ANYAGCSERE – ENDOKRINOLÓGIA PHAEOCHROMOCYTOMA • Magyar Endokrinológiai és Anyagcsere Társaság •
Definíció és alapvetõ megállapítások
Phaeochromocytoma kialakulására prediszponáló örökletes szindrómák
A phaeochromocytomák 85%-ban a mellékvese velõállományából indulnak ki, az esetek 15%-ában extraadrenalisak, az utóbbiakat paragangliomáknak nevezzük. A phaeochromocytoma okozta klinikai tünetegyüttes elõterében a rendszerint a katecholaminok (adrenalin, noradrenalin, dopamin) túltermelése miatt kialakuló cardiovascularis tünetek, elsõsorban a hipertónia áll.
A phaeochromocytoma az esetek többségében sporadikus, azaz az adott betegben véletlenszerûen kialakuló tumor. Jelenlegi ismereteink szerint azonban az összes phaeochromocytoma mintegy 20%-ában genetikailag determinált, rendszerint autoszomális, dominánsan öröklõdõ betegség áll a háttérben: • multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2. típusa: medullaris pajzsmirigyrák, phaeochromocytoma, ritkában mellékpajzsmirigy-adenoma, ill. primer hyperparathyreosis társulása (RETprotoonkogén mutációi); • Hippel–Lindau-betegség: világos sejtes veserák, központi idegrendszeri és retinahaemangioblastoma, phaeochromocytoma halmozódása egy családon belül (VHLgénmutációk); • neurofibromatosis 1-es típusa: tejeskávéfoltok a bõrön, kután neurofibromák, jó- és rosszindulatú, gyakran idegi eredetû daganatok társulása; • familiáris phaeochromocytoma: az érintett családban csak a phaeochromocytoma halmozódik, egyéb megbetegedés nem; • familiáris paraganglioma: multifokális, rendszerint extraadrenalis, ritkábban adrenalis phaeochromocytoma, a B és D típusú szukcinát-dehidrogenáz génjének mutációi okozzák (SDHB és SDHD); • Sturge–Weber-szindróma: faciális, retina-, leptomeningealis angiomatosis, ritkán phaeochromocytoma jellemzi; • sclerosis tuberosa: multiplex cerebrális hamartoma, lágyrész-tumorok, ritkán phaeochromocytoma fordul elõ.
Az extraadrenalis phaeochromocytomák leggyakrabban a szimpatikus dúcláncban keletkeznek, az esetek túlnyomó többségében a hasi szakaszon. Mintegy 10%-ban kétoldaliak, ezeknek az eseteknek a hátterében rendszerint öröklõdõ kórképek állnak. A phaeochromocytomák biológiai viselkedése igen heterogén, kb. 10%-uk malignus és metasztázist ad. A phaeochromocytomák biológiai viselkedése szövettani vizsgálattal vagy egyéb, jelenleg rendelkezésünkre álló vizsgálati módszerekkel sem jósolható meg. A malignitas egyetlen biztos kritériuma az áttétképzõdés.
Gyakoriság Becsült incidencia: 3–8/millió/év. A phaeochromocytoma az összes hipertónia mintegy 0,1%-át okozza.
2010. ÁPRILIS
1
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PHAEOCHROMOCYTOMA Klinikai tünetek
Diagnózis
A három leggyakoribb tünet – fejfájás, verejtékezés és szívdobogásérzés – jelenléte annyira jellemzõ, hogy ha a paroxizmális rosszullétekrõl, tünetekrõl beszámoló beteg e három tünet közül legalább kettõt tapasztal, indokolt a phaeochromocytoma irányú vizsgálatok elkezdése. Az orvosi gyakorlatban mégis legtöbbször hipertónia és még inkább a rohamokban jelentkezõ, illetve rosszullét során detektált súlyos vérnyomás-emelkedés kapcsán gondolunk phaeochromocytomára. A phaeochromocytomák mintegy 50%-a stabil hipertóniát okoz. Jellemzõ az ortosztatikus hipotónia, a rohamok idején testszerte jelentkezõ elsápadás és kollapszus. A betegeknél csökkent glükóztolerancia, ritkábban szekunder diabetes mellitus is kialakul. További, ritkábban jelentkezõ lehetséges tünetek: hányinger, tremor, gyengeség/kimerültség, anxietas, epigastrialis, hasi fájdalom, dyspnoe, kipirulás (flush) és láz. Az összes phaeochromocytoma mintegy 15–20%-a nem okoz sem hipertóniát, sem egyéb panaszt, phaeochromocytomás krízis azonban ezen daganatok mûtétje során is kialakulhat.
