Angio-oedeem bij ACE-remmers

N4i Centrum voor Immuundeficiëntie en Autoinflammatie

Angio-oedeem bij ACE-remmers Marcel van Deuren

Afd. Algemeen Interne Geneeskunde UMC St. Radboud m. [email protected]


ACEi geassociëerd AE

ED- philadelphia (82.000 pt/j): 91 pten met ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem 60 opnames, 6 pten geïntubeerd naar IC, 1 pt overleden Roberts, Lee, Marthers. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitor Angio-oedmea: The silent epidmic. A. J. Cardiol 2012;109:774-777.


Intestinaal angio-oedeem


Men spreekt van angio-oedeem wanneer zich in korte tijd uitgebreide vochtophopingen ontwikkelen. Deze ontstaan door lekkage van bloedvaatjes… …niet door een verhoogde druk in de vaten, een ziekte van de nieren, een stofwisselingsziekte of door een gestoorde hormoonhuishouding. … De oorzaken van angio-oedeem zijn doorgaans dezelfde als van urticaria..

Google…angio-oedeem

Angio-oedeem is een abrupt optredende zwelling van weefsels, vooral in het gelaat en in de keel. Het ontstaan is vergelijkbaar met netelroos


Oedeem is ophoping van vocht in weefsel buiten de bloedvaten. We spreken van angio-oedeem als zich op een bepaalde plaats en op een bepaald moment vocht ophoopt omdat de bloedvaten lekken…

Oorzaken angio-oedeem De doorlaatbaarheid van bloedvaten kan toenemen door verschillende stoffen: …histamine, …cytokines, …bradykinine.

Vasopermeabiliteit verhogende mediatoren


-Mestcelproducten

Histamine

-AA-metabolieten

PGI2, leukotriënen

-Cytokines

IL-1, IL-2, TNFα, VEGF, NO,

eosinophile producten, IL-5, chemokines

-Zymogenen

Bradykinine, C4a, C3a, C5a, thrombine

-Hormonen

Estrogen

-Toxines

Ecabalium elaterium (Springkomkommer), amphetamines


Mediatoren en klinisch beeld

jeuk

geen jeuk Histaminerg

Kininerg

mestcel afhankelijk

zymogeen afhankelijk

lokaal

geen koorts

T-cel of monocyt afhankelijk

gegeneraliseerd urticae

Cytokinerg

koorts geen urticae


Mediatoren en klinisch beeld

jeuk

geen jeuk

Histaminerg

Kininerg

mestcel afhankelijk

zymogeen afhankelijk

lokaal

geen koorts

T-cel of monocyt afhankelijk

gegeneraliseerd

urticae

Cytokinerg

koorts

geen urticae

Differentiaaldiagnose uitgaande van de meest waarschijnlijke mediator


Histaminerg

Cytokinerg

Kininerg

IgE-mediated allergy

Any inflammation

HAE-I

Physical urticaria

Infection / Septic shock

HAE-II

Drug-induced mastcell degranulation

SIRS

HAE-III

Toxin-induced mastcell degranulation

Yellow-Nail Syndrome

AAE-I

Mastocytosis

Clarkson Syndrome

AAE-II

Anaphylactic shock

Sarcoidosis

ACE-i related AE

Melkersson-Rosenthal Syndrome Ovarial hypersimulation syndrome IgE-mediated allergy RS3PE: Remitting Setoneg Symm Synovitis with Pitting Edema Parasitic infection: Onchocerca, Strongyloides,

Cysterecosis, Schistosoma, Trichinella. Wells syndrome Shulman syndrome Gleich-syndrome Non-Episodic AE with eosinophilia Hyper Eosinophilic Syndrome


Hereditair angio-oedeem (HAE)

Eerste beschrijving door Quincke in 1882 (‘angio-neurotisch’ oedeem) Erfelijke bepaldheid herkend door Osler in 1888 Dominant overervend patroon door Crowder in 1917 C1-inh deficiëntie door Donaldson in 1963 

*Quincke HI. Über akutes umschriebenes Hautödem. Monatssh Prakt Derm 1882;1:129-131. Osler W. Landmark publication from the American Journal of Medical Sciences: hereditairy angio-neurotic oedema. 1888. Am J Med Sci 2010:339:175-178.

