Zprávy
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1
AMERICAN COLLEGE OF NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY (ACNP) 49TH ANNUAL MEETING CYRIL HÖSCHL, JIØÍ HORÁÈEK, MARTIN BRUNOVSKÝ, VÌRA BUBENÍKOVÁ-VALEŠOVÁ Psychiatrické centrum Praha
V resortu Fontainebleau v Miami Beach na Floridì se ve dnech 5.–9. prosince 2010 konal již 49. výroèní meeting Americké neuropsychofarmakologické koleje (ACNP). Jako každým rokem, i tentokrát byl mimoøádnì zdaøilý a pøinášel sdìlení, která jako by odpovídala na všechny pochybnosti, jež v rùzných oblastech naší èinnosti léèebné, diagnostické i badatelské sdílíme. Hned v úvodních pøednáškách zaznìlo pøehledné sdìlení Nory Volkow z National Institute of Drug Abuse (NIDA), jež nastínila další možný vývoj ve farmakologickém ovlivnìní závislostí aś již cestou antagonistù kappa receptorù (JDTiG), fenobamem (antagonista mGlu receptoru), ovlivnìním orexinového/hypokretinového systému, antagonizmem 34 receptorù, anebo antagonizmem na dopaminergních D3 receptorech. Volkowová upozornila, že pøi závislosti na kokainu se up-regulují opiátové μ-receptory, což je zároveò prediktor terapeutické odpovìdi na léèebné intervence. Jedním z posledních objevù v této oblasti je zjištìní, že expozice nikotinu v dìtství zvyšuje vulnerabilitu na zneužívané látky v pozdìjším vìku. (Mimochodem Volkowová je pravnuèka jednoho ze strùjcù VØSR, Lva Davidovièe Bronšteina, nazývaného Trockij, jenž byl 21. 4. 1940 zavraždìn v Mexiku; hlavu mu roztøíštil cepínem jeho spolupracovník Ramán Río Mercader, jenž byl najat Stalinem. Volkowová se narodila v Mexiku roku 1966 a vyrùstala právì v domì, kde byl její pradìdeèek zavraždìn. Nora v Mexico-City rovnìž absolvovala lékaøskou fakultu a poté odešla do USA, kde je nyní øeditelkou NIDA). Robert Langer z Massachusets Institute of Technology (MIT) ukázal ve své brilantní pøednášce, jak je možné ovlivnit tumorogenezi farmakologickým ovlivnìním angiogeneze. Rostoucí nádor totiž pøitahuje aktivaèní faktory, jež podporují angiogenezi, a tak zajišśuje svou výživu, èímž se zaèarovaný kruh uzavírá. Do tohoto procesu se dá zasáhnout farmakologicky pùsobky s anti-angiogenetickým úèinkem, jež nakonec mohou vést k degradaci tumoru na jakýsi „spící nádor“. Tato nosná hypotéza vedla ke klinickému zavedení øady preparátù jako Avastin, Tarceva, Macugen, Nexavar, Revlimid, Sutent, Lucentis, Torisel a další. Robert Langer jako prominentní chemik stál také pøi zrodu nanopeptidù a technologií s tím souvisejících, vèetnì technologie použité pøi výrobì Risperdal-Consty (mikrosféry). Ve své pøednášce také pøipomnìl, že øada významných objevù vzniká nejenom vìtšinou v jiné souvislosti, ale èasto inspirována každodenní zkušeností v domácnosti; ukázal to na pøíkladu nìkolika lékaøských technologií (tab. 1). Langer dále ukázal fascinující technologii polymerù, jež umožnila vyrobit vlákna, která se pøi urèité teplotì, napø. tìlesné, stoèí do spirály, což umožòuje vsunout do pøíslušné
42
tìlesné dutiny tenké rovné vlákno, které se tam na místì stoèí do spirály, jež slouží jako napø. cévní výztuž. Dále ukázal, jak podobné technologie mohou pøispìt v genetickém inženýrství k dopravì lékù na místo, kde jsou žádány, a šetøení míst, kde by jejich užití mohlo být pro organizmus škodlivé. Jinými slovy tyto technologie umožòují zavádìt postupnì jiné než virové vektory, pøièemž non-virové vektory jsou bezpeènìjší. Vytváøení rùzných polymerových lešení spolu s pokroèilým studiem kmenových bunìk umožòuje vyrábìt umìlé orgány tak, jak to kdysi na 3. lékaøské fakulty v telekonferenci ukazoval Joseph Vacanti, jenž vyrobil tímto inženýrstvím dìtskou tracheu a použil ji skuteènì jako implantát dítìti s vrozenou aplazií prùdušnice. Joshua Roffman (Harward) pøipomnìl, že schizofrenii mùžeme také nahlížet jako stav, ve kterém je narušena monitorace chyb (impaired error monitoring). To jsou funkce, jež jsou zajištìny dorsálním cingulem a podléhají genetické kontrole. Ukázal, že polymorfizmus genu MTHFR (C677T) je na pozadí oblenìné aktivace dorsálního pøedního cingula (dACC), a to jak u schizofrenních nemocných, tak u kontrol. Hlavním poselstvím pøednášky byl poukaz na výkon exekutivních funkcí a jeho narušení jak v souvislosti s mutacemi, tak v souvislosti s rozvojem schizofrenního onemocnìní. K. Luan Phan (Michigan) ukázal, že sociální fóbie je spojena s vyšší aktivací amygdaly, pøièemž dochází k vzájemné aktivaci amygdaly na jedné stranì a pøedního cingula, orbitofrontální kùry a mediální prefrontální kùry na stranì druhé. Zatímco amygdala a lùžkové jádro striae terminalis odpovídají za výrobu úzkosti a strachu, orbitofrontální a mediální prefrontální kùra odpovídají za jeho kontrolu. Pacienti vykazují negativní konektivitu do dorsomediálního prefrontálního kortexu a dorsolaterálního prefrontálního kortexu a pozitivní konektivitu do orbitofrontální kùry. Mezi tìmito dvìma konektivitami je u nemocných s úzkostnou poruchou negativní korelace. Shusuke Mumata v úžasné pøednášce ukázal, že expresi genu ovlivòuje pøedevším metylace, jež je mimochodem závislá na vìku a pohlaví (vyšší u žen). Tím lze vysvìtlit, že úroveò metylace s vìkem klesá a exprese mnohých genù naopak s vìkem stoupá. SNPs (Single Nucleotide Polymorfism) možná ovlivòují expresi genù tím, že mìní metylaci DNA. Ukazuje se tedy, že ve složité høe genù a jejich expresi a obrazu ve fenotypu hrají roli nejenom vlivy prostøedí (licking and grooming matek v pokusech Meaneyho a Szyfa a mikroorganizmy, jak upozornil Knight-viz níže), ale také polymorfizmy genù, jež rovnìž metylaci ovlivòují. Deepak Cyril d´Sousa ukazoval, jak agonisté na glycinovém místì obracejí úèinek antagonistù NMDA receptorù, což
Zprávy
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1 Tabulka 1: Inspirace každodenním životem pøi nalézání nových technologií medicíny Lékařské užití
Inspirace
Materiál
umělé srdce
dámské kalhotky
polyuretan
dialýza
slupka na párku
acetát celulózy
cévní štěp
odívání
daron
prsní implantáty
lubrikant
silikon
atd.