A phaeochromocytoma gyanújának megerõsítése, ill. elvetése mindig laboratóriumi vizsgálatokkal történik. Phaeochromocytomát igazoló laboratóriumi eredmények hiányában csak olyan, nagy rizikójú állapotokban indokolt képalkotó vizsgálatokat végezni, mint pl. phaeochromocytomára prediszponáló herediter állapotok és az anamnézisben szereplõ phaeochromocytoma recidívájának gyanúja esetén. Minden egyéb esetben a képalkotó vizsgálatok elkezdése csak egyértelmûen pozitív laboratóriumi tesztek birtokában célszerû.
LABORATÓRIUMI DIAGNOSZTIKA A phaeochromocytoma diagnosztikájában a legérzékenyebb és legfajlagosabb laboratóriumi módszer a metanefrin és normetanefrin meghatározása vérplazmából és/vagy 24 órás gyûjtött vizeletbõl. Hasznos lehet a katecholaminok (dopamin, noradrenalin, adrenalin) plazmakoncentrációjának meghatározása, a vanillin-mandulasav (VMA)ürítés vizsgálata viszont alacsony szenzitivitása miatt ma már elavult. A katecholaminok és metabolitjaik a vizeletben gyorsan elbomlanak, ezért a vizeletet savas közegben (20 ml 6 N sósavat tartalmazó gyûjtõedény) kell gyûjteni, és a vizeletmintát a laboratóriumi meghatározásig hûtve kell tárolni. Amennyiben a laboratóriumi vizsgálatot vérplazmán végezzük, a mintavétel elõtt min. 20 perc fekvés javasolt. A metanefrin/normetanefrin meghatározás további elõnye, hogy eltérõen a katecholaminoktól, a vizsgálati eredmény rohammentes idõszakban vett minta esetén is megbízható (egyetlen kivétel a nagyon ritka, csak dopamint termelõ phaeochromocytoma).
Szûrõvizsgálatok indikációi: • phaeochromocytomára utaló klinikai tünetek; • súlyos és/vagy terápiarezisztens hipertónia; • nagyfokú vérnyomás-ingadozás, ortosztatikus hipotónia; • béta-blokkolóra kialakuló paradox vérnyomás-emelkedés; • meg nem magyarázott keringés-összeomlás; • véletlenszerûen felfedezett mellékvesedaganat; • invazív beavatkozások (mûtét, angiográfia stb.) során észlelt paroxizmális hipertónia; • phaeochromocytoma mûtét után, hosszan tartóan – évente; • familiáris phaeochromocytomával járó betegségek potenciális génhordozói – évente.
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
A katecholaminok szekrécióját számos gyógyszer befolyásolja, ezek közül a gyakorlatban a vérnyomáscsökkentõ szerekre (fenoxibenzamin) és a központi idegrendszer mûködését befolyásoló szerekre (triciklikus antidepresszánsok, amfetamin, selegilin, kokain stb.) hívjuk fel a figyelmet. A mintavétel idején lehetõség szerint minden gyógyszert el kell hagyni. Amennyiben a
2
2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE – ENDOKRINOLÓGIA természetére vonatkozóan: CT-vizsgálat során a 10 Hounsfield egységnél (HE) kisebb denzitású mellékvese-daganat nagy valószínûséggel kéregeredetû, a phaeochromocytomák denzitása általában 40–50 HE körüli. MRI vizsgálat során a phaeochromocytomák T2-súlyozással általában jelgazdagok.
vérnyomáscsökkentõ kezelés nem függeszthetõ fel, a katecholaminszekréciót legkevésbé befolyásoló gyógyszerek adása javasolt (pl. diuretikumok, ACE-gátlók). A metanefrinek és normetanefrinek vonatkozásában is létezik a referenciatartomány feletti, ún. „szürke” zóna, amibe biztosan nem phaeochromocytomás egyének eredményei is gyakran esnek. A referenciatartomány felsõ határának négyszeresét is meghaladó ürítés esetén azonban már igen nagy a phaeochromocytoma valószínûsége.
