ANTICONCEPTIE MET DEPOT MEDROXYPROGESTERONE ACETAAT: VEILIG VOOR EEN PRIKJE?

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

ANTICONCEPTIE MET DEPOT MEDROXYPROGESTERONE ACETAAT: VEILIG VOOR EEN PRIKJE?

Evelien VERPLANKEN

Promotor: Prof. Dr. Thierry Christiaens Co-promotor: Dr. Bruno Art

Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

Evelien Verplanken

Thierry Christiaens

Voorwoord Mijn interesse voor het gebruik van anticonceptie groeit zowel voort uit mijn nieuwsgierigheid vanuit geneeskundig perspectief als mijn persoonlijke ervaring, visie en maatschappelijke affiniteit als vrouw.

Dit onderwerp gaat niet alleen artsen en hulpverleners aan, maar ook vele vrouwen en hun partners. Ik heb daarom tijdens het maken van deze masterproef regelmatig gepolst bij huisartsen, gynaecologen en vrouwen in mijn directe omgeving over hun mening omtrent de prikpil. Dit verruimde mijn blik op het thema.

Ik hoop dat deze scriptie een idee kan geven over de voor- en nadelen van de prikpil en artsen en patiënten doet nadenken over andere anticonceptiemethodes. Men kan uit deze scriptie leren dat het de moeite waarde is om met een kritische blik de verschillende anticonceptiemiddelen te benaderen en na te gaan of elk veel gebruikt middel de plaats heeft die het verdient.

Graag wil ik mijn promotor Prof. Dr. Christiaens en co-promotor Dr. Art bedanken voor hun tijd en hulp en voor de leerrijke en stimulerende samenwerking. Ik wil ook mijn familie en vrienden bedanken voor hun steun en luisterend oor. In het bijzonder Aron, die altijd klaarstond voor mij en nooit zijn geduld verloor. Daarnaast wil ik mijn vader bedanken die vanuit zijn standpunt als huisarts deze scriptie talloze keren met een kritische blik heeft doornomen en steeds de aandacht fixeerde op het belang van de patiënt. Ook mijn moeder wil ik bedanken voor het delen van haar professionele ervaringen als psychologe en orthopedagoge en haar maatschappelijke en antropologische kijk op het onderwerp.

Evelien Verplanken

Woordenlijst. 1. Anticonceptiemiddelen. (bronnen: Dhont M, Devroey P, Gerris J, Jacquemyn Y, Vergote I. Handboek gynaecologie. Acco, Leuven, 2009 en BCFI)

-

Anticonceptiepleister (Evra®): dit is een oestroprogestagene associatie voor parenteraal gebruik en wordt transdermaal toegediend via een pleister. De pleister wordt elke week vervangen gedurende 3 weken gevolgd door een pauzeweek.

-

Barrièremethodes: voorbehoedsmiddelen die vermijden dat zaadcellen in de baarmoeder terechtkomen.

-

DMPA = depot medroxyprogesterone acetaat = de prikpil.

-

NET-EN = norethisterone – enanthaat: een intramusculaire injectie met een toediening om de twee weken. (bron: Martindale)

-

OC of OCP: orale contraceptie

-

POP = de „progesteron-only‟ pil = de minipil (bv.: Cerazette®): een hormonale anticonceptievorm bestaande uit een ononderbroken orale toediening van een lage dosis progestativa.

-

Spiraaltje = IUD = „intra-uterine device‟ : een IUD is een klein voorwerp dat in de uterus geplaatst wordt. Er bestaan koperhoudende en niet-koperhoudende, hormonale IUD‟s (Mirena®). Dit laatste bevat een reservoir met een progestatief (levonorgestrel). De contraceptieve werking duurt 5 jaar.

-

Staafje (Norplant ®, Implanon®) = de inplantpil: dit is een subcutane „progesteron-only‟ methode. Het staafje wordt onder de huid op de binnenzijde van de bovenarm ingebracht. De werkingsduur bedraagt 3 jaar.

-

Vaginale ring (Nuvaring®): vaginale toediening van oestroprogestativa door incorporatie in een matrix die als een dunne flexibele ring in de vagina wordt gedragen. Gebruik gedurende 3 weken gevolgd door een pauzeweek.

2. Verklaring van de gebruikte termen. (bron: Geneeskundig woordenboek, Pinkhof )

-

BCFI = Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie.

-

BMD = botmineraaldensiteit.

-

BMI = body-mass index.

-

Chloasma: vlekkige pigmentering van de huid.

-

‘Confounder’ : een verstorende variabele of verstorende factor. In de statistiek wordt deze term gebruikt voor variabelen die een ongewenste beïnvloeding hebben op het causaal verband dat tracht aangetoond te worden.

-

‘Continuation rates’ : het aantal vrouwen dat na een vooropgestelde periode de anticonceptiemethode nog steeds toepast zonder onderbrekingen.

-

‘Discontinuation’ : onderbreking. Studiepersonen worden beschouwd „to be discontinued‟ indien ze de tijdspanne vooropgesteld door de auteurs overschreden. Bv.: voor DMPA gebruiksters werden gevraagd om na 3 maanden terug te keren voor een injectie, indien dit niet binnen de 3 maanden gebeurde, werden ze beschouwd als „discontinued‟

-

Hysterectomie : uterus-extirpatie

-

Osteopenie : daling van de botmassa, niet gepaard gaande met fracturen.

-

Osteoporose: skeletaandoening warbij de massa van het bot door verhoogde resorptie afneemt, maar de chemische samenstelling niet afwijkt van de norm; verhoogd risico op fractuurvorming.

-

Piekbotmassa = „peak bone mass‟: maximale totale botmassa

-

WHO = World Health Organisation

-

‘Ward’s triangle’ : een driehoekige zone in de femurhals. Dit geeft een idee over het risico op breuken bij osteoporose.

Inhoudstafel Abstract .............................................................................................................................................1 1

Inleiding .....................................................................................................................................2 1.1

De vraagstelling. ..................................................................................................................2

1.2

De geschiedenis van de prikpil. ............................................................................................5

1.3

De fysiologie van de vrouw en de werking van een depot medroxyprogesterone acetaat. ......5

1.3.1

De fysiologie van de vrouw. ...........................................................................................5

1.3.2

De werking van een depot medroxyprogesterone acetaat. ...............................................6

2

Methodologie .............................................................................................................................7

3

Resultaten ..................................................................................................................................9 3.1

Bespreking van de effectiviteit van de prikpil. ......................................................................9

3.1.1

Zwangerschapscijfers. ....................................................................................................9

3.1.2

Recuperatie van de vruchtbaarheid. .............................................................................. 12

3.1.3

Conclusie in verband met de effectiviteit. ..................................................................... 12

3.2

Bespreking van de veiligheid van de prikpil: de bijwerkingen. ........................................... 13

3.2.1

Botdemineralisatie en de gevolgen. .............................................................................. 13

3.2.1.1

Inleiding. ............................................................................................................ 13

3.2.1.2

Wat zegt de bijsluiter? ........................................................................................ 13

3.2.1.3

Studies die de invloed op breuken en op BMD bespreken. .................................. 14

3.2.1.4

Studies die de invloed op breuken bespreken. ..................................................... 15

3.2.1.5

Studies die de invloed op BMD bespreken. ......................................................... 18

3.2.1.6

Adolescenten (12-18 jaar)................................................................................... 25

3.2.1.7

Oudere leeftijd (> 45 jaar). ................................................................................. 26

3.2.1.8

Zullen voormalige DMPA gebruiksters BMD terugwinnen na het stopzetten van

DMPA therapie? .................................................................................................................. 27 3.2.2

Invloed op het gewicht. ................................................................................................ 28

3.2.3

Menstruele bijwerkingen. ............................................................................................. 31

3.2.4

Invloed op psychologische klachten. ............................................................................ 32

3.2.5

Conclusie in verband met de bijwerkingen. .................................................................. 33

3.3

Bespreking van de kosten van de prikpil. ........................................................................... 33

3.3.1

De resultaten. .............................................................................................................. 33

3.3.2

Conclusie in verband met de kosten.............................................................................. 34

3.4

Bespreking van de geschiktheid voor de patiënt van de prikpil. .......................................... 34

3.4.1

Bespreking ................................................................................................................... 34

3.4.2

Conclusie in verband met de geschiktheid voor de patiënt. ........................................... 36

3.5

De „continuation rates‟...................................................................................................... 36

3.6

Vergelijking tussen DMPA 100 mg en 150 mg. ................................................................. 38

3.7

Vergelijking tussen DMPA en NET-EN. ............................................................................ 38

3.8

Bespreking van de huidige guidelines omtrent het gebruik van anticonceptie en de plaats

daarin van de prikpil. .................................................................................................................... 39 3.9 4

5

Depo-Provera SC® en Sayana®: subcutane toediening van de prikpil. ............................... 41

Conclusie ................................................................................................................................. 43 4.1

Wat werd vastgesteld? ....................................................................................................... 43

4.2

Hoe verhoudt de prikpil zich met andere anticonceptiemiddelen? ....................................... 43

4.3

Discussie. .......................................................................................................................... 44

4.4

Zijn er leemtes in de literatuur?.......................................................................................... 45

Referentielijst .......................................................................................................................... 46

BIJLAGE 1: LEESTABEL (de geïncludeerde studies) BIJLAGE 2: LEESTABEL (de geëxcludeerde studies) BIJLAGE 3: de bijsluiter van Depo-Provera 150® (bron: Pfizer) BIJLAGE 4: de bijsluiter van Depo-Provera SC® (bron: Pfizer)

Figuren Figuur 1: Verdeling van de vrouwen (van 15 tot 49, contraceptie gebruikend) volgens het type van de gebruikte contraceptiemethode (door henzelf of hun partners) in 2004. Figuur 2: Verdeling van anticonceptiegebruik bij vrouwen uit de VS in 2002. Figuur 3: Het verschil tussen perfect en typisch gebruik voor effectiviteit bij anticonceptie. Figuur 4: Overzicht Pearl-indexen na 1 jaar gebruik. Figuur 5: Percentages van ongewenste zwangerschappen gedurende het eerste jaar anticonceptie bij perfect en typisch gebruik en het percentage van „continuation‟ op het einde van het eerste jaar in de VS. Figuur 6: Het risico op breuken bij DMPA gebruik. Figuur 7: Het risico op breuken bij IUD gebruik. Figuur 8: De gemiddelde verandering in de BMD aan de voorarm bij gebruiksters van levonorgestrel (○) en DMPA (□). Er is een significante stijging van de BMD bij levonorgestrel gebruik. Bij DMPA gebruik wordt een daling gezien, maar deze is niet significant. Figuur 9: Samenvatting van de cross-sectionele studies besproken in de review van Curtis et al.. Het vergelijkt de BMD ter hoogte van de wervelzuil, heup en voorarm bij volwassen vrouwen die DMPA gebruiken met niet-gebruiksters. Z-score = standaardeviatie tussen de gemiddelde BMD bij DMPA gebruiksters en bij niet-gebruiksters. Figuur 10: Samenvatting van de laatste vier longitudinale studies besproken in de review van Curtis et al. Het vergelijkt de verandering in BMD ter hoogte van de wervelzuil bij volwassen vrouwen die DMPA gebruikten met niet-gebruiksters. Figuur 11: Evolutie van het gewicht bij DMPA gebruiksters en spiraaltjegebruiksters over een tijdspanne van 5 jaar. Figuur 12: De toename in gewicht na 1 en 2 jaar bij DMPA gebruiksters en niet-gebruiksters. Figuur 13: De odds-ratios (95% BI) van menstruele symptomen bij verschillende anticonceptiemethoden. Figuur 14: De odds-ratios (95% BI) van psychologische symptomen bij verschillende anticonceptiemethoden. Figuur 15: De redenen voor „discontinuation‟ ten gevolge van ontevredenheid bij de pil, het condoom, Norplant® en Depo-Provera® (bron: Moreau et al., 2007)

Abstract INLEIDING: Het uitgangspunt van deze scriptie is de vaststelling dat de prikpil als anticonceptiemiddel bij de doorsnee Belgische populatie weinig gebruikt wordt. Maar is dit terecht? Er wordt een farmacotherapeutische evaluatie gemaakt. De vergelijking met andere anticonceptiemethodes staat hierbij centraal. METHODE : Deze scriptie is gebaseerd op literatuurstudie. De informatie wordt opgezocht via de zoekmachine PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). De WHO en Cochrane databases worden doorzocht. Om de vraagstelling van dit onderwerp gepast te kunnen beantwoorden, krijgen comparatieve studies de voorkeur. De zoekopdracht wordt verder uitgediept via de vier criteria van de farmacotherapie: effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. De effectiviteit wordt bepaald door de Pearl-index. Dit werd opgezocht via de WHO en Sensoa.Voor de criteria veiligheid en geschiktheid werd een gepaste term in PubMed ingevoerd. De kosten voor elke anticonceptiemethode werd via het BCFI gevonden. De „continuation rates‟ werden via PubMed opgezocht. Via www.farmaka.be werden verdere „evidence-based‟ websites gevonden waar onder andere de guidelines te vinden zijn. Er werd ten slotte gezocht naar informatie over de net op de markt gebrachte subcutane prikpil in PubMed. RESULTATEN: DMPA is een uiterst effectief middel. Gemiddeld komt de vruchtbaarheid terug 1 jaar na stopzetten. Er zijn geen studies die wetenschappelijk onderbouwd zijn om een conclusie te maken over de invloed van DMPA op breuken. Uit de studies die de invloed op de BMD onderzoeken en wetenschappelijk onderbouwd waren, kan vastgesteld worden dat er een vermoeden bestaat dat het gebruik van DMPA een daling veroorzaakt van de BMD. Er is twijfel over de significantie hiervan. Het verband tussen een gedaalde BMD en het risico op breuken is moeilijk vast te stellen. Er kan met zekerheid gesteld worden dat het gebruik van de prikpil gepaard gaat met een significant hogere toename in gewicht in vergelijking met andere anticonceptiemiddelen. In absolute toename gaat het over enkele kilo‟s. Er treedt frequenter amenorroe op en er zijn vaker bloedingperiodes langer dan 20 dagen in vergelijking met orale contraceptie. In vergelijking met orale contraceptie is er weinig verschil voor psychologische klachten. Er kan wel een hoger verlies aan libido vastgesteld worden. DMPA is het goedkoopste hormonaal anticonceptiemiddel voor vrouwen ouder dan 21 jaar. CONCLUSIE: De prikpil is effectief en goedkoop, maar geeft een gewichtstoename van enkele kilo‟s. Over osteoporose en het risico op breuken bestaat er nog twijfel, maar het kan niet uitgesloten worden. Daarom is het aan te raden om voorzichtig te zijn met het voorschrijven van de prikpil bij vrouwen die risico lopen op osteoporose. Bij personen die geen risico lopen op osteoporose en geen problemen hebben met gewichtstoename en optreden van amenorroe kan de prikpil eerste keus zijn. Een belangrijke counseling door de arts en steun voor de patiënt in het maken van een eigen beslissing is belangrijk.

1

1 Inleiding 1.1 De vraagstelling. Het uitgangspunt van deze scriptie is de vaststelling vanuit de Vakgroep Huisartsgeneeskunde en Eerstelijnsgezondheidszorg van de Universiteit Gent dat de prikpil als anticonceptiemiddel bij de doorsnee Belgische populatie weinig gebruikt wordt.

De prikpil bevat een depot medroxyprogesterone acetaat (DMPA) dat in een dosis van 150 mg driemaandelijks intramusculair toegediend wordt. Vandaar de naam prikpil. Pfizer bracht het op de markt onder de naam Depo-Provera 150®. (bron: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie).

Dat de prikpil in België geen populair middel is, wordt geïllustreerd door de gezondheidsenquête van 2004 van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid waar men navraag deed bij 1423 vrouwen betreffende hun contraceptiemethode. Onderstaande tabel geeft de verdeling van de vrouwen volgens het type van de gebruikte methode (door henzelf of hun partner).

Figuur 1: Verdeling van de vrouwen (van 15 tot 49, contraceptie gebruikend) volgens het type van de gebruikte contraceptiemethode (door henzelf of hun partners) in 2004. (bron: Gezondheidsenquête, België, 2004) Pil

Patch of

Staafje Spiraaltje Morning

vaginale of ring 60.4% 2.1%

after pil

prikpil 1.5%

Barrière:

Sterilisatie Andere Totaal

condoom, diafragma, ..

13.1%

1.0%

8.1%

11.9%

1.9%

100%

Aan de percentages op zich wordt niet veel belang gehecht. Deze kunnen verschillen afhankelijk van de soort studie en ondervraging. Deze tabel is wel interessant om een idee te krijgen over de relatieve rangschikking van de methodes op populariteit. Dat de Belgische vrouwen massaal de combinatiepil gebruiken, springt onmiddellijk in het oog. De prikpil is één van de minst gebruikte methodes. Sterilisatie, barrièremethodes en het spiraaltje doen het in vergelijking met de prikpil een heel stuk beter. (bron: Gezondheidsenquête door middel van Interview, België, 2004, Afdeling Epidemiologie, 2006; Brussel, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Bayingana K, Demarest S, Gisle L, Hesse E, Miermans PJ, Tafforeau J, Van der Heyden J.)

2

In andere landen wordt deze relatieve rangschikking bevestigd. Een voorbeeld hiervan is een onderzoek van het Guttmacher instituut in de USA. Dit is een “ Collaborating Center for Reproductive Health “ dat door de WHO goedgekeurd is. Onderstaande tabel geeft een verdeling van vrouwen volgens hun anticonceptiegebruik.

Figuur 2: Verdeling van anticonceptiegebruik bij vrouwen uit de VS in 2002. (bron: Facts on contraceptive use, Guttmacher institute) CONTRACEPTIVE METHOD CHOICE Contraceptive method use among U.S. women who practice contraception, 2002 Method

No. of users (in 000s)

% of users

Pill

11,661

30.6

Tubal sterilization

10,282

27.0

Male condom

6,841

18.0

Vasectomy

3,517

9.2

3-month injectable

2,024

5.3

Withdrawal

1,513

4.0

IUD

774

2.0

Periodic abstinence (calendar)

450

1.2

Implant, 1-month injectable, patch

461

1.2

Periodic abstinence (natural family planning)

133

.4

Diaphragm

99

.3

Other*

354

.9

TOTAL

38,109

100.0

* Includes the sponge, cervical cap, female condom and other methods.

Zoals verwacht verschillen de percentages met die van de Gezondheidsenquête van België in 2004. Het is de relatieve rangschikking waar aandacht aan besteed wordt. Ook hier wordt de orale combinatiepil het vaakst gebruikt.Vergeleken met de andere methodes wordt de prikpil niet vaak gebruikt. Sterilisatie en het gebruik van het condoom doen het ook hier een stuk beter dan de prikpil. Alleen bij het spiraaltje ziet men een groot verschil met België. Het National Collaborating Centre for Women‟s and Children‟s Health in het Verenigd Koninkrijk vermeldt dat er in 2003-2004 geschat werd dat minder dan 3% van de vrouwen tussen 16 en 49 jaar de prikpil gebruikten.

3

Met bovenstaande relatieve rangschikking op populariteit heeft men concreet materiaal voor handen om aan te tonen dat de prikpil in vergelijking met de andere middelen één van het minst gebruikte anticonceptiemiddel is.

Let wel dat de absolute cijfers aangeven dat de driemaandelijkse injectie van de prikpil in de VS bij 2 miljoen vrouwen gebruikt wordt. In België gebruikt 75% van alle seksueel actieve vrouwen tussen 15 en 49 jaar een anticonceptiemethode. Uit het percentage wordt afgeleid de prikpil of het staafje bij ongeveer 106 000 Belgische vrouwen gebruikt wordt. (bron: gezondheidsenquête) Het is niet gekend wat de absolute cijfers voor gebruik van de prikpil zijn. Uit een onderzoek in 2007 in het VK (1) bij 321 artsen en verpleegkundigen kwam naar voor dat de prikpil vooral gezien werd in de context van preventie voor tienerzwangerschappen. Een gebrek aan vaardigheid en bekwaamheid werd door 60% gezien als een barrière om „long-acting reversible methods‟ aan de patiëntes te voorzien. De helft van de ondervraagden dacht dat onregelmatige bloedingen de patiëntes ervan verhinderden voor deze methode te kiezen en 20% is ongerust over de hoge „discontinuation rates‟. Misopvattingen over de bijwerkingen waren frequent.

Bij persoonlijke navraag onder enkele huisartsen en gynaecoloog (Dr. B. Art en Prof. Dr. T. Christiaens – vakgroep huisartsgeneeskunde UGent, Dr. J. Verplanken-huisarts, Prof. Dr. J. Gerrisdocent gynaecologie UZ gent : mondelinge communicatie) blijkt dat de prikpil in een context gezien wordt van verplichte anticonceptie in instellingen, bij mentaal zwakkeren, bij kansarme tieners en bij allochtone vrouwen. Zij vermelden dat de prikpil in westerse landen zelden gebruikt wordt. Daarnaast heeft de prikpil een aantal gekende bijwerkingen: gewichtstoename, osteoporose, onvoorspelbaarheid van de cyclus, amenorroe en een lange nawerking (bron: BCFI).

De vraagstelling van de scriptie zal gereflecteerd worden aan voorgaande bevindingen. Is de onpopulariteit van de prikpil terecht of onterecht? Heeft het de plaats in de guidelines die het verdient? De vergelijking met andere anticonceptiemethodes is hierbij een aandachtspunt. Om de vraagstelling verder uit te diepen zal gebruik gemaakt worden van de vier farmacotherapeutische criteria: effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. Hiervoor wordt verwezen naar het boek „Farmacotherapie op maat‟ van De Vries e.a.. Dit boek is gebaseerd op de WHO Guide to Good Prescribing. De vier criteria worden via literatuurstudie onderzocht en er wordt een farmacotherapeutische evaluatie gemaakt.. Dit geeft waardevolle informatie over de objectieve voor- en nadelen van de prikpil. De vergelijking met andere anticonceptiemethodes zal bij elk van deze criteria waar mogelijk besproken worden.

4

Ik wil deze inleiding aanhalen om te vermelden dat er vorig jaar nieuw leven werd ingeblazen in de prikpil. In het najaar van 2009 kwam er een persbericht van Pfizer over de subcutaan toegediende prikpil Sayana®. Sayana® bevat ook medroxyprogesterone acetaat, maar heeft een kleiner volume dan de oude prikpil en wordt subcutaan toegediend. Sinds oktober 2009 is Sayana® verkrijgbaar in Nederland. Het wordt gedeeltelijk terugbetaald en kost de patiënte nog €6.50 per injectie. In België vindt men dit product sinds kort onder de merknaam Depo-Provera SC®. De prijs bedraagt volgens het gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium van 2010 €22.98. Over een terugbetalingsregeling is op dit moment nog niks gekend. Er zal een hoofdstuk gewijd worden aan de subcutane toediening van DMPA, maar vanwege het laattijdige nieuws over dit middel zal het hoofdstuk beperkt blijven. Ik heb mijn best gedaan om op het laatste moment zoveel informatie mogelijk op te zoeken en te vermelden in de scriptie.

1.2 De geschiedenis van de prikpil. In 1960 kreeg de Upjohn Company de goedkeuring van de FDA (Food and Drug administration) voor het gebruik van Depo-Provera® bij endometriose en miskraam. In 1963 werd het medicijn voorgeschreven als contraceptief middel in Jamaica en LA. In 1974 kreeg Depo-Provera® goedkeuring van de FDA om gebruikt te worden als anticonceptie (bron: The case against DepoProvera, The Multinational Monitor, 1985, volume 6, numbers 2& 3).

In 2005 bracht Pfizer een subcutane toediening van DMPA op de markt in de VS met als voornaamste indicatie anticonceptie. Het is op dit moment beschikbaar in Nederland en binnenkort ook in België. (bron: Pfizer)

1.3 De fysiologie van de vrouw en de werking van een depot medroxyprogesterone acetaat. 1.3.1 De fysiologie van de vrouw. (bron: Dhont M, Devroey P, Gerris J, Jacquemyn Y, Vergote I. Handboek gynaecologie. Acco, Leuven, 2009) Uit de hypothalamus wordt GnRH (gonadotropin releasing hormoon) pulsatiel uitgescheiden en dit stimuleert in de hypofyse de productie van LH (luteïniserend hormoon) en FSH (follikel stimulerend hormoon). Dit is onderhevig aan negatieve inhibitie door ovariële steroïden en FSH/LH.

5

FSH zorgt voor follikelgroei, stimuleert de aromatase activiteit (zet androgenen om tot oestrogenen) en induceert LH receptoren. LH zal in de eerste cyclushelft de productie van androgenen stimuleren en daarna zorgen voor eicelmaturatie, ovulatie en vorming en functie van het corpus luteum.

De cyclus duurt gemiddeld 28 dagen en kent 3 fasen: de folliculaire fase, de ovulatoire fase en de luteale fase. Tijdens de folliculaire fase stijgt de FSH-concentratie waardoor de follikelrijping wordt ingezet. Door de stijging van oestrogenen wordt de secretie van FSH onderdrukt zodat slechts één dominante follikel kan voortrijpen. De ovulatoire fase wordt gekenmerkt door een stijging van LH bewerkstelligd door de gestegen oestrogeenconcentratie. De oestradiolproductie vermindert en de productie van progesteron komt op gang. Rond de 14e dag volgt de ovulatie. Tijdens de luteale fase wordt het corpus luteum gevormd dat progesteron produceert.

