Tijdschr. voor Geneeskunde, 68, nr. 1, 2012
2
doi: 10.2143/TVG.68.01.2001102
P ENTALFA : D E
BEHANDELING VAN ACUTE CORONAIRE SYNDROMEN 1
Anticoagulatie en anti-aggregatie bij acute coronaire syndromen: nieuwkomers en vaste waarden1 W. DESMET2, 3
Samenvatting De medische behandeling van een acuut coronair syndroom bestaat nog steeds uit een combinatie van acetylsalicylzuur, een adenosinedifosfaat(ADP)-blokker en een anticoagulans. Bij de ADP-blokkers is er naast clopidogrel nu ook prasugrel, dat een sneller, krachtiger en meer consistent antiaggregerend effect heeft, wat zich vertaalt in een betere klinische uitkomst, zij het gepaard aan een licht toegenomen bloedingrisico. Binnenkort komt bovendien ticagrelor ter beschikking, dat ook duidelijk superieur is aan clopidogrel. De onderlinge plaats van prasugrel en ticagrelor dient nog uitgemaakt te worden. Bij de anticoagulantia noteren we vooral dat fondaparinux de overleving verbetert in vergelijking met enoxaparine, meest waarschijnlijk door een drastische verlaging van het bloedingsrisico. Aangezien het bovendien relatief goedkoop is, wordt fondaparinux dan ook het eerstekeuzeanticoagulans voor patiënten met een NSTE-acuut coronair syndroom, tenzij die nood hebben aan zeer urgente coronarografie. Bij STEMI wordt bivalirudine dan weer de beste keuze, omdat het niet alleen bloedingen terugdringt, maar bovendien de overleving verbetert. Ten slotte worden de GP2b3a-receptorantagonisten in de laatste Europese richtlijnen gereserveerd voor gebruik in het kathlab, bij patiënten met veel trombi in de kransslagader.
Inleiding De medische behandeling van het acuut coronair syndroom (ACS) bestaat sedert een tiental jaar uit 3 pijlers, met name 1) acetylsalicylzuur, 2) een adenosinedifosfaat(ADP)-blokker en 3) een anticoagulans, eventueel aangevuld met een glycoproteïne(GP)2b3a-receptorantagonist. Recent zijn er enkele nieuwe ADP-blokkers en anticoagulantia ter beschikking gekomen, waardoor de richtlijnen van de Europese Vereniging voor Cardiologie aangepast dienden te worden. In deze nieuwe richtlijnen werd ook de rol van de GP2b3a-receptorblokkers herzien (1).
Antiaggregantia Acetylsalicylzuur (aspirine) Een patiënt die zich aanmeldt met een ACS dient zo snel mogelijk acetylsalicylzuur toegediend te krijgen in een opladingsdosis van 150-300 mg p.o. Indien orale toediening onmogelijk of moeilijk is of weinig zinvol lijkt (bijvoorbeeld bij braken), kan als alternatief 250 tot 500 mg intraveneus toegediend worden. Daarna wordt acetylsalicylzuur in principe levenslang verder toegediend in een onderhoudsdosis van 75-100 mg per dag. Hogere dosissen zijn niet meer en soms zelfs minder efficiënt om nieuwe ischemische problemen te voorkomen en verhogen de kans op bloeding.
