FARMAKOTERAPI INFEKSI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN

Modul Bahan Ajar

FARMAKOTERAPI INFEKSI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN Diana Lyrawati, MS. PhD. Apt. EFTA TRIASTUTI, S.Si., M.Farm.Klin., Apt.

Pasien dengan demam neutropenia

• • • •

Diperkirakan neutropenia < 7 hari Stabil secara klinis Tidak ada komorbid Skor MASCC > 21

• • • • • •

Penatalaksanaan DI RS atau klinik dengan antibiotik PO atau IV

• • •

Hemodinamik tidak stabil Mukositis dengan diare atau kesulitan menelan Gejala GI (nyeri, mual, muntah, diare) Baru saja terjadi perubahan neurologis atau status mental Infeksi kateter intravaskular Baru saja terjadi infiltrate paruparu/hipoksemia atau penyakit kronis paru-paru yang mendasari Insufisiensi hati atau ginjal Skor MASCC < 21

Farmakoterapi:a • Siprofloksasin + amoxicillin/clavulanate (A-1) • Siprofloksasin atau levofloxacin (monoterapi) (B-III) • Siprofloksasin + Klindamisin (B-III)

Penatalaksanaan Dirawat inap untuk antibiotik IV

Farmakoterapi: • Monoterapi IV dengan anti-pseudomonas β-laktamb (cefepime, imipenemcilastatin, meropenem, or piperacillin-tazobactam) • Tambah aminoglikosida atau fluorokuinolon pada pasien hipotensi atau dicurigai pneumonia, atau terbukti atau dicurigai resistensi • Tambah vankomisin pada kasus yang dicurigai infeksi karena kateter, pneumonia, SSTI, terbukti atau dicurigai resistensi, atau tidak stabil hemodinamik • Cek riwayat infeksi sebelumnya, rawat inap, tinggal pada fasilitas kesehatan jangka lama, atau kolonisasi ○ MRSA: Pertimbangkan pemberian dini vankomisin, daptomycin, atau linezolid (B-III) ○ VRE: Pertimbangkan pemberian dini linezolid atau daptomycin (B-III) ○ ESBLs: Pertimbangkan pemberian dini carbapenem (B-III) ○ KPCs: Pertimbangkan pemberian dini polymyxin, colistin, atau tigecycline (C-III)

PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN

i

i

PRAKATA Segala puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan yang atas kehendak-Nya buku ini dapat diselesaikan. Modul ini ditulis pada tahun 2015, berdasarkan tulisan Infections in Patients with Malignancies oleh Melissa Badowski, Pharm.D., BCPS, 2015. Materi yang ada dalam buku ini merupakan sumber pustaka sebagai pelengkap untuk mata kuliah Farmakoterapi Infeksi, Kanker dan Gangguan Nutrisi terutama pada sesi terapi suportif pada penderita keganasan (kanker). Namun demikian, materi modul ini juga dapat digunakan sebagai acuan untuk mata kuliah Pelayanan Farmsi Klinis yang mayoritas pembelajaran dilakukan berdasarkan problem based-learning. Modul ini dibuat untuk membantu mahasiswa yang ingin membaca sendiri mengenai isi kuliah farmakoterapi infeksi pada kasus keganasan, terutama jika dirasa pertemuan tatap muka dan tutorial di kelas tidak cukup, terlalu cepat atau terlalu singkat. Akhirnya, penulis berharap semoga buku ini dapat memberikan sumbangan pemahaman pengetahuan klinis baik bagi mahasiswa farmasi, dosen di bidang kesehatan dan siapa saja yang berminat untuk mengetahui mengenai farmakoterapi infeksi pada keganasan/kanker.

Diana Lyrawati

ii

DAFTAR ISI PRAKATA ......................................................................................................................................... ii DAFTAR TABEL ............................................................................................................................... v DAFTAR GAMBAR ......................................................................................................................... vi TUJUAN PEMBELAJARAN ............................................................................................................... 1 Modul 1 .......................................................................................................................................... 1 FARMAKOTERAPI INFEKSI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN ................................................... 1 PENDAHULUAN .............................................................................................................................. 2 FAKTOR RESIKO .............................................................................................................................. 2 Imunodefisiensi.......................................................................................................................... 2 Kerusakan Barrier Mukosa......................................................................................................... 2 Lingkungan dan Kesehatan ........................................................................................................ 3 NEUTROPENIA................................................................................................................................ 3 LIMFOPENIA ................................................................................................................................... 4 DEMAM NONINFEKSI ..................................................................................................................... 4 DEMAM NEUTROPENIA ................................................................................................................. 6 TERAPI ANTIBIOTIK EMPIRIS (PASIEN RESIKO RENDAH) ............................................................... 7 TERAPI ANTIBIOTIK EMPIRIS (PASIEN RESIKO TINGGI) .................................................................. 8 β-laktamase Spektrum Diperluas, Resisten-Carbapenem ....................................................... 14 Skenario Asuhan Pasien ........................................................................................................... 15 TERAPI ANTIFUNGI EMPIRIS ........................................................................................................ 17 Pneumocystis jiroveci .............................................................................................................. 18 INFEKSI VIRUS .............................................................................................................................. 18 Influenza .................................................................................................................................. 19 Virus BK .................................................................................................................................... 20 PROFILAKSIS ................................................................................................................................. 20 Antibakteri ............................................................................................................................... 20 Antifungi .................................................................................................................................. 21 Viral .......................................................................................................................................... 23 FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIESIS (HEMATOPOIETIC GROWTH FACTORS) PADA DEMAM NEUTROPENIA ............................................................................................................... 25

iii

MANAJEMEN DEMAM NEUTROPENIA NONFARMAKOLOGIS ..................................................... 26 PENUTUP...................................................................................................................................... 27 Pedoman praktis ...................................................................................................................... 27 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................................................ 29 SOAL ............................................................................................................................................. 34 JAWABAN ..................................................................................................................................... 41 SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ........................................................................................ 43 Rencana Pembelajaran Semester Farmakoterapi Infeksi, Kanker dan Gangguan Nutrisi ........... 44

iv

DAFTAR TABEL Tabel 1. Demam Neutropenia, Neutropenia, and Limfopenia yang Diinduksi ……. 4 Kemoterapi. Stratifikasi resiko kemoterapi berdasarkan insiden. Tabel 2. Resiko dan Pencegahan Infeksi pada Neutropenia …………………………… 11 Tabel 3. Tambahan untuk Terapi Empiris pada Demam Neutropenia Berdasarkan Tanda dan Gejala Klinis ………………………………………………………………… 13 Tabel 4. Lama Terapi Anti─infeksi pada Demam Neutropenia ………………………… 14

v

DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Masa Terjadinya Infeksi pada Transplantasi Sel Hematopoiesis.… 9 Gambar 2. Penatalaksanaan Empiris Demam Neutropenia …………………………10

vi

Modul FARMAKOTERAPI INFEKSI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN TUJUAN PEMBELAJARAN Minggu ke 2

1.

2. 3.

4.

5.

6.

Bahan ajar ini dirancang agar mahasiswa dapat: Mendemonstrasikan pemahaman mengenai faktor-faktor resiko dan penyebab infeksi bakteri, virus dan jamur pada pasien dengan keganasan hematologis atau tumorpadat. Membedakan antara pasien-pasien dengan resiko demam neutropenia tinggi, menengah dan rendah. Mengembangkan rencana farmakoterapi baik untuk terapi maupun pencegahan infeksi bakteri, virus dan jamur pada pasien dengan keganasan hematologis atau tumor-padat. Menilai (assess) profil keamanan obat antiinfeksi yang digunakan untuk menangani dan mencegah infeksi bakteri, virus dan jamur. Mengevaluasi terapi obat untuk mendeteksi adanya interaksi obat─obat pada pasien yang menerima terapi atau pencegahan demam neutropenia. Mengevaluasi peran faktor pertumbuhan pada pencegahan demam neutropenia.

F A R M A K O T E R A P I I N F E K S I, K A N K E R D A N G A N G G U A N N U T R I S I

1 Badowski 2015, terj.D. Lyrawati, personal use only

FARMAKOTERAPI INFEKSI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN

Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

2015

PENDAHULUAN Diperkirakan 1,6 juta peduduk Amerika menerima diagnosis baru kanker (ACS 2014). Untuk sebagian besar pasien, kemoterapi merupakan komponen esensial terapi; namun, kemoterapi juga mengakibatkan neutropenia yang bermakna, yang dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas terkait infeksi. Sekitar 10% pasien yang menerima kemoterapi mengalami komplikasi infeksi yang memerlukan rawat-inap di rumah sakit (CDC 2013). Setiap episode demam neutropenia (febrile neutropenia, FN) dapat menelan biaya rata-rata $19.110 (Kuderer 2006). Komplikasi infeksi merupakan sumber mortalitas pasien rawat inap pada 9,5% pasien dengan keganasan (Kudere 2006). Infeksi dapat merupakan akibat dari penggunaan kemoterapi, tindakan bedah untuk membuang tumor, transplantasi sel hematopoesis (HCT), penggunaan alat-alat kesehatan yang menempel pada pasien, dan/atau kunjungan berulang ke lembaga kesehatan.

FAKTOR RESIKO IMUNODEFISIENSI Pasien-pasien dengan keganasan memiliki peningkatan resiko infeksi karena defisiensi imunitas humoral dan selular. Pasien yang defisiensi imunitas selular seperti pada keganasan hematologis antara lain pada leukemia akut dan kronis, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, dan sindroma mielodiplastik, mengalami disfungsi pada limfosit T dan makrofag. Selain itu, keganasan hematologis tingkat lanjut atau refrakter dapat disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang yang diakibatkan oleh keganasan itu sendiri atau akibat terapi sitotoksik beberapa siklus atau imunosupresan. Peningkatan resiko infeksi oportunistik yang disebabkan oleh bakteri, jamur, dan virus terjadi pada individu-individu yang mendapat HCT alogenik sampai selama 2 tahun sejak ditransplantasi (Marr 2002; Wald 1997). Pasien dengan multipel mieloma dan leukemia limfositik kronis mengalami hipogammaglobulinemia, yang menyebabkan disfungsi sel-sel B dari penurunan imunitas humoral. Selain itu, pasien yang menerima steroid dan/atau kemoterapi, atau pasien yang mendapat tindakan splenektomi (dalam hal ini, untuk diagnosis penyakit Hodgkin) beresiko tinggi mengalami infeksi terutama yang disebabkan oleh Streptococcus pneumonia.

KERUSAKAN BARRIER MUKOSA Kerusakan kulit dan lapisan mukosa akibat tindakan bedah, prosedur diagnosis, pemasangan alat injeksi, tusukan jarum, kateterisasi, dan radiasi, merusak lini pertama pertahanan tubuh terhadap flora lokal. Gangguan pada flora kulit normal berakibat pada infeksi bakteri yang disebabkan oleh Streptococcus aureus, Streptococcus epidermidis, atau streptococci. Radang mukosa gastrointestin yang




2015

diinduksi oleh kemoterapi dapat menyebabkan rusaknya barier mukosa, yang dapat mereaktivasi virus herpes simpleks, yang bermanifestasi sebagai ulkus oral.

LINGKUNGAN DAN KESEHATAN Pasien dengan penurunan imunitas (immunocompromise) rentan terhadap infeksi yang disebabkan oleh patogen yang telah membuat koloni pada pasien atau patogen yang didapat dari lingkungan. Tanpa kepatuhan yang ketat terhadap pedoman kontrol infeksi, petugas rumah sakit dapat memindahkan patogen melalui sanitasi tangan yang kurang tepat atau melalui kontaminasi peralatan kesehatan. Kebanyakan infeksi pada pasien disebabkan oleh flora kulit atau saluran cerna pasien sendiri. Penggunaan antibiotik spektrum luas, kemoterapi, dan penekan asam lambung dapat mengubah flora dan integritas aluran cerna sehingga meningkatkan resiko infeksi. Keamanan makanan bagi pasien yang baru saja sembuh dari kanker juga sangat penting. Makanan mentah atau produk yang tidak dipasteurisasi, daging makan siang, dan buah-buahan dan sayuran yang tidak dicuci dapat menyebabkan penyakit yang berkaitan dengan Escherichia coli, Campylobacter, Listeria, Norovirus, Salmonella, Toxoplasma, atau Vibrio (FDA 2014). Air juga merupakan salah satu sumber bakteri bagi pasien dengan penurunan imunitas. Air yang akan diminum harus dididihkan paling sedikit 1 menit sebelum diminum dan disimpan pada wadah yang bersih dan tertutup serta disimpan dalam kulkas sampai 72 jam (NCI 2011). Penyaringan air dengan filter tidak menghilangkan organisme yang berbahaya dan sebaiknya tidak digunakan untuk mengganti metode mendidihkan air. Air kemasan dalam botol harus didistilasi atau melewati filtrasi osmosis untuk menghilangkan organisme yang bertanggungjawab terhadap infeksi lambung atau usus (NCI 2011). Sistem filtrasi air tidak aman kecuali jika ditambahkan klorin pada sistem. Filter yang digunakan harus dapat menghilangkan coliform dan Cryptosporidium. Selain itu, sistem filter air portable hanya memfilter zat kimia tapi tidak bakteri (NCI 2011). Dianjurkan jika memelihara binatang, sebaiknya dihentikan untuk menghindari organisme penyebab infeksi. Pasien dengan steroid dosis tinggi dan mereka yang sedang menjalani terapi untuk limfoma dan leukemia sangat dianjurkan untuk menghindari binatang peliharaan (NIH 2014). Pasien juga harus mencuci tangan dengan seksama setelah mengurus binatang peliharaan. Jika memelihara kucing, sebaiknya orang lain yang mengurus agar pasien terhindar dari paparan Toxoplasma. Jika pasien sendiri yang mengurus, maka harus menggunakan sarung tangan karet dan penutup wajah.