Het endometrium profilereert ter voorbereiding van de implantatie. Indien implantatie niet gebeurt zal het corpus luteum regresseren, de progesteron secretie daalt en menstruatie zal plaatsvinden. Indien zwangerschap plaatsvindt zal het HCG (humaan choriongonadotrofine) het corpus luteum onderhouden totdat de placenta de productie van oestrogenen en progesteron overneemt.

1.3.2 De werking van een depot medroxyprogesterone acetaat. (bron: BCFI en Dhont M, Devroey P, Gerris J, Jacquemyn Y, Vergote I. Handboek gynaecologie. Acco, Leuven, 2009)

Medroxyprogesterone acetaat is een derivaat van progesteron en werkt op vier niveaus: de hypofyse, het ovarium, het endometrium en de baarmoederhals. Het anticonceptief effect bestaat uit remming van de ovulatie door onderdrukking van de preovulatoire LH-piek in de hypofyse. Daarnaast omvat het werkingsmechanisme een endometriale atrofie om implantatie tegen te gaan en een verminderde endocervicale klierproductie waardoor het cervicale slijm verdikt en de cervix taaier wordt.

De prikpil wordt intramusculair in een dosis van 150 mg toegediend elke twaalf weken. De eerste injectie wordt ingespoten bij het begin van de menstruatie en de tweede injectie volgt na 10 weken. Daarna wordt om de 12 weken een inspuiting gegeven.

6

2 Methodologie Deze scriptie is gebaseerd op literatuurstudie. De studies werden opgezocht via de zoekmachine PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). De Cochrane database en de WHO database werden ook doorzocht.

Om de vraagstelling van dit onderwerp gepast te kunnen beantwoorden, krijgen comparatieve studies de voorkeur. Dergelijke studies vergelijken een depot medroxyprogesterone acetaat met andere vormen van anticonceptie of met placebo. Daarom werd de volgende term ingevoerd in PubMed: contraception AND (medroxyprogesterone acetate-17 OR medroxyprogesterone acetate OR 17medroxyprogesterone acetate OR depot medroxyprogesterone acetate OR depo provera OR depot provera OR DMPA) AND comparison.

De literatuurstudie wordt verder uitgediept via de vier criteria van de farmacotherapie: effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. De effectiviteit wordt weergegeven via de Pearl-indexen. Dit werd opgezocht in de WHO database en op de website van Sensoa. Op de website van het BCFI worden drie belangrijke bijwerkingen vermeldt: de veranderingen in de botmineraaldensiteit, de menstruele onregelmatigheden en de gewichtstoename. Bij het opzoeken van de artikels wordt vooral gelet op de klinisch relevante informatie die eruit gehaald kan worden. Dit heeft ook betrekking op de invoertermen in PubMed: contraception AND (medroxyprogesterone acetate-17 OR medroxyprogesterone acetate OR 17medroxyprogesterone acetate OR depot medroxyprogesterone acetate OR depo provera OR depot provera OR DMPA) AND bone fractures, contraception AND (medroxyprogesterone acetate-17 OR medroxyprogesterone acetate OR 17medroxyprogesterone acetate OR depot medroxyprogesterone acetate OR depo provera OR depot provera OR DMPA) AND weight gain, contraception AND (medroxyprogesterone acetate-17 OR medroxyprogesterone acetate OR 17medroxyprogesterone acetate OR depot medroxyprogesterone acetate OR depo provera OR depot provera OR DMPA) AND (menstruation OR menstrual irregularities OR amenorrhea). Bij het zoeken naar relevante artikels die handelen over bijwerkingen, wordt de voorkeur gegeven aan „randomized controlled trials‟ en artikels met de meeste wetenschappelijke onderbouwing. Voor de bespreking van de geschiktheid werd het volgende in PubMed ingevoerd: long-acting reversible methods AND attitudes. Voor de kosten werd een prijsvergelijking gemaakt met de andere anticonceptiemethodes. De bron hiervoor is het BCFI.

7

Om een idee te krijgen over de „continuation rates‟ en de redenen hiervoor werd het volgende in PubMed ingevoerd: contraception AND (medroxyprogesterone acetate-17 OR medroxyprogesterone acetate OR 17-medroxyprogesterone acetate OR depot medroxyprogesterone acetate OR depo provera OR depot provera OR DMPA) AND discontinuation. Aangezien „randomized controlled trials‟ het meest „evidence-based‟ zijn, luidt volgende zoekterm: contraception AND (medroxyprogesterone acetate-17 OR medroxyprogesterone acetate OR 17medroxyprogesterone acetate OR depot medroxyprogesterone acetate OR depo provera OR depot provera OR DMPA) (Limits: Humans, Female, Randomized Controlled Trial).

Voor de bespreking van de subcutane prikpil werd het volgende ingevoerd: depot medroxyprogesterone acetate subcutaneous

Bij de selectie werden enkele inclusie- en exclusiecriteria gehanteerd. Enkel artikels die handelen over het monopreparaat en niet de combinatiepreparaten met medroxyprogesterone acetaat (DMPA= depot medroxyprogesterone acetaat) worden geselecteerd. Studies met adolescenten worden geïncludeerd vermits anticonceptie op deze leeftijd ook nuttige informatie kan verschaffen. In deze scriptie zal niet teveel aandacht besteed worden aan studies die onderzoeken hoe men bepaalde bijwerkingen van DMPA zal tegengaan. De hoofdvraag van deze scriptie is te achterhalen wat de voor-en nadelen van DMPA zijn en de nadruk zal vooral gelegd worden op de bijwerkingen op zich zonder meer Algemeen wordt erop gelet dat de artikels „evidence-based‟ zijn.

Wanneer een artikel voldoet aan de criteria zal de referentielijst doorzocht worden op gepaste artikels.

Het handboek Dhont M, Devroey P, Gerris J, Jacquemyn Y, Vergote I. Handboek gynaecologie. Acco, Leuven, 2009 werd geraadpleegd voor de fysiologie van de vrouw en het werkingsmechanisme van DMPA. Via www.farmaka.be werden „evidence-based‟ websites gevonden. De websites van het BCFI waaronder de Folia Pharmacotherapeutica, Domus Medica, NHG, National Collaborating Centre for Women‟s and Children‟s Health, National Guideline Clearinghouse, Anaes, CKS, Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG), Pfizer, de WHO, Sensoa werden meermaals geraadpleegd.

8

3 Resultaten 3.1 Bespreking van de effectiviteit van de prikpil. 3.1.1 Zwangerschapscijfers. Zoals vermeld in de inleiding wordt de prikpil besproken volgens de vier criteria van de farmacotherapie. Het eerste criterium is de effectiviteit. De effectiviteit geeft informatie over de harde eindpunten. Dit wordt bij de beoordeling van anticonceptie geëvalueerd door na te gaan hoeveel zwangerschappen er voorkomen bij gebruik van dit contraceptivum. Dit wordt het zwangerschapscijfer of de Pearl-index genoemd. De Pearl-index= 12 x aantal zwangerschappen x 100 / aantal maanden blootstelling aan het risico van zwangerschap. Er bestaan voor elke methode twee soorten indexen: één voor het perfecte gebruik (consistent en correct gebruik) en één voor het typische gebruik (in reële omstandigheden van het dagelijks leven).

Figuur 3: Het verschil tussen perfect en typisch gebruik voor effectiviteit bij anticonceptie. (bron: cursus gynaecologie 1e master geneeskunde, Prof. Dr. Gerris)

9

Figuur 4: Overzicht Pearl-indexen na 1 jaar gebruik. (bron: Feiten & Cijfers: Anticonceptie algemeen, Sensoa, juli 2006)

* dit aantal neemt aanzienlijk af na het eerste jaar gebruik ** studies naar de betrouwbaarheid van deze nieuwe middelen zijn nog vrij beperkt *** bron: Janssen-Cilag International NV. Evra transdermal patch. Summary of Product Characteristics http://www.janssen-cilag.co.uk/product/pdf/spc00121.pdf. **** bron: The European Natural Family Planning Study Groups (1999) European multicenter study of natural family planning (1989–1995): efficacy and drop-out in Advances in Contraception (1999) 15:69-83

Uit de tabel wordt afgeleid dat de prikpil een uiterst effectief middel is. Bij typisch gebruik zijn de pleister, sterilisatie, het staafje, de vaginale ring en het spiraaltje net iets effectiever. Bij de orale pil wordt een groot verschil waargenomen voor effectiviteit bij optimaal en typisch gebruik. Bij typisch gebruik is de orale pil veel minder effectief dan de prikpil en andere hormonale methodes. Dit wijst erop dat vrouwen die de discipline niet kunnen of willen opleggen om de orale pil correct te gebruiken niet gebaat zijn bij deze methode.

10

Onderstaande tabel van de WHO toont gelijkaardige cijfers. Het vergelijkt het percentage vrouwen die een ongewenste zwangerschap ervoeren gedurende het eerste jaar van de contraceptieve methode wanneer de methode perfect gebruikt werd (consistent en correct) en typisch gebruikt werd.

Figuur 5: Percentages van ongewenste zwangerschappen gedurende het eerste jaar anticonceptie bij perfect en typisch gebruik en het percentage van „continuation‟ op het einde van het eerste jaar in de VS. (bron: Selected practice recommendations for contraceptive use- second edition, Department of Reproductive Health and Research Family and Community Health WHO, Geneva, 2004)

11

Er zijn lage cijfers voor ongewenste zwangerschappen bij DMPA gebruik. DMPA doet het beter dan het condoom, orale contraceptiva, de hormonale ring en de pleister. De laagste cijfers zijn weggelegd voor het spiraaltje, het staafje en sterilisatie. Bij periodieke onthouding blijkt 1 op 4 vrouwen ongewenst zwanger te worden. Het vrouwencondoom doet het iets beter en het diafragma en het mannencondoom nog beter. Bij perfecte sterilisatie werkt de vrouwelijke sterilisatie dubbel zo goed als de mannelijke op het vlak van het vermijden van zwangerschap.

3.1.2 Recuperatie van de vruchtbaarheid. Het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie meldt dat de werkingsduur onvoorspelbaar is. Pfizer vermeldt in de bijsluiter van Depo-Provera® dat het moeilijk te voorzien is wanneer de normale cyclus na stopzetten van de therapie terug zal optreden. Onvruchtbaarheid kan na stopzetting voorkomen gedurende perioden gaande tot 18 maanden of langer (bron: Pfizer). Volgens de Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (2009) kan de terugkeer van de fertiliteit tot 1 jaar duren. De WHO vermeldt een recuperatie van de vruchtbaarheid na 10 maanden.

3.1.3 Conclusie in verband met de effectiviteit. Conclusie DMPA is een uiterst effectief middel met een Pearl-index bij perfect gebruik tussen 0 en 0.3. Bij typisch gebruik kan de Pearl-index oplopen tot 3. Omdat DMPA driemaandelijks geïnjecteerd wordt door een arts is er vergeleken met andere methodes weinig verschil voor effectiviteit bij perfect en typisch gebruik. Een verschil voor de Pearl-indexen tussen perfect en typisch gebruik is vermoedelijk te wijten zijn aan het niet consistent gebruiken van de prikpil gedurende het eerste jaar zoals het missen van een afspraak. Bij typisch gebruik zijn sterilisatie, het staafje en het spiraaltje iets effectiever, maar de meeste andere methodes – waaronder de orale pil - zijn minder effectief. Gemiddeld komt de vruchtbaarheid terug 1 jaar na stopzetten.

12

3.2 Bespreking van de veiligheid van de prikpil: de bijwerkingen. Het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie vermeldt volgende ongewenste effecten: verminderde botmineraaldensiteit, gewichtstoename, amenorroe en menstruele stoornissen. Deze bijwerkingen worden ook vermeld in de bijsluiter van Pfizer voor Depo-Provera®.

3.2.1 Botdemineralisatie en de gevolgen. 3.2.1.1 Inleiding. Een eerste belangrijke bijwerking van DMPA is een verminderde botmineraaldensiteit (BMD) en het daaruitvolgend risico op osteoporotische fracturen. De scriptie wil zich vooral bezighouden met de klinische relevantie van de bijwerkingen namelijk het risico op breuken. Daarnaast wordt zowel osteoporose op korte als op langere termijn besproken. Om osteoporose op latere leeftijd te vermijden is het belangrijk dat jongeren hun maximale piekbotmassa halen. Vandaar zal in deze scriptie onderzocht worden wat de invloed is van het gebruik van de prikpil bij jongeren. Daarnaast wordt nagegaan in welke mate de BMD gerecupereerd wordt bij stoppen van de prikpil. De transparantiefiche van het BCFI (bron: transparantiefiche: geneesmiddelen bij osteoporose, bijvoegsel bij de Folia Pharmacotherapeutica, BCFI, 2008) geeft aan dat de relatie tussen BMD en het fractuurrisico niet eenvoudig te bepalen is en dat een gedaalde botkwaliteit slechts één van de risicofactoren voor het ontstaan van fracturen is.

De WHO neemt als criterium voor osteoporose een BMD die minstens 2.5 standaarddeviaties lager is dan de gemiddelde waarde bij jonge volwassen vrouwen (T-score ≤ -2.5). Bij een T-score tussen -1 en -2.5 wordt de term osteopenie gebruikt. Waarden binnen 1 standaarddeviatie worden als normaal beschouwd. De T-score is het aantal standaarddeviaties tussen de gemiddelde BMD bij gebruiksters en de standaard normale populatie. De Z-score wordt gebruikt bij vergelijking met niet-gebruiksters.

3.2.1.2 Wat zegt de bijsluiter? (bron: Pfizer, 2005) In de bijsluiter van Pfizer voor Depo-Provera ® wordt gewaarschuwd voor een significante vermindering van de botmineraaldensiteit. De vermindering is meer uitgesproken gedurende de eerste 2 jaar en is volgens Pfizer minder uitgesproken in de loop van de volgende jaren . Het gebruik van DMPA vermindert de oestrogeenconcentratie waardoor de botmineraaldensiteit daalt in de mate waarin het botmetabolisme zich aanpast aan lagere oestrogeenconcentraties. Het botverlies neemt toe met de duur van het gebruik en is mogelijk niet helemaal reversibel.

13

Pfizer benadrukt dat dit verlies in het bijzonder aandacht moet krijgen bij adolescenten en jonge volwassenen die zich in de kritieke periode van botgroei bevinden. Volgens de bijsluiter is het niet gekend of het gebruik van DMPA bij jonge vrouwen de piekbotmassa zal verminderen en het risico op osteoporotische fracturen op latere leeftijd zal verhogen. Bij adolescentes en volwassen vrouwen is de vermindering van de botmineraaldichtheid althans gedeeltelijk reversibel na het stopzetten van injecties van DMPA en is er een toename van de productie van oestrogenen.

Opmerkelijk is de aanbeveling van Pfizer om injecties van medroxyprogesterone acetaat alleen te laten dienen als contraceptiemethode op lange termijn indien alle andere methoden inadequaat zijn. Andere contraceptiemethoden moeten overwogen worden bij de evaluatie van de risico‟s en voordelen van gebruik van DMPA bij vrouwen met osteoporotische risicofactoren. Injecties van DMPA kunnen een bijkomend risico veroorzaken bij patiëntes met risicofactoren voor osteoporose. Bij vrouwen die het gebruik van DMPA op lange termijn moeten voortzetten, moet het verlies van botmineraaldensiteit worden geëvalueerd. Bij adolescentes moet de interpretatie van de resultaten van botmineraaldensiteit rekening houden met de leeftijd en de skeletrijpheid van de patiënte. Er wordt aanbevolen om een adequate aanvoer van calcium en vitamine D te voorzien bij alle patiëntes en om bij langdurige injecties van DMPA een evaluatie te maken van de risico‟s en voordelen, rekening houdend met de vermindering van de botmineraaldensiteit tijdens zwangerschap en/of lactatie.

3.2.1.3 Studies die de invloed op breuken en op BMD bespreken. Bij de beoordeling van osteoporose ten gevolge van DMPA ligt de nadruk op de klinische betekenis hiervan namelijk breuken. Dit zal de populariteit bij doorsneebevolking beïnvloeden. Pas in tweede instantie zullen de resultaten voor de botmineraaldensiteit bekeken worden omdat dit een gevolg is dat door de patiëten zelf weinig wordt waargenomen. Voor hen tellen vooral de klachten. Daarnaast is het verband tussen een verminderde botmineraaldensiteit en het risico op breuken moeilijk te bepalen.

Bij het opzoeken naar studies die beide parameters bespraken kwam slechts één resultaat uit de bus: een meta-analyse uit de Cochrane database (2).Cochrane-analyses zijn meta-analyses en hebben zodoende een grote wetenschappelijke bewijskracht. In 2006 werd er een Cochrane meta-analyse gepubliceerd die elf „randomized controlled trials‟ ( RCT‟s) analyseerde en vergeleek voor de eindpunten botbreuken, botdensiteit of bot „turnover‟ bij verschillende contraceptieve methodes. De studies die geanalyseerd werden, besproken de invloed op de eindpunten bij verschillende anticonceptiemethodes die met elkaar vergeleken werden. Echter geen van de studies had effectief botbreuken als eindpunt en dus kon er geen sluitende conclusie gemaakt

14

worden over deze risicofactor. Daarom gaan clinici op zoek naar specifieke parameters die een idee kunnen geven over de botgezondheid zoals de botdensiteit die een idee geeft over de kwantiteit en biochemische merkers die eerder zullen wijzen in de richting van de kwaliteit van het bot. Deze Cochrane review moest echter besluiten dat er geen meta-analyse van de verschillende RCT‟s kon gemaakt worden enerzijds door een te grote differentiatie tussen de methodologische aanpakken en anderzijds door vele afhakingen tijdens de studies. In deze scriptie wordt gelet op vergelijking met een andere anticonceptiemethode of placebo voor de invloed op een bepaald eindpunt van DMPA. Slechts één van de geïncludeerde studies (3) in deze Cochrane-analyse komt daarvoor in aanmerking. De studie vergeleek DMPA met levenorgestrel inplant en zal verder besproken worden bij studies die de invloed op BMD bespreken.

3.2.1.4 Studies die de invloed op breuken bespreken. De nadruk ligt op de klinische parameters. In het geval van osteoporose is dit het risico op breuken. Er werd een prospectieve studie (4) en een case-control studie (5) gevonden. Zij zullen beiden hier besproken worden.

Een grote studiepopulatie en het juiste studiedesign zijn belangrijk. De prospectieve studie van Lappe et al. in 2001 (4) werd uitgevoerd bij een grote populatie van 3758 vrouwelijke “US Army” soldaten. Door het onderzoekseindpunt, de studiedesign en de populatiegrootte heeft het een grote bewijskracht. Een nadeel is de karakteristieken van de studiepopulatie. Het gaat om soldaten die frequent blootgesteld worden aan een hoger risico op breuken. De resultaten van deze studie kunnen moeilijk veralgemeend worden voor de doorsnee populatie. Daarnaast is de studieduur zeer kort en kan geen besluit gemaakt worden op lange termijn. De botdensiteit werd bij aanvang gemeten en de participanten werden gedurende 8 weken opgevolgd voor botbreuken. De studiegroep bestaat uit 169 DMPA gebruiksters, 220 staafje gebruiksters, 741 orale contraceptiva gebruiksters en 2629 niet-gebruiksters. De conclusie luidde dat in de algemene cohorte het gebruik van anticonceptie niet geassocieerd werd met een verhoogd risico op stressfracturen. Wanneer de blanke studiepersonen apart werden beschouwd, werd het gebruik van DMPA echter wel geassocieerd met een verhoogd risico op stressfracturen. De uiteindelijke conclusie luidde dat er wel degelijk een verband bestaat tussen het gebruik van DMPA en het risico op breuken. Dit bleek achteraf niet langer significant na controle op de „baseline‟ botdensiteit. Het is mogelijk dat bij aanvang van de studie de DMPA gebruiksters reeds een lagere botdensiteit hadden dan de niet-gebruiksters, waardoor ze een groter risico hadden op breuken. Er kon moeilijk een oorzakelijk verband gelegd worden.

15

Er werd ook een case-control studie gevonden uit Denemarken (5) die de hele Deense bevolking onderzocht op het risico voor breuken. Er werd een vergelijking gemaakt tussen DMPA en IUD. Dit is een groot voordeel met de vorige studie bij de militairen aangezien het nu gaat om een representatieve populatie. Daarnaast is het aantal proefpersonen zeer groot. Een nadeel is dat het gaat om een casecontrole studie en dat er zodoende moeilijk een causale factor kan bepaald worden. De resultaten kunnen daarom afhankelijk zijn van vele „confounders‟. Men probeerde te achterhalen of bepaalde sociale variabelen ( inkomen, …), co-morbiditeiten (alcoholisme, eerdere fracturen), gebruik van medicatie die geassocieerd wordt met een risico op fracturen (corticosteroïden,…) en gynaecologische variabelen (pariteit,…) een invloed had op de causale verbanden. Men maakte gebruik van het „Civil Registration System‟ dat van toepassing is op alle Deense inwoners. Alle informatie over hospitalisatiegegevens en voorschrijfgegevens kunnen teruggevonden worden voor elke inwoner. Deze studie bevatte zodoende 5.3 miljoen individuen. Alle vrouwen in Denemarken die in het jaar 2000 een breuk hadden gehad (n= 64 548) dienden als “cases”. Voor elke “case” werden er drie matches gevonden volgens leeftijd (n= 193 641). Om mogelijke verschillen in co-morbiditeiten tussen de “cases” en de “controles” weg te werken, werd gebruik gemaakt van de „Charlson comorbidity index‟. Deze index includeert 19 ziektes die geselecteerd werden op basis van hun mortaliteit. De „confounder‟ analyse incalculeerde gegevens in verband met inkomen, sociale status, alcoholisme, werkstatus, educatiestatus , medicatiestatus en gezondheidszorgstatus. De “cases” en “controles” verschilden voor een groot aantal variabelen. De “cases” waren eerder single, werkloos en hadden een lager inkomen. Ze hadden ook meer co-morbiditeiten, vaker alcoholisme en een frequentere voorgeschiedenis van breuken en hysterectomie. Medicatiegebruik was eerder aanwezig bij de “cases”. Bij de “cases” hadden 58 personen ooit DMPA gebruikt, 9 427 personen orale contraceptiva en 219 personen IUD. Bij de “controles” bedroeg dit 105 personen voor DMPA, 28 542 voor orale contraceptiva en 791 voor IUD.

16

Figuur 6: Het risico op breuken bij DMPA gebruik. (bron: Vestergaard et al., 2008)

Figuur 7: Het risico op breuken bij IUD gebruik. (bron: Vestergaard et al., 2008)

17

Deze studie leidde uit de statistieken af dat vrouwen die ooit DMPA gebruikt hadden een significant gestegen risico op fracturen hadden en dat IUD gebruik geassocieerd werd met een trend richting een gedaald risico op fracturen. De auteurs van de Deense studie zijn voorzichtig met dit besluit aangezien het gebruik van DMPA zeer zeldzaam is bij Deense vrouwen en daardoor ook niet representatief is voor de hele gebruikerspopulatie. Er is ook te weinig informatie beschikbaar over de „baseline‟ gegevens zoals roken en BMI. De “cases” werden alleen maar gelinkt aan de “controles” volgens leeftijd. Daardoor kan geen rechtstreekse causale oorzaak beschreven worden.

Conclusie in verband met breuken. Over de belangrijkste parameter botbreuken kan hier geen éénduidige conclusie gemaakt worden. De studie bij de vrouwelijke militairen (4) die deze outcome onderzocht, had verschillende limieten en rapporteringsproblemen. Deze studie kon geen conclusie maken over het verband tussen gebruik van de anticonceptiemiddelen en het risico op breuken. De studie bij de Deense vrouwen (5) had als voornaamste probleem dat er nog teveel „ confounders‟ bestonden tussen de “cases” en de “controles”. Daarom is er geen wetenschappelijke betrouwbaarheid om aan te nemen dat gebruik van DMPA geassocieerd is met een gestegen risico op breuken, omdat er een invloed kan zijn van andere variabelen.

3.2.1.5 Studies die de invloed op BMD bespreken. In de Cocrane meta-analyse (2) werd gerefereerd naar een RCT die de BMD onderzocht tussen DMPA en implant (3). Deze RCT heeft van alle studies de beste wetenshcappelijke onderbouwing en zal eerst besproken worden. Via de zoektermen werden 1 review (6) en 7 studies gevonden (7-13). De review bespreekt een groot aantal van 39 studies en zal in de scriptie besproken worden. Daarna worden 4 longitudinale studies besproken die elk kort vermeldt zullen worden in de scriptie (7-9, 13). Vervolgens worden twee cross-sectionele studies vermeldt (10-11), maar deze zijn minder wetenschappelijk onderbouwd dan de prospectieve studies doordat de risicofactoren en de „outcomes‟ op hetzelfde moment gemeten worden. Er is geen follow-up periode. Er zal slechts één crosssectionele studie besproken worden (10). De participanten in de niet besproken studie (11) hadden welliswaar allemaal in de studieduur van 20 jaar ooit DMPA gebruikt, maar gedurende de opvolgperiode mochten ze een andere anticonceptiemethode gebruiken met risico op „confounding‟. De laatste gevonden studie (12) bespreekt de invloed op biochemische merkers voor botveranderingen. Deze informatie staat te veraf van de vraagstelling van de scriptie en wordt niet besproken. Het verband tussen biochemische merkers en de veranderingen in BMD of het risico op breuken is te moeilijk te bepalen.