ADP-receptorantagonist 1
2
3
Interactief Postgraduaat Onderwijs in het kader van het „Pentalfa”-project georganiseerd door de Faculteit Geneeskunde K.U.Leuven (http://www.med.kuleuven.be/pentalfa); centrale moderator van deze sessie: prof. dr. C. Dubois. Dienst IG hart- en vaatziekten, UZ Leuven campus Gasthuisberg. Correspondentieadres: prof. dr. W. Desmet, dienst IG hart- en vaatziekten, UZ Leuven campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven; e-mail:
[email protected]
In de „Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events”(CURE)-studie werd door toevoeging van clopidogrel aan acetylsalicylzuur bij ACS-patiënten over het verloop van 1 jaar een relatieve verlaging van 20% gezien in het gecombineerde eindpunt van overlijden, myocardinfarct en beroerte (2). Sindsdien behoort clopidogrel (Plavix® en generieken), toegediend gedurende
Anticoagulatie en anti-aggregatie bij acute coronaire syndromen: nieuwkomers en vaste waarden
9 tot 12 maanden, tot de basisbehandeling van ACS. Aangezien clopidogrel eigenlijk een prodrug is en door hepatische metabolisatie nog moet omgezet worden tot een actieve metaboliet die dan irreversibel aan de P2Y12receptoren op de bloedplaatjes gaat binden, duurt het enkele uren vooraleer het de aggregatie van de bloedplaatjes remt. Door een ladingsdosis van 300 mg toe te dienen, worden sneller hogere concentraties van de verschillende metabolieten van clopidogrel bekomen, met een snellere aanvang van het antiaggregerend effect. Daarom werd klassiek voorgesteld om een ladingdosis van 300 mg toe te dienen, gevolgd door een onderhoudsdosering van 75 mg per dag. Uit in-vitrostudies bleek echter dat door het verhogen van deze ladingsdosis tot 600 mg een nog snellere stijging bekomen werd van de verschillende metabolieten, evenals een krachtiger antiaggregerend effect 4 uur na toediening (3). Een verdere verhoging van de ladingsdosis tot 900 mg leverde geen bijkomend voordeel, wellicht omdat de metabolisatiemechanismen verzadigd waren. In een klinische studie, die weliswaar patiënten bestudeerde die een electieve percutane interventie ondergingen, werd met een toediening van 600 mg clopidogrel 4 tot 8 uur voor de procedure een betere klinische uitkomst gevonden in vergelijking met een voorbehandeling met 300 mg. Om deze redenen kreeg de toediening van 600 mg clopidogrel aan ACS-patiënten een klasse I-aanbeveling in de nieuwe Europese richtlijnen, zij het met een relatief beperkte evidentie hiervoor. Hoe dan ook wordt zelfs na toediening van een ladingsdosis van 600 mg clopidogrel nog een zeer variabele en onvoorspelbare respons gezien wat betreft de remming van de bloedplaatjesaggregatie. Met prasugrel (Efient®), een nieuw thiënopyridine, wordt in vergelijking met clopidogrel een duidelijk sneller, meer consistent en vollediger antiaggregerend effect bekomen. Dit verschil kan men reeds vaststellen binnen de 30 minuten na toediening, en het blijft aanwezig tijdens onderhoudsbehandeling. In de „Trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel thrombolysis in myocardial infarction 38”(TRITON-TIMI 38) werden 13.608 patiënten met een matig tot hoog risico ACS bij wie een percutane coronaire interventie (PCI) gepland was, gerandomiseerd naar een behandeling met prasugrel (ladingsdosis 60 mg, gevolgd door 10 mg per dag) of clopidogrel (ladingsdosis 300 mg, gevolgd door 75 mg per dag) (4). Bij de met prasugrel behandelde patiënten werd het gecombineerde eindpunt van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte in vergelijking met clopidogrel 138 keer vermeden („hazard ratio” (HR): 0,81; 95%betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 0,73-0,90; P <∞∞ 0,001). Dit gunstige effect van prasugrel op ischemische eindpunten was niet alleen merkbaar in de eerste dagen van de behandeling, maar werd ook nadien behouden. Dit alles ging echter ten koste van een toename van 35 majeure bloedingen (HR: 1,32; 95%-BI: 1,03-1,68; P∞∞=∞ 0,03). In de subgroepen van patiënten die zich presenteerden met een acuut myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI) en van patiënten met diabetes mellitus werd
3