výplň do matrací
polyuretan
je poznatek dùležitý nejenom pro formulaci glutamátergní hypotézy schizofrenie, ale také pøi vývoji možných nových lékù. Napø. ORG25935 je selektivním inhibitorem glycinového transportéru (GLYT1) a podán s ketaminem blokuje jeho úèinek. V klinickém podání však pokles na škále PANSS nebyl pøesvìdèivý a není vylouèeno, že byl dán pouze poklesem hladiny ketaminu, který se zároveò pozoroval. Nicménì tato látka mj. také zkracuje reakèní èas, což souvisí s úèinkem na kognitivní funkce. Pokud jde o test výbavnosti slov, jeho výsledek byl paradoxnì lepší po samotném ketaminu než po kombinaci ketaminu s ORG25935, což lze obtížnì vysvìtlit. Erick Hollander ukázal, že k augmentaci úèinku inhibitorù re-uptake serotoninu na obsedantnì-kompulzivní poruchu lze použít ONDANSETRON, který moduluje obrat dopaminu v nc. accumbens. Mimochodem tato augmentace by mohla být klinicky žádoucí již proto, že minimálnì 40 % nemocných s OCD na léèbu SRI neodpovídá. Cort A. Pedersen vytáhl na svìtlo staré neuroendokrinologické hypotézy a ukazoval, že oxytocin zlepšuje sociální kognici, a sociální kognice, jak známo, zahrnuje teorii mysli (Theory of Mind, porozumìní jiným), emoèní percepci a atribuci (pochopení úmyslu jiných). Oxytocin má také pro-sociální a antipsychotický úèinek; v dvojitì slepém, placebem kontrolovaném pokusu, o nìmž Pedersen referoval, se u schizofrenních pacientù všechno (posuzováno PANSS) prakticky zlepšilo, až na negativní pøíznaky. V souvislosti s neustále se vracející infekèní teorií schizofrenie by nemìlo zapadnout Prasadovo zjištìní, že Valacyklovir zlepšuje klinické pøíznaky hodnocené na škále PANSS u schizofrenních nemocných infikovaných HSV1. Zlepšení se také zjistilo s využitím kognitivní baterie CNB. Úchvatnou pøednášku o symbióze a jiných formách soužití miliónù mikrobù se savci vèetnì èlovìka pøednesl Rob Knight. Pøipomnìl pro neurovìdce fascinující skuteènosti: dva náhodnì vybraní lidé mají 99,9 % genù identických, zatímco dvì náhodnì vybrané Escherichia coli se mohou ve své genetické výbavì lišit až o 40 %. Zdá se tedy, že se neliší ani tak naše geny, jako spíše naši mikrobi. Epigenetická úprava našeho genetického kódu, resp. modifikace a modulace jeho expresí, není tedy dána pouze mechanizmy, jako je mateøská péèe (licking and grooming), interakce genù v nekódujících oblastech apod., ale také pùsobením mikroorganizmù. Pøipomeòme, že taková Toxoplasma gondii se dostává do tìla krysy eliminací pachu koèièí moèi, z nìhož má krysa jinak strach. Podobná kouzla probíhají zøejmì také v interakci mikrobù, zejména støevní flóry, s lidským organizmem, pøièemž jejich mechanizmus zùstává mysteriem mimochodem též proto, že 99 % tìchto mikroorganizmù nelze kultivovat, a tedy studovat in vitro zvlášś. Z tohoto pohledu se zdá, že extrémní prostøedí nejsou „outliers“, jsou pouze za naším horizontem. Dùležitá pro interakci s lidským genomem je tedy neuvìøitelná mikrobiální variabilita lidské flóry.
V souvislosti s výše uvedeným je tøeba také zmínit èeský objev Jiøího Horáèka (PCP) a spol., jenž spoèívá ve zjištìní, že atrofie mozkové kùry je nejnápadnìjší u schizofrenních nemocných, již jsou séropozitivní na toxoplazmózu. Jako by schizofrenní mozky parazitovi „více chutnaly“. Nález je velice pøesvìdèivý, statisticky markantní a zaznìl na letošní ACNP vlastnì poprvé. George Loewenstein, profesor ekonomie a psychologie v Chicagu, vìnoval svou provokativní pøednášku roli emocí v rozhodovacích procesech na populaèní úrovni vèetnì ekonomie. Hlavní myšlenkou sdìlení bylo to, že v politice a ekonomii není docenìna role emocí. Pøednáška byla dokumentována øadou originálních experimentù. Oživení v sále vyvolala napøíklad data dokazující, že ipsace dobrovolníkù, jež probíhá paralelnì s rozhodováním, vede k posunu ve prospìch vìtší ochoty riskovat. Arthur Lander se vìnoval biologickým systémùm. Geneticky komplexní rysy nejsou vztaženy k jednomu genu (obr. 1).
Obrázek 1: Interakce genù a prostøedí u geneticky komplexních rysù
GWAS (Genome-Wide Associated Study) ukazuje, že prediktivní síla genových alel je opravdu nízká. Je tady jakýsi „heritability gap“, který znamená, že vzácné alely nejsou GWAS vùbec zjištìny. Navíc se ukazuje, že geny interagují neaditivnì daleko èastìji, než se oèekávalo (nicménì nejèastìji interagují aditivnì). Zdá se, jako by evoluce upøednostnila aditivní interakci alel s tím, že tento zpùsob neustále tenduje k tomu být narušen neadiktivní interakcí (viz obr. 2).
Obrázek 2: Neaditivní genové interakce
43
Zprávy Rene Hen z Columbia neuroscience znovu upozornil na vztah neurogeneze v dospìlém hipokampu a regulaci nálady a HPA dráhy (hypotalamus-hypofýza-nadledvinky). Zdùraznil, že behaviorální odpovìï na antidepresiva pøímo koreluje se zvýšením neurgeneze. Nicménì samotné zvýšení neurogeneze nemá antidepresivní úèinek. V animálních studiích je zvýšení neurogeneze v dospìlosti schopno blokovat chování indukované po podání kortikosteronu. V sympoziu vìnovaném Významu stresu/glukokortikoidù na glutamátergní systém se ukázalo, že akutní a chronický stres má na glutamátergní systém zcela opaèný úèinek. Zatímco akutní stres zvyšoval NMDA a AMPA proudy, chronický stres mìl zcela opaèný úèinek. Se zmìnou glutamátergního systému souvisí i zlepšení pracovní pamìti po akutním stresu (Zhen Yan). V pøednášce Geparda Sanacora bylo zmínìno beta-laktamové antibiotikum (Cefriaxon) jako nové potencionální léèivo pro deprese. Toto antibiotikum zvyšuje uptake glutamátu, jenž je u depresivních onemocnìní snížen. V poslední pøednášce Dr. Karasoreos ukázal, jak úèinné je porušení cirkadiálních rytmù v modelu deprese. Anthony Grace v sympoziu vìnovaném stresu a rozvoji úzkosti a deprese upozornil, že stres je jednak noxou, jednak fyziologický a jednak psychologický fenomén. Stresové mechanizmy mají jednak spoleèné rysy a jednak specifické. Jedním z neurochemických korelátù stresu je vzestup dopaminu a aktivace ventrálního subikula, což vede ke zvýšení aktivity v nc. accumbens. O složitosti tìchto mechanizmù, jež máme tendenci pøíliš zjednodušovat, svìdèí napø. to, že omezující stres (restraint) vede ke zvýšení reaktivity na dopaminovou aktivaci, zatímco chladový stres vede ke snížení dopaminové odezvy. Grace se spolupracovníky studovali také vliv vleklého mírného stresu (CMS) na snížení „drive“ vázaného na odmìnu. Abraham Zangen z Weissmanova institutu mj. pøipomnìl, co CMS obnáší: stroboskop, bílý šum, klece zaplavené vodou, deprivaci jídla a pití, narušení cyklu svìtlo-tma, náklon klece apod. Toto zacházení vede u zvíøat jednak k anhedonii a jednak k poklesu tvorby rùstového faktoru BDNF. Jestliže se však aktivace opakuje v nc. accumbens a prefrontálním kortexu, vyvolává to antidepresivní úèinek. Diego Pizzagalli z Harvardu dokazoval, že nepøízeò osudu a špatné zacházení v dìtství vedou k èasnému nástupu deprese. Platí zde schéma stres anhedonie deprese. Stres pøitom vyvolává akutnì vyplavení dopaminu, zatímco chronicky jeho snížení a s tím související snížení aktivity systému odmìny („reward system“). Schematicky jsou tyto vztahy znázornìny na obr. 3.
Obrázek 3: Vztah zátìže, hipokampu a systémù odmìny
44
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1 George Aghajanian z Yale v sympoziu nazvaném „mTOR signalling: at the crossroads of synaptic plasticity and brain disorders“ upozornil, že není jasné, zda v rychlém antidepresivním úèinku ketaminu hraje nìjakou roli BDNF. Proto Li a Chen a spoluautoøi, mezi nìž Aghajanian patøí, tuto hypotézu testují. Jednorázová dávka ketaminu vede k rapidní proliferaci houbovitých trnù (mushroom spines, 0,8 μm) a rovnìž zvìtšuje amplitudu i frekvenci EPSCs („Excitatory postsynaptic currents“, excitaèní postsynaptické proudy), vyvolaných hrct (Hypocretin-1 receptor) ve stress senzitivních vláknech. Ketamin zvyšuje aktivaci genù èasné fáze s následným zvýšením synaptických proteinù v mediálním prefrontálním kortexu (mPFC). Ketaminové zvýšení EPSCs chybí u myší s variantou BDNF Met/Met. Z hlediska antidepresivního úèinku ketaminu je zajímavé, že ketamin obrací apikální synaptický deficit zpùsobený CVS (chronickým nepøedvídatelným stresem) v buòkách V. vrstvy. Ketaminem zpùsobená proliferace houbovitých trnù je v pøímé souvislosti s antidepresivním úèinkem. Naproti tomu Met/Met alela BDNF je v morfologii synaptických výbìžkù na pozadí deficitu podobného stresovému. Klíèovou roli v tìchto mechanizmech zøejmì hraje mTOR (Mamalian Target of Rapamycin), jak naznaèuje schéma na obr. 4.
