnové gumy. Měření bylo uskutečňováno v klimaticky odlišné oblasti severního Norska (44). Roztočové alergeny v rezervoárech bytového prostředí a veřejných prostor Množství roztočového alergenu Der p1 v kobercích a čalouněných křeslech bytového prostředí bylo ve Velké Británii mnohonásobně vyšší než ve stejném prostředí veřejných prostor – restaurací, vlaků a škol (8). Z této studie je zřejmé, že problém roztočových alergenů je řešitelný zejména intervencí v domácnostech pacientů, zatímco vliv veřejných prostor není tak významný. Opačná situace však zřejmě nastává v případě alergenů kočky. Pro alergen Fel d1 vyšel ve stejné studii vztah obrácený – větší kvanta tohoto alergenu byla naměřena ve veřejných budovách než domácnostech, kde není kočka chována (13).
IV. Výsledky studií redukce roztočových alergenů Výsledky studií o klinickém účinku snížení množství inhalačních alergenů v bytovém prostředí nejsou jednotné. Některé z nich příznivý účinek redukce alergenů životního prostředí neprokázaly. Na druhé straně je k dispozici větší počet prací, které různými způsoby dokládají prospěšnost alergenové intervence v případě primární, sekundární i terciární prevence alergických onemocnění. Důvody rozdílných výsledků spočívaly často v metodice, jindy zase i ve vlastním způsobu provedení opatření. Studie bez alergenové analýzy (kvalitativní i kvantitativní) nelze většinou považovat za dostatečně významné. PRIMÁRNÍ PREVENCE ASTMATU Cílem primární prevence alergických onemocnění je předcházení senzibilizace. Časné dětství bylo shledáno ve vztahu k expozici alergenům jako kritická perioda pro primární senzibilizaci. Děti, které se narodily před obdobím květu břízy ve Skandinávii, jevily podstatně větší procento senzibilizace než děti narozené po tomto období. Podobné nálezy byly zjištěny i u alergie na roztoče bytového prachu. Expozice jejich alergenům stoupá na podzim (Warner). Děti na podzim narozené, které čekal větší kontakt s roztočovými alergeny, jevily na ně po čase větší procento senzibilizace. V poslední době přibývá důkazů o tom, že mateřská expozice alergenům vnějšího prostředí může hrát roli v priming efektu fetálních
T lymfocytů přinejmenším již od 22 týdnů těhotenství. U plodu byla zjištěna přítomnost alergen – specifických pupečníkových mononukleárních buněk (CBMC), jevících imunoproliferativní odpověď. Po polovině těhotenství tedy byly zjištěny důkazy senzibilizace k inhalačním alergenům (42). Prof. Warner na kongresu AAAAI, v Denveru 2003 udával dokonce ve vztahu k senzibilizaci koncepční věk čtrnácti týdnů. V době narození již bývá u určitých jedinců imunitní systém jednoznačně nasměrován k vývoji atopické odpovědi. U dětí s vysokým rizikem atopie může vést proces senzibilizace k vybočení polarizace Th1 – Th2 směrem k Th2 (22) a k dalším dysregulacím imunity. Vhodnost zahájení profylaktické intervence ve 2. trimestru těhotenství je v současnosti intenzivně analyzována. Naproti tomu Smillie se spolupracovníky v r. 2001 neprokázal, že by stupeň expozice roztočovým alergenům matkou během těhotenství ovlivnil imunoproliferativní odpověď při narození. Podle tohoto autora korelovala proliferační odpověď v jednom roce s postnatální expozicí k roztočům, a byl tak prokázán