NEUTROPENIA Neutropenia didefinisikan sebagai jumlah absolut netrofil (ANC) kurang dari 500 sel/mm3 atau diperkirakan ANC akan turun di bawah 500 sel/mm3 dalam 48 jam. Jika terjadi neutropenia yang bermakna (ANC kurang dari 100 sel/ mm3), resiko pasien akan terinfeksi bakteri yang mengancam jiwa dapat mencapai 20% (Freifeld 2011;




2015

Schimpff 1986). Resiko neutropenia, termasuk tingkat dan durasi dan perkembangan demam neutropenia, dipengaruhi oleh jenis kemoterapi (Tabel 1). Senyawa pengalkilasi, antimetabolit, antrasiklin, penghambat topoisomerase, taksan, dan alkaloid vinka meningkatkan resiko terjadinya neutropenia yang diinduksi oleh kemoterapi. Pasien yang menerima terapi untuk leukemia akut dan kronis, beberapa penghambat tirosin kinase (misalnya bosutinib, dasatinib, imatinib, nilotinib) juga dapat menyebabkan neutropenia. Usia lanjut, pemberian kemoterapi sebelumnya atau bersamaan dengan radiasi, nutrisi yang buruk, dan disfungsi organ juga merupakan faktor resiko neutropenia yang diinduksi kemoterapi(Fausel 2010). Imunodefisiensi, keganasan tingkat lanjut, kemoterapi dosis tinggi dan jangka lama dapat mengaburkan tanda-tanda infeksi dan demam.

LIMFOPENIA Limfopenia merujuk pada jumlah limfosit yang kurang dari 1000 sel/mm3 dan dapat berakibat pada infeksi bakteri, virus, jamur dan parasit (NIH 2013). Kortikosteroid dosis tinggi bersama dengan kemoterapi berdampak pada neutrofil dan limfosit. Beberapa kemoterapi yang digunakan untuk menangani leukemia dan limfoma diketahui menyebabkan limfopenia (Tabel 1).

DEMAM NONINFEKSI Sekitar 25% individu dengan kanker dapat mengalami demam sebelum diagnosis (Brusch 1988). Demam yang lebih dari 38,3˚C (100,9˚F) beberapa kali selama lebih dari 3 minggu harus diperiksa untuk mengetahui adanya keganasan, dengan asumsi telah dibuktikan bukan karena penyebab lain (diagnosis banding tersingkir) termasuk infeksi, gangguan jaringan ikat, dan reaksi obat. Beberapa antimikroba, antineoplasma, obat kardiovaskular, imunosupresan, antiinflamasi nonsteroid, antikonvulsan, antidepresan, dan obat lain dapat menyebabkan demam (Patel 2010). Pasien dengan limfoma tingkat lanjut, leukemia, karsinoma sel ginjal, karsinoma hepatoseluler juga dapat mengalami demam jangka panjang. Demam dapat terjadi karena tumor melepaskan sitokin dan petanda inflamasi, nekrosis atau inflamasi tumor, obstruksi tumor, tromboemboli vena, dan perubahan termoregulasi akibat metastase hipotalamus. Tabel 1. Demam Neutropenia, Neutropenia, and Limfopenia yang Diinduksi Kemoterapi. Stratifikasi resiko kemoterapi berdasarkan insiden.

Demam neutropenia

Resiko Tinggi (Insiden >20%) Clofarabine Decitabine Ponatinib

Resiko Sedang (Insiden 10-20%) Azacitidine Gemtuzumab Omacetaxine

Resiko Rendah (Insiden <10%) Aflibercept Arsenic Bendamustine



Neutropenia


Vincristine (liposomal)

Pertuzumab Rituximab Topotecan Vinorelbine

Aflibercept Azacitidine Bendamustine Bevacizumab Bosutinib Busulfan Cabazitaxel Carboplatin Cetuximab Clofarabine Dasatinib Decitabine Docetaxel Epirubicin Eribulin Etoposide Fludarabine Ibritumomab Ibrutinib

Arsenic Bexarotene Bortezomib Brentuximab Carfilzomib Crizotinib Daunorubicin Doxorubicin Pralatrexate Sunitinib Temozolomide Trametinib Trastuzumab Vincristine (liposomal)

2015

Bevacizumab Bosutinib Brentuximab Cabazitaxel Cyclophosphamide Dactinomycin Dasatinib Docetaxel Epirubicin Eribulin Gemcitabine Imatinib Irinotecan Ixabepilone Lenalidomide Nelarabine Nilotinib Paclitaxel (nanopartikel) Pemetrexed Pomalidomide Pralatrexate Trastuzumab Ado-trastuzumab Aldesleukina Cabozantinib Capecitabine Chlorambucila Cyclophosphamidea Dabrafenib Dactinomycina Doxorubicin (liposomal) Enzalutamide Everolimus Gefitinib Lapatinib Methotrexatea Pazopanib Pemetrexed Radium-223 Ramucirumab



Limfopenia

Imatinib Irinotecan Ixabepilone Lenalidomide Nelarabine Nilotinib Obinutuzumab Ofatumumab Omacetaxine Paclitaxel Paclitaxel (nanopartikel) Pertuzumab Pomalidomide Ponatinib Recombinant Interferon Alfa-2b Rituximab Romidepsin Topotecan Vinorelbine Bendamustine Clofarabine Gemtuzumab Obinutuzumab Temozolomide Ponatinib Rituximab Romidepsin Trametinib


2015

Regorafenib Sorafenib Temsirolimus Vandetanib Vorinostat

Cabozantinib Capecitabine Carfilzomib Everolimus Exemestane Ibritumomab Omacetaxine Radium-223 Sorafenib Sunitinib Temsirolimus

Abiraterone Axitinib Chlorambucil Crizotinib Dabrafenib Imatinib Lenalidomide Mechlorethamine Nilotinib Pazopanib Pomalidomide Regorafenib

a

Insidens tidak dilaporkan. Kategori resiko berdasarkan informasi efek/kejadian tak diinginkan tingkat (Grade) 3–4 dari brosur obat.

DEMAM NEUTROPENIA Demam neutropenia adalah neutropenia disertai demam (lebih dari 38,3°C [101°F] atau lebih dari 38,0°C [100,4°F] selama 1 jam). Hampir 50% pasien dengan tumor




2015

padat dan lebih dari 80% pasien dengan keganasan hematologis akan mengalami demam neutropenia, namun hanya sekitar 20-30% yang akan mengalami infeksi klinis (Klatersky 2004). Stratifikasi resiko infeksi pada pasien dengan neutropenia (Tabel 2) didasarkan pada tipe keganasan, terapi, perkiraan durasi neutropenia, dan skor indeks resiko Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) (Klatersky 2000). Skor MASCC dihitung dari beban penyakit (tanpa gejala/gejala ringan = 5 poin, gejala sedang = 3 poin), tanpa hipotensi (tekanan darah sistolik> 90 mm Hg = 5 poin), tanpa COPD (4 poin), tumor padat atau tanpa riwayat infeksi jamur sebelumnya (4 poin), status rawat jalan (3 poin), tanpa dehidrasi (3 poin), dan usia kurang dari 60 tahun (2 poin)(Klatersky 2000). Skor 21 atau lebih berarti pasien beresiko rendah mengalami gejala infeksi akibat demam neutropenia. Pasien yang mengalami demam ketika neutropenia harus dievaluasi penyebab infeksinya: tanda dan gejala yang biasa mungkin tidak nampak karena penurunan jumlah limfosit dan kegagalan respon inflamasi pada tempat infeksi. Nyeri pada tempat infeksi mungkin merupakan satu-satunya gejala yang dilaporkan pasien. Selama neutropenia, penting untuk secara kontinyu menilai apakah pasien mengalami infeksi. Paling sedikit 2 set kultur darah harus diperoleh dari semua pasien pada asesmen awal. Jika demam tetap bertahan walaupun pasien telah menerima antibiotik, disarankan untuk mengulang kultur darah setiap hari selama 2 hari. Untuk pasien dengan metastase yang dicurigai infeksi, kultur harus dilakukan berdasarkan tanda dan gejala infeksinya.

TERAPI ANTIBIOTIK EMPIRIS (PASIEN RESIKO RENDAH) Untuk pasien dengan resiko rendah mengalami infeksi ketika demam neutropenia (Gambar 1), penatalaksanaan pasien rawat jalan dengan siprofloksasin dan amoksisilin/klavulanat disarankan sebagai terapi empiris; monoterapi siprofloksasin atau kombinasi siprofloksasin dan klindamisin dapat digunakan sebagai pilihan lini ke dua (Freifeld 2011). Monoterapi siprofloksasin dianggap tidak adekuat karena tidak cukup untuk organisma gram-positif. Monoterapi dengan levofloksasin oral 750 mg atau moksifloksasin 400 mg sehari merupakan alternatif, namun data klinis tidak cukup untuk mendukung praktek ini (Freifeld 2011). Baru-baru ini, satu studi multicenter tersamar-ganda yang dilaksanakan di Eropa menunjukkan bahwa moxifloxacin 400 mg dosis tunggal harian sama efektif dan amannya dengan siprofloksasin 750 mg oral 2x/hari plus amoksisilin/klavulanat 100 mg 2kali/hari (Kern 2013). Jika obat oral tidak dapat ditoleransi, pasien yang mual atau muntah, atau yang sebelumnya telah menggunakan fluorokuinolon sebagai profilaksis, mungkin diperlukan pemberian antibiotik intravena di rumah, di klinik, atau pada kondisi rawat inap. Jika pasien membaik ketika mendapat antibiotik intravena dan dapat menggunakan secara oral, maka perubahan cara pemberian ke terapi oral dan observasinya dapat dilakukan di luar lembaga perawatan kesehatan. Jika pasien mengalami penurunan suhu badan ketika mendapat terapi, antibiotik tetap




2015

dilanjutkan sampai ANC mencapai 500 sel/mm3 dan terus meningkat. Jika pasien mengalami demam persisten atau secara klinis tidak stabil setelah 2-4 hari terapi empiris antibiotik, pasien harus dirawat inap untuk pemberian antibiotik intravena spektrum luas. Antibiotik mungkin perlu dimodifikasi berdasarkan hasil pemeriksaan kultur dan atau tempat infeksi. Untuk beberapa infeksi, beberapa obat yang dapat ditambahkan pada terapi empiris tercantum pada Tabel 3, dan jangka waktu terapinya pada Tabel 4.

TERAPI ANTIBIOTIK EMPIRIS (PASIEN RESIKO TINGGI) Pencegahan morbiditas dan mortalitas yang disebabkan oleh bakteri patogen merupakan tujuan dimulainya terapi empiris antibiotik. Pada pasien dengan demam neutropenia. Diperkirakan 23% kasus demam neutropenia merupakan bakteremia, di mana 57%-nya disebabkan bakteri gram positif, 34% gram negatif, dan 9% infeksi polimikroba (Klatersky 2007). Data terkini menunjukkan adanya pergeseran insiden lebih tinggi yang disebabkan oleh gram negatif yang diikuti dengan resiko mortalitas yang lebih tinggi (Trecarichi 2014). Sayangnya, pada banyak kasus, kultur darah menunjukkan hasil negatif, dan terapi empiris antibiotik harus dilanjutkan sampai ANC mencapai lebih dari 500 sel/mm3 dan terus meningkat. Untuk pasien yang masih neutropenia setelah regimen terapi untuk infeksinya komplit, terapi fluorokuinolon proflaksis harus mulai diberikan sampai neutropenia teratasi (Freifeld 2011). Seleksi antibiotik empiris harus didasarkan pada asesmen resiko infeksi, pola kerentanan lokal patogen yang dicurigai terhadap antimikroba, tempat infeksi, patogen yang dicurigai, ketakstabilan klinis, penggunaan antibiotik sebelumnya, dan alergi atau toleransi terhadap obat. Untuk pasien beresiko tinggi (lihat Tabel 2), resiko infeksi lebih dari 20%, oleh karena itu, penatalaksanaan pasien rawat inap dengan antibiotik intravena spektrum luas yang dapat mengatasi Pseudomonas aeruginosa dan patogen gram negatif serius lainnya harus segera dimulai (Gambar 2). Diperkirakan sekitar 20% infeksi bakteri gram negatif pada pasien demam neutropenia disebabkan oleh P. aeruginosa, walaupun Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, dan infeksi gram negatif yang multi-resisten antibiotik juga sering terjadi pada populasi pasien ini (Trecarichi 2014). Terapi lini pertama tunggal (monoterapi) yang disarankan adalah dengan antipseudomonas β-laktam (cefepime), carbapenem (imipenem/cilastatin atau meropenem), atau kombinasi penisilin/penghambat βlaktamase (piperacillin/tazobactam). Monoterapi dengan antibiotik tersebut sama efektifnya dengan kombinasi antibiotik dan lebih sedikit efek samping.




2015

Gambar 1. Masa Terjadinya Infeksi pada Transplantasi Sel Hematopoiesis. Dicetak ulang dari Tomblyn, M Chiller T, Einsele H. et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15:1143-238.

Walaupun tidak diteliti langsung pada pasien demam neutropenia, tidak ditemukan manfaat lebih terhadap mortalitas pada pasien yang menerima terapi kombinasi dibanding monoterapi terhadap P. aeruginosa (Bowers 2013; Hu 2013; Vardakas 2013). Terapi kombinasi dapat dipertimbangkan untuk kasus-kasus komplikasi atau resistensi berdasarkan pola kerentanan lokal. Kekhawatiran mengenai terapi cefepime pada pasien neutropenia muncul ketika hasil meta-analisis 19 studi acak terkontrol menunjukkan peningkatan resiko mortalitas-dalam-30-hari dibanding dengan βlaktam lainnya (rasio resiko [RR] 1.41; 95% confidence interval [CI], 1.08–1.84) (Yahav 2007). Pada studi lain, analisis semua penyebab mortalitas yang berkaitan dengan cefepime tidak berhasil menunjukkan peningkatan resiko (Nguyen 2009). U.S. Food and Drug Administration (FDA) mengevaluasi data dan uji klinis pada studi meta-analisis lainnya dan tidak menemukan peningkatan resiko mortalitas dalam 30 hari yang terkait dengan cefepime (RR, 1.20; 95% CI, 0.82–1.76). Oleh karena itu, cefepime masih direkomendasikan sebagai terapi antibiotik empiris lini pertama untuk demam neutropenia (FDA 2009).