Obrázek 4: Kaskáda pùsobkù po aplikaci ketaminu a její morfologický dopad
Klasik bunìènì-molekulární hypotézy deprese, Ronald Duman, upozornil, že podání ketaminu zvyšuje obsah leckterých proteinù v prefrontálním kortexu. Pro zmínìnou klíèovou roli mTOR svìdèí to, že antidepresivní a behaviorální úèinky ketaminu jsou blokovány podáním rapamycinu. Tak efekt ketaminu na výsledek plavacího testu (FST) a „novelty supressed feeding“ (NSF) je blokován rapamycinem. Podobnì pùsobí také látka Ro25-6981, což je antagonista glutamáterní podjednotky NR2B, která ovšem výsledek v FST a NSF zlepšuje. Z toho vyplývá, že se na obzoru objevují rùzné možnosti, jak farmakologicky do tìchto dìjù zasáhnout – aś už manipulací na úrovni podjednotky NR2B nebo na úrovni mGluR2 èi ampakinù apod. Rick Richardson (University of New South Wales, Austrálie) v sérii vìnované úzkosti a depresi z vývojového hlediska upozornil, že zhruba 75 % úzkostných poruch se vyvíjí už v dìtství anebo v èasné adolescenci. Studoval se svými spolu-
Zprávy
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1 pracovníky tento problém i v animálním modelu, a to tak, že zvíøata byla podmiòována ke strachu v prostøedí A a strach odezníval v prostøedí B. Po nìjaké dobì byla zvíøata v prostøedí B rovnìž testována. To se odehrávalo jak v „dìtství“ (tedy v postnatálním dni 16–18) a v dospìlosti (tedy v postnatálním dni 23–25). Vždy po podmiòování a pøed extinkcí strachu byla zvíøatùm podávána farmaka za úèelem sledování výsledku farmakologických manipulací na vymizení podmínìného chování. Takhle testovali napø. úèinek antagonistù NMDA receptorù (MK801) v porovnání s vehiculem. Zatímco látka MK801 nemìla bezprostøední efekt na procento behaviorálního zamrznutí („freezing“), tak aplikace látky FG7142, která je GABA-ergním antagonistou, vedla ke znovuobjevení vymizelé úzkosti. Tyto manipulace nefungovaly u mláïat (16.–20. den), ale fungují u dospìlých (23. a další postnatální den). Jde tedy zøejmì o dva „extinkèní“ systémy. Strukturou dùležitou pro udržení extinkce (a tedy absence úzkostného chování) je jak u zvíøat, tak u lidí mediální prefrontální kùra (mPFC). Vývojový pohled na rozvoj úzkosti je nesmírnì dùležitý, protože zøejmì v extinkci nauèeného strachu jsou bìhem vývoje významné kvalitativní i kvantitativní rozdíly. Zdá se, že trauma mùže tyto modely („dìtský“ a „dospìlý“) mezi sebou pøepínat (switchovat). Ned H. Kalin z Univerzity ve Wisconsinu pøednesl pokusy s extrémní behaviorální inhibicí jakožto èasným markerem úzkosti a deprese. Extrémní behaviorální inhibicí se myslí právì ono „zamrznutí“, v angliètinì freezing. Ten je spojen zároveò se zástavou vokalizací (øekli bychom, že živoèich „zmlkne“ a „ztuhne“), se zvýšením kortizolu a zvýšením kortikotropin-releasing faktoru (CRF). Toto chování je do znaèné míry omezeno pøi lézích centrální amygdaly a orbitofrontální kùry. Naopak trvání „freezingu“ koreluje s aktivitou lùžkového jádra striae terminalis (BNST). Úzkostnost rovnìž predikují aktivity amygdaly a hipokampu. Z genù se jako prediktory úzkostného temperamentu ukazují èím dál zøetelnìji variace CRHR1 a NPYR1. Carl Schwartz (Harward) dokládal, že behaviorální inhibice koreluje s úzkostným temperamentem a je rizikem pro vznik fobií, jež mají až asi 70% heritabilitu (heritabilita neuroticizmu je asi 50 %). Tito rizikoví jedinci mají vìtší aktivaci amygdaly, jsou-li exponováni novým tváøím. Raný postnatální vývoj je pøitom do urèité míry paradoxní v tom, že vysoce reaktivní jedinci jsou „biasovaní“ k tomu, aby byli inhibování, zatímco málo reaktivní jsou „biasovaní“ k tomu, aby byli desinhibováni. B. J. Cassey z Corrnelovy univerzity ukázala starou známou pravdu, že ve vývoji mozku pøedchází zrání limbického systému prefrontálnímu kortexu, což vede k tomu, že v adolescenci jsou maturovanìjší struktury zodpovìdné za emoce oproti strukturám zodpovìdným za jejich inhibici, což vede k mnohým behaviorálním dùsledkùm vèetnì rizikového chování (obr. 5). Ukazuje se, že SNPs genu pro nervový rùstový faktor BDNF mají na extinkci úzkostného chování vliv. Ex-
Obrázek 5: Nerovnomìrný vývoj prefrontální kùry (PFC) a podkoøí v adolescenci
tinkce je, zdá se, delší pøi polymorfizmu Val66Val v porovnání s polymorfizmem Met66Met. V sympoziu vìnovaném signálním drahám dopaminových a serotoninových receptorù Marc G. Caron (Duke University, Durham, NC, USA) vìnoval pozornost pøedevším -arrestinu a upozornil, že signalizace cestou -arrestin dependentních 7 transmembránových receptorù souvisí s øadou dìjù – viz tabulka 2. Caron pøipomnìl, že jsou v podstatì 4 dopaminergní systémy, a to nigro-striatální (souvisí s parkinsonizmem), mezolimbický (souvisí s emocemi), mezokortikální/nc. accumbens (souvisí s kognitivními funkcemi a systémem odmìny – reward) a tubero-hypofyzární (souvisí s výdejem a øízením hormonù). Klinický úèinek antipsychotik pøitom koreluje s antagonizmem na signálních drahách D2R0/ARR2/AKT. Laura M. Bohn (Florida) ve velmi komplikované teoretické pøednášce ukázala, v èem spoèívá funkèní selektivita endogenních tryptaminù na serotoninových 5HT2A receptorech. Jinými slovy, jak je možné, že na jednom a témže receptoru mají rùzné látky rùzné úèinky. Jde pøevážnì o tzv. „head twitchers“, což jsou halucinogeny. Knock-outováním pokusných zvíøat pro serotoninový 5HT2A receptor je jejich úèinek blokován. Zdá se, že serotonin potøebuje arrestin k internalizaci 5HT2AR. Serotonin užívá jak signální dráhu zprostøedkovanou G proteinem a fosfolipázou C (PLC), tak dráhu zprostøedkovanou -arrestinem. V kùøe serotonin indukuje signalizaci cestou ARR-SRC & AKT, kdežto 5-MeO-DMT nikoli. Naragajan Valdehiová z Beckman Research Institute, City of Hope (California) pøedvedla neuvìøitelnou ekvilibristiku v oblasti výpoèetní predikce krystalických struktur receptorù a jejich rùzných konformací, což by mohlo vést ke generování nových terapeutických modalit. Pøipomnìla, že agonista vyvolává na receptoru maximální aktivaci (a konfor-
Tabulka 2: Koreláty signalizace cestou arrestin-dependentních receptorù – – – – – –
degradace druhotných poslů cAMP a DAG, aktivace ligáz ubiquitinu, regulace transkripčních faktorů, regulace proteosyntézy, distribuce cytoskeletálních proteinů, signalizace morfogenů,
– – – – –
sekrece PTH a regulací kalciové homeostázy, odpověď zprostředkovaná chemokiny, vedlejší účinky (kožní zarudnutí – skin flushing), antilipolytický působek niacin, apod.
