Antikolinesterase untuk Gigitan Ular dengan Bisa Neurotoksik

CONTINUING PROFESSIONAL CONTINUING DEVELOPMENT PROFESSIONAL CONTINUING DEVELOPMENT MEDICAL EDUCATION

Akreditasi PP IAI–2 SKP

Antikolinesterase untuk Gigitan Ular dengan Bisa Neurotoksik Felisitas Farica Sutantoyo, Erik Jaya Gunawan Dokter Internship RSUD Dr. H. Koesnadi, Bondowoso, Jawa Timur, Indonesia

ABSTRAK Kasus i itan ular merupakan salah satu pen akit an termasuk dalam da tar neglected tropical disease . Jenis ular an patut diwaspadai di Indonesia adalah amili Elapidae dan Viperidae. Neurotoksisitas adalah itur kunci beberapa kasus i itan ular amili Elapidae. Kelemahan neuromuskuler akut den an keterlibatan otot pernapasan adalah e ek klinis bisa neurotoksik an palin pentin . e ala pola kelemahan keterlibatan pernapasan dan respons terhadap antibisa ular dan antikolinesterase bervariasi ter antun spesies ular neurotoksisitas dan eo ra . rtikel ini membahas pato siolo i neurotoksisitas bisa ular pada neuromuscular junction dan tatalaksana kasus i itan ular terutama peran antikolinesterase pada i itan ular den an mani estasi neurotoksik. Kata kunci: ntikolinesterase i itan ular neurotoksik

ABSTRACT Snake-bite is one o the diseases included in the list o ne lected tropical disease. he t pe o snakes that warrant concern in Indonesia are Elapidae and Viperidae. Neurotoxicit is the ke eature o several cases o Elapidae snake bites. cute neuromuscular paral sis with respirator muscle involvement is the most important neurotoxic e ect. S mptoms pattern o weakness respirator involvement and response to antivenom and anticholinesterases are varied and depend on the species o snakes t pes o neurotoxicit and eo raphical variations. his article discusses the pathoph siolo o snake venom neurotoxicit at the neuromuscular unction and mana ement o snake bite especiall the role o anticholinesterases in snake-bite patients with neurotoxic mani estations. Felisitas Farica Sutantoyo, Erik Jaya Gunawan. Anticholinesterase for Neurotoxic Snake Bites. Keywords: nticholinesterase neurotoxic snake-bite

Pendahuluan Kasus keracunan akibat i itan ular berbisa merupakan salah satu masalah kesehatan mas arakat an pentin terutama di ne ara tropis dan subtropis.1 i itan ular dapat men ebabkan kematian dan disabilitas kronik ba i kelompok usia produkti . ada awal tahun 2009 kasus i itan ular merupakan pen akit an termasuk dalam neglected tropical disease di . i itan ular u a termasuk pen akit terkait pekeraan seperti petani peker a perkebunan pen embala nela an dan peker a makanan an berhubun an den an ular. n ka mortalitas dan morbiditas i itan ular di sia Selatan dan sia en ara tidak dapat dipastikan karena pelaporan an kuran baik dan serin tidak mendapatkan penan anan di asilitas kesehatan.2 Alamat korespondensi

14

Epidemiologi stimasi kasus i itan ular di dunia adalah 1.200.000 5.500.000 kasus per tahun. ntuk wila ah sia kasus i itan ular berbisa berkisar 12-50 dari total kasus i itan ular. Di sia en ara estimasi umlah kasus i itan ular berbisa sebesar 111.000 49 .000 kasus per tahun. Sedan kan estimasi kematian akibat i itan ular di sia Selatan dan en ara sebesar 90 19.000 kematian per tahun.1 2 Jenis ular an serin men ebabkan i itan di Indonesia diba i men adi 2 ba ian abel . Jenis ular an patut diwaspadai di Indonesia adalah amili Elapidae dan Viperidae keduan a ular berbisa. isa

amili Elapidae memiliki si at predominan neurotoksik sedan kan amili Viperidae hematotoksik dan nekrotoksik.3 embahasan ini lebih di okuskan pada bisa neurotoksik dari amili Elapidae. Bisa Ular isa ular men andun campuran kompleks en im polipeptida protein nonen imatik nukleotida dan bahan lainn a seperti nerve growth factor.4 2 eberapa enis en im dan toksin polipeptida an terkandun dalam bisa ular: • Zinc metalloproteinase haemorrhagins: merusak endotel vaskuler men akibatkan perdarahan. • Procoagulant enzymes: ban ak ditemukan

email: [email protected]