Az ajánlások nem egységesek abban a vonatkozásban, hogy CT-vel és MRI-vel lokalizált daganatok esetében mindig szükséges-e funkcionális képalkotó vizsgálatot végezni. A funkcionális képalkotó vizsgálatok közül phaeochromocytomára azok a vizsgálatok specifikusak, amelyeknél a nyomjelzõ anyag felvétele a noradrenalin transzporter jelenlétéhez kötött. Ilyen például a [123I]-mal és[131I]-gyel jelzett meta-jódbenzilguanidin (MIBG)-szcintigráfia. A [131I]-gyel végzett MIBG-szcintigráfia a phaeochromocytomás betegek akár 15%-ánál is álnegatív lehet. Az MIBG felvételét számos gyógyszer gátolhatja, ezek a vizsgálat elõtt 2 héttel elhagyandók (alfa- és béta-receptor blokkolók, labetalol, kalciumcsatornablokkolók, reszerpin, triciklikus antidepresszánsok). A vizsgálat elõtt a pajzsmirigy-jódizotóp felvételének megakadályozására a beteg lugolozása szükséges.
FARMAKOLÓGIAI TESZTEK A farmakológiai tesztek ma már csak nagyon ritkán használatosak a phaeochromocytoma diagnosztikájában, az eredmény megbízható értékeléséhez a plazma katecholamin(metabolit)jainak vizsgálata szükséges. Szuppressziós tesztet akkor végzünk, ha arra van gyanú, hogy a magas katecholaminés/vagy metabolitkoncentrációt a sympathicoadrenalis rendszer aktivizálódása okozza, pl. kardiális dekompenzáció vagy alvási apnoe szindróma esetében. Ilyenkor a per os alkalmazott clonidin jelentõsen csökkenti a plazma-katecholaminkoncentrációt, míg phaeochromocytoma esetében nincs változás. Provokációs teszt elvégzése csak kivételes esetben jön szóba, elsõként a glükagon adása javasolt.
A pozitronemissziós tomográfia (PET) akkor specifikus phaeochromocytomára, ha nyomjelzõként 6-[18F]-fluorodopamint, [18F]dihidroxifenilalanint, [11C]-hydroxyephedrint vagy [11C]-epinefrint használunk, ezek azonban ma Magyarországon nem hozzáférhetõk. A szomatosztatinreceptorszcintigráfia („OctreoScan”) elsõsorban a metasztatikus és extraadrenalis, a [18F]-fluorodezoxiglükóz PET pedig a ritkán elõforduló, alacsonyan differenciált phaeochromocytomában lehet pozitív.
LOKALIZÁCIÓS VIZSGÁLATOK Laboratóriumi vizsgálattal igazolt phaeochromocytoma esetében az elsõ képalkotó vizsgálat CT- vagy MRI-vizsgálat egyaránt lehet, gyermekek és terhes nõk esetében természetesen az MRI-t részesítjük elõnyben. Elsõ lépésben rendszerint a has és a kismedence vizsgálata történik, amit negativitás esetén a mellkas és a nyak vizsgálata követ. A CT-kontrasztanyagok közül a nem ionizáló anyagok adása esetén nem fokozott a phaeochromocytomás krízis veszélye. A daganat lokalizálásán túl mindkét vizsgálat nyújthat információt a daganat
2010. ÁPRILIS
Malignus phaeochromocytoma esetén a metasztázisok leggyakrabban a tüdõben, a csontokban, a májban és a regionális nyirokcsomókban alakulnak ki.
3
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
PHAEOCHROMOCYTOMA Differenciáldiagnosztika
• orvosi beavatkozások: - daganataspirációs biopsziás vizsgálat; - gyógyszeres elõkészítés nélkül végzett mûtét; - daganat embolisatiója; - iv. jódos kontrasztanyaggal végzett vizsgálat.
