ČASNÁ POPORODNÍ KONVERZE GESTAČNÍHO DIABETES MELLITUS DO PERMANENTNÍHO DIABETU ČI PREDIABETU V ČESKÉ REPUBLICE: EPIDEMIOLOGICKÁ STUDIE

diabetologie

ČASNÁ POPORODNÍ KONVERZE GESTAČNÍHO DIABETES MELLITUS DO PERMANENTNÍHO DIABETU ČI PREDIABETU V ČESKÉ REPUBLICE: EPIDEMIOLOGICKÁ STUDIE EARLY POST-PARTUM CONVERSION OF GESTATIONAL DIABETES MELLITUS TO PERMANENT DIABETES MELLITUS OR PREDIABETES IN CZECH REPUBLIC: AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY VENDULA BARTÁKOVÁ1, JANA BĚLOBRÁDKOVÁ2, KATEŘINA KAŇKOVÁ1 1

Ústav patologické fyziologie, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 2 Interní gastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice, Brno

SOUHRN Celosvětově vč. České republiky narůstá incidence diabetu 1. i 2. typu a rovněž počet žen s diagnózou gestačního diabetes mellitus (GDM). Vzhledem k tomu, že ženy s GDM v anamnéze mají podstatně vyšší riziko vzniku diabetu v pozdějším věku než při fyziologicky probíhajícím těhotenství, cílem práce bylo (1) zjistit frekvenci časné konverze GDM do permanentního manifestního diabetu či prediabetu a (2) nalézt případné významné faktory asociované s konverzí z panelu běžně rutinně stanovovaných parametrů v České populaci. Provedli jsme retrospektivní epidemiologickou analýzu anamnestických, antropometrických, biochemických a klinických dat pacientek Diabetologického centra FN Brno s diagnózou GDM z let 2005–2011, které se dostavily k opakovanému oGTT během 1. roku po porodu (n = 1090, což představuje zhruba polovinu všech pacientek léčených s diagnózou GDM v tomto centru za sledované období). Jakákoliv porucha sacharidového metabolizmu post partum byla prokázána u 11,7 % žen, manifestní DM byl diagnostikován u 4,1 % žen (2,8 % T2DM a 1,3 % T1DM). Hodnoty glykemie ve všech třech měřeních těhotenského oGTT a HbA1c byly vysoce významně asociovány s konverzí GDM do permanentní poruchy. Exaktnější odhad rizika případné konverze GDM na základě parametrů glukózového metabolizmu během gravidity by mohl napomoci stratifikaci populace žen s GDM a zefektivnění screeningu post partum poruch sacharidového metabolizmu. Klíčová slova: gestační diabetes mellitus, těhotenství, oGTT test, HbA1c, AUC, post partum diabetes SUMMARY Incidence of type 1 and 2 as well as gestational diabetes mellitus (GDM) are increasing worldwide including Czech Republic. Given that women with previous GDM have a higher risk of diabetes development later in life compared to women with a physiological pregnancy, the aims of our study were (1) to ascertain a frequency of early postpartum conversion of GDM into permanent diabetes or prediabetes and (2) to find an eventual significant predictive factors from those routinely measured during the GDM follow up. We carried out a retrospective epidemiological analysis of anamnestic, anthropometric, biochemical and clinical data of female patients from The Diabetology Centre of Faculty Hospital Brno Bohunice with GDM diagnosis during the 2005–2011 period that underwent repeated oGTT up to 1 year after delivery were included in this analysis (n = 1090 representing approx.. half of all patients with GDM followed-up in the centre during the given time period). Any degree of impairment of glucose tolerance postpartum was detected in 11.7% subjects, of those manifest DM had 4.1% (2.8% T2DM and 1.3% T1DM). Glycaemia in all three time-points of oGTT and HbA1c were significantly associated with the postpartum abnormality. More exact risk estimation o GDM conversion based on glucose metabolism parameters ascertained during gravidity could help to stratify GDM subjects according to future risks and to establish more effective screening of postpartum impaired glucose tolerance. Key words: gestational diabetes mellitus, pregnancy, oGTT test, HbA1c, AUC, post partum diabetes

