AMINOKARBONILEZÉS ALKALMAZÁSA ÚJ SZTERÁNVÁZAS VEGYÜLETEK SZINTÉZISÉBEN A Ph.D. DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI
Készítette: Takács Eszter okleveles vegyészmérnök
Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita egyetemi docens, az MTA doktora
PANNON EGYETEM KÉMIAI TUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA VESZPRÉM 2008
2 I. ELŐZMÉNYEK, CÉLKITŰZÉSEK A szteroidok a biológiailag aktív vegyületek egyik legfontosabb csoportját alkotják. A 17-es szénatomhoz kapcsolódó szubsztituens minősége meghatározó jelentőségű az egész molekula biológiai aktivitását tekintve. Nagy érdeklődésre tarthatnak számot bizonyos szteránvázas 17-karboxamidok, mint például a gyógyszerként alkalmazott, prosztata megnagyobbodást gátló finaszterid. Ezért kutatásaim középpontjában e biológiailag nagy jelentőségű 17-karboxamid származékkal analóg vegyületek előállítása állt. A
palládium
katalizátorok
jelenlétében
lejátszódó
karbonilezési
reakciók
segítségével szelektíven és jó hozammal állíthatóak elő karbonsavszármazékok telítetlen halogenidekből mint kiindulási vegyületekből. A természetben előforduló szteránvázas ketonok könnyen átalakíthatók a megfelelő alkenil-jodidokká. Doktori munkám elsődleges célja e vegyületek aminokarbonilezésének vizsgálata volt. A szteroid vegyületek palládium-katalizált reakciói során a megfelelő hozam eléréséhez viszonylag magas katalizátor/szteroid arányt kell alkalmazni. A reakció végén, az oldószer eltávolítása után a teljes katalizátor mennyiség a nyerstermékben marad. Mind a katalizátor újrafelhasználása, mind a termék magas fémtartalma megoldásra váró problémát jelent. Kísérleteim során célom az volt, hogy megállapítsam, az ionfolyadékok alkalmazhatóak-e szteránvázas vegyületek homogénkatalitikus reakcióinak oldószereként. Választ kerestem arra is, felhasználható-e újra az ionfolyadék ⎯ katalizátor elegy, a kiindulási anyag konverziójának markáns csökkenése nélkül, illetve megkönnyíti-e ez a módszer a termék tisztítását. A szteránvázas kiindulási vegyületek aminokarbonilezését többféle nukleofil vegyület: morfolin, illetve glicin-, L-metionin-, L-alanin-, L-fenilalanin-, L-prolin-metilészter és L-prolin-benzil-észter jelenlétében is vizsgáltam. A termékek szerkezetét különböző spektroszkópiai vizsgálatokkal (1H- és 13C-NMR, IR, MS) igazoltam. A glicin- L-alanin- L-fenilalanin- és L-metionin-metil-észter esetében a homogénkatalitikus reakcióban nyert észterekből szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket állítottam elő, melyek felhasználásával kísérletet tettem szteránvázas 5(4H)-oxazolon származékok szintézisére. Az oxazolonok előállításán túlmenően a savak szteránvázas peptid konjugátumok fontos kiindulási anyagai is lehetnek. Szteránvázas lejátszódó
alkenil-jodidokból
karbonilezéssel,
majd
a
kétlépésben, t
Bu-csoport
terc-butil-amin
jelenlétében
(terc-butil-dimetil-szilil)-trifluor-
_________________________________________________________________________
3 metánszulfonát (TBDMSOTf) segítségével történő lehasításával primer karbonsavamidokat állítottam elő. Mivel a kidolgozott eljárás mind a tBu-csoport mint védőcsoport eltávolítása, mind egyszerűbb primer karbonsavamidok szintézise szempontjából érdekes lehet, megvizsgáltam a módszer alkalmazhatóságát primer aril-karbonsavamidok és primer αketo-karbonsavamidok szintézisében is. II. ALKALMAZOTT KÍSÉRLETI MÓDSZEREK A homogénkatalitikus eljárások során az inert körülményeket biztosító Schlenktechnikát alkalmaztam. A reakciók során felhasznált ionfolyadékok közül a [bmim]+[PF6]és az [emim]+[PF6]- ionfolyadékot ismert módszerekkel állítottam elő, a [bmim]+[BF4]oldószert a Fluka gyártotta. A kísérletek során inert atmoszférában tárolt és vízmentesített oldószereket használtam fel. A termékeket tiszta állapotban elkülönítettem és szerkezetüket spektroszkópiai módszerekkel: 1H-NMR, 13C-NMR, IR, MS és kétdimenziós-NMR (1H-1H COSY, HSQC, HMBC)
vizsgálatok
segítségével
azonosítottam.