A phaeochromocytoma elkülönítõ diagnosztikája során számos egyéb megbetegedésre kell gondolni. Ezek közül a leggyakoribbak: hyperthyreosis, klimax, pánikbetegség, alkoholmegvonás, subarachnoidealis vérzés, akut intermittáló porphyria, akut hasi katasztrófa, akut myocardialis infarktus, agydaganat, migrén, anxietas, ólommérgezés, egyes kábítószerek (pl. kokain, LSD), aortadissectio és az epilepszia.
Kezelés A phaeochromocytoma diagnózisának megállapítása egyúttal mûtéti indikációt is jelent. Kivételt legfeljebb a diagnózis idõpontjában már igazolhatóan többszörösen metasztatizáló phaeochromocytoma jelent. A gyógyszeres kezelésnek a preoperatív idõszakban, általános állapotuk és/vagy kísérõ betegségük miatt inoperábilis betegeknél, valamint metasztatizáló esetekben van szerepe.
GENETIKAI DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKA A phaeochromocytomák differenciáldiagnosztikájának igen fontos eleme a háttérben esetlegesen álló öröklõdõ szindróma felismerése. Ennek elsõ lépése a részletes családi anamnézis felvétele. Számos vizsgálat igazolta, hogy a látszólag sporadikus phaeochromocytomák jelentõs része (15–25%) öröklõdõ kórképhez csatlakozik, ezért egyes ajánlások szerint még a sporadikusnak látszó esetekben is indokolt a VHL-, RET-, SDHB- és SDHD-gének csírasejtes mutációinak keresése.
GYÓGYSZERES KEZELÉS A gyógyszeres kezelésben alapvetõ fontosságú a megfelelõ alfa-receptor-blokád. Ennek gyógyszere korábban a nem szelektív alfareceptor blokkoló fenoxibenzamin volt. Napjainkban a szelektív alfa-1 receptor blokkolók (prazosin, doxazosin stb.) csaknem ugyanolyan jó hatással alkalmazhatók. A terápiát béta-blokkoló szerekkel kell kiegészíteni, különösen akkor, ha az alfa-receptor-blokád kialakítása után is tachycardia, ill. szívritmuszavarok észlelhetõ. Kiegészítõ kezelésként kalciumantagonisták adhatók. Alfa-receptor blokkoló elõkezelés nélkül adott béta-blokkolók phaeochromocytomás krízist provokálhatnak, ezért béta-receptor blokkolót csak alfa-receptor blokkolóval elõkezelt betegeknél szabad alkalmazni. Ritkán a kombinált alfa- és béta-receptor tulajdonságú labetalol alkalmazásakor is phaeochromocytomás krízist figyeltek meg.
Az öröklõdõ phaeochromocytomák közül a szukcinát-dehidrogenáz B (SDHB) mutációi okozta tumorok gyakrabban, a MEN2- és a VHL-szindrómához társulók ritkábban malignusak.
Phaeochromocytomás betegnél krízist provokáló tényezõk • Intraabdominalis nyomás fokozódása: székelés, a has külsõ nyomása, vizelés, elõrehajolás, szülés; • fizikai terhelés; • gyógyszerek: (béta-blokkolók, labetalol, metoclopramid, hisztamin, anesztetikumok, iv. jódos kontrasztanyagok, antihisztaminok, izomrelaxánsok, klórpromazin, opiátok, triciklikus antidepresszánsok, amfetamin és kokain);
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
Alfa-receptor blokkolók:
• fenoxibenzamin, kezdõ adagja: 2x10 mg, maximális napi adag 160 mg;
Szelektív alfa-1 receptor blokkolók:
• prazosin, kezdõ adagja: 3–4x1 mg, maximális napi adag 20 mg (elõnye a posztoperatív hipotónia kockázatának mérséklése); • egyéb készítmények: urapidil, terazosin, doxazosin stb.
