ANENSEFALI FETUS PADA IBU DENGAN DUGAAN DEFISIENSI ASAM FOLAT

Damianus Journal of Medicine; Anensefali fetus pada ibu dengan dugaan defisiensi asam folat Vol.10 No.2 Juni 2011: hal. 111–116

LAPORAN KASUS

ANENSEFALI FETUS PADA IBU DENGAN DUGAAN DEFISIENSI ASAM FOLAT Veronika M. Sidharta*, Santoso Gunardi**

ABSTRACT Introduction: Anencephaly is a fatal congenital malformation of the central nervous system. Case: We report a case of a 12-week-old fetus with anencephaly from a 25year-old woman. She throws up every time she consumed vegetables during her pregnancy. With the prediction on folic acid deficiency, we discuss the effect of folic acid metabolism and genes mutations as risk factors for anencephaly. Conclusions: The environment factors play an important role in the pathophysiology of anencephaly, beside chromosomes and genetics factors. More research is needed to better understand the etiologies and pathogeneses of anencephaly.

*

Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya. Jl. Pluit Raya 2, Jakarta 14440. **

Departemen Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jl. Salemba Raya No. 6, Jakarta 10430.

Keywords: anencephaly, neural tube defects, folic acid, folat metabolisms genes.

PENDAHULUAN Anensefali (Yunani: an, “tanpa” + enkephalos, “otak”) adalah suatu malformasi kongenital pada sistem saraf pusat, yang ditandai dengan tidak terbentuknya kedua hemisfer serebri, serebelum, medula spinalis dan jaras piramidalis. Sisa batang otak biasanya masih ada, sedangkan sisa otak yang rudimenter terdiri dari jaringan ikat, pembuluh darah, dan neuroglia. Anensefali sering disertai dengan malformasi lain misalnya kelenjar pituitari hipoplastik, akrania (tidak adanya kalvaria), kelainan dasar tengkorak, serta rakiskisis bila kegagalan penutupan tabung sarafnya ekstensif. Beberapa malformasi lain juga biasa ditemukan misalnya spina bifida, hipoplasi adrenal, polihidramnion, telinga terlipat, sumbing, kelainan jantung kongenital, dan omfalokel. Karena biasanya masih terdapat sisa batang otak dan jaringan saraf yang masih berfungsi, maka kelainan ini juga disebut meroanensefali.1-4 Anensefali merupakan malformasi yang berat karena dapat menyebabkan abortus spontan pada usia kehamilan yang bervariasi, terlahir mati, atau lahir hidup tetapi hanya dapat bertahan beberapa jam saja.1-4 Bayi yang lahir dengan anensefali biasanya buta, tuli, tidak sadar, dan tidak dapat merasakan sakit. Bayi dengan

anensefali mungkin memiliki batang otak yang rudimenter, tetapi tidak adanya serebrum menyebabkan hilangnya pengendalian fungsi otonom dan regulasi sistem organ, Meskipun demikian gerakan refleks, misalnya bernafas, dan respons terhadap suara atau sentuhan mungkin masih ada.1-4 Anensefali merupakan anomali sistem saraf pusat yang sering terjadi. Jumlah kasus anensefali bervariasi, diperkirakan antara 0,5–2 per 1000 kelahiran. Tetapi jumlah ini belum termasuk kasus anensefali yang digugurkan (terminasi elektif) setelah didiagnosa pasti maupun yang mengalami keguguran (abortus spontan). Anensefali lebih sering terjadi pada janin perempuan daripada laki-laki dengan rasio 3–4:1,1 Kekerapan pada perempuan tersebut diduga disebabkan oleh perbedaan beberapa aspek tertentu proses neurulasi pada embrio laki-laki dan perempuan.1-4 Anensefali relatif lebih sering terjadi pada kulit putih daripada kulit hitam, paling banyak dijumpai pada orang Irlandia. Anensefali lebih sering ditemukan pada masyarakat kelas sosial ekonomi rendah. Risiko meningkat bila usia ibu hamil sangat muda atau sangat tua, atau kehamilan diabetikum.3,4