8

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1

diabetologie ÚVOD Gestační diabetes mellitus (GDM), častá komplikace těhotenství, je definován jako „jakýkoli stupeň glukózové intolerance se vznikem nebo prvním rozpoznáním během těhotenství“ (American diabetes Association, 2009). Za GDM se v užším slova smyslu považuje porucha glukózového metabolizmu, která vznikne během těhotenství (nejčastěji po 20.  týdnu gestace), ale zároveň po porodu vymizí. Samotná současná definice GDM (American diabetes Association, 2009) totiž může představovat i diabetes mellitus 1. či 2. typu s počátkem manifestace v období gravidity. Těhotenství je relativně krátkým obdobím, během něhož ale dochází k dramatickým fyziologickým změnám se zásadním efektem na metabolizmus − především změnám hormonálního profilu (zejm. hormonů placentárních a hypofyzárních, ale i adipokinů), složení těla ve prospěch zastoupení tuku, změně aktivity orexi-/anorexigenních center, cirkulačním změnám a rovněž změnám cytokinového profilu. Během fyziologické gravidity stoupají hladiny estrogenu, progesteronu a leptinu. Hormonálními vlivy tak dochází k ukládání glykogenu, ke snížení jaterní glukoneogeneze a zvýšené periferní utilizaci glukózy. Zvyšuje se inzulínová senzitivita, a proto je rozvoj GDM v prvním trimestru gravidity spíše výjimečný, ale u žen s preexistující inzulínovou rezistencí může k jeho vzniku dojít již ve 14.–16. týdnu. S postupující graviditou a zejm. růstem placenty začíná tato produkovat více kortizolu, prolaktinu, humánního placentárního laktogenu a růstového hormonu a jejich vlivem narůstá postupně inzulínová rezistence (Newbern a Freemark, 2011). Nárůst rezistence zhruba o 40−60 % je v této fázi srovnatelný s T2DM (Nadal et al., 2009; Freemark, 2006; Catalano et al., 1999). Tento stav zaručuje dostatečnou nabídku nutrientů pro zajištění normálního růstu plodu. Nárůstem inzulínové rezistence je zvýšena lipolýza v maternální tukové tkáni (jež v těhotenství variabilně expanduje), která zvyšuje hladinu neesterifikovaných mastných kyselin, které jsou preferenčně oxidovány matkou a glukóza a aminokyseliny (zejm. esenciální) jsou tak šetřeny pro růst placenty, prsní žlázy a zejm. fétu. Schopnost β-buněk kompenzovat fyziologický vzestup inzulínové rezistence odpovídajícím zvýšením sekrece inzulínu je kritickým faktorem, který určuje glukózovou toleranci. Normálně dochází k jistému stupni hypertrofie a hyperplazie β-buněk a ke zvýšení glukózou-stimulované sekrece inzulínu (Nadal et al., 2009). Snížená rezerva β-buněk nebo jejich maladaptace na zvýšenou poptávku vede k rozvoji GDM. Právě adekvátní hyperinzulinemií nekompenzovaná či příliš vysoká inzulínová rezistence je příčinou rozvoje GDM u jisté skupiny žen. Celosvětově vč. České republiky narůstá incidence diabetu 1. i 2. typu a rovněž GDM. Veškeré trendy mají pravděpodobně velmi úzký vztah k rostoucímu výskytu nadváhy a obezity v populaci (tzv. „akcelerační hypotéza“). Zatímco mezi roky 2000−2009 se v ČR uvádělo procento těhotných žen s gestačním diabetem 3–5 %, v letech 2010−2011 se toto číslo zvyšuje na 6−10 %, jedná se však o oficiálně nepublikované údaje z  izolovaných center (zejm. Ústavu pro péči o matku a dítě v Praze). Prozatím jediná česká publikace analyzující oGTT u 2043 těhotných žen mezi lety 2006−2007 (Franeková a Jabor, 2010) uvádí při použití stejných kritérií DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1

pro dg. GDM jako v naší studii (viz níže) při dvoubodovém hodnocení výskyt GDM 9,6 %, ale při použití tříbodového hodnocení (na podskupině 676 gravidních) výskyt GDM až u 24 %. Ve světové literatuře se dlouhodobě uváděla incidence GDM mezi 0,5−10 %. Rozptyl byl tak velký z důvodu značné nejednotnosti ve způsobu diagnostiky GDM a hodnotících kritérií. Určité světlo do problematiky vnesla studie Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO) probíhající v letech 2000−2006 zahrnující cca 25 000 těhotných žen z 15 center 9 států (HAPO Study Cooperative Research Group, 2008). Z jejích závěrů, stejně jako ze současných trendů v  ČR, vyplývá, že incidence uváděná v  minulých letech byla buď značně podhodnocena, nebo za posledních několik let stoupl počet pacientek s  GDM několikanásobně. Na základě závěrů ze studie HAPO navrhla v roce 2010 International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) nová kritéria pro diagnostiku diabetu v  těhotenství (Weinert, 2010). Při aplikaci těchto diagnostických kritérií ukazují výsledky HAPO studie incidenci GDM mezi těhotnými ženami 17,8 %. Ústav pro péči o matku a dítě pro rok 2011 udává incidenci GDM 19 % (oGTT hodnocen dle současných standardů České gynekologicko-porodnické společnosti, České diabetologické společnosti (ČDS) a Společnosti pro klinickou Biochemii), při hodnocení křivek dle IADPSG byl výskyt diabetu 17 %. Důkladné studium etiopatogeneze a pečlivou diagnostiku si GDM zasluhuje proto, že představuje unikátní medicínskou situaci postihující současně matku i plod resp. dítě. Abnormální metabolická situace v těhotenství (zejména v  2.  a  3. trimestru) negativně ovlivňuje (i) průběh a zakončení těhotenství (velká porodní váha s  následnými porodnickými komplikacemi) a velmi pravděpodobně také (ii) postnatální zdravotní stav resp. vyhlídky dítěte v  důsledku tzv. „fetálního programování“ (zvyšuje riziko metabolických poruch jako obezita a T2DM v pozdějším životě). Navíc, (iii) GDM můžeme považovat za prediktor resp. pozitivní zátěžový test naznačující predispozici k rozvoji permanentního DM (typicky T2DM) u postižené ženy (Kaaja a Ronnemaa, 2008). Zhodnocení poslední jmenované souvislosti bylo předmětem naší studie. V současné době není jasné, jaká proporce GDM žen v České republice s jakou rychlostí konvertuje do permanentního DM nebo některé z forem prediabetu (tj. porušené glukózové tolerance či porušené glykemie nalačno). Z  tohoto důvodu jsme provedli retrospektivní epidemiologickou analýzu anamnestických, antropometrických a biochemických dat pacientek Diabetologického centra FN Brno s diagnózou GDM z let 2005–2011 s cílem (1) zjistit frekvenci časné post partum konverze GDM do přetrvávající porušené glukózové tolerance či permanentního manifestního diabetu a (2) nalézt případné významné faktory asociované s konverzí z panelu rutinně vyšetřovaných parametrů hrazených z prostředků zdravotního pojištění, resp. potvrdit dříve identifikované signifikantní asociace v literatuře pro českou populaci. Diabetologické centrum FN Brno je spádovým pracovištěm pro Brno a část Jihomoravského kraje, které se přednostně zaměřuje na sledování pacientek s  DM 1. a 2. typu, které plánují graviditu nebo jsou gravidní. Rovněž pečuje o gravidní ženy ze zmíněné spádové oblasti, u kterých byl při rutinním screeningu GDM dle současných doporučení ČDS (Standardy