18

a) Een “randomized controlled trial”.

Er is weinig bias op de eindpunten en er wordt steeds voorkeur gegeven aan studies die DMPA vergelijken met een andere anticonceptiemethode. De RCT (3) vergelijkt DMPA met een levonorgestrel inplant (Norplant®) bij 22 initiële gebruiksters tussen 20 en 45 jaar (gemiddelde leeftijd van 32.6 jaar) over een periode van 6 maanden waarbij de BMD werd gemeten aan de voorarm en bepaalde biochemische botparameters werden geregistreerd (bv.: osteocalcin, alkaline phosphatase,..). Drie vrouwen haakten af waardoor er 10 proefpersonen overbleven uit de staafjesgroep en 9 proefpersonen bij de DMPA-groep. Een nadeel van deze studie is de korte opvolginsduur en het kleine aantal studiepersonen. Na de studieperiode van 6 maanden wordt een significante stijging waargenomen van de BMD bij de levonorgestrel inplant gebruiksters, maar geen significante daling bij de DMPA gebruiksters. Bij de staafjes gebruiksters werd er een stijging waargenomen van de merkers voor botmetabolisme met name alkaline phosphatase en osteocalcine. Behandeling met DMPA bleek geassocieerd te zijn met tekenen van een gestegen bot „turn-over‟ met stijgingen in botresorptie en botformatie. De botresorptie wordt geïllustreerd door een significante stijging van het serum calcium en ook een stijging van de urine hydroxyproline/creatinine ratio en de botformatie door het serum osteocalcine. De conclusie luidt dat er een significante stijging is van de BMD bij de vrouwen die behandeld werden met levonorgestrel en een kleine daling van de BMD bij de DMPA gebruiksters die echter niet significant is.

Figuur 8: De gemiddelde verandering in de BMD aan de voorarm bij gebruiksters van levonorgestrel (○) en DMPA (□). Er is een significante stijging van de BMD bij levonorgestrel gebruik. Bij DMPA gebruik wordt een daling gezien, maar deze is niet significant. (bron: Naessen et al., 1995)

19

b) Een review

Vervolgens wordt een systematische review door Curtis et al. (6) besproken. Deze review is recent en maakte onder andere gebruik van bronnen uit de WHO. De review evalueerde de associatie tussen progestagene anticonceptie en het risico op botbreuken of BMD. Er werden 39 artikels besproken. Elk van deze studies werd beoordeeld op de wetenschappelijke onderbouwing.

In deze review werd één studie besproken die het risico op breuken onderzocht. Dit is de studie bij de vrouwelijke militairen (4) die eerder in deze scriptie besproken werd. Bij de analyse van de invloed op de BMD werden twaalf cross-sectionele en zes longitudinale studies onderzocht. → Cross-sectionele studies.

Er werden in de review twaalf cross-sectionele studies (6) bestudeerd voor de associatie tussen DMPA gebruik en BMD bij volwassen vrouwen. Onderstaande tabel vergelijkt de BMD op verschillende locaties bij volwassenen DMPA gebruiksters met niet-gebruiksters.

In onderstaande figuur representeert de Z-score het aantal standaarddeviaties (SD) tussen de gemiddelde BMD bij gebruiksters en de gemiddelde BMD bij niet-gebruiksters. Waarden binnen 1 SD worden als normaal beschouwd. Waarden meer dan 1 SD definieert men als osteopenie en waarden meer dan 2.5 SD duidt op osteoporose . De gemiddelde BMD bij DMPA gebruiksters lag lager dan dat van de niet-gebruiksters, maar dit verschil bleef binnen één standaarddeviatie. De Z-scores liggen in het algemeen tussen 0 en -0.5. De resultaten wijzen in de richting van osteopenie, maar zijn niet hoog genoeg om statistisch bewezen te zijn. De resultaten suggereerden ook hoe langer het gebruik van DMPA, hoe lager de botdensiteit ter hoogte van de wervelzuil. Men is echter voorzichtig met deze conclusie aangezien de informatie over behandelingsduur van DMPA schaars was.

20

Figuur 9: Samenvatting van de cross-sectionele studies besproken in de review van Curtis et al.. Het vergelijkt de BMD ter hoogte van de wervelzuil, heup en voorarm bij volwassen vrouwen die DMPA gebruiken met niet-gebruiksters. Z-score= standaardeviatie tussen de gemiddelde BMD bij DMPA gebruiksters en bij niet-gebruiksters. (bron: Curtis and Martins, 2006)

21

→ Longitudinale studies.

In de review (6) werden vervolgens zes longitudinale studies waarvan één RCT besproken.

1. De eerste longitudinale studie (3) die in deze review wordt besproken is een RCT en werd eerder in deze scriptie behandeld.

2. De tweede longitudinale studie (14) vergeleek 36 DMPA gebruiksters met 10 niet-gebruiksters met een leeftijd tussen 30 en 45 jaar over een periode van één jaar. De vrouwen gebruikten DMPA reeds gemiddeld 3 à 4 jaar. Er werd geconcludeerd dat er geen significante verschillen waren in de voorarm BMD na één jaar.

De overige vier studies zijn direct vergelijkbaar met elkaar. Ze vergeleken allemaal DMPA met een controlegroep van vrouwen die geen DMPA gebruiken voor de BMD ter hoogte van de wervelzuil of heup. In alle vier de studies was de „loss to follow-up‟ substantieel tot 60% verlies.

De eerste twee studies bespreken vrouwen die de anticonceptiemethode reeds voor de studie gebruikten.

3. Eén studie van Cundy et al. (15) verleek 22 DMPA gebruiksters met 17 niet-gebruiksters tussen 25 en 51 jaar. De vrouwen gebruikten reeds gemiddeld 10 jaar hun anticonceptiemethode. De studie concludeerde dat de BMD na 12 maanden gedaald was. Dit was significant ter hoogte van de wervelzuil, maar niet ter hoogte van de femurhals.

4. De tweede studie van Scholes et al. (16) vergelijkt met een controlegroep van 258 nietgebruiksters. De studiepopulatie bedroeg 72 gebruiksters. De leeftijd lag tusssen 18 en 39 jaar. De vrouwen gebruikten reeds een jaar DMPA. Er werd na 3 jaar een verschil gerapporteerd ter hoogte van de wervelzuil van + 0.4% BMD bij de niet-gebruiksters en -0.87% bij DMPA gebruiksters. Ter hoogte van de heup werd wel een significant verschil opgetekend na 3 jaar met een verschil van -0.05% bij de niet-gebruiksters en -1.12% bij DMPA gebruik. De studie stelde vast dat de grootste daling in het eerste jaar plaatsvond.

22

De volgende twee studies zijn sterk met elkaar vergelijkbaar. In beide studies gaat het om vrouwen die hun methode bij aanvang van de studie voor het eerst gebruikten. De leeftijd is hetzelfde. 5. De derde studie van Berenson et al. (17) vergeleek 47 DMPA gebruiksters met 86 gebruiksters van de combinatiepil en 58 niet-gebruiksters. Elk van deze vrouwen had hun anticonceptiemethode nooit eerder gebruikt. De leeftijd bedraagt tussen 18 en 33 jaar. Er is een significante afname in BMD ter hoogte van de wervelzuil na 2 jaar. 6. De vierde studie van Clark et al. (18) tenslotte heeft als controlegroep 145 niet-gebruiksters en onderzocht bij 178 DMPA gebruiksters. Ook deze vrouwen hadden nooit eerder hun methode gebruikt. De leeftijd is tussen 18 en 35 jaar. Er werd een significante daling van de BMD vastgesteld ter hoogte van de heup en wervelzuil. Dit bedraagt ter hoogte van de heup een afname van 2.8% na 1 jaar en 5.8% na 2 jaar in vergelijking met minder dan 1% afname bij de niet-gebruiksters en ter hoogte van de wervelzuil een daling van 3.5% na 1 jaar en 5.7% na 2 jaar in vergelijking met minder dan 0.4% afname bij de niet-gebruiksters. De conclusie luidde bij alle vier dat er een afname was in BMD bij DMPA gebruik in vergelijking met niet-gebruiksters. Er was echter wel een verschil in de significantie. De longitudinale studies van Berenson (17) en Clark (18) zijn studies waarbij de gebruiksters initiators zijn en ze hebben een langere follow-up. Ze zijn daarom meer wetenschappelijk betrouwbaar dan de studies waarbij de studiepersonen hun anticonceptiemethode reeds voor aanvang van de studie gebruikten. Deze studies concludeerden een significante afname. Figuur 10: Samenvatting van de laatste vier longitudinale studies besproken in de review van Curtis et al. Het vergelijkt de verandering in BMD ter hoogte van de wervelzuil bij volwassen vrouwen die DMPA gebruikten met niet-gebruiksters. (bron: Curtis and Martins, 2006) *Significant verschil tussen DMPA en niet-gebruiksters. **Significantie niet gekend.

23

c) Longitudinale studies De longitudinale studie die het meest wetenschappelijk onderbouwd is, is de studie van Kaunitz (13). Dit omdat het een opvolginsduur heeft van 7 jaar en 248 DMPA-gebruiksters en 360 niet-gebruiksters allemaal tussen 35 en 35 jaar vergelijkt. Na 240 maand was de afname in BMD significant gedaald.

De volgende twee studies betreffen allebei vrouwen tussen 18 en 35 jaar. De studie van Clark (8) besloot dat er na 2 jaar een signicant verlies is van de BMD in vergelijking met een controlegroep. De studie van Berenson (9) constateerden een significant verlies in BMD in vergelijking met de controlegroep na 12 maand.

Bij postmenopauzale vrouwen (7) die vroeger gemiddeld 9 jaar DMPA hadden gebruikt werd na 3 jaar menopauze geen significant verschil in de BMD waargenomen in vergelijking met vrouwen die een kopespiraaltje hadden gebruikt.

d) Cross-sectionele studie. Een studie van Scholes (10) besloot een significante afname in BMD in vergelijking met een controlegroep bij vrouwen tussen 18 en 39 jaar.

Conclusie in verband met de BMD. Volgens de RCT van Naessen et al. (3) is er een daling in BMD bij DMPA die niet significant is. De studiepopulatie is te klein en de studieduur te kort om conclusies te maken naar de doorsneepopulatie toe. Bij de cross-sectionele studies uit de review (6) wordt een daling waargenomen, maar die is te klein om zelfs maar van osteopenie te spreken. De longitudinale studies van Berenson (17) en Clark (18) zijn studies waarbij de gebruiksters initiators zijn en ze hebben een langere follow-up. Ze zijn daarom meer wetenschappelijk betrouwbaar dan de studies waarbij de studiepersonen hun anticonceptiemethode reeds voor aanvang van de studie gebruikten. Het is wel een nadeel dat de studiepopulatie niet groot is. De studies concludeerden een significante afname. De overige longitudinale studies besluiten grotendeels ook een signficante afname. Daarom kan voorzichtig geconcludeerd worden dat er een vermoeden is dat er een significante afname in de BMD is bij DMPA gebruik, maar er zijn grotere en langere studies nodig. Hierbij moet ook de opmerking gemaakt worden dat BMD slechts één merker is van botsterkte en geen rekening houdt met botgrootte en botarchitectuur. Het is onduidelijk of BMD een goede surrogaat parameter is voor botbreuken. De klinische significantie van de geobserveerde veranderingen in BMD blijft dus onduidelijk.

24

3.2.1.6 Adolescenten (12-18 jaar). Twee cross-sectionele studies en vijf longitudinale studies die besproken werden in de review van Curtis et al.(6) onderzochten DMPA gebruik bij adolescente meisjes. Daarnaast werd een review gevonden via PubMed (19). Deze review bespreekt 6 artikels en bestaat grotendeels uit artikels die reeds in de review van Curtis et al. besproken werden.

De eerste cross-sectionele studie in de review van Curtis et al. (20) werd uitgevoerd bij adolescenten tussen 14 en 18 jaar. Er werden 81 DMPA gebruiksters vergeleken met 93 niet-gebruiksters. Er werd een aanpassing uitgevoerd voor „confounding‟ variabelen. De gemiddelde BMD is niet-significant lager in de heup, wervelzuil en het hele lichaam.

Een tweede cros-sectionele studie (21) onderzocht vrouwen tussen 15 en 54 jaar. De studiepopulatie bestaat uit 200 DMPA gebruiksters en 350 niet-gebruiksters. De leeftijd waarop voor het eerst met DMPA gestart werd en de invloed daarvan op de BMD werd bepaald. De Z-score is -0.65. Vrouwen die DMPA gestart waren voor de leeftijd van 21 jaar en vrouwen die DMPA langer dan 15 jaar gebruikten hadden de laagste Z-scores.

Vijf longitudinale studies onderzochten de associatie tussen DMPA gebruik en BMD bij adolescenten.

1. Eén non-comparatieve studie (22) rapporteerde een statistisch significant BMD verlies in de wervelzuil en femurhals na 1 en na 2 jaar in vergelijking met bij aanvang van de studie. Deze studie bevatte een kleine studiepopulatie van amper 6 studiepersonen.

De overige vier studies includeerden steeds een vergelijkende controlegroep.

2. De eerste studie (23) vergeleek 15 DMPA gebruiksters en 17 niet-gebruiksters. Daarbij werd geconcludeerd dat er een significant verlies was in de BMD ter hoogte van de wervelzuil na 2 jaar.

3. De tweede studie (24) vergeleek 58 DMPA gebruiksters met 71 combinatiepil gebruiksters en 19 niet-gebruiksters. Er werd een significante BMD afnam bij DMPA gebruiksters geconstateerd in vergelijking met niet-gebruiksters op 6, 12, 18 en 24 maanden.

25

4. Een derde studie (25) vergeleek 53 DMPA gebruiksters en 165 orale contraceptiva gebruiksters met 152 niet-gebruiksters tussen 12 en 18 jaar en ook hier werd er na 12 maanden een verschil ter hoogte van de wervelzuil opgetekend van 1.4% afname in BMD bij DMPA gebruiksters en 3.8% stijging in BMD bij de niet-gebruiksters en ter hoogte van de femurhals 2.2% afname bij DMPA gebruiksters en 2.3% stijging bij niet-gebruiksters. 5. De vierde studie (26) tenslotte bestudeerde 170 adolescenten van 14 tot 18 jaar waarvan 80 DMPA gebruikten en 90 niet gebruikten. Na 24 maanden bleven nog 78% van de deelnemers over en werd er voor de DMPA gebruiksters opgetekend dat de verandering in BMD als volgt was: -1.81% ter hoogte van de heup, -0.97% ter hoogte van de wervelzuil en 0.73% voor het hele lichaam. Voor de niet-gebruiksters was het verschil als volgt: -0.19% voor de heup, 1.32% voor de wervelzuil en 0.88% voor het hele lichaam. Deze studie concludeerde ook dat nieuwe gebruiksters meer BMD verloren dan “continuing” gebruiksters. Dit kon verklaard worden doordat de gemiddelde verandering in BMD daalde met gestegen cumulatief gebruik van DMPA.

Al deze studies vonden een significante afname in BMD bij DMPA gebruik in vergelijking met niet-gebruiksters. Het gebruik van DMPA bij adolescenten is dus geassocieerd met een gedaalde BMD.

3.2.1.7 Oudere leeftijd (> 45 jaar). Drie studies die besproken werden in de review van Curtis et al. (6) onderzochten de BMD bij vrouwen op oudere reproductieve leeftijd die DMPA gebruiksters waren.

1. Een eerste cross-sectionele studie (27) includeerde 185 DMPA gebruiksters tussen 17 en 52 jaar. De vrouwen gebruikten reeds DMPA gemiddeld 5 jaar. Voor vrouwen tussen 40 en 52 jaar werd er geen significant verschil in de femurhals opgetekend voor de BMD vergeleken met de normale populatie.

2. In een tweede cross-sectionele studie (28) werden 67 Chinese vrouwen met 218 niet-gebruiksters vergeleken. De vrouwen hadden een gemiddelde leeftijd van 43 jaar en gebruikten reeds gemiddeld 6 jaar. Er waren significant lagere levels van BMD ter hoogte van de wervelzuil, femurhals, trochanter en “Ward‟s triangle”..

26

3. Ten slotte is er een derde, prospectieve studie (29) die 59 DMPA gebruiksters opvolgden over een periode van 3 jaar en waarbij ook een significante afname van de BMD werd opgetekend ter hoogte van de lumbale wervelzuil, femurhals en “Ward‟s triangle”, maar niet ter hoogte van de trochanter. Hier moet echter de opmerking gemaakt worden dat er inderdaad een gedaalde BMD werd opgetekend in deze studiepopulatie, maar dat de afname in BMD minder was dan bij de standaard normale populatie.

Deze studies geven geen voldoende wetenschappelijk bewijs. Bij de cross-sectionele studies kan niet met zekerheid gezegd worden dat significante gedaalde BMD‟s het gevolg zijn van het gebruik van DMPA. Het verschil tussen de vergelijkingsgroepen voor variabelen die ook een invloed kunnen hebben op de BMD is niet duidelijk. Bij de prospectieve studie is het logisch dat de BMD over 3 jaar daalt gezien de leeftijd van de studiepersonen. De afname in BMD is wel minder dan bij de standaardpopulatie.

3.2.1.8 Zullen voormalige DMPA gebruiksters BMD terugwinnen na het stopzetten van DMPA therapie?

Er werden vier prospectieve studies gevonden. (8,13,15,16). Daarnaast worden de referenties uit de review van Curtis et al. (6) vermeldt. Er werd een andere review (30) en gevonden die het herstel van de BMD onderzocht. De review bestaat echter grotendeel uit artikels die reeds in de review van Curtis et al. voorkomen.

Bij het bespreken van herstel van BMD bij premenopauzale vrouwen, werden via de zoekopdracht vier prospectieve studies gevonden. Eén studie (15) wordt niet besproken omdat het aantal studiepersonen slechts 22 bedraagt. De overige drie studies hebben een studiepopulatie rond de 200. In één studie over een periode van 4 jaar (16) werd geconcludeerd dat voormalige DMPA gebruiksters gelijkaardige BMD waarden hadden ter hoogte van de wervelzuil en de heup dan bij niet-gebruiksters op 30 maanden na onderbreking van therapie. De tweede studie (13) gaat over een periode van 7 jaar bij vrouwen tussen 25 en 35 jaar. Men onderzocht het herstel op de BMD na stopzetting tot 96 weken erna. Er werd gezien dat er een significante toename in BMD was na stopzetting. De derde studie (8) besloot dat de BMD steeg na stopzetting, maar na 18 maanden hadden de vrouwen die het langst DMPA gebruikten nog een lagere BMD dan bij „baseline‟.

27

Volgens de review van Curtis et al. (6) wordt er een stijging in BMD waargenomen nadat de gebruiksters hun DMPA therapie onderbroken hadden. Deze terugwinst in BMD bleek zelfs algemeen hogere waarden te hebben dan bij de niet-gebruiksters. Vooral de BMD ter hoogte van de wervelzuil bleek het meest onderhevig aan deze terugwinst.

In een andere studie bij adolescenten (26) bleek de gemiddelde BMD waarde na onderbreking van therapie gelijkaardig te zijn als de BMD waarde bij niet-gebruiksters na 12 maanden.

Bij postmenopauzale vrouwen zijn er twee studies (31) (32) die het herstel van de BMD onderzoeken. Elk van deze studies vergeleek met een controlegroep en in beide studies was het aantal studiepersonen zeer laag. Er is volgens de eerste cross-sectionele studie (31) geen significant verschil in de BMD op verschillende plaatsen in het lichaam tussen vrouwen die vroeger DMPA gebruikten en vrouwen die het nooit gebruikten. Er is geen verband tussen de gemiddelde BMD en de therapieduur, de leeftijd waarmee DMPA gebruik begon, de leeftijd bij „discontinuation‟ of de periode tussen „discontinuation‟ en de menopauze. De tweede prospectieve studie (32) vond geen verschil in de BMD aan de voorarm bij vrouwen die vroeger DMPA gebruikt hadden en zij die het nog nooit gebruikt hadden na een periode van 3 jaar.

3.2.2 Invloed op het gewicht.

Bij het bespreken van een gewichtstoename of -afname wordt nagegaan of het verschil significant is en wat de absolute toename of afname is. Gewichtstoename wordt vaak genoemd als reden voor „discontinuation‟. Studies die gewichtsveranderingen bij gebruik van DMPA onderzoeken zonder te vergelijken met een andere methode of placebo worden niet geïncludeerd.

Bij het zoeken van de invloed op gewicht werden 6 studies gevonden (33-38). De laatste twee studies zijn allebei retrospectief en zullen hier slechts kort besproken worden. Verder is er een gecontrolleerde trial en twee prospectieve studies. De studie van Bahamondes (33) is welliswaar ook retrospectief, maar krijgt een prominente rol vanwege de lange studieperiode.

De retrospectieve studie van Bahamondes in Brazilië (33) vergelijkt de gewichtsverandering bij gebruiksters van medroxyprogesterone acetaat en een koperspiraaltje over een periode van 5 jaar. Het koperspiraaltje is een niet-hormonale methode en de gewichtstoename hierbij kan niet afhangen van hormonale toedieningen. Het voordeel van deze studie schuilt zich in de lange opvolginsduur van 5 jaar en de vergelijking met een niet-hormonale methode. Elke groep had 103 studiepersonen. Elke

28

gebruikster van DMPA werd gepaard aan een gebruikster van het IUD voor leeftijd en gewicht bij aanvang van de studie. De vrouwen van de controlegroep hadden nooit eerder een hormonale contraceptieve methode gebruikt voordat ze het koperspiraaltje gebruikten. Voor de overige variabelen (zoals nicotinegebruik, fysische activiteit en pariteit) waren geen gegevens gekend.

Het resultaat van de studie luidde dat er in beide groepen een significante gewichtstoename werd waargenomen na 5 jaar observatie en dat de toename in de DMPA groep significant hoger was dan in de IUD groep. De DMPA gebruiksters hadden een absolute gewichtstoename van 4,3 kg na 5 jaar en de IUD gebruiksters een toename van 1,8 kg na 5 jaar.

Figuur 11: Evolutie van het gewicht bij DMPA gebruiksters en spiraaltjegebruiksters over een tijdspanne van 5 jaar. (bron: Behamondes et al., 2001).

De gecontrolleerde trial bij Navajo vrouwen tussen 18 en 40 jaar van Espey et al (34) vergeleek een cohorte van 172 DMPA gebruiksters met 134 vrouwen die ofwel niet gebruikten ofwel een nietprogestagene anticonceptiemethode gebruiken. De vrouwen moesten de methode reeds 1 à 2 jaar gebruiken en werden opgedeeld in twee groepen. De “interval” groep waren diegene minstens 20 weken na een zwangerschap. De “postpartum” groep waren zij die hun eerste DMPA injectie kregen 5-8 weken na hun eerste bevalling. De gewichtstoename bij DMPA gebruik is significant hoger dan bij de controlegroep. Bij de “interval” groep is er een absolute toename van 4.6 kg na 1 jaar en 7.9 kg na 2 jaar. Bij de “postpartum” groep is er een absolute toename van 3.5 kg na 1 jaar en 7.1 kg na 2 jaar. Uit deze studie kan besloten worden dat er zowel een significant verschil is met de controlegroep en dat er een grote absolute gewichtstoename is na 2 jaar. Hier kan wel de vraag gesteld worden in welke mate deze resultaten gelden in andere populaties.

29

Figuur 12: De toename in gewicht na 1 en 2 jaar bij DMPA gebruiksters en niet-gebruiksters. (bron: Espey et al,2000)

Er zijn twee prospectieve studies die allebei de parameters gewicht, lichaamsvet en de ratio van centrale en perifere vetmassa bestuderen. De studie van Berenson et al. (36) gaat over een periode van 3 jaar en vergelijkt 240 DMPA gebruiksters met 245 pilgebruiksters en 218 niet-gebruiksters. Voor elke parameter was er een significante toename in vergelijking met de controlegroepen. Na 36 maand werd een gewichtstoename vastgesteld van 4.1 kg bij DMPA gebruik. De tweede prospectieve studie van Clark et al (35) vergelijkt DMPA gebruiksters met een groep die geen hormonale contraceptie inneemt. De studiepersonen waren vrouwen tussen 18 en 35 jaar waarvan 178 vrouwen DMPA gebruikten en 145 vrouwen geen hormonale anticonceptiemethode. Het gewicht, lichaamsvet en de ratio werden gemeten elke 3 maanden gedurende 30 maanden. Vrouwen die DMPA gebruikten hadden een significant grotere toename in gewicht en vetmassa in vergelijking met de controlegroep. De absolute gewichtstoename bedroeg 6.1 kg na 30 maanden en er was een centrale distributie met verhoogd risico op metabool syndroom. Bij de controlegroep werden er geen verschillen waargenomen na 30 maanden voor het gewicht, de vetmassa en de ratio.