geen toename van majeure bloedingen gezien, terwijl bij deze patiënten een meer uitgesproken daling in de ischemische eindpunten gezien werd. De Europese richtlijnen vermelden dan ook een klasse IIa-indicatie voor prasugrel in het geval van acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie (NSTE-ACS), terwijl het voor STEMI-patiënten een klasse I-indicatie krijgt. In ons land wordt prasugrel overigens enkel terugbetaald voor ACS-patiënten die een PCI ondergaan en zich presenteren met een STEMI of een stenttrombose, hetzij lijden aan diabetes mellitus. Na een ladingsdosis van 60 mg wordt dagelijks 10 mg toegediend voor de duur van 1 jaar. Bij patiënten ouder dan 70 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg wordt een onderhoudsdosering van 5 mg daags aangeraden, evenwel zonder aanpassing van de ladingsdosis. Het gebruik van prasugrel is te mijden bij patiënten met een voorgeschiedenis van TIA of CVA. Overigens dienen bij elke patiënt zorgvuldig het bloedingrisico en het ischemisch risico afgewogen te worden in de keuze van het thienopyridine. Het was enigszins verrassend om ticagrelor (Brilique®) in een klasse-I-indicatie terug te vinden in de Europese richtlijnen voor de behandeling van zowel NSTE- als STEMI-ACS, op een ogenblik dat deze molecule nog geen goedkeuring had vanwege European Medicines Agency. Intussen is die goedkeuring er wel, en wordt dit geneesmiddel later dit jaar op de Belgische markt verwacht. Ticagrelor, dat in tegenstelling tot clopidogrel en prasugrel, geen thiënopyridine is, zorgt voor een directe, reversibele blokkering van de ADP-receptor P2Y12. Aangezien het geen prodrug is en dus geen biotransformatie behoeft, resulteert het in een snellere en meer consistente bloedplaatjesremming dan clopidogrel. In vergelijking met clopidogrel verminderde ticagrelor in de „Platelet inhibition and patient outcomes”(PLATO)-studie een gecombineerd primair eindpunt van overlijden door vasculaire oorzaak, myocardinfarct en beroerte, van 11,7 naar 9,8% (P <∞∞ 0,001), zonder dat dit gepaard ging met een toename in majeure bloeding in de globale studiepopulatie (5). Wel werd een lichte toename genoteerd van majeure bloeding niet gerelateerd aan coronaire heelkunde. Meer opmerkelijk werd bovendien een verlaging gezien van de globale mortaliteit van 5,9 naar 4,5% (P <∞∞ 0,001), wat niet het geval was met prasugrel in de TRITON-TIMI 38. Ticagrelor wordt toegediend in een ladingsdosis van 180 mg, gevolgd door een onderhoudsbehandeling van 90 mg tweemaal per dag. Sommigen vrezen dat deze nood aan 2 innamen per dag de therapietrouw in het gedrang zou kunnen brengen.
Glycoproteine(GP)2b3a-receptorantagonist Deze familie van intraveneus toe te dienen, krachtige bloedplaatjesremmers telt 3 leden: de oudste en al bij al meest efficiënte is abciximab (ReoPro®), een recombinante antistof. De zogenaamde kleine moleculen zijn eptifibatide (Integrelin®) en tirofiban (Aggrastat®). In de jaren tachtig en negentig van de vorige eeuw werden deze stoffen veel gebruikt in de behandeling van ACS,
4
W. Desmet
waarbij ze het risico op overlijden en infarct met ongeveer 20% verlaagden. Dit voordeel was vooral duidelijk tijdens en direct na PCI en beperkte zich tot patiënten met een hoog risico. Echter, sedert het wijdverspreide gebruik van oraal toe te dienen plaatjesremmers bij ACSpatiënten, lijkt de bijkomende toediening van GP2b3areceptorantagonisten nog weinig extra voordeel te verschaffen. De Europese richtlijnen raden aan om deze geneesmiddelen te reserveren voor patiënten met een hoog ischemisch risico, bv. met overvloedige trombi in de kransslagader. Voor die indicatie in NSTE-ACS krijgt abciximab nog een klasse I-indicatie, terwijl tirofiban en eptifibatide slechts een klasse IIa-aanbeveling krijgen. Bij STEMI-patiënten krijgen ze overigens alledrie een klasse IIa indicatie. Het „upstream” gebruik (d.i. tijdens hospitalisatie in afwachting van coronarografie en PCI) wordt in de laatste richtlijnen formeel afgeraden, aangezien het geen voordeel verschaft en bovendien gepaard gaat met een toename van bloedingen.
Duur van de dubbele antiplaatjestherapie Doordat een meerderheid van de ACS-patiënten een percutane revascularisatie met stentimplantatie ondergaat, ontstaat er wel eens verwarring over de optimale duur van de dubbele antiplaatjestherapie. Het is inderdaad zo dat de gewoonlijk geadviseerde duur van therapie 1 maand bedraagt na plaatsing van een naakte metalen stent („bare metal stent) en 6 tot 12 maanden na implantatie van een geneesmiddelafgevende stent („drug eluting stent”) in electieve omstandigheden. Echter, in de behandeling van een ACS wordt in principe een dubbele antiplaatjestherapie gedurende 1 jaar aangeraden, onafhankelijk van het type stent dat geplaatst werd, zelfs indien geen stent geplaatst werd.