45
Zprávy maci receptorové struktury), parciální agonista aktivuje submaximálnì, neutrální antagonista nemá žádný efekt a inverzní agonista dokonce snižuje bazální aktivitu receptoru. Celému sdìlení bylo z hlediska klinika lze rozumìt i tak, že jednotlivé pøenašeèe stabilizují receptory do jiného tvaru, což má za následek jejich jinou vnitøní aktivitu. Vynikající sympozium bylo vìnováno sociální kognici a sociálním neurovìdám u schizofrenie. William Horan (UCLA) upozornil, že Theory of Mind a vnímání emocí jsou velice relevantní k funkènímu postižení, aèkoliv s pøíznaky pøíliš nekorelují. Souvisejí s vyústìním onemocnìní daleko víc než non-sociální kognice. K jejich mapování slouží Mayer-Salovey-Caruso test emoèní inteligence (MSCEIT), „Relationships Accross Domains“ (RAD) a The Awareness of Social Inference Test (TASIT). MSCEIT zahrnuje identifikaci emocí, facilitaci a porozumìní a zvládání emocí. RAD zahrnuje vzájemné sdílení (communal sharing), hierarchizaci autorit (authority ranking), pøiøazování rovností (equality matching) a „cenotvorbu“ (market pricing). TASIT „mìøí“ cosi jako „theory of mind“. Pøíklad: John: „Pøedstav si, že jsem na parkovišti odøel šéfovi auto.“ Paul: „To bude mít velikou radost. Urèitì Tì povýší.“ Otázky typu: Myslí to Paul s Johnem opravdu dobøe? Apod. Všechny tyto testy vycházejí u schizofrenních nemocných výraznì hùøe než u kontrol. Jestliže se mìøí pøed léèbou a po ní a porovnávají s psychopatologií a s funkèním postižením, pak se ukazuje, že sociální kognice na poèátku koreluje nejvíce s fungováním na konci sledovaného období (obr. 6 a 7). Výchozí sociální kognice tedy predikuje vyústìní choroby za 12 mìsícù. Stephan F. Taylor (University of Michigan) pøipomnìl, že úzkostné poruchy se u schizofrenie vyskytují ve 30–40 %. Jsou léèeny adjuvantními SSRI, benzodiazepiny, rTMS apod.
Obrázek 6: Predikèní hodnota sociální kognice pro vyústìní schizofrenie (práce)
Obrázek 7: Predikèní hodnota sociální kognice pro vyústìní schizofrenie (funkèní úroveò)
46
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1 Tzv. home movies study ukázala, že dìti – budoucí schizofrenici vykazovali více negativních emocí oproti kontrolám. Negativní emoce predikují špatné vyústìní choroby. Zvýšený regionální krevní prùtok po ketaminu koreluje s psychotickými pøíznaky. U schizofrenních nemocných je zvýšená aktivace mPFC v odpovìdi na negativní podnìty. Ruben C. Gur (Pensylvánie) zdùraznil zásadní význam prosodie pro porozumìní emocím a pro jejich mìøení. Na rozsáhlém vzorku testovaných osob, jež byly exponovány výrazùm tváøe (šśastný, smutný, zlostný, vydìšený a bez emoce) ukázal, že nejlepší „výkon“ v rozpoznání emoce mají lidé mezi 25–34 roky vìku, pak klesá (viz staøecké „naletìní podvodníkùm“ èi politikùm). Pøitom ženy jsou v této úloze v prùmìru lepší než muži. Výkon také jasnì klesá ve smìru kontroly > vzdálenìjší pøíbuzní pacientù se schizofrenií > pøíbuzní 1. øádu > schizofrenní nemocní. Poslednì jmenovaní mají v rozpoznávání emocí zmatek. Postižení jakoby vynakládají více úsilí a mají aktivovánu amygdalu a vizuální kùru. Celá dvì sympozia byla na kongresu vìnovaná habenule, malému jádru v oblasti epitalamu. Sdìlení se zamìøila pøedevším na roli habenuly u závislostí a u motivace obecnì. Vliv habenuly na motivaci a emotivitu je vysvìtlován dopaminergními projekcemi z habenuly do ventrálního tegmenta a Subst. nigra. V tomto kontextu pak bylo klinicky vysoce relevantní sdìlení Fritze A. Henna, který prezentoval pøesvìdèivá data o terapeutické antidepresivní úèinnosti hluboké mozkové stimulace u inhibovaných depresí právì v oblasti habenuly. Robert Schwarcz ve svém sdìlení zmapoval kynureninovou metabolickou cestu tryptofanu s ohledem na roli kynureninové kyseliny v patofyziologii schizofrenie. Kynureninová kyselina je antagonista NMDA a nikotinových receptorù a mùže být zodpovìdná za kognitivní deficit u nemocných schizofrenií. Andrew H. Miller hovoøil o tom, že periferní aktivace interferonu alfa aktivuje kynureninovou cestu a zvyšuje koncentrace kynureninu v mozkomíšním moku. Hladina metabolitù kynureninu pak koreluje s depresí. Andrew G. Horti a Dean F. Wong z Johns Hopkins University prezentovali dva nové ligandy pro PET, jež se váží na CB1 a CB2 kanabinoidní receptory, a souèasnì pøinesli pøedbìžné výsledky v klinické populaci. Pilotní data tìchto autorù potvrdila, že ligand CB1 receptorù [11C]OMAR se váže v bazálních gangliích a kortexu. U schizofrenie (N = 9) je pak vyšší vazba tohoto ligandu, která svìdèí pro zvýšenou distribuci CB1 receptorù u nemocných. Problematika Alzheimerovy nemoci (AD) nebyla ponechána stranou ani v rámci letošní konference. Jedno ze zajímavých sympozií podalo pohled na patogenezi této choroby, který sahá mnohem dál za amyloidovou hypotézu, a zdùrazòuje jiné mechanizmy, jež mohou pùsobit poèátek neurodegenerativní kaskády u této nemoci. Ralph A. Nixon (øeditel Silberstein Institute and the Center of Excellence on Brain Aging, New York) ukázal ve své zajímavé pøednášce na dùležitost bunìèného lysozomálního systému a procesù autofagocytózy, které jsou životnì dùležitou cestou pro degradaci normálních i patologicky agregovaných proteinù, zejména pøi stresu nebo poranìní. Nedávné výzkumy jeho týmu ukazují, že beta amyloid (A) je vytváøen z amyloidového prekurzorového proteinu (APP) v prùbìhu autofagocytárního obratu organel bohatých na APP a za normálních okolností je pak degradován lysozomy. Uvnitø neuronù jsou autofagozomy a endozomy aktivnì formovány zejména v synapsích a neuronových výbìžcích, nicménì efektivní clearance tìchto organel vyžaduje jejich zpìtný transport do tìla nervové buòky, kde je
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1 soustøedìna vìtšina lysozomù. U AD je zrání autofagolysozomù a jejich zpìtný transport narušen, což vede k masivnímu hromadìní meziproduktù „autofagocytózy“ (autofagické vakuoly), k edému dystrofických neuritù a k jejich degeneraci. Kombinace zvýšené autofagocytózy a narušeného odbourání autofagických vakuol vytváøí podmínky vedoucí k akumulaci A u AD. Podporují to i nálezy toho, že presenilin 1 (jehož mutace vede k jedné z èasných forem AD) je esenciálním proteinem pro lysozomální proteolýzu a procesy autofagocytózy. Endozomálnì-lysozomální deficit je navíc u AD pøítomen daleko døíve než depozita A a úprava tohoto deficitu u myších modelù AD vykazovala terapeutické pùsobení.
Sanjay W. Pimplikar (Department of Neurosciences, Lerner Research Institute, Cleveland) ve své pøednášce uvedl, že amyloidový prekurzorový protein hraje klíèovou roli v
patogenezi AD a jeho zpracování generuje mnoho peptidù, vèetnì A, u kterého se obecnì vìøí, že je primární pøíèinou AD. Nicménì stále narùstá množství dùkazù o tom, že k patogenezi AD pøispívají i non-amyloidní mechanizmy. Proteolytické zpracování APP, které generuje peptidy A uvolòuje také do cytoplazmy intracelulární doménu APP (APP Intracellular Domain, AICD). Tým dr. Pimplikara ve svých výzkumech prokázal, že AICD mùže vést k mnoha škodlivým procesùm vèetnì zmìnìné bunìèné signalizace, genové exprese, intracelulární aktivace øady kináz (vèetnì GSK-3) a bunìèné smrti. Nedávno také prokázal, že AICD transgenní myši vykazují vìtšinu hlavních rysù AD, jako je hyperfosforylace a agregace tau protienù, EEG zmìny, pamìśový deficit a neurodegenerace. Spoleènì s dùkazy zvýšených hladiny AICD v mozku zemøelých pacientù s AD tyto nálezy naznaèují, že kromì pøispívá znaènou mírou k patologii AD i AICD (obr. 8).
