PENGARUH PENAMBAHAN ASAM FOLAT, VlTAMlN 612 DAN & PADA PIL BESl TERHADAP KADAR HOMOCYSTEIN PLASMA IBU HAML ANEMIA ABSTRACT EFFECT OF FOLK ACID. VITAMIN &2 AND & SUPPLEMENTATION ON IRON PILLS TO PLASM HOMOCYSTEINE AMONG ANAEMIC PREGWNT WOMEN Backgmnd: In h e lasl decade, fi has been k m m that a metabolc e k l of folaie defciencv is an elevabon of tolal plasma
no&we ne Elevalea p asma homxysp ne P r y ) cnncennanons are asscc alec wm l i e n e m t ~ aefecls h ~ n me feel-s ,n p r e y s ' women Itecen %aes -avt, snom slat me 2 asma nomocysterit cdn ue ';wpr?o oy suppan~en~a~or 01 foc acfd 6amount 1-2 limes the recommended dietary allowance Pretim~naryei~denceindited thal ntam1n'&2 and wtarnn Bs may be benefcial when included folc acid supplementation. Objedivs: To compare h e homxysteine lowering potential of folk acid supplementabon containing diirent doses of folc acid,
-. -
wtnmin P. ...- . . R.9 -.and . -"
MeUmd. Rmmmam clmca tna wlm double oln&a p l ~ e o ccnbo o ea slu@ The %by was cordwlea a1 sx v ages n me area o'fc "r P-o c veal5 C e m n Bogor a sb-cl Pnaemc preymt women n iher 12-20ln weed of pregnmy (n.74, m a e a mo M, g n s s m a r m v e a a neabllent for 14 weed The comm gm-p (n = 36) recerveo caps.. alea mn p c m a n nq 203 mg ferrous s-(fate -250 ~y lo c m a bhcn s eq-na em M m lmn p s JS ng in anaem a c m Drogram n n e me Walmenl g r o g (n = 33) rec~wedXU rng fern-s sulfa'e +KO g. fo c ac a 250 ~g rnlamtn 812 -5 mg v Ian.- Ra Before ann &er lnieweinon aaa on naenog m il.nerralocde, and p asna -ormysterne were OD18 ned from a s-oecs Resub: P: me 3eg nn m j of me s h q W.65% of me pregnmr women nao mla anem a (hb 9 0 1 3 9 g %j aila 1 35 % w h momrale anem a .ho 7 3 8 9 gF6, 2 asma nomccysle ne were normmomxysle nemc wnn concennn ons -argmg hom 3 0 lo 10 9 .. rm h. meo an va -e of me rwo groups was 6 65 m o h There was VI s y k a n ! readnons or s qnkanr aokrences (p > 0 05)n plasm homxy-denewere o m e w a in Pe w groups receMng vllarnln s-pp enmat on Condusbm: These res-m sugg?neg m n here was no d f l e ~ nel k l a-e lo h e a Perenl aosagp of fo c ac a swwlemenfs m p asma numxysle ne cornem! ons, s-ggesnng halTj0 'o c ac o a day may De ail opnma homccysle ne lavenng m s e m d lrir aoo ton o'nlan n 812 ana nlam n Bs iu-pltmmlatton were no! necessary [PadGm Makm 200124: 44-50' +
Key wardr: bE ajd,vhnh Bf2ad&svppbme*n,
h n p f l p k m o homcyslbine, a m m i c p r q m f w m
PENDAHULUAN
S
elama satu &ka& kraktir hi diketahui bitma deftsinsi subkl'nis asam foht pada ikr hamil bethburgan erat dengan penh$.atan kadar total homccysteme phsma (hypethomocyshiemia) (1.2) d m terjadnya malformasi beNpa cacat pemkrluh saraf (neural tube defect) padajrnin (3,4). HomocHine add& bertdi antara dari rnetabolisme asam ammo eswshl ymg mengmdmg s u h r m M n e . Homocyshhe akan tiubah kerbali menjadi m t t i w ' n e pada pmses mmetilacri y m g tergmturg tehadap fobt d m cubahmine, atau titramfamasi menjadi cpteine mebkri enzim yang tergantmg pada utamm 86. yahl cptathiorr'ne B sy7lthUs~. Defisiemi subkliiis asam foht daJatau h r n h 812 pada marusia akrn menyebabkm basal hypemomocysbinemia (Wcy), sebaliknya deftsinsi pynloxhe tidak akan menimbulkan basal