význam postnatální expozice k inhalačním alergenům (48). Také časná postnatální expozice k alergenům švábů ovlivnila pozdější CBMC proliferativní odpověď u dětí se zvýšeným rizikem atopie. STUDIE ISLE OF WIGHT (2, 20, 21) přinesla první důkazy, že dokonce i mírné snížení množství roztočových alergenů v bytě malých dětí se zvýšeným rizikem alergie může snížit prevalenci senzibilizace k roztočům a opakované bronchiální obstrukce během prvních let života. Kojenci měli v jednom roce signifikantně menší výskyt alergie, astmatu a ekzému, pokud byli v aktivní skupině s intervencí snižující roztočové alergeny (2). Výsledky byly podobné ve 2 letech věku, ačkoli pro astma nebyly již statisticky významné (20). Ve věku 4 roky měla aktivní skupina signifikantně méně časté pozitivní prick testy, obzvláště k roztočům (21). Příznivé výsledky opatření jsou v této studii dnes k dispozici až do osmi let života sledovaných dětí, kdy bylo zaznamenáno signifikantní snížení senzibilizace i respiračních příznaků. Význam časné expozice roztočovým alergenům byl zjištěn také v prospektivní STUDII SPORIKA, HOLGATE A PLATTS-MILLSE u dětí s vysokým rizikem atopie (49). V této studii se jeví expozice ke koncentraci Der p1 > 2 mg/g prachu v časném dětství jako faktor spojený se zvýšenou senzibilizací k roztočům v 5 letech. Koncentrace Der p1 > 10 mg/g prachu v časném dětství je spojena se 4,8násobným poměrným rizikem pro vývoj astmatu v 11 letech. Děti v oblastech s nižším výskytem roztočů měly méně roztočových alergií. Příkladem je skupina 86 prospektivně sledovaných dětí do 5 let v Linköpingu (Švédsko) s vysokým rizikem alergie, kde mělo pouze jedno dítě roztočovou senzibilizaci. Vztah mezi senzibilizací alergenem a stupněm expozice je prokázaný. V každém případě však neexistuje „bezpečný“ minimální stupeň expozice alergenům citlivým jedincem. Někteří jedinci mohou být senzibilizováni nižší hladinou alergenů než jiní, jejichž práh senzibilizace je vyšší (52). Expozice k roztočovým a kočičím alergenům v časném období života jeví silnou korelaci se specifickou senzibilizací v prvních třech letech věku. Tento vztah byl bezpečně prokázán Wahnem v průkopnické NĚMECKÉ MULTICENTRICKÉ ALERGENOVÉ STUDII (GMAS) (52). V ní bylo ze 7609 novorozenců vybráno ke sledování 1314 dětí. Z nich bylo zařazeno 499 (38%) do skupiny s vysokým rizikem alergie. Jednalo se o novorozence, kteří měli nejméně dva příbuzné prvního stupně s atopií anebo nález vysoké hodnoty IgE v pupečníkové krvi. 815 dětí bylo náhodně vybráno jako kontrolní skupina bez intervence v životním prostředí. Z výsledků GMAS: a) Děti, u kterých byla zjištěna senzibilizace v prvních třech letech života, byly exponovány k signifikantně vyšší koncentraci roztočových alergenů v bytovém prachu (868 ng/g prachu) oproti nesenzibilizovaným (210 ng/g). P=0,01. b) V bytech s koncentrací roztočového alergenu nižší než 25 percentilů ve sledované populaci bylo u tříletých dětí snížené riziko senzibilizace k roztočům (výskyt 1,6 % sledovaných) i ke kočičím alergenům (2 %). Tato čísla jsou v kontrastu s 6,9 % výskytu senzibilizovaných pro roztoče a 6,3 % pro kočku, jestliže expozice bytovému alergenu je vyšší než 75 percentilů ve sledované populaci (obr. 1).
