PENDAHULUAN Sirosis adalah salah satu konsekuensi dari penyakit hati kronik, membuat sel hati normal digantikan dengan jaringan fibrosis dan menyebabkan berkurangnya fungsi hati normal. Penyebab sirosis yang tersering adalah alcohol pada negara-negara maju, namun untuk negara berkembang seperti Indonesia, sirosis lebih banyak disebabkan oleh infeksi hepatitis. Infeksi pada sirosis merupakan kejadian yang cukup sering terjadi pada sirosis. Untuk pasien dengan sirosis, infeksi dapat meningkatkan mortalitas hingga 4x lipat1, mencetuskan ensefalopati hepatikum, menyebabkan gagal ginjal, dan mengurangi eligibilitas transplantasi pada negaranegara maju. Diduga penyebab utama meningkatnya infeksi pada sirosis adalah akibat small intestinal bacterial overgrowth (SIBO). SIBO ini dapat menyebabkan translokasi bakteri dari lumen intestinal ke kelenjar getah bening mesenterika.
Penggunaan obat-obat yang menekan asam lambung seperti proton pump inhibitor (PPI) dapat menyebabkan pertumbuhan bakteri berlebih pada usus halus. PPI itu sendiri banyak digunakan oleh pasien-pasien dengan sirosis. Dari suatu penelitian oleh Jasmohan et al, dari 4181 pasien dengan sirosis dekompensata, 1905 (45.6%) menggunakan PPI.2PPI ini banyak diindikasikan pada pasien dengan sirosis. Menurut penelitian oleh Naunton et al, dari 200 pasien, indikasi PPI yang tersering adalah perdarahan gastrointestinal (20.9%), ulseratif esophagitis (17.3), esophageal reflux (17.3%), ulkus peptikum (11.7%).3
Walaupun sudah ada beberapa penelitian yang mengatakan bahwa obat-obat penekan asam lambung berhubungan dengan infeksi serius yang berhubungan dengan translokasi bakteri, penelitiam tersebut masih bersifat single center dengan jumlah sampel yang sedikit. Infeksi yang paling sering berhubungan dengan penggunaan PPI adalah infeksi akibat supresi asam lambung seperti spontaneous bacterial peritonitis, pneumonia, sepsis, dan enteritis. Oleh karena itu, tujuan dari Evidence Based Case Report ini adalah melihat apakah PPI dapat meningkatkan resiko SBP pada pasien sirosis hati dengan asites.
1
ILUSTRASI KASUS Pasien laki-laki usia 46 tahun datang dengan keluhan utama perut buncit sejak 3 bulan SMRS. Perut dirasakan semakin lama semakin besar, tidak pernah mengecil. Ada demam sejak 3 hari SMRS, pola demam tidak menentu. Nyeri perut disangkal oleh pasien. Kedua kaki pasien sudah bengkak sejak 5 bulan SMRS. BAB agak sulit, frekuensi 2 hari sekali, tidak ada darah dan tidak hitam, BAK seperti air teh. Sejak 3 tahun SMRS, pasien sudah sering mengeluh perut besar. Awalnya pasien berobat ke puskesmas, hanya diberikan obat dan perut sempat mengecil. Sejak 2 tahun SMRS, pasien mengalami perut besar lagi, berobat ke RSUD Tangerang dan dikatakan menderita sirosis hati yang disebabkan oleh hepatitis B. pasien pernah muntah darah 1 tahun SMRS, dan sudah dilakukan ligase sebanyak 5x. Pasien sudah beberapa kali dilakukan pungsi asites. Obat-obatan yang rutin dikonsumsi pasien sejak 6 bulan terakhir adalah omeprazole, propranolol, lactulax sirup, aldactone, dan furosemide. Dari pemeriksaan fisik didapatkan tanda vital stabil, sklera iktkerik, terdapat ronkhi basah kasar di paru, perut buncit, tegang, perkusi redup di seluruh abdomen, piting edem di tungkai bilateral, terdapat flapping tremor. Dari hasil laboratorium (26-11-2014) didapatkan Hb 10.1, leukosit 14.330, trombosit 140.000, Bilirubin direk 15.2, bilirubin indirek 4.87, albumin 2.8, globulin 4.8, SGOT/SGPT 56/41, PT 19.4/12.4, aPTT 51.9/32.3, Ureum 29, kreatinin 1.3, natrium 134, kalium 4.03, AFP 1.6. Hasil analisa cairan asites didapatkan cairan warna merah keruh, sel PMN 904 sel. Daftar masalah pada pasien ini adalah sirosis hepatis child pugh score C dengan asites, SBP, DIC, hipoalbumin, hepatitis B kronik. Pasien mendapatkan terapi IVFD venflon, furosemide 1x40 mg IV, cefotaxime 3x1 gr IV, omeprazole 1x40 mg IV, spironolactone 1x100 mg po, lactulose 3x15 cc, propranolol 2x10 mg po. Pasien direncanakan pungsi asites diagnostik dan terapetik ulang.