CDK-236/ vol. 43 no. 1, th. 2016

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT Tabel 1. Jenis ular di sebelah arat aris Wallace: ulau Sumatera Jawa Kalimantan Sulawesi dan kepulauan Nusa en Kate ori 1 Highly Medical Importance – serin ditemui dan men akibatkan morbiditas dan mortalitas an tin i

Elapidae: Bungarus candidus Sumatera dan Jawa Naja sputatrix Jawa dan Kepulauan Nusa en ara Naja sumatrana Sumatera dan Kalimantan

Kate ori 2 Secondary Medical Importance – lebih aran ditemukan)

Elapidae: Bungarus fasciatus, Bungarus flaviceps Sumatera dan Kalimantan Calliophis bivirgatus Ophiophagus hannah Sumatera Kalimantan dan Jawa

Viperidae: Calloselasma rhodostoma Jawa Cryptelytrops albolabris Daboia siamensis D. s. limitis dan D. s. sublimitis)

Viperidae: Cryptelytrops insularis Cryptelytrops purpureomaculatus Sumatera

Tabel 2. Jenis ular di sebelah imur aris Wallace:

•

•

• •

•

aluku dan apua arat.2

Kate ori 1

Elapidae: Acanthophis laevis

Kate ori 2

Elapidae: Acanthophis rugosus Micropechis ikaheka Oxyuranus scutellatus Pseudechis papuanus Pseudechis rossignolii Pseudonaja textilis

pada amili Viperidae dan seba ian kecil Elapidae. n im ini menstimulasi pemecahan benan brin di aliran darah membuat darah men adi sukar membeku consumption coagulopathy . Phospholipase A2 (lecithinase): ditemukan pada hampir seluruh enis bisa ular. erusak mitokondria eritrosit leukosit platelet, sara tepi otot skelet endotel vaskuler dan membran-membran lain men hasilkan aktivitas neurotoksik di presinaps dan memicu pelepasan histamin dan antikoa ulan. setilkolinesterase: ditemukan pada amili Elapidae bukan aktor pen ebab si at neurotoksisitas . ialuronidase: menin katkan pen ebaran bisa ke seluruh arin an. n im proteolitik: menin katkan permeabilitas vaskuler sehin a men ebabkan edema munculn a bula lebam dan nekrosis di tempat i itan. oksin polipeptida non-en imatik an bersi at neurotoksik: -bun arotoksin, -bun arotoksin, cobrotoxin, crotoxin, dan taipoxin.2

Mekanisme Kerja Bisa Ular di Neuromuscular Junction (NMJ) Secara sederhana blok N J oleh bisa ular ter adi melalui 2 mekanisme aitu mekanisme presinaps dan postsinaps. Contoh toksin an beker a akti pada presinaps adalah enis -neurotoksin. ada Bungarus sp. dinamakan -bun arotoksin. oksin ini men andun en im phospholipase A2 an poten. eta-bun arotoksin men akibatkan toksisitas presinaptik an ditandai den an vesikel sinaptik berkuran

CDK-236/ vol. 43 no. 1, th. 2016

ara.2

kerusakan u un neuron motorik denervasi dan de enerasi aksonal diikuti reinervasi.4 ercobaan pada hewan menun ukkan bahwa setelah 12 am paparan -bun arotoksin men akibatkan denervasi otot. einervasi akan muncul dalam 3-5 hari. ada manusia onset e ala paralisis ter adi dalam 6 am berlan sun selama 2 hari dan pemulihan un sional membutuhkan -9 hari.5 Ikatan toksin presinaptik di u un neuron bersi at ireversibel sehin a perbaikan klinis kasus ini berlan sun lambat ber antun pada re enerasi u un neuron dan pembentukan N J baru. erapi antibisa ular ataupun antikolinesterase tidak e ekti pada kasus ini.4 5 Neurotoksin an beker a pada postsinaps -neurotoksin terikat pada reseptor asetilkolin tipe nikotinik pada otot. l aneurotoksin disebut u a three-finger toxin karena bentuk molekuln a an men erupai ari. oksin ini memiliki mekanisme ker a seperti d-tubokurarin d C sehin a disebut u a kurare-mimetik. d C men akibatkan ikatan reversibel blok nondepolarisasi seba ai kompetiti inhibitor dari asetilkolin dalam ikatan den an reseptor asetilkolin tipe nikotinik.4 erbedaan toksin ini den an d C adalah a nitas toksin 15-20 kali lipat lebih kuat sehin a reversibilitas ikatan toksin den an reseptor lebih kecil.6 oksin ini u a men hambat ker a reseptor asetilkolin nikotinik pada presinaps men hasilkan karakteristik tetanic fade.4