30

Een retrospectieve studie van Moore et al (37) vergelijkt DMPA, levonorgestrel inplant en orale anticonceptie voor gewichtsveranderingen na 1 jaar. Een nadeel in deze studie is de studiedesign en de korte opvolgperiode. Elke groep bestaat uit vijftig participanten tussen 15 en 30 jaar. De studiepersonen zijn niet gepaard aan elkaar voor verschillende „confounding‟ variabelen. Na 1 jaar was de gewichtsverandering het volgende: -0.93 kg bij orale anticonceptie, -0.81 kg bij levonorgestrel implant en ± 0.06 kg bij de DMPA groep. Er werden geen significante gewichtsverschillen waargenomen tussen de verschillende anticonceptiemethodes.

Een studie van Risser bij adolescenten (38) vergeleek gewichtsveranderingen na 1 jaar bij 44 DMPA gebruiksters met 86 pilgebruiksters. Bij aanvang hadden de DMPA-gebruiksters een grotere BMI. De gewichtstoename was significant hoger bij DMPA gebruik met een absolute toename van 3 kg.

Conclusie in verband met het gewicht. Wanneer het gebruik van DMPA vergeleken wordt met een controlegroep (spiraaltje, combinatiepil of placebo) is er een significante toename van het gewicht. Het gaat om een absolute gewichtstoename van gemiddeld 3 à 5 kg na 3 jaar.

3.2.3 Menstruele bijwerkingen. Bij het opzoeken kwam slechts één studie (39) naar voor die de menstruele bijwerkingen onderzocht. De overige studies onderzochten de redenen voor „discontinuation‟ en één van die redenen waren menstruele bijwerkingen. Dit geeft geen informatie over de vergelijking met andere anticonceptiemethodes voor het optreden van veranderingen in menstruatie.

De prosprectieve studie van Berenson et al. (39) vergelijkt menstruele symptomen over een periode van 2 jaar bij 608 vrouwen tussen 16 en 33 jaar die DMPA (219 vrouwen) of orale anticonceptie (218 vrouwen) gebruiken met een groep vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruiken (171 vrouwen). De 3 groepen verschilden voor burgelijke staat, educatie en pariteit. Uit de studie wordt geconcludeerd dat DMPA in vergelijking met de controlegroep en orale anticonceptie hoofdzakelijk gemiste menstruaties en bloedingsperiodes langer dan 20 dagen veroorzaakte en meer last geeft op intermenstruele bloedingen in vergelijking met de controlegroep. De vrouwen die DMPA gebruikten hadden minder last van krampen in vergelijking met de controlegroep, maar evenveel als bij orale anticonceptie.

31

Figuur 13: De odds-ratios (95% BI) van menstruele symptomen bij verschillende anticonceptiemethoden. (bron: Berenson et al,2008.)

3.2.4 Invloed op psychologische klachten. Tijdens het zoeken werden twee studies gevonden die psychologische klachten onderzochten. De eerste studie is de studie van Berenson (39) die een variatie aan klachten onderzocht. De tweede studie (40) bespreekt enkel klachten van depressie en deze vraagstelling is te nauw voor de scriptie. Daarnaast zijn er geen gegevens over verschillen bij aanvang van de studie. Deze studie wordt niet besproken.

De prospectieve studie van Berenson et al. (39) vergelijkt psychologische symptomen over een periode van 2 jaar bij 608 vrouwen tussen 16 en 33 jaar die DMPA (219 vrouwen) of een orale anticonceptie (218 vrouwen) gebruiken met een groep vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruiken (171 vrouwen). Ze verschilden voor burgelijke staat, educatie en pariteit wat een invloed kan hebben op psychologische klachten. De vrouwen die DMPA gebruikten hadden meer libidoverlies, energieverlies maar minder moodswings dan de controlegroep. De DMPA gebruiksters hadden significant meer libidoverlies dan de pilgebruiksters.

Figuur 14: De odds-ratios (95% BI) van psychologische symptomen bij verschillende anticonceptiemethoden. (bron: Berenson et al,2008.)

32

3.2.5 Conclusie in verband met de bijwerkingen. Conclusie Er zijn geen studies die wetenschappelijk onderbouwd zijn om een conclusie te maken over de invloed van DMPA op breuken. Uit de studies die de invloed op de BMD onderzoeken en wetenschappelijk onderbouwd waren, kan vastgesteld worden dat er een vermoeden bestaat dat het gebruik van DMPA een significant daling vertoont met andere anticonceptiemiddelen. Het verband tussen een gedaalde BMD en het risico op breuken is moeilijk vast te stellen. Er kan met zekerheid gesteld worden dat het gebruik van de prikpil gepaard gaat met een significant hogere toename in gewicht in vergelijking met andere anticonceptiemiddelen of placebo. Er treedt vaker amenorroe op en er zijn vaker bloedingsperiodes langer dan 20 dagen. In vergelijking met andere anticonceptiemethoden is er weinig verschil voor psychologische klachten, maar wel een hoger verlies aan libido.

3.3 Bespreking van de kosten van de prikpil. 3.3.1 De resultaten. (bron: BCFI, 2010) Anticonceptiemethode

Prijs per drie maand

Terugbetalingscategorie

Oestroprogestativa (monofasisch)

Goedkoopste: €6.32 Duurste: €34.05

Prikpil (DepoProvera®)

Pleister (Evra®) Vaginale ring (Nuvaring®) Minipil (Cerazette®) Hormoonspiraaltje (Mirena®) Staafje (Implanon®)

Prijs voor de patiënt < 21 jaar

> 21 jaar

wisselend: voor sommige categorie aJ

Min: €0 Max: €20.43

€8.35

b

€34.05 €37.80

cxJ cxJ

Min: €1.25 Max: €2.08 €27.24 €30.24

Min: €3.25 Max: €27.58 Min: €1.25 Max: €2.08 €34.05 €37.80

€26.73 €7.04

csJ cxJ

€16.04 €5.63

€ 26.73 € 7.04

€12.13

cxJ

€9.7

€12.13

a = terugbetalingscategorie waarvoor het remgeld 0% bedraagt voor alle verzekerden. b = terugbetalingscategorie waarvoor het remgeld 25% bedraagt voor de gewoon verzekerden en 15% voor de vezekerden met voorkeursregeling. cx = terugbetalingscategorie waarvoor het remgeld 80% bedraagt voor alle verzekerden. cs = terugbetalingscategorie waarvoor het remgeld 60% bedraagt voor alle verzekerden. J = speciale tegemoetkoming van het RIZIV voor de anticonceptiva voor vrouwen jonger dan 21 jaar.

33

In de leeftijdsgroep jonger dan 21 jaar is de combinatiepil in sommige gevallen gratis en dus het goedkoopste anticonceptiemiddel. Vermoedelijk heeft dit te maken in het kader van de strijd tegen tienerzwangerschappen.De prikpil komt op de tweede plaats. Bij vrouwen ouder dan 21 jaar de prikpil wel het goedkoopst.

3.3.2 Conclusie in verband met de kosten. Conclusie Bij jonge vrouwen (< 21 j) is de combinatiepil het goedkoopst. DMPA is het goedkoopste hormonaal anticonceptiemiddel voor vrouwen ouder dan 21 jaar. De combinatiepil, het hormoonspiraaltje en het staafje zijn voor hen net iets duurder. De duurste anticonceptiemethodes zijn de de pleister, de vaginale ring en de minipil. Hierbij is het relevant te vermelden dat de prikpil driemaandelijks door een arts toegediend wordt. Dat betekent dat er elke keer een consultatie moet betaald worden. Het spiraaltje en het staafje vereisen respectievelijk om de 5 en 3 jaar een medische tussenkomst van de huisarts of gynaecoloog.

3.4 Bespreking van de geschiktheid voor de patiënt van de prikpil. 3.4.1

Bespreking

Onder geschiktheid voor de patiënt wordt de bruikbaarheid verstaan. Het geeft een indicatie van de mate waarin een anticonceptiemiddel door de patiënt als makkelijk in gebruik wordt ervaren. De geschiktheid heeft betrekking tot de geschiktheid van het geneesmiddel, de toedieningsvorm, het doseringsschema, de therapieduur en bepaalde risicogroepen. (bron: Farmacotherapie op maat, De Vries e a. ) Bij het bespreken van de geschiktheid zal regelmatig een vergelijking gemaakt worden met de populairste methode : de combinatiepil.

De prikpil heeft als voornaamste indicatie anticonceptie. Het optreden van amenorroe kan ook een indicatie voor gebruik zijn.

Deze anticonceptiemethode is in tegenstelling met natuurlijke methoden niet coïtaal gebonden. Een nadeel van de prikpil is dat er geen beschermend effect tegen SOA‟s is. Door de intramusculaire toediening is er geen hepatisch first-pass effect en treden er geen gastro-intestinale bijwerkingen op.

34

Omgekeerd geldt ook dat de werking van de prikpil onafhankelijk is van gastro-intestinale ziektes zoals braken en diarree.

Het wordt driemaandelijks intramusculair toegediend en vereist telkens een medische interventie. Uit een onderzoek met groepsdiscussies in Schotland (41) kwam naar voor dat het gebruik van de pil en condooms vertrouwder waren en meer acceptabel ondanks de bijwerkingen. De vrouwen wisten weinig over „long-acting reversible contraception‟. Daarnaast gaven de vrouwen te kennen dat ze weigerachtig staan tot een invasieve methode en een gynaecologisch onderzoek. Men moet voor de prikpil om de drie maanden bij de arts waarvoor men elke keer tijd moet vrijmaken en een consultatie betalen. De Schotse vrouwen verkiezen dan ook om het contact met artsen tot een minimum te beperken. In België wordt uit de Gezondheidsenquëte afgeleid dat het gebruik van de pil meer ingeburgerd is dan het gebruik van de prikpil. Hiervoor krijgt men vaak voorschriften voor een veel langere periode dan 3 maand en moet men minder vaak een arts consulteren. Voor het verlengen van een voorschrift mag in België in principe geen consultatie aangerekend worden (bron: RIZIV).

Er is een vermoeden dat in vergelijking met andere anticonceptiemiddelen minder verantwoordelijkheid bij de patiënt gelegd wordt en er meer controle van de arts uit is. Dit kan zijn nut hebben indien men er niet altijd in slaagt de orale contraceptieve pil dagelijks op hetzelfde tijdstip in te nemen door weinig besef van tijd, achteloosheid of vergeetachtigheid. Waarschijnlijk geeft de orale pil de vrouw meer verantwoordelijkheid aangezien zij zelf instaat voor een dagelijkse inname. Er wordt vermoed dat dit de verklaring is waarom de prikpil wordt toegepast in instellingen (psychiatrische ziekenhuizen, gevangenissen,…) waar het de arts is die toeziet op de anticonceptie en de vrouw nauwelijks inspraak heeft. De geschiktheid wordt ook bepaald door de cultuur waarin men leeft. Sommigen methoden (zoals pilgebruik, condoomgebruik,…) zijn niet in elke cultuur ingeburgerd en niet alle anticonceptiemiddelen zijn overal beschikbaar. Het is bijvoorbeeld algemeen geweten dat het optreden van amenorroe in sommige culturen onaanvaardbaar is.

De werkingsduur van de prikpil bedraagt 3 maanden en na stopzetting kan het nog een jaar duren voordat de fertiliteit terugkomt. Bij de orale combinatiepil is dit niet het geval. Indien men zwanger wil worden, kan men reeds de volgende dag stoppen met de pil. De terugkeer van de fertiliteit gaat veel vlugger dan bij de prikpil. Ook naar de bijwerkingen toe is het een voordeel dat er elke dag beslist kan worden te stoppen met de orale pil.

35

3.4.2 Conclusie in verband met de geschiktheid voor de patiënt. Conclusie Voordelen:

Nadelen:

-een indicatie voor anticonceptie en

- orale pil is meer ingeburgerd

wens voor amenorroe

-geen bescherming tegen SOA‟s

-niet coïtaal gebonden

-driemaandelijkse afspraak bij de arts

-geen effect op of van gastro-intestinale tractus

met telkens betalen van een

-minder verantwoordelijkheid voor de patiënt

consultatie -niet geschikt voor zwangerschapswens op korte termijn

Opmerking: de keuze voor anticonceptie is ook cultuurgebonden.

3.5 De ‘continuation rates’ De „continuation rates‟ worden bepaald door te kijken hoeveel procent van de koppels die een zwangerschap proberen te vermijden, een jaar lang de contraceptieve methode blijven aanhouden. In deze „rates‟ worden alle criteria van de farmacotherapie weergegeven. Zowel de effectiviteit, geschiktheid, bijwerkingen en kosten hebben allemaal een impact op deze „continuation rates‟. Om de „continuation rates‟ van de verschillende contraceptieve methodes te vergelijken wordt terug verwezen naar de tabel van de Selected practice recommendations for contraceptive use- second edition, Department of Reproductive Health and Research Family and Community Health WHO, Geneva, 2004 De hoogste „continuation rates‟ zijn weggelegd voor het staafje en het spiraaltje. De laagste cijfers zijn voor zaaddodende crèmes en onthouding. De andere methodes hangen daar tussenin. DMPA doet het wel beter voor de „continuation rates‟ dan het condoom, maar doet het slechter dan orale contraceptiva, de patch en de hormonale ring.

Tijdens het zoeken werden 22 artikels gevonden die bij verschillende anticonceptiemethodes de „continuation rates‟ onderzochten en de reden voor „discontinuation‟. Enkel het artikel met het grootste aantal en representatieve proefpersonen werd weerhouden (42). Een artikel uit 2007 (42) onderzocht de „discontinuation rates‟ en de redenen daarvoor in de VS bij verschillende anticonceptiemethodes. Men ondervroeg 6724 vrouwen tussen 14 en 44 jaar. De „continuation‟ is voor de hormonale pleister (slechts 60 ondervraagden) en de combinatiepil het beste.

36

Het spiraaltje doet het slechter, maar wel beter dan de prikpil en het staafje die ongeveer hetzelfde zijn. De „continuation‟ is het laagst voor het diafragma.

De Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare clinical Effectiveness Unit beschrijft dat 50% van de vrouwen die “progestogen-only injectable” gebruiken, zullen stoppen na 1 jaar. Onderstaande tabel toont de redenen voor „discontinuation‟ bij verschillende anticonceptiemethodes. Bij de prikpil, het staafje en de pil zijn de bijwerkingen de voornaamste reden voor discontinuation‟. Bij de prikpil is de tweede belangrijkste reden de veranderingen in menstruatie. Dit is een opmerkelijk verschil met de andere methodes. Figuur 15: De redenen voor „discontinuation‟ ten gevolge van ontevredenheid bij de pil, het condoom, Norplant® en Depo-Provera®. (bron: Moreau et al., 2007)

37

3.6 Vergelijking tussen DMPA 100 mg en 150 mg. Er werd een WHO studie gevonden die doseringen van 100 mg en 150 mg DMPA met elkaar vergeleek. De studie werd opgesplitst in twee publicaties (43) (44) en wordt hieronder besproken. De twee studiegroepen werden met elkaar vergeleken voor de parameters effectiviteit, bijwerkingen, redenen voor „discontinuation‟ en vaginale bloedingspatronen. Een totaal van 1216 vrouwen werden in deze RCT opgenomen en gedurende 1 jaar opgevolgd. Deze studie toonde weinig verschillen in effectiviteit en bijwerkingen tussen de twee behandelgroepen. Er werd geen verschil opgetekend in de „continuation‟ rates. De redenen voor „discontinuation‟ (ongewenste zwangerschap, verlengde bloedingen, onregelmatige bloedingen, hevige bloedingen, spotting, ..) waren voor beide groepen hetzelfde, behalve amenorroe. Amenorroe resulteerde in „discontinuation rates‟ op 12 maanden van 7.2% voor de 100 mg groep en 12.5% voor de 150 mg groep. Er werd een hogere incidentie van amenorroe gevonden bij de 150 mg groep.

3.7 Vergelijking tussen DMPA en NET-EN. Bij het verschil tussen DMPA en NET-EN werden 7 studies gevonden (45-51). Enkel de studies die RCT‟s waren en de grootste en meest representatieve studiepopulatie hebben, worden besproken. In dit geval is dit een studie uit de WHO database en een studie uit de Cochrane database.

Een WHO studie uit 1983 (50) vergeleek 3 groepen: een DMPA groep met een interval van 90 dagen, een norethisterone enantaat groep met een interval van 60 dagen (NET-EN (60 dagen)) en een norethisterone enantaat groep met een interval van 60 dagen voor 6 maand en daarna een 84 dagen interval (NET-EN (84 dagen)). De DMPA groep bevat 1587 personen de NET-EN (60 dagen) 789 personen en de NET-EN (84 dagen) 796 personen. Na 2 jaar was het zwangerschapscijfer bij NET-EN (84 dagen) 1.4 per 100 vrouwen in vergelijking met 0.4 per 100 vrouwen bij DMPA en NET-EN (60 dagen). De prevalentie van amenorroe en de „discontinuation rates‟ hiervoor waren significant hoger bij de DMPA groep dan bij de NET-EN groepen. De tweede studie is een Cochrane review (51) van twee RCT‟s waarvan de ene 2376 personen onderzocht over een periode van 2 jaar en de ander 400 personen over een periode van 1 jaar. De review concludeerde dat er vaker amenorroe optrad bij DMPA gebruiksters dan bij NET-EN gebruiksters.

38

3.8 Bespreking van de huidige guidelines omtrent het gebruik van anticonceptie en de plaats daarin van de prikpil. Domus Medica vzw (2008) beveelt artsen aan om vrouwen jonger dan 35 jaar de combinatiepil voor te schrijven ongeacht of zij rookt of niet. Rookstopadvies is wel essentieel. Bij vrouwen ouder dan 35 jaar schrijft men best enkel de combinatiepil voor bij niet-rokers. Bij vrouwen die roken moet rekening gehouden worden met het aantal sigaretten dat men per dag rookt. Als de vrouw meer dan vijftien sigaretten per dag rookt, dan wordt geen combinatiepil voorgeschreven maar geopteerd voor alternatieve anticonceptie. Bij vrouwen die roken met bijkomend gezondheidsrisico (hypertensie, tromboserisico, diabetes, …) wordt ook geopteerd voor alternatieve anticonceptie. Als alternatieve anticonceptie worden POP‟s („progesteron only pills‟), IUD, inplant en sterilisatie voorgesteld. De prikpil kan gebruikt worden als POP en is geschikt als alternatief voor combinatiepillen. De POP‟s worden gebruikt voor vrouwen met nevenwerkingen op de pil zoals hoofdpijn en chloasma en voor vrouwen met een contra-indicatie voor het gebruik van oestrogenen. De doeltreffendheid is leeftijdsgebonden. Deze aanbeveling vult aan dat het vooral een goed preparaat is voor oudere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Men voegt toe dat een depot medroxyprogesteronacetaat en IUD een goed alternatief vormen bij epilepsie. (bron: ‘Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering ‘ van de Wetenschappelijke Vereniging van Vlaamse Huisartsen VZW, 2002)

In juli 2007 stelde het Nederlandse Huisartsen Genootschap volgende aanbevelingen omtrent hormonale anticonceptie. Volgens hen is anticonceptie met alleen progestagenen af te raden bij een actuele veneuze trombo-embolische aandoening, onverklaard vaginaal bloedverlies, progestageenafhankelijke tumoren en ernstige leverfunctiestoornissen. Volgens de ‘Medical eligibility criteria for contraceptive use ‘ in 2008 van de WHO is DMPA een acceptabele contraceptieve methode waar er geen restrictie in gebruik is bij volgende aandoeningen: obesitas met een BMI hoger dan 30, gekende familiale geschiedenis (1e graad) van diepe veneuze trombose en longembool , heelkundige ingrepen zonder verlengde immobilisatie, virale hepatitis, milde cirrose, antiretrovirale therapie, anticonvulsieve therapie en antimicrobiële therapie. Er zijn restricties voor gebruik bij: acute diepe veneuze trombose of longembool, zware cirrose, SLE en levertumoren.

Anaes (French National Agency for Accreditation and Evaluation in Healthcare-2004) vermeldt dat progestagene contraceptie gebruikt kan worden in situaties waar de combinatiepil gecontraindiceerd is. De guideline merkt wel op dat het niet alleen als tweede keus moet gezien worden, maar ook als een effectieve methode in alledaags gebruik en zeer effectief bij optimaal gebruik.

39

De Clinical Knowledge Summaries (CKS) van de National Health Service (NHS) in het Verenigd Koninkrijk heeft een aantal richtlijnen gemaakt voor injecteerbare anticonceptie. Men wijst op het belang dat men bij jonge vrouwen en vrouwen met speciaal behoeften hun competentie tot beslissing moet beoordelen en hen steunt in het maken van hun eigen beslissing omtrent anticonceptie. Het risico op osteoporose moet worden beoordeeld. Bij anticonceptie voor enkele maanden kan geopteerd worden voor Depo-Provera® of Noristerat® (norethisterone enanthaat). Indien anticonceptie voor een langere periode nodig is wordt enkel Depo-Provera® aangeraden. Vrouwen worden best ook geïnformeerd over menstruele onregelmatigheden die zij kunnen ervaren.

De transparantiefiche van het BCFI (bron: transparantiefiche: geneesmiddelen bij osteoporose, bijvoegsel bij de Folia Pharmacotherapeutica, BCFI, 2008) vermeldt dat preventie van osteoporose het meest nut heeft bij de groep met het hoogste risico. In dit geval zijn dit patiënten die reeds een fractuur doormaakten en reeds een lage botmineraaldensiteit hebben.

De National Collaborating Centre for Women‟s and Children‟s Health (2005) in het Verenigd Koninkrijk vermeldt dat bloedingsproblemen ontstaan in 20 tot 40% van de DMPA gebruiksters en dat counseling hierbij de „continuation‟ verbetert. Vrouwen zouden moeten beseffen dat amenorroe meer waarschijnlijk is met de tijd, meer voorkomt bij DMPA dan bij NET-EN, maar onschadelijk is. Daarnaast wijst men er ook op dat DMPA gebruik geassocieerd wordt met een gewichtstoename van 2 tot 3 kg op 1 jaar tijd. Er wordt vermeld dat DMPA niet geassocieerd wordt met acne, depressie en hoofdpijn. Ten slotte wordt gesteld dat er geen unanieme evidentie is dat DMPA de BMD vermindert en reversibel wordt bij „discontinuation‟.

In het Verenigd Koninkrijk heeft het Committe on Safety of Medicines de beschikbare gegevens omtrent de daling van de botdensiteit bij medroxyprogesteronacetaat opnieuw geëvalueerd. Men adviseert om bij adolescenten slechts MPA te gebruiken nadat andere anticonceptieve methodes overwogen en uitgesloten werden. Bij elke vrouw, onafhankelijk van de leeftijd, moet een herevaluatie van de risico‟s en baten van anticonceptie op basis van MPA worden uitgevoerd indien zij na 2 jaar de behandeling wenst verder te zetten. (bron: Folia Pharmacotherapeutica, BCFI,2005)

De Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (2009) in het Verenigd Koninkrijk vermeldt als voornaamste bijwerkingen voor “progestogen-only injectable” een verandering in bloedingspatroon , gewichtsveranderingen en psychosomatische klachten. Er wordt gewaarschuwd voor een verlies aan BMD, maar men benadrukt dat er geen evidentie is om aan te nemen dat DMPA een effect heeft op het risico op breuken op lange termijn. Bij vrouwen jonger dan 18 jaar kan DMPA als eerstelijns anticonceptie gebruikt worden, maar dit slechts na overweging van andere methoden.

40

De Committe of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (2006) vermeldt dat DMPA geassocieerd wordt met een daling in de botmineraaldensiteit . Deze daling is het grootst in de eerste twee jaar van gebruik. Het verlies blijkt grotendeels reversibel te zijn eens DMPA wordt stopgezet. DMPA is ook geassocieerd met een daling van de BMD bij adolescenten. Dit kan resulteren in een lagere “peak bone mass”. Er wordt aangeraden om BMD niet routineus te testen bij elke DMPA gebruikster, maar wel bij deze met significante risicofactoren. Er wordt besloten dat de voordelen van DMPA opwegen tegen de risico‟s bij vrouwen die gecontraïndiceerd zijn voor andere anticonceptiemiddelen. Verder onderzoek is nodig om de lange termijn effecten te onderzoeken op de BMD en het risico op breuken bij adolescenten.

3.9 Depo-Provera SC® en Sayana®: subcutane toediening van de prikpil. In 2009 bracht Pfizer medroxyprogesterone acetaat in Nederland op de markt onder de naam Sayana®. Op de Belgische website van het BCFI en van Pfizer vindt men sinds kort dit product onder de merknaam Depo-Provera SC® terug. In België is het op dit moment (nog) niet op de markt.

Deze prikpil biedt ook 12 weken contraceptieve werking en wordt niet intramusculair toegediend, maar subcutaan. Het bevat een kleinere dosis: 31% minder hormoon en 35% minder volume.