2
PERTANYAAN KLINIS Apakah penggunaan PPI meningkatkan resiko infeksi pada pada pasien sirosis dengan asites?
PENELUSURAN BUKTI Kami melakukan penelusuran mesin pencari Pub Med untuk menjawam pertanyan klini. Pada Pub Med, kami menggunakan pencarian lanjut (advanced search ) dan menggunakan kata kunci sebagai berikut: (((Cirrhosis[Title/Abstract]) AND Ascites[Title/Abstract]) AND PPI[Title/Abstract]) AND Peritonitis[Title/Abstract]. Pencarian bukti melalui Pubmed ini menghasilkan 5 artikel, dengan melakukan filter yaitu publikasi artikel tidak lebih dari 5 tahun. Dari Cochrane library penulis mengguanakan kata kunci ["cirrhosis" in Title, Abstract, Keywords and "proton pump inhibitor" in Title, Abstract, Keywords and "peritonitis" in Title, Abstract, Keywords]. Hasilnya adalah 2 meta analisis yang didapat dari Cochrane library.
Cochrane library
PubMed
Search Query – Filter: publikasi di bawah 5 tahun
Cochrane library: 2
PubMed: 5
Filter : 2 studi merupakan bagian dari meta analisis, 1 meta analisis tidak dipakai karena menggunakan studi yang sama, 1 artikel tidak menjawab pertanyaan klinis
3 artikel yang dapat menjawab pertanyaan klinis
3
Hasil dari pencarian penulis adalah lima studi dengan 2 meta analisis. 5 Studi yang didapat dari Pubmedadalah “Proton Pump Inhibitor Intake neither Predisposes to Spontaneous Bacterial Peritonitis or Other Infections nor Increases Mortality in Patients with Cirrhosis and Ascites” oleh Mandorfer et al, “Proton pump inhibitor use significantly increases the risk of spontaneous bacterial peritonitis in 1965 patients with cirrhosis and ascites: a propensity score matched cohort study” oleh Min et al, “Proton pump inhibitor use is associated with spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis” oleh Miura et al, “Association of proton pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites” oleh Bajaj et al, dan “Increased rate of spontaneous bacterial peritonitis among cirrhotic patients receiving pharmacologic acid suppression” oleh Goel et al. Studi dari Bajaj dan Goel sudah dimasukkan di dalam meta analisis oleh Abhishek et al,oleh karena itu studi oleh Goel et al tidak diikutsertakan pada makalah ini. Studi oleh Miura eta al juga tidak dimasukkan dalam pencarian bukti ini karena tidak dapat menjawab pertanyaan klinis.
Sedangkan 2 meta analisis yang didapat dari Cochrane libraryadalah “Acid-suppressive therapy is associated with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: A meta-analysis” oleh Abhishek et al, dan “Association between proton pump inhibitors and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients – a systematic review and meta-analysis” oleh Trikudanathan et al. Namun meta analisis oleh Trikudanathan et al, yang melibatkan 4 studi, dikeluarkan dari pilihan karena keempat studi oleh Trikudanathan et al ternyata termasuk juga di dalam meta analisis oleh Abhishek et al. Meta analisis oleh Abhishek et al mencakup 8 studi.
4
TELAAH KRITIS Telaah kritis yang pertama kali dilakukan adalah mengidientifikasi PICO (Patients, Intervention, Comparison, Outcome) pada setiap studi. Deskripsi PICO dari setiap studi yang sudah didapatkan dapat dilihat pada table 1. Patients
Intervention
Comparison
Outcome
Tanpa PPI
Insidens SBP
Tanpa PPI
Insidens SBP
Mandorfer et al (2014)4
Pasien dengan cirrhosis PPI dan dengan
ascites. asites
Pasien akibat
penyakit kardiovaskuler, ginjal,
keganasan
ekstrahepatik dan non sirosis
tidak
dihitung
pada studi ini. Min et al (2014)5
Pasien dengan sirosis PPI dan asites antara Januari 2005 – Desember 2009.