2015

Pasien dengan demam neutropenia

• • • •

Diperkirakan neutropenia < 7 hari Stabil secara klinis Tidak ada komorbid Skor MASCC > 21

• • • • • •

Penatalaksanaan Di RS atau klinik dengan antibiotik PO atau IV

Farmakoterapi:a • Siprofloksasin + amoxicillin/clavulanate (A-1) • Siprofloksasin atau levofloxacin (monoterapi) (B-III) • Siprofloksasin + Klindamisin (B-III)

• • •

Hemodinamik tidak stabil Mukositis dengan diare atau kesulitan menelan Gejala GI (nyeri, mual, muntah, diare) Baru saja terjadi perubahan neurologis atau status mental Infeksi kateter intravaskular Baru saja terjadi infiltrat paru-paru/hipoksemia atau Penyakit kronis paru-paru yang mendasari Insufisiensi hati atau ginjal Skor MASCC < 21

Penatalaksanaan Dirawat inap untuk antibiotik IV

Farmakoterapi: • Monoterapi IV dengan anti-pseudomonas β-laktamb (cefepime, imipenemcilastatin, meropenem, or piperacillin-tazobactam) • Tambah aminoglikosida atau fluorokuinolon pada pasien hipotensi atau dicurigai pneumonia, atau terbukti atau dicurigai resistensi • Tambah vankomisin pada kasus yang dicurigai infeksi karena kateter, pneumonia, SSTI, terbukti atau dicurigai resistensi, atau tidak stabil hemodinamik • Cek riwayat infeksi sebelumnya, rawat inap, tinggal pada fasilitas kesehatan jangka lama, atau kolonisasi ○ MRSA: Pertimbangkan pemberian dini vankomisin, daptomycin, atau linezolid (B-III) ○ VRE: Pertimbangkan pemberian dini linezolid atau daptomycin (B-III) ○ ESBLs: Pertimbangkan pemberian dini carbapenem (B-III) ○ KPCs: Pertimbangkan pemberian dini polymyxin, colistin, atau tigecycline (C-III)

Gambar 2. Penatalaksanaan Empiris Demam Neutropenia a

Pasien yang sedang menerima fluorokuinolon profilaksis tidak boleh menerima fluorokunolon lagi b Pasien dengan alergi penisilin, sefalosporin biasanya ditoleransi namun jika memerlukan alternatif dapat dipertimbangkan siprofloksasin + klindamisin atau aztreonam + vankomisin. ESBL = extended-spectrum β-lactamase; KPC = Klebsiella pneumoniae carbapenemase; MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; VRE = vancomycin-resistant Enterococcus.




2015

Adaptasi dari Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93.

Tabel 2. Resiko dan Pencegahan Infeksi pada Neutropenia Faktor Resiko Rendah (< 10%) • Kemoterapi standar untuk tumor padat • Neutropenia diperkirakan berakhir < 7 hari Sedang (10%– • HCT autolog 20%) • CLL • Limfoma • Multipel Mieloma • Terapi analog purin ○○ Clofarabine ○○ Cladribine ○○ Fludarabine ○○ Nelarabine • Neutropenia diperkirakan sembuh dalam 7– 10 hari Tinggi (>20%) • Leukemia akut ○○ Induksi ○○ Konsolidasi • Alemtuzumab • HCT alogenik • GVHD + steroid dosis tinggi • Neutropenia bermakna • Inhibitor Proteasome ○○ Bortezomib ○○ Carfilzomib • Skor MASCC < 21 • Neutropenia diperkirakan

Profilaksis • Tidak diindikasikan profilaksis antibakteri, fungi atau virus • Profilaksis antivirus dapat dipertimbangkan jika sebelumnya HSV Bakteri: • Pertimbangkan fluorokuinolon Fungi: • Dipertimbangkan flukonazol atau micafungin dengan HCT autolog + mukositis (sampai neutropenia mereda) Virala: • Mulai acyclovir, valacyclovir, atau famciclovir selama neutropenia dan 30 hari setelah HCT (pertimbangkan VZV profilaksis paling sedikit selama 1 tahun setelah HCT)

Bakteri: dipertimbangkan fluorokuinolon Fungi: • Dipertimbangkan flukonazol pada ALL sampai neutropenia sembuh • Dipertimbangkan flukonazol atau micafungin pada neutropenia HCT alogenik (dilanjutkan selama neutropenia atau paling sedikit 75 hari pasca-transplantasi) • Dipertimbangkan posakonazol pada pasien dengan MDS (sampai neutropenia sembuh) atau GVHD bermakna (sampai GVHD sembuh) Virusa: • Mulai acyclovir, valacyclovir, atau famciclovir selama neutropenia dan selama 30 hari setelah HCT untuk HSV (Pertimbangkan VZV profilaksis paling sedikit selama 1 tahun pasca




2015

berlangsung > 10 hari

HCT) • Proteasome inhibitors: harus menerima VZV profilaksis selama terapi • Alemtuzumab: pasien harus menerima HSV profilaksis paling sedikit selama 2 bulan pasca terapi dan sampai CD4+ > 200 sel/mm3 • CMV profilaksis dengan valganciclovir, ganciclovir, foscarnet, atau cidofovir pada HCT alogenik(1–6 bulan pasca-transplantasi atau GVHD) ATAU pasien yang menerima terapi alemtuzumab (minimum 2 bulan setelah terapi komplit)b Pneumocystis: trimetoprim/ sulfametoksazol (lebih dipilih) atau dapsone, atovaquone, pentamidine jika intoleransi trimetoprim/ sulfametoksazol • Mulai profilaksis pada pasien: ○○ Alemtuzumab ○○ ALL ○○ HCT alogenik • Pertimbangkan profilaksis: ○○ HCT autolog ○○ Analog purine ○○ terapi kortikosteroid jangka panjang ○○ Temozolomide + radiasi Beberapa institusi menunggu hingga terjadi penanaman (engraftment). a Profilaksis virus untuk HSV dan VZV termasuk acyclovir, valacyclovir, atau famciclovir b Pasien yang menerima profilaksis CMV dengan cidofovir, foscarnet, ganciclovir, atau valganciclovir harus mendapat antibiotik yang mencakup anti- HSV dan VZV ALL = acute lymphocytic leukemia; CLL = chronic lymphocytic leukemia; CMV = cytomegalovirus; GVHD = graft-versus-host disease; HCT = hematopoietic cell transplantation; HSV = herpes simplex virus; MASCC = Multinational Association of Supportive Care in Cancer; MDS = myelodysplastic syndrome; VZV = varicella zoster virus. Informasi dari Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93; dan Tomblyn M, Chiller Ta, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-238.




2015

Tabel 3. Tambahan untuk Terapi Empiris pada Demam Neutropenia Berdasarkan Tanda dan Gejala Klinis Nyeri perut/diare

Metronidazol oral atau vankomisin oral jika dicurigai infeksi Clostridium difficile metronidazol intravena hanya boleh digunakan jika pasien tidak dapat menggunakan terapi per oral Memastikan antinfeksi terhadap bakteri anaerob Infiltrat paru-paru Azithromycin or fluoroquinolone (kecuali jika sedang menerima terapi empiris atau profilaksis) Antifungi dengan aktivitas antikapang (itraconazole, posakonazol, atau vorikonazol) untuk pasien beresiko sedang ─ tinggi Antivirus selama musim influenza Khawatir terinfeksi Pneumocystis jiroveci, ditambah trimetoprim/sulfametoksazol Khawatir MRSA, ditambah vankomisin atau linezolid Cellulitis atau kulit dan infeksi kulit Vankomisin dan jaringan lunak (SSSI) Daptomycin, linezolid, or quinupristin/dalfopristin dapat ditambahkan sebagai pengganti vankomisin Untuk papula atau lesi, dipertimbangkan antifungi dengan aktivitas antikapang pada pasien beresiko tinggi Alat akses pembuluh darah (ports) Vankomisin Mungkin alat harus dilepas Lesi vesikular Acyclovir, famciclovir, atau valacyclovir Infeksi SSP Khawatir meningitis: antipseudomonas β-laktam dengan penetrasi cairan serebrospinal (mungkin telah terjadi) (cefepime, meropenem) + vankomisin + ampisilina Dicurigai Encephalitis: acyclovir dosis tinggi a Jika piperacillin/tazobactam atau meropenem digunakan, ampisilin tidak perlu. SSP = sistem saraf pusat; MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; SSSI = skin and soft tissue infection. Informasi dari Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93.




2015

Tabel 4. Lama Terapi Anti─infeksi pada Demam Neutropenia Infeksi yang tidak terdokumentasi Apapun faktor resikonya ANC > 500 sel/mm3 dan terus meningkat a Infeksi yang terdokumentasi Bakteri SSSI 10–14 hari BSIb Gram-negatif 10–14 hari Gram-positifc 7–14 hari Sinusitis 10–21 hari Pneumonia 10–21 hari Fungi(Kapang atau Ragi) Candida or ragi BSI Paling sedikit 14 hari setelah kultur darah menjadi negatif Kapang (Aspergillus, Fusarium, Paling sedikit 12 minggu namun dapat sampai Mucor) beberapa bulan sampai tahunan, durasi berdasarkan respon klinis/radiografis Virus CMV Paling sedikit 14-21 hari + sampai CMV tidak lagi terdeteksi dalam darah HSV/VZV 7–10 hari Influenza 10 hari dan sampai gejala hilang

Β-LAKTAMASE

SPEKTRUM DIPERLUAS, RESISTEN-CARBAPENEM

Enterobacteriaceae, dan berbagai macam bakteri patogen resisten multi-obat bermunculan sebagai penyebab infeksi gram-negatif parah pada populasi pasien keganasan, yang secara konstan terpapar pada tempat perawatan kesehatan dan/atau menerima antibiotik profilaksis atau empiris. Penting untuk mempertimbangkan organisma yang resisten multi-obat pada pasien dengan penurunan imunitas dan mengikuti informasi epidemiologi lokal dan pola kerentanan. Pemberian terapi empiris vankomisin tidak boleh tanpa mempertimbangkan adanya kemungkinan klinis infeksi yang berkaitan dengan pemasangan kateter intravena, kultur darah positif yang menunjukkan adanya bakteri gram-positif (sebelum identifikasi dan kerentanan diketahui), instabilitas hemodinamik, sepsis, kolonisasi pneumococci atau Staphylococcus aureus yang resisten metisilin (MRSA) penisilin atau sefalosporin infeksi jaringan lunak, atau dokumentasi radiografis pneumonia. Pemberian vankomisin harus bijaksana karena munculnya enterococci resisten-vankomisin dan potensi berkembangnya S. aureus




2015

yang intermediate- maupun yang memang resisten-vankomisin. Pemberian terapi empiris vankomisin tidak selalu berkaitan dengan perbaikan mortalitas atau lamanya demam, namun dapat meningkatkan resiko nefrotoksisitas (Paul 2005). Selain itu, walaupun staphylococci koagulase-negatif rutin ditemukan pada pasien neutropenia dengan bakteremia, tidak ada kepentingan mendesak untuk mengatasi satu kultur positif dengan vankomisin karena hal ini rutin merupakan kontaminan. Jika pemberian terapi vankomisin dimulai berdasarkan manifestasi klinis atau kecurigaan adanya infeksi berat gram positif, terapi harus dinilai kembali setelah 2-3 hari dan dihentikan jika patogen gram─positif resisten tidak teridentifikasi. Ceftaroline, daptomycin, linezolid, quinupristin/dalfopristin, telavancin, dan tigecycline tidak diindikasikan sebagai terapi empiris pada pasien resiko tinggi demam neutropenia. Untuk pasien yang demamnya turun dan kultur negatif, antibiotik empiris harus dilanjutkan sampai ANC lebih dari 500 sel/mm3 dan terus meningkat. Untuk pasien dengan infeksi yang terdokumentasi, antibiotik harus diganti, jika perlu, dan antibiotik dilanjutkan sampai 7-14 hari berdasarkan data mikrobiologis. Selain itu, antibiotik dapat dilanjutkan lebih dari 14 hari sampai ANC lebih dari 500 sel/mm3 dan terus meningkat. Atau, sebagai alternatif, pada pasien rawat jalan fluorokuinolon profilaksis kadang-kadang dilanjutkan jika pasien tidak demam tanpa infeksi yang terdokumentasi. Jika pasien demam persisten namun stabil secara klinis, antibiotik empiris harus dilanjutkan dan dilakukan asesmen untuk melihat tempat infeksi. Jika demam tetap bertahan hingga 4-7 hari walaupun telah mendapat terapi antibiotik spektrum luas pada pasien dengan resiko tinggi yang diperkirakan neutropenia berlangsung hingga lebih dari 10 hari dan tanpa sumber infeksi yang diketahui, pemberian antifungi empiris sebaiknya dimulai.

SKENARIO ASUHAN PASIEN Seorang pasien wanita berusia 61 tahun (tinggi (tingi 172 cm, bobot 68 kg) dengan kanker payudara stadium IV dirawat di IGD dengan dugaan sepsis dari fasilitas perawatan. Perawat menyampaikan bahwa pasien ditemukan tidak merespon di tempat tidurnya. Riwayat kesehatan lainnya penyakit arteri koroner, depresi, diabetes, hipertensi, dan neuropati perifer. Tidak ada alergi obat. Pada saat masuk RS obatnya adalah aspirin 81 mg/hari, atorvastatin 20 mg per oral tiap malam, duloksetin 40 mg peroral/hari, lisinopril 40 mg peroral/hari, metformin 1000 mg peroral 2x/hari, metoprolol suksinat 100 mg peroral/hari, dan vinorelbin 36,6 mg/m2. Tanda vitalnya TD 80/50 mm Hg; nadi: 121 beats/minute; respiratory rate: 29 breaths/minute; dan temperatur: 36 °C. Pasien menerima cairan 1 L dan diambil 2 set kultur darah dan urin. Dokter IGD berniat memulai terapi empiris untuk Pseudomonas aeruginosa karena makin banyak kasus infeksi multi-drug resistant yang telah teridentifikasi. Anda diminta konsul oleh tim IGD apakah sebaiknya mulai dengan monoterapi atau kombinasi untuk dapat mengatasi




2015

infeksi secara empiris. Bagaimana saran terbaik anda mengenai terapi antibakteri untuk pasien ini?