Obrázek 8: Schéma degradace amyloidového prekurzorového proteinu (APP) s tvorbou extracelulárního beta amyloidu (A) a APP intracelulární domény (AICD).
Úžasnou pøednášku podal Allen D. Roses (døívìjší Senior Vice President v GlaxoSmithKline, dnes zakladatel a prezident spoleèností jako Cabernet Pharmaceuticals, Shiraz Pharma a Zinfandel Pharma – mimochodem všechno názvy
Zprávy vinných odrùd), jenž se bìhem své dlouholeté profesionální kariéry zabýval aplikací genetických strategií pro nalezení susceptibilních genù u øady neuropsychiatrických nemocí, farmakogenetickou strategií, její implementací a integrací genetiky do medicínského výzkumu a vývoje. Dr. Roses byl také jedním z prvních klinických neurologù, jenž aplikoval molekulárnì-genetické strategie u neurologických chorob a hrál roli pøi identifikaci chromozomálních lokalizací genù podílejících se na více než 15 rùzných nemocích, vèetnì nìkolika svalových dystrofií a amyotrofické laterální sklerózy. Byl to také on, kdo vedl tým, jenž identifikoval apolipoprotein E jako hlavní rizikový genetický faktor u bìžné Alzheimerovy nemoci s pozdním zaèátkem. Dr. Roses se však ve své pøednášce soustøedil na jiný (a zdá se mnohem výraznìjší) genetický rizikový faktor AD a to poly-T polymorfizmus genu TOMM40, který kóduje protein lokalizovaný ve vnìjší mitochondriální membránì (translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog) a který slouží jako kanál umožòující transport jiných proteinù do nitra mitochondrií. Je zajímavé, že gen pro tento protein leží tìsnì vedle genu pro apolipoprotein E (tj. na chromozomu 19) a jeho polymorfizmus (rs10524523) rozhoduje o vìku, ve kterém AD nastoupí – èím delší je poly-T repetice TOMM40, tím èasnìjší je nástup nemoci. Kromì tìchto již publikovaných výsledkù ukázal dr. Roses také nejnovìjší data z longitudinálního sledování, jež ukazují, že varianta poly-T repetice (short – long – very long) genu pro TOMM40 rozhoduje nejenom o vìku nástupu AD, ale koreluje také s objemem hippokampu u zdravých subjektù v rùzném vìkovém období života! V dalším sympoziu vìnovaném novinkám v diagnostice a budoucí léèbì AD pak zaznìlo nìkolik spíše skeptických sdìlení, poukazujících na obtíže a neúspìchy nových léèebných pøístupù k AD – napø. ukonèení III. fáze klinického zkoušení inhibitoru gama-sekretázy (semagacestat) z dùvodù neúèinnosti a vìtšího výskytu nežádoucích úèinkù, jež bylo oficiálnì oznámeno v srpnu letošního roku f. Eli Lilly, dále negativní výsledky a ukonèení III. fáze klinického zkoušení latrepirdinu (Dimebon) v rámci pøedbìžné analýzy 6mìsíèního podávání pacientùm s mírnou až støednì tìžkou AD (Pfizer, bøezen 2010), ukonèení klinického zkoušení rosiglitazonu jako addon medikace u mírné až støednì tìžké AD (GlaxoSmith Kline), potíže a nárùst nežádoucích úèinkù (kupø. edému mozku) pøi klinickém zkoušení monoklonálních protilátek proti beta amyloidu (nìkolik farmaceutických firem) atd. Zdá se tedy, že i pøes obrovské pokroky v základním výzkumu AD a identifikaci klíèových patofyziologických mechanizmù této nemoci, zùstává zde stále mnoho nejasných faktorù a okolností, jež znesnadòují a prodlužují efektivní translaèní postup smìrem k úèinné léèbì AD. Celkovì lze shrnout, že tak jako každým rokem i letos patøila konference ACNP k tomu nejlepšímu, co si lze v oblasti psychofarmakologie na této planetì vyslechnout. prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc. PCP Ústavní 91 181 03 Praha 8 www.hoschl.cz
47
Zprávy
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1
STUDIUM AMORFNÍCH FENOMÉNÙ V NEUROVÌDÁCH: EMPATIE A MOUDROST Výzkum v neurovìdách se vyvíjí k èím dál abstraktnìjším a složitìjším fenoménùm. Dva èlánky v èasopise JAMA se vìnují pojednání o studiu empatie a moudrosti. Oba koncepty je možné neurobiologicky vymezit a studovat pomocí dostupných metod, zejména fMRI. V definicích empatie se objevují pojmy, jako je sdílení emocí mezi lidmi, emoèní odpovìï na emoèní rozpoložení druhého nebo prožitek cizího vìdomí. První studie empatie se opíraly o mìøení synchronicity zmìn srdeèní frekvence a elektrického napìtí kùže terapeuta a klienta v prùbìhu psychoterapeutického sezení. Autonomní reakce korelovala s mírou vnímané empatie. Srovnání míry výchylek kožního napìtí pacienta a terapeuta pomohlo odhalit neverbalizované obrany, které by jinak byly terapeuticky nepøístupné. V souèasnosti se teorie empatie soustøedí kolem zrcadlových neuronù. Zrcadlové neurony jsou neurony, které se aktivují, když subjekt pozoruje nìkoho vykonávat èinnost, stejnì tak jako když tu samou èinnost vykonává sám. To by mohlo znamenat, že stejné neurální reprezentace emoèních stavù jsou aktivovány pøi prožívání vlastních emocí jako pøi pozorování emoèních stavù jiných lidí, rozdíl je v míøe inhibice. Oblasti podílející se na empatii a její regulaci byly mapovány pomocí fMRI. Zajímavá je zejména oblast pøedního cingula, kde se sbíhá regulace afektivních procesù, autonomních reakcí, bolesti a dalších. V studii 16 partnerských dvojic, kde jeden z partnerù dostal sérii elektrických šokù a následnì sledoval druhého partnera dostávat podobnou sérii, se ukázalo, že v obou situacích dochází k aktivaci podobných oblastí mozkové kùry, pøièemž oblast aktivovaná skuteènou bolestí je rozsáhlejší než oblast aktivovaná bolestí anticipovanou. To svìdèí pro proces regulace, která sice umožní empatickou odpovìï, ale zamezí nadmìrné empatizaci bolestivého prožitku. U subjektù pozorujících tváøe lidí prožívajících bolest je vyšší aktivace emoèních center (amygdaly, pøedního cingula a insuly), když jsou instruováni pøedstavit si, že tu samou bolest prožívají oni samy. Naopak, aktivace je nižší, když je jim øeèeno, že bolest u lidí na obrázcích je souèástí léèby, která vedla k úspìšnému uzdravení. V podobném pokusu byla sledována down regulace empatie u lékaøù. Míra aktivace emoèních center pøi pozorování bolesti pacientù byla u lékaøù nižší než u kontrol. Možné vysvìtlení je, že tato regulace chrání lékaøe pøed nadmìrným utrpením a vyhoøením, na druhou stranu taky mùže souviset s dehumanizací a všeobecným nedostatkem empatie v medicínì. Pøitom empatický vztah lékaø-pacient má prokazatelnì pøíznivý vliv na imunitní funkce (napøíklad ve smyslu redukce astmatických záchvatù nebo trvání symptomù chøipky), redukuje délku hospitalizací po chirurgických zákrocích, indukuje silnìjší odpovìï na placebo. S empatií nepochybnì souvisí další neurobiologický fenomén – moudrost. Rùzné definice moudrosti sdílejí stejné komponenty, mezi které patøí racionální rozhodování zalo-
48
žené na životním poznání, prosociální chování související s empatií, soucit, altruismus, emoèní stabilita, náhled a sebereflexe, rozhodnost a tolerance k rozdílným hodnotovým systémùm. Pøítomnost tìchto a podobných komponent v definicích moudrosti napøíè historií a svìtovými kulturami naznaèuje existenci jejich neurolobiologického podkladu. Ve studiu fenoménu moudrosti jsou používány pøedevším škály sebehodnocení jednotlivých komponent. Byly nalezeny oblasti mozkové kùry, které jsou nepostradatelné pro naplnìní definice moudrosti, zejména èásti prefrontální kùry (dorsolaterální, ventromediální a pøední cingulum) a limbické striatum. Poškození tìchto oblastí mùže vést ke ztrátì chování pøisuzovaného moudrosti. Byl popsán pøípad moderního Phinease Gage – akademicky a profesnì fungujícího mladého muže, u kterého bilaterální poškození ventromediální prefrontální kùry vedlo k zásadnímu zhoršení sociálního fungování pøi zachování normálních až nadprùmìrných kognitivních funkcích. Jako další model studia moudrosti mùže posloužit frontotemporální demence s klinickým obrazem, který se dá popsat jako antiteze moudrosti. Moudrost se s vìkem zvyšuje, i když v rùzných vìkových obdobích pøevažují rùzné její komponenty. Pokles fluidní inteligence a inteligence zamìøené na øešení problémù je vyvažován lepším sociálním úsudkem. Z evoluèního hlediska mùže moudrost pøedstavovat výhodnou kompenzaci pro vìkem podmínìný úpadek biologických funkcí tím, že umožòuje starším lidem lepší plánování a využití vlastních možností. Moudrost také souvisí s mírou spokojenosti lidí ve vìtším vìku nezávisle na vnìjších okolnostech. Empatie a moudrost jsou neurobiologicky definované fenomény, které je možné studovat pomocí dostupných, zejména zobrazovacích metod. Je nutné hledat a rozšiøovat metodiku testování smìrem k lepší uchopitelnosti a standardizaci. Výstupem tohoto druhu výzkumu mùžou v budoucnu být konkrétní behaviorální, environmentální nebo biologické pøístupy podporující vznik, vývoj a šíøení obou fenoménù a jejich pozitivních úèinkù na lidskou populaci. MUDr. Pavol Mikoláš Psychiatrické centrum Praha
LITERATURA Jeste DV, Harris JC. Wisdom – a neuroscience perspective. JAMA 2010; 14:1602-1603. Riess H. Empathy in medicine – a neurobiological perspective. JAMA 2010; 14: 1604-1605.