5
DOES THE STUDY ADDRESS A CLEAR QUESTION? 1. Is there a clearly focussed question? Consider • Patients • Disease/Condition • Outcome
Mandorfer et al (2014)
Min et al (2014)
Ada
Ada
Tidak jelas, pada studi tidak disebutkan sudah berapa lama pasien menderita sirosis, hanya disebutkan bahwa pasien yang baru pertama kali dilakukan pungsi asites
Tidak disebutkan pada studi apakah pasien masih dalam awal penyakitnya
Ya
Ya
Ya
Ya
ARE THE RESULTS VALID? 2. Was a defined, representative sample of patients assembled at a common (usually early) point in the course of their disease?
3. Was the follow-up of these patients sufficiently long and complete?
4. Were objective and unbiased outcome criteria used? Consider: • Did the individual assessing the outcome criteria know whether or not the patient had a potential prognostic factor, i.e. were they blinded?
6
5. Was there adjustment for important prognostic factors? Consider: • Was there standardisation for potentially important prognostic factors e.g. age? • Were different sub-groups compared? • Was there validation in an independent group of patients? WHAT ARE THE RESULTS? 6. How likely are the outcome event(s) over a specified period of time?
Ya, sebagian
Ya
Studi ini menggunakan hazard rasio. Tidak ditemukan ada asosiasi antara penggunaan PPI dan SBP atau infeksi karena tidak ada yang bermakna secara statistik
Studi ini menggunakan hazard ratio. Pengguna PPI 1.396 kali lebih mungkin terkena SBP dibandingkan pasien yang tidak menggunakan PPI
7.How precise are the estimates Semua CI 95% melewati of this likelihood? angka 1 yang berarti CI Consider: •Are the results presented with cukup lebar dan tidak confidence intervals? signifikan
CI 95% pada studi ini tidak lebar dan tidak melebihi angka 1
Untuk telaah kritis meta analisis oleh Abhishek et al, kami menggunakan telaah kritis untuk meta analisis oleh PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and MetaAnalyses). PRISMA menggunakan 27 butir dan diagram flow empat fase.6 Telaah kritis oleh PRISMA dapat dilihat pada table 2. Untuk diagram flow empat fase dapat dilihat pada gambar 1.
7
Di dalam studi
8
Tabel 1. PRISMA untuk studi oleh Abhishek et al.
9
Diagram pemilihan studi untuk meta analisis oleh Abhishek et al.
10
Gambar 2. Forest plot untuk hubungan antara PPI dan SBP oleh Abhishek et al.
DISKUSI Dari hasil pencarian bukti yang sudah dilakukan, ditemukan 2 studi dan 1 meta analisis. Dari hasil tersebut, hanya studi oleh Mandorfer et al yangmengatakan bahwa penggunaan PPI tidak berhubungan dengan SBP. Studi oleh Mandorfer et al merupakan analisa retrospektif mencakup 607 pasien dengan sirosis hati dan asites, 520 menggunakan PPI (85.6%) dan 87 (14.4%) tidak menggunakan PPI, yang baru pertama kali dilakukan pungsi asites di Universitas Medik Vienna antara tahun 2006 dan 2011. Didapatkan perbedaan variabel pada kedua grup, setelah dilakukan analisa univariat, didapatkan bahwa masih ada beberapa variabel yang berbeda bermakna pada grup PPI dan non PPI, yaitu usia, HCC, riwayat perdarahan varises, bilirubin, dan skor MELD. Saat pertama kali parasintesis, didapatkan 19% pasien sudah terkena SBP pada pasien dengan PPI dan 16% untuk pasien tanpa PPI. Pasien diikuti hingga akhir tahun 2011 untuk dilihat apakah terjadi SBP saat terakhir follow up. Mandorfer mendapatkan PPI tidak meningkatkan resiko terjadinya SBP pada saat pungsi asites pertama kali (OR 1.11,95% confidence interval (95%CI):0.6–2.06).Pada pasien yang menggunakan PPI dibandingkan tidak 11