area spesi k toksin den an reseptor dan lokasi ikatan toksin den an subunit reseptor asetilkolin nikotinik.6 -cobratoxin menun ukkan mekanisme ker a nondepolarisasi kompetiti inhibitor seperti d C. -bun arotoksin han a beker a pada postsinaps tidak pada reseptor di presinaps namun terikat secara ireversibel. Candoxin an terkandun dalam Bungarus candidus, beker a pada presinaps dan postsinaps serta terikat secara reversibel.4 6 erbedaan ikatan reversibel atau ireversibel pentin dalam terapi. Ikatan reversibel memiliki respons terapi lebih baik terhadap antibisa ular dan antikolinesterase. en ebab perbedaan si at tersebut masih membutuhkan penelitian lebih lan ut.4

Gambar 1. okasi tempat ker a neurotoksin bisa ular.4 Keteran an: 1.

vesikel

sinaps:

eta-bun arotoksin

Bungarus spp. Taipoxin O. scutellatus . 2.

Voltage-gated calcium channels:  Dendroaspis

spp.

Calciseptine

eta-bun aratoksin

Bunga-

rus spp. . 3.

Membran presinaptik: Phospholipase A2.

4.

Reseptor Ach presinaptik:

Candoxin Bungarus

candidus . 5.

Voltage-gated potassium channels: Dendrotoksins

6.

Asetilkolin: terdapat asetilkolinesterase ekso en

Dendroaspis spp . an

akan melisiskan asetilkolin: bisa ular kobra

Naja spp. . .

Asetilkolinesterase: terdapat inhibitor endo en antikolinesterase: Fasiculins Dendroaspis spp. .

.

Si at kelompok -neurotoksin akan berbeda pada setiap enis toksin. al ini disebabkan oleh komponen asam amino dan ikatan sul da pen usun komponen toksin interaksi

Protein

Reseptor Ach postsinaptik:

lpha-bun aratoksin

Bungarus spp. Candoxin B. candidus A. feae 9.

emiopsin

a lerin T. wagleri .

Voltage-gated

sodium

channels:

Crotamine

(Crotalus spp.).4

15

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT isa ular men andun campuran kompleks en im polipeptida protein nonen imatik nukleotida dan bahan lainn a menimbulkan berba ai macam e ek akibat i itan ular.4 Manifestasi Klinis Neurotoksin erba ai e ala dan tanda sistemik dapat muncul pada kasus i itan ular. Salah satun a adalah e ala neurotoksik.2 3 ani estasi klinis an serin muncul adalah paralisis neuromuskuler akut. e alan a adalah ptosis 0-93 kelemahan otot ekstraokular 6 2 dan kelemahan otot pernapasan 6 2 . Kelemahan otot pernapasan lebih aran dibandin kan ptosis dan kelemahan otot ekstraokular.4 ani estasi klinis biasan a ber alan berurutan dimulai dari kelemahan otot mata ptosis diplopia dan pen lihatan kabur diikuti otot-otot bulbar paralisis otot pernapasan dan paralisis ekstremitas. Di Sri anka pada 0 kasus i itan ular kobra Naja naja akan timbul e ala neurotoksik ptosis o talmople ia 64 dis a ia 13 a al napas 9 . ada i itan common krait Bungarus caeruleus e ala neurotoksik dialami 95 pasien dan a al napas pada 64 pasien. eberapa mani estasi klinis lain adalah penurunan kesadaran parestesia perubahan sensasi rasa dan bau paralisis otot wa ah dan otot lain an dipersara nervus kranialis: suara sen au atau tidak dapat bersuara re ur itasi melalui hidun kesulitan untuk menelan ludah.2 ada kasus i itan Bungarus sp. 64 ter adi perubahan kesadaran dan 1 koma. Serin ter adi penurunan kesadaran pada kasus i itan ular kobra pada anak.4 Selain mani estasi klinis akut dapat ter adi mani estasi neurolo is tertunda delayed . ani estasi neurolo is an lebih lan ut bervariasi antara lain an uan konduksi sara polineuropati dan beberapa kasus muncul e ala Guillain Barre Syndrome S .4 Studi ell pada 26 kasus asimptomatik an pernah men alami e ala neurotoksik keracunan akut satu tahun sebelumn a menun ukkan bahwa bisa neurotoksik bersi at sistemik. Sampel penelitian tersebut adalah kasus i itan ular pada ekstremitas in erior namun perubahan neuro siolo is terdeteksi lebih pada ekstremitas superior. 4 9