Zprávy
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1
MIROSLAV PLZÁK (1925–2010) RICHARD BALON
„Pro rozhovor dvou lidí platí alternativní pravidlo, že dva lidé spolu nemohou hovoøit souèasnì. Lidský rozhovor do jisté míry simuluje rozhovor dvou radistù na krátkovlnné vysílaèce. Když jeden mluví, pak druhý musí naslouchat. Dialog je jedinì tenkrát splavný (uspoøádaný), když je toto alternativní pravidlo dodrženo. Není-li dodrženo, naruší se cíl slovního dorozumívání a slovní komunikace se stane nekvalitní, znehodnocená, degenerovaná.“ Miroslav Plzák, Gordické uzly rovnoprávného párového dorozumívání, 1986 V noci z 12. na 13. listopadu 2010 zemøel v nepožehnaném vìku 85 let primáø MUDr. Miroslav Plzák, CSc., svým zpùsobem ojedinìlá osobnost èeské èi èeskoslovenské psychiatrie. Onu noc jsem sedìl v letadle do Prahy a tìšil se, že ho po èase zase uvidím, že si zavzpomínáme, „pokecáme“, probereme psychiatrii, politiku …; že uslyším v jeho výrazné dikci „Kamaráde ten a ten, stalo se to a to, co øíkáš tomu a tomu….“ Místo toho mne po pøíletu do Prahy èekaly e-maily oznamující jeho smrt a v pražském metru mne zarazila klasická senzacechtivá projekce o smrti „psychiatra a sexuologa, …který už rok nevycházel z bytu“ a podobné mediální nesmysly. Ony mediální nesmysly ukazovaly a ukazují, že Miroslav Plzák, aè svého èasu velmi populární „mediální“ psychiatr (nemám tento termín moc rád, ale jaksi se ujal a je svým zpùsobem výstižný), nebyl vždy veøejností – a pravdìpodobnì ani psychiatrickou obcí – zcela dobøe pochopen. Primáø Plzák nebyl sexuologem, ale zakladatelem èi hlavním šiøitelem èeské matrimoniologie, tedy vìdy o manželských vztazích. Matrimoniologii mìl prostudovanou a promyšlenou jako snad nikdo jiný. Mìl jsem to štìstí, že jsem primáøe pražské psychiatrické linky Miroslava Plzáka poznal již jako medik, kdy jsem se shodou štìstí a náhod dostal do skupiny lidí, kteøí nejprve v jeho bytì a pak v jeho pracovnì na klinice hrávali pravidelnì „lodì“, tedy námoøní bitvy na mapì Tichého oceánu. Dva týmy psychiatrù, psychologù, právníkù, medikù, ba i gynekologù, posunovaly zanícenì po mapì lodièky, psali na papíry pøípravy k dalším tahùm, hecovali a škádlili se. Chodíval tam nejstarší èeský svazák Láïa Hort, zamlklý Petr Pavlovský, usmìvavý Eda Urban a mnozí jiní. Pøed „bitvou“ se obvykle debatovalo o nejnovìjších vìcech. Debaty vedli dva oslniví, erudovaní a vzdìlaní diskutéøi (kteøí také obvykle vedli „válèící“ týmy) – Miroslav Plzák a JUDr. Miroslav Šipoviè, druhý manžel první Plzákovy ženy, paní Elišky. Výbornì spolu vycházeli a respektovali se. To bylo ukázkou jednoho z mnoha zajímavých rysù Plzákovy osobnosti. V té dobì mne zaujaly zejména Plzákovy názory na mezilidské a manželské vztahy, jež vycházely jednak z jeho zkušeností z manželské poradny a jednak z odborné a populární èinnosti v této oblasti. A tak, poté co jsem zaèal pùsobit coby psychiatr, poprosil jsem primáøe Plzáka, zda bych se nemohl nìjak pøiuèit nìèemu o manželské terapii. A on mne zaèal brát do manželské poradny pod nuselským mostem, kde jsem sedìl v koutku a pozoroval ho v „akci“. Nestaèil jsem
se divit, jak bystøe a pronikavì po pùlhodince naslouchání analyzoval situaci toho kterého manželského páru, pøedložil jim doporuèení a øekl, aś pøijdou za šest týdnù… Musel jsem se pousmát, když jim také sdìlil, že „pokud to tak neudìláte, nechoïte sem zpìt…“ Jeho analýzy a doporuèení byly vìcné, prozíravé, instruktivní a užiteèné. V debatì o jednom z pøípadù mne tehdy také pouèil, že neexistuje nedirektivní psychoterapie (tehdy se vedly diskuze na téma, zda byt direktivní nebo nedirektivní…), neboś aś dìláme, co dìláme, pacientùm vždycky vlastnì nìjakou direktivu dáváme. Primáø Plzák byl totiž, kromì mnoha jiných vlastností a schopností, jedním z mála psychiatrù, kteøí rozumìli dùležitosti mezilidských vztahù pro duševní zdraví a roli tìchto vztahù v patofyziologii mnohých duševních poruch. Bohužel se dnes této oblasti v psychiatrii vìnuje stále ménì pozornosti a s odchodem Miroslava Plzáka jí zøejmì ještì ubude. Primáø Plzák nejen manželské poradenství praktikoval, ale také popularizoval. Publikoval v oblasti matrimoniologie a mezilidských vztahù. Publikoval pøes dvacet knížek, napøíklad „Hra o lidské štìstí“ (Orbis, 1975), „Klíè k výbìru partnera pro manželství“ (Avicenum, 1975), „K manželství pøipraven“ (se Zdenou Frýbovou ) (Naše vojsko, 1980) [ do té vepsal vìnování mé ženì „…za to, že ho sem pouštíte“, …èímž myslel ony „lodì“], „Gordické uzly rovnoprávného párového dorozumívání„ (Mladá Fronta, 1986), „Žena a muž. Teorie a praxe manželského soužití“ (MOTTO, 2001), a „Srdce zmámené láskou“ (MOTTO, 2002). Jeho knihy jsou mnohdy psány zábavnou formou, ale jsou naplnìny množstvím zajímavých úvah, závažnými radami a rozbory. Plzák do matrimoniologie vnesl logiku a matematiku. Jeho psaní odráželo hlubokou znalost teorie vztahu a dorozumívání, ale i evoluèní biologie, historie, genetiky a mnoha dalších vìd. K dìdictví primáøe Plzáka však nepatøí jen jeho role v propagaci matrimoniologie, aś v obci psychiatrické, èi v populárních médiích. Primáø Plzák také patøil k zakladatelùm Linky dùvìry. Byla to první Linka dùvìry v tehdejší východní Evropì. Dùvodem k založení Linky byla vysoká sebevražednost v Èeskoslovensku… Pøi tom se ovšem ukázalo, že vìtšina volajících mìla problém v párových vztazích. To vlastnì pøivedlo primáøe Plzáka k tomu, aby se zaèal vìnovat