menggunakan PPI, didapatkan hazard ratio 1.38 (95% CI: 0.63–3.01; P = 0.42), yang menunjukkan bahwa penggunaan PPI tidak mempercepat terjadinya SBP karena p value >0.05. Mandrofer et al menyimpulkan bahwa penggunaan PPI tidak meningkatkan resiko SBP atau infeksi lain pada pasien dengan sirosis dan asites. Ada beberapa kekurangan pada studi ini, yang pertama adalah jumlah sampel yang tidak proporsional, masih didapatkan perbedaan variabel pad akedua grup, yang kedua tidak dijelaskan seberapa lama pasien harus menggunakan PPI dan dosisnya sehingga harus dimasukkan ke dalam penelitian ini, sehingga bisa terjadi bias.4 Studi oleh Min et al merupakan kohort retrospektif dengan 1965 pasien sirosis hati dengan asites yang didiagnosis antara Januari 2005 sampai Desember 2009. Insidens SBP dibandingkan antara grup pasien dengan PPI dan tanpa PPI. Pada kedua grup itu dilakukan propensity matching. Menurut Min et al, penggunaan PPI meningkatkan resiko terjadinya SBP pada pasien dengan sirosis dengan asites dan menemukan bahwa penggunaan PPI memang merupakan faktor resiko SBP (HR 1.396, CI 95%: 1.057 – 1.843). Studi ini juga menunjukkan bahwa, penggunaan PPI hanya dalam 1 minggu saja dapat meningkatkan resiko terjadinya SBP. Pada studi ini, dilakukan propensity matched sampling untuk setiap variabel yang dianggap dapat merubah hasil, yaitu usia, jenis kelamin, etiologi sirosis, trombosit, aspartate transaminase, alanine transaminase, alkaline fosfatase, gamma-glutamyl transferase, blood urea nitrogen, kreatinin, natrium, serum albumin, serum total bilirubin, prothrombin time, dan Child Pugh skor. Dari matching tersebut didapatkan 402 pasien yang menggunakan PPI dan 402 pasien yang tidak menggunakan PPI. Setelah diikuti dari tahun 2005 sampai 2009, didapatkan bahwa 74 orang (10.8%) menderita SBP pada grup yang menggunakan PPI, dan 60 pasien (6%) menderita SBP pada pasien yang tidak menggunakan PPI.Hasil ini berbeda bermakna secara statstik (p value 0.038). Min et al juga menganalisa multivariate untuk variabel lain dan mendapatkan bahwa jenis kelamin pria (HR 1.849; 95% CI: 1.307–2.616; P = 0.001), Child–Pugh score (HR 1.352; 95% CI: 1.241–1.472; P < 0.001), natrium (HR 0.958; 95%CI: 0.931–0.986; P = 0.003) dan pengguna PPI (HR 1.396; 5% CI: 1.057–1.843, P = 0.019) merupakan faktor resiko yang bermakna dalam terjadinya SBP.5 Meta analisis oleh Abhishek et al melihat resiko SBP dengan penggunaan obat supresi asam lambung.7Ada 8 studi yang dimasukkan ke dalam met analisis ini.Studi oleh Bajaj et al merupakan studi case control, yang meneliti 70 pasien dengan SBP dan melakukan matching 12
untuk pasien tanpa SBP untuk melihat apakah ada hubungan antara penggunaan PPI dengan SBP. Didapatkan 69% pasien dengan SBP menggunakan PPI sebelum mereka didiagnosis SBP dan hanya 31% pasien dengan SBP yang tidak menggunakan PPI. Didapatkan odd ratio 4.31 (CI 95%: 1.34 – 11.7), dengan kesimpulan bahwa terapi PPI berhubungan dengan SBP pada pasien dengan sirosis.8 Studi oleh Northup et al merupakan styudi dengan jumlah sampel besar yaitu 2631, namun penulis tidak berhasil mendapatkan jurnal lengkap oleh Northup. Menurut Northup penggunaan PPI berhubungan dengan resiko terjadinya SBP (OR 5.17, CI 95%: 3.96 – 6.74). Studi oleh Bulsiewicz mendapatkan bahwa PPI meningkatkan resiko terjadinya SBP (OR 4.24, CI 95%: 2.19 – 8.21).9Studi oleh Choi et al juga menyimpulkan hal yang sama. Dari studi oleh Choi, didapatkan bahwa PPI berhubungan dengan terjadinya SBP dengan OR 3.443 (CI 95%: 1.164-10.188).10Goel et al juga melakukan studi dengan metode serupa dengan Bajaj, dari 65 