9

diabetologie péče o diabetes mellitus v těhotenství, 2010) zjištěn pozitivní nález.

DESIGN

STUDIE, SOUBOR PACIENTŮ A METODIKA STUDIE

Studie byla koncipována jako retrospektivní deskriptivní analýza kohorty žen s diagnózou GDM sledovaných v  letech 2005–2011 v  Diabetologickém centru FN Brno. K  analýze byla použita zdravotnická data soustředěná v nemocničním informačním systému. Studie byla schválena etickou komisí Lékařské fakulty Masarykovy univerzity. K vyšetření příp. poruchy glukózového metabolizmu byly těhotné odesílány ambulantním gynekologem buď jako vysoce rizikové v  prvním trimestru (riziko hodnoceno dle současných Standardů péče o diabetes mellitus v těhotenství dle doporučení ČDS), nebo standardně mezi 24.−28. týdnem těhotenství. Soubor pacientek ve studii byl tvořen výhradně ženami bez pregestačního T1DM nebo T2DM, u kterých byl GDM diagnostikován pomocí orálního glukózového tolerančního testu (oGTT) se zátěží 75 g glukózy, pokud samotná glykemie nalačno v žilní plazmě nebyla vyšší než 7,0 mmol/l (tj. kódy diagnóz O24.4 a O24.9). Bylo použito tříbodové hodnocení oGTT, za fyziologické hodnoty jsme považovali glykemii ≤ 5,5 mmol/l nalačno, ≤ 8,7 mmol/l 60 minut po zátěži a ≤ 7,7  mmol/l 120 minut po zátěži (hodnocení dle současných doporučení ČDS). Pokud byla pacientka Diabetologického centra FN Brno za sledované období gravidní několikrát, do studie byla zařazena pouze ta gravidita, při které se GDM objevil poprvé. Celkový počet pacientek s  diagnózou GDM odeslaných do diabetologického centra FN Brno za sledované období byl 2232. 56 pacientek bylo vyřazeno z důvodů jiné etnicity, ve studii tedy zůstalo 2176 osob. Pacientky byly v Diabetologickém centru FN Brno sledovány od diagnózy GDM po zbytek těhotenství. Již před porodem bylo pacientkám doporučeno zopakování vyšetření oGTT cca 3−6 měsíců po porodu a 996 osob z celkového počtu 2176 pacientek s GDM se dostavilo k opakovanému testu v tomto intervalu, část pacientek přišla později než za 6 měsíců. Hodnocení pro účely této studie bylo provedeno pouze u GDM pacientek, které se dostavily v intervalu do 12 měsíců od porodu. Těchto se dostavilo 1090, což byl výsledný počet subjektů ve studii. Diagnóza DM (tj. kódy diagnóz E10 a E11) či prediabetes (R73.0 a R73.9) dle současných postupů (Doporučený postup péče o diabetes mellitus 1. typu, Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu a Doporučený postup péče o nemocné s prediabetem, 2012) byla stanovená po předchozím GDM v období po šestinedělí do max. 12 měsíců po porodu a byla hodnocena jako časná poporodní konverze GDM do permanentní poruchy (prediabetes či DM). Opakovaný oGTT byl hodnocen dle současných Standardů vydaných ČDS pro negravidní osoby − pro DM svědčil nález glykemie ve 120. minutě oGTT vyšší než 11,0 mmol/l v žilní plazmě, pro prediabetes svědčila glykemie v žilní plazmě ve 120. minutě oGTT v rozmezí 7,8−11,0 mmol/l, nebo glykemie nalačno v rozmezí 5,6–6,9 mmol/l. Při pozitivním nálezu DM po opakovaném oGTT byly testovány ketolátky v  moči, odebrán C-peptid, případně protilátky (antiGAD, anti IA-2, IAA) k rozlišení typu DM (T1DM vs. T2DM). U pacientek byla dále sledována následující data: věk v době diagnózy GDM, parita, týden gestace v době první