hVpehmc*inemi, (9. Dcfisiemi asam fdat danktau vitamin 612 yang berat akan menampikm gambaran k l i i s dan morfologis ymg identjk benpa anemia mubwitw anemia r n e g a b b H pada pemeriksaan s e d i m apusm darah prifer (6). Pada tatun 1996 Food m d Drug A d r n i n i W m (FDA) di Amerika Serikaf untuk menccgah tejadinya kebinan jmin belupa spin8 bifida atau cacd pembrlth saraf, telfh mmganjulkm tmhk meningkstkm asupm tambahan asam fdat pada p e n m p l m usia sukrr agar d q a t mencapa 400 ug asam f o M pahari, selan awpan asam fold dari makrnm seharkhari y m g diierkiakm setara dengan 100 ug asam fobt perhari sehmgga dapd mencapai 500 ug asam fobt perhari sesuai dmgan Kecuklpm Ghi yang Dimjurkan (KGA) pada ibr hamilm. Menghgat adanya k e b m h a asam f o M y m g
PGM 2001,24: 44-50
Penganrhpenarnbahan a m bl@vitamin 612 dan Bs
maningkat selama masa kehmilan, yang bemubungan dengan transfer gugus meti1 pada proses sintasis nukledda dan pemecahan sel pada pertumbuhanjanin (a), dan masih tingginya prevslensi anemia pada ibu hamil d Indonesia pada saat ini (50,9%) (9),walaupun tdah dlaksa~kanpmgram suplernentasi dengan pi1 besi yang mengandung 200 mg ferrous sulfat &n 250 ug asam fdat perlu kiranya untuk dlakukan penelitian seberapa besar penga~hsuplementasi pil besi yang mengandung 200 mg ferrous sulfat 500 ug asam folat, 250 ug vitamin BIZ dan 5 mg vitamin Bs yang mengandung faktor haemopoefik llebh lengkap temadap penulunan kadar homocysteine plasma &n perubahan gambaran anemia pada ibu hamil. Dengan demikian hasil penelitian ini dapat dgunakan sebagai masukan &lam mengatasi masalah anemia pa& ibu hamii, juga dapat rnengurangi risiko terjadnya malformasi bawaan berupa cacat pembuluh saraf pada janin.
BAHANDANCARA Rancangan penelitian ini adslah uji acak Winik terkontrol dengan desain pararel tersamar ganda y a y dilaksanakan di enam (6) desa &lam wilayah ketja Puskesmas Dramaga, Puskesmas Kampung Manggis, dan Puskesmas Cangkurawok, d Kabupaten Bogor. Sampel penelitian A l a h ibu hamil anemia dengan usia kehamilan 12-20 minggu, tidak mempunyai pmyak'i w i t hipertensi dan berseda ikut sects &lam penellian. Jumlah sampel dtantukan dengan menggunakan m u s dari Lemeshow, S. (10): n=
(Z( l a ) + Z (1-p))?X (SD)ZX 2
-
(A) Cmgan ( l a ) = 90%, dan (1-p) (power) = 8Mb, serta standard deviasi (SD) homocydeine pada peneltian terdahulu 0,3 umoVl dm perubahan nilai homocysteine setelah 14 minggu sebesar 0,2 u M , maka dpedeh besarssmpel (n) untuk ty,kelwnpok = 30 ibu hmil. Untuk mengantisipasi kemungkinan adanya drqmut s w k i i 25%, maka jumlah sampel dbulatkan mejadi 35 itu hamil untuk tiap kdorrpok. Dengan demikian untuk dua kelanpdc dperlukan 70 ibu hamil dengan usia kehamilan antara 12-22
Effend Rustan, dkk
minggu. Dah 205 itu hamil yang betasil d data, 165 orang bersedia ikut penelitian, tetapl hanya 114 orang yang memenuhi syarat berdasarkan umur kehamilan dari 12 sampai 22 minggu. Berdasarkan kriteria WHO, kadar Hb < 11,OO @'dl pada ibu hamil adalah anemia. terdapat 74 (64,91%) orang ibu hamil anemia yang memenuhi kriteria peneltian. Ibu hmil anemia dbagi secara Mdc rendanisasi ke &lam dua kdompok, menjad kelwnpdc kontrol dan perlakuan, masingmasing kelompdc terdiri dari 36 dan 38 orang. lnte~ensidlakukan secara samar ganda selama 14 minggu (f 1M) hari), masing-masing kdompok penelitian mendapatkan dakuan sebagai Mkut:
Setiap ibu hamil tiap hari mendapat satu butir k-ul yang berisi pil besi yang biasa didsbibusikan &lam program penanggulangan anemia di Puskesmas (mengandung 200 mg ferrous sulfat dan 0.25 mg asam fdat).