16

Prinsip Tatalaksana Gigitan Ular u uan umum tatalaksana i itan ular adalah untuk menetralisir toksin men uran i an ka kesakitan dan mence ah komplikasi.

• •

lur an harus dilakukan adalah: u ukan ke rumah sakit enilaian klinis dan resusitasi den an

Gambar 2. tosis bilateral: a

• • • • • •

cepat dan tepat en enali spesies ular ika mun kin elakukan pemeriksaan penun an emberian antibisa ular bservasi respons terhadap pemberian antibisa ular erapi suporti dan perawatan luka i itan ehabilitasi serta terapi komplikasi.2

i itan Bungarus caeruleus di Sri anka b

i itan Russel’s Viper di Sri anka.2

Gambar 3. Metode pressure immobilization.2 Keteran an: 1.

unakan perban elastik den an lebar 10-15 cm pan an 4 5 meter dari u un ekstremitas an terkena i itan ular. idak perlu membuka celana pan an karena den an ban ak erakan akan menin katkan pen erapan bisa ular.

2.

erban elastik dipasan tidak terlalu kendor dan tidak terlalu ketat sehin

3.

asan perban hin

4.

asan bidai pada kaki untuk men hindari per erakan pada persendian.

5.

idai dikaitkan den an kaki an sudah diberi perban elastik.

6.

a men hasilkan tekanan 50- 0 mm

a se auh mun kin dari i itan misal i itan di kaki pasan perban elastik hin

i itan di daerah tan an dan len an: pasan perban elastik hin

a ke aksila beri bidai hin

.

a pan kal paha .

a ke siku dan per unakan

arm sling.

CDK-236/ vol. 43 no. 1, th. 2016

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT an harus dilakukan seba ai pertolon an pertama pada korban i itan ular sebelum ke rumah sakit (pre-hospital): • Stabilisasi pasien mana emen C . • embatasan per erakan dan imobilisasi pada daerah sekitar i itan. lar enis Elapidae dapat men ebabkan paralisis respiratorik ber antun pada kecepatan pen erapan toksin dari area an di i it. Cara an dian urkan untuk men uran i kecepatan pen erapan toksin adalah metode Pressure – immobilization (Australian Venom Research Unit).2 etode ini dipertahankan hin a sampai di tempat ru ukan. • Se era ru uk ke tempat pela anan kesehatan an memadai. • Jan an berikan antibisa terlebih dahulu. • indari manipulasi daerah i itan seperti insisi menekan memi at men unakan tanaman atau bahan kimia karena dapat men akibatkan in eksi penin katan absorpsi bisa ular dan menin katkan risiko perdarahan lokal.2 Rumah Sakit emberian antibisa ular sa a tidak dapat men elamatkan n awa pada i itan ular neurotoksik. Diperlukan mana emen C D disertai evaluasi tanda s ok a al napas karena paralisis otot napas henti napas karena hiperkalemia dan pada pasien an datan terlambat waspadai tanda a al in al dan sepsis.2 emberian antibisa ular harus secepat mun kin ika di umpai indikasi.2 ntibisa ular an tersedia di Indonesia adalah Serum nti- isa lar olivalen/ S an e ekti untuk i itan Naja sputatrix, Bungarus fasciatus, Agkistrodon rhodostoma.10 ntibisa ular diberikan secara intravena baik secara bolus lambat maupun melalui in us. 2 Dosis an uran S adalah: • Dosis pertama 2 vial 5 m ditambahkan ke dalam larutan siolo is men adi larutan 2 v/v diberikan secara in us den an kecepatan 40- 0 tetes/menit diulan 6 am kemudian. • pabila diperlukan misaln a ika e ala tidak berkuran atau bertambah S dapat terus diberikan setiap 24 am sampai maksimum 0-100 m .10