De bijsluiter van Pfizer vermeldt dat Depo-Provera SC® als voorbehoedsmiddel kan gebruikt worden voor contraceptie op lange termijn en bij adolescentes. De terugkeer van fertiliteit kan tot een jaar duren. Het wordt subcutaan toegediend in een dosis van 104 mg om de drie maanden. De bijsluiter (bron: Pfizer, 2008 – zie bijlage 4) vermeldt een aantal bijwerkingen die hieronder kort samengevat worden. Vermoedelijk wordt dit gebaseerd op de bijwerkingen van Depo-Provera 150®. 1. bijwerkingen is gewichtsverandering. 2. een verandering van hun bloedingsprofiel. Bij vrouwen die het gebruik voortzetten, hadden minder vrouwen onregelmatige bloedingen, en na 12 maanden gebruik hadden 60% van de vrouwen lichte of helemaal geen bloedingen. 3.een geringere botmineraaldichtheid dan vrouwen van dezelfde leeftijd die het nooit gebruikten. De effecten zijn meer uitgesproken gedurende de eerste 2-3 jaar. Daarna heeft de botmineraaldensiteit de neiging om te stabiliseren en er schijnt een zekere recuperatie te bestaan na stopzetting. Men weet niet of het effect op de botmineraaldensiteit het risico op osteoporose en breuken op latere leeftijd verhoogt. Aangezien Depo-Provera SC® bij

41

adolescentes aanleiding zou kunnen geven tot een verdunning van de botten op het moment dat deze moeten groeien, zou het effect belangrijk kunnen zijn in deze leeftijdsgroep. De botten beginnen te recupereren bij de stopzetting, maar momenteel is nog niet geweten of de botmineraaldensiteit hetzelfde niveau bereikt dan wanneer het nooit zou zijn gebruikt. Dat is de reden waarom nagegaan moet worden of een andere vorm van contraceptie niet beter zou zijn alvorens Depo-Provera SC® te gebruiken. 4. studies uitgevoerd bij vrouwen die verschillende voorbehoedsmiddelen op basis van geneesmiddelen gebruikten, toonden aan dat vrouwen die inspuitbare progestativa gebruikten geen globaal verhoogd risico vertoonden op kanker van de eierstokken, de baarmoeder, de baarmoederhals of de lever. Er blijkt een licht verhoogd risico op borstkanker te bestaan bij vrouwen die inspuitbare voorbehoedsmiddelen krijgen toegediend, in vergelijking met vrouwen van dezelfde leeftijd die geen hormonale voorbehoedsmiddelen gebruiken.

Naar aanleiding van de berichten dat er onlangs een nieuwe, subcutane vorm van de prikpil op de markt is gebracht, werd de database van PubMed doorzocht op studies hieromtrent. Hierbij tracht vooral informatie gevonden te worden die verschillen tussen de intramusculaire en de subcutane vorm toelicht. In PubMed werden er drie studies gevonden.Het betreft drie gerandomiseerde studies die elk 266 DMPA-SC gebruiksters en 268 DMPA-IM gebruiksters met elkaar vergeleken. De eerste studie onderzoekt de effectiviteit en het verschil in BMD (52). De tweede onderzoekt de menstruele veranderingen (53) en de derde de gewichtsveranderingen (54).

De eerste gerandomiseerde studie (52) onderzocht voor veranderingen in BMD en het verschil in effectiviteit. Na 3 jaar werd voor de BMD geen statistisch significant verschil gevonden tussen de subcutane en intramusculaire toediening van DMPA. Na 2 jaar bleek ook geen verschil in effectiviteit tussen beide groepen. De studie voegt er nog aan toe dat het optreden van bijwerkingen hetzelfde was in beide groepen. De tweede en de derde gerandomiseerde studies (53) (54) concludeerden respectievelijk dat na 2 jaar het optreden van amenorroe in beide groepen gelijk is en dat na 3 jaar de gewichtstoename niet significant verschilt met een absolute toename van 4.5 kg bij subcutane toediening en 5.8 kg bij intramusculaire toediening.

Er kan op basis van een beperkte zoekopdracht geconcludeerd worden dat bijwerkingen tussen beide toedieningsvormen niet lijken te verschillen.

42

4 Conclusie 4.1 Wat werd vastgesteld? De prikpil is een uiterst effectief middel en er is weinig verschil op de effectiviteit bij typisch en correct gebruik. Het risico om de pil te vergeten of verkeerd in te nemen is veel kleiner. Er is een vermoeden dat de prikpil een verlaging van de BMD veroorzaakt. Het risico op breuken is niet gekend. In de literatuur is er geen eenduidigheid of het verschil significant is. Er is wel een significante toename van het gewicht. Er is meer kans op amenorroe en bloedingsperiodes langer dan 20 dagen. Er is weinig verschil voor de psychologische klachten, maar er werd wel een verlies aan libido vermeld. De prikpil is het goedkoopste hormonaal anticonceptiemiddel voor vrouwen ouder dan 21 jaar. Bij meisjes jonger dan 21 jaar is er een aparte terugbetalingsmethode om bepaalde combinatiepillen gratis te verkrijgen.

4.2 Hoe verhoudt de prikpil zich met andere anticonceptiemiddelen? De prikpil is een zeer effectief middel met een klein verschil tussen perfect en typisch gebruik. Dit in tegenstelling tot de orale combinatiepil waar de effectiviteit sterk daalt bij typisch gebruik. Dit geeft een reden om te stellen dat wie een dagelijkse anticonceptiemethode vergeet, er te laks mee omspringt of niet bij machte is beter een methode kiest zoals de prikpil. Een nadeel bij de geschiktheid is de driemaandelijkse afspraak bij de arts en het feit dat inname van de orale pil meer ingeburgerd is. Indien een vrouw geen problemen heeft met het correct en consequent innemen van een dagelijkse en orale methode, is de prikpil al een stuk minder geschikt. Bij vrouwen die minder correct en consequent omspringen met hun methode weegt het nadeel van het krijgen van een injectie en de meervoudige afspraken met de arts hier niet tegen op. Er is een significant hogere gewichtstoename bij de prikpil in vergelijking met andere anticonceptiemethodes. Er is een vermoeden dat de prikpil een grotere daling van de BMD veroorzaakt dan de andere methodes. Er is een opmerkelijke grotere kans op amenorroe. Dit kan voor sommige vrouwen een voordeel en gewenst zijn. De prikpil is voor vrouwen ouder dan 21 jaar het goedkoopste hormonaal anticonceptiemiddel.

43

4.3 Discussie. In België wordt de combinatiepil aanbevolen als eerste keus bij vrouwen die niet roken. Bij rokende vrouwen ouder dan 35 jaar en bij vrouwen met nevenwerkingen of contra-indicaties voor de combinatiepil wordt soms geopteerd voor alternatieve anticonceptie waaronder de prikpil. De Franse guidelines daarentegen vermelden dat de prikpil een volwaardige eerste keus kan zijn. De transparantiefiche van het BCFI, de NHS en de Canadese guidelines vermelden het belang van preventie voor osteoporose bij risicopersonen. In de Engelse guidelines wordt bij adolescenten DMPA pas aangeraden als alle andere anticonceptiemethodes uitgesloten zijn. Het bijwerkingsprofiel zorgt er wellicht voor dat de prikpil geen prominente plaats krijgt in de guidelines.

Over de invloed op osteoporose en het risico op breuken bestaat er in de literatuur nog twijfel, maar belangrijk is dat het niet uitgesloten kan worden. Daarom raad ik aan om voorzichtig te zijn met het voorschrijven van de prikpil bij risicopersonen. Vrouwen die reeds een risico hebben op osteoporose door gebruik van bepaalde medicatie of bij bepaalde aandoening en krijgen beter de prikpil niet. Het is dus correct van de guidelines om de prikpil niet aan te raden bij risicopersonen. Bij de adolescenten is er een vermoeden dat de BMD zich herstelt na stopzetting van DMPA. Misschien is het onterecht om DMPA bij adolescenten als allerlaatste keus te zien. De Franse guidelines geven aan dat de prikpil een volwaardige tweede keus is na de combinatiepil. Dit is naar mijn mening correct bij de nietrisicogroep. De gewichtstoename geeft de prikpil een mindere populariteit, maar in absolute toename gaat het slechts over enkele kilo‟s, dus de onpopulariteit kan op dit vlak enigszins genuanceerd worden. Het is aan de patiënte zelf om te beslissen of zij dit een struikelblok vindt of niet.

Op dat vlak kunnen de Belgische guidelines wat soepeler zijn aangezien er gesteld wordt dat de combinatiepil systematisch een eerste keus bij een groot deel van de populatie. Naar mijn mening kan de prikpil een volwaardige eerste keus zijn bij vrouwen die geen risicopersonen zijn voor osteoporose mits het feit dat zij geen problemen heeft met de gewichtstoename en het optreden van amenorroe. Hierbij is counseling van de arts een belangrijk gebeuren.

Ik vind dat de prikpil is een geschikt anticonceptiemiddel voor wie weinig besef heeft van tijd, vergeetachtig of achteloos is. Het legt minder verantwoordelijkheid bij de patiënt dan bij andere anticonceptiemethodes.

De guidelines benadrukken dat elke vrouw gestimuleerd moet worden om haar eigen keuze te maken in verband met een anticonceptiemethode. Dit is een stelling die naar mijn mening niet genoeg kan benadrukt worden. De taak van de arts bestaat uit counseling en samenspraak met de patiënt.

44

Bij de subcutane prikpil kan samengevat worden dat de effectiviteit en de bijwerkingen hetzelfde zijn als bij de intramusculaire toediening. Het voordeel schuilt zich volgens mij vooral in de kleinere dosis en mogelijkheid tot subcutane toediening. Een dergelijke toediening is eenvoudiger en gebruiksvriendelijker. Er is wel contrast in prijs tussen de intramusculaire en subcutane toediening. In het geneesmiddelenrepertorium staat een prijs van € 22.98. Toch gaat het hier om hetzelfde middel dat in een nieuw kleedje de markt op gegooid wordt. Hopelijk kan het opnieuw op de markt brengen een mooi aanknopingspunt zijn om de prikpil een nieuw elan te geven bij de doorsnee Belgische populatie.

4.4 Zijn er leemtes in de literatuur? 

Er zijn weinig studies die onderzoek doen naar de geschiktheid. Studies naar invloed van de toedieningsvorm, het doseringsschema, de therapieduur en gebruik bij bepaalde groepen is nodig. Daarbij zou het interessant zijn te weten wat de invloed is van cultuur en bepaalde opvattingen bij anticonceptiegebruik.



RCT‟s hebben de grootste wetenschappelijke betrouwbaarheid. Deze studies zijn schaars. Bij het bestuderen van een causaal verband moet elke andere mogelijke invloed op het eindpunt vermeden worden.



Om de onderzoeksresultaten te reflecteren naar de Belgische populatie is een representatieve studiepopulatie nodig. Daarnaast valt het op dat vele studies een studiegrootte hebben van enkele honderden participanten. Dit is te weinig om ervan uit te gaan dat de studiepopulatie representatief is.



Anticonceptie wordt een groot deel van het leven van de vrouw toegepast. Er zijn weinig studies die follow-up periodes hebben van tientallen jaren.



Het verband tussen breuken en het gebruik van de prikpil is onvoldoende in de literatuur te vinden of hadden een niet-representatieve studiepopulatie of niet de gewenste studiedesign. Er is verder nood aan studies die link tussen BMD en breuken onderzoeken.



Er zijn talloze studies die de „continuation‟ rates en de redenen voor „discontinuation‟ geven. Het zou interessant zijn om meer studies te hebben die onderzoeken wat de reden is waarom een vrouw met een bepaalde methode begint.

Algemeen kan gesteld worden dat het volume aan studies voor dit oude middel beperkt is en dat het ontbreekt aan recente en kwalitatieve studies.

45

5 Referentielijst 1.

Wellings K, Zhihong Z, Krentel A, Barrett G, Glasier A. Attitudes towards long-acting

reversible methods of contraception in general practice in the UK. Contraception. 2007 Sep;76(3):20814. 2.

Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Curtis KM. Steroidal contraceptives: effect on bone

fractures in women. Cochrane Database Syst Rev. 2006(4):CD006033. 3.

Naessen T, Olsson SE, Gudmundson J. Differential effects on bone density of progestogen-

only methods for contraception in premenopausal women. Contraception. 1995 Jul;52(1):35-9. 4.

Lappe JM, Stegman MR, Recker RR. The impact of lifestyle factors on stress fractures in

female Army recruits. Osteoporos Int. 2001;12(1):35-42. 5.

Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. The effects of depot medroxyprogesterone acetate

and intrauterine device use on fracture risk in Danish women. Contraception. 2008 Dec;78(6):459-64. 6.

Curtis KM, Martins SL. Progestogen-only contraception and bone mineral density: a

systematic review. Contraception. 2006 May;73(5):470-87. 7.

Sanches L, Marchi NM, Castro S, Juliato CT, Villarroel M, Bahamondes L. Forearm bone

mineral density in postmenopausal former users of depot medroxyprogesterone acetate. Contraception. 2008 Nov;78(5):365-9. 8.

Clark MK, Sowers M, Levy B, Nichols S. Bone mineral density loss and recovery during 48

months in first-time users of depot medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril. 2006 Nov;86(5):146674. 9.

Berenson AB, Radecki CM, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. A prospective, controlled study

of the effects of hormonal contraception on bone mineral density. Obstet Gynecol. 2001 Oct;98(4):576-82. 10.

Scholes D, Lacroix AZ, Ott SM, Ichikawa LE, Barlow WE. Bone mineral density in women

using depot medroxyprogesterone acetate for contraception. Obstet Gynecol. 1999 Feb;93(2):233-8. 11.

Albertazzi P, Bottazzi M, Steel SA. Bone mineral density and depot medroxyprogesterone

acetate. Contraception. 2006 Jun;73(6):577-83. 12.

Ott SM, Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Yoshida CK, Barlow WE. Effects of

contraceptive use on bone biochemical markers in young women. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jan;86(1):179-85. 13.

Kaunitz AM, Miller PD, Rice VM, Ross D, McClung MR. Bone mineral density in women

aged 25-35 years receiving depot medroxyprogesterone acetate: recovery following discontinuation. Contraception. 2006 Aug;74(2):90-9.

46

14.

Merki-Feld GS, Neff M, Keller PJ. A 2-year prospective study on the effects of depot

medroxyprogesterone acetate on bone mass-response to estrogen and calcium therapy in individual users. Contraception. 2003 Feb;67(2):79-86. 15.

Cundy T, Cornish J, Evans MC, Roberts H, Reid IR. Recovery of bone density in women who

stop using medroxyprogesterone acetate. BMJ. 1994 Jan 22;308(6923):247-8. 16.

Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. Injectable hormone contraception

and bone density: results from a prospective study. Epidemiology. 2002 Sep;13(5):581-7. 17.

Berenson AB, Breitkopf CR, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. Effects of hormonal

contraception on bone mineral density after 24 months of use. Obstet Gynecol. 2004 May;103(5 Pt 1):899-906. 18.

Clark MK, Sowers MR, Nichols S, Levy B. Bone mineral density changes over two years in

first-time users of depot medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1580-6. 19.

Cromer BA. Bone mineral density in adolescent and young adult women on injectable or oral

contraception. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003 Oct;15(5):353-7. 20.

Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. The association between depot

medroxyprogesterone acetate contraception and bone mineral density in adolescent women. Contraception. 2004 Feb;69(2):99-104. 21.

Cundy T, Cornish J, Roberts H, Elder H, Reid IR. Spinal bone density in women using depot

medroxyprogesterone contraception. Obstet Gynecol. 1998 Oct;92(4 Pt 1):569-73. 22.

Busen NH, Britt RB, Rianon N. Bone mineral density in a cohort of adolescent women using

depot medroxyprogesterone acetate for one to two years. J Adolesc Health. 2003 Apr;32(4):257-9. 23.

Cromer BA, Blair JM, Mahan JD, Zibners L, Naumovski Z. A prospective comparison of

bone density in adolescent girls receiving depot medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera), levonorgestrel (Norplant), or oral contraceptives. J Pediatr. 1996 Nov;129(5):671-6. 24.

Lara-Torre E, Edwards CP, Perlman S, Hertweck SP. Bone mineral density in adolescent

females using depot medroxyprogesterone acetate. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2004 Feb;17(1):17-21. 25.

Cromer BA, Stager M, Bonny A, Lazebnik R, Rome E, Ziegler J, et al. Depot

medroxyprogesterone acetate, oral contraceptives and bone mineral density in a cohort of adolescent girls. J Adolesc Health. 2004 Dec;35(6):434-41. 26.

Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. Change in bone mineral density

among adolescent women using and discontinuing depot medroxyprogesterone acetate contraception. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005 Feb;159(2):139-44. 27.

Gbolade B, Ellis S, Murby B, Randall S, Kirkman R. Bone density in long term users of depot

medroxyprogesterone acetate. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Jul;105(7):790-4. 28.

Tang OS, Tang G, Yip P, Li B, Fan S. Long-term depot-medroxyprogesterone acetate and

bone mineral density. Contraception. 1999 Jan;59(1):25-9.

47

29.

Tang OS, Tang G, Yip PS, Li B. Further evaluation on long-term depot-medroxyprogesterone

acetate use and bone mineral density: a longitudinal cohort study. Contraception. 2000 Oct;62(4):1614. 30.

Kaunitz AM, Arias R, McClung M. Bone density recovery after depot medroxyprogesterone

acetate injectable contraception use. Contraception. 2008 Feb;77(2):67-76. 31.

Orr-Walker BJ, Evans MC, Ames RW, Clearwater JM, Cundy T, Reid IR. The effect of past

use of the injectable contraceptive depot medroxyprogesterone acetate on bone mineral density in normal post-menopausal women. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Nov;49(5):615-8. 32.

Cundy T, Cornish J, Roberts H, Reid IR. Menopausal bone loss in long-term users of depot

medroxyprogesterone acetate contraception. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5):978-83. 33.

Bahamondes L, Del Castillo S, Tabares G, Arce XE, Perrotti M, Petta C. Comparison of

weight increase in users of depot medroxyprogesterone acetate and copper IUD up to 5 years. Contraception. 2001 Oct;64(4):223-5. 34.

Espey E, Steinhart J, Ogburn T, Qualls C. Depo-provera associated with weight gain in

Navajo women. Contraception. 2000 Aug;62(2):55-8. 35.

Clark MK, Dillon JS, Sowers M, Nichols S. Weight, fat mass, and central distribution of fat

increase when women use depot-medroxyprogesterone acetate for contraception. Int J Obes (Lond). 2005 Oct;29(10):1252-8. 36.

Berenson AB, Rahman M. Changes in weight, total fat, percent body fat, and central-to-

peripheral fat ratio associated with injectable and oral contraceptive use. Am J Obstet Gynecol. 2009 Mar;200(3):329 e1-8. 37.

Moore LL, Valuck R, McDougall C, Fink W. A comparative study of one-year weight gain

among users of medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel implants, and oral contraceptives. Contraception. 1995 Oct;52(4):215-9. 38.

Risser WL, Gefter LR, Barratt MS, Risser JM. Weight change in adolescents who used

hormonal contraception. J Adolesc Health. 1999 Jun;24(6):433-6. 39.

Berenson AB, Odom SD, Breitkopf CR, Rahman M. Physiologic and psychologic symptoms

associated with use of injectable contraception and 20 microg oral contraceptive pills. Am J Obstet Gynecol. 2008 Oct;199(4):351 e1-12. 40.

Civic D, Scholes D, Ichikawa L, LaCroix AZ, Yoshida CK, Ott SM, et al. Depressive

symptoms in users and non-users of depot medroxyprogesterone acetate. Contraception. 2000 Jun;61(6):385-90. 41.

Glasier A, Scorer J, Bigrigg A. Attitudes of women in Scotland to contraception: a qualitative

study to explore the acceptability of long-acting methods. J Fam Plann Reprod Health Care. 2008 Oct;34(4):213-7. 42.

Moreau C, Cleland K, Trussell J. Contraceptive discontinuation attributed to method

dissatisfaction in the United States. Contraception. 2007 Oct;76(4):267-72.

48

43.

Said S, Omar K, Koetsawang S, Kiriwat O, Srisatayapan Y, Kazi A, et al. A multicentred

phase III comparative clinical trial of depot-medroxyprogesterone acetate given three-monthly at doses of 100 mg or 150 mg: 1. Contraceptive efficacy and side effects. World Health Organization Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation. Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception. 1986 Sep;34(3):223-35. 44.

Said S, Omar K, Koetsawang S, Kiriwat O, Srisatayapan Y, Kazi A, et al. A multicentered

phase III comparative clinical trial of depot-medroxyprogesterone acetate given three-monthly at doses of 100 mg or 150 mg: II. The comparison of bleeding patterns. World Health Organization. Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception. 1987 Jun;35(6):591-610. 45.

Facts about injectable contraceptives: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health

Organ. 1982;60(2):199-210. 46.

Swenson I, Khan AR, Jahan FA. A randomized, single blind comparative trial of

norethindrone enanthate and depo-medroxyprogesterone acetate in Bangladesh. Contraception. 1980 Mar;21(3):207-15. 47.

Salem HT, Salah M, Aly MY, Thabet AI, Shaaban MM, Fathalla MF. Acceptability of

injectable contraceptives in Assiut, Egypt. Contraception. 1988 Dec;38(6):697-710. 48.

Beksinska ME, Rees HV. Vaginal discharge: a perceived side effect and minor reason for

discontinuation in hormonal injectable users in South Africa. Afr J Reprod Health. 2001 Dec;5(3):84-8. 49.

Beksinska ME, Rees HV, Smit J. Temporary discontinuation: a compliance issue in injectable

users. Contraception. 2001 Nov;64(5):309-13. 50.

Multinational comparative clinical trial of long-acting injectable contraceptives: norethisterone

enanthate given in two dosage regimens and depot-medroxyprogesterone acetate. Final report. Contraception. 1983 Jul;28(1):1-20. 51.

Draper BH, Morroni C, Hoffman M, Smit J, Beksinska M, Hapgood J, et al. Depot

medroxyprogesterone versus norethisterone oenanthate for long-acting progestogenic contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD005214. 52.

Kaunitz AM, Darney PD, Ross D, Wolter KD, Speroff L. Subcutaneous DMPA vs.

intramuscular DMPA: a 2-year randomized study of contraceptive efficacy and bone mineral density. Contraception. 2009 Jul;80(1):7-17. 53.

Arias RD, Jain JK, Brucker C, Ross D, Ray A. Changes in bleeding patterns with depot

medroxyprogesterone acetate subcutaneous injection 104 mg. Contraception. 2006 Sep;74(3):234-8. 54.

Westhoff C, Jain JK, Milsom I, Ray A. Changes in weight with depot medroxyprogesterone

acetate subcutaneous injection 104 mg/0.65 mL. Contraception. 2007 Apr;75(4):261-7.

49

Bijlagen

BIJLAGE 1: LEESTABEL (de geïncludeerde studies) BIJLAGE 2: LEESTABEL (de geëxcludeerde studies) BIJLAGE 3: de bijsluiters van Depo-Provera 150® (bron: Pfizer) BIJLAGE 4: de bijsluiter van Depo-Provera SC® (bron: Pfizer)

BIJLAGE 1: LEESTABEL (de geïncludeerde studies)

BIJLAGE 1: LEESTABEL (de geïncludeerde studies)

STUDIE

WAT

WIE

PARAMETERS

CONCLUSIE

OPMERKINGEN

-breuken -BMD -bot-turnover

Vanuit de bestaande informatie kan niet beoordeeld worden of steroïdale contraceptiva breuken beïnvloeden.

-er kon geen metaanalyse gemaakt worden -vele trials hadden weinig participanten door veel afhakingen -de trials hadden breuken niet als eindpunt

Steroidal contraceptives: effect on bone fractures in women. Lopez LM, Grimes DA, Schulz KF, Curtis KM. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006033. Review.

Review (metaanalyse) van 11 RCT‟s

Evaluatie van de effecten van hormonale contraceptiva op het risico voor breuken.

Differential effects on bone density of progestogen-only methods for contraception in premenopausal women. Naessen T, Olsson SE, Gudmundson J. Contraception. 1995 Jul;52(1):35-9.PMID: 8521712

RCT

Het verschil in BMD tussen DMPA en levonorgestrel implant

-22 premenopauzale vrouwen -gemiddelde leeftijd 32.6 jaar

-BMD aan de voorarm na 6 maand -biochemische parameters voor botmetabolisme

-significante toename bij implant -daling in BMD bij DMPA die niet significant is.

The impact of lifestyle factors on stress fractures in female Army recruits. Lappe JM, Stegman MR, Recker RR. Osteoporos Int. 2001;12(1):35-42.

Prospectieve cohort studie

Het optreden van botbreuken bij verschillende anticonceptiemethodes

-3758 vrouwelijke “US Army” soldaten -169 DMPA gebruiksters, 220 staafje gebruiksters, 741 orale contraceptiva gebruiksters en 2629 niet-gebruiksters.

Botbreuken na 8 weken

-bij de blanke studiepersonen was er een significante toename van breuken bij gebruik van DMPA -dit was later nietsignificant na aanpassing voor „baseline‟ botdensiteit

The effects of depot medroxyprogesterone acetate and intrauterine device use on fracture risk in Danish women. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Contraception. 2008 Dec;78(6):459-64. Epub 2008 Sep 10.