Dam J Med Volume 10, Nomor 2, 2011

111

DAMIANUS Journal of Medicine

LAPORAN KASUS Satu janin yang telah mati berusia kira-kira 12 minggu tanpa tempurung kepala dikirim ke Departemen Anatomi FKUI. Janin ini diterminasi elektif setelah didiagnosa anensefali. Janin ini merupakan anak pasangan seorang wanita berusia 25 tahun dan ayahnya berusia antara 27 tahun, keturunan Tionghoa dan beragama Kristen, dari kelas sosial ekonomi menengah. Tidak diketahui adanya hubungan kekerabatan antara pasangan suami-istri ini. Riwayat demam atau sakit lainnya, juga asupan obat-obatan dan multivitamin pada ibu selama kehamilan juga tidak jelas. Hasil pemeriksaan laboratorium yang berhubungan dengan infeksi Toxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus dan Herpes simpleks (TORCH) menunjukkan hasil negatif. Pada riwayat kehamilan, ibu selalu muntah bila makan sayuran terutama sayuran hijau. Janin tersebut beratnya kira-kira 600 gram, berjenis kelamin lelaki. Pemeriksaan luar memperlihatkan kranioskisis yang tidak tertutup kulit sehingga jaringan otak terpapar serta terlihat lipatan otak yang tidak beraturan. Bagian-bagian tubuh lain seperti dada, perut, pubis, genitalia eksterna (penis), bokong, dan anus sudah terbentuk cukup baik. Struktur wajah relatif normal. Kedua mata masih cekung. Kedua telinga tidak terlipat, letaknya masih rendah. Jari-jari tangan belum terpisah sempurna, jumlahnya lengkap. Jari-jari kaki belum terpisah, baru terlihat batas-batas antar jari tetapi terlihat jumlahnya lengkap. Tidak terdapat spina bifida dan juga tidak ada omfalokel. Kami tidak melakukan pemeriksaan dalam (autopsi) untuk menjaga keutuhan spesimen, karena akan disimpan di Museum Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Ukuran janin, wajah dan lokasi anomali adalah sebagai berikut: (a) jarak dari puncak kepala sampai bokong 9,1 cm; (b) jarak dagu sampai batas tulang atas 2,25 cm; (c) jarak bizigomatikus 2,2 cm; (d) jarak antar ujung medial kedua mata 0,6 cm; (e) jarak antar ujung lateral kedua mata 1,9 cm; (f) panjang telinga 1 cm; (g) lebar telinga 0,65 cm; (h) panjang hidung (nasionsubnasale) 1,15 cm; (i) lebar mulut 1,1 cm; (j) tinggi dagu total (subnasale-gnathion) 1,2 cm; (k) lebar kepala maksimal 2,65 cm; (l) jarak antero-posterior defek 1,4 cm; (m) jarak defek terlebar/terluas 2,35 cm. DISKUSI Janin ini mempunyai ukuran panjang yang sesuai dengan umur kehamilannya. Pada embrio manusia yang normal, lempeng saraf mulai terbentuk kira-kira 18 hari setelah fertilisasi. Pada perkembangan minggu 112

Gambar 1. Memperlihatkan jarak puncak kepala bokong 9,1 cm

Gambar 2. Fitur kepala fetus. A: fitur wajah lengkap namun belum sempurna. B: kranioskisis, tidak tertutup kulit, memperlihatkan jaringan otak yang berlipat tidak beraturan.

Gambar 3. Perkembangan jari-jari. A: jari-jari tangan belum terpisah sempurna, jumlahnya lengkap. B: jari-jari kaki belum terpisah, baru terlihat batas-batas antar jari tetapi terlihat jumlahnya lengkap.

ke-4, lempeng saraf berinvaginasi sepanjang garis tengah membentuk alur saraf. Alur saraf akan menutup membentuk tabung saraf. Proses penutupan dimulai dari bagian tengah kemudian ke arah kedua ujung tabung saraf. Bagian kranial menutup pada hari ke-24 dan bagian kaudal menutup pada hari ke-26. Gangguan pada proses penutupan ini akan mengakibat-kan defek tabung saraf (NTD, neural tube defect). Anensefali timbul dari suatu defek embrional sebelum hari ke-26 sehingga tidak terjadi penutupan neuroporus anterior, ujung kranial tabung saraf. Otak dan kalvaria bisa hanya ada sebagian atau sama sekali tidak ada.1-4 Etiologi anensefali dan juga sebagian besar kasus cacat lahir pada manusia masih belum diketahui. Sebanyak