Setiap ibu hamil tirp hari mendapat satu M r kapsul mengandung 200 mg f m s sulfat, 0,5 mg asam fdat 5 mg vitamin BSdan 250 ug vitamin BIZ. Pemberian vitamin BIZ sdain dimaksudkan wrtuk maningkatkan efektivitas dan p b e r i a n asam fdat juga untuk menghindari efek semu dari m a n asam fdat yang dapat mengubah grmbaran moddogis dari anemia makrositik, t e w tidak dapal menghilangkan kelainan saraf akibat defisiensi vitamin B ~(11). z Distribusi pi1 kepada ibu hamil dilakukan setiap minggu dengan jumlah pi1m w i dengan jumlah hari, melalui kader yang tinggal berdekatan dengan ibu hamil yang menjad responden, dengan tidan desa yang bertindak sebaga pemnggung jawab. Pil dialljurkan dminum 6ap han pada m'han' pada waktu yang sama, sedangkan bila ada pi1 yang tidak dminum (tersisa), pi1 disimpan dan dianbil kembali oieh kader, untuk dkumpulkan sehingga dapat dipantau jumlah pi1 yang diminum atau tidak diminum deh responden. Data yang dikmpulkan pada awd dan akhir penelitian meliputi identitas, umur, paritas, m u r kehamilan, riwayat pemlakit &n kehamilan, berat
PGM 2001,24: 44-50
Pengmh penambehen =am fdat vitamin 6 9 2 dan Be
EffendRustan, dtk
Bila disbibusi normal, dilakukan uji t bePasangan dan tidak berpasangan, untuk mengetahui perubahan dalam kelwnpdc dan antarkelompok. Bila disbibusi tidak normal dgunakan rilsi median, dlakukan yi non pawnetrik pair Wrlcoxon (sebelum dan segudah) serta uji Mann Whimey (pehandrgan kel-). Batas kmaknaan yang dgunakan d a m peneiitian ini sebesar 5%, dengan ketentuan tidak bemakna bila p > 0.05, dan bennakna bila p <0,05.
badan, tinggi badan, keadaan Minis, serta pemetiksasn labcfatorium yang m e l i i kadar Hb, Ht, homacysteine. Pengurnpulan data dengan wawamra untuk mengetahui identitas, umur, paritas, umur kehamilan. riwayat penyakit dan kehamilan. Penimbangan berat badan ( d a m saluan kg) dilakukan dengan Cmbangan digital Sece dengan katalitian 0,l kg, pengukuran Cnggi badan dlakukan dengan microtoise dengan ketdian 0,l cm, pemeriksaan tebal lapisan lmak kulit dilakukan dengan skinfold caliper pada biceps dan bicaps dengan ketelisan 0,l mm. Pemeriksaan kehamilan dilakukan deh doktar atau bidan untuk rnenaetahui keadaan klinis dan status kehamilan. Hb dilakukan secara Pemeriksaan cyanmethemoglobine, sedangkan Ht dengan miloohemtifdcrit. Psmeriksaan kadar hmccysteine plasma dlakukan dengan metode deteksi lluorosensi polar is^^^' immunoassay (FPI) dengan IMx (Abbot) tehadap plasma yang telah dipisahkan dari sal darah merah dengan centrifuge 1000xg selma 10 menit Pemisahan plasma dilaksanakan &lam waktu 1 jam setelah pengambilan darah, dan darah dsimpan dalam tabung yang mengandung EDTA. Plasma yang telah dpisahkan dsimpan ddam freezer 200 C. sampai dengan waMu pemeriksaan.