A
reakciók
előrehaladását
gázkromatográfiás vizsgálatokkal vagy 1H-NMR segítségével követtem. A végtermékek elválasztását és tisztítását oszlopkromatográfiás módszerrel hajtottam végre. III. ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK 1. Vizsgáltam a 17-jód-5α-androszt-16-én aminokarbonilezési reakcióját morfolin reakciópartnerrel. Bizonyítottam, hogy a reakció ionfolyadékokban is jó átalakulással, szelektíven vezet a kívánt termékhez, a katalizátor ― ionfolyadék elegy több cikluson keresztül újra felhasználható. O
I
O + HN
O
[Pd], CO, ionfolyadék Et3N, 100°C, 8h
N
+ Et3N . HI
H
A katalizátor aktivitásának megőrzéséhez a foszfán polaritásától függően más-más P/Pd arányt kellett alkalmaznom. Legaktívabbnak a PdII(OAc)2 + 6PPh3 és a PdII(OAc)2 + 10DPPBA katalizátor-rendszer mutatkozott. Oldószerként mind a [bmim]+[PF6]- mind a [bmim]+[BF4]- ionfolyadék alkalmasnak bizonyult. Az utóbbi oldószerben kivitelezett
_________________________________________________________________________
4 reakciókban azonban minden vizsgált katalizátor-rendszerrel nagyobb átalakulást kaptam, mint [bmim]+[PF6]--ban. 2. A morfolin reakciópartnerrel történő aminokarbonilezést egyéb szteránvázas kiindulási anyagokkal is végrehajtottam. Az aminokarbonilezési reakciót a 17-jód-3metoxi-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén és a 17-jód-6β-hidroxi-3α,5α-cikloandroszta-16-én szubsztituenseinek jelenléte sem befolyásolta, a katalizátor ⎯ ionfolyadék elegy többször felhasználható volt. 3. Szintén ionfolyadékban lejátszódó aminokarbonilezési reakcióban új szteroid ⎯ aminosav-észter konjugátumokat állítottam elő. Ebben az esetben is arra törekedtem, hogy megállapítsam a reakcióra jellemző azon optimális körülményeket, amelyek segítségével a a kiindulási anyag legjobb konverziója mellett tudtam a katalizátor ⎯ ionfolyadék elegyet újrafelhasználni. O
I
R OMe . HCl
+ CO + H2N O Gly-OMe . HCl L-Ala-OMe . HCl L-Phe-OMe . HCl L-Met-OMe . HCl
[Pd], ionfolyadék Et3N, 100°C, 8h
O
H N
OMe R + Et3N . HX (X = Cl-, I-)
R=H R = CH3 R = CH2Ph R = CH2CH2SCH3
(a) Glicin-metil-észter mint nukleofil partner esetén a morfolin reakciójától eltérően az optimális foszfán/palládium arány különbözött a kétféle ionfolyadékban végrehajtott reakciók során. Míg [bmim]+[BF4]- -ban továbbra is a PdII(OAc)2 + 6PPh3 és a PdII(OAc)2 + 10DPPBA katalizátor-rendszer bizonyult optimálisnak, addig [bmim]+[PF6]- oldószerben a legjobb eredmény eléréséhez mindkét esetben elegendő volt a foszfán négyszeres feleslege. További különbség, hogy itt az utóbbi oldószerben kapott átalakulások felülmúlták a [bmim]+[BF4]- -ban kapott eredményeket. (b) A prolin-benzil-észterrel végzett aminokarbonilezés során az optimális P/Pd arány a glicin-metil-észter reakciójához hasonlóan alakult, viszont ebben a reakcióban a [bmim]+[PF6]- oldószer egyértelműen jobbnak bizonyult. (c) Az L-alanin-, L-metionin- és L-fenilalanin-metil-észter reakciópartnerekkel végzett aminokarbonilezés eredményei megegyeztek a glicin-metil-észter reakciójában tapasztaltakkal.
_________________________________________________________________________
5 4.
Az
aminokarbonilezési
reakciók
során
nyert
szteránvázas
aminosav-
származékokat kiindulási anyagként használtam fel szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására.
O
O
H N
O
OMe
O
H N
OH R
R 1. NaOH, EtOH, H2O 2. HCl, H2O
Gly: R = H Ala: R = CH3 Phe: R = CH2Ph Met: R = CH2CH2SCH3
5. Egyes szteroid ⎯ aminosav konjugátumokból kiindulva mepróbálkoztam szteránvázas 5(4H)-oxazolon származékok előállításával. A diciklohexil-karbodiimid jelenlétében lejátszódó reakció azonban csak a glicin származék esetében vezetett jó hozammal a kívánt oxazolonhoz. Az alanin- és a metionin-tartalmú szteroidok esetében csupán 6%-os és 8%-os hozammal sikerült e termékeket előállítani, a fenilalanin származék reakciójában pedig egyáltalán nem tudtam oxazolon képződést kimutatni.