Anensefali fetus pada ibu dengan dugaan defisiensi asam folat

20–25% kasus diduga disebabkan interaksi faktor genetik dan lingkungan, pada 15–25% kasus disebabkan faktor genetik saja, dan 7–10% kasus disebabkan faktor lingkungan. Faktor risiko yang diketahui antara lain kelainan kromosom, mutasi gen tunggal, riwayat keluarga, alkohol, obat-obatan, infeksi, tembakau, diabetes, dan defisiensi vitamin dan mineral esensial (contohnya asam folat dan seng).1-18 Pada kasus ini, diketahui bahwa ibu nyaris tidak mengkonsumsi sayuran karena selalu memuntahkannya. Sayuran, terutama sayuran hijau, mengandung banyak vitamin dan mineral, antara lain zat besi, kalsium, vitamin C, vitamin A, lutein dan folat. Kemungkinan ibu mengalami defisiensi asam folat yang akan meningkatkan risiko terjadinya defek tabung saraf. Oleh karena itu pembahasan difokuskan pada efek metabolisme folat dan mutasi gen-gen metabolisme folat. Folat (vitamin B9) adalah salah satu dari vitamin Bkompleks. Makanan yang kaya folat antara lain sayuran hijau (bayam, brokoli, selada), okra, asparagus, buah-buahan (pisang, melon, lemon), kacang-kacangan, ragi, jamur, daging jeroan (hati, ginjal), jus jeruk, dan jus tomat. Folat/asam folat terdiri dari satu cincin pterin yang terhubung dengan asam p-aminobensoat (p-aminobenzoic acid, PABA) dan terkonjugasi dengan satu atau lebih residu glutamate. Ada dua bentuk asam folat yakni: (1) folat, yang terdapat secara alamiah yang terdapat dalam makanan, dan (2) asam folat (asam pteroil-monoglutamat), yang merupakan bentuk sintetik. Folat mengandung 2-7 gugus asam glutamat, sedangkan asam folat mempunyai satu gugus asam glutamat. Bentuk asam folat merupakan bentuk paling teroksidasi dan stabil, yang dapat ditransportasikan melintasi membran sel. Mamalia, termasuk manusia, tidak dapat menghasilkan folat sendiri karena kita tidak bisa mensintesa PABA, dan juga tidak bisa mengkonjugasi glutamat yang pertama. Karena itu kadar asam folat dalam tubuh kita tergantung dari asupan makanan atau suplemen.19-21 Folat dalam makanan dapat hilang akibat pemrosesan dan pemasakan, sehingga mengurangi jumlah folat yang tersedia. Asam folat dari suplemen vitamin dan makanan yang difortifikasi lebih mudah diserap daripada folat yang secara alamiah terdapat dalam makanan. Diperkirakan tubuh mengabsorbsi 50% folat yang terkandung secara alamiah dalam makanan, sedangkan dari makanan yang difortifikasi yang diserap ~85% dan dari suplemen vitamin yang diserap 100%. Pada tubuh yang sehat tersimpan kira-kira 500-20.000 mcg folat. Manusia perlu menyerap kira-kira 50-100

mcg folat per hari untuk menggantikan yang terdegradasi dan hilang melalui urin dan empedu. Bila tidak, tanda dan gejala defisiensi dapat terlihat setelah 4 bulan.19-21 Dalam plasma, folat kebanyakan berada dalam bentuk 5-metiltetrahidrofolat (5-metil THFA) dan berikatan lemah dengan albumin plasma dalam sirkulasi. 5-metil THFA memasuki sel dengan bantuan berbagai transporter folat yang mempunyai afinitas dan mekanisme berbeda-beda. Di dalam sel, 5-metil THFA didemetilasi menjadi THFA, bentuk aktif folat. THFA digunakan dalam banyak jalur biokimia, termasuk metilasi homosistein dan senyawa lainnya dan sintesa nukleotida. THFA berperan penting dalam replikasi DNA dan produksi serta pemeliharaan sel-sel baru, antara lain pada perkembangan sel darah, sel saraf dan protein dalam tubuh. Hal ini terutama penting dalam masa pembelahan dan pertumbuhan sel yang cepat seperti masa bayi dan kehamilan. Metabolisme asam folat berperan penting dalam pemeliharaan stabilitas genomik, menyediakan gugus metil untuk konversi urasil menjadi timin dan untuk sintesis S-adenosil-metionin, yang diperlukan untuk metilasi DNA yang fisiologis pada mamalia. Defisiensi asam folat akan mengganggu sintesis DNA dan pembelahan sel. Studi in vitro pada sel manusia menunjukkan bahwa kadar folat dalam serum yang rendah berkaitan dengan misinkorporasi urasil menjadi DNA dan kerusakan DNA.19-21 Mekanisme asam folat dalam mencegah NTD masih belum jelas sehingga diperlukan banyak penelitian untuk mengetahuinya. Kirke dkk menduga bahwa mungkin yang terjadi adalah hambatan metabolisme, bukan karena defisiensi saja. Kadar folat yang rendah secara langsung membatasi availabilitasnya terhadap sel atau secara tidak langsung mengganggu metabolisme metionin, sehingga meningkatkan kadar homosistein dalam serum maternal. Homosistein sendiri dapat bersifat teratogenik atau merusak substrat untuk reaksi metilasi. Beberapa penelitian menemukan bahwa kadar homosistein pada ibu-ibu hamil yang anaknya menderita NTD cukup tinggi. Metionin sintase adalah suatu enzim yang tergantung folat, dan gangguan kerja enzim ini dapat menyebabkan meningkatnya kadar homosistein. Metionin sintase berperan pada reaksi metilasi yang menghasilkan protein dasar mielin dan untuk membuat tetrahidrofolat untuk sintesis DNA. Kelainan pada salah satu atau kedua jalur tersebut diduga dapat menyebabkan NTD. Saat ini kecenderungan penatalaksanaan kelainan metabolisme homosistein, terutama kelainan pada metionin sintase adalah pemberian suplemen asam folat.9,10