mezilidským vztahùm a problémùm manželství. Primáø Plzák byl také výborným klinikem a odborníkem v oblasti deprese. Kdo nevìøí, aś si pøeète „Smutek všedního dne a smutek jako nemoc“, skvìlou knížku, kterou napsal spolu s Karlem Souèkem. Jeho kandidátská práce se zabývala typologií prùbìhu maniodepresivní psychózy. Publikoval v této oblasti nìkolik prací také s profesorem Vondráèkem. Primáø Plzák ve své dobì pøedstavoval jakousi veøejnou, „styènou“, tváø psychiatrie, o níž si mnozí myslí „své“, ale která je pro náš obor dùležitá. Psal divadelní a televizní hry, vystupoval v televizi. V dnešní dobì se to zdá naprosto obvyklé, ale v dobì pøed ètyøiceti padesáti lety byl vlastnì prùkopníkem a první „veøejnou“ tváøí èeské psychiatrie, boøitelem mýtu, že psychiatr je nutnì èlovìk uzavøený a podivínský. V úvahách se
49
Zprávy
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1
zabýval nejrùznìjšími tématy nejen z oblasti manželství. Pamatuji se, jak uvažoval o tom, proè se nevyrábí vìci trvalejšího charakteru, ale jen ty, které se stále malièko mìní a trvanlivé nejsou – jak to pozdìji formuloval v knížce „Gordické uzly rovnoprávného dorozumíváni“ v úvaze o autarkii (polárnímu pojmu k infantilizmu, jakémusi univerzálnì optimálnímu postoji k životu), „Neautarktní spotøebitel nutí neautarktního výrobce k všelijakým neautarktním nesmyslùm, jako tøeba k tomu, že každý rok je dán na trh nový druh automobilu, který mi ale vydrží ètyøi roky, místo aby byl vyroben automobil, který neproblematicky vydrží dvacet let.“ èi „Øeknìte mi, k èemu nìkdo potøebuje vilu se zahradou, když ho zásadnì nebaví pìstovat zeleninu èi kvìtiny.“ (strana 124) Miroslav Plzák byl chytrý, vzdìlaný, vtipný, hloubavý (aè by nìkteøí nevìøili, ale bylo tomu skuteènì tak), úsmìvnì ironický, ale dobrosrdeèný èlovìk, skvìlý klinik, matrimoniolog, baviè s úžasným smyslem pro humor. Umìl se smát témìø všemu. Jak øíká jeho dcera Renata, „…tak jsem pøemýšlela, jestli byl vùbec nìkdy v dobì svýho mládí vážnej a nepøíjemnej – nikdy nebyl – smáli sme se vod rána do veèera, nepouèoval, senzaènì se mì zastával proti všem uèitelùm a uèitelkám, krásnì se smál…“ Až do jeho smrti o nìm platilo, co o nìm
napsal v úvodu ke „Klíèi k výbìru partnera pro manželství“ tehdy docent Vladimír Študent: „MUDr. Plzák je vyhranìný extrovert, je onen typ osobnosti, který nìmecký básník nazývá „Sommerweste“, aby tak vyjádøil záøivou, úsmìvnou energii a lehkou zaoblenost tìchto šśastných povah. Píše lehce a z vlastních zdrojù, jeho citace lze spoèítat na prstech, nekonfrontuje své názory a dohromady v této problematice nemá s kým, a také neopisuje (leda že by se nauèil exotickému jazyku neznámého autora a skrytì jej vykoøisśoval). Netrápí se pøíliš úvahami, jestli snad pøece a co kdyby, neobrací problém z rùzných stran a nachází pro nìj nìkdy trochu snadná øešení, která jsou ovšem lepší než žádná øešení.“ Všemi detaily Plzákova života a psychiatrické i jiné kariéry se zabývají a budou zabývat jiní. Chtìl jsem zde jen zavzpomínat na ojedinìlou osobnost a upozornit na její hlavní pøínos èeskoslovenské psychiatrii a nám všem. A kritikùm èi tìm, které jsem pøekvapil: „De mortuis nil nisi bene“. Alespoò o nìkterých. Richard Balon, M.D. Detroit, Michigan, USA
CO SE STANE, KDYŽ ZAKÁŽEME HAZARD? KAREL NEŠPOR
Zatímco v jiných zemích dochází k omezování hazardu nebo jeho vykazování na okraj spoleènosti, v Èeské republice se pod ochranou nìkterých politikù hazard nadále rozmáhá. Privilegované postavení hazardu je o to pøekvapivìjší, že v jiných oblastech je u nás tendence šetøit nebo zvyšovat danì. V této souvislosti se lze ptát, co by se stalo, kdyby se u nás hazard nebo nìkterá jeho forma zakázaly. Odpovìï na tuto otázku nabízí práce norské vìdecké pracovnice Ingeborg Lund (Lund, 2009). V rozsáhlé a metodologicky kvalitní práci popsala autorka zmìny, k nimž došlo po zákazu elektronických hazardních pøístrojù. (Tìm se u nás z nepochopitelného dùvodu øíká výherní automaty.) K tomuto zákazu došlo v Norsku v roce 2007. Už o nìco døíve byl jejich provoz zakázán mezi 22. a 6. hodinou. K jakým zmìnám uvedený zákaz vedl? Ubylo telefonátù na speciální linku telefonické pomoci, kterou v Norsku zøídili speciálnì kvùli hazardu. Nezjistilo se, že by na podobných pøístrojích docházelo po zákazu k ilegální hazardní høe. Nedošlo k nárùstu jiných forem hazardu. Zákaz elektronických hazardních pøístrojù pøíznivì ovlivnil i osoby, které pøedtím hazardnì hrály intenzívnì a rizikovì. Uvedené závìry nepøekvapí, uvážíme-li výsledky jiných prací, které také svìdèily o souvislosti mezi dostupností hazardu
50
a množstvím problémù, které hazard pùsobí (napø. Welte et al., 2006; Grun L, McKeigue, 2000). prim. MUDr. Karel Nešpor, CSc. www.drnespor.eu Psychiatrická léèebna Bohnice Odd. léèby závislostí – muži 181 02 Praha 8 www.drnespor.eu www.youtube.com/drnespor
LITERATURA Grun L, McKeigue P. Prevalence of excessive gambling before and after introduction of a national lottery in the United Kingdom: Another example of the single distribution theory. Addiction 2000; 95:959-966. Lund I. Gambling behaviour and the prevalence of gambling problems in adult EGM gamblers when EGMs are banned. A natural experiment. J Gambl Stud. 2009; 25(2):215-25. Welte JW,WierczorekWF, Barnes GM, Tidwell MCO. Multiple risk factors for frequent and problem gambling: Individual, social and ecological. Journal of Applied Social Psychology 2006, 36:1548-1568.