Anticoagulantia Heparine Heparine, ook wel niet-gefractioneerde heparine genoemd, is een polysacharide met ketens van zeer variabele lengte, dat gewonnen wordt uit varkensdarmen en runderlongen. Het wordt sedert vele decennia gebruikt in de preventie en behandeling van allerlei trombotische aandoeningen. Ook in de behandeling van ACS heeft het zijn doeltreffendheid bewezen, en het krijgt dan ook een klasse I-aanbeveling in de behandeling van STEMI- en van NSTE-ACS met een gemiddeld tot zeer hoog ischemisch risico. Het wordt dan toegediend in een i.v. bolus van 60 IE/kg lichaamsgewicht en verder in een continu infuus, gedoseerd op basis van controles van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APPT). De laatste jaren werd enoxaparine (Clexane®) veel gebruikt in de behandeling van ACS, aangezien het efficiënter infarct en overlijden voorkomt, en bovendien veel eenvoudiger in gebruik is dan heparine.
Het wordt tweemaal daags subcutaan toegediend in een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht (0,75 mg/kg >∞∞75 jaar of bij verminderde nierfunctie). In de Europese richtlijnen krijgt het nu echter slechts een klasse IIa-aanbeveling, en dan nog beperkt tot de patiënten met een NSTEACS met een matig tot hoog ischemisch risico. Dit laatste is wellicht te verklaren door de betere resultaten die met fondaparinux (Arixtra®) bekomen werden in de „Assess strategies in acute ischemic syndromes”(OASIS-5)-studie (6). In die klinische studie werden 20.078 ACS-patiënten behandeld met enoxaparine, of met fondaparinux 2,5 mg s.c. daags. Tijdens de eerste week deed een gecombineerd primair eindpunt van overlijden, myocardinfarct en refractaire ischemie zich precies even vaak voor in beide behandelingsgroepen, maar werden er 48% minder bloedingen geregistreerd bij de met fondaparinux behandelde patiënten. Dit vertaalde zich in een verlaging van de totale mortaliteit met 11% over verloop van 6 maanden. Het is dan ook niet verwonderlijk dat fondaparinux een klasse I-aanbeveling krijgt voor alle NSTE-ACS-patiënten die niet het hoogste ischemisch risico lopen. In de behandeling van STEMI heeft het echter geen plaats. Bovendien dient opgemerkt dat bij een eventuele PCI bij een patiënt behandeld met fondaparinux nog bijkomend heparine dient toegediend te worden, omdat met enkel fondaparinux verschillende gevallen van kathetertrombose beschreven werden. Bivalirudine (Angiox®) is een intraveneus toe te dienen direct antitrombine, dat het in de behandeling van NSTE-ACS even goed doet wat betreft ischemische eindpunten als de combinatie van heparine of enoxaparine met GP2b3a-remmers, met echter een duidelijke verlaging van het aantal bloedingen. Het krijgt dan ook een klasse I-aanbeveling voor de behandeling van alle NSTE-ACS met een matig tot zeer sterk verhoogd ischemisch risico. Ook in de behandeling van STEMI krijgt bivalirudine een dik verdiende klasse I-aanbeveling. Immers, in de „Harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction”(HORIZONS-AMI)-studie werd met bivalirudine in vergelijking met de combinatie van heparine met GP2b3a-receptorantagonisten een verlaging van de mortaliteit bekomen van 29% (van 4,8 naar 3,4%, P∞∞=∞ 0,04) na 1 jaar (7). Dit relatieve verschil bleef behouden gedurende de opvolging van 3 jaar en is meer dan waarschijnlijk toe te schrijven aan de belangrijke vermindering van majeure bloedingen tijdens de acute fase.