O
O
R
O
N
H N
O
O
H N
O R
OH R DCC
Gly: R= H Ala: R= CH3 Phe: R= CH2Ph Met: R= CH2CH2SCH3
oxazolon-származék
imid-származék +
0-20°C, CH2Cl2 O
O
H N
O N
R
c
Hex
NH c
Hex
N-acil-karbamid-származék
6. A szteroid ⎯ aminosav konjugátumok, az L-alanin, L-metionin, L-fenilalanin és dicklohexil-karbodiimid reakcióelegyeiből új szteránvázas N-acil-karbamid- és imidszármazékokat sikerült elkülönítenem. Az N-acil-karbamid termék képződése azzal magyarázható, hogy a diciklohexil-karbodiimid (DCC) és a szteroid ⎯ aminosav konjugátum reakciójában egy aktív észter, a rendkívül reakcióképes O-acil-izokarbamid képződik, amely N-acil-karbamid formában stabilizálódik. _________________________________________________________________________
6 Az imid-származékok valószínűleg a gyűrűzárási reakcióban keletkező oxazolonok oxidációjával, majd ezt követő dekarboxilezéssel képződnek. A reakció mindenképpen újdonságnak számít, hiszen imid típusú termékek képződését DCC és aminosavszármazékok reakciójában tudomásunk szerint korábban még nem írták le. 7. Új módszert dolgoztam ki primer karbonsavamid és primer α-ketokarbonsavamid származékok előállítására. (a)
Megállapítottam,
hogy
egyes
szteránvázas
alkenil-halogenidek
aminokarbonilezési reakciójában nyert N-tBu-karbonsavamidokból (terc-butil-dimetilszilil)-trifluor-metánszulfonát (TBDMSOTf) segítségével a tBu-csoport lehasítható. (b) A fenti eljárást (A módszer) sikeresen alkalmaztam különféle egyszerű szerkezetű aromás származékok előállítására is. Aril-jodidok aminokarbonilezésével Nt
Bu-karbonsavamidokhoz
és
α-keto-N-tBu-karbonsavamidokhoz
jutottam.
Az
atmoszférikus nyomáson végrehajtott aminokarbonilezés szelektivitását a hőmérséklet változtatásával befolyásoltam. A termékek TBDMSOTf-tal lejátszódó reakciója jó hozammal vezetett a kívánt primer termékekhez. (c) A termékek előállítását egy lépésben, „egy-lombik” (one-pot) reakcióban (B módszer), az N-tBu-karbonsavamid és α-keto-N-tBu-karbonsavamid elválasztása nélkül is megkíséreltem. Azonban ekkor a hasítás megfelelő mértékű lejátszódásához a szokásos szubsztrátum/TBDMSOTf (1/1) arány helyett nagyobb (szubsztrátum/TBDMSOTf 1/8) felesleget kellett alkalmaznom. Ekkor szintén jó hozammal izoláltam a termékeket. O
I
NHtBu
O O
NHtBu
II
+
t
BuNH2 + CO
Pd (OAc)2 + 2PPh3, Et3N, toluol
+
60°C (v. 100 °C), 8h
+
TBDMSOTf, toluol, 100 °C, 8h
A B II
Pd (OAc)2 + 2PPh3, Et3N, toluol
Et3N . HI
O
TBDMSOTf, toluol, 100 °C, 8h
O
NH2
O
NH2
(+)
60°C (v. 100 °C), 8h
IV. A TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK JELENTŐSÉGE Munkám elsődlegesen alapkutatás jellegű volt, az eredmények mégis több területen hasznosíthatók.