Zprávy
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1
53. ÈESKO-SLOVENSKÁ PSYCHOFARMAKOLOGICKÁ KONFERENCE, 5.–9. 1. 2011 LÁZNÌ JESENÍK PAVEL MOHR
V tradièním termínu, prvním lednovém týdnu, se v Lázních Jeseník uskuteènil již 53. roèník nejstarší psychofarmakologické konference. Letošní konference se zúèastnilo celkem 824 úèastníkù, z toho bylo 524 lékaøù. Vedle workshopù a firemních sympozií tvoøila páteø programu odborná sympozia, tentokrát spojovaná spíše na základì obecnìjších jednotících témat než podle jednotlivých skupin psychofarmak: personalizovaná farmakoterapie, terapie v neuropsychiatrii, farmakoterapie v pedopsychiatrii a gerontopsychiatrii, antidepresiva, antipsychotika. Právì psychofarmaka v dìtství a dospívání a psychofarmaka ve stáøí byla jedním ze dvou pøedem vyhlášených prioritních témat. V minulosti ponìkud nespravedlivì opomíjeným oblastem farmakoterapie bylo vìnováno celkem šest sympozií. Druhá vyhlášená priorita, farmakogenetika, pøedstavuje naopak aktuální téma, jež hýbe farmakologií i neuropsychiatrií. Kromì sympozia prof. Švestky, cele vìnovaného psychofarmakogenetice, se farmakogenomika (a personalizovaná medicína) objevovala i v dalších sympoziích personalizované farmakoterapie („Faktory ovlivòující volbu a efekt antipsychotik“, „Predikce odpovìdi na psychofarmaka“). V této souvislosti je tøeba také zmínit jeden z absolutních
Foto 2: Jan Libiger (uprostøed) èestným èlenem ÈNPS
Foto 1: Rudolf Uher
vrcholù konference, plenární pøednášku dr. Rudolfa Uhera z londýnského Institute of Psychiatry: „Gene-environment interactions in the causation and treatment of mental illness“. Dr. Uher (foto 1), skromnì vystupující absolvent pražské lékaøské fakulty a bývalý postgraduální student prof. Papežové, patøí v souèasné dobì mezi svìtovou extratøídu ve farmakogenomice, publikující zásadní èlánky ve špièkových odborných žurnálech. Jeho pøednáška, skvìle vyargumentovaná a navíc srozumitelná a snadno pøístupná i pro ty, kteøí mají ke genetice stále odtažitý vztah, ukázala právì na možné souvislosti mezi geny a prostøedím pøi vzniku duševních onemocnìní. Dalším zahranièním hostem byl prof. Philip Gorwood z paøížského INSERM, pøední odborník na afektivní poruchy, jenž v úvodní plenární pøednášce ukázal na úlohu cirkadiánních rytmù v etiopatogenezi deprese. Právì obnova narušené rytmicity je jedním z pøístupù, jež lze prakticky využít ve farmakoterapii deprese. Prof. Jan Libiger z Hradce Králové (foto 2) se v plenární pøednášce pøi pøíležitosti udìlení èestného èlenství Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (ÈNPS) ohlédl za studií EUFEST, jejímž je spoluatorem. Kriticky zhodnotil její skuteèné výsledky (èasto mylnì interpretované), pøínos a limity a zasadil je do kontextu souèasných možností terapie schizofrenie. Poslední plenární pøednáškou bylo sdìlení trochu odjinud, biologa prof. Vojtìcha Novotného z Jihoèeské univerzity v Èeských Budìjovicích, ale také The New Guinea Bitang Research Center a øady zahranièních univerzit. Prof. Novotný je svìtovì respektovaným entomologem. Pod jeho ne zcela konformním zevnìjškem se skrývá jeden z našich nejlepších souèasných vìdcù publikující práce v takových èasopisech, jako je Nature nebo Science. Jeho pøednáška „Ekologické, spoleèenské a medicínské aspekty života v tropickém pralese“ vyvolala navzdory tomu, že se jednalo o poslední veèer pøed ukonèením konference, v nabitém sále mimoøádnì bouølivý ohlas (foto 3 a 4).
51
Zprávy
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1
Foto 3: Vojtìch Novotný (vpravo) s C. Höschlem
Foto 4: Sál „Hradu“ v Priessnitzových lázních
Velmi pozitivnì byla pøijata také novinka konference, volnìjší formát setkání s odborníkem. Cílem bylo v neformálnìji strukturovaných sdìleních respektovaných expertù z oboru umožnit bìhem šedesáti minut vìtší interakci s publikem. Letos probìhla dvì taková setkání, za oblast základního výzkumu to bylo s prof. Danielou Ježovou z Bratislavy („Úzkost a stres“) a za klinickou oblast s prof. Janem Volavkou z USA („Efficacy of antipsychotic drugs against hostility in the European First Episode Schizophrenia Trial [EUFEST]). Souèástí konference je vždy také Valná hromada ÈNPS; ta letošní byla opìt volební. V tajných volbách byl zvolen nový výbor ÈNPS na roky 2011–2012 a budoucí pøedseda spoleènosti na léta 2013–2014. Na valné hromadì se pøedsednictví ÈNPS na další dva roky ujal prof. Ján Praško z Olomouce, jehož za dva roky ve funkci vystøídá prof. Cyril Höschl z Psychiatrického centra Praha, jenž byl v letošních volbách zvolen budoucím pøedsedou. Na valné hromadì byla vyhlášena také ocenìní. Nejprestižnìjší je Cena ÈNPS za nejlepší originální odbornou práci z oblasti psychofarmakologie a psychofarmakoterapie publikovanou za období od øíjna 2009 do øíjna 2011. Zahranièní odborná porota, složená z respektovaných a nezávislých expertù, v letošním roce ocenila jako nejlepší preklinickou práci publikaci Márie Ondrejèákové a spoluautorù (Ondrejcakova et al.: Neuroendocrine and cardiovascular parameters during simulation of stress-induced rise in circulating oxytocin in the rat; Stress 2010:315-23.) a jako nejlepší klinickou práci èlánek Jiøího Horáèka (Horacek et al.: Subanesthetic dose of ketamine decreases prefrontal theta cordance in healthy volunteers: implications for antidepressant effect; Psychological
Medicine 2010: 1443-51.). Na závìr konference byly vyhlášeny také dvì ceny za nejlepší ústní sdìlení v ostøe sledované sekci Nový výzkum. Za mimoøádnì kvalitní práce s mezinárodním pøesahem byli ocenìni prof. František Vyskoèil („Difference in threshold potassium concentration for cortical spreading depression in female and male rat brains [human migraine consequences]“) a dr. Filip Španiel („Studie ITAREPS: Roèní, dvojitì slepá, randomizovaná, mutlicentrická studie s programem prevence relapsu schizofrenie“). Udìleny byly rovnìž tøi ceny za nejlepší poster: K. Mináøová a spol. („Aripiprazol v kombinaci s klozapinem u nemocných schizofrenií s metabolickými pøíznaky“), J. Puskarèíková a spol. („Efekt agonistù 5-HT1a receptoru na expresi podjednotek NMDA receptoru“) a P. Škopek a kol. („Imunohistochemické stanovení podtypù galaninového receptoru v adenohypofýzách potkanù kmene Wistar u kontrol a po aplikaci imobilizaèního stresu; korelace s expresí mRNA podtypù galaninových receptorù“). Pro vìtšinu úèastníkù je konference v Jeseníku neoddìlitelnì spojena se spoleèenským a kulturním programem. Vedle rockového koncertu „psychiatrické“ skupiny S.D.R. Project zakládá novou jesenickou tradici také vystoupení otevøeného sdružení psychiatrických pacientù, hercù a pøátel Bohnické divadelní spoleènosti (Büchner: Leonce a Lena). Vrcholem spoleèenského programu byl ale i letos koncert klasické hudby, a to také díky prùvodnímu slovu prof. Höschla (Chopinova fantazie v provedení Slávky Pìchoèové, klavírní kvartet Gustava Mahlera a klavírní kvintet A dur – Pstruh Franze Schuberta v podání S. Pìchoèové, B. Matouška, P. Vernera, M. Kaòky, P. Nejtka).
Graf 1: Hodnocení konference úèastníky
Graf 2: Hodnocení odborného programu úèastníky
52
Zprávy
P SYCH I A T R I E ROÈNÍK 15 2011 ÈÍSLO 1 Jak hodnotili konferenci samotní úèastníci, je vidìt na grafech è. 1 a 2. Z více než 350 odpovìdí je zøejmé, že známku za jedna nebo za dvì dalo celkovì konferenci 78 % úèastníkù. Odborný program dostal takøka identicky jednièku nebo dvojku od 79 % hodnotících. Jako tøi nejlepší sympozia byla hodnocena: 1. „Kontroverzní témata v hodnocení úèinnosti psychofarmak“ (gestoøi C. Höschl, V. Filip); 2. „Farmakoterapie deprese napøíè diagnostickým spektrem“ (gestor E. Èešková); 3. „Faktory ovlivòují volbu a efekt antipsychotik“ (gestor E. Èešková). Nejlepší pøednášky: 1. C. Höschl: „Je použití placeba pøínosem k objektivitì klinických studií?“; 2. R. Uher: „Gene-environment interactions in the causation and treatment of mental illness“; 3. E. Èešková: „