SCr (mg/dL) White blood cells (x 103 sel/mm3) Bands (%) Neutrofil (%) Kultur urin Kultur darah

Data saat masuk rawat ICU 1,3 1,0 20 25 masih dikerjakan masih dikerjakan

JAWABAN Skenario ini menggambarkan kasus pasien yang sulit dan kontroversial. Status imunosupresi dari pasien dan fasilitas perawatan yang baik meningkatkan resiko pasien untuk infeksi P. aeruginosa. Selain itu, di kawasan ini sedang mengalami peningkatan insiden infeksi pseudomonas. Walaupun tidak dipelajari langsung pada psien dengan demam neutropenia, tidak ada manfaat mortalitas pada pasien yang mendapat terapi kombinasi. Pasien ini mungkin akan mendapat manfaat dari terapi kombinasi karena kasusnya komplikasi, terapi dengan vinorelbin, dan adanya multi-drug resistance di kawasan ini. Terapi empiris dengan antibiotik β-laktam anti-pseudomonas (piperacillin/tazobactam, cefepime, imipenem/cilastatin, atau meropenem) plus aminoglikosida (gentamisin, tobramisin, atau amikasin) atau fluorokuinolon (siprofloksasin atau levofloksasin) disarankan untuk pasien ini. Berdasarkan hasil kultur darah, terapi empiric harus dimodifikasi atau diganti terapi antibiotik spektrum sempit berdasarkan hasil spesies bakteri yang teridentifikasi dan pola kerentanan terhadap antibiotika. 1. Bowers DR, Liew YX, Lye DC, et al. Outcomes of appropriate empiric combination versus monotherapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:1270-4. 2. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93. 3. Hu Y, Li L, Li W, et al. Combination antibiotic therapy versus monotherapy for Pseudomonas aeruginosa bacteraemia: a meta-analysis of retrospective and prospective studies. Int J Antimicrob Agents 2013;42:492-6. 4. Vardakas KZ, Tansarli GS, Bliziotis IA, et al. β-Lactam plus aminoglycoside or fluoroquinolone combination versus β-lactam monotherapy for Pseudomonas aeruginosa infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2013;41:301-10.




2015

TERAPI ANTIFUNGI EMPIRIS Infeksi fungi invasif tetap merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas bermakna pada pasien dengan penurunan imunitas yang mendapat terapi untuk mengatasi kegananasan (Auberger 2008). Etiologi infeksi fungi biasanya dipertimbangkan jika pasien yang telah menerima antibiotik empiris selama 4 hari atau lebih tetap mengalami demam neutropenia atau demam muncul kembali (Freifeld 2011). Kemoterapi intensif meningkatkan resiko infeksi fungi invasif. Karena Candida mengolonisasi pada permukaan mukosa, Candida dapat masuk ke sirkulasi darah jika barier mukosa rusak, sehingga berakibat infeksi pada sirkulasi darah. Walaupun penggunaan azol profilaksis, biasanya flukonazol, meminimalkan insiden infeksi fungi invasif pada pasien dengan resiko tinggi infeksi, masih ada resiko patogen yang resisten-azol. Untuk pasien yang tidak menerima flukonazol profilaksis, flukonazol dapat diberikan sebagai terapi empiris. Infeksi yang disebabkan oleh Candida krusei, Candida glabrata, dan kapang perlu dipertimbangkan pada pasien yang telah menerima flukonazol profilaksis karena spektrum aktivitasnya yang terbatas. Pasien yang dianggap beresiko tinggi infeksi kapang invasif (misalnya aspergillosis, zygomycosis [mucormycosis], fusariosis) termasuk para pasien dengan neutropenia yang bermakna selama 10-15 hari, penerima HCT alogenik, atau yang menerima steroid dosis tinggi. Pemberian antifungi empiris dimulai setelah 4 hari terapi antibiotik namun tetap demam atau yang demamnya muncul kembali, kecuali jika pasien sedang menerima profilaksis yang tepat. Awitan infeksi Aspergillus bersifat bimodal dan mencapai puncak pada hari ke 16 dan 96 pasca-transplantasi (Wald 1997). Untuk pasien yang menerima antifungi profilaksis, perubahan terapi ke antifungi antikapang yang berbeda kelas harus dipertimbangkan. Amfoterisin B, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atau echinocandin dapat dipertimbangkan sebagai alternatif terhadap flukonazol. Penggunaan itrakonazol terbatas karena bioavailabilitas dan absorpsinya yang tidak menentu. Vorikonazol mencegah 26% infeksi fungi invasif, sedangkan amfoterisin B liposom mencegah 31%. Vorikonazol juga berkaitan dengan lebih sedikit infeksi breakthrough (infeksi yang disebabkan oleh organisme yang seharusnya dihambat antifungi tersebut) dibanding amfoterisin B liposom (1,9% vs 5,0%, p=0,02), namun noninferioritas vorikonazol dibanding amfoterisin B liposom tidak terbukti (Walsh 2002). Oleh karena itu amfoterisin B liposom tetap merupakan terapi yang lebih dipilih pada pasien dengan resiko tinggi infeksi kapang invasif, dan vorikonazol merupakan alternatif. Echinocandin memiliki aktivitas terhadap Candida dan Aspergillus. Studi perbandingan antara caspogungin dan amfoterisin B liposom sebagai terapi empiris infeksi fungi invasif pada demam neutropenia persisten menunjukkan keberhasilan, infeksi breakthrough, dan kesembuhan demam neutropenia yang mirip. Caspofungin berkaitan dengan lebih sedikit kejadian tak diinginkan (Walsh 2004). Diperkirakan baik caspofungin maupun micafungin dan anidulafungin merupakan terapi empiris




2015

yang tepat untuk infeksi pada demam neutropenia, namun klinisi harus waspada bahwa golongan echiocandin ini aktivitas antikapangnya terbatas. Terapi antifungi dapat ditunda pada pasien demam neutropenia yang secara klinis stabil dan tidak ada riwayat baru sembuh dari infeksi fungi sistemik atau pada hasil pencitraan tomografi tidak terdapat bukti infeksi fungi di dada atau sinus. Untuk pasien dengan resik rendah infeksi fungi, tidak diperlukan terapi empiris antifungi (Freifeld 2011).

PNEUMOCYSTIS JIROVECI Penerima HCT alogenik, pasien yang mendapat terapi ALL, dan pasien yang mendapat terapa alemtuzumab, steroid dosis tinggi, atau rituximab memiliki resiko tertinggi mengalami infeksi Pneumocystis jiroveci (Martin-Garrido 2013; Bollee 2007). Pasien yang mendapat terapi analog purin, obat yang menekan sel-T, terapi kortikosteroid jangka panjang (prednison ekivalen dengan 20 mg atau lebih selama paling sedikit 4 minggu), temozolomide plus radiasi, atau HCT autolog memiliki resiko sedang (intermediate) untuk infeksi pneumonia P. jiroveci (PJP). Walaupun jarang terjadi jika profilaksis telah efektif, PJP merupakan diagnosis banding untuk pasien dengan infiltrat paru-paru difus dan pasien yang tidak mendapat profilaksis PJP ketika sistem imunitas terganggu. Terapi PJP terdiri dari trimetoprim/sulfametoksazol 5 mg/kg setiap 8 jam. Jika pasien intoleransi atau alergi trimetoprim/sulfametoksazol dan pasien dengan penyakit ringan sampai sedang, atovaquone, clindamycin plus primaquine (dengan asumsi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) negatif), atau trimetoprim plus dapson (dengan asumsi G6PD negatif) dapat digunakan sebagai alternatif. Pada pasien dengan penyakit yang parah dan trimetoprim/sulfametoksazol kontraindikasi, pentamidine intravena setiap hari atau clindamycin plus primaquine dapat dipertimbangkan. Untuk pasien dengan penyakit yang terdokumentasi atau dicurigai, durasi terapi optimal selain HIV belum diteliti namun dianjurkan dilanjutkan paling sedikit 14 hari (Limper 1989). Transisi ke terapi oral dapat dipertimbangkan pada pasien yang secara klinis membaik dan dapat menoleransi obat secara oral.

INFEKSI VIRUS Infeksi virus terjadi pada 5% demam neutropenia. Herpes simplex virus yang direaktivasi dari virus laten dapat ditemukan pada pasien yang mengalami neutropenia dan mukositis. Pasien tanpa profilaksis yang mendapat induksi atau reinduksi terapi leukemia akut dan pasien yang seropositif untuk HSV berdasarkan hasil serologi sebelum terapi, memiliki resiko 80% reaktivasi dan infeksi (Zaia 2009). Penerima HCT alogenik beresiko infeksi HSV setelah mendapat terapi pengkondisiannya, dan HSV dapat terjadi kemudian tergantung pada tingkat imunosupresinya. Walaupun penyakit sistemik jarang terjadi, diseminasi HSV berkaitan dengan kerusakan mukosa dan nyeri, yang dapat membatasi nutrisi dan




2015

hidrasi, sehingga meningkatkan resiko superinfeksi bakteri dan fungi. Demikian juga, varicella zoster virus (VZV) berkaitan dengan terganggunya imunitas seluler. Pasien beresiko tinggi mengalami reaktivasi virus laten termasuk pasien yang memerlukan imunosupresi sistemik di luar peride terapi profilaksis. Acyclovir atau valacyclovir merupakan terapi pilihan baik untuk infeksi HSV maupun VZV. Alternatifnya, famciclovir dapat digunakan jika tidak dapat digunakan acyclovir atau valacyclovir. Foscarnet hanya digunakan untuk pasien dengan infeksi ang resisten terhadap acyclovir. Cytomegalovirus (CMV) merupakan infeksi oportunis yang paling sering pada pasien yang mendapat HCT alogenik atau terapi alemtuzumab (Boeckh 2009; Keating 2002). Cytomegalovirus sering terjadi segera setelah transplantasi, namun dapat juga terjadi beberapa waktu kemudian, terutama pada pasien dengan komplikasi penolakan (graftversus-host disease, GvH). Resiko paling tinggi jika pasien penerima HCT yang seropositif CMV sebelum transplantasi atau donornya seropositif. Aktivasi CMV dapat terjadi pada 60% pasien apapun profilaksinya (George 2010). Pasien yang seropositif CMV dan menerima transplan dari donor CMV-negatif memiliki peningkatan resiko infeksi CMV dan reaktivasi dan ketika reaktivasi penyakit dapat terjadi lebih lama dan lebih parah (Pietersma 2011; Beck 2010). Penerima HCT alogenik harus aktif dipantau untuk CMV selama 6 bulan pasca-transplantasi, sedangkan pasien yang menerima alemtuzumab dipantau paling sedikit 2 bulan setelah terapi dihentikan. Terapi antivirus harus diberikan dengan atau tanpa gejala klinis jika pada darah pasien terdeteksi antigen atau DNA virus. Terapi dimulai pada kasus-kasus dengan antigen tunggal pada darah atau ketika 2 pemeriksaan PCR berturut-turut hasilnya positif terus. Terapi dengan valganciclovir secara oral merupakan terapi yang umum dipilih untuk mengaasi CMV pada HCT aogenik, termasuk pada GvH. Valganciclovir sama efekifnya dengan ganciclovir intravena namun dengan lebih sedikit efek yang tidak diinginkan; keduanya dapat menekan sumsum tulang dan memperpanjang neutropenia. Forcarnet hanya diberikan jika pasien intoleransi ganciclovir atau valganciclovir atau sebagai alternatif jika terjadi toksisitas ganciclovir atau valganciclovir di atas. Cidofovir biasanya digunakan jika pasien tidak merespon ketiga obat di atas atau kambuh. Nefrotoksisitas cidofovir dan foscarnet membatasi penggunaanya. Terapi diberikan paling sedikit selama 14 hari dan sampi CMV tidak lagi terdeteksi, dosis terapi biasanya diikuti dengan dosis penjagaan selama 2-3 bulan.

INFLUENZA Pasien dengan neutropenia yang terpapar atau mengalami tanda dan gejala infeksi atau pada masa wabah, harus mulai mendapat terapi antivirus secepatnya dalam 48 jam sejak terpapar atau timbul gejala. Pasien dengan infiltrat paru-paru selama musim influenza (Oktober sampai Maret) dipertimbangkan untuk mendapat terapi antivirus empiris dengan inhibitor neuroimidase. Oseltamivir 75 mg per oral 2x/hari




2015

selama 10 hari harus segera diberikan pada pasien yang sangat menurun imunitasnya dan sampai gejala hilang. Dosis 150 mg per oral 2x/hari oseltamivir tidak menunjukkan manfaat lebih. Sebagai alternatif, zanamivir, inhalasi per oral 2x/hari sampai 10 hari. Keduanya memiliki aktivitas terhadap influenza A dan B.

VIRUS BK Infeksi human polyomavirus tipe I, atau virus BK (BKV), biasanya tanpa gejala, pada 50% - 90% individu infeksi mulai sejak usia 10 tahun (Knowles 2006). Walaupun BKV dapat diisolasi pada 80% penerima HCT, hanya 5%–15% yang mengalami replikasi dengan jumah virus tinggi yang mengakibatkan BKV- hemorrhagic cystitis (PVHC) 3 6 minggu pasca transplantasi (Arthur 1988). Pasien mengeluh disuria, urgensi urinasi dengan hematuria, dan didiagnosis PVHC dengan replikasi BKV jumlah tinggi tanpa ada organisme lain. Walaupun fluorokuinolon dapat menghambat replikasi BKV atau menurunkan jumlah BKV pada pasien HCT, namun tidak berkaitan dengan penurunan PHCV dan dapat menyebabkan resistensi pada BKV. Cidofovir dosis rendah (hingga 1 mg/kg intravena 3x/minggu tanpa probenecid) atau regimen dosis tinggi (5 mg/kg intravena mingguan dengan probenecid) telah dievaluasi pada pasien HCT dengan PVHC namun tidak berkaitan dengan perbaikan efikasi. Saat ini tidak cukup data untuk mendukung mulai pemberian profilaksis BKV. Penatalaksanaan saat ini terutama difokuskan pada pengurangan tingkat imunosupresi.