113


Gambar 4. Jalur metabolik asam folat, terlihat peran 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). MSR, methionine synthase reductase.5

Kadar asam folat dapat dipengaruhi oleh faktor genetik, interaksi dengan obat-obatan, dan asupan atau absorbsi yang tidak adekuat. Peningkatan kadar folat dalam serum atau sel darah merah berkaitan dengan penurunan risiko NTD. Kadar homosistein serum berbanding terbalik dengan kadar folat, kadar homosistein akan meningkat seiring penurunan kadar folat. Yang masih menjadi pertanyaan adalah defek kelahiran, termasuk NTD, disebabkan oleh kadar folat yang rendah, kadar homosistein yang tinggi, keduanya, atau oleh efek yang lainnya. Gangguan bawaan metabolisme folat dan homosistein juga dapat menjadi etiologi NTD. Walaupun beberapa kasus NTD diinduksi oleh hiperhomosisteinemia yang disebabkan polimorfisme genetik suatu enzim termolabil, namun penyebab sebagian besar NTD masih belum diketahui.10 Pada kebanyakan kasus, terjadinya anensefali dapat dikaitkan dengan faktor keturunan, dengan interaksi antara gen-gen dengan faktor lingkungan. Gen-gen spesifik yang berperan penting pada defek tabung saraf belum dapat diidentifikasikan, namun gen-gen yang berkaitan dengan metabolisme folat diduga berperan penting. Beberapa gen yang telah diteliti antara lain reseptor folat, 5,10-metilentetrahidrofolat reduktase (MTHFR), sistationin ß-sintase, metionin sintase, metionin sintase reduktase, dan metilentetrahidrofolat

114

dehidrogenase. Walaupun banyak yang masih harus dipelajari lagi, penemuan-penemuan awal mengindikasikan bahwa peranan genetik terhadap NTD sangat kompleks. Contohnya, peningkatan risiko spina bifida kira-kira dua kali lipat telah dikaitkan dengan keberadaan homozigot mutasi gen MTHFR varian alel C677T yang memberi kode enzim dengan aktivitas yang berkurang. Frekuensi alel tersebut juga dipengaruhi oleh faktor etnis.10 Gen yang mengkode enzim metiltetrahidrofolat reduktase (5,10-methylene-tetrahydrofolate reductase, MTHFR), yang berkaitan erat dengan peningkatan risiko terjadinya NTD. MTHFR mengkatalisa konversi 5,10-metilentetrahidrofolat menjadi 5-metil-tetrahidrofolat, yang merupakan bentuk utama folat yang bersirkulasi. Gen MTHFR terletak pada kromosom 1 pada 1p36.3. Ada dua variannya, mutasi C677T dan A1298C, yang umum pada banyak populasi dan telah diteliti keterkaitannya dengan defek kelahiran, terutama spina bifida dan anensefali. Ada satu penelitian yang mengungkapkan adanya mutasi ketiga, T1059C, yang digambarkan sebagai suatu 'silent polymorphism', merupakan mutasi umum dan diduga dibawa oleh gen yang sama dengan yang mengandung mutasi A1298C.10 Pada tahun 2007 telah ditemukan gen kedua, suatu kompleks protein pengirim sinyal terkait membran