HASlL DAN BAHASAN Dari wmlxiara yang dhkukan k74 wang ibu hamil anemia terpilih, diketahui latar bdakang penddikan dari ibu hamil. Pa& umunnya atau 46 orang (62,2 %) berpemhdikan setingkat SD, 16 orang (215%) SMP, 12 orang (16,2%) SMU, dan sebagian besar atau sebanyak 63 orang (86,5%) tidak bakeja; bakeja sebagai petani 4 orang (5,4%), dagang 4 orang (5.4%) dan pegawai swasta 2 orang (2,7%). Riwayat kehamilan msponden 30 orang (40,5%) menpakan kehamilan pertama, 20 orang (27,596) kehamilan kedua, 11 orang (14,9%) kahmilan keliga, 13 orang (19,7%) kehamilan lebih dari tiga, dan yang pemah mangalami keguguran sebanyak 10 orang (13,5%). Pada Tabel 1 dsajikan nilai rerata dan sinpang baku dari unur ibu, umw keharfllan, dan tekanan darah dari kelompok konbol dan kelompdc pmiakuan. Nilai tekanan darah dari kedua kelmpok berada dalam batasbatas normal. Hasii uji t tidak berpasangan dari variabel-variebel tersebut di antara kedua kelompok menunjukkan, tidak ada perbedsan yang barmakna di antara kedua kelonvpok tersabut.
-
Anallals data dan uji rtrtirtik Analisis data dilakukan dengan program SPSS (Statistical Package fw Scdal Sciances), pada awal dan akhir peneliuan, tehadap berbagai parameter yang diteliti. Uji statistik yarg dlakukan adalah Uji Goodness of Fit, untuk m m l u k a n apakah data yang akan dibandingkanmempunyai dstribusi normal.
Tabd 1 Karakterlstlk Berbagd Varlabd Dasar Kdompok Kontrol dan Kdompok Petlrkuan pada Awal Pcndfflan Kdompoh kon(ml n = 36 24,22 5 3 16,67 4,26
+
Umur ibu (thn) Umur kehamilan (minggu) Tekanan darah (mHg)
I
systde
diastole '= uji tidak b p w D n
+
103.69 ~~. f~- 9.28 65.83 i 5:39 S= B e h d h k n a ( p c 0,05)
1
Kdompok perlrkuar n = 38 24.16 -t 3,96 1637 4,07
+
105.66 -. .~~ * 9.67 1 67,63 f 3.41 1
SITS TS TS '
TS ' TS ' TS = Tidak h b & h k n a ( p >\E) ~
~
-
..
PGM 2001,24: 4450
Effend Ruslan, &k
Pengenrhpenarnbahan asam folet, vitamin BIZden Lb
Hasil pengukuran t&dap parameter anbcpmelri dsajikan pads Tabel 2. Hadl uji t sdak berpesangan pada parameter tersebut dantara kedua kelompok pada awd penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan yang b m k n a . Demikian juga 4i t tidak berpasangan pa& akhir penelitian menunjukkan
tidsk ada perbedaan yang bmnakna. Uji t berpesangan pada tiap kdompok pada awal dan akhir penelltian menghasilkan perbedaan yang M n a (pc 0,05) pada berat badan, dan tidak h k n a pada lingkar lengan atas dan lapis lemak kulit
Tabel 2 H a l l Pengukww Anbopometri Msnurut Kelompok PenelMan pada Awal dan Akhir Penelitlan --
-
r
Kdompok perldcuan
Kdompok kontml
Berat badan (kg)
Akhir nnggi badan (an) Lingkar lengan atas (cm) Awai Akhir L q i s I m k kdit (nm) Biceps Awl Akhir Triceps Awal
I.K n t ~ l.*-. Akhir i l m n.