Anticoagulantia in de praktijk Aan patiënten met een NSTE-ACS met zeer hoog ischemisch risico (bv. persisterende pijn, hemodynamische instabiliteit, aritmieën …) wordt heparine 60 IE/kg toegediend, en ze worden zo snel mogelijk naar het kathlab gebracht voor coronarografie en eventuele revascularisatie. Bij een verhoogd bloedingrisico wordt beter voor bivalirudine geopteerd. Dit gebeurt niet bij alle patiënten met een sterk verhoogd ischemisch risico, aangezien bivalirudine vele malen duurder is dan heparine.
Anticoagulatie en anti-aggregatie bij acute coronaire syndromen: nieuwkomers en vaste waarden
Ook in geval van STEMI kan onmiddellijk reeds een bolus heparine toegediend worden. Bij patiënten met een matig tot hoog ischemisch risico kan in afwachting van coronarografie in principe gekozen worden tussen heparine, enoxaparine, bivalirudine en fondaparinux. Onze voorkeur gaat hier duidelijk naar fondaparinux, omdat het het eenvoudigst te gebruiken is (slechts 1 subcutane injectie per dag), het laagste bloedingrisico met zich brengt en bovendien het goedkoopst is. Bij patiënten met een ACS met een laag ischemisch risico rest theoretisch de keuze tussen heparine, enoxaparine en fondaparinux. Om dezelfde redenen als hierboven aangehaald, kiezen we hier ook voor fondaparinux. Wanneer men een PCI gaat uitvoeren bij een patiënt behandeld met heparine, wordt de heparinedosis verhoogd tot de gewenste geactiveerde stollingstijd bekomen wordt. Wanneer de patiënt vooraf behandeld werd met enoxaparine, wordt de PCI uitgevoerd onder dekking met enoxaparine: indien de laatste subcutane injectie niet langer dan 8 uur voordien gegeven werd, dient geen bijkomende bolus toegediend te worden. Indien de laatste toediening 8 tot 12 uur eerder plaatsvond, wordt extra 0,30 mg/kg enoxaparine intraveneus toegediend. Zijn er meer dan 12 uren verstreken sedert de laatste toediening, wordt 0,75 mg/kg intraveneus bijgegeven. In elk geval dient, gelijk wanneer tijdens de behandeling, omschakeling van heparine naar enoxaparine of omgekeerd vermeden te worden, daar dat resulteert in een toename van het bloedingrisico. Bij patiënten die reeds met bivalirudine behandeld werden, wordt net voor de PCI nog een extra bolus van 0,5 mg/kg bivalirudine toegediend, en wordt de infuussnelheid verhoogd tot 1,75 mg/kg/uur. Patiënten behandeld met fondaparinux krijgen voor PCI best nog 50-100 IE heparine intraveneus toegediend. In het geval van een STEMI kiezen we steeds voor bivalirudine tijdens de primaire PCI. Indien vooraf reeds heparine toegediend werd, vormt dit geen contra-indicatie om bivalirudine op te starten net voor de PCI.
Aanpassing bij chronisch nierlijden Verschillende van de bovengenoemde geneesmiddelen dienen in een lagere dosering toegediend te worden in geval van verminderde nierfunctie, of kunnen in die situatie zelfs tegenaangewezen zijn. Hierbij dient opgemerkt dat er in de ACS-populatie een behoorlijk hoge incidentie van chronisch nierlijden is. Wanneer deze dosisreducties niet in acht genomen worden, resulteert dat in een duidelijk verhoogde incidentie van bloedingen bij deze patiënten, die sowieso reeds een verhoogd bloedingrisico lopen. Aangezien heparine gedoseerd wordt volgens de APTT, is geen extra voorzorg te nemen bij verminderde nierfunctie, tenzij een frequentere controle na het opstarten van de behandeling. Van enoxaparine wordt slechts 75% van de normale dosis gegeven bij een creatinineklaring
5
van 30-60 ml/min/1,73 m2. Bij een klaring van minder dan 30 ml/min/1,73 m2 wordt beter geen enoxaparine toegediend. Als alternatief kan slechts 50% van de normale dosis gegeven worden en wordt de anti-Xa-activiteit opgevolgd, maar deze test is zeker niet overal beschikbaar. Bij een klaring van 30-60 ml/min/1,73 m2 is fondaparinux het geneesmiddel van eerste keuze. Wanneer de klaring echter minder dan 30 ml/min/1,73 m2 bedraagt, is de toediening van fondaparinux geen optie. Bij een klaring van 30-60 ml/min/1,73 m2 moet de dosis van eptifibatide verlaagd worden, en bij een vermindering tot minder dan 30 ml/min/1,73 m2 dient ook tirofiban tot 50% van de normale dosis verlaagd te worden, en is eptifibatide te mijden.