10

návštěvy v  Diabetologickém centru, pozitivní rodinná anamnéza o výskytu DM v rodině, těhotenství po IVF, pregestační BMI, TK v  době první návštěvy a biochemické parametry v době prvního záchytu GDM (hodnoty glykemií během oGTT testu, HbA1c, triglyceridy, celkový a HDL cholesterol). Dodatečně byly kalkulovány následující parametry: průměrná glykemie během oGTT (mean oGTT glucose, mmol/l) a plocha pod oGTT křivkou (Area Under the Curve, AUC, mmol/l/hod). AUC byla konstruována pomocí algoritmu založeného na lichoběžníkovém pravidle (Matthews et al., 1990). Ke statistickému hodnocení bylo použito programu Statistica for Windows v. 10. Pro srovnání antropometrických a biochemických dat byl použit neparametrický Mann-Whitney test, k hodnocení rozdílu ve výskytu kategoriálních proměnných chi-kvadrát a Fisher exact test. V případě vícenásobného srovnávání byla aplikována Bonferoniho korekce a hladina významnosti náležitě korigována.

VÝSLEDKY Z  celkového počtu n = 2176 studovaných žen s  GDM méně než polovina (n = 996, 45,8 %) respektovala výzvu ošetřujícího diabetologa na základě doporučení ČDS a dostavila se v období 3−6 měsíců po porodu k  zopakování oGTT, dalších 4,3 % (n = 94) tak učinilo během 6−12 měsíců po porodu. Celkem 50,1 % (n = 1090) žen s diagnózou GDM se tedy dostavilo k zopakování testu během 1. roku po porodu a tyto byly předmětem hodnocení. Na základě opakovaného oGTT (dle standardních kritérií) byla zjištěna jakákoliv porucha sacharidového metabolizmu u 128 žen (11,7 %), z  tohoto počtu mělo prediabetes 83 osob (7,6 %) a manifestní DM 45 osob (4,1 %). U žen s dg. manifestního DM byl u 15 pacientek (1/3) konstatován T1DM, u 30 (2/3) diagnóza T2DM. Samotný T2DM byl tedy diagnostikován u 2,8 % žen. Časový trend v letech 2005–2011, tj. přehled celkových počtů dispenzarizovaných GDM pacientek, opakovaně vyšetřených a pozitivně diagnostikovaných, ukazuje obrázek 1. Srovnání skupiny žen s  konverzí GDM do permanentní poruchy a bez přetrvávající poruchy ukazuje  tabulka 1. Po korekci na mnohočetná srovnání (Pcorr ≤ 0,0029, Bonferoni) jsme nalezli vysoce statisticky významný rozdíl v hodnotách glykemií ve všech třech měřeních oGTT, v hodnotě průměrné glykemie během oGTT, AUCoGTT a HbA1c. Všechny parametry se vztahují k době dg. GDM. Specificky jsme hodnotili riziko vzniku post-GDM poruchy s ohledem na typ koncepce (fyziologická vs. IVF (n = 47 pacientek)), kde jsme nenalezli statisticky významný rozdíl v incidenci IVF (P = NS, chi-kvadrát test). Statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl nalezen ani vzhledem k výskytu DM v rodinné anamnéze (P = NS, chi-kvadrát test). V  neposlední řadě nás zajímala rovněž incidence konverze do permanentní post-GDM poruchy u žen s ohledem na okolnosti indikace oGTT, tj. vysoce rizikové (oGTT proveden již v 1. trimestru, nejpozději však do 24. týdne gestace) vs. standardní GDM screening. Vysoce rizikových bylo 71 pacientek (3,3 % z celkového počtu GDM), přičemž do jednoho roku po porodu se dostavilo ke kontrole 37 z nich (52 %) a u 8 (22 %) byl zjištěn prediabetes či DM. Pacientky, u nichž byl proveden oGTT dříve než ve 24. týdnu, měly tedy ve srovnání s ženami, jež absolvovaly oGTT test ve standardní době DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1

diabetologie

Konkrétní pacientka vždy zařazena v roce provedení těhotenského oGTT (tedy NE v době porodu resp. při provedení oGTT po porodu). Z obrázku je patrné, že zatímco do roku 2008 compliance pacientek i záchyt permanentní poruchy sacharidového metabolizmu spíše roste, od roku 2009 klesá, a to bez ohledu na celkové počty vyšetřených pacientek. Obr. 1: Přehled celkových počtů (vlevo) a procentuálního rozložení (vpravo) jednotlivých podskupin pacientek dispenzarizovaných s diagnózou GDM v letech 2005–2011 v Diabetologickém centru FN Brno.