PROFILAKSIS ANTIBAKTERI Terapi antibakteri fluorokuinolon biasa digunakan pada pasien dewasa dengan neutropenia yang diinduksi kemoterapi. Walaupun siprofloksasin disarankan sebagai antibakteri profilaksis pilihan, levofloksasin dapat digunakan karena cakupan spektrum yang lebih baik (Freifeld 2011). Antibakteri profilaksis saat ini tidak disarankan untuk pasien dengan resiko rendah infeksi yang diperkirakan mengalami neutropenia kurang dari 7 hari. Berbagai studi menunjukkan penurunan insiden infeksi yang terdokumentasi, infeksi dalam sirkulasi darah, dan periode demam pada pasien yang menerima antibakteri profilaksis selama stadium neutropenia tanpa demam. Hal ini berkaitan dengan adanya kekhawatiran terjadinya resistensi antibiotik, pertumbuhan fungi berlebihan, dan efek antibakteri yang tak diinginkan. Satu studi meta-analisis yang mengevaluasi 46 studi terkontrol-plasebo atau tanpaintervensi dibandingkan dengan antibakteri profilaksis, menunjukkan bahwa antibakteri profilaksis menurunkan mortalitas semua-sebab (RR 0,66; 95% CI, 0,55– 0,79), kematian yang berkaitan dengan infeksi (RR 0,61; 95% CI, 0,48–0,77), kejadian demam (RR 0,80; 95% CI, 0,74–0,87) dan infeksi yang terdokumentasi (secara klinis, RR 0,65; 95% CI, 0,56–0,76; secara mikrobiologis, RR 0,51; 95% CI, 0,42–0,62) (Gafter-Gvili 2012). Walaupun tidak ada perbedaan mortalitas antara




2015

profilaksis fluorokuinolon atau trimetoprim/sulfametoksazol, fluorokuinolon berkaitan dengan lebih sedikit kejadian tak diinginkan dan lebih sedikit resistensi (Gafter-Gvili 2012). Mayoritas pasien pada studi ini merupakan pasien beresiko tinggi infeksi akibat keganasan hematologis atau menerima HCT. Walaupun siprofloksasin disarankan sebagai antibakteri profilaksis pilihan, levofloksasin dapat digunakan karena cakupan spektrum gram-positif yang lebih baik (Freifeld 2011). Beberapa studi mengevaluasi spektrum aktivitas levofloksasin terhadap gram negatif dan gram positif seperti streptococci. Satu studi membandingkan levofloksasin 500 mg/hari per oral dengan plasebo pada pasien dewasa dengan ANC kurang dari 1000 sel/mm3 dan neutropenia yang diperkirakan berlangsung lebih dari 7 hari. Levofloksasin menunjukkan lebih sedikit infeksi terdokumentasi dan bakteremia dibanding plasebo pada pasien leukemia akut maupun pasien keganasan padat atau limfoma. Mortalitas mirip pada kedua grup (Bucaneve 2005). Satu evaluasi di Jerman membandingkan moxifloxacin 400 mg/hari dengan levofloksasin 500 mg/hari antara pasien dengan keganasan hematologis (HCT alogenik dieksklusi) dan neutropenia jangka panjang (neutropenia lebih dari 5 hari). Penyintasan (survival) tidak berbeda pada kedua grup, namun insiden bakteremia gram-negatif (p=0,04) dan diare Clostridium difficile (p<0,001) terjadi pada grup moxifloxacin (von Baum 2006). Fluorokuinolon profilaksis meningkatkan resiko resistensi E. coli, MRSA, dan C. difficile terhadap fluorokuinolon. Tidak dianjurkan untuk menambahkan antibiotik untuk memperluas cakupan spektrum terhadap gram-positif dengan antibiotik penisilin atau makrolida karena tidak memperbaiki mortalitas dan berkaitan dengan efek samping gangguan pada saluran cerna. Pasien yang menerima antibakteri profilaksis harus mendapat edukasi mengenai kemungkinan terjadinya ruam atau intoleransi saluran cerna. Oleh karena itu, fluorokuinolon profilaksis dianjurkan untuk pasien dengan resiko infeksi sedang hingga tinggi selama periode neutropenia jangka panjang (Tabel 2). Kapan antibakteri profilaksis harus dihentikan belum banyak dipelajari, namun dianjurkan untuk menghentikan antiobiotik profilaksis pada saat neutropenia berakhir atau pada saat mulai pemberian terapi antibiotik empiris pada pasien yang demam.

ANTIFUNGI Antifungi profilaksis rutin dianjurkan pada pasien beresiko tinggi dengan neutropenia. Flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, caspofungin, dan micafungin semua dapat digunakan sebagai profilaksis tehadap infeksi Candida berdasarkan faktor-faktor yang spesifik tiap pasien antara lain penggunaan antifungi profilaksis sebelumnya, infeksi fungi, dan toleransi. Antifungi profilaksis tidak disarankan untuk pasien beresiko rendah dengan perkiraan neutropenia kurang dari 7 hari. Flukonazol profilaksis pada pasien bersiko tinggi telah menurunkan kolonisasi ragi, menurunkan kejadian infeksi mukosa dna invasif oleh Candida, mengurangi mortalitas pada pasien HCT alogenik, dan meningkatkan penyintasan jangka-panjang (Marr 2000; Slavin




2015

1995). Terapi profilaksis terhadap Aspergillus invasif disarankan diberikan pada pasien yang berusia lebih dari 13 tahun dan menerima kemoterapi intensif untuk leukemia mieloid akut (AML) atau sindroma mielodisplastik (Freifeld 2011; Cornely 2007). Profilaksis terhadap kapang dipertimbangkan untuk pasien-pasien yang sebelumnya pernah mengalami infeksi invasif aspergillosis, diperkirakan neutropenia jangka panjang (lebih dari 14 hari), atau neutropenia berkepanjangan sebelum HCT (Freifeld 2011). Flukonazol profilkasis bermanfaat terutama untuk pasien yang menerima HCT autolog tetapi tidak mendapat terapi faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor, CSF) dan pasien dengan leukemia yang menerima regimen mukotoksik seperti cytarabine dengan antrasiklin. Pasien yang menerima flukonazol dan profilaksis juga dapat rentan terhadap kolonisasi dan infeksi pada sirkulasi darah akibat strain Candida yang resisten-flukonazol. Walaupun dosis rendah amfoterisin B dan intrakonazol memiliki aktivitas terhadap kapang yang invasif, tidak ada manfaat pada mortalitas jika dibandingkan terhadap flukonazol (Marr 2004, Koh 2002). Selain itu amfoterisin B bentuk aerosol mencegah aspergillosis invasif pada pasien dengan neutropenia berkepanjangan, namun data belum cukup mengenai konsistensi penghantaran obat oleh alat dan formulasinya demikian juga perbandingan aktivitasnya dengan golongan obat azol yang aktif terhadap kapang atau golongan echinocandin (Rijnders 2008). Untuk pasien yang mendapat HCT, micafungin (50 mg intravena sekali sehari) lebih baik daripada flukonazol (400 mg intravena sekali sehari) berdasarkan tidak adanya infeksi fungi baik yang dicurigai, terbukti atau yang mungkin terjadi selama terapai dan dalam 4 minggu pasca-terapi serta berkaitan dengan lebih sedikit episode aspergillosis invasif pada HCT alogenik. Penyintasan dan kejadian tak diinginkan tidak berbeda pada kedua grup (van Burik 2004). Tidak ada perbedaan yang ditunjukkan pada periode bebas-infeksi-fungi dalam 180 hari pasca-HCT alogenik antara vorikonazol (200 mg sekali sehari) dan flukonazol (400 mg per oral sekali sehari), namun kecenderungan labih baik pada vorikonazol dengan penurunan insiden infeksi invasif Aspergillus dan Candida (Wingard 2010). Pada studi perbandingan antara posakonazol (200 mg suspensi oral 3x/hari), flukonazol (400 mg suspensi oral sekali sehari), atau itrakonazol (200 mg larutan oral 2x/hari) pada pasien neutropenia dengan AML atau sindroma mielodisplastik yang menerima induksi atau induksi-ulang kemoterapi, posakonazol secara bermakna menurunkan infeksi fungi dan aspergillosis invasif (Cornely 2007). Posakonazol juga disarankan untuk pasien-pasien beresiko tinggi, termasuk yang menerima HCT alogenik dengan GvH (derajat I-IV atau kronik ekstensif) atau yang menerima imunosupresi intensif (kortikosteroid dosis tinggi, antitimosit globulin, atau kombinasi setidaknya 2 obat imuosupresan). Posakonazol suspensi oral terbatas penggunaannya karena sulit mencapai kadar terapetik yang terdeteksi. Pasien yang diet atau asupannya tidak adekuat, demikian juga pasien yang memerlukan terapi inhibitor pompa proton, harus menghindari suspensi oral dan menerima posakonazol formulasi tablet lepas-lambat atau sediaan intravena.




2015

Walaupun pada brosur obat dinyatakan tidak perlu penyesuaian dosis suspensi posakonazol jika digunakan bersamaan dengan antasida atau antagonis reseptor H2, data tambahan menunjukkan bahwa terjadi penurunan absorpsi suspensi posakonazol jika diberikan bersama ranitidin atau metoklopramid (Dolton 2012). Suspensi posakonazol harus diberikan selama makan tinggi-lemak atau segera setelah itu (dalam 20 menit) untuk meningkatkan absorpsi dan optimasi kadar obat. Suspensi posakonazol dapat diberikan bersama suplemen nutrisi cair atau minuman berkarbonat yang bersifat asam untuk perbaikan absorpsi dan optimasi kadar obat. Pasien yang tidak dapat menoleransi obat ini tidak boleh menggunakan sebagai terapi profilaksis. Durasi profilaksis tidak diketahui untuk pasien yang beresiko tinggi, namun untuk leukemia akut antifungi profilaksis harus dihentikan dengan rekonsitusi mieloid. Pada pasien HCT alogenik antifungi profilaksis harus dilanjutkan selama periode neutropenia dan paling sedikit selama 75 hari pasca-transplantasi atau setelah terapi imunosupresan komplit (Marr 2000). Antifungi profilaksis sekunder disarankan untuk infeksi sistemik kronik Candida atau untuk infeksi kapang (jamur yang memiliki hifa) misalnya mucormycosis atau aspergillosis.

Pneumocystis jiroveci Pneumonia Profilaksis dengan trimetoprim/sulfametoksazol (1 double-strength 160-mg/800-mg tablet per oral tiap hari) harus diberikan pada pasien leukemia limfositik akut (selama terapi), penerima transplant sel hematopiesis (HCT) alogenik (paling sedikit selama 6 bulan dan selama menerima terapi imunosupresan), pada pasien yang mendapat terapi alemtuzumab (paling sedikit selama 2 bulan setelah terapi, dan sampai CD4+ > 200 sel/mm3), dan pada pasien yang menerima terapi telozolomid plus radioterapi (sampai sembuh dari lekopenia). Profilaksis dapat dipertimbangkan untuk pasien yang menerima terapi analog purin (fludarabin) (sampai CD4+ >200 sel/mm3), pada pasien yang menerima rituximab, penerima transplan sel hematopoiesis autolog (3–6 bulan pasca-tranplantasi), dan pasien yang menerima terapi prednison 20 mg/hari atau lebih atau obat ekivalen selama paling sedikit 4 minggu untuk neoplasma (hingga sembuh dari limfopenia). Jika diberi trimetoprim/sulfametoksazol, maka juga dapat melindungi dari infeksi Nocardia, toksoplasmosis, dan Listeria. Jika trimetoprim/sulfametoksazol tidak dapat digunakan karena adanya toleransi atau alergi, maka dapson (cek ada tidaknya defisiensi Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) sebelum mulai terapi), inhalasi pentamidin, atau atovakuon dapat digunakan sebagai alternatif.

VIRAL Pasien seropositif herpes simplex virus yang menjalani HCT alogenik atau autolog atau menerima induksi atau re-induksi untuk leukemia akut harus mendapat profilaksi antivirus dengan acyclovir, valacyclovir, atau famciclovir.




2015

Profilaksis dilanjutkan selama periode neutropenia, sampai mukositis teratasi, dan paling sedikit selama 30 hari selama HCT. Profilaksis antvirus dapat diperpanjang untuk pasien dengan infeksi HCV yang kambuh atau pasien dengan graft-versus-host disease atau sebagai profilaksis VZV sampai 1 tahun. Pasien HCT yang tidak menerima profilkasis antivirus yang tepat dapat mengalami reaktivasi dan infeksi hingga 80% (Meyers 1980). Pasien yang menjalani HCT alogenik, resiko HSV biasanya pada bulan pertama pasca-transplantasi namun juga dapat terjadi selama perioe imunosupresi. Walaupun acyclovir atau valacyclovir dianggap sebagai obat profilaksis pilihan, foscarnet harus diberikan jika pasien sebelumnya pernah mengalami infeksi resisten-acyclovir. Jika pasien mendapat profilaksis antivirus dengan ganciclovir atau foscarnet, obat tersebut juga melindungi pasien dari infeksi CMV, sehingga profilaksis tambahan tidak diperlukan. Pasien dengan leukemia limfositik kronik (chronic lymphocytic leukemia, CLL) yang mendapat terapi alemtuzumab harus mendapat profilaksis antivirus selama palin sedikit 2 bulan setelah terapi selesai atau sampai CD4+ lebih dari 200 sel/mm3 tergantung yang mana yang dicapai terakhir.Pasien yang dianggap beresiko sedang reaktivasi HSV berdasarkan infeksi sebeumnya maka harus mendapat profilaksis HSV pada saat mengalami neutropenia akibat sitostatika. Pasien yang menerima HCT alogenik dengan riwayat infeksi VZV akan meningkat resiko reaktivasinya jika tidak mendapat profilaksis antivirus yang adekuat. Pasien yang menerima terapi inhibitor proteasom (misalnya, bortezomib, carfilzomib) harus mendapat profilaksis antivirus selama aktif terapi Pasien yang menerima HCT alogenik yang seropositif untuk VZV sebelum tranplan harus mendapat profilaksis paling sedikit 1 tahun pasca-tranplantasi, yang kemungkinan diperpanjang durasinya jika pasien tetap mendapat imunosupresan. Antivirus yang digunakan untuk HSV juga aktif terhadap VZV. Penggunaan empiris tidak dianjurkan pada demam neutropenia dan hanya digunakan untuk terapi aktif HSV atau VZV. Profilaksis cytomegalovirus harus dipertimbangkan pada pasien HCT alogenik atau yang mendapat terapi alemtuzumab. Pasien yang beresiko reaktivasi, berdasarkan serologi CMV sebelum tranplantasi, harus mendapat pemantauan pencegahan infeksi dan terapi jika donor atau penerima transplan hasilnya seropositif. Pasien yang menerima terapi antikanker dan anggota keluarga serumah harus divaksinasi antiinfluenza tiap tahun. Imunisasi untuk pasien yang menerima terapi harus dalam bentuk virus yang terinaktivasi, namun, anggota keluarga dapat menerima vaksinasi dalam formulasi virus yang dilemahkan kecuali jika pasien menerima HCT. Walaupun waktu vaksinasi yang ideal belum ditetapkan, respon mungkin terbaik saat antar siklus kemoterapi: baik saat lebih dari tujuh hari pasca satu siklus kemoterapi atau lebih dari 14 hari sebelum kemoterapi mulai. Vaksinasi tidak diberikan pada pasien HCT kecuali setelah 6 bulan pasca-transplantasi, karena rendahnya kemungkinan perkembangan imunitas dini pasca HCT.