Besluit De medische behandeling van een acuut coronair syndroom bestaat nog steeds uit een combinatie van acetylsalicylzuur, een ADP-blokker en een anticoagulans. Bij de ADP-blokkers staat naast clopidogrel nu ook prasugrel ter beschikking. Dit heeft een sneller, krachtiger en meer consistent antiaggregerend effect, wat zich vertaalt in een betere klinische uitkomst op voorwaarde dat men voldoende aandacht heeft voor het licht toegenomen bloedingrisico. Binnenkort komt bovendien ticagrelor ter beschikking, dat ook duidelijk superieur is aan clopidogrel. De onderlinge plaats van prasugrel en ticagrelor dient nog uitgemaakt te worden. Van de anticoagulantia verbetert vooral fondaparinux de overleving in vergelijking met enoxaparine, meest waarschijnlijk door een drastische verlaging van het bloedingrisico. Aangezien het bovendien relatief goedkoop is, wordt fondaparinux dan ook het eerstekeuzeanticoagulans voor patiënten met een NSTE-ACS, tenzij die nood hebben aan zeer urgente coronarografie. Bij STEMI wordt bivalirudine dan weer de beste keuze, omdat het niet alleen bloedingen terugdringt, maar bovendien de overleving verbetert. Ten slotte worden de GP2b3a-receptorantagonisten in de laatste Europese richtlijnen gereserveerd voor gebruik in het kathlab, bij patiënten met veel trombi in de kransslagader.
Mededelingen Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.
Abstract Anticoagulation and anti-aggregation: newcomers and established values The medical treatment of an acute coronary syndrome (ACS) essentially consists of a combination of acetyl salicylic acid, an adenosine diphosphate
6
W. Desmet
(ADP) blocker and an anticoagulant. Among the ADP blockers, prasugrel has recently become available in addition to clopidogrel. Prasugrel exerts a more powerful and consistent anti-aggregatory effect compared to clopidogrel, with a quicker onset of action. This is translated into an improved clinical outcome, be it at the expense of a somewhat increased incidence of major bleeding. Ticagrelor, which is also clearly superior to clopidogrel will soon be available too. The mutual role of prasugrel and ticagrelor in the medical treatment of acute coronary syndromes still has to be determined. The most remarkable newcomer among the anticoagulants is fondaparinux, as it increases survival when compared to enoxaparin, most probably through a drastic reduction of bleeding risk. Being moreover relatively cheap, fondaparinux becomes the first choice anticoagulant for patients suffering non ST elevation (NSTE)-ACS unless they need an emergent coronary angiography. In the setting of STEMI, bivalirudin remains the best choice, as it not only reduces bleeding, but also improves survival. Finally, in the most recent European guidelines, GP2b3a-receptor antagonists are reserved for use in the cathlab, in patients with evidence of a high intracoronary thrombus burden.
Literatuur 1. WIJNS W, KOHL P, DANCHIN N, et al. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions. Eur Heart J 2010; 31: 2501-2556. 2. YUSUF S, ZHAO F, MEHTA S, CHROLAVICIUS S, TOGNONI G, FOX KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494-502. 3. VON BECKERATH N, TAUBERT D, POGATSA-MURRAY G, SCHÖMIG E, KASTRATI A, SCHÖMIG A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005; 112: 2946-2950. 4. WIVIOTT S, BRAUNWALD E, MCCABE C, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. TRITONTIMI 38 Investigators. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015. 5. WALLENTIN L, BECKER R, BUDAJ A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. PLATO Investigators. N Eng J Med 2009; 361: 1045-1057. 6. YUSUF S, ZHAO F, MEHTA S, CHROLAVICIUS S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. N Engl J Med 2006; 354: 1464-1476. 7. MEHRAN R, LANSKY A, WITZENBICHLER B, et al. Bivalirudin in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): 1-year results of a randomized controlled trial. HORIZON AMI Trial Investigators. Lancet 2009; 374: 1149-1159.