Case-control studie

Het risico op botfracturen door gebruik van DMPA of IUD

Alle vrouwen met een Risico op breuken breuk ( 64 548) waren cases en voor elke case waren er 3 controles

-DMPA bleek geassocieerd te zijn met een verhoogd risico op fracturen en IUD met een verlaagd risico. -vele confounders ivm de lifestyle, dus een vaststaande conclusie kon niet gegeven worden

-teveel „confounding‟ voor de „baseline‟ gegevens -enkel link voor leeftijd

Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Curtis KM, Martins SL. Contraception. 2006 May;73(5):470-87. Epub 2006 Feb 20. Review.

Review van 39 studies

Studie van de associatie tussen „progestogen-only‟ contraceptie en breukrisico en BMD

-BMD (38 studies) -risico op breuken (1 studie-vrouwelijke militairen)

-geen significante associatie tussen DMPA en risico op stress-fracturen -DMPA gebruiksters hebben lagere BMD dan non-gebruiksters, maar significantie is onduidelijk (verschil zit binnen de SD)

Het is onduidelijk of volwassen vrouwen BMD terugwinnen en of adolescenten hun „peak bone mass‟ bereiken na discontinuatie van DMPA

Referenties uit: Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Curtis KM, Martins SL. Contraception. 2006 May;73(5):470-87. Epub 2006 Feb 20. Review. Merki-Feld GS, Neff M, Keller PJ. A 2-year prospective study on the effects of depot medroxyprogesterone acetate on bone massresponse to estrogen and calcium therapy in individual users. Contraception. 2003 Feb;67(2):79-86. Cundy T, Cornish J, Evans MC, Roberts H, Reid IR. Recovery of bone density in women who stop using medroxyprogesterone acetate. BMJ. 1994 Jan 22;308(6923):247-8. Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study. Epidemiology. 2002 Sep;13(5):581-7. Berenson AB, Breitkopf CR, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. Effects of hormonal contraception on bone mineral density after 24 months of use. Obstet Gynecol. 2004 May;103(5 Pt 1):899-906. Clark MK, Sowers MR, Nichols S, Levy B. Bone mineral density changes over two years in first-time users of depot medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1580-6.

Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. The association between depot medroxyprogesterone acetate contraception and bone mineral density in adolescent women. Contraception. 2004 Feb;69(2):99-104. Cundy T, Cornish J, Roberts H, Elder H, Reid IR. Spinal bone density in women using depot medroxyprogesterone contraception. Obstet Gynecol. 1998 Oct;92(4 Pt 1):569-73. Busen NH, Britt RB, Rianon N. Bone mineral density in a cohort of adolescent women using depot medroxyprogesterone acetate for one to two years. J Adolesc Health. 2003 Apr;32(4):257-9. Cromer BA, Blair JM, Mahan JD, Zibners L, Naumovski Z. A prospective comparison of bone density in adolescent girls receiving depot medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera), levonorgestrel (Norplant), or oral contraceptives. J Pediatr. 1996 Nov;129(5):671-6. Lara-Torre E, Edwards CP, Perlman S, Hertweck SP. Bone mineral density in adolescent females using depot medroxyprogesterone acetate. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2004 Feb;17(1):17-21. Cromer BA, Stager M, Bonny A, Lazebnik R, Rome E, Ziegler J, et al. Depot medroxyprogesterone acetate, oral contraceptives and bone mineral density in a cohort of adolescent girls. J Adolesc Health. 2004 Dec;35(6):434-41. Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Barlow WE, Ott SM. Change in bone mineral density among adolescent women using and discontinuing depot medroxyprogesterone acetate contraception. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005 Feb;159(2):139-44. Gbolade B, Ellis S, Murby B, Randall S, Kirkman R. Bone density in long term users of depot medroxyprogesterone acetate. Br J Obstet Gynaecol. 1998 Jul;105(7):790-4. Tang OS, Tang G, Yip P, Li B, Fan S. Long-term depot-medroxyprogesterone acetate and bone mineral density. Contraception. 1999 Jan;59(1):25-9. Tang OS, Tang G, Yip PS, Li B. Further evaluation on long-term depot-medroxyprogesterone acetate use and bone mineral density: a longitudinal cohort study. Contraception. 2000 Oct;62(4):161-4.

Orr-Walker BJ, Evans MC, Ames RW, Clearwater JM, Cundy T, Reid IR. The effect of past use of the injectable contraceptive depot medroxyprogesterone acetate on bone mineral density in normal post-menopausal women. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Nov;49(5):615-8. Cundy T, Cornish J, Roberts H, Reid IR. Menopausal bone loss in long-term users of depot medroxyprogesterone acetate contraception. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5):978-83.

Forearm bone mineral density in postmenopausal former users of depot medroxyprogesterone acetate. Sanches L, Marchi NM, Castro S, Juliato CT, Villarroel M, Bahamondes L. Contraception. 2008 Nov;78(5):365-9. Epub 2008 Sep 9.

Vgl van BMD in postmenopauzale vrouwen (over 3 jaar) die DMPA gebruikt hadden tot de menopauze met IUD gebruiksters als controlegroep

-135 vrouwen (43-58 j) -36 gewezen DMPA gebruiksters (gemidd 9.4 jaar gebruik) en 99 gewezen IUD gebruiksters (gemidd 14.7 jaar gebruik)

BMD thv de nondominante voorarm

Zowel op 1 jaar als op 2-3 jaar is er geen significant verschil in de BMD bij postmenopauzale vrouwen

Bij de DMPA gebruiksters waren er significant meer rokers

Bone mineral density loss and recovery during 48 months in first-time users of depot medroxyprogesterone acetate. Clark MK, Sowers M, Levy B, Nichols S. Fertil Steril. 2006 Nov;86(5):1466-74. Epub 2006 Sep 25.

Longitudinale studie

Vgl voor BMD gedurende 48 maanden tussen DMPA gebruiksters en controlegroep

Vrouwen tusssen 1835 j (4/5 blank), nieuw geïnitieerd met DMPA (n= 178) en controle (n=145) die geen hormonale contraceptie gebruiken

BMD van heup en wervelzuil, gemeten aan 3-maand interval

DMPA gebruikt is gerelateerd met verlies van BMD (vooraal eerste 2 j), langer gebruik verhoogt riscico op osteoporose niet.

A prospective, controlled study of the effects of hormonal contraception on bone mineral density. Berenson AB, Radecki CM, Grady JJ, Rickert VI, Thomas A. Obstet Gynecol. 2001 Oct;98(4):576-82. PMID: 11576570 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Vergelijking van BMD bij DMPA gebruiksters en 2 types van OCP met een controlegroep na 12 maanden.

-155 vrouwen -DMPA (33) en OCP (63)

-lumbale wervelzuil BMD -BMI -calcium-inname -beweging -roken

DMPA heeft een significant negatief effect op de BMD in vergelijking met OCP (P < 0.02) en controle (p= .03).

Bone mineral density in women using depot medroxyprogesterone acetate for contraception Scholes D, Lacroix AZ, Ott SM, Ichikawa LE, Barlow WE. Obstet Gynecol. 1999 Feb;93(2):233-8.

Population-based cross-sectionele studie

Vgl BMD bij DMPA gebruiksters en controlegroep.

-457 vrouwen -183 gebruiksters en 274 controles -18-39 j

BMD elke 6 maanden over een periode van 3 jaar thv wervelzuil en heup

-BMD thv wervelzuil (p=.03) en thv nek (p=.12) -het meeste verschil merkbaar in de groep 18-21 j Bone mineral density in women aged 25-35 years receiving depot medroxyprogesterone acetate: recovery following discontinuation. Kaunitz AM, Miller PD, Rice VM, Ross D, McClung MR. Contraception. 2006 Aug;74(2):90-9. Epub 2006 May 19.

Prospectief, matchedcohort, klinische studie (ITT )

-effect van DMPA op -25-35 j BMD heup en -BMD daalt tijdens Belangenvermenging > BMD over 7 jaar -DMPA (n= 248) en lumbaal DMPA-gebruik (heup Pfizer -vgl tussen DMPA niet-hormonaal (n= en lumbaal p < 0.001) gebruiksters en 360) -op 96 wkn postgebruiksters van niettherapeutisch is er hormonale significante toename contraceptiva in BMD Comparison of weight increase in users of depot medroxyprogesterone acetate and copper IUD up to 5 years.

Bahamondes L, Del Castillo S, Tabares G, Arce XE, Perrotti M, Petta C. Contraception. 2001 Oct;64(4):223-5.

Retrospectieve studie

Vergelijking van gewicht tussen gebruiksters van DMPA en IUD over een periode van 5 jaar.

206 gezonde vrouwen. (de vrouwen werden gepaard)

Gewicht (DMPA: + 4.3 kg / 60m) (IUD: + 1.7 kg/ 60m)

DMPA gebruiksters hadden een significant hogere gewichtstoename dan IUD gebruiksters (pas na 1 jaar).

-Niet-gebruiksters van DMPA hadden ook een significante gewichtstoename. -DMPA = Braziliaanse > etnische verschilen

Gewicht (bestudeerd in een interval-groep (+ 8kg vs + 2 kg in controle) en een postpartumgroep (+7kg vs +1.8 kg in controle) over een periode van 2 jaar

Een significante gewichtstoename voor de DMPA gebruiksters.

-Navajo-vrouwen -de comparatieve groep had ook een opmerkelijke gewichtstoename.

Depo-provera associated with weight gain in Navajo women. Espey E, Steinhart J, Ogburn T, Qualls C. Contraception. 2000 Aug;62(2):55-8.

Gecontrolleerde trial

Vergelijking gewicht tussen gebruiksters DMPA en een nietprogestagene methode of geen methode.

172 Navajo vrouwen die DMPA gebruiken en 134 vrouwen die een niet-progestagene methode of geen methode gebruiken.

Changes in weight, total fat, percent body fat, and central-to-peripheral fat ratio associated with injectable and oral contraceptive use. Berenson AB, Rahman M Am J Obstet Gynecol. 2009 Mar;200(3):329.e1-8.

Prospectieve longitudinal studie

Veranderingen in gewicht en compositie ten gevolge van anticonceptiemethodes gedurende 3 jaar

-703 vrouwen -245 OC gebruiksters -240 DMPA gebruiksters -218 niet-gebruiksters

-gewichts -lichaamsvet -ratio central-perifeer vet -gemeten door “dualenergy X-ray absorptiometrie”

Lichaamsgewciht en vet waren significant gestegen bij gebruik van DMPA

Weight, fat mass, and central distribution of fat increase when women use depot-medroxyprogesterone acetate for contraception. Clark MK, Dillon JS, Sowers M, Nichols S. Int J Obes (Lond). 2005 Oct;29(10):1252-8.

Prospectieve longitudinale studie

Vgl van gewicht, vetmassa en centrale distributie van vet tussen DMPA gebruiksters en nongebruiksters over 30 maanden.

-vrouwen (18-35 jaar) die ofwel DMPA gebruiken (n= 178) ofwel non-hormonale contraceptie (n= 145) -vooral blank (n= 278)

-gewicht -lichaamsvet -centrale distributie van vet gemeten op 3 maandinterval -gemeten door “dualenergy X-ray absorptiometrie”

-gewichtstoename van 6.1 kg (vetmassa) over 30 maanden bij DMPA gebruiksters -parameters veranderden niet bij non-gebruiksters

A comparative study of one-year weight gain among users of medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel implants, and oral contraceptives. Moore LL, Valuck R, McDougall C, Fink W. Contraception. 1995 Oct;52(4):215-9.

Retrospectieve studie

DMPA, levonorgestrel implant en orale anticonceptie voor gewichtsveranderingen na 1 jaar

-50 vrouwen tussen Gewicht 15 en 30 jaar -demografisch waren groepen verschillend (OCP waren ouder en meer ZW en DMPA hadden lager gewicht bij initiatie studie)

Er werden geen significante gewichtsverschillen waargenomen tussen de verschillende anticonceptiemethodes.

Weight change in adolescents who used hormonal contraception. Risser WL, Gefter LR, Barratt MS, Risser JM. J Adolesc Health. 1999 Jun;24(6):433-6.

Retrospectieve studie

Gewichtstoename na 1 jaar bij adolescenten en het verschil tussen DMPA en OC gebruik.

-jongeren tussen 13 en 19 jaar -44 DMPA gebruiksters en 86 OC gebruiksters. -„at baseline‟ hadden de DMPA gebruiksters een hogere BMI

Gewicht

De DMPA gebruiksters hadden een hogere gewichtstoename (gemiddeld 3 kg bij DMPA en 1.3 kg bij OC gebruiksters)

Bij aanvang van de studie hadden de DMPA gebruiksters een lager startgewicht dan de andere studiepersonen. De vrouwen die orale anticonceptie gebruikten waren bij aanvang ouder en hadden minder zwangerschappen achter de rug.

Physiologic and psychologic symptoms associated with use of injectable contraception and 20 ug oral contraceptive pills. Berenson AB, Odom SD, Radecki Breitkopf C, et al. Am J Obstet Gynaecol 2008; 199:351.e1-351.e12

Prospectieve longitudinal studie

Vgl van menstruele, psysiologische en psychologische sympt over 2 jaar bij vrouwen die DMPA of OCP gebruiken met vrouwen die geen horm contracep gebruiken.

-608 vrouwen (16-33 j) -DMPA (n= 219), OCP (n= 218) en non horm contracep (n= 171) -geen verschil voor ras, lftd, inkomen, wel verschil voor burg status, educatie en pariteit

Krampen, „mood swings‟, „bloating‟, gewichtstoename en menstruele symptomen

-daling van „bloating‟, krampen en „mood swings‟, stijging van bloeding > 20 dagen, intermenstr bloeding, gemiste perioden, gewichtstoename, energieverlies en libidoverlies. -grafieken: vooral bij menstruele symp klinisch grote verschillen

Contraceptive discontinuation attributed to method dissatisfaction in the United States. Moreau C, Cleland K, Trussell J Contraception. 2007 Oct;76(4):267-72.

Prospectieve studie

Discontinuation rates‟ 6724 vrouwen tussen en de redenen daarvoor 14 en 44 jaar. in de VS bij verschillende anticonceptiemethodes.

-„discontinuation rates‟ -de „discontinuation risks‟ -„reason for discontinuation‟

Zie tabel met cijfers

-DMPA gebruiksters met gewichtstoename, bloeding > 20 dagen, acne, haarverlies en bloating, waren meer geneigd om hun methode te „switchen‟ -amenorrhea leidt niet tot discontinuation -de menstruele symptomen verdwijnen vrijwel altijd in het eerste jaar

A multicentered phase III comparative clinical trial of depot-medroxyprogesterone acetate given three-monthly at doses of 100 mg or 150 mg:1. Contraceptive efficacy and side effects.. World Health Organization. Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Said S, Omar K, Koetsawang S, Kiriwat O, Srisatayapan Y, Kazi A, Ajmal F, Wynter HH, Pretnar-Darovec A, Benitez IB. Contraception. 1986 Sep;34(3):223-35.

RCT over 1 jaar

DMPA 100 mg en 150 mg (gegeven elke 90 dagen) worden vergeleken voor effectiviteit, klachten en redenen voor „discontinuation‟

-1216 vrouwen -7 verschillende landen

-redenen voor „discontinuation‟ -effectiviteit -klachten (gewichtstoename, bloeddrukveranderingen, vaginale bloedingen)

-klein verschil in effectiviteit en bijwerkingen -„discontinuation rates‟ op 12m is 7.2% voor de 100 mggroep en 12.5% voor de 150 mg-groep.

A multicentered phase III comparative clinical trial of depot-medroxyprogesterone acetate given three-monthly at doses of 100 mg or 150 mg: II. The comparison of bleeding patterns. World Health Organization. Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Said S, Omar K, Koetsawang S, Kiriwat O, Srisatayapan Y, Kazi A, Ajmal F, Wynter HH, Pretnar-Darovec A, Benitez IB. Contraception. 1987 Jun;35(6):591-610. PMID: 2959448 [PubMed - indexed for MEDLINE]

RCT over 1 jaar

DMPA 100 mg en 150 mg (gegeven elke 90 dagen) worden vergeleken voor vaginale bloedingspatronen

-1216 vrouwen (1156 hielde een dagboek bij) -7 verschillende landen

-De langste bloeding/‟spotting‟episode en de langste bloeding/‟spotting‟vrije episode werden bepaald

-er werd een hogere incidentie in amenorhea gededecteerd in de 150 mg-groep. -er is een evenredigheid tussen menstruele onregelmatigheden en „discontinuation‟

Multinational comparative clinical trial of long-acting injectable contraceptives: norethisterone enanthate given in two dosage regimens and depot-medroxyprogesterone acetate. Final report. [No authors listed] Contraception. 1983 Jul;28(1):1-20. PMID: 6226488 [PubMed - indexed for MEDLINE]

RCT over 2 jaar

DMPA wordt vergeleken met NETEN gegeven aan 60dagen intervals en NET-EN gegeven de eerste 6 maanden aan 60 dagen intervals en daarna aan 84-dagen intervals

-1587 DMPA -789 NET-EN (60 dagen) -796 NET-EN (84 dagen)

- effectiviteit -bloedingspatronen -redenen voor „discontinuation‟

- na 2 jaar was de „pregnancy rate‟ 1.4/100 vrouwen voor NET-EN(84 dagen), 0.4/100 vrouwen voor DMPA en 0.4/100 vrouwen voor NETEN (60 dagen) -amenorhea en redenen voor „discontinuation‟ zijn significant hoger bij DMPA

Depot medroxyprogesterone versus norethisterone oenanthate for long-acting progestogenic contraception. Draper BH, Morroni C, Hoffman M, Smit J, Beksinska M, Hapgood J, Van der Merwe L. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005214. Review.

Review van 2 RCT‟s

De verschillen bepalen tussen DMPA en NET-EN voor effectiviteit, reversibiliteit, “discontinuation rates” en bijwerkingen.

studie 1 : 2376 subj (over 2 jaar) studie 2: 400 subj (over 1 jaar)

-contraceptieve effectiviteit -reversibiliteit -“discontinuation risks” en de redenen -menstruele en nietmenstruele effecten

Er zijn weinig verschillen, behalve dat vrouwen die DMPA gebruiken vaker amenorrhoea ontwikkelen.

BIJLAGE 2: LEESTABEL (de geëxcludeerde studies)

BIJLAGE 2: LEESTABEL (de geëxcludeerde studies)

STUDIE

WAT

WIE

PARAMETERS

CONCLUSIE

OPMERKINGEN

- het gebruik van DMPA voor het bereik van de piekbotmassa is schadelijk voor het bot. -verandering naar een andere methode (OCP) geeft geen bijzondere voordelen in herstel

Interferentie met andere anticonceptiemiddelen

Bone mineral density and depot medroxyprogesterone acetate. Albertazzi P, Bottazzi M, Steel SA Contraception. 2006 Jun;73(6):577-83. Epub 2006 Apr 27.

Cross-sectionele studie

-218 DMPA -BMD aan heup of gebruiksters wervelzuil -20 jaar ouder dan het -invloed van ander moment van BMD anticonceptiemiddel schatting op veranderingen in -het grootste deel van BMD de studiepersonen had naast DMPA een ander anticonceptiemiddel gebruikt. Effects of contraceptive use on bone biochemical markers in young women. Ott SM, Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Yoshida CK, Barlow WE. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jan;86(1):179-85. PMID: 11231998 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Case-control

Vergelijking van biochemische markers van botresorptie en formatie bij vrouwen die DMPA, OCP en geen contraceptiva gebruiken.

Vrouwen (18-39j) -116 die DMPA gebruiken -39 die orale contraceptiva gebruiken -72 die geen contraceptiva gebruiken

-serum calcium -PTH -osteocalcin -urine N-telopeptide

Bij vrouwen die DMPA gebruiken zal botresorptie de formatie overtreffen. (geen significantie voor de parameters)

Bone mineral density in adolescent and young adult women on injectable or oral contraception. Cromer BA. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003 Oct;15(5):353-7.

Review van 6 studies

-de BMD bij adolescenten en jonge vrouwen bij DMPA of OCP gebruik

-BMD -„recovery‟ van de BMD na discontinuatie

-BMD is gedaald bij DMPA gebruik

-4 artikels werden via een andere zoekterm gevonden en reeds besproken -de 5e is een abstract en geen artikel -de 6e is crosssectioneel

Bone density recovery after depot medroxyprogesterone acetate injectable contraception use. Kaunitz AM, Arias R, McClung M Contraception. 2008 Feb;77(2):67-76.

Review van 8 studies

-het herstel in de botdensiteit

-BMD na stopzetting DMPA gebruik

-er is herstel in de BMD op te merken na 24 weken -de BMD was gelijk bij de voormalige DMPA gebruiksters en de nietgebruiksters

-7 artikels in deze review werden reeds via een andere zoekterm gevonden -het 8e artikel is cross-sectioneel en wordt niet besproken omdat de review van Curtis een vergelijking met tussen verschillende cross-sectionele studies

Depressive symptoms in users and non-users of depot medroxyprogesterone acetate. Civic D, Scholes D, Ichikawa L, LaCroix AZ, Yoshida CK, Ott SM, Barlow WE. Contraception. 2000 Jun;61(6):385-90.

“Population-based” prospectieve studie

Evalueren van depressieve symptomen tgv DMPA via een vragenlijst elke 6 maanden gedurende 3 jaar

-427 vrouwen -18-39 jaar -180 DMPA gebruiksters en 257 non-gebruiksters

Depressieve symptomen

Meer depressieve symptomen bij DMPA –gebruiksters (40% meer geneigd) en discontinuers (60% meer geneigd)

Facts about injectable contraceptives: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1982;60(2):199-210. PMID: 6213318 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Memorandum van een WHObijeenkomst in 1982.

Men vergelijkt DMPA met NET-EN voor veiligheid van gebruik.

Men besprak de resultaten van zowel dierenstudies als humane studies over de afgelopen 15 jaar met betrekking op veiligheid van gebruik voor zowel DMPA als NET-EN.

Bijwerkingen waaronder: -carcinogeniteit en neoplasie (ook risico via borstmelk) -lange-termijn effecten -koolhydraat en lipiden metabolisme

DMPA en NET-EN worden beschouwd als acceptabele methoden voor anticonceptie. Er werden geen additionele en mogelijks zelf minder bijwerkingen geregistreerd dan andere contraceptieve methodes.

-deze vergelijking biedt weinig informatie -jaartal

A randomized, single blind comparative trial of norethindrone enanthate and depo-medroxyprogesterone acetate in Bangladesh. Swenson I, Khan AR, Jahan FA. Contraception. 1980 Mar;21(3):207-15. PMID: 6446442 [PubMed - indexed for MEDLINE]

RCT over 1 jaar

Vergelijking van DMPA met NET-EN voor bijwerkingen, redenen voor „discontinuation‟ en „discontinuation rates‟

-106 NET-EN -133 DMPA

-bijwerkingen -redenen voor „discontinuation‟ -„discontinuation rates‟

-amenorrhea komt frequenter voor bij DMPA -onregelmatige bloedingen komen frequenter voor bij NET-EN -5/133 bij DMPA en 6/106 bij NET-EN werden zwanger -na 1 jaar 14/133 DMPA en 14/106 NET-EN bleven „continuing‟

-vergelijking met NET-EN geeft geen informatie voor de scriptie -te weinig studiepersonen in vgl met WHO-studies

Acceptability of injectable contraceptives in Assiut, Egypt. Salem HT, Salah M, Aly MY, Thabet AI, Shaaban MM, Fathalla MF. Contraception. 1988 Dec;38(6):697-710. PMID: 2975583 [PubMed - indexed for MEDLINE]

RCT

Vergelijking van DMPA met NET-EN voor menstruele bijwerkingen en effectiviteit

-200 vrouwen DMPA -200 vrouwen NETEN

-effectiviteit -menstruele bijwerkingen

-menstruele onregelmatigheden waren frequenter aanwezig bij de DMPA groep -amenorrhea was meest voorkomende bijwerkingen en de voornaamste reden voor „discontinuation‟ -er was slechts 1 zwangerschap bij de NET-EN groep -DMPA had betere „one-year continuation rates‟

-vergelijking met NET-EN geeft geen informatie voor de scriptie -te weinig studiepersonen in vgl met WHO-studies

Vaginal discharge: a perceived side effect and minor reason for discontinuation in hormonal injectable users in South Africa. Beksinska ME, Rees HV. Afr J Reprod Health. 2001 Dec;5(3):84-8.

De bijwerkingen en redenen voor discontinuatie bestuderen bij gebruiksters van DMPA en NET-EN (2 jaar FU)

-189 vrouwen -16-45 j -52 DMPA en 137 NET-EN -er waren belangrijke demografische verschillen

-„bleeding patterns‟ („vaginal discharge‟) -andere bijwerkingen

-20% heeft „vaginal discharge‟ gedurende het gebruik van de methode -de meeste bijwerkingen waren in de eerste maanden van het gebruik

-Zuid –Afrika! > cultuur -„vaginal discharge‟ wordt daar beschouwd als een probleem en is reden voor discontinuation

-discontinuation -temporary discontinuers -bijwerkingen

-discontinuation was hoog (21% over 2 jaar)

Zuid-Afrika!