c) U tříletých dětí se zvýšeným rizikem alergie se půlprocentní prevalence senzibilizace vztahovala ke koncentraci alergenů roztočů v bytovém prachu 10 – 100 ng/g prachu a postupně se zvyšovala až k 6% prevalenci při hladině alergenů přes 10 mg/g. K 3 % senzibilizace skupiny dětí s vyšším rizikem alergie došlo u hladiny alergenu 0,75 mg/g. Naproti tomu stejná (3%) senzibilizace vznikla ve skupině bez atopických rodičů až při hladině roztočových alergenů 25 mg/g prachu. Byla také zjištěna stoupající hladina rizika senzibilizace u kočičích alergenů při koncentracích nižších než u alergenů roztočových. Výsledky tedy prokázaly, že děti senzibilizované k roztočovým alergenům měly v bytovém prostředí podstatně vyšší koncetraci alergenů a naopak, že v prostředí s vyšší koncentrací roztočových alergenů dochází mnohem častěji k senzibilizaci. Touto studií byla prokázána závislost mezi dávkou (množství alergenu v bytě) a odpovědí (senzibilizace) u malých dětí od jednoho do tří let. U dětí zvýšeně rizikových byla také zjištěna korelace mezi rostoucí incidencí senzibilizace a rostoucí expozicí oběma alergenům. Tato studie zdůrazňuje nutnost zahájení primární prevence alergenovou intervencí co nejdříve v časném stadiu života. Příklady provedení alergenové intervence v jednoduché variantě, její účinnost v redukci alergenů i klinický dopad jsou dokumentovány MANCHESTERSKOU STUDIÍ (MAAS). Tato rozsáhlá a pozoruhodná práce byla pod vedením prof. Custovice orientována na primární prevenci roztočové alergie a astmatu (10, 11, 47). Jde o prospektivní, prenatálně randomizované, paralelně vedené sledování s cílem zjistit, zdali život v nízkoalergenovém prostředí snižuje riziko primární senzibilizace a atopických nemocí u dětí s vysokým rizikem astmatu. U všech rodin s vysokým rizikem atopie byla v aktivní skupině zavedena bazální opatření proti bytovým alergenům, obzvláště cílená na alergeny roztočů bytového prachu. Tato alergenová intervence byla směřovaná k ještě nenarozeným pacientům s vysokým rizikem atopie. Přes některé nejasnosti v analýzách studie MAAS jsou její výsledky více než povzbudivé. V Manchesterské studii se hodnotily symptomy bronchiální obstrukce různého typu a senzibilizace u jednoročních dětí, které byly na začátku sledování rozděleny do čtyř skupin. V první skupině byly náhodně zařazeny děti ve vysokém riziku atopie s opatřeními cílenými na redukci roztočových alergenů, do druhé pak rizikové děti bez intervence. Třetí skupina byla vytvořena také z dětí ve vysokém riziku bez alergenové intervence, od dětí druhé skupiny se lišily tím, že v jejich domácnosti byl od narození chován pes nebo kočka. Čtvrtá skupina sestávala z náhodně vybraných dětí, které vysoké riziko atopie neměly. Alergenová intervence v Manchesterské studii je jedním z exaktně ověřených příkladů účinných opatření proti roztočovým alergenům. Výsledky ukazují na reálnou možnost významného snížení množství roztočového alergenu jednoduchými opatřeními. Hlavní metodou této intervence byly speciální povlaky matrací, polštářů i pokrývek, neprostupné pro roztoče i jejich alergeny na všech lůžkách (Intervent, UK). Naproti tomu koberce byly odstraňovány pouze v dětských pokojích, v jiných místnostech byly stejně
jako čalouněný nábytek i textilní závěsy v bytech ponechávány. Pacientům byly doporučovány, kontrolovány a event. i prováděny následující úkony: a) Prenatální opatření – byla uskutečněna do 16. týdne těhotenství: Ložnice rodičů – polštáře, matrace a pokrývky byly opatřeny povlaky nepropustnými pro roztočové alergeny během celého těhotenství i po narození dítěte. Koberce byly ponechány. Redukce roztočového alergenu Der p1, stanovovaného v ng/m2 hodnocené plochy, bylo dosaženo v následujícím rozsahu (obr. 2): Obsah roztočového alergenu v matraci matky poklesl v důsledku opatření průměrně o 97 – 98 % (aktivní vs. kontrolní skupina). Tento úbytek byl vysoce signifikantní (p < 0,00001) po celých 18 měsíců sledování. Možství Der p1 v koberci ložnice v době narození dítěte dočasně pokleslo o 53 %. Později zase v průměru postupně stoupalo až na redukci o pouhých 26,5 % ke konci sledovaného období. V obývacím pokoji byly (stejně jako v ložnici rodičů) koberce i čalouněný nábytek ponechány s doporučením, aplikace benzyl benzoátu společně s pravidelným luxováním vysoce účinným vysavačem.Výsledky: množství Der p1 na podlaze obývacího pokoje bylo významně vyšší než v ložnici. Redukce alergenů nebylo v obývacích pokojích významně dosaženo na koberci ani v čalouněném nábytku, při některých měřeních byly hodnoty v aktivních skupinách dokonce vyšší. Uvedené výsledky naznačují, že opatření v pokoji (luxování s HEPA filtrem, akaricid) byla neúčinná.
