Antibiotica
Thecla A.M. Hekker, arts-microbioloog 28 mei 2008
Inhoud • Historie • Klassen/groepen en werkingsmechanismen/ Aangrijpingspunten • Gevoeligheidsbepalingen • Resistentie • toekomst • Oplossingen: preventie
2
Historie
• Paul Erlich 1909 lues (Treponema pallidum) R/ ‘Salvarsan’ : – salvare sanus arseen.....
Magic Bullet-hypothese!
3
Historie
Alexander Fleming 1928 bij toeval schimmelprodukt, penicilline, tegen stafylokokken
1890 al gezien –maar niet beschreven- voor bacteriën uit urine 1942 the fire that made penicillin famous
4
5
Microbiologisch aanvraagformulier • ponsplaatje, afdeling, arts+tracernr, datum • vermeld: materiaal, lokalisatie (afnametijd), • relevante systemische verschijnselen (koorts, andere infectieparameters), • VG (RvO, gravida, immunosuppressie, operaties etc), • antibioticumgebruik (voorafgaand en gestart), • tropenbezoek
6
Diagnose • • • • •
relevant patiëntenmateriaal op juiste manier afgenomen in juiste transportmedium cito! of op juiste manier bewaard dipslide, bloedkweekflesjes, liquor in stoof urine, pus (ook stokken) in koelkast
microbiologisch lab
7
Intermezzo: bacteriën=prokaryoten • • • • •
komen overal voor (ubiquitair) waren er eerst, zullen er ws altijd zijn enorm veel soorten enorm grote aantallen minderheid pathogeen voor mens • toch nog vrij veel soorten
• nieuwe pathogenen
8
Flora: bacteriën klein deel van alle prokaryoten in de mens: huid en ‘darm’ = normale, commensale noodzakelijke flora 93% in de natuur: echt overal!
9
10 Downloaded from: StudentConsult (on 17 November 2006 04:07 PM)
Intussen in het lab
11
Groei op agarplaat
12
Bacteriesuspensie op plaat
13
Antibioticum uit pil diffundeert in plaat wel/geen remmingszone in mm
14
Gevoelige stam
15
Gevoeligheidsbepaling antibiotica: vloeibaar • buizen met bouillon waarin oplopende concentraties antibioticum • toevoegen bacteriesuspensie • MIC: per definitie 1ste buis waarin geen groei (=remming) meer • uitgedrukt in µg/ml • nu gestandaardiseerd in plaatjes in apparaat (Vitek)
16
17
Gevoeligheidsbepaling mbv e-test: gevoelig
18
Gevoeligheidsbepaling mbv e-test: resistent
19
Antimicrobiële behandeling in het algemeen • empirische therapie obv symptomen, lokalisatie, verwachte verwekkers (educated guess) • van onderliggend lijden • eigenschappen antibioticum (dynamiek, kinetiek, toxiciteit, prijs) • afhankelijk van gevoeligheidspatroon geisoleerd mo • lokaal/oraal/im/iv/it • antibioticumbeleid VUmc: niet alle middelen vrij verkrijgbaar; wel voor IC • geënt op NL beleid SWAB (richtlijn)
20
Groepen antibiotica • penicillines • cefalosporines beta-lactam ring • carbapenems • • • •
aminoglycosiden glycopeptiden macroliden tetracyclines
• overigen (rifa, clindamycine, co-trimoxazol, colistine, chlooramfenicol, metronidazol, mupirocine etc etc)
21
Aangrijpingspunten
^
^ ^
^
bacteriostatisch ^ rest bactericide
22
23
Remming celwandsynthese • selectief want peptidoglycaan uniek voor bacteriën • bactericide • klassen: beta-lactam antibiotica zoals – penicilline, amoxicilline, co-amoxiclav, piperacilline, flucloxacilline – cefalosporines: 1ste, 2de, 3de generatie – carbapenems: imipenem+cilastatine, meropenem – vancomycine
• resistentie: enzymatische afbraak door beta -lactamases; sommige zijn beta-lactamase stabiel 24
Cefalosporines • 1ste generatie: vooral Gram+spectrum – cefazoline iv in chirurgische profylaxe – cefradine or/iv
• 2de generatie: Gram+/-spectrum – cefuroxim or/iv
• 3de generatie: vooral Gram-spectrum – cefotaxime 4 dd 1 gram iv – ceftriaxon 1 dd 2 gram: echter niet als ook calcium bevattende producten ivm kans op neerslagen in long/nier
• als penicilline allergie dan 6-10% kans op cefalosporine allergie
25
Carbapenems • producten van schimmels • imipenem+cilastatine, anders afgebroken door dehydropeptidase in nier; 4 dd • meropenem; 3 dd • ertapenem; voordeel 1 dd doseren • zeer breed spectrum, ook Pseudomonas, S.aureus, meeste E.faecalis, ESBL’s, anaeroben • alleen iv