Temporary discontinuation: a compliance issue in injectable users. Beksinska ME, Rees HV, Smit J. Contraception. 2001 Nov;64(5):309-13.

Studie van de compliantie van „injectable users‟en opvolgen van de vrouwen na discontinuatie over 2 jaar

-189 vrouwen -16-45 j -52 DMPA en 137 NET-EN -er waren belangrijke demografische verschillen

De geëxcludeerde studies in verband met de ‘continuation rates’: 1. Preventing repeat teen pregnancy: postpartum depot medroxyprogesterone acetate, oral contraceptive pills, or the patch? Thurman AR, Hammond N, Brown HE, Roddy ME. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2007 Apr;20(2):61-5. PMID: 17418388 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Observationele, propectieve cohort studie

Vergelijking tussen contraceptieve patch, orale contraceptiva en DMPA voor “repeat teen pregnancy rates” binnen 1 jaar postpartum.

-252 postpartum adolescenten tussen 11 en 19 jaar die zelf kozen tussen de contraceptieve patch(55), DMPA(142) of OCP(55). -72% AfroAmerikaans

-“repeat pregnancy” 12m postpartum -“continuation rates” -“discontinuation rates” -bijwerkingen -condoomgebruik

Adolescenten die DMPA kiezen zullen significant minder vlug zwanger worden 1 jaar postpartum.

-studie werd uitgevoerd kort nadat de FDA een waarschuwing gaf omtrent osteopenie en DMPA gebruik en veneuze thrombose en Ortho Evra gebruik. -72% was AfroAmerikaans

-„continuation‟ -„repeat pregnancy‟ 12 maanden postpartum

-adolescente moeders die DMPA gebruiken hadden een hogere „continuation rate‟ (17.8 m voor DMPA en 7.4 m voor OCP) (p= 0.002) –ze hadden een lagere incidentie op ZW 12 m postpartum (17.1 maanden tov 13.2 maanden; p < 0.001)

Relatief risico op ZW met OCP van 9.09

2. Postpartum contraceptive use among adolescent mothers. Templeman CL, Cook V, Goldsmith LJ, Powell J, Hertweck SP. Obstet Gynecol. 2000 May;95(5):770-6.

Prospectieve cohort studie

De incidentie van zwangerschap en „continuation rates‟ op 12 maanden vergelijken tussen DMPA en OCP postpartum bij jonge vrouwen

-122 postpartum adolescenten < 18 j -DMPA (n=76) en OCP (n=46) -geen verschil in lftd tijdens bevalling, pariteit of graviditeit

3. Depot medroxyprogesterone acetate or oral contraception in postpartum adolescents. O'Dell CM, Forke CM, Polaneczky MM, Sondheimer SJ, Slap GB. Obstet Gyecol. 1998 Apr;91(4):609-14.

Retrospectieve studie

Vgl van de „continuation rates‟ en de „repeat pregnancy‟ rates bij postpartum (12-18 m) adolescenten die DMPA of OCP gebruiken

-161 postpartum adolescenten -19 jaar of jonger - gemiddelde lftd bevalling 17.8 j -99% zwart -111 DMPA en 50 OCP -DMPA gebruiksters waren eerder multipaar en jonger tijdens pariteit

-„continuation‟ -„repeat pregnancy‟

-significant verschil voor continuation (8.1 vs 5.4 m) -geen significant verschil voor continuation rates -repeat pregnancy was 15% voor DMPA en 36% voor OCP

4. Comparison of continuation rates for hormonal contraception among adolescents. Zibners A, Cromer BA, Hayes J. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1999 May;12(2):90-4. PMID: 10326194 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Retrospectieve studie

Vergelijking van de “continuation rates” tussen gebruiksters DMPA, levonorgestrel implant en OCP.

494 vrouwen ( gemiddelde lftd 15,5 j – 2/3 zwart en 1/3 blank) die zelf kozen tussen DMPA, levonorgestrel of OCP.

-“discontinuation rates” -“switch rates” -“restart rates”

“Continuation rates” voor levonorgestrel was significant hoger dan die voor DMPA of OCP. (na 4 jaar p < .001)

-64% was zwart -vrouwen die 1 week te laat waren voor injectie werden geregistreerd als “discontinuers”

5. Depot medroxyprogesterone acetate use in inner-city, minority adolescents: continuation rates and characteristics of longterm users. Lim SW, Rieder J, Coupey SM, Bijur PE. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999 Oct;153(10):1068-72.

Retrospectieve review Identificeren van de van medische dossiers „continuation rates‟ van DMPA en de karakteristieken van „long-term users‟ in een populatie van „inner-city‟, „minority‟ adolescenten met hoge „pregnancy rates‟

6.

- 250 jonge vrouwen -13-20 j -gemiddelde lftd 16,8j -62.9% Hispanic en 34.2% AfroAmerikaans

-„continuation rates‟ -redenen voor „discontinuation‟ - relatie tussen karakteristieken van de gebruiksters en discontinuation

-minder dan 1/3 „continued‟ DMPA langer dan 1 jaar -positieve correlatie tussen „continuation‟ en de eerste lftd voor sexuele gemeenschap

Bij 41.7% was een reden voor „discontinuation‟ een gemiste afspraak, dus DMPA is niet geschikt als contraceptie in deze populatie

Long-term depot medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera) use in inner-city adolescents.

Polaneczky M, Liblanc M. J AdolescHealth. 1998 Aug;23(2):81-8.

Retrospectieve review De „continuation van medische dossiers rates‟ en redenen voor „discontinuation‟ bepalen bij adolescenten die DMPA gebruiken

-159 adolescenten -continuation rates -gemiddelde lftd 17.7j -redenen voor -52% was zwart, 38% „discontinuation‟ Hispanic

-continuation rates: 71% op 3m, 48% op 6m en 27% op 12m. -redenen: menstruele onregelmatigheden (26%) en gewicht (18%) en afspraak gemist (23%)

1/3 herbegon met DMPA na „discontinuation‟ binnen de studie met een gemiddelde tijd van 8.4 maanden

7. Use of depot medroxyprogesterone acetate in Thai adolescents. Chotnopparatpattara P, Taneepanichskul S. Contracepion. 2000 Sep;62(3):137-40.

Cross-sectionele studie

Het gebruik van DMPA voor contraceptie evalueren over een periode van 3 jaar

-108 Thaise -continuation rate adolescenten -onregelmatige -gemiddelde lftd 17.6j bloedingen, amenorrhea en gewichtstoename

-continuation na 6 maanden= 69.4%, na 9 maanden= 42.6% en na 1j= 30.6% -onregelmatige bloeding is de reden voor discontinuation in 1 jaar (53.3%)

-hoe langer men gebruikt, hoe meer amenorrhea, maar hoe minder „spotting‟ en onregelmatige bloeding -de jaarlijkse „failure rate‟ voor DMPA is 0.3%

8. Menstrual irregularity from hormonal contraception: a cause of reproductive health concerns in minority adolescent young women. Clark LR, Barnes-Harper KT, Ginsburg KR, Holmes WC, Schwarz DF. Contraception. 2006 Sep;74(3):214-9. Epub 2006 May 19.

13 open focus groepen

In elke groep werd de vraag gesteld: “Wat heb je gehoord over OCP, depo-provera en Norplant?”.

-12-18 j -zowel niet-sexueel als wel sexueel actief -hoeven niet per se anticonceptie te nemen

-veel zorgen over menstrueelgerelateerde bijwerkingen -angst en misperceptie

9. Adolescent satisfaction with postpartum contraception and body weight concerns. Hellerstedt WL, Story M. J AdolescHealth. 1998 Jun;22(6):446-52.

Focus groepen

Exploreren van de factoren die gerelateerd zijn aan adolescente „satisfaction‟ met postpartum contraceptiva

-3 focus groepen -totaal van 22 adolescente moeders (1 jaar postpartum) -13-19 jaar (gemidd 17 j) -16 gebruiken DMPA

-gevoelens over contraceptie postpartum -beslissingen over contraceptie -factoren die „discontinuation‟ beïnvloeden -bijwerkingen van het contraceptivum

Menstruele onregelmatigheden en gewichtstoename waren de voornaamste bijwerkingen

10. Contraceptive use among adolescent mothers at 6 months postpartum. Berenson AB, Wiemann CM. Obstet Gynecol. 1997 Jun;89(6):999-1005.

Dit artikel handelt vooral over de factoren die contraceptief gebruik beïnvloeden bij postpartum adolescente moeders. Het enige relevante uit dit artikel is dat 12 van de 115 (10%) adolescenten er niet in slaagden om een tweede injectie DMPA te bekomen binnen 4 maanden.

11. Adolescents' reasons for and experience after discontinuation of the long-acting contraceptives Depo-Provera and Norplant. Harel Z, Biro FM, Kollar LM, Rauh JL. J Adolesc Health. 1996 Aug;19(2):118-23.

De redenen voor „discontinuation‟ voor DMPA en Norplant bij adolescenten en de ervaringen van de adolescenten 12 m na „discontinuation‟ onderzoeken

- 35 adolescenten DMPA (gynae lftd 4.7 j) en 31 adolescenten Norplant (gynae lftd 3.4j) die „discontinued‟ -70% AfroAmerikaans

-redenen voor „discontinuation‟ -na „discontinuation‟: het hernemen van de menses, het dalen van BMI, contraceptie en conceptie na „discontinuation‟.

Voornaamste redenen waren onregelmatige menstruele bloedingen (64%), gewichtstoename (41%) en hoofdpijn (30%)

-stijging in BMI: bij DMPA p= 0.0005 en bij Norplant p= 0.03 -de cumulatieve conceptie was significant hoger bij Norplant dan bij DMPA na „discontinuation‟

12. Early experience with the contraceptive use of depot medroxyprogesterone acetate in an inner-city clinic population. Polaneczky M, Guarnaccia M, Alon J, Wiley J. Fam Plann Perspect. 1996 Jul-Aug;28(4):174-8.

Ervaring met DMPA bij volwassenen en adolescenten in een „inner-city population‟

-261 vrouwen -gemiddelde lftd 25 j

-„continuation rates‟ - tijdstip voor grootste risico voor „discontinuation‟ -redenen voor „discontinuation‟

-„continuation rates‟ na 6 m = 63%, na 12 m= 42%. -redenen: menstruele onregelmatigheden (30%) en gewichtstoename (24%)

13. Depo-Provera: use of a long-acting progestin injectable contraceptive in Turkish women. Aktun H, Moroy P, Cakmak P, Yalcin HR, Mollamahmutoglu L, Danisman N. Contraception. 2005 Jul;72(1):24-7.

Prospectieve klinische Het onderzoeken van studie de demografische en klinische karakteristieken en ervaring van Turkse vrouwen die DMPA gebruiken

-9262 vrouwen -19-47 jaar -gemiddelde lftd 28.4 j

-menstruele stoornissen -gewichtstoename -„bloating‟ -borstzwelling -hoofdpijn -„mood swings‟ -libido -hirsutisme/acne

-onregelmatige bloeding bij 80% -discontinuation 71 % -gewichtstoename bij 8% -mastalgie bij 7% -hoofdpijn bij 5%

Menstruele stoornissen waren de meest voorkomende oorzaken van discontinuation

14. Depot medroxyprogesterone acetate. Patterns of use and reasons for discontinuation. Paul C, Skegg DC, Williams S. Contraception. 1997 Oct;56(4):209-14.

Population-based studie

Patronen van gebruik(st)ers en redenen voor „discontinuation‟

-1864 vrouwen -25-54 jaar -1/8 had ooit DMPA gebruikt -meer DMPA bij Maori en lagere socio-economische status

-contraceptieve „failure rate‟ -de timing en duur van gebruik van DMPA -bijwerkingen als reden voor discontinuation

-53% gebruikte DMPA > 12 m -redenen voor discontinuation zijn menstruele onregelmatigheden en gewichtstoename

Contraceptive „failure rate‟ is 0.9 op 100 vrouwenjaren

15. Continuation rates among injectable contraceptive users. Westfall JM, Main DS, Barnard L. Fam Plann Perspect. 1996 Nov-Dec;28(6):275-7.

De „continuation rates‟ bij de „injectable contraceptive users‟

-5178 vrouwen -64% > 22 -79% blank

„Continuation rates‟ na 1 jaar

-„continuation rates‟ voor DMPA = 23%. – ter vgl :voor OCP = 70 à 90%, voor IUD = 74 à 82% en voor implant = 87 à 92%.

16. Reasons for contraceptive discontinuation in women 20-39 years old in New Zealand. Colli E, Tong D, Penhallegon R, Parazzini F. Contraception. 1999 Apr;59(4):227-31.

Vgl tussen OCP, IUD en DMPA voor de frequentie en de (non)medische redenen voor „discontinuation‟ over 5 jaar!

-2469 OCP -2072 IUD -1721 DMPA -demografisch wel verschillen

-frequentie voor „discontinuation‟ -redenen voor „discontinuation‟

-na 24 m „discontinued‟ 42% van OCP, 44% van IUD en 48% voor DMPA (niet significant) -menorrhagie en intermenstruele bloeding was de oorzaak in 1.5 (1.8 voor OCP) en 1.1 (4.7 voor OCP) keer per 100 vrouwenjaren bij DMPA

17. Depo-provera: an excellent contraceptive for those who continue to use it. Rosser M, Stone J, Graves W, Hatcher R. Prim Care Update Ob Gyns. 1998 Jul 1;5(4):172.

Vrouwen mochten methode kiezen en werden geïnterviewd

Evalueren van het gebruikersprofiel, de bijwerkingen en de „discontinuation rates‟ van Depo-Provera

-404 vrouwen kozen Depo-Provera - Afro-Amerikaans + Kaukasisch -70% was 16-25 j

-gebruikersprofiel -bijwerkingen -discontinuation

-Depo-Provera was in de top 2 van de gekozen contraceptie (redenen: gemak en effectiviteit) -gebruiksters ervaarden menstruele (92 %) en nietmenstruele bijwerkingen (67%) -discontinuation was 49,2% voor DMPA in vgl met 66% bij OCP en 15% voor Norplant

De niet-menstruele bijwerkingen waren de voornamelijkste redenen voor discontinuation

18. Injectable contraceptive discontinuation and subsequent unintended pregnancy among low-income women. Davidson AR, Kalmuss D, Cushman LF, Romero D, Heartwell S, Rulin M. Am J Public Health. 1997 Sep;87(9):1532-4

-onderzoek van „discontinuation‟ en „postdiscontinuation‟ zwangerschap -interview bij initiatie en na 12 m DMPA gebruik

-402 vrouwen -lage socio-econ status -67% Hispanic -gemiddelde lftd 23.4 j -31% waren tieners

-„discontinuation rates‟ -„postdiscontinuation rates‟ van nietbeschermde seks en zwangerschap

-discontinuation op 12 m is 58% -1/2 stopte na 1 injectie -menstruele bijwerkingen zijn voornaamste reden voor discontinuation -de cumulatieve ongewenste ZW was 20% na 9 maanden

-1/2 van de „discontinuers‟ stapte niet over op andere contraceptiva -sociodemografische karakteristieken hadden effect op „discontinuation‟ -amper 8% Norplant gebruiksters „discontinued „na 6 m (DMPA 42%)

19. Continuation and compliance of contraceptive use. Pinter B. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2002 Sep;7(3):178-83. Review. PMID: 12428939 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Vgl van „continuation rates‟ voor verschillende contraceptiva en bestuderen van de compliantie (date bekomen van de „National Surveys of Family Growth‟)

-„continuation rates‟ voor subdermale implanten, IUD, OCP, Depo-Provera, periodieke abstinentie,condoom, diafragma en spermiciden. -compliantie

Subdermale implanten(88%), IUD(80%), OCP(71%), DepoProvera(70%), periodieke abstinentie(63%),con doom(59%), diafragma(56%) en spermicide(40%)

20. A multicentered clinical trial of the long-acting injectable contraceptive Depo Provera in Chinese women Danli S, Qingxiang S, Guowei S. Contraception. 2000 Jul;62(1):15-8.

Open trial

De effecten bestuderen van DMPA op „continuation‟ en bijwerkingen gedurende 1 jaar

-1994 Chinese -„continuation rates‟ vrouwen en redenen -gemiddelde lftd 28.9j -bijwerkingen

-„continuation rate‟ van 72.8% -bijwerkingen waren vnl „spotting‟, amenorrhea en verlengde bloedingen en dit waren ook voornamelijkste redenen voor „discontinuation‟

„Continuation‟ was afhankelijk van de compliantie

21. DMPA use above the age of 35 in Thai women. Taneepanichskul S, Reinprayoon D, Phaosavadi S. Contraception. 2000 Apr;61(4):281-2.

Prospectieve klinische-trial

De effectiviteit, „continuation rate‟ en bijwerkingen van DMPA bestuderen gedurende 1 jaar

-60 Thaise vrouwen -gemiddelde lftd 38 j

-„continuation rates‟ -bijwerkingen

„Continuation rate‟ was 20 % (vnl reden was onregelmatige bloeding)

BIJLAGE 3: de bijsluiter van Depo-Provera 150® (bron: Pfizer)

DEPO-PROVERA 150 14 februari 2005 medroxyprogesteronacetaat DEPO-PROVERA is een waterige suspensie van medroxyprogesteronacetaat, een krachtig progestativum met verlengde werking voor intramusculaire toediening. Werkingsmechanisme Op het niveau van het endometrium: DEPO-PROVERA induceert een endometriale atrofie van het luteïne-type. Op het niveau van de hypofyse: DEPO-PROVERA onderdrukt de LH-piek van de middencyclus. Op het niveau van de baarmoederhals: DEPO-PROVERA brengt een verdikking teweeg van het cervicale slijm. Op het niveau van het ovarium: DEPO-PROVERA stopt het ovulaire maturatieproces van de follikel van de Graaf. Indicaties Contraceptie bij de vrouw. In de mate waarin verlies van botmineraaldichtheid kan optreden bij premenopauzale vrouwen die langdurig injecties van medoxyprogesteronacetaat gebruiken (zie rubriek "Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen"), dient een evaluatie van de risico's en voordelen te worden overwogen, rekening houdend met de vermindering van de botmineraaldichtheid tijdens zwangerschap en/of lactatie. Contra-indicaties 1. Bekende overgevoeligheid voor medroxyprogesteronacetaat. 2. Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding. 3. Niet-gediagnosticeerde bloeding van de urinewegen. 4. Niet-gediagnosticeerde borstpathologie. 5. Zwangerschap Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen Een adequate aanvoer van calcium en vitamine D is aanbevolen bij alle patiëntes. Indien plotse trombo-embolische aandoeningen optreden, dient de therapie gestaakt te worden tot een grondig onderzoek is uitgevoerd. Bijzondere aandacht is geboden in geval van epilepsie, migraine, astma en cardiorenale disfunctie, proptosis, diplopie, evenals bij psychisch gestoorde patiënten en diabetici. In sommige gevallen kan aanhoudend vaginaal bloedverlies optreden. Dit kan in het algemeen onderdrukt worden door toediening van 0,100 mg ethinyloestradiol gedurende 7 tot 21 dagen. Deze therapie kan herhaald worden gedurende 1 tot 2 cyclussen, maar mag niet in overweging genomen worden voor langdurige toediening. Gezien de langdurige werking van DEPO-PROVERA is het moeilijk te voorzien wanneer een normale cyclus, na stopzetten van de therapie, terug zal optreden. Amenorroe en onvruchtbaarheid kunnen dan ook voorkomen gedurende perioden gaande tot 18 maanden of langer. De toediening van DEPO-PROVERA kan het begin van de menopauze maskeren. De resultaten van de endocriene functie en van de leverfunctie kunnen door DEPO-PROVERA worden beïnvloed. Gezien met dit product een wijziging van de cervicale erosies en secreties optreedt, dient de anatoompatholoog die de specimens onderzoekt, van de behandeling met DEPOPROVERA op de hoogte te worden gebracht. Sporadisch zijn onder DEPO-PROVERA anafylactische en anafylactoïde reacties gemeld. Verlies van botmineraaldichtheid Het gebruik van injecties van medroxyprogesteronacetaat vermindert de serumoestrogeenconcentraties en gaat gepaard met een significant verlies van de

botmineraaldichtheid in de mate waarin het botmetabolisme zich aanpast aan lagere oestrogeenconcentraties. Dit verlies van botmineraaldichtheid is bijzonder zorgwekkend bij adolescentes en jonge volwassenen die zich in de kritieke periode van botaccretio bevinden. Het botverlies neemt toe met de duur van het gebruik en is mogelijk niet helemaal reversibel. Men weet niet of het gebruik van injecties van medroxyprogesteronacetaat bij jongere vrouwen de botmassapiek zal verminderen en het risico op osteoporotische fracturen op latere leeftijd zal verhogen. Bij adolescentes en volwassen vrouwen is de vermindering van de botmineraaldichtheid althans gedeeltelijk reversibel na het stopzetten van de injecties van medroxyprogesteronacetaat en het toenemen van de productie van oestrogenen van ovariële oorsprong. Een studie ter evaluatie van de reversibiliteit van het verlies van botmineraaldichtheid bij adolescentes is aan de gang. Injecties van medroxyprogesteronacetaat dienen alleen als contraceptiemethode op lange termijn (bv. langer dan 2 jaar) te worden gebruikt als andere contraceptiemethoden inadequaat zijn. Bij vrouwen die het gebruik van injecties van medroxyprogesteronacetaat op lange termijn moeten voortzetten, moet het verlies van botmineraaldichtheid worden geëvalueerd. Bij adolescentes moet de interpretatie van de resultaten van de botmineraaldichtheid rekening houden met de leeftijd en de skeletrijpheid van de patiënte. Andere contraceptiemethoden moeten overwogen worden bij de evaluatie van de risico's en voordelen van het gebruik van injecties van medroxyprogesteronacetaat bij vrouwen met osteoporotische risicofactoren. Injecties van medroxyprogesteronacetaat kunnen een bijkomend risico veroorzaken bij patiëntes met risicofactoren voor osteoporose (bv. metabole botziekte, chronisch alcoholisme en/of rookverslaving, anorexia nervosa, uitgesproken familiale antecedenten van osteoporose of chronisch gebruik van geneesmiddelen die de botmassa kunnen verminderen zoals antiepileptica of corticosteroïden). Wijzigingen van de botmineraaldichtheid bij volwassen vrouwen In een gecontroleerde klinische studie vertoonden vrouwen die injecties van medroxyprogesteronacetaat (150 mg IM) gebruikten gedurende perioden gaande tot 5 jaar verminderingen van de gemiddelde botmineraaldichtheid van 5-6% in de heup en de wervelkolom, vergeleken met een controlegroep die geen significante wijzigingen vertoonde. De vermindering van de botmineraaldichtheid was meer uitgesproken gedurende de eerste twee jaren van gebruik, en was geringer in de loop van de volgende jaren. Gemiddelde wijzigingen van de lumbale botmineraaldichtheid van – 2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% en – 5,38% werden waargenomen na respectievelijk 1, 2, 3, 4 en 5 jaar. De gemiddelde verminderingen van de botmineraaldichtheid in de totale heup en de femurhals waren vergelijkbaar. Na het staken van de injecties van medroxyprogesteronacetaat (150 mg IM) stelde men een partieel herstel van de botmineraaldichtheid vast naar de basiswaarden toe in de loop van de 2 volgende jaren. Een langere behandelingsduur was geassocieerd met een tragere recuperatie van de botmineraaldichtheid. Wijzigingen van de botmineraaldichtheid bij adolescentes (12-18 jaar) De preliminaire resultaten van een aan de gang zijnde, open klinische studie betreffende het gebruik van injecties van medroxyprogesteronacetaat (150 mg IM om de 12 weken gedurende maximum 5 jaar) bij adolescentes (12-18 jaar) toonden eveneens aan dat het intramusculair gebruik van

medroxyprogesteronacetaat geassocieerd was met een significante vermindering van de botmineraaldichtheid ten opzichte van de basiswaarden. De gemiddelde vermindering van de lumbale botmineraaldichtheid bedroeg 4,2% na 5 jaar; de gemiddelde verminderingen voor de totale heup en de femurhals bedroegen respectievelijk 6,9% en 6,1%. Anderzijds vertonen de meeste jonge adolescentes een significante toename van de botdensiteit gedurende de groeiperiode die volgt op het begin van de regels. De preliminaire gegevens van een klein aantal adolescentes wezen op een partiële recuperatie van de botmineraaldichtheid tijdens de 2 jaren van follow-up. Bijwerkingen De geneesheer die deze methode toepast dient zich volledig bewust te zijn van de voor- en nadelen van deze contraceptieve methode. Zoals alle geneesmiddelen met progestatieve werking, kan DEPO-PROVERA uteriene stoornissen teweegbrengen, die eventueel een curettage noodzakelijk kunnen maken. Bij het begin van de behandeling kunnen onvoorziene en onregelmatige bloedingen en spotting optreden. Deze verminderen bij langdurige behandeling om ten slotte over te gaan in amenorroe. Deze verschijnselen zijn volledig omkeerbaar na stopzetten van de behandeling. Bovendien kan medroxyprogesteronacetaat dezelfde minder belangrijke bijwerkingen teweegbrengen als alle andere progestativa. Het gebruik van DEPO-PROVERA kan gepaard gaan met een toename van het lichaamsgewicht. Als plaatselijke reacties kunnen optreden: pijn, induratie en een wijziging van de pigmentatie van de huid op de injectieplaats. Sinds de commercialisering van het product zijn zeldzame gevallen van osteoporose, met inbegrip van osteoporotische fracturen, gemeld bij patiëntes die intramusculaire injecties van medroxyprogesteronacetaat gebruikten. Dosering De aanbevolen dosering van DEPO-PROVERA bedraagt 150mg om de 3 maanden in de vorm van een diepe intramusculaire inspuiting. De injectie dient toegediend te worden tijdens de eerste 5 dagen van de cyclus of gedurende de eerste periode van het postpartum, dit om de toediening tijdens een mogelijke zwangerschap te vermijden. In geval van borstvoeding dient de eerste injectie pas 6 weken na de bevalling te worden gegeven. Gebruik bij kinderen: Intramusculaire injecties van medroxyprogesteronacetaat zijn niet aangewezen vóór het begin van de regels. Gegevens bij adolescentes (12-18 jaar) zijn beschikbaar, zie rubriek «Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen». Behalve de vrees voor een verlies van botmineraaldichtheid zouden de veiligheid en de doeltreffendheid van intramusculaire injecties van medroxyprogesteronacetaat gelijkaardig moeten zijn voor reeds menstruerende adolescentes en volwassen vrouwen. Houdbaarheidstermijn Gelieve zich te schikken naar de vervaldatum aangegeven op de verpakking. Formule Medroxyprogesteron. acet. 150 mg – Macrogol. 3350 – Polysorbat. 80 – Natr. chlorid. – Methyl. parahydroxybenz. – Propyl. parahydroxybenz. – Aqua ad iniectabilia q.s. ad 1 ml.