b) Opatření před narozením dítěte: Dětský pokoj. V 36. týdnů těhotenství byly odstraněny koberce a nahrazeny vinylovou, stíratelnou podlahou. Nové matrace do dětské postýlky a přenosného dětského lůžka byly zhotoveny na zakázku s použitím povlaků nepropustných pro roztočové alergeny. Praní lůžkovin bylo doporučeno ve čtrnáctidenních intervalech. Hračky byly doporučeny pouze takové, které bylo možné prát. Výsledky opatření (obr. 3): Hladiny alergenu Der p1, zachyceného v dětském pokoji, byly ve skupině s alergenovou intervencí extrémně nízké oproti mnohonásobně vyšším koncentracím ve skupině bez alergenové intervence. Hodnoty prachu zachyceného z matrace (podlahy) byly 2,3 (1,0) ng/m2 při narození, 6,8 (1,7) ng/m2 v 6 měsících a 15,6 (2,0) ng/m2 ve 12 měsících života dítěte. Koncentrace roztočového alergenu se pohybovaly kolem hodnoty 0,1 mg/g prachu. Rozdíly mezi aktivními a kontrolními skupinami byly velmi vysoce signifikantní a dosahovaly p < 0,000 01 až p < 0,000 001.
Klinické výsledky již v jednom roce života ukázaly, že riziko respiračních symptomů v aktivní skupině bylo signifikantně nižší než ve skupině kontrolní (47). Šlo zejména o ataky těžších stavů bronchiální obstrukce s dušností, pískoty při dýchání po hře nebo námaze a také množství předepsané antiastmatické medikace, tedy o příznaky, které mají ke kojeneckému astmatu nejblíže (obr. 4, 5). Pro skutečnost, že senzibilizace na roztoče bytového prachu je nejčastějším a nezávislým rizikovým faktorem pro vývoj astmatu (47) ve všech oblastech, kde klima podporuje růst roztočů, svědčí ještě další četné studie (např. 39, 23). Vztah dávka – účinek byl v tomto případě jednoznačně prokázán i v dalších studiích, např. 30, 24. Podle souhrnných sdělení na kongresu WAO ve Vancouveru (2003) v otázkách primární prevence senzibilizace alergenovou intervencí však nebylo zatím dosaženo jednoznačných závěrů, protože různé studie vykazují různé výsledky u nestejných ukazatelů klinické účinnosti.
SEKUNDÁRNÍ PREVENCE ASTMATU Sekundární prevence je zabránění přechodu senzibilizace v onemocnění. Podle některých studií se alergická nemoc nevyvine, pokud nepřetrvává expozice k alergenům. Senzibilizace k alergenům bytového prostředí je významně asociována s diagnózou astmatu a zvýšenou reaktivitou průdušek v sedmi letech věku (24). V další studii (35) v oblastech s vyšším množstvím roztočového alergenu mělo více dětí pozitivní kožní testy k roztočům. Tyto děti měly současně větší riziko vzniku astmatu a míra této pravděpodobnosti stoupala s rostoucí expozicí. Riziko astmatu s alergií na roztoče se zdvojnásobovalo s každým dvojnásobkem hladiny roztočového alergenu v životním prostředí (35). Také studie z Ghany a Etiopie z roku 2001 informovaly o potvrzení asociace mezi dětským astmatem a stupněm expozice k alergenům bytových roztočů (1, 45). U malých dětí z Nového Zélandu s vysokou expozicí k alergenům roztočů byla zjištěna korelace s prevalencí astmatu v 7 – 9 letech věku (53). Typickým problémem pro studie prevence astmatu u malých dětí je obtížnost diagnosticky diferencovat různé stavy charakterizované společným příznakem – pískoty při dýchání. Stejně tak je těžké zjišťovat postižení poruchy plicní funkce a zvýšenou reaktivitu dýchacích cest v útlém věku. Proto např. Manchesterská studie nehodnotí u ročních dětí výskyt astmatu v závislosti na roztočové expozici. Hodnotí jednotlivé příznaky, které oproti indiferentní diagnóze obstrukční bronchitis naznačují pravděpodobnost astmatu. Výzkum vztahů mezi expozicí k alergenům a vývojem nemoci je zastřený množstvím dalších významných faktorů (30). Současná expozice k vyšším hladinám více než jednoho alergenu může potencovat účinek jednotlivých alergenů, a tak zdůrazňování expozice k jednotlivým alergenům může být zavádějící. TERCIÁRNÍ PREVENCE ASTMATU Jde o pokus o navození remise, snížení aktivity astmatu nebo zamezení jeho zhoršování. Působení alergenu má význam pro udržování patogenních dějů při přetrvávání onemocnění. Tato hypotéza