51,04 f 8,46 ( n =38) TS* 56,30f 9,22 (n=30) TS'S" 150,70 f 4,81 TS '
24,67 24.80
+ 2,37 + 2,05
( n = 36 ) ( n =33) TS"
9,03 f 238 ( n X 3 6 ) 9,32 f 3,40 ( n = 3 3 ) TS"
= uji t tidak bspasangan
+
9,21 4.08 ( n = 38) TS' 9.56 f 5,84 ( n = 30) TS'TS" 14,41
(
131% f 3.70 i n = = )
TS"
.
" =ujit-.
+
25,48 2,87 ( n = 38) TS' 25,63 f 3,22 ( n = 30) TS* TS "
+ 4.86
( n = 38) TS'
1151~)f5.22 ( n = 3 0 j TS'TS"
I
S = bennakna ( p < 0.05). TS = lidak bermakna ( p > 0,05)
Dan Tabel 2 d atas dapat dlihat $rdapat kenaikan berat badan yang lebih besar pada kelwnpok pedakuan, walalqun kenaikan ihr tidak menghasilkan perbedaan yang bennakna. Hal ini mungkin dsebabkan a&nya vitamin Be yang berkhasiat antimual yang diberikan pad8 ibu hamil pada kdwnpok petiakuan sehingga tidak a& gangguan nafsu makan. Bila dlihat kenaikan berat badan permifiggu
dapat dkelahui bahwa ada kenaikkan 0 , W * 0,lX) kglminggu pada kelwnpok kontml dan kenaikkan 0.449 f 0,163 kgtminggu pada kelanpok petiakuan. Basamya kenaikan berat badan ini n m l Lila dbandngkan dengan kritetia yang dkemukakan deh Hytten (12) yang menyatakan bahwa kenaikkan b r a t badan yang n m l pada kehamilan 11-20 mnggu adalah 0,335 kghninggu dan pa& kehamilan 21-30 minggu adalah 0,450 kglminggu.
PGM 2001,24: 44-50
"
Pengaruh penambahancrsam fold,vftamin 812 dan BE
Effend Rustan, dkk
Tabd 3 H a i l Pengukuran Hb, HI dan HemcystdmKdompdc Kontrol dan Pedakun pada Awal dan Akhlr Pendltian K d m p o k kontrol
Kdompdc pedakuan
Hb (g/dL) I Awal 10,74 i 0,19 ( n = 3 6 ) 10,63 i 0,12 ( n = 38) TS' Akhir 10,65 f 1,28 ( n = 3 3 ) TS" 1056 f 0,87 ( n = 30) TS* TS" Ht(%l Awal 33,09 i 0,56 ( n = 36 ) 32,19 i 0,38(n = 38) TS' Akhir 32,66 f 3,27( n=33)TSe 32,15 i 2,20 ( n = 30) TS'TS" Homccystsine(umoVL) Awal 6,70 (n.36) 660 (n=38)TS# Akhlr 6,10 ( n = 3 3 ) TS## 6,45 ( n = 30) TS#TS## Keteranaan: : uji t tidak kipsangan # : yi Mann Whitney " : uji t bpasangan ## : uji Wilcoxon betpasangan sebelum dan sesudah TS : tidak bennakna S : bermakna
I
Uji t tidak bepasangan pada awal penelilian pada Hb dan Ht mempdihatkantidak ada perbedaan yang bmakna ( p > 0,05) diantara kedua kelompok, sedangkan pada homocysteine dilakukan uji Mann Whitney dengan hasil tidak a& perbedaan yang bennakna (p > 0.05); dsmikian pula hasil uji pada akhir penelitian. Uji t bepasangan pada tiap kelompdc antara awal dan akhir penelitian tidak ada perbedaan yang bermakna (p > 0,05) pada Hb dan Ht, sedangkan pada homocysteine dlakukan Wilcoxon bepasangan sebeium dan sesudah dengan hasil tidak a& perbedaan yang bennakna pula (Tabel 3). Dan hasil pengljian d atas talihat bahwa pemberian tambahan asarn fdat sebanyak 500 ug
1
I
sesuai dengan KGA ibu hamil, tidak mempun* pengaruh yang lsbih besar dan bennakna daripada pemberian tambahan 250 ug asam fdat Keadaan yang sama ditemukan deh Mc Nulty (13) &lam penelitiannya, bahwa hornocysfene semn akan menufun secara bennakna pada pemberian suplementasi asam fdat 100 ughari dan akan terns menurun sampai m i m i a n asam folat mencapai 200 ughari. Akan tetapl. pemberian asam fdat 400 ughari tidak akan meningkatkan penurunan kadar serum homqsteine w m , dan hd ini menidulkan dugaan bahwa pemberian asam folat 200 ughali rnmpakan dosis yang oplimd untuk Inenu~nkan kadar homocysteine serum.