Crowder JR, Crowder TR. Five generations of angioneurotic edema. Arch Inter Med 1917; 20:840-52


• • • • • •

HAE

Autosomaal dominant Echter soms weinig symptomen > 250 mutaies beschreven, ongeveer 25% de-novo mutatie Schatting: 1:50.000 (1:10.000-1:150.000’; in NL 320 (105-1600) Geen ethnische link; man = vrouw Eeerste aanval (in retropsect): – 40% - 1e aanval <5 jr – 75% - 1e aanval <15 jr – vaak toename aanvallen na puberteit en/of na start “pil” • Diagnose meestal in 2e of 3e decade • Weining gekend, laat herkend.


HAE


HAE, beloop van een aanval

- Uitlokkend moment (?): - meestal niet gekend - klein trauma (tandheelkundige ingreep), - infectie, - emotionele stress, - geneesmiddelen (OAC, ACE-remmers). - Begint met tintelend gevoel 1-2 uur vóór oedeem - Soms (30% ?) serpigineuze roodheid (erythema marginatum) - Zwelling: niet pijnlijk, niet jeukend, in 12-36 uur - Verdwijnt spontaan na 1-2 dagen


C1-inhibitor (deficiency)

- Most highly glycosilated plasma protein (carbohydrate fraction 35%) - Synthesized in the liver - Homology with AT-III and alpha1-antirypsin

- 478 Amino Acids (+ 22-residue signal peptide); MW 104 KD - Gene 8 exons; most point mutations (≈250)

-Frequency and number of angioedema attacks influenced by: Hormonal status, trauma, infection, stress, drugs, Genetic mosaicism, B2R-gene (?), C4A/C4B copy numbers, ACE-inhibitors APP-promotor SNPs4, DPP-IV5, …


C1-inhibitor a serpin and suicide substrate1 Serpin inhibitory mechanism

C1-inhibitor

Bos I et al. J Biol Chem. 2003;278:29463-29470

Cugno et al. Trends in Mol Med 2009; 15: 69-78

1. Patston et al. Biochemistry 1991; 30:8876-82


C1inh inhibits C1r,s Classical pathway C1qrs Ag-Al complex CRP C4 C1qrs*

C4b* C2 C3 C4b2b

C5 C3b + C3a

C4b2bC3bC5b + C5a

MAC


Inhibitory actions of C1-inh Coagulation system

F XI Kinin system

F XIa

Prekallikrein

HMWK

Complement system C1q(rs)2

Factor XIIa

C4

C2

C4b C4a

C2b C2a

C1q(rs)*2 Kallikrein

Factor XII Plasmin Bradykinin

Fibrinolytic system

Substance P B2R

Plasminogen

NK1R


HmwK en bradykinine

Sainz IM, Pixley RA, Colman RW. Fifty years of research on the plasma kallikrein-kinin system: From protein structure and function to cell biology and in-vivo pathophysiology. Thromb Haemost 2007: 98:77-83.


Bradykinine

BK Arg1 – Pro2 – Pro3 – Gly4 – Phe5 – Ser6 – Pro7 – Phe8 – Arg9-NH2

B2R


Bradykinine-1 en BK-2 Receptor

Endotheliaal cytoskelet en ‘tigth junctions’


Histamine

Bradykinin VEGF B2-Rec

H1-Rec

a 2+

PLC

→ PLC

c

NO

Endothelial cell

etc

NO

NO NO

Smooth muscle cells

Endothelial cell

etc


Contact-activatie en bradykinine in-vivo

FXII

PK HmwK

uPAR = urokinase-Plasminogeen Activator Receptor CK-1 = Cytokeratine-1 gC1qR = Receptor voor globulaire deel van C1q

uPAR BK2-R

gC1q-R CK-1

TJ AJ endotheelcel

endotheelcel Naar: Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010



FXII

PK

FXII, PK activatie door o.a. HSP90

HmwK

FXIIa

Kal HmwK

uPAR BK2-R

gC1q-R CK-1

TJ

AJ endotheelcel

endotheelcel Naar: Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010



FXII, PK activatie

FXIIa

Kal HmwK

uPAR BK2-R

eNOS ACy endotheelcel

gC1q-R CK-1

TJ AJ endotheelcel Naar: Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010


Bradykinine

BK Arg1 – Pro2 – Pro3 – Gly4 – Phe5 – Ser6 – Pro7 – Phe8 – Arg9-NH2

B2R


C1-inh def

(bradykinine lokaal hoog, systemisch minder)

.