pasien dengan SBP, dilakukan matching pasien, dan diapatkan bahwa PPI berhubungan dengan SBP (OR 3.45, CI 95%: 1.47 – 8.09).11Studi oleh de Vos et al juga menyimpulkan hal yang sama, yaitu ada hubungan antara PPI dengan SBP (OR 2.15, CI 95% 1.06 – 4.36).12 Ada 2 studi yang menyimpulkan bahwa PPI tidak berhubungan oleh kejadian SBP. Studi oleh Campbell et al melihat hubungan antara penggunaan PPI dan SBP, dan didapatkan bahwa odd rasio untuk terjadinya SBP pada pengguna PPI adalah 1.22 (95% confidence interval: 0.52– 2.87) untuk crude odd ratio dan 1.05 (95% confidence interval: 0.43–2.57) untuk adjusted odd ratio. Kedua OR ini secara statistic tidak signifikan. Campbell menyimpulkan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan PPI dengan SBP.13 Studi yang terakhir adalah studi oleh van Vlerken, yang melihat hubungan antara PPI dengan pertumbuhan bakteri berlebihan. Dapat dilihat bahwa pada studi ini sampelnya paling sedikit dan keluaran dari studi bukan SBP, melainkan infeksi bakteri yang dinilai dengan polyethylene glycol (PEG). Van Vlerken menyimpulkan bahwa tidak ada hubungan antara PPI dengan infeksi (HR 1.2, CI 95%: 0.5 – 3.0).14 Dari meta analisis ini, dapat dilihat dari forest plot, dari 8 studi, didapatkan odd rasio bervariasi antara 1.05 – 5.17. Total odd rasio dari ke delapan studi tersebut adalah 3.15 (CI 95%: 2.09-4.74).. Tetapi, pada meta analisis ini didapatkan heterogenitas yang cukup luas (I2=57%).7 Hal ini mungkin disebabkan karena perbedaan karakteristik pasien, serta penggunaan PPI itu sendiri, dalam hal dosis dan lama penggunaan, tidak sama di antara tiap studi. Ada 2 studi pada 13
meta analisis ini yang tidak melakukan matching variabel, seperti studi oleh de Vos dan Northup. Sehingga didapatkan heterogenitas total untuk kedua studi tersebut adalah I2 81%. Meta analisis ini juga menilai hubungan penggunaan H2 reseptor antagonis (H2RA) dengan SBP. Didapatkan 4 studi dari 8 studi yang menilai hal tersebut, yaitu studi oleh Bajaj, Campbell, Goel, dan Choi. Hasilnya adalah total odd rasio untuk H2RA 1.71 (CI 95%: 0.97-3.01). Pada meta analisis ini juga dihitung number needed to harm pada keseluruhan studi, dihitung menggunakan total OR (3.15, CI 95%: 2.09-4.74) adalah 9. Untuk menjawab pertanyaan klinis, telah didapatkan 2 studi dengan 1 meta analisis. Satu dari dua studi yang ditemukan mengatakan bahwa PPI berhubungan dengan insidens SBP pada pasien dengan sirosis dan asites. Dari meta analisis juga didapatkan bahwa penggunaan PPI meningkatkan resiko terjadinya SBP pada pasien dengan sirosis. Pada ilustrasi kasus di atas, pasien sudah mengkonsumsi PPI dalam jangka waktu yang lama (6 bulan) dan sudah datang dalam keadaan infeksi SBP. Dapat dikatakan bahwa penyebab SBP pada pasien ini adalah penggunaan PPI.
KESIMPULAN Sponatenous bacterial peritonitis adalah salah satu komplikasi dari sirosis hati dengan asites, Penggunaan PPI yang semakin meningkat pada pasien sirosis hati ini ternyata dapat meningkatkan resiko terjadinya SBP pada pasien sirosi hati dengan asites. Dapat dilihat dari hasil studi yang sudah didapatkan bahwa PPI merupakan faktor resiko untuk terjadinya SBP. Hasil dari meta analisis yang didapatkan pada studi ini mendapatkan bahwa, penggunaan PPI dapat meningkatkan resiko terjadinya SBP sebesar 3.15 kali lipat dibandingkan pasien yang tidak menggunakan PPI. PPI memang mempunyai keuntungan pada pasien-pasien tertentu, namun penggunaan PPI pada pasien sirosis hati dan asites perlu dievaluasi kembali, agar tidak merugikan pasien dengan menyebabkan SBP.
14