Tabd 4 Sebaran PerubahanKadar Hb Kdompak Kontrol dan Perlakuan pada Awrl dan Akhlr PenelkIan
Selanjutnya, pada Tabel 4 dapat dlihat sebaran perubahan kadar Hb dari ibu hamil a m i a setelah
pemberian tambahan asam fdat, vitamin Be dan vitamin 812. Pa& awal penelitian sebanyak 73
48
PGM 2001,24: 44-50
Pengmh penambahanswnr Wet, vitamin Bfz den Ba
(98,65%) ibu hamil mengalami anemia ringan (kadar Hb 9,&10,9 gf&), 1 (13%) ibu hamil anemia sedang (kadar Hb 7,0-8,9 (Jdl) dan tidak ddapatkan ibu hamil dengan kriteria anemia berat (kadar Hb 4,049 @dl). Pemeriksaan kadar Hb dan Ht pada aktir
Effend Rustan, dkk
penelitian thadap ibu hamil yang rnm'num pi1lebih beaar dari 80% dari jumlah pi1 yang diberikan, rnenghasilkan kadar tertinggi Hb mencapai 136 g% dan terendah 7.3 g%. Sebagian besar atau 60 wang (95,2%) masih anemia ringan, 2 orang (3,2%) anemia sedang, dan hanya 1 orang (1,6%) tidak anemia.
Tabd 5 Sebamn Pmbahan Kadar HomocyrtdneSsrum Ibu H m l l Anemla Kelompok K o n h l dan Perlakuan pada Awal dan Akhlr Peneliian
Saseorang mendecita h ~ m ~ n e m i a KESIMPULAN k a t m ringan bila kadar hornocysteim serum berkisar 1630 umdh, kategon sedang bila 30-100 umdL kategori beat bila > 100 umok dengan nilai rata-ratasebesar 10 umcUL(14). Pemeriksaan kadar homocystelne temadap ibu hamil anemia pada awal penelitian (Tabel 5) memperiihatkan, kadar homocysteine masih dalam batas normal dengan nilai tertinggi 10,9 umoL dan nilai terendah 3 unidR dengan nild rerata 665 umdll . Hasil pemeriksaan temadap kadar homocysteine serum pada akhir peneliian pada aktir trimester II kshamilan (kehamilan 24-28 minggu) memperlihafkan, hanya 1 responden (13%) ibu hamil yang m e w kadar homocysteine > 16 wnd/L (163 umoliL) yang berarti hyperfiomocysteinemia sedang, sedangkan selsbihnya sebanyak 64 orang (98,44%) mempunyai kadar hornocystein masih &lam batas normal (< 16 umdll) dengan kadar terendah 2,6 umoill dan kadar tertinggi 148 umolll. Hal ini berarti, pada akhir trimester II kehamilan, sebagian besar ibu hamil (98,44 %) tidak mengalami defisiensi asam folat atau vitamin 012.