2015

Jika hasil PCR tertunda dan/atau pasien neutropenia melaporkan paparan influenza, maka 5-hari terapi oseltamivir atau zanamivir dimulai apapaun riwayat vaksinasinya. Bberapa menyarankan terapi dengan durasi lebih lama (CDC 2014).

FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIESIS (HEMATOPOIETIC GROWTH FACTORS) PADA DEMAM NEUTROPENIA Pasien-pasien beresiko sedang hingga tinggi mengalami demam neutropenia harus dipetimbangkan untuk mendapat profilaksis granulocyte-colony stimulating factors (G-CSF) dan mendapat filgrastim atau pegfilgrastim kecuali jika terapi kanker bersifat simtomatis atau paliatif. Tbo-filgrastim mendapat persetujuan label pada 2012 sebagai faktor pertumbuhan leukosit manusia dan juga dapat digunakan sebagai profilaksis untuk pasien beresiko sedang hingga tinggi mengalami demam neutropenia. Demikian juga G-CSF lainnya, pasien-pasien yang menerima terapi induksi untuk AML atau HCT harus dipertimbangkan untuk mendapat granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor. Pengurangan angka kejadian, durasi, dan keparahan neutropenia yang diinduksi kemoterapi telah ditunjukkan pada berbagai kanker, namun tingginya biaya membatasi penggunaan obat-obat ini hanya untuk pasien kemoterapi. Profilaksis primer pegfilgastrim pada resiko tinggi demam neutropenia telah dievaluasi pada pasien kanker payudara dan pada kanker paru-paru sel kecil. Pada kanker payudara, penurunan bermakna secara statistik ditunjukkan pada angka kejadian demam neutropenia, angka rawat inap, dan kebutuhan antibiotika intravena (Vogel 2007). Pada kanker paru-paru sel kecil, penurunan terlihat pada demam neutropenia selama siklus pertama kemoterapi dengan antibiotika profilaksis dan G-CSF (p=0,01) namun tidak terlihat pada siklus berikutnya (Timmer-Bonte 2005). Selain itu, G-CSF memperbaiki angka kejadian pada kemoterapi dosis penuh, walaupun tidak berkaitan dengan perbaikan respon kanker atau penyintasan. Meta-analisis membuktikan efikasi G-CSF dalam menurunkan infeksi, resiko neutropenia, dan mortalitas terkait infeksi (Kuderer 2007; Sung 2007). Nilai ANC pasien harus dievaluasi sebelum tiap siklus kemoterapi. Jika pasien mengalami demam neutropenia patients atau neutropenia membatasi dosis kemoterapi ketika mendapat colony-stimulating factors sebelumnya, penurunan dosis kemoterapi atau perubahan kemotrapi harus dipertimbangkan. Pasien yang mengalami demam neutropenia atau neutropenia membatasi dosis kemoterapi namun sebelumnya tidak mendapat colony-stimulating factors, maka harus dipertimbangkan untuk menggunakan obat golongan colony-stimulating factors. Jika demam neutropenia terjadi ketika pasien mendapat terapi profilaksis filgrastim atau sargramostim saat siklus kemoterapi berlangsung, pasien tetap melanjutkan terapi




2015

filgastrim atau sargamostim; namun jika pasien mendapat terapi profilaksis pegfilgastrim , tidak perlu G-CSF tambahan. Pasien yang tidak sedang menerima profilaksis G-CSF prophylaxis ketika mengalami demam neutropenia dan berusia lebih dari 65 tahun (resiko tertinggi), sepsis, ANC kurang dari 100 sel/mm3, neutropenia diperkirakan berlangsung lebih dari 10 hari, pneumonia, infeksi jamur invasif, infeksi terdokumentasi lainnya, riwayat demam neutropenia, atau sedang di rawat inap ketika demam, harus mendapat terapi filgrastim atau sargramostim berdasarkan jenis terapinya. Saat ini, hanya filgrastim dan sargramostim yang disetujui untuk terapi demam neutropenia, walaupun sedikit data tersedia untuk mendukung penggunaanya bersama dengan antibiotika. Sargramostim 250 mcg/m2 intravena tiap hari harus diberikan selama 14 hari pertama, dengan 7 hari tanpa Sargramostim jika terjadi engraftment, yang termanifestasi sebagai peningkatan ANC. Siklus sargramostim tambahan mungkin diperlukan dengan dosis dan durasi yang sama. Jika setelah dua siklus sargramostim tidak terjadi engraftment, dosis sargramostim dapat ditingkatkan menjadi 500 mcg/m2 intravena tiap hari selama 14 hari. Jika tetap tidak terjadi engraftment, maka kecil kemungkinan akan terjadi dengan pemberian dosis berikutnya. Efek tidak diinginkan yang paling sering dilaporkan pasien adalah nyeri tulang ringan hingga sedang, yang dapat diatasi dengan analgetik nonnarkotik. Kasus yang jarang terjadi antara lain ruptur limpa, alergi, sindroma distres pernafasan akut, perdarahan alveoli dengan hemoptisis, dan krisis sel sabit pada pasien yang memang juga menderita penyakit sel sabit (sickle cell).

MANAJEMEN DEMAM NEUTROPENIA NONFARMAKOLOGIS Berbagai kewaspadaan lingkungan harus dilakukan pada manajemen demam netropenia. Kebersihan tangan merupakan salah satu yang paling efektif untuk mencegah infeksi akibat perawatan selama periode neutropenia. Semua tamu dan pekerja perawat kesehatan harus mencuci tangan sebelum dan sesudah masuk ruangan pasien neutropenia. Baju pelindung atau ruang satu pasien tunggal tidak diperlukan pada kondisi neutropenia kecuali jika pasien menerima HCT. Selain itu, sebagai pencegahan infeksi jamur, pasien HCT alogenik harus dtempatkan pada ruang sendiri yang dilengkapi penyaring udara yang efektif. Perawatan kulit selama neutropenia harus termasuk mandi dan inspeksi tempattempat masuknya infeksi. Kebersihan mulut dan gigi juga harus dijaga selama periode neutropenia. Jika pasien mengalami mukositis, kumur-kumur dengan air steril, normal salin, atau larutan sodium bikarbonat harus dilakukan 4 sampai 6 kali sehari. Bunga kering, bunga segar, dan tanaman lain tidak diperkenankan jika pasien neutropenia karena kemungkingkinan ada jamurnya.




2015

Terakhir, pasein neutropenia harus mengikuti diet neutropenia yang terdiri dari makanan yang dimasak dengan baik dan menghindari daging untuk makan siang. Buah dan sayuran segar diperkenankan asal dicuci dengan seksama.

PENUTUP Neutropenia yang berkaitan dengan terapi dan keganasan menyebabkan pasien beresiko mengalami infeksi. Tujuan farmasis adalah mencegah morbiditas, mortalitas dan infeksi; identifikasi dan menyediakan terapi dan profilaksis yang efektif; mencegah terapi antimikroba yang tidak perlu dan berlebihan; dan meminimalkan toksisitas sambil meningkatkan kualitas hidup pasien. Pasien yang menjalani kemoterapi, radiasi, dan trasnplantasi harus dievaluasi pada tiap tindakan dan dinilai apakah tindakan tersebut kemungkinan menyebabkan neutropenia.

PEDOMAN PRAKTIS Dalam menentukan farmakoterapi optimal untuk penegahan dan manajemen infeksi pasien dengan keganasan, praktisi harus mempertimbangkan hal-hal berikut: keganasan, terapi keganasan, antisipasi durasi neutropenia, dan skor resiko indeks Multinational Association of Supportive Care in Cancer, di mana skor 21 atau lebih berkaitan dengan resiko rendah komplikasi pada pasien kanker dengan demam neutropenia. •

Stratifikasi resiko infeksi bakteri, jamur, dan virus pada pasien dengan neutropenia didasarkan pada keganasan, terapi keganasan, antisipasi durasi neutropenia, dan skor resiko indeks Multinational Association of Supportive Care in Cancer, di mana skor 21 atau lebih berkaitan dengan resiko rendah komplikasi pada pasien kanker dengan demam neutropenia.

•

Pasien dengan resiko rendah memerlukan manajemen demam neutropenia empiris dapat dirawat di rawat jalan dengan pemberian antibiotika per oral/intravena seperti siprofloksasin dosis rendah plus amoksisilin/klavulanat, monoterapi ciprofloksasin atau levofloksasin, atau siprofloksasin plus klindamisin.

•

Pasien dengan resiko tinggi yang memerlukan manajemen empiris harus dirawat inap untuk pemberian antibiotika intravena. Manajemen empiris mencakup antibiotik β-laktam anti-pseudomonas, namun harus hati-hati pada pasien yang telah sering ke lembaga kesehatan dan/atau menerima antibiotik untuk profilaksis atau empiris. Oleh karena itu, penting untuk mempertimbangkan organism yang resisten-multi-obat pada pasien dengan imunokompromi, dan pola kerentanan dan epidemiologi lokal.

•

Kemungkinan adanya infeksi yang disebabkan oleh jamur perlu dipertimbangkan jika setelah 4 hari atau lebih penggunaan antibiotika empiris pasien tetap mengalami demam neutropenia atau demam muncul kembali ketika sedang menjalani terapi antimikroba.



•


2015

Resiko infeksi virus rendah jika digunakan profilaksis virus yang tepat pada pasien dengan resiko infeksi sedang sampai tinggi. Pasien HCT alogenik yang seropositif untuk VZV sebelum transplantasi harus mendapat terapi profilaksis selama paling sedikit 1 tahun dan kemungkinan lebih lama jika terapi imunosupresan dilanjutkan.

• Pasien dianggap beresiko sedang atau tinggi demam neutropenia harus dipertimbangkan untuk mendapat terapi profilaksis granulocyte-colony stimulating factors; namun, banyak pasien yang mengalami efek samping nyeri ringan hingga sedang, yang dapat diatasi dengan analgetik nonnarkotik.




2015

DAFTAR PUSTAKA American Cancer Society. Cancer Facts & Figures. 2014. Arthur RR, Shah KV, Charache P, Saral R. BK and JC virus infections in recipients of bone marrow transplants. J Infect Dis 1988;158:563-569. Auberger J, Lass-Florl C, Ulmer H, et al. Significant alterations in the epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies. Int J Hematol 2008;88:508-15. Beck JC, Wagner JE, DeFor TE, et al. Impact of cytomegalovirus (CMV) reactivation after umbilical cord transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:215-22. Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood 2009;113:5711-9. Bollee G, Sarfati C, Thiery G, et al. Clinical picture of Pneumocystis jiroveci pneumonia in cancer patients. Chest 2007;132:1305-10. Bowers DR, Liew YX, Lye DC, et al. Outcomes of appropriate empiric combination versus monotherapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:1270-4. Brusch JL, Weinstein L. Fever of unknown origin. Med Clin North Am 1988;72:1247-61. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005;353:977-87. Centers for Disease Control and Prevention. Preventing Infections in Cancer Patients. 2014. Centers for Disease Control and Prevention. Seasonal Influenza. 2014. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-359. Dolton MJ, Ray JE, Chen SC, et al. Multicenter study of posaconazole therapeutic drug monitoring: exposure-response relationship and factors affecting concentration. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5503-10 Fausel CA. Neutropenia and agranulocytosis. In: Tisdale JE, Miller DA, eds. Drug-induced Diseases: Prevention, Detection,and Management. 2nd ed. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010: 962-971. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-e93.




2015

Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2012 Jan 18;1:CD004386. George B, Pati N, Gilroy N, et al. Pre-transplant cytomegalovirus (CMV) serostatus remains the most important determinant of CMV reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the era of surveillance and preemptive therapy. Transpl Infect Dis 2010;12:322-9. Hu Y, Li L, Li W, et al. Combination antibiotic therapy versus monotherapy for Pseudomonas aeruginosa bacteraemia: a meta-analysis of retrospective and prospective studies. Int J Antimicrob Agents 2013;42:492-6. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-61. Kern WV, Marchetti O, Drgona L, et al. Oral antibiotics for fever in low-risk neutropenic patients with cancer: a doubleblind, randomized, multicenter trial comparing single daily moxifloxacin with twice daily ciprofloxacin plus amoxicillin/ clavulanic acid combination therapy--EORTC infectious diseases group trial XV. J Clin Oncol 2013;31:1149-56. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-51. Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis 2004;39 Suppl 1:S32-7. Klastersky J, Ameye L, Maertens J, et al. Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int J Antimicrob Agents 2007;30 Suppl 1:S51-9. Knowles W. Discovery and epidemiology of the human polyomaviruses BK virus (BKV) and JC virus (JCV). Adv Exp Med Biol 2006;577:19-45. Koh LP, Kurup A, Goh YT, et al. Randomized trial of fluconazole versus low-dose amphotericin B in prophylaxis against fungal infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol 2002;71:260-7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, et al. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006;106:225866. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25:3158-67.