Tab. 1: Charakteristika souboru pacientek – hodnoty v době diagnózy GDM. Parametry

Normální oGTT při vyšetření po porodu (n = 962)

Prediabetes/DM po porodu (n = 128)

Statistické hodnocení P / Pcorr

Nedostavily se na opakované oGTT po porodu (n = 1086)

Věk (roky)

31 [28–34]

32 [29,5–35]

0,018 / NS

31 [28–34]

Parita

2 [1− 2]

2 [1–3]

0,015 / NS

2 [1–2]

NS

29 [27–32]a

a

Týden gestace při dg. GDM

28 [26–30]

28 [26–30]

STK (mmHg)

120 [110–128]

120 [114–130]

0,028 / NS

120 [110–128]

75 [70–80]

76 [70–82]

NS

76 [70–80]

Pregestační BMI (kg/m )

27,04 [24,22–30,41]

27,23 [23,95–32,00]

NS

27,28 [24,0–31,98]

TG (mmol/l)

1,81 [1,19–2,87]

1,68 [0,94–2,53]

NS

1,78 [1,06–2,66]

Celk. cholesterol (mmol/l)

5,6 [4,7–6,6]

4,9 [4,35–6,15]

0,028 / NS

5,3 [4,5–6,4]

HDL (mmol/l)

1,8 [1,4–2,1]

1,5 [1,2–1,8]

0,01/NS

1,7 [1,5–2,1]

DTK (mmHg) 2

-6

oGTT 0 (mmol/l)

4,7 [4,4–4,9]

4,9 [4,4–5,4]

1,9 × 10

4,5 [4,3–4,9]b,c

oGTT 60 (mmol/l)

7,3 [6,0–9,0]

9,0 [6,25–10,8]

1,0 × 10-6

8,0 [6,6–9,3]a

oGTT 120 (mmol/l)

5,7 [4,6–7,1]

6,75 [5,5–8,3]

2,8 × 10-6

6,4 [5,2–7,8]a,c

Mean oGTT glucose (mmol/l)

5,97 [5,1–6,83]

6,93 [5,57–7,97]

< 1 × 10-6

6,4 [5,5–7,0]a,b

AUCoGTT (mmol/l/hod)

12,7 [10,7–14,8]

15,1 [11,5–17,3]

2,0 × 10-6

13,8 [11,5–15,2]a,b

HbA1c (%)

3,2 [3,0–3,5]

3,55 [3,2–4,0]

< 1 × 10-6

3,3 [3,0–3,6]b

Pozitivní RA (%)

68,9

63,3

NS

66,3

IVF (%)

4,3

4,0

NS

3,2

Hodnoty vyjádøeny jako medián [dolní kvartil  horní kvartil]. Rozdíly hodnoceny pomocí neparametrického Mann-Whitney testu, Pcorr  signifikance korigovaná na mnohoèetné srovnání (P  0,0029, Bonferoni). Indexy a – statisticky signifikantní ve srovnání se skupinou Normální oGTT pøi vyšetøení po porodu (P  0,0029, Bonferoni), b  statisticky signifikantní ve srovnání se skupinou Prediabetes/DM po porodu, c – statisticky signifikantní ve srovnání se slouèenou skupinou opakovanì oGTT testovaných žen bez ohledu na konverzi GDM (P  0,0029, Bonferoni).

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1

11

diabetologie screeningu, signifikantně vyšší riziko vzniku permanentní post GDM poruchy (P < 0,05, Fisher exact test), vzhledem k malým počtům je však nutno interpretovat kriticky. Pro úplnost uvádíme rovněž bazální charakteristiky žen s  GDM, které nepřišly v  období prvního roku po porodu k opakovanému oGTT (49,9 %), a jejich srovnání se skupinami žen s permanentní post-GDM poruchou a bez ní (viz tabulku 1).