Előállítottam
számos
új,
már
ismert
szteránvázas
5α-reduktáz
inhibitorokkal analóg szerkezetű vegyületet. _________________________________________________________________________
7 Elsőként bizonyítottam, hogy a palládium-katalizált aminokarbonilezési reakció atmoszférikus körülmények között is végrehajtható. A megfelelő katalizátor-rendszer és ionfolyadék kiválasztásával sikerült a katalizátor többszöri felhasználását is megoldanom többféle nukleofil reakciópartner esetén. A katalizátor elválasztása a végterméktől egyszerű módon megoldható. Az alkalmasan megválasztott ligandum és a katalizátor prekurzor is az ionfolyadék fázisban marad, nem szennyezi a terméket, mely szerves oldószerrel a reakcióelegyből könnyen kioldható. A reakció segítségével új szteroid ⎯ aminosav konjugátumokat állítottam elő, amelyek szteroid ⎯ peptid hibridek szintézisére alkalmas kiindulási vegyületek lehetnek. Aminosav-származékok és diciklohexil-karbodiimid reakciójában új, imid típusú termékeket izoláltam. Számos nem szimmetrikusan szubsztituált imid rendelkezik kedvező biológiai hatással (pl.: antibakteriális vagy fungicid), így az új vegyületek ilyen szempontból is érdeklődésre tarthatnak számot. A primer amidok szintézisére kidolgozott eljárás nemcsak a termékek arilhalogenidekből történő előállítása szempontjából tarthat számot érdeklődésre, a második lépés a tBu-csoport mint amidok védőcsoportjának eltávolítására is alkalmas lehet. V. A DOKTORI ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ TUDOMÁNYOS KÖZLEMÉNYEK, ELŐADÁSOK ÉS POSZTEREK KÖZLEMÉNYEK 1. Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Horváth, J.; Tuba, Z.; Kollár, L. Palladium-catalysed aminocarbonylation of steroidal 17-iodo-androst-16-ene derivatives in N,N’-dialkyl-imidazolium-type ionic liquids Green Chem. 2003, 5, 643. 2. Takács, E.; Skoda-Földes, R.; Ács, P.; Müller, E.; Kokotos, G.; Kollár, L. Prolinates as secondary amines in aminocarbonylation: synthesis of N-acylated prolinates Lett. Org. Chem. 2006, 3, 62. 3. Takács, E.; Varga, Cs.; Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Facile synthesis of primary amides and ketoamides via a palladium-catalysed carbonylation – deprotection reaction sequence Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2453. _________________________________________________________________________
8 4. Takács, E.; Skoda-Földes, R. A detailed investigation of the effect of ligand/palladium ratio on catalytic activity of reusable palladium/phosphine/ionic liquid systems in aminocarbonylation of 17-iodoandrost-16-ene with amino acid ester nucleophiles J. Mol. Catal. A: Chem./összeállítás alatt 5. Takács, E.; Háda, V.; Mahó, S.; Berente, Z.; Kollár, L.; Skoda-Földes, R. Unusual formation of steroidal imide derivatives in the reaction of steroid ⎯ amino acid conjugates with dicyclohexylcarbodiimide J. Org. Chem. /összeállítás alatt ELŐADÁSOK, POSZTEREK 1. Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Horváth, J.; Tuba, Z.; Kollár, L. Palladium-catalysed carbonylation of steroidal substrates in ionic liquids (P.234) 13th International Symposium on Homogenous Catalysis, Tarragona, Spain, 2002. 09. 37. 2. Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Kollár, L.; Kokotos, G. Palladium-catalysed aminocarbonylation of steroidal alkenyl iodides in ionic liquids (P.12) 1st Hellenic Symposium on Organic Synthesis, Athens, Greece, 2004. 11. 4-6. 3. Müller, E.; Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Bellis, E.; Kokotos, G.; Kollár, L. High-yielding homogeneous catalytic aminocarbonylation of iodoalkenes and iodobenzene with amino acid methyl esters as amine nucleophiles (P.13) 1st Hellenic Symposium on Organic Synthesis, Athens, Greece, 2004. 11. 4-6. 4. Takács Eszter; Skodáné Földes Rita Szteránvázas vegyületek karbonilezési reakcióinak vizsgálata ionfolyadék oldószerben (előadás) XXVII. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2004. október 25-27. 5. Takács, E.; Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Synthesis of steroidal amino acid derivatives via palladium-catalysed aminocarbonylation in ionic liquids (P.85) 14th European Symposium on Organic Chemistry, Helsinki, Finland, 2005. 07. 4-8.
_________________________________________________________________________
9 6. Takács, E.; Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Facile synthesis of primary amides and ketoamides via a palladium-catalysed carbonylation – deprotection reaction sequence (P.337) 15th European Symposium on Organic Chemistry, Dublin, Ireland, 2007. 07. 7-13. 7. Takács, E.; Skoda-Földes, R. Aminocarbonylation of steroidal alkenyl iodides in ionic liquids with amino acid esters as nucleophiles (P.106) Advances in Synthetic Chemistry, Frankfurt, Germany, 2008. 04. 8-9. VI. EGYÉB TUDOMÁNYOS KÖZLEMÉNY 1. Müller, E.; Péczely, G.; Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Kokotos, G.; Bellis, E.; Kollár, L. Homogeneous catalytic aminocarbonylation of iodoalkenes and iodobenzene with amino acid esters under conventional conditions and in ionic liquids Tetrahedron 2005, 61, 797.
_________________________________________________________________________