CDK-236/ vol. 43 no. 1, th. 2016

Dosis antibisa ular untuk dewasa dan anak adalah sama karena bisa ular an masuk ke dalam tubuh korban an di i it umlahn a sama.2 Mekanisme Kerja Antikolinesterase setilkolinesterase merupakan en im an ber un si men hidrolisis asetilkolin menadi asetat dan kolin pada hubun an antara u un sara koliner ik den an or an e ektor atau celah postsinaps.11 setilkolinesterase merupakan olon an en im serinhidrolase. n im ini memiliki dua ba ian sisi akti aitu u us anionik dan u us ester.12 Kedua ba ian tersebut merupakan tempat ker a antikolinesterase. Secara umum cara ker a antikolinesterase diba i men adi 2 aitu: 1. Sen awa ammonium kuarterner bermuatan positi berikatan den an u us anionik men halan i asetilkolin untuk berikatan inhibisi kompetiti sederhana . Contohn a: edrophonium tacrine donepe il. 2. Sen awa berperan seba ai substrat palsu atau secara lan sun men eran u us ester baik men ubah u us ester secara kovalen maupun secara nonkompetiti untuk mence ah aktivitas hidrolitik lebih lan ut. Contohn a: olon an karbamat neosti min dan physostigmine dan or ano os at.13 Inhibisi en im asetilkolinesterase akan memperlambat atau mence ah de radasi asetilkolin an berada di sinaps sehin a asetilkolin terakumulasi dan dapat memperpan an aktivitas asetilkolin pada reseptor koliner ik baik di sistem sara pusat maupun peri er.12 Secara armakolo is e ek an dapat ditimbulkan pada pemberian antikolinesterase adalah: 1. Stimulasi reseptor muskarinik pada or an e ektor otonom. 2. Stimulasi diikuti depresi dan paralisis pada semua an lion otonom dan otot lurik reseptor asetilkolin tipe nikotinik . 3. Stimulasi namun terkadan muncul depresi pen aruh reseptor koliner ik di sistem sara pusat.11 ada kasus i itan ular e ek antikolinesterase an diharapkan adalah menin katkan waktu akti asetilkolin di celah sinaps terutama di N J sehin a asetilkolin dapat berkompetisi den an ikatan antara toksin dan reseptor.

Cara Pemberian Antikolinesterase bat antikolinesterase ensilon test sebaikn a diberikan pada setiap pasien korban i itan ular an neurotoksik. ntikolinesterase an dapat diberikan adalah neosti min atau edro onium. kan tetapi pemberian antikolinesterase tidak menunda pemberian anti-bisa ular atau intubasi. ntikolinesterase bukan pen anti anti-bisa ular. asien harus diobservasi ketat saat pemberian antikolinesterase.2 rosedur pemberian: 1. bservasi awal a ar dapat menilai e ektivitas antikolinesterase an diberikan. 2. Diawali pemberian atropin sul at intravena 0 6 m untuk pasien dewasa 50 /k untuk anak-anak atau pemberian glycopyrronium intravena dilan utkan pemberian neostigmin bromide atau metilsul at prosti min atau disti min piridosti min ambenomium den an dosis sesuai intramuskuler den an dosis 0 02 m /k untuk dewasa 0 04 m /k untuk anakanak. dro onium klorid an bersi at short acting adalah an palin ideal namun lan ka di Indonesia pemberian secara intravena lambat den an dosis 10 m untuk dewasa dan 0 25 m /k untuk anak. 3. asien diobservasi selama 30-60 menit pada pemberian neosti min 1020 menit pada edro onium. mati tanda perbaikan transmisi neuromuskuler ptosis men hilan dan kapasitas pernapasan menin kat . 4. ada pasien an memberikan respons positi den an pemberian awal antikolinesterase dosis dipertahankan: neosti min metilsul at 0 5-2 5 m tiap 1-3 am hin a dosis maksimal 10 m /24 am untuk dewasa atau 0 01-0 04 m /k tiap 2-4 am untuk anak-anak secara intramuskuler intravena atau subkutan bersama den an pemberian atropin sul at untuk memblok e ek sampin muskarinik.2 ntikolinesterase merupakan terapi tambahan dalam tatalaksana i itan ular an men andun neurotoksin. ada laporan kasus a al napas akibat i itan ular den an bisa neurotoksik pemberian antikolinesterase anti-bisa ular dan mana emen kardio-respirasi an adekuat memberikan hasil san at baik.14 ada kasus i itan ular Agkistrodon blomhoffi