DISKUZE

A ZÁVĚR

Rychlé fyziologické změny hormonálních a antropometrických parametrů (a následně inzulínové senzitivity) během gravidity mohou odmaskovat případnou latentní glukózovou intoleranci (preexistující dysfunkce -bb.). To, jak časně se porucha objeví, jak bude závažná a zda po graviditě vymizí či bude perzistovat, ovlivňuje pravděpodobně další množina faktorů − zevních i endogenních. Část rizika GDM je zřejmě podmíněna i geneticky a v  současné době je intenzivně studována otázka, zda je genetická predispozice ke GDM totožná s T2DM či zda je zde jen částečný překryv (König a Shuldiner, 2012). GDM komplikuje cca 17 % gravidit (HAPO Study Cooperative Research Group, 2008) a je tedy jednou z nejčastějších komplikací těhotenství. V současnosti máme poměrně málo validních dat o exaktní incidenci GDM v České republice a ještě méně údajů (či spíše žádné) o přechodu GDM do permanentního diabetes mellitus. Incidence konverze GDM do permanentní poruchy sacharidového metabolizmu řešilo v uplynulých cca 20 letech několik studií, z nichž část byla předmětem systematického review (Kim et al., 2002) či rozsáhlé meta-analýzy zahrnující více než 675  tis. žen s GDM (Bellamy, 2009). S  přihlédnutím ke všem limitacím takového srovnání – variabilní interval sledování, design, selekční bias, metoda diagnózy a dg. kritéria GDM a následné poruchy, rozsah hodnocených parametrů, frekvence non-compliance, sledované end-pointy (jakákoliv porucha sacharidového metabolizmu nebo specificky pouze T2DM) a etnikum – ukázalo se prokazatelně, že ženy s anamnézou GDM mají více než 7krát vyšší riziko rozvoje T2DM oproti ženám s fyziologickou graviditou (Bellamy, 2009). Kumulativní incidence T2DM pochopitelně narůstá s délkou sledování, nicméně významně roste během prvních 5 let po indexové graviditě a po 10 letech dosáhne plateau (Kim et al., 2002). Je tedy patrné, že časný screening má pravděpodobně nejvyšší šanci odhalit největší proporci případů konverze a rovněž poskytuje nejlepší vyhlídky na uspokojivou léčbu. Dle doporučení ČDS (Standardy péče o diabetes mellitus v těhotenství, 2010) by se měla pacientka s GDM dostavit do 6 měsíců od porodu k opakovanému testu. V našem případě jsme prodloužili tento interval (pro možnost porovnání s jinými publikovanými studiemi) na 12 měsíců. V naší studii jsme zjistili, že jakoukoliv poruchu glukózového metabolizmu mělo 11,7 % pacientek, u nichž byl proveden kontrolní oGTT do 1 roku po porodu, přičemž 7,6 % z nich mělo prediabetes, 1,3 % T1DM a 2,8 % T2DM. Obdobně koncipované studie v socioekonomicky srovnatelných zemích Evropy a sev. Ameriky provedené na kaukazoidní populaci − Kanada (Kwong et al., 2009), USA (Stasenko et al., 2010), Polsko (Ogonowski a Miazgowski, 2008) a Švédsko (Aberg et al.,

12

2002) – s intervalem sledování do 12 měsíců po porodu udávají výskyt prediabetu 12,1−31 % a výskyt T2DM 1,3−3,2 %. Prevalence poruch v naší studii v případě prevalence T2DM velmi dobře koresponduje se světovou literaturou (v  případě prediabetu je frekvence zjištěná u nás o něco nižší), přičemž nejvíce se naše výsledky blíží výsledkům polské studie – prediabetes 12,2 %, T2DM 1,3 % (Ogonowski a Miazgowski, 2008). Avšak ve skupině žen, u nichž byl po zhodnocení definovaných rizik gynekologem či praktikem oGTT proveden dříve než ve 24. týdnu těhotenství, měla poruchu glukózového metabolizmu v naší studii již téměř čtvrtina žen. Prodloužení intervalu sledování se v našich podmínkách jeví jako nereálné. Domníváme se, že do cca 1 roku přetrvává zájem o zdravotní stav a pozitivní motivace ke změně životního stylu z období gravidity a k opakovanému oGTT se tedy dostaví realistické maximum žen, přičemž frekvence opakovaného testování resp. non-compliance žen s  GDM v  anamnéze (kolem poloviny případů) naprosto odpovídá světové literatuře (Ferrara et al., 2009; Belamy, 2009). V našem souboru se později než za 12 měsíců od indexové gravidity a kdykoliv ve sledovaném období let 2005–2011 dostavilo k opakovanému oGTT jen dalších 109 žen (konkrétně v post partum intervalu 13. měsíců − 5 let), což představuje pouhých 5 % z celkového množství sledovaných GDM pacientek. Charakteristiky žen, které se z  jakéhokoliv důvodu nedostavily k opakované kontrole uvedené v tabulce 1, nevykazují po antropometrické, klinické či biochemické stránce konzistentní odlišnosti od žádné ze dvou skupin opakovaně testovaných žen a nepředstavují tedy zřejmě žádnou typickou identifikovatelnou skupinu. Na základě porovnání hodnot oGTT, průměrné oGTT glukózy a AUCoGTT s oběma skupinami po porodu opakovaně testovaných žen lze předpokládat určité zastoupení nediagnostikované post partum poruchy, nicméně jakékoliv další závěry by byly v současné fázi spekulativní. Ze sumárního přehledu poměrů diagnostikovaných a  opakovaně testovaných žen v  obrázku 1 je navíc patrno, že compliance od roku 2008 spíše klesá. Svůj podíl na obecně malé compliance nesou jak pacientky samotné, tak i zdravotníci, kteří možná stále ještě ne vždy důrazně objasňují význam prodělaného GDM pro další vývoj zdravotního stavu ženy v následujících letech. Nicméně na obhajobu pacientek je nutno uvést, že časová náročnost provedení oGTT (spolu s cestou a případným čekáním ve zdravotnickém zařízení), nutnost lačnit (v době kojení) a faktor stresu může být v období velmi intenzivní péče o novorozence/kojence důvodem selhání snah o zvýšení compliance a případná změna metodiky dg. prediabetes/DM (např. stanovení z jednorázového odběru) by možná mohla vyřešit neuspokojivou situaci. Při současné zdravotnické praxi (zejm. problém kompletní dostupnosti informací o zdravotním stavu mezi jednotlivými zdravotnickými zařízeními a odbornostmi) by si otázka kontinuity informace o prodělaném GDM v linii gynekolog − diabetolog − praktický lékař zasloužila pozornost. Následná, příp. periodická selektivní vyšetření této rizikové skupiny by tím pádem mohla být mnohem efektivnější. Jako rizikové faktory pro vznik T2DM po GDM světová literatura uvádí hodnoty glykemií v těhotenství, inzulín užívaný v těhotenství, T2DM v rodinné anamnéze, BMI před těhotenstvím, váhový přírůstek v těhotenství a po porodu, paritu, DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1