Nussberger J, M Cugno and M Cicardi. Bradykinin mediated angioedema. NEJM 2002; 347:621. Nussberger J, M Cugno, M Cicardi, A Agostini. Local bradykin genereation in hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunoilo 1999;104:1321-1322 Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, et al. Plasma bradykinine in angio-edema. Lancet 1998;351:1693-1697


Degradation of bradykinin

BK Arg1 – Pro2 – Pro3 – Gly4 – Phe5 – Ser6 – Pro7 – Phe8 – Arg9-NH2 APP (25%)

ACE (kininase II) (70%)

B2R

CPN (kininase I) (5%)

desArg9-BK Arg1 – Pro2 – Pro3 – Gly4 – Phe5 – Ser6 – Pro7 – Phe8-NH2 APP

ACE

BK1-7 Arg1 – Pro2 – Pro3 – Gly4 – Phe5 – Ser6 – Pro7-NH2

APP = aminopeptidase P ACE = angiotensin conv enzyme (= kininaseII) CPN = carboxypeptidase N


Low APP activity in pts with ACEi-related AE

XPNPEP2 SNPs influence APP activity and occurence of AE in pts with ACEi


- Plasma APP is derived from GPI-anchored membrane bound APP - XPNPEP2 gene on chromosome Xq25-26.1 - Screening of all exons plus 3-kb upsteram of the initiator ATG-codon - Identification of 25 SNPs - Genetic factors contribute tot 47% of the variation in plasma APP activity - Three of them associated with APP-activity: c.-2399C>A, c.-1612G>T, c.-393G>A - Explain 10.8% of the transcriptional regulation of XPNEP2 and cellular expression Duan et al. Am J Hum Genet 2005; 77: 617-26. Woodard-Grice et al. Pharmacogenetics and Genomocs 2010; 20: 532-6. La Corte et al. Human Mutation 2011 32(11): 1326-31.dmic. A. J. Cardiol 2012;109:774-777.



DPP-IV activity in ACE- related AE

- Lower Dipeptidyl Peptidase IV activities in pts with ACEi-related AE


HAE therapie

Géén antihistaminica, steroïden, adrenaline, enz. Profylaxe • Vermijd oestrogenen • Tranexaminzuur (Ciclokapron) • Danatrol (Danazol) • C1-inh concentraat (Cetor/Cinryze, Ruconest) • < 24 uur voor tandheelkundige chirurgie C1-inh-conc.* Bij aanval: • C1-inh concentraat (Cetor, Ruconest ) • B2-receptor antagonist (Fyrazir = Icatibant) Korte halfwaardetijd

•

Kallikreineremmer (Ecallantide = Kalbitor; in USA, niet in Europa) Korte halfwaardetijd

*Grant et al. Preprocedural administration of nanofiltered C1 esterase inhibitor to prevent hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2012; June 5: Epub ahaed of print.


HAE and metalloprotease activity


Danazol increases APP more than C1-inh


HAE therapie

Géén antihistaminica, steroïden, adrenaline, enz. Profylaxe • Vermijd oestrogenen • Tranexaminzuur (Ciclokapron) • Danatrol (Danazol) • C1-inh concentraat (Cetor/Cynrize, Ruconest) • < 24 uur voor tandheelkundige chirurgie C1-inh-conc.* Bij aanval: • C1-inh concentraat (Cetor, Ruconest ) • B2-receptor antagonist (Fyrazir = Icatibant) Korte halfwaardetijd

•

Kallikreineremmer (Ecallantide = Kalbitor; in USA, niet in Europa) Korte halfwaardetijd

*Grant et al. Preprocedural administration of nanofiltered C1 esterase inhibitor to prevent hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2012; June 5: Epub ahaed of print.


ACEi-oedeem therapie…

Neth J Med. 2012 Oct;70(8):386-7


Lisinopril-associated tongue-edema and palatum molle edema: aat atdmission (after dexamethason and clemastine) b20 minutes after icatibant, cand 18 hrs later after infusion of 2 units FFP the night before a.

b.

c.


ACE-remmer geassociëerde angio-oedeem

- ACE remt bradykinine afbraak (= ook deel van therapeutische effect) - ACEi gerelateerd angio-oedeem is niet ‘allergisch’ - ACEi gerelateerd angio-oedeem reageert niet op antihistaminica of steroïden

- ACEi gerelateerd angio-oedeem is bradykinine bepaald - Komt voor bij bepaalde polymorphismen die minder bradykinine afbraak geven - Treedt onverwacht op (bij extra bradykine productie? of minder afbraak??) - Is mogelijk te bestrijden door B2R-antagonist - Is mogelijk te bestrijden door geven van FFP (= suppleren bradykinine-afbrekende enzymen) ….

Angio-oedeem bij ACE-remmers

Recommend Documents