2015

Limper AH, Offord KP, Smith TF, Martin WJ. Pneumocystis carinii pneumonia. Differences in lung parasite number and inflammation in patients with and without AIDS. Am Rev Respir Dis 1989;140:1204. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood 2002;100:435866. Marr KA, Crippa F, Leisenring W, et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood 2004;103:1527-1533. Marr KA, Seidel L, Slavin MA, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000;96:2055-2061. Martin-Garrido I, Carmona EM, Specks U, et al. Pneumocystis pneumonia in patients treated with rituximab. Chest 2013;144:258-65. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Infection with herpes simplex virus and cellmediated immunity after marrow transplant. J Infect Dis 1980;142:338-346. National Cancer Institute. Nutrition and cancer care (PDQ). 2011. National Institutes of Health (NIH). Lymphocytopenia. 2013. National Institutes of Health (NIH). Pets and the Immunocompromised Person. 2014. Nguyen TD, Williams B, Trang E. Cefepime therapy all-cause mortality. Clin Infect Dis 2009;49:902-4. Patel RA, Gallagher JC. Drug Fever. Pharmacotherapy 2010;30:57-69. Paul M, Borok S, Fraser A, et al. Empirical antibiotics against gram-positive infections for febrile neutropenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2005;55:436-44. Pietersma FL, van Dorp S, Minnema MC, et al. Influence of donor on cytomegalovirus (CMV) status on severity of viral reactivation after allogeneic stem cell transplantation in CMVseropositive recipients. Clin Infect Dis 2011;52:e144-48. Rijnders BJ, Cornelissen JJ, Slobbe L, et al. Aerosolized liposomal amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia: a randomized, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2008;46:1401-1408. Schimpff SC. Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic cancer patients. Am J Med 1986;80:13-20.




2015

Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation-a prospective, randomized, doubleblind study. J Infect Dis 1995;171:1545-52. Sung L, Nathan PC, Alibhai SM, et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infection. Ann Intern Med 2007;147:400-11. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smit HJ, et al. Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer: a Dutch Randomized Phase III Study. J Clin Oncol 2005;23:7974-84. Trecarichi EM, Tumbarello M. Antimicrobial-resistant Gramnegative bacteria in febrile neutropenic patients with cancer: current epidemiology and clinical impact. Curr Opin Infect Dis 2014;27:200-10. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Information for Healthcare Professionals: Cefepime.2009. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Food Safety for People with Cancer. 2014. van Burik J-AH, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39:1407-1416. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR, et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2005;23:1178-84. von Baum H, Sigge A, Bommer M, et al. Moxifloxacin prophylaxis in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 2006;58:891-4. Vardakas KZ, Tansarli GS, Bliziotis IA, et al. β-Lactam plus aminoglycoside or fluoroquinolone combination versus β-lactam monotherapy for Pseudomonas aeruginosa infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2013;41:301-10. Wald A, Leisenring W, van Burik JA, et al. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997;175:1459-66. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34.




2015

Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391-402. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, et al. Randomized, doubleblind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2010;116:5111-8. Yahav D, Paul M, Fraser A, et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007;7:338-48. Zaia J, Baden L, Boeckh MJ, et al. Viral disease prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009;44:471-82.




2015

SOAL 1. Seorang pasien laki-laki berusia 37 tahun (tinggi 183 cm, bobot 80 kg) kanker kolorektal stadium III datang ke klnik untuk tindak lanjut. Pasien melaporkan merasa baik dan menoleransi siklus kemoterapi pertamanya dengan asupan per oral makanan dan cairan yang baik. Tidak ada gejala yang dilaporkan. Riwayat medis yang bermakna adalah kolitis ulseratif dan alergi musiman. Pasien juga melaporkan alergi terhadap penisilin (ruam/inflamasi) dan kerang. Regimen obatnya mencakup FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin), terakhir siklus 7 hari yang lalu, infliximab 5 mg/kg intravena setiap 8 minggu; dan multivitamin satu tablet per oral setiap hari. Tanda-tanda vital temperatur 38,9°C, tekanan darah 128/78 mm Hg, laju nafas 14/menit, and nadi 83/menit. Hasil laboratorium sebagai berikut: Sodium

134 mEq/L

Potasium

3,8 mEq/L

Kloride

101 mmol/L

Karbon dioksida

23 mmol/L

Blood urea nitrogen

16 mg/dL

Kreatinin

0,9 mg/dL

Glukosa

106 mg/dL

Hemoglobin

12,3 g/dL

Hematokrit

34,8%

Platelet

99/mm3

White blood cells (WBC)

9 x 103

sel/mm

3

WBC differential Lymphocytes

60%

Neutrofil

44%

Berikut ini merupakan regimen antibiotik terbaik untuk pasien tersebut: A. Siprofloksasin 500 mg oral 2x/hari plus klindamisin 300 mg oral setiap 8 jam. B. Siprofloksasin 500 mg oral 2x/hari plus amoksisilin/klavulanat 500 mg oral setiap 8 jam. C. Piperasilin/tazobaktam 4,5 g intravena setiap 6 jam. D. Cefepime 2 g intravena setiap 8 jam. 2. Seorang pasien usia 50-tahun dengan chronic myeloid leukemia (CML) baru saja memulai terapi dasatinib dan regimen sulfametoksazol/trimetoprim 10 hari, satu tablet kekuatan ganda oral 2x/hari, untuk selulitis. Selain itu, pasien juga menggunakan prednison 5 mg oral setiap hari (rheumatoid arthritis) dan melaporkan satu episode oral kandidiasis 12 bulan lalu. Berikut ini merupakan faktor yang membuat pasien beresiko tertinggi mengalami neutropenia:




2015

A. Usia. B. Penggunaan kortikosteroid. C. Penggunaan sulfametoksazol-trimetoprim. D. Penggunaan dasatinib. Pertanyaan 3–5 berkaitan dengan kasus berikut: D.B. seorang pasien perempuan datang di klinik transplantasi. Pasien didiagnosis AML dan telah menerima HCT alogenik 10 hari yang lalu. Hasil ANC menunjukkan 80 sel/mm3 dan saat ini tidak demam. 3. Berikut ini merupakan profilaksis anti-infeksi yang paling tepat untuk D.B.? A. Levofloksasin 500 mg oral setiap hari plus flukonazol 400 mg oral setiap hari plus acyclovir 800 mg oral 2x/hari plus sulfametoksazol/trimetoprim 400/80 mg oral setiap hari. B. Levofloksasin 500 mg oral setiap hari plus flukonazol 400 mg oral setiap hari. C. Levofloksasin 500 mg oral setiap hari. D. Moxifloxacin 400 mg oral setiap hari plus posakonazol 200 mg oral 2x/hari plus sulfametoksazol/trimetoprim 400/80 mg oral setiap hari. 4. Berikut ini merupakan saran terbaik untuk tim medis terkait terapi sargramostim D.B.: A. Menghentikan sargramostim. B. Melanjutkan sargramostim 250 mcg/m2 intravena setiap hari sampai total 14 hari; diikuti 7 hari tanpa sargramostim; kemudian dapat diulang. C. Meningkatkan sargramostim menjadi 500 mcg/m2 intravena setiap hari. D. Menghentikan sargramostim, mulai terapi pegfilgrastim 6 mg subkutan setiap 7 hari. 5. D.B. melaporkan nyeri ngilu pada tulangnya. Berikut ini merupakan saran terbaik untuk mengatasi nyeri D.B.? A. Mengganti obat menjadi pegfilgrastim. B. Menurunkan dosis sargramostim. C. Memulai terapi fentanyl patch. D. Memulai pemberian asetaminofen. Pertanyaan 6 dan 7 berkaitan dengan kasus berikut. E.B. seorang pasien perempuan berusia 32 tahun (tinggi 165 cm, bobot 60 kg). Riwayat medis mencakup limfoma non-Hodgkin dan AIDS. Saat ini E.B. mengonsumsi tenofovir/emtricitabine/atazanavir/ritonavir. E.B. baru saja menerima diagnosis Aspergillus maksila. Awalnya E.B. mendapat terapi amfoterisin B 60 mg intravena setiap hari namun fungsi ginjal memburuk pada hari ke 7 terapi (basal awal SCr: 0,9 mg/dL; saat ini SCr: 2,8 mg/dL). 6. Berikut ini merupakan obat dan dosis yang optimal untuk E.B.:




2015

A. Intravena amfoterisin B 30 mg setiap hari ketika SCr kembali turun ke nilai basal awal. B. Posakonazol oral suspensi 200 mg oral 4x/hari. C. Flukonazol 400 mg intravena/oral setiap hari. D. Vorikonazol 400 mg oral setiap hari. 7. E.B. membaik keadaannya sejak mendapat terapi yang tepat dan akan diijinkan pulang. Total E.B. telah menerima terapi 14 hari. Tim medis bertanya mengenai saran anda mengenai terapi saat E.B. akan dipulangkan. Berikut ini adalah saran terbaik untuk E.B.: A. Menghentikan terapi antijamur. B. Melanjutkan posakonazol 200 mg oral QID untuk paling sedikit 10 minggu lagi. C. Melanjutkan flukonazol 400 mg oral setiap hari untuk paling sedikit 12 minggu lagi. D. Melanjutkan vorikonazol 400 mg oral setiap hari untuk paling sedikit 6 minggu lagi. Pertanyaan 8–9 berkaitan dengan kasus berikut. T.T. seorang pasien laki-laki berusia a 60 tahun (tinggi 188 cm, bobot 86 kg) dengan kanker paru-paru sel non-kecil stadium IV dengan metastasis ke otak. T.T. telah menerima tiga siklus cisplatin/dositaksel (dosis terakhir 10 hari yang lalu) dan pegfilgrastim (dosis terakhir 9 hari yang lalu). T.T. dibawa ke instalasi gawat darurat karena demam (38,9°C) dan letargi. ANC saat ini 319 sel/mm3. T.T. tidak di rawat inap dalam 6 bulan terkahir ini. Riwayat medis yang bermakna adalah sebelumnya infeksi C. glabrata (resisten flukonazol), hipertensi, depresi bipolar, dan kejang-kejang. Tidak ada riwayat alergi yang diketahui. Regimen obatnya mencakup cisplatin/dositaksel, pegfilgrastim, levetirasetam 1500 mg oral 2x/hari, lorazepam 0,5 mg oral 2x/hari, metoprolol tartrat 25 mg oral 2x/hari, mirtazapin 30 mg oral menjelang tidur malam, quetiapine 50 mg oral menjelang tidur malam, dan omeprazol 20 mg oral setiap hari. Tanda-tanda vitalnya temperatur 38,9°C, tekanan darah 108/78 mm Hg, laju nafas 12/menit, dan nadi 62/menit. Hasil laboratorium T.T. sebagai berikut: Sodium

138 mEq/L

Potasium

4,2 mEq/L

Klorida

108 mmol/L

Karbon dioksida

20 mmol/L

Blood urea nitrogen

20 mg/dL

Kreatinin

0,7 mg/dL

Glukosa

99 mg/dL

Hemoglobin

10,4 g/dL

Hematokrit Platelet

31,9% 100/mm3




2015

White blood cells (WBC) 8 x 103 sel/mm3 8. Berikut merupakan saran terbaik untuk T.T.: A. Ceftazidime intravena 2 g setiap 8 jam B. Piperacillin/tazobactam intravena 4,5 g setiap 6 jam C. Moxifloxacin intravena 400 mg setiap hari plus vankomisin intravena 1000 mg setiap 8 jam D. Piperacillin/tazobactam intravena 4,5 g setiap 6 jam plus vankomisin intravena 1000 mg setiap 8 jam 9. Empat hari kemudian, T.T. ternyata persisten demam neutropenia. Berikut ini merupakan saran terbaik obat empiris untuk T.T.: A. Vorikonazol 400 mg oral 2x/hari. B. Flukonazol intravena 400 mg setiap hari. C. Micafungin intravena 100 mg setiap hari. D. Posakonazol oral suspensi 400 mg 2x/hari. 10. Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dengan limfoma Hodgkin mendapat intravena cefepime and vankomisin selama 4 hari terakhir untuk demam neutropenia. Hasil kultur darah yang diambil dari selang kateter sentral yang dimasukkan lewat perifer (peripherally inserted central catheter, PICC) menunjukkan adanya MRSA. Pasien tetap demam namun tanda vital lainnya stabil. Anda menelpon lab dan menanyakan hasil MIC vankomisin terhadap isolat pasien. Anda mendapat info bahwa MIC vankomisin 2 mcg/mL. Berikut ini merupakan saran terbaik untuk pasien tersebut: A. Lepaskan selang PICC. B. Lepaskan selang PICC dan lanjutkan vankomisin untuk 10 hari lagi. C. Lanjutkan vankomisin untuk 10 hari lagi. D. Mulai terapi daptomisin. 11. Seorang perempuan dengan kanker esofagus akan memulai kemoterapi dalam 3 minggu. Dia bertanya apakah akan mendapat vaksinasi influenza sebelum mulai kemoterapi. Vaksinasi influenza yang diterima terakhir sekitar 12 bulan yang lau. Berikut ini merupakan saran terbaik untuknya mengenai vaksin influenza: A. Berikan vaksinasi hari ini. B. Berikan vaksinasi seminggu sebelum kemoterapi. C. Berikan vaksinasi pada hari kemoterapi. D. Berikan vaksinasi 6 bulan setelah kemoterapi komplit. 12. Seorang pasien mulai mendapat profilaksis levofloksasin karena diperkirakan akan neutropenia lebih dari 10 hari. Setelah semua siklus kemoterapi komplit, ANC pasien 1319 sel/mm3 (2 hari yang lalu 800 sel/mm3). Berikut ini saran terbaik mengenai profilaksis levofloksasin untuk pasien tersebut:




2015

A. Hentikan hari ini. B. Lanjutkan sampai ANC lebih dari 10.000 sel/mm3. C. Hentikan dan mulai pemberian pegfilgrastim seminggu sekali. D. Lanjutkan selamanya. 13. Sebuah studi membandingkan Obat A dengan plasebo dalam menurunkan resiko neutropenia pada pasien kemoterapi hingga 75%. Efek hepatotoksik lebih sering terjadi pada kelompok Obat A daripada plasebo, dengan data sebagai berikut: Perlakuan