BIJLAGE 4: de bijsluiter van Depo-Provera SC® (bron: Pfizer)

Bijsluiter 08I01 1/13

08I01 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER

DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie medroxyprogesteronacetaat Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn. - Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie gebruikt 3. Hoe wordt DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie 6. Aanvullende informatie

1. Wat is DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie en waarvoor wordt het gebruikt DEPO-PROVERA S.C. is een voorbehoedsmiddel. Het kan gebruikt worden: • Voor de contraceptie op lange termijn, wanneer uzelf en de persoon die u het voorbehoedsmiddel verstrekt (bv. uw arts, verpleegkundige of zorgverstrekker) uitgemaakt hebben dat deze methode de meest geschikte is voor u. Indien u DEPO-PROVERA S.C. echter langer dan 2 jaar wil gebruiken, zal uw professionele gezondheidsverstrekker/arts/verpleegkundige de risico's en de voordelen van het gebruik van DEPO-PROVERA S.C. misschien willen herevalueren, om na te gaan of het nog steeds de beste keuze is voor u. • Bij adolescentes, maar pas nadat andere contraceptiemethoden besproken werden met de persoon die u het voorbehoedsmiddel levert en deze methoden ongeschikt of onaanvaardbaar werden bevonden. Het werkzame bestanddeel van DEPO-PROVERA S.C., medroxyprogesteronacetaat (MPA), is vergelijkbaar (maar niet equivalent) met progesteron, een natuurlijk hormoon dat geproduceerd wordt in de eierstokken tijdens de tweede helft van uw menstruatiecyclus. DEPO-PROVERA S.C. werkt door de volledige ontwikkeling van een eicel en de eisprong gedurende de menstruatiecyclus te beletten. Indien er geen eisprong plaatsvindt, kan de eicel niet bevrucht worden door sperma en kan ze geen aanleiding geven tot een zwangerschap.

2. Wat u moet weten voordat u DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie gebruikt Gebruik DEPO-PROVERA S.C. niet • Als u allergisch (overgevoelig) bent voor medroxyprogesteronacetaat (MPA) of voor één van de andere bestanddelen van DEPO-PROVERA S.C. • Als u denkt zwanger te zijn • Als u onverklaarbare vaginale bloedingen vertoont Bijsluiter 08I01 2/13

• Als u aan een leverziekte lijdt • Als u borstkanker of kanker van de geslachtsorganen gehad hebt of denkt te hebben • Als u een bloedklonter hebt in een beenader (een «diepe veneuze trombose») of een bloedklonter die zich verplaatst heeft naar uw long of een ander deel van uw lichaam (een «embolus») • Als u bloedsomloopproblemen hebt (bv. pijn in de benen of in de borst terwijl u stapt) of als uw bloed te gemakkelijk stolt («trombose» of «embolie») • Als u problemen hebt met de stofwisseling in uw beenderen • Als u een ziekte heeft of gehad hebt die de bloedvaten van uw hersenen aantast

Wees extra voorzichtig met DEPO-PROVERA S.C. Vooraleer uw arts u DEPO-PROVERA S.C. voorschrijft, zult u mogelijk een lichamelijk onderzoek moeten ondergaan. Als u één van de volgende aandoeningen hebt of in het verleden gehad hebt, is het belangrijk uw arts hierover in het lichten. Uw arts zal dan samen met u nagaan of DEPO-PROVERA S.C. geschikt is voor u. Breng uw arts op de hoogte in geval van: • Migraineachtige hoofdpijn • Suikerziekte of familiale antecedenten van suikerziekte • Ernstige pijn in of zwelling van de kuit (wijst op de eventuele aanwezigheid van een klonter in het been, ook flebitis genaamd) • Een bloedklonter in de longen (longembolie) • Een bloedklonter in het oog die uw gezichtsvermogen aantast (retinale trombose) • Antecedenten van hartaandoening of cholesterolproblemen, met inbegrip van familiale antecedenten • Recente “hydatiforme mola”, dit is een soort van abnormale zwangerschap • Antecedenten van depressie • Onregelmatige, lichte of overvloedige regels • Een abnormale radiografie van de borst, een fibrocystische borstaandoening, knobbeltjes of een gezwel in de borst of bloedende tepels • Als u een beroerte hebt gehad • Familiale antecedenten van borstkanker • Een nierziekte • Hoge bloeddruk • Astma • Epilepsie. Bescherming tegen seksueel overdraagbare aandoeningen DEPO-PROVERA S.C. beschermt niet tegen HIV-infectie (AIDS) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Er bestaan enkele geneesmiddelen die de werking van DEPO-PROVERA S.C. zouden kunnen beïnvloeden, waaronder geneesmiddelen die het bloed verdunnen (antistolllingsmiddelen). Geneesmiddelen kunnen elkaar soms beïnvloeden. Vertel elke andere arts, verpleegkundige of bevoegde professionele gezondheidsverstrekker, die u behandelt, dat u DEPO-PROVERA S.C. als voorbehoedsmiddel gebruikt. Zwangerschap en borstvoeding Gebruik DEPO-PROVERA S.C. niet indien u zwanger bent. Als u denkt zwanger te zijn geworden gedurende het gebruik van DEPO-PROVERA S.C., breng dan onmiddellijk uw arts op de hoogte. Bijsluiter 08I01 3/13

Ofschoon DEPO-PROVERA S.C. via de moedermelk kan doorgegeven worden aan de zuigeling, heeft men geen nadelige effecten waargenomen bij kinderen. Vraag uw arts, verpleegkundige of professionele gezondheidsverstrekker steeds om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Er werden geen effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken waargenomen met DEPO-PROVERA S.C. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van DEPO-PROVERA S.C. DEPO-PROVERA S.C. bevat eveneens de volgende twee bestanddelen: methylparahydroxybenzoaat (E218) en propylparahydroxybenzoaat (E216). Zij kunnen allergische reacties teweegbrengen (soms met vertraging). Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 104 mg/0,65 ml, en is dus bijna

„natriumvrij‟.

3. Hoe wordt DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie gebruikt Toedieningswijze en toedieningsweg DEPO-PROVERA S.C. wordt onder de huid geïnjecteerd in het bovenste en voorste deel van de dij of in de buik. De injectie moet worden toegediend door uw arts, verpleegkundige of zorgverstrekker. De gedetailleerde instructies over de injectieprocedure die op het einde van deze bijsluiter worden vermeld, moeten nageleefd worden. U moet DEPO-PROVERA S.C. blijven gebruiken zolang uw arts het voorschrijft. Eerste injectie Een dosis van 104 mg DEPO-PROVERA S.C. wordt om de 3 maanden (12 tot 13 weken) subcutaan (rechtstreeks onder de huid) toegediend in het bovenste en voorste deel van de dij of in de buik. DEPOPROVERA S.C. zal slechts doeltreffend zijn als u uw injectie op het geschikte moment krijgt. Om zeker te zijn dat u niet zwanger bent op het ogenblik van de eerste injectie, is het essentieel dat uw eerste injectie SLECHTS wordt toegediend tijdens de eerste 5 dagen van uw normale menstruatiecyclus. Als u DEPOPROVERA S.C. gebruikt na een bevalling, MOET de eerste injectie toegediend worden binnen de 5 dagen na de bevalling. Volgende injecties De volgende dosissen van DEPO-PROVERA S.C. dienen om de 12 tot 13 weken toegediend te worden (maar ten laatste 14 weken na uw laatste injectie), ongeacht het ogenblik en de hoeveelheid van uw menstruatiebloeding. Het is belangrijk dat u uw volgende inspuitingen op het juiste ogenblik krijgt. Wat u moet doen wanneer u een inspuiting van DEPO-PROVERA S.C. vergeten bent Wanneer u uw inspuiting vergeet of wanneer u meer dan 14 weken tussen de inspuitingen laat verlopen, is het risico op zwangerschap verhoogd. Vraag uw arts, apotheker of professionele gezondheidsverstrekker om na te gaan wanneer u uw volgende inspuiting van DEPO-PROVERA S.C. moet krijgen en welk type van voorbehoedsmiddel u intussen moet gebruiken. Omschakeling van andere voorbehoedsmiddelen naar DEPO-PROVERA S.C. Als u omschakelt van andere voorbehoedsmiddelen naar DEPO-PROVERA S.C., zal uw arts ervoor zorgen dat u niet kunt zwanger worden door uw eerste inspuiting op het juiste ogenblik toe te dienen. Als u omschakelt van een oraal voorbehoedsmiddel naar DEPO-PROVERA S.C., moet u uw eerste inspuiting van DEPO-PROVERA S.C. krijgen binnen de 7 dagen die volgen op de inname van uw laatste pil. Bijsluiter 08I01 4/13

Wat u moet doen als u zwanger wil worden Uw normale vruchtbaarheidsniveau zal terugkomen wanneer het effect van de laatste inspuiting uitgewerkt zal zijn. De tijd dat dit duurt verschilt van vrouw tot vrouw en hangt niet af van de duur dat u DEPOPROVERA S.C. heeft gebruikt. Bij de meeste vrouwen zal het effect uitgewerkt zijn 5 tot 6 maanden na de laatste injectie. Meer dan 80% van de vrouwen zal zwanger worden binnen het jaar dat volgt op de stopzetting van DEPO-PROVERA S.C. Enkele vrouwen werden zwanger tijdens de eerste maand na het vergeten van een inspuiting. Wanneer u te veel van DEPO-PROVERA S.C. heeft gebruikt of ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, uw apotheker of het Antigifcentrum (070/245.245).

4. Mogelijke bijwerkingen Zoals alle geneesmiddelen kan DEPO-PROVERA S.C. bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. Er bestaat een klein risico voor een ernstige overgevoeligheidsreactie op DEPO-PROVERA S.C. Ernstige overgevoeligheidsreacties vereisen een dringende medische behandeling. De andere bijwerkingen zijn: Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 10 patiëntes op 100)

• Verlies van gewicht • Toename van gewicht Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 patiënte op 10) • Buikpijn (krampen) • Acne • Amenorroe (zeer lichte of geen regels) • Pijn/gevoeligheid van de borst • Depressie • Zwakte of vermoeidheid • Hoofdpijn • Pijn op de plaats van de inspuiting • Onregelmatige regels • Prikkelbaarheid • Vermindering van de seksuele gewaarwordingen • Overvloedige, frequente en/of onverwachte bloedingen • Stemmingswijzigingen Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1 patiënte op 100) • Duizeligheid • Hirsutisme (abnormale haargroei) • Misselijkheid • Opgeblazen gevoel • Waterretentie • Vaginale irritaties of jeuk • Vaginaal verlies • Vaginale droogheid • Pijn gedurende seksuele betrekkingen Bijsluiter 08I01 5/13

• Ovariële cyste • Bekkenpijn • Premenstrueel syndroom • Wijziging van het volume van de borsten • Eetlustwijziging • Rugpijn • Spierkrampen • Pijn in de ledematen • Angst • Slaapgebrek • Migraine • Opvliegers • Hoge bloeddruk • Spataders • Huiduitslag • Haarverlies • Irritatie van de huid • Abnormaal baarmoederhalsuitstrijkje • Abnormale leverfunctie • Pijnlijke regels • Blauwe plekken • Wijziging van gelaatskleur • Bloedklonter in het been • Bloedklonter in de longen Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of professionele gezondheidsverstrekker. Mogelijk effect op uw regels De meeste vrouwen die DEPO-PROVERA S.C. gebruiken, vertonen een verandering van hun bloedingsprofiel. Bij vrouwen die het gebruik van DEPO-PROVERA S.C. voortzetten, hadden minder vrouwen onregelmatige bloedingen, en na 12 maanden gebruik hadden 60% van de vrouwen lichte of

helemaal geen bloedingen. Mogelijk effect op uw botten DEPO-PROVERA S.C. werkt door het gehalte aan oestrogeen en andere hormonen te verminderen. Lage oestrogeenconcentraties kunnen echter aanleiding geven tot een verdunning van de botten (door de botmineraaldichtheid te verminderen). Vrouwen die DEPO-PROVERA S.C. gebruiken hebben de neiging om een geringere botmineraaldichtheid te hebben dan vrouwen van dezelfde leeftijd die het nooit gebruikten. De effecten van DEPO-PROVERA S.C. zijn meer uitgesproken gedurende de eerste 2-3 jaar van zijn gebruik. Daarna heeft de botmineraaldichtheid de neiging om te stabiliseren en er schijnt een zekere recuperatie te bestaan na de stopzetting van DEPO-PROVERA S.C. Men weet nog niet of het effect van DEPO-PROVERA S.C. op de botmineraaldichtheid het risico op osteoporose (broze botten) en breuken op latere leeftijd verhoogt. Adolescentes (tot 18 jaar): Normaal nemen de omvang en de stevigheid van de botten snel toe bij adolescentes. Hoe sterker de botten wanneer men de volwassen leeftijd bereikt, hoe groter de bescherming tegen osteoporose in een later levensstadium. Aangezien DEPO-PROVERA S.C. bij adolescentes aanleiding zou kunnen geven tot een verdunning van de botten op het moment dat deze moeten groeien, zou zijn effect bijzonder belangrijk kunnen zijn in deze leeftijdsgroep. De botten beginnen te recupereren bij de stopzetting van DEPO-PROVERA S.C., maar momenteel is nog niet geweten of de botmineraaldichtheid dezelfde niveaus bereikt als wanneer DEPO-PROVERA S.C. nooit zou zijn gebruikt. Bijsluiter 08I01 6/13

Dat is de reden waarom u met de persoon die uw voorbehoedsmiddel voorschrijft moet nagaan of een andere vorm van contraceptie u niet beter zou liggen, alvorens DEPO-PROVERA S.C. te beginnen gebruiken. Als u DEPO-PROVERA S.C. gebruikt, kunnen regelmatige lichaamsbeweging en een gezonde voeding, met name een voldoende inname van calcium (bv. in melkproducten) en vitamine D (bv. in vette vis), gunstig zijn voor uw botten. Mogelijk risico op kanker Studies uitgevoerd bij vrouwen die verschillende voorbehoedsmiddelen op basis van geneesmiddelen gebruikten, toonden aan dat vrouwen die inspuitbare progestativa zoals DEPO-PROVERA S.C. gebruikten als voorbehoedsmiddel, geen verhoogd globaal risico vertoonden op kanker van de eierstokken, de baarmoeder, de baarmoederhals of de lever. Borstkanker is zeldzaam onder de leeftijd van 40 jaar, maar het risico neemt toe naarmate de vrouw ouder wordt. Er blijkt een licht verhoogd risico op borstkanker te bestaan bij vrouwen die inspuitbare voorbehoedsmiddelen toegediend krijgen, in vergelijking met vrouwen van dezelfde leeftijd die geen hormonale voorbehoedsmiddelen gebruiken. Dit gering bijkomend risico op de ontwikkeling van borstkanker moet afgewogen worden tegenover de bekende voordelen van geneesmiddelen zoals DEPO-PROVERA S.C. Het is niet zeker dat de inspuitingen verantwoordelijk zijn voor het verhoogd risico op borstkanker. Het is mogelijk dat de vrouwen die inspuitingen toegediend krijgen, vaker onderzocht worden, zodat de borstkanker vroeger vastgesteld wordt. Wanneer borstkanker wordt vastgesteld bij vrouwen die geneesmiddelen zoals DEPO-PROVERA S.C. toegediend krijgen, blijkt deze minder vaak uitgezaaid te zijn dan bij vrouwen die deze geneesmiddelen niet krijgen. Het risico op het waarnemen van borstkanker is niet beïnvloed door de gebruiksduur van de inspuitingen, maar wel door de leeftijd waarop de vrouw de inspuitingen stopt. Dit is te wijten aan het feit dat het risico op borstkanker sterk toeneemt naarmate de vrouw ouder wordt. Tien jaar na het stoppen van de inspuitingen van hormonale voorbehoedsmiddelen is het risico op het waarnemen van borstkanker hetzelfde als bij vrouwen die nooit hormonale voorbehoedsmiddelen hebben gebruikt. Bij 10.000 vrouwen die inspuitingen zoals DEPO-PROVERA S.C. krijgen gedurende maximum 5 jaar, maar die daarmee stoppen vóór de leeftijd van 20 jaar, schat men dat minstens 1 bijkomend geval van borstkanker

zal ontdekt worden tijdens de 10 volgende jaren, in vergelijking met het aantal gevallen waargenomen bij 10.000 vrouwen die nooit inspuitingen hebben gekregen. Bij 10.000 vrouwen die inspuitingen zoals DEPO-PROVERA S.C. krijgen gedurende 5 jaar en daarmee stoppen vóór de leeftijd van 30 jaar, zou men 2 of 3 bijkomende gevallen van borstkanker ontdekken tijdens de 10 volgende jaren (naast de 44 gevallen van borstkanker die waargenomen worden bij 10.000 vrouwen van deze leeftijdsgroep die nooit inspuitingen hebben gehad). Bij 10.000 vrouwen die DEPO-PROVERA S.C. toegediend krijgen gedurende 5 jaar en daarmee stoppen vóór de leeftijd van 40 jaar, zou men 10 bijkomende gevallen ontdekken tijdens de 10 volgende jaren (naast de 160 gevallen van borstkanker die waargenomen worden bij 10.000 vrouwen van deze leeftijdsgroep die nooit inspuitingen hebben gehad). Andere risico's: In geval van • een plots, gedeeltelijk of volledig verlies van het gezichtsvermogen, dubbelzien, bloedstollingsstoornissen zoals een bloedembolie (bloedklonter in de long) of een beroerte, mag u geen andere inspuitingen van DEPO-PROVERA S.C. toegediend krijgen. • migraines moet u uw arts raadplegen alvorens andere inspuitingen van DEPO-PROVERA S.C. te krijgen.

5. Hoe bewaart u DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie Bijsluiter 08I01 7/13

• Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. • Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. • Gebruik DEPO-PROVERA S.C. niet meer na de vervaldatum die staat vemeld op de voorgevulde injectiespuit en op de doos. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Elke suspensie van DEPO-PROVERA S.C. die niet geïnjecteerd werd, moet met voorzichtigheid verwijderd worden. De spuit en de naald mogen NOOIT opnieuw gebruikt worden. Elk niet gebruikt product moet veilig verwijderd worden na gebruik en volgens de plaatselijke van kracht zijnde regelgeving voor het verwijderen van naalden.

6. Aanvullende informatie Wat bevat DEPO-PROVERA S.C. Het werkzame bestanddeel is medroxyprogesteronacetaat . De voorgevulde injectiespuit van DEPO-PROVERA S.C. bevat 104 mg medroxyprogesteronacetaat (MPA). De andere bestanddelen zijn macrogol, methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, natriumchloride, polysorbaat 80, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaatdodecahydraat, methionine, povidone, natriumhydroxide en/of zoutzuur voor aanpassing van de pH en water voor inspuitbare bereidingen. Hoe ziet DEPO-PROVERA S.C. er uit en wat is de inhoud van de verpakking DEPO-PROVERA S.C. is een witte tot gebroken witte suspensie voor subcutane injectie (een inspuiting toegediend onder de huid). Ze wordt geleverd in een voorgevulde injectiespuit, voorzien van een rubberen dop. Een 26G 3/8” naald wordt er eveneens bijgeleverd. Registratienummer: 277 S 337 F12 Aflevering: geneeskundig voorschrift. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Pfizer NV, Pleinlaan 17, 1050 Brussel, België. Fabrikant Pfizer Manufacturing Belgium NV/SA, Rijksweg 12, 2870 Puurs, België. Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in 12/2008. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Bijsluiter 08I01 8/13

De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: DEPO-PROVERA S.C. 104 mg/0,65 ml suspensie voor injectie medroxyprogesteronacetaat INSTRUCTIES VOOR DE TOEDIENING: BEREIDING EN TOEDIENING VAN EEN

SUBCUTANE INSPUITING VAN DEPO-PROVERA S.C.

Inleiding DEPO-PROVERA S.C. moet toegediend worden door een persoon (zoals uw arts, verpleegkundige of professionele gezondheidsverstrekker) die opgeleid is in het toedienen van subcutane inspuitingen. De volgende instructies verklaren hoe DEPO-PROVERA S.C. moet bereid en geïnjecteerd worden. De instructies moeten aandachtig gelezen en stapsgewijs opgevolgd worden. De injectie mag niet gemengd worden met een ander geneesmiddel. Bijsluiter 08I01 9/13

Instructies voor de subcutane toediening van DEPO-PROVERA S.C. Bereiding Zorg ervoor dat het geneesmiddel zich op kamertemperatuur bevindt. De volgende elementen (diagram 1 en 2) moeten beschikbaar zijn.

Diagram 1

Diagram 2

DEPO-PROVERA S.C. moet, evenals de andere geneesmiddelen voor parenterale toediening, onderworpen worden aan een visueel onderzoek vóór de toediening teneinde eventuele partikels en elke verkleuring van het product vast te stellen. Stap 1: Keuze en voorbereiding van de injectieplaats. Kies de injectieplaats. Vermijd de benige zones en de navel. Zie de gearceerde zones (diagram 3). Bovenste deel van de dij & buik

Diagram 3 Gebruik een met alcohol doordrenkte tampon om de huid te reinigen op de gekozen injectieplaats. Laat de huid drogen. Stap 2: Bereiding van de injectiespuit Draai de beschermdop zachtjes los van de naald om het zegel te verbreken (diagram 4). Leg de naald opzij. Bijsluiter 08I01 10/13

Diagram 4 De injectiespuit stevig vasthouden met het lichaam naar boven gericht, gedurende minstens 1 minuut de injectiespuit krachtig schudden om het geneesmiddel volledig te mengen (diagram 5).

Diagram 5

Bijsluiter 08I01 11/13

Het lichaam van de injectiespuit stevig vasthouden, de beschermdop van de injectiespuit verwijderen en de naald vastmaken door ze op het uiteinde van het lichaam te duwen (diagram 6).

Diagram 6 Het lichaam van de spuit steeds stevig vasthouden, de transparante plastieken bescherming van de naald verwijderen, en er tegelijkertijd voor zorgen dat de naald stevig vastgeankerd blijft aan de injectiespuit (diagram 7).

Diagram 7 De injectiespuit vasthouden met de naald naar boven gericht, de plunjer zachtjes indrukken tot wanneer het geneesmiddel de bovenkant van de injectiespuit bereikt (diagram 8).

Diagram 8 Bijsluiter 08I01 12/13

Stap 3: Injectie van de dosis.

Tussen duim en wijsvinger een grote oppervlakte van de huid vastnemen en zachtjes samendrukken op de gekozen injectieplaats (diagram 9) terwijl u de huid naar voren trekt.

Diagram 9 De naald inbrengen volgens een hoek van 45 graden, zodat het grootste deel van de naald zich in het vetweefsel bevindt. De plastieken naaldhouder van de naald moet de huid bijna raken (diagram 10).

Diagram 10 Het geneesmiddel traag inspuiten tot wanneer de injectiespuit leeg is (diagram 11). Dit duurt ongeveer 5-7 seconden.

Diagram 11 Bijsluiter 08I01 13/13

Wanneer de volledige dosis werd geïnjecteerd, de naald voorzichtig uit de huid trekken. Druk gedurende enkele seconden met een propere prop watten op de injectieplaats. NIET op deze plaats wrijven. Na de toediening van elke dosis moet de gebruikte injectiespuit op een veilige en geschikte manier weggeworpen worden.

VERWIJDERING VAN HET MATERIAAL De injectiespuit en de naald mogen NOOIT opnieuw gebruikt worden. Elk niet gebruikt product moet veilig verwijderd worden na gebruik en volgens de plaatselijke van kracht zijnde regelgeving voor het verwijderen van naalden. 08I01