diabetologie věk v době těhotenství (Kim et al., 2002; Metzger et al., 1993; Dornhorst a Rossi, 1998), ale také vliv kojení po porodu (Gunderson et al., 2011) a etnicitu (Girgis et al., 2012). Z parametrů, které jsme měli možnost hodnotit v našem případě, jsme u etnicky homogenní skupiny žen nepotvrdili signifikantní efekt věku, parity, pregestačního BMI ani pozitivní rodinné anamnézy. Naopak asociace hodnot glykemií během oGTT, jejich průměrů, plochy pod křivkou oGTT a rovněž HbA1c byla vysoce statisticky signifikantní. Je potřeba zdůraznit, že ačkoliv v obou případech, tj. jak u skupiny žen s normalizací GDM po šestinedělí, tak u skupiny s konverzí GDM do post partum poruchy, se jedná o hodnoty oGTT v období druhého trimestru (popř. i dříve) nefyziologické a na jejich základě byla tudíž stanovena diagnóza GDM, je již v tomto období mezi skupinami patrný velmi významný rozdíl s potenciálně důležitou prediktivní hodnotou. Prostá dichotomizace výsledků oGTT u těhotných na fyziologické a patologické hodnoty pravděpodobně redukuje informaci získanou již rutinním hrazeným vyšetřením bez nutnosti dalších specializovaných stanovení k posouzení inzulínové senzitivity či sekreční kapacity beta buněk (např. současné stanovení koncentrací inzulínu či C-peptidu během oGTT aj.). Každopádně případný prediktivní potenciál všech měřených hodnot glykemií a z nich kalkulovaných parametrů a popř. i hodnoty HbA1c si zasluhují detailnější pozornost a hodláme se tomuto problému dále věnovat. Jsme si vědomi toho, že jako každá retrospektivní studie, má i tato svá omezení. Např. s ohledem na podobu dat v informačním nemocničním systému nebylo možné hodnotit neparametrizovaná data (jako např. pregestační anamnestická data či léčbu), údaje o průběhu a příp. komplikacích porodu, perinatálních parametrech novorozenců aj. Rovněž spektrum pacientek s GDM dispenzarizovaných v Diabetologickém centru FN Brno nelze vztahovat na celou neselektovanou populaci žen ve fertilním věku v České republice. Nicméně toto by byl, dle našeho názoru, větší problém v případě hodnocení incidence samotného GDM než jeho následného osudu. Tento typ informací celosvětově doposud vždy pocházel a i v budoucnu bude pocházet buď z analýz specializovaných center (jako v  tomto případě), anebo korektně designovaných prospektivních studií, jichž vzhledem ke specifičnosti problematiky nebylo a nebude mnoho. Závěrem lze shrnout, že jsme pomocí retrospektivní analýzy kohorty 1090 žen sledovaných s diagnózou GDM během gravidity na specializovaném pracovišti stanovili celkovou incidenci následné poruchy sacharidového metabolizmu 11,7 %, kdy zhruba 2/3 žen z tohoto počtu mělo prediabetes a 1/3 manifestní DM (a z tohoto počtu 2/3 T2DM a 1/3 T1DM). T2DM tak byl diagnostikován u 2,8 % žen s GDM. Potvrdili jsme téměř poloviční absenci pacientek s  GDM na doporučeném opakovaném vyšetření oGTT během prvního roku po porodu. Parametry glukózového metabolizmu vyšetřené během gravidity v době stanovení dg. GDM se statisticky významně liší u žen s post partum poruchou (prediabetes/DM) a naznačují výraznější poruchu během gravidity u těch, jejichž GDM nevymizí po šestinedělí. V mnoha ohledech jsme tímto potvrdili publikované údaje ze zahraničí. Vzhledem ke zvyšujícímu se počtu pacientek s GDM a riziky s touto diagnózou spojenými a na základě našich zjištění se jeví jako žádoucí stratifikovat populaci žen s GDM s ohledem na riziko DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1

následné konverze choroby již během gravidity a zefektivnit tak screening post partum poruch sacharidového metabolizmu. Poděkování MUDr. Kateřině Andělové za poskytnutí dat z  Ústavu pro péči o matku a dítě, Ing. Zdeňku Kratochvílovi a Bc. Tomáši Bartákovi za technickou pomoc. Práce vznikla s finanční podporou projektu MUNI/A/0839/2011.