Anensefali fetus pada ibu dengan dugaan defisiensi asam folat

(membran-associated signaling complex protein) yang disebut VANGL1, yang juga diduga berperan pada peningkatan risiko defek tabung saraf. Kibar dkk telah mengidentifikasi tiga mutasi gen VANGL1 pada pasienpasien dengan tipe familial (V2391 dan R274Q) dan suatu tipe sporadik (M328T) penyakit defek tabung saraf, termasuk suatu mutasi spontan (V2391). Belum dapat dibuktikan bahwa mutasi gen VANGL1 menyebabkan NTD, karena sebagian besar pasien dalam penelitian tersebut tidak memiliki mutasi gen VANGL1. Tetapi para peneliti tersebut menyatakan bah-wa datadata mereka mengimplikasikan bahwa mutasi gen VANGL1 merupakan suatu faktor risiko NTD. Masih dibutuhkan penelitian(-penelitian) lebih lanjut untuk mempelajari kaitan antara gen VANGL1 dan NTD, antara lain Kibar dkk menyarankan untuk meneliti pengaruh suplementasi asam folat pada mutasi gen VANGL1.11 Rothenberg dkk mengidentifikasikan autoantibodi yang mengenali reseptor folat dalam serum wanita yang telah mengalami komplikasi kehamilan defek tabung saraf. Antibodi ini menghambat ikatan antara asam folat ke reseptor folat pada membran plasenta. Ini dapat menjelaskan pentingnya suplementasi folat sebelum kehamilan. Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk melihat apakah ada hubungan sebab akibat antara antibodi reseptor folat dan defek tabung saraf.12 Berbagai faktor lingkungan lain diduga mempengaruhi proses penutupan tabung saraf. Asam folat dan folatfolat alami lainnya mempunyai efek pencegahan terjadinya defek tabung saraf. Antimetabolit folat, diabetes maternal, obesitas maternal, mikotoksin dari makanan yang terkontaminasi, arsenik, dan hipertermia yang terjadi pada tahap perkembangan awal telah diidentifikasi sebagai stresor yang meningkatkan risiko terjadinya defek tabung saraf, termasuk anensefali. Cavdar dkk mendapatkan seorang pasien dengan status sosioekonomi yang rendah yang sebelumnya telah dua kali anaknya lahir mati dengan anensefali. Wanita ini ternyata memiliki kadar seng dalam plasma, sel darah merah dan rambutnya rendah. Selain itu riwayat makannya juga menunjukkan bahwa asupan sengnya tidak adekuat. Setelah lima bulan mendapatkan suplemen seng dalam bentuk oral, tanpa suplemen nutrisi lainnya, kadar seng dalam darah dan rambutnya kembali normal. Setelah itu wanita tersebut hamil lagi dan melahirkan anak yang normal. Hal ini menunjukkan bahwa defisiensi seng pada wanita ini dikoreksi oleh terapi seng dan akhirnya mencegah malformasi congenital.13

PENCEGAHAN Asupan asam folat yang adekuat, paling tidak 400 µg per hari, terutama sejak sebelum hamil. Hal ini disebabkan penutupan tabung saraf terjadi pada minggu ke-4 sedangkan belum tentu saat itu calon ibu menyadari bahwa dirinya sedang hamil. Jadi para calon ibu harus menyiapkan cadangan asam folat yang cukup dalam tubuhnya. Walaupun calon ibu ternyata memiliki mutasi gen yang menjadi faktor risiko terjadinya anensefali, tetapi asupan asam folat yang cukup dapat mengurangi risiko tersebut.19-21 Hasil-hasil penelitian hewan coba dan data-data laboratorium lainnya menunjukkan bahwa metionin, suatu asam amino esensial, berperan dalam proses penutupan tabung saraf. Shaw dkk dalam penelitiannya mendapatkan bahwa para wanita yang mengkonsumsi metionin lebih tinggi akan mempunyai risiko lebih rendah untuk defek tabung saraf.16 Tetapi belum dapat dipastikan apakah efek ini karena metionin saja atau karena asupan nutrisi lainnya yang juga tinggi.14 KESIMPULAN Anensefali merupakan malformasi kongenital saraf pusat yang mengakibatkan kematian janin, disebabkan oleh multifaktor antara lain genetik, kelainan kromosom, dan defisiensi vitamin. Salah satu defisiensi vitamin penyebab anensefali adalah defisiensi asam folat selama kehamilan yang banyak ditemukan pada sayuran hijau. Defisiensi asam folat menyebabkan peningkatan homosistein yang mencegah metilasi sehingga menghambat pembentukan tabung neural. Pada kasus ini, anensefali kemungkinan disebabkan oleh defisiensi folat akibat muntah setiap kali makan sayuran selama kehamilan. Suplemen folat pada ibu hamil dapat mengurangi kemungkinan terjadinya anensefali. Janin yang didiagnosa anensefali biasanya akan diterminasi elektif. DAFTAR PUSTAKA 1.