17

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT bisa ular dapat menin katkan pen etahuan tena a medis sehin a dapat melakukan tatalaksana den an lebih baik. en unaan antikolinesterase dapat membantu memperbaiki kondisi pasien pada beberapa kasus i itan ular an men andun neurotoksin.

post-sinaps.

brevicaudus dilaporkan e ala o talmopleia dan diplopia tidak berkuran den an pemberian anti-bisa ular sa a keluhan berkuran setelah pemberian neosti min.15 Namun pemberian antikolinesterase han a berman aat pada toksin an beker a pada

Simpulan Kasus i itan ular perlu mendapatkan perhatian khusus tena a medis di Indonesia. emahaman pato siolo i neurotoksin dalam

DAFTAR PUSTAKA 1.

Kasturiratne

ickremasin he

de Silva N

unawardena NK athmeswaran

based on re ional estimates o envenomin and deaths.

oS

remaratna

2.

arrell D . uidelines or the mana ement o snake-bites. orld ealth r ani ation e ional

3.

dukauskien D aranauskien

4.

anawaka K alloo D

5.

rasarnpun S

6. . .

Nirthanan S NS

dukauskait

. enomous snakebite.

ell DJ

rambepola C heakston D

i e unasin he D Samarakoon S alipana

rans Soc rop

ears on. J harmacol Sci. 2004 94: 1-1 .

ealth. Snakebite and spiderbite clinical mana ement uidelines. 3rd ed. North S dne : NS

riaratnam C Sheri

ed

10 : e2302: 1-1 .

arris J . nvenomin bites b kraits: he biolo ical basis o treatment-resistant neuromuscular paral sis. rain 2005 12 : 29 -96. inistr o

ealth 2014.

arrell D . S ndromic approach to treatment o snake bite in Sri anka based on results o a prospective national hospital-

based surve o patients envenomed b identi ed snakes. m J rop 9.

: 461- .

oS Ne l rop Dis. 2013

wee C . hree- n er -neurotoxins and the nicotinic acet lcholine receptor ort

inistr o

literature anal sis dan modellin

ce or South- ast sia 2010.

edicina Kaunas . 2011 4

de Silva J. Neurotoxicit in snakebite the limits o our knowled e.

alsh J wad SS

et al. stimatin the lobal burden o snakebite:

ed. 200 5 11 : e21 : 1591-604.

ed

unasekera S de Silvia

. 2009 1 4 : 25-31. et al. Neuroph siolo ical ndin s in patients 1 ear a ter snake bite induced neurotoxicit in Sri anka.

. 2010 104: 351-6. doi: 10.1016/ .trstmh.2009.12.003

10.

io arma. Serum anti bisa ular Internet . cited 2015 pril 26 . vailable rom: http://www.bio arma.co.id/ dt port olio pol valent-anti-snake-venom-sera.

11.

runton

arker K

12. Colovic

Krstic D

13.

onderlin

lumenthal DK uxton I a arevic- asti D ond ic

. oodman asic

ilmans manual o pharmacolo

and therapeutics. S :

. cet lcholinesterase inhibitors: harmacolo

. Directl and indirectl actin cholinomimetics. In: Crai C Stit el

editors.

c raw ill 200 .

and toxicolo . Curr Neuropharmacol. 2013 11: 315-35.

odern pharmacolo

with clinical application. 5th ed. oston

: ittle rown

Co.

199 . 14.

rithwis

15. Sun

rpan C. Neurotoxic snake bite with respirator ailure. Indian J Crit Care In CJ oun

Suk

Kap S Sun

ed. 200 11 3 : 161-4.

C et al. nticholinesterase therap or patients with ophthalmople ia ollowin snake bites: eport o two cases. J Korean ed Sci. 2004

19: 631-3.

18

CDK-236/ vol. 43 no. 1, th. 2016