26
Glycopeptide antibiotica • producten van schimmels • vancomycine en teicoplanine: anti-Grampositieve bacteriën, incl MRSA, maar niet VRE • bij infecties geïmplanteerd lichaamsvreemd materiaal zoals lijnen, kleppen, gewrichten • nefrotoxisch • alleen iv, it en ip • 2de lijn bij PMC door Clostridium difficilé, dan oraal
27
Remming eiwisynthese • selectief want ribosomen bacteriën andere structuur • actief opnamemechanisme bacteriën • klassen: – aminoglycosiden (-cide): gentamicine, tobramycine – tetracyclines (-statisch): doxycycline: breed, ook ‘atypische’ lwi – macroliden/lincosamiden (-statisch): erytromycine, claritromycine. azitromycine: ‘atypische’ lwi – oxazolidinone: linezolid or/iv: beperken tot MRSA infecties – chlooramfenicol (-statisch): breed, goed in liquor, kleine kans op irreversibele aplstische anemie 28
Nieuw tetracycline • • • • •
glycylcycline antibioticum: tigecycline iv 2 dd breed spectrum, misschien ook MRSA, ESBL’s niet tegen Pseudomonas contra-indicatie: zwangeren en kinderen <8 jaar
29
Remming nucleïnezuursynthese • DNA moet worden gecondenseerd – knippen/draaien/plakken (windingen) – extra windingen tegengestelde richting
• selectief want – DNA bacterie circulair – andere wijze van condenseren, andere enzymen
• quinolonen (volledig synthetisch) – ciprofloxacin (-cide)
30
Quinolones • ciprofloxacine: ook tegen Pseudomonas • ofloxacine, ook in druppels (oog/oor) • levofloxacin: E.faecalis, S.aureus, GAS, vele Gram -st, anaeroben en ‘atypische’ lwi • niet zozeer bij ESBL’s
31
Remming nucleïnezuursynthese • remming RNA synthese – RNA (transcriptie) door DNA-afh. RNA-polymerase – selectief want grotere affiniteit bacterieel RNA-polymerase
• rifamycines – bv rifampicine (-cide)
32
Remming foliumzuursynthese • interactie met sleutelenzym • selectief want bacteriën maken zélf foliumzuur • synthetisch – sulfonamiden – trimethoprim
33
Verstoring celmembraan • beperkt selectief toxisch • polymyxines – verstoring celmembraan; alléén Gramnegatieven (uitz. Proteus) – neuro- en nefrotoxisch
• cyclisch lipopeptide: daptomycine – bindt aan membraan depolarisatie; alléén Grampositieven – synthese makromolekulen stopt celdood – reserveren voor gecompliceerde, diepe huidinfecties en ernstige infecties met S.aureus/MRSA
34
gebruik van antibiotica in veeteelt/bio-industrie overmatig gebruik van antibiotica (bv quinolones) in community en ZH 35
Resistentieschema
1. ↑ export of ↓ permeabiliteit 2. enzymatische afbraak 3. inactivatie of afbreken door enzymen (ßlacatamases en ESBL) 4. aanmaak ab-ongevoelige eiwitten (target) 5. permeabiliteitsveranderingen celwand
36
resistentie: vastgelegd in R -genen (evolutie: bodembacteriën omringd door antibiotica): info voor aanmaak eiwit vaak op plasmiden (=losse DNA -ringen)
37
Resistentie • soms zijn enkele bacteriën van nature resistent: deze stammen zijn bij intensief ab gebruik in ‘t voordeel • verworven: - transposon: stukjes (cel)DNA die kunnen verspringen - plasmide: circulaire DNA-pakketjes nauwe relatie tussen hoeveelheid gebruikte ab en mate van resistentie! 38
regulator eiwit
E.coli’s DNA gyrase
veranderd door RecA
39
40
Ontwikkeling antibiotica
Rek is eruit!
41
Nieuwere middelen • ertapenem • tigecycline • daptomycine
maar geen echte doorbraken meer verwacht
42
NRC
Andere strategiëen nodig • chloorhexidine of SDD • juiste isolatiemaatregelen • bacteriën kunnen resistentie ook weer kwijtraken! • daarom: ingetogen antibioticumbeleid (richtlijnen, SWAB) goede surveillance en registratie (RIVM) • en…….last but not least:
43
belangrijk blijft
+ handenalcohol
44
45
Literatuur • • • • •
Principles and Practice of Infectious Diseases, Mandell G. Elsevier, Churchill Livingstone, 6ed. Philadelphia, 2005 The Medical Letter, The Medical Letter SWAB Richtlijnen 2006, www.swab.nl WIP, Stichting Werkgroep InfectiePreventie antibioticabeleid boekje VUmc
46