Moore KL, Persaud TVN. The developing human: clinically oriented embryology. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2003.

2.

Sadler TW. Embriologi kedokteran - (Langman's Medical embryology)/TW Sadler; alih bahasa Irwan Susanto. Ed.5. Jakarta:EGC,1988.

3.

Calzolari F, Gambi B, Garani G, Tamisari L. Anencephaly: MRI findings and pathogenetic theories. Pediatr Radiol 2004;34: 1012-6.

4.

Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neuraltube defects. Medical Progress 1999; 341:20(150990).


115


5.

Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol 2000;151:862-7.

fants. Gynecologic & Obstetric Investigation 32(2):123-5.

6.

Goh SL, Tan JVK, Kwek KYC, Yeo GSH. Recurrent neural tube defects. Singapore Med J 2006; 47(8):728-9.

14. Shaw GM, Velie EM, Schaffer DM. Is dietary intake of methionine associated with a reduction in risk for neural tube defect-affected pregnancies? Teratology 1997 Nov;56(5):295-9.

7.

Zeller JL, Burke AE, Glass RM. Folic acid. JAMA, December 13,2006; 296 (22):2758.

15. Green NS. Folic acid supplementation and prevention of birth defects. J. Nutr. 2002; 132:2356S-2360S.

8.

Iqbal MM. Prevention of neural tube defects by periconceptional use of folic acid. Pediatr. Rev. 2000;21(2):58-66.

16. Gupta H, Gupta P. Neural tube defects and folic acid. Indian Pediatrics 2004; 41:577-86.

9.

Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, et.al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993;86:703-708

17. De Wals P, Tairou F, Van Allen MI, Uh SH, Lowry RB, Sibbald B. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N. Eng. J. Med. July 12, 2007; 357(2):135-142.

10. Mtiraoui N, Zammiti W, Ghazouani L, Braham NJ, Saidi S, Finan RR, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism and changes in homocysteine concentrations in women with idiopathic recurrent pregnancy losses. Reproduction 2006;131: 395-401.

18. Dias MS, Partington M. Embryology of myelomeningocele and anencephaly. Neurosurg Focus 2004;6(2).

11. Kibar Z, Torban E, McDearmid JR, Reynolds A, Berghout J, Mathieu M, et al. Mutations in VANGL1 associated with neural-tube defects. N Engl J Med 2007;356:1432-7.

20. Stover PJ. Folic acid. In Katz SH, Weaver WW (Eds.). Encyclopedia of food & culture. Ed. Vol. 1. Gale Cengage. New York: Scribner; 2003. http:// www.enotes.com/folic-acid-reference/ (diunduh tanggal 1 Oktober 2010).

12. Rothenberg SP, da Costa MP, Sequeira JM, Cracco J, Roberts JL, Weedon J, et al. Autoantibodies against folate receptors in women with a pregnancy complicated by a neural-tube defect. N Engl J Med 2004;350:134-42. 13. AO Cavdar et al, Effect of zinc supplementation in a Turkish woman with two previous anencephalic in-

116

19. Mayo Clinic. Folate. http://www.mayoclinic.com/health/ folate/NS_patient-folate (diunduh tanggal 1 Oktober 2010).

21. FAO/WHO. Human vitamin and mineral requirements. Food and Agriculture Organization of the United Nations, 2001. ftp://ftp.fao.org/docrep/fao/004/ y2809e/y2809e00.pdf (diunduh tanggal 1 Oktober 2010).


ANENSEFALI FETUS PADA IBU DENGAN DUGAAN DEFISIENSI ASAM FOLAT

Recommend Documents