Subyek

Kematian/gagal hati

Obat A

512

32

Plasebo

500

12

Berapa jumlah yang diperlukan untuk obat A membahayakan pasien pada studi ini? A. 3 B. 26 C. 32 D. 54 14. Pada sebuah studi kohort untuk menentukan kaitan antara konsumsi buah segar dan sayuran dan terjadinya infeksi pada pasien demam neutropenia, resiko relatif infeksi pada kelompok yang mengonsumsi buah dan sayuran segar dibanding yang tidak mengonsumsi adalah 0,90 (95% confidence interval [CI], 0,53–1,09). Berapa nilai p yang terbaik untuk hal tersebut? A. < 0.01 B. < 0.05 C. > 0.01 D. > 0.05 15. Seorang perempuan 28 tahun yang baru saja menjalani HCT alogenik cek laboratorium dan hasilnya teryata polymerase chain reaction (PCR) positif cytomegalovirus lagi dengan nilai 23.361 kopi/mL. Dua minggu lalu PCR CMVnya juga positif (18.765 kopi/mL). Dia tidak melaporkan tanda dan gejala aktif CMV. Tidak ada alergi obat dan perkiraan CrCLnya 96 mL/menit. Berikut ini merupakan saran terbaik untuk pasien: A. Cidofovir. B. Ganciclovir. C. Valganciclovir. D. Foscarnet. Pertanyaan 16 dan 17 berkaitan dengan kasus berikut. Dokter pasien T.Z. menghubungi anda terkait pemberian vorikonazol untuk kecurigaan adanya aspergillosis. Dokter meminta anda untuk melihat daftar obat T.Z. untuk




2015

menjamin tidak ada interkasi obat. Daftar obat komplit dari rekam medis adalah: alopurinol 100 mg oral setiap hari, hidroklorotiazid 25 mg oral setiap hari, metformin 1000 mg oral 2x/hari, pantoprazole 40 mg oral setiap hari, and simvastatin 40 mg oral saat tidur. 16. Berikut ini adalah saran terbaik untuk T.Z.: A. Vorikonazol dikontraindikasikan dengan pantoprazole dan harus diganti menjadi posakonazol. B. Simvastatin dikontraindikasikan dengan vorikonazol dan harus diganti menjadi lovastatin. C. Simvastatin dikontraindikasikan dengan vorikonazol dan harus diganti menjadi atorvastatin. D. Alopurinol, hidroklorotiazid, dan vorikonazol tidak boleh digunakan bersama. 17. Setelah 7 hari terapi vorikonazol (200 mg oral 2x/hari), kadar terendah menjadi 0.8 mcg/mL. Berikut ini merupakan saran terbaik untuk T.Z.: A. Vorikonazol 300 mg oral 2x/hari. B. Vorikonazol 350 mg oral 2x/hari. C. Vorikonazol 400 mg oral 2x/hari. D. Ganti menjadi posakonazol oral suspensi 200 mg oral 2x/hari. Pertanyaan 18 dan 19 berkaitan dengan kasus berikut. M.R. seorang pasien perempuan berusia 29 tahun yang baru saja menerima diagnosis kanker payudara metastasis. Pasien datang ke instalasi gawat darurat dan setelah diperoleh hasil kultur darahnya terapi empiris imipenem/cilastatin dimulai. Tanda-tanda vital M.R.: temperatur 38,9°C; nadi 121/menit; tekanan darah 78/42 mm Hg, dan laju pernafasan 30/menit. Radiografi dada menunjukkan adanya infiltrat pada paru-paru. 18. Berikut ini merupakan saran tindakan terbaik untuk M.R.: A. Ganti imipenem/cilastatin menjadi linezolid. B. Ganti imipenem/cilastatin menjadi cefepime. C. Ditambah vankomisin. D. Ditambah daptomycin. 19. Pada hari ke 3 terapi M.R., hasil pengecatan Gram pada kultur darah menunjukkan pertumbuhan bakteri batang gram-negatif. Temperatur M.R. 37,1°C. Berikut ini merupakan saran tindakan terbaik untuk M.R.: A. Menghentikan vankomisin. B. Menghentikan daptomycin. C. Ganti menjadi ertapenem. D. Ganti menjadi levofloksasin.




2015

20. Seorang pasien datang ke klinik hari ini dan hasil laboratorium menunjukkan WBC 0,5 x 103 sel/mm3 and neutrofil 15%. Berikut ini merupakan kemoterapi yang sebaiknya dihindari pasien ersebut: A. Capecitabine. B. Erlotinib. C. Paklitaksel. D. Sorafenib.




2015

JAWABAN 1. Karena pasien melaporkan alergi penisilin, maka amoksisilin/klavulanat tidak boleh diberikan kepada pasien tersebut. Walaupun piperasilin/tazobaktam atau cefepime dapat merupakan pilihan yang tepat (jika tidak alergi penisilin) jika pasien dibawa ke rumah sakit , tujuan terapi adalah sedapat mungkin mengatasi masalah pasien dengan terapi oral seperti pada rawat jalan. Karena pasien yang alegi penisilin tersebut memenuhi kriteria untuk mulai mendapat terapi antibakteri empiris, maka siprofloksasin plus klindamisin merupakan regimen yang paling tepat (jawaban A). Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 2005;353:977-87. Cullen M, Billingham L, Gaunt C, et al. Rational selection of patients for antibacterial prophylaxis following chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:4821-8. 2. Pasien berusia lebih dari 65 tahun memiliki peningkatan resiko neutropenia, namun pasien pada kasus ini berusia 50 tahun (Jawaban A salah). Dosis prednison hariannya, atau yang ekivalen, tidak melebihi 20 mg/hari yang berkaitan dengan resiko neutropenia (Jawaban B salah). Sulfametoksazol/trimetoprim tidak meningkatkan resiko neutropenia (Jawaban C salah). Terapi dasatinib berkaitan dengan neutropenia tingkat 2-4 pada hampir 75% pasien yang mendapat terapi ini (Jawaban D benar). Quintás-Cardama A, De Souza Santos FP, et al. Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure. Cancer 2009;115:3935-43. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006;354:2531-41. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 2007;109:4143-50. Cortes J, Kim DW, Raffoux E, et al. Efficacy and safety of dasatinib in imatinibresistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase. Leukemia 2008;22:2176-83. 3. Profilakss antivirus diperlukan (Jawaban A dan Jawaban C salah), demikian juga profilaksis antifungi (Jawaban C salah). Moxifloxacin tidak terlalu baik potensinya dalam menghambat P. aeruginosa sehingga bukan merupakan pilihan untuk keadaan pada kasus ini. Selain itu, dosis posakonazol untuk profilaksis tida tepat (Jawaban D salah). Berdasarkan data bahwa pasien telah 10 hari pasca transplantasi alogenik,




2015

juga mengalami AML, dan ANCnya 80 sel/mm3, maka pasien masuk dalam klasifikasi resiko tinggi infeksi dan memerlukan antibakteri dengan spektrum seperti levofloxacin, antifungi dengan spektrum seperti flukonazol, profilkasi antivirus dengan acyclovir, dan profilaksi terhadap Pneumocystis jiroveci dengan sulfametoksazol/trimetoprim (Jawaban A benar). Beberapa lembaga menunda pemberian profilaksis terhadap P. jiroveci sampai terjadi engraftment. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-238. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-93.




2015

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama

: Diana Lyrawati, Apt. MS. PhD

NIP

: 19681101 199303 2004

NIDN

: 0001116806

Pangkat Golongan

: IIId/Lektor

Bidang Ilmu

: Farmasi

Jurusan/Bagian/Prodi

: Farmasi

Fakultas

: Kedokteran

Perguruan Tinggi

: Universitas Brawijaya

Daftar Karya Ilmiah yang diajukan untuk Hibah PHK A1 PSF Universitas Brawijaya per Oktober 2015: Karya Ilmiah Modul

Judul

Mata Kuliah

Keterangan

Farmakoterapi Infeksi Farmakoterapi Infeksi, Kanker pada Keganasan dan Gangguan Nutrisi Dengan ini menyatakan dengan sesungguhnya bahwa :

Penulis tunggal

1. Karya ilmiah yang tersebut pada Daftar di atas yang diajukan untuk Hibah PHK A1 PSF Universitas Brawijaya per Oktober 2015adalah benar karya saya sendiri dan bukan plagiat dari karya yang lain. 2. Apabila dikemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah tersebut maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan yang berlaku. Demikian surat pernyataan ini saya buat dengan penuh tanggung jawab.

Malang, Yang membuat pernyataan

Diana Lyrawati NIP. 19681101 199303 2 004




2015

Rencana Pembelajaran Semester Farmakoterapi Infeksi, Kanker dan Gangguan Nutrisi Mata Kuliah: Farmakoterapi Infeksi, Kanker, dan Gangguan Nutrisi Program Studi: Farmasi

Semester: 7

Kode: DEF4177

sks: 2

Dosen: (1) Ema Pristi Yunita, S.Farm., M.Farm.Klin., Apt (PJMK) (EP) (2) Dr. Sri Winarsih, MSi, Apt. (SW) (3) Dra. Diana Lyrawati, M.Si., Ph.D., Apt. (DL) (4) Efta Triastuti, S.Si., M.Farm.Klin., Apt. (ET) (5) Anisyah Achmad, S.Si., Sp.FRS, Apt. (AA)

Prasyarat: (1) Lulus Mata Kuliah Farmakologi (DEF4118) (2) Lulus Mata Kuliah Fisiologi (DEF4279) (3) Lulus Mata Kuliah Patofisiologi (DEF4180) (4) Lulus Mata Kuliah Patologi Klinik (DEF4121) Deskripsi Mata Kuliah: Mata kuliah ini mempelajari mengenai skrining dan pencegahan kanker; farmakoterapi untuk manajemen kanker dan penanganan komplikasi terkait penggunaan antikanker; manajemen obesitas; pemberian nutrisi enteral dan parenteral; farmakoterapi untuk manajemen infeksi jamur; Sexually Transmitted Disease; HIV/AIDS; sepsis; Systemic Lupus Erythematosus; otitis media; infeksi saluran kemih; psoriasis dan jerawat; serta dermatitis dan reaksi kulit terhadap obat. Capaian Pembelajaran: (1) Mampu mengaplikasikan dan memanfaatkan ilmu Farmakoterapi Infeksi, Kanker, dan Gangguan Nutrisi dalam menyelesaikan masalah terkait terapi obat akibat infeksi, kanker, dan gangguan nutrisi. (2) Menguasai konsep teoritis bidang ilmu Farmakoterapi secara umum dan konsep teoritis bagian khusus dalam bidang Farmakoterapi Infeksi, Kanker, dan Gangguan Nutrisi secara mendalam, serta mampu memberikan penyelesaian masalah terapi akibat infeksi, kanker, dan gangguan nutrisi. (3) Mampu mengambil keputusan yang tepat berdasarkan analisis data klinik, data laboratorium, profil terapi pasien, dan mampu memberikan petunjuk dalam memilih berbagai alternatif solusi terapi baik secara mandiri maupun kelompok (4) Bertanggung jawab pada pekerjaan sendiri dan dapat diberi tanggung jawab atas pencapaian hasil kerja kelompok Minggu Ke-

Kemampuan Akhir yang Diharapkan

1

(1) Mampu memahami dasar-dasar siklus kanker. (2) Mampu menjelaskan jenis-jenis antikanker berdasarkan mekanisme kerjanya. (3) Mampu melakukan monitoring efikasi antikanker dan efek samping yang timbul akibat pemberian antikanker. (4) Mampu menjelaskan edukasu kepada pasien atau keluarga pasien terkait regimen dosis antikanker, cara minum obat, dan tindakan yang dapat dilakukan oleh pasien

Bahan Kajian (Materi Pelajaran) Farmakolo gi antikanker (DL)

Bentuk Pembelaj aran Ceramah, tanya jawab, tugas (membuat ringkasan terkait materi kuliah, menyusun makalah case report atau journal reading)

Waktu Belajar (menit) Kuliah: 2 x 50 menit = 100 menit Penugasan Terstruktur: 2 x 50 menit = 100 menit Belajar Mandiri: 2 x 60 menit = 120 menit Total: 2 x 160 menit = 320 menit

Kriteria Penilaian (Indikator)

Bobo t Nilai

Ketepatan rekomendasi terapi farmakologi dan nonfarmakologi, monitoring, dan evaluasi terkait efikasi maupun efek samping

8%



2

apabila timbul efek samping terkait terapi antikanker. (1) Mampu memahami Skrining dan macam-macam skrining pencegahan yang dilakukan untuk kanker (DL) mendeteksi adanya kanker. (2) Mampu menjelaskan macam-macam tindakan pencegahan yang dapat dilakukan untuk mencegah timbulnya kanker. (3) Mampu merekomendasikan kepada dokter spesialis yang relevan.

2015


Sda

Sda

Sda

7%

3

(1) Mampu menjelaskan obat-obat antikanker yang sering menimbulkan komplikasi beserta mekanisme kerjanya dalam menimbulkan komplikasi. (2) Mampu menyebutkan komplikasi yang sering terjadi terkait penggunaan antikanker. (3) Mampu menjelaskan manajemen penanganan komplikasi yang terjadi terkait penggunaan antikanker. (4) Mampu merekomendasikan kepada dokter spesialis yang relevan. (5) Mampu melakukan monitoring dan evaluasi terkait timbulnya komplikasi akibat penggunaan antikanker.

Komplikasi terkait penggunaan antikanker (DL)

Sda

Sda

Sda

7%

4

(1) Mampu memahami definisi nutrisi enteral. (2) Mampu menjelaskan indikasi dan kontraindikasi pemberian terapi nutrisi enteral. (3) Mampu menjelaskan perhitungan kebutuhan protein, kalori, dan cairan untuk pasien yang mendapatkan terapi nutrisi enteral. (4) Mampu menyebutkan berbagai macam formula enteral dan rute enteral. (5) Mampu menjelaskan keuntungan dan kerugian pemberian terapi nutrisi

Nutrisi enteral dan obesitas (EP)

Sda

Sda

Sda

6%




2015

enteral. (6) Mampu menjelaskan target terapi pemberian nutrisi enteral. (7) Mampu menjelaskan komplikasi yang dapat terjadi akibat pemberian terapi nutrisi enteral. (8) Mampu melakukan evaluasi dan perencanaan pemantauan terkait pemberian nutrisi enteral. (9) Mampu memahami definisi dan klasifikasi obesitas. (10) Mampu menyebutkan komorbid pada kondisi obesitas. (11) Mampu menjelaskan perhitungan indeks massa tubuh dan lingkar pinggang untuk menentukan risiko obesitas terkait morbiditas. (12) Mampu melakukan perencanaan terapi farmakologi untuk mengatasi obesitas. (13) Mampu melakukan pemantauan efikasi terapi obesitas dan efek


FARMAKOTERAPI INFEKSI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN

Recommend Documents