4
2010. ÁPRILIS
ANYAGCSERE – ENDOKRINOLÓGIA
Béta-receptor blokkolók:
TERHESSÉG ÉS PHAEOCHROMOCYTOMA
• alfa-receptor blokkolók mellett fennálló tachycardia/ritmuszavar esetén ajánlott;
Phaeochromocytomával szövõdött terhesség igen magas anyai és magzati mortalitással jár. A daganat a 28. terhességi hét elõtt mûtétileg eltávolítandó. A 28. terhességi hét után felismert phaeochromocytoma esetén a terhesség kiviselése javasolt, alfa-receptor blokkoló kezelés mellett. A szülés csak császármetszéssel engedhetõ meg.
Kombinált alfa- és béta-receptor blokkolók:
• labetalol (jelentõs béta-receptor blokkoló hatása miatt krízist) provokálhat; Kalciumantagonisták: leggyakrabban a gyógyszeres kezelés kiegészítésére alkalmazhatók.
MÛTÉTI ELÕKÉSZÍTÉS
MALIGNUS PHAEOCHROMOCYTOMA TERÁPIÁJA
A pontos preoperatív diagnózis, a megfelelõ preoperatív gyógyszeres kezelési lehetõségek, illetve a sebészi és aneszteziológiai módszerek mai fejlettsége mellett a phaeochromocytomamûtétek perioperatív mortalitása a legnagyobb tapasztalatokkal rendelkezõ sebészeti osztályokon 1% alatti. • A mûtét elõtt minimum 2 héten át gyógyszeres (alfa- és béta-receptor blokkoló) elõkezelés, a hypovolaemia megszüntetése javasolt; • az anesztézia során kerülni kell a krízist provokáló szereket (atropin, halotán, opiátok); • a mûtét alatt bekövetkezõ vérnyomáskiugrás esetén fentolamin vagy nátrium-nitroprusszid adása ajánlott; • a mûtét alatt kialakuló aritmia esetén propranolol vagy esmolol adása javasolt; • a mûtét alatti hipotónia esetén a folyadékinfúzió növelése ajánlott.
A metasztatizáló phaeochromocytoma gyógyszeres kezelésére az alfa- és szükség esetén béta-receptor blokkolók mellett a katecholaminok bioszintézisét gátló alfa-metilp-tirozint (metirozin), kombinált citosztatikus kezelést (ciklofoszfamid, vincristin, dacarbazin kombináció), valamint az igen költséges, terápiás dózisú 131I-MIBG-kezelést alkalmazzuk. Fájdalmas csontmetasztázisok esetén lokális külsõ sugárkezelés javasolt.
Phaeochromocytoma miatt operált betegek gondozása A rendszeres háziorvosi ellenõrzésén kívül célszerû a phaeochromocytoma miatt operált betegek endokrinológiai gondozása. Az eltávolított daganat hisztológiai vizsgálatával sem egyértelmûen megállapítható természete miatt a mûtét után 5–10 évig ellenõrzõ vizsgálatok javasoltak az esetleges áttétképzõdés korai felismerésére (mellkasröntgen, hasi UH-vizsgálat, katecholamin- és/vagy metabolitmeghatározás).
MÛTÉTI TECHNIKA Napjainkban a mellékvese-eredetû egyoldali phaeochromocytoma eltávolításának standard módszere a laparoszkópos teljes adrenalectomia. Az öröklõdõ szindrómákban gyakran szükségessé váló kétoldali adrenalectomiát követõen természetszerûleg gyakori a hypadrenia. Ennek elkerülése végett igazolt herediter kórkép esetén teljes mellékvese-eltávolítás helyett szubtotális adrenalectomia végezhetõ, ami az azonos oldali recidíva esélyét nem növeli meg jelentõsen.
A phaeochromocytoma miatt operált betegek gondozásához tartozik a phaeochromocytomával járó familiáris kórképek korai felismerése és a vérrokonok szûrõvizsgálata.
Az irányelvrõl további információk kérhetõk: dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK, II. Sz. Belgyógyászati Klinika 1088 Budapest, Szentkirályi u. 46. E-mail:
[email protected]
2010. ÁPRILIS
5
ANYAGCSERE ÚTMUTATÓ