LITERATURA 1. Aberg AE, Jönsson EK, Eskilsson I, Landin-Olsson M, Frid AH. Predictive factors of developing diabetes mellitus in women with gestational diabetes. Acta Obstettria et Gynecologica Scandinavica 2002; 81(1):11-6. 2. American diabetes Association. Diagnostis and clasification of diabetes mellitus (position Statement). Diabetes Care 2009; 32: 62-67. 3. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2009; 373:1773–1779.  4. Catalano PM, Huston L, Amini SB, Kalhan SC. Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obese women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus. American Journal of Obstetric and Gynecology 1999; 180(4):903-16. 5. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 1. typu – aktualizace 2012, http://www.diab.cz/dokumenty/standard_dm1_12. pdf 6. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu - aktualizace 2012, http://www.diab.cz/dokumenty/dm2_12.pdf 7. Doporučený postup péče o nemocné s prediabetem – aktualizace 2012, http://www.diab.cz/dokumenty/Prediabetes_2012. pdf 8. Dornhorst A, Rossi M. Risk and prevention of type 2 diabetes in women with gestational diabetes. Diabetes Care 1998; 21(Suppl 2):B43-B49. 9. Ferrara A, Peng T, Kim C. Trends in postpartum diabetes screening and subsequent diabetes and impaired fasting glucose among women with histories of gestational diabetes mellitus: a report from the Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) study. Diabetes Care 2009; 32:269-274. 10. Franeková J, Jabor A. Gestační diabetes mellitus: analýza 2043 výsledků oGTT - je čas na změnu? Klinická Biochemie a Metabolismus 2010; 18 (1):30-37. 11. Freemark M. Regulation of maternal metabolism by pituitary and placental hormones: roles in fetal development and metabolic programming. Hormon Research 2006; 65 (Suppl 3):41-9. Epub 2006 Apr 10. 12. Girgis CM, Gunton JE, Cheung NW. The influence of ethnicity on the development of type 2 diabetes mellitus in women with gestational diabetes: a prospective study and review of the literature. ISRN Endocrinology 2012; Epub 2012 Apr 17. 13. Gunderson EP,  Matias SL,  Hurston SR,  Dewey KG,  Ferrara A, Quesenberry CP Jr, Lo JC, Sternfeld B, Selby JV. Study of Women, Infant Feeding, and Type 2 diabetes mellitus after GDM pregnancy (SWIFT), a prospective cohort study: methodology and design. BMC Public Health 2011; 11:952.

13

diabetologie 14. HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR, Trimble ER, Chaovarindr U, Coustan DR, Hadden DR, McCance DR, Hod M, McIntyre HD, Oats JJ, Persson B, Rogers MS, Sacks DA. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. The New England Journal of Medicine 2008; 358(19):1991-2002. 15. Kaaja R, Rönnemaa T. Gestational diabetes: pathogenesis and consequences to mother and offspring. The Review of Diabetic Studies 2008; 5(4):194-202. 16. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2002; 25(10):1862-8. 17. König M, Shuldiner AR. The genetic interface between gestational diabetes and type 2 diabetes. The Journal of Maternal, Fetal and Neonatal Medicine 2012; 25(1):36-40. 18. Kwong  S,  Mitchell RS,  Senior PA,  Chik CL. Postpartum  diabetes  screening: adherence rate and the performance of fasting plasma glucose versus oral glucose tolerance test. Diabetes Care 2009; 32(12):2242-4. 19. Matthews  JN, Altman DG, Campbell MJ, Royston P. Analysis of serial measurements in medical research. BMJ (Clinical research ed.) 1990; 300(6719):230-5. 20. Metzger BE, Cho NH, Roston SM, Radvany R. Prepregnancy weight and antepartum insulin secretion predict glucose tolerance five years after gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 1993;16:1598–1605. 

14

21. Nadal A, Alonso-Magdalena P, Soriano S, Ropero AB, Quesada I. The role of oestrogens in the adaptation of islets to insulin resistance. The Journal of Physiology 2009; 587(21):5031-7. 22. Newbern D, Freemark M. Placental hormones and the control of maternal metabolism and fetal growth. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2011; 18(6):409-16. 23. Ogonowski J, Miazgowski T. The prevalence of 6 weeks postpartum abnormal glucose tolerance in Caucasian women with gestational diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 2009; 84(3):239-44.  24. Standardy péče o diabetes mellitus v  těhotenství, http:// www.diab.cz/dokumenty/tehotenstvi.pdf, aktualizace 8. 12. 2010. 25. Stasenko M, Cheng YW, McLean T, Jelin AC, Rand L, Caughey AB. Postpartum follow-up for women with gestational diabetes mellitus. American Journal of Perinatology 2010; 27(9):737-42. 26. Weinert LS. International  Association  of  Diabetes and Pregnancy Study Groups  recommendationson the  diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy: comment to the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. Diabetes Care 2010; 33(7):97.

MUDr. Vendula Bartáková Ústav patologické fyziologie LF MU UKB Kamenice 5 − budova A18/211 625 00 Brno e-mail: [email protected]

DMEV • ROČNÍK 16 • 2013 • ČÍSLO 1