je podporována sestavou Skandinávské studie, ve které mělo na počátku 115 dětí pozitivní kožní prick test na roztočový alergen. U 66 ze 67 dětí, které během následujícího období 2,5 roku dosáhlo negativity prick testu na roztoče, se podařilo snížit koncentraci roztočového alergenu pod 2 mg/g bytového prachu. Na druhé straně 15 ze 48 dětí, jejichž pozitivní prick test zůstal beze změn, měly hladinu alergenu vyšší než 2 mg/g (54). Redukce bytových alergenů vede u pacientů senzibilizovaných na roztočové alergeny k poklesu symptomů astmatu a bronchiální hyperreaktivity se zlepšením plicních funkcí analogicky jako opatření u astmatu z povolání (4). Existují tři skupiny studií, které podporují oprávněnost terciání intervence ve smyslu snížení tíže astmatu a zlepšení jeho průběhu. a) Dočasné přestěhování se z bydliště s vysokou expozicí k alergenu na jiné místo s jeho přirozeně nízkým množstvím. b) Pozorování průběhu nemoci ve stejném obydlí během období, kdy docházelo k sezónním výkyvům v množství alergenů. c) Pozorování vývoje onemocnění během intervence, snižující expozici k alergenům v bytě. a) Studie z první skupiny byly zpracovány Custovicem (11). Šlo o vysokou redukci roztočových alergenů u astmatiků, kteří se přestěhovali do vysokohorského prostředí. Takovéto změny v expozici k alergenům byly provázeny výrazným zlepšením klinických i laboratorních ukazatelů aktivity astmatu. b) Přirozené kolísání v expozici roztočovým alergenům také poskytuje příležitost ke studiu vztahu mezi touto expozicí a tíží astmatu. Ve třech holandských studiích korelují velké sezónní výkyvy koncentrace roztočových alergenů v matracích s rozdíly v PEF (29). Dále pak změny v hladinách roztočových alergenů v kobercích zase odpovídaly změnám v hyperreaktivitě dýchacích cest (17, 18). V australské studii spontánní změny množství alergenů roztočů bytového prachu v postelích korelovaly také se stupněm hyperreaktivity dýchacích cest u dospělých s astmatem, žijících v podmínkách prostředí s vysokou koncentrací roztočů bytového prachu (27). c) Účinnost terciální prevence omezením expozice k alergenům intervencemi v bytovém prostředí byla prokázána četnými klinickými studiemi. Ukázaly na konkrétní účinky redukce alergenů, vedoucí k poklesu
bronchiální hyperreaktivity (3), zlepšení poškození epitelu dýchacích cest (38), rychlému snížení specifického IgE v nosní sliznici (46) a zlepšení výsledků kombinací eliminace alergenů a specifické alergenové imunoterapie (37). Ve významné studii Carswella (5) redukce roztočových alergenů v ložnici dětských pacientů vedla ke snížení symptomů a redukci medikace astmatu. Podle studie van der Heide (19) v Groningenu dosáhla skupina dospělých pacientů vybavená protiroztočovými povlaky matrací a polštářů také zlepšení hyperreaktivity dýchacích cest. Některé z výše uvedených studií a klinických pokusů byly nekontrolované, vedle nich však byly učiněny review i randomizovaných, kontrolovaných studií. I tyto kontrolované studie mají však svá slabší místa. V některých z nich bylo demonstrováno snížení koncentrací alergenu v domácích rezervoárech nepřesnou metodou. Jiné studie jeví nepřesné způsoby detekce klinického zlepšení (PEF). Je také málo dat zaměřujících se na vliv intervencí na kvalitu života a tíži exacerbací. Rozlišení účinku jednotlivých opatření je možné jenom v některých případech. Tyto problémy společně s problémem komplexnosti a heterogenity zásahů do bytového prostředí omezují význam statistických výsledků. Studie Woodckock a spol. s negativním závěrem o účinnosti povlaků nepropustných pro alergeny na kontrolu astmatu je randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná (55). Její faktická výpověď je však limitovaná na dospělé pacienty s těžkým perzistujícím astmatem, kteří nebyli odpovídajícím způsobem léčeni. Jejich medikace inhalačními kortikosteroidy byla každý měsíc (!) redukována zdravotní sestrou v rámci domácích návštěv přes nepříznivý vývoj onemocnění a každodenní opakované symptomy (55).
Závěr Senzibilizace na roztoče bytového prachu je hlavním a nezávislým rizikovým faktorem pro vývoj astmatu. Expozice roztočovým alergenům se podílí významnou měrou také na udržování tohoto onemocnění. Je zřejmá závislost mezi alergenovou expozicí, senzibilizací a astmatem. Další alergeny bytového prostředí jsou s roztočovými alergeny v interakci a k astmatu a alergickým onemocněním mohou mít také významný vztah. Tyto jednotlivé alergeny se navzájem odlišují v účinnosti směrem k vývoji alergie i imunitní tolerance. Intervence v bytovém prostředí má jednoznačně začínat intervencí v ložnici a dětském pokoji povlečením matrací, pokrývek a polštářů speciálními povlaky, nepropustnými pro roztoče i jejich alergeny. Jde o nejúčinnější postup, zaměřený proti hlavním zdrojům roztočových alergenů, který může zajistit a udržet jejich velmi nízkou hladinu v bytovém prostředí. Je však nutné odlišovat afunkční imitace bariérových povlaků a volit takové, které svými pravidelnými mikropóry mezi těsně utkanou tkaninou skutečně průniku alergenů zamezí. Technicky i klinicky ověřený je např. mikrovláknový materiál Pristine, USA (Platts-Mills, Lockey), Intervent, UK (Custovic) a Mission Allergy (USA). Bez tohoto zákroku jsou ostatní intervence v prostředí u roztočové alergie neúčinné.
MUDr. Jiří Novák Dětské oddělení a Oddělení pro klinickou imunologii a alergologii, Litomyšl Purkyňova 562 570 01 Litomyšl
LITERATURA
1. Addo-Yobo EOD, Custovic A, Taggart SCO et al. Risk factors for asthma in urban Ghana. J Allergy Clin Immunol, 2001; 108: 363-8. 2. Arshad SH, Matthews S, Gant C, Hide DW. Effect of allergen avoidance on development of allergic disorders in infancy. Lancet 1992; 339: 1493-97. 3. Benckhuijsen J, Bos J, Velzen E, Bruijn R, Aalbers R. Different in the effect of allergen avoidance on bronchial hyperresponsiveness as measured by methacholine, adenosine 5´-monophosphate, and exercise in asthmatic children. Pediatr Pulmonol 1996; 22:147-53. 4. Boner A, Pescollderungg L, Silverman M. The role of house dust mite elimination in the management of childhood asthma: an unresolved issue. Allergy 2002; 57: 23-31. 5. Carswell F, Birmingham K, Oliver J, Crewes A, Weeks J. The respiratory effects of reduction of mite allergen in the bedrooms of asthmatic children – a double-blind controlled trial. Clin Exp Allergy 1996; 26: 386-96. 6. Custovic A et al. Decreased prevalence of sensitisation to cats with high exposure to cat allergen. J Allergy Clin Immunol 2001, 108: 537-539. 7. Custovic A, Hallam C, Woodcock H et al. Syntetic pillows contain higher level of cat and dog allergen than feather pillows. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 71-73. 8. Custovic A, Simpson A, Chapman M. Woodcook A. Allergen avoidance in the treatment of asthma and atopic disorders. Thorax 1998; 53:63-72. 9. Custovic A, Simpson A, Pahdi H, Green RM, Chapman MD, Woodcock A. Distribution, aerodynamic characteristics and removal of the major cat alergen Fel d1 in British homes. Thorax 1998; 53:33-8. 10. Custovic A, Simpson BM, Simpson A et al. Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life: Effect on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 188-193. 11. Custovic A, Simpson BM, Simpson A et al. Manchester Asthma and Allergy Study: low - allergen environment can be achieved and maintained during pregnancy and in early life. Allergy Clin Immunol 2000; 105: 252-258. 12. Custovic A, Smith A, Woodcock A. Indoor aleergens are the major cause of asthma. Eur Respir Rev 1998; 8(53): 155-158. 13. Custovic A, Taggart SCO, Woodcock A. House dust mite and cat allergen in different indoor environments. Clin Exp Allergy 1994; 24: 1164-1168. 14. Česká iniciativa pro Astma. Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. ČIPA. Praha, 2003. 15. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. WHO/ NHLBI workshop report. National Institutes of Health, Bethesda, 2002. National Heart, Lung and Blood Institute, Publication No. 95-3659. 16. Hallam C, Custovic A, Simpson B. et al. House dust mite allergen in feather and synthetic pillows. Allergy 1999; 54: 407-408. 17. van der Heide S, de Monchy J, de Vries K, Bruggink (tm), Kauffman HF. Seasonal variation in airway hyperresponsiveness and natural exposure to house dust mite allergens in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 470-5. 18. van der Heide S, de Monchy J, de Vries K, Dubois A, Kauffman H: Seasonal differences in airway
hyperresponsiveness in asthmatic patients: relationship with allergen exposure and sensitization to house dust mites. Clin Exp Allergy 1997; 27: 627-33. 19. van der Heide S, Kauffman HF, Dubois AEJ, do Monchy JGR: Allergen reduction measures in houses of allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 121-26. 20. Hide DW, Matthews S, Matthews L, Stevens M. Ridout S, Twiselton R, Grant C, Arshad SH. Effect of allergen avoidance in infancy on allergic manifestation at age two years. J. Allergy Clin Immunol 1994;93:842-846. 21. Hide DW, Matthews S, Tariq S, Arshad SH. Allergen avoidance in infancy and alergy at 4 years of age. Allergy 1996; 51:89-93. 22. Jones CA, Kilburn SA, Warner JA, Warner JO. Intrauterine environment and fetal allergic senzibilization. Clin Exp Allergy, 1998: 28, 655-659. 23. Kuerh J, Frischer T, Meinert R, Barth R, Foster J, Schraub S, Urbanek R, Karmaus W. Mite allergen exposure is a risk for the incidence of specific sensitisation. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: 44-52. 24. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B, Bergman R, von Mutius E, Wahn U. Early exposure to house dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Lancet 2000; 356: 1392-97. 25. Liccardi G, Custovic A, Cazzola M et al. Avoidance of allergens and air pollutants in respiratory allergy. Allergy 2001; 56: 705-722. 26. Mahakittikun V, Komoltri C, Nochot H et al. Laboratory assesment of the efficiency of encasing materials against house dust mites and their allergens. Allergy 2003; 58: 981-985. 27. Marks GB, Tovey ER, Green W, Shearer M, Salome CM, Woolcock AJ. The effect of changes in house dust mite allergen exposure on the severity of asthma. Clin Exp Allergy 1994; 25: 114-8. 28. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J.Med 1995; 332:133-8. 29. Meijer G, Postma D, Heide S, Reus D, Koeter G. Seasonal variation in house dust mite influence the circadian peak expiratory flow amplitude. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 881-4. 30. Murray CS, Woodcock A, Custovic A. The role of indoor allergen exposure on the development of sensitization and asthma. Curr Opin Allergy Immunol 2001; 1:407-412. 31. National Heart Lung and Blood Institute, National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 2. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda: National Institutes of Health. 1997. Publication No. 97-4051. 32. Novák J. Dvanáct poznámek ke snižování množství roztočového alergenu v bytovém prachu ve vztahu k asthma bronchiale. Alergie 2002, 4, 250-253. 33. Novák J. Opatření proti alergenům bytového prachu jako součást environmentální intervence. Alergie 2003; 5: suppl. 2, 58-60. 34. Panzani RC, Ariano R. Arthropods and intervertebrates allergy (with the exclusion of mites): the concept of panallergy. Allergy 2001; 56: suppl. 69: 1-22. 35. Peat JK, Tovey ER, Toelle BG et al. House dust mite allergens: a major risk factor for childhood asthma in Australia. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153: 141-6. 36. Peat L, Li J. Reversing the trend: reducing the prevalence of asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1-10.