1. Nilai kadar hmm@ein.? p l m pala awal penelilan tidak menunjukkan a& indikasi defisiensi a m fdat atau defisiensi vitamin 012 pa& ibu hamil anemia.
2. W a n lambahan a w n fdat . baik &anyak 250 ugr hari m a w n 500 ugmari, dapat menuruntian kadar homocysterne plasma. Penurunan ini tidak berbeda bermakna di antara kedua kelompdL Hal ini menimbulkan dqaan bahwa pembetian tambahan asam fdat 250 ugmr telah @ma1 untuk mengatasi masalah defisiensi asam fdat
SARAN
-
Perlu dilaksanakan penelitian selatjubya yang lsbih kanpmhensif. Penelian harus mencaktp faktorfaktor haemopoetik untuk mengetahui efek dari Mqlementasi besi, asarn folat, vitamin Bs dan vitamin 012 dalm usaha mengatasi anemia pada ibu hamil.
PGM 2001,24: 44-50
Pengaruh penambahan asam fdal vitamin 812 dan Bs
RUJUKAN 1. Bakker, R.C.. Bran@, DPM. H ~ m o c y s teinemia and escdated deswem. Phann. World Sd. 1997, 19: 126-32. 2. Green R, Jacobsen WV. Clinical 1mp~'calionsof hypethmmydeiinemia.In : Baley IB. (ed). Fd& in health and disease. New Yolk: Mac Dekker, 1995.
-
M s m RP. Fdate d e b o h m and neurel tube defects review. Eur J Obstet Gyned Repmd Bid 1995.61: 39418.
3. 3 -
4. Scholl, T.O., W.G.Johnson. Folic Acid: influence on the wtcome of pregnancy. Am J Clin Nutr 2000,7l(suppl): 12959 - 3039. 5. Miller, J.W., Wkeyan Mercado, J.D., Russel, RM., Shepard, D.C., Morrow, F.D.. Cochary, E.F., Sadwkhin, J.A, Yershoff, S.N., & Schink. J. Efid of vitamin 66 deficiency on fading plasme homocysteine concentra#bns. Am J Clin Nutr. 1992: 1154- 1160. 6. Allen, R.H. Megaloblaslic anemias. In: Ceoil Texmook of Medicine (Wyngaaden, J.B.. Smith. L. H., Jr ., Bennet J.C., & Rum, F. , eds) 19 UI ed. 1991: 846854. 7. Centers for Diseare Conlml and Prewnlion re cum mend^ for of fdc add to reduce number of spina bi6da d a s end d r neurel fube defects. JAMA 1993, 269: 1233 - 8.
Effetid Rustan, &k
8. Bailey LB. Fdate requirements and dietary rscommendafions. In: Bailey IB. (ed). Fdata in heam and disease. Nem YOIJC Mac DeM(er, 1995. 9. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. S u ~ eKesehatan i Rumah Tangga 1995. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, 1997. 10. Lamdtw, S. el al. Adequacy of sample size in Heem Stuo7es. Geneva: John Willy & Son. 1990. 11. Brattstm. L. Vitamins as Homocyst(e)ine Loweting Agents. Wcquium: Homocysteine, Vhmins and Artaria1 Ocdusive Deseeses. American Jwmal of Clinical Nutrition 1996 ( q l ) : 1276s-1280s. 12. Hytten, F. E. Weight gain in pregnancy. In: F. Hytten and G. Chamberlain (eds). CtniniuJ Physiology in Obsteirics. OOxford: Blackwell Scientific Publications, 1980.
.
13. Mc Nulty, H, Geraldne, J.C, and Mary, W. Response of red blocd cell Mate to intemntion: implicabns for fdate recommendations for the prevention of neural tube defects Am J Clin Nutr 2000,7l (suppl): 1308s - 11s. 14. Kang, S. S. Treatment of Hypefiomocyst(e)miia Physr'dogr'cal BaSrs. CorVopuium: Homaysteine, Vitamins end Arterial Occlusive Deseases. American Journal of Clinical Nutrihn 1996 (supPo: 1273s - 1275.