37. Peroni DG, Piacentini GL, Martinati LC, Warner JO, Boner AL: Double-blind trial of house-dust mite immunotherapy in asthmatic children resident at high altitude. Allergy 1995; 50: 925-30. 38. Piacentini GL, Vicentini L, Mazzi P, Chilosi M, Martinati L, Boner A. Mite-antigen avoidance can reduce bronchial epithelial shedding in allergic asthmatic children. Clin Exp Allergy 1998; 28: 561-7. 39. Platts-Mills TAE, Vervloet D, Thomas WR, Aalberse RC, Chapman MD. Indoor Allergens and Asthma: Report of the Third International Workshop. J. Allergy Clin Immunol 1997; 100(6): S1-S21. 40. Platts-Mills TAE, Wayne RT, Vervloet D et al. Dust mite allergens and Asthma: Report of the Second International Workshop. J Allergy Clin Immunol 1992; 89 (5): 1046-57. 41. Platts-Mills TAE, Vervloet D, Wayne RT et al. Indoor Allergens and Asthma: Report of the Third International Workshop. J Allergy Clin Immunol 1997; 100 (6): S1-S24. 42. Prescott SL, Macaubes C, Smallacombe T, Holt B, Sly PD, Holt PG. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children. Lancet 1999; 353:196-200. 43. Rains N, Siebers J, Crane J et al. House dust mite allergen ( Der p 1) accumulation on new synthetic and feather pillows. Clin Exp Allergy 1999; 29: 182-185. 44. Schei MA, Hessen JO, Lund E. House-dust mites and mattresses. Allergy 2002; 57: 538-542. 45. Scrivener S, Yemaneberhan H, Zebenigus M, Tilahun D, Girma S, Ali S, McElroy P, Custovic A, Woodcock A, Pritchard D, Venn A, Britton J. Independent effects of intestinal parasite infection and domestic allergen exposure on the risk of wheeze in Ethiopia. Lancet 2001; 358: 1493-1499. 46. Sensi LG, Piacentini GL, Nobile E, Ghebregzabher M, Brunori R, Zanolla L et al. Changes in nasal specific IgE to mites after periods of allergen exposure avoidance: a comparison with serum levels. Clin Exp Allergy 1994; 24: 377-82. 47. Simpson BM, Custovic A, Simpson A et al. NACManchester Asthma and Allergy Study: risk factors for asthma and allergic disoriers in adults. Clin Exp Allergy 2001; 31: 391-9. 48. Smilie FI, Elderfield AJ, Patel F, Cain G. Tavernier G, Brutsche M, Craven M, Custovic A, Woodcock A. Lymphoproliferative responses in cord blood and at one year: no evidence for the effect of in utero exposure to dust mite allergens. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1194-1204. 49. Sporik R, Holgate S, Platts-Mills TAE. Exposure to house dust mite allergen (Der p1) and the development of asthma in childhood. N Engl J Med 1990; 323: 502-7. 50. Tovey ER, Marks G. Current rewievs of allergy and clinical immunology: methods and effectiveness of environmental control. J Allergy Clin Immunol 1999; 103, 179-191. 51. Vanlaar CH, Downs SH, Mitakakis TZ et al. Predictors of house-dust-mite allergen concentrations in dry regions in Australia. Allergy 2001; 56: 1211-1215. 52. Wahn U, Lau S, Bergmann R et al. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitisation during the first three years of life. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 99: 763-9. 53. Wickens K, Pearce A, Siebers R et al. Indoor environment, atopy and the risk of asthma in children in New Zealand. Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 199-208. 54. Wickman M, Korsgaard J. Transient sensitization to house-dust mites: a study on the influence of mite exposure. Allergy 1996; 51: 511-513. 55. Woodckock A, Forster L, Matthexs E et al. Control of exposure to Mite Allergen and Allergen-
Impermeable Bed Covers for Adults with asthma. A Engl J Med 2003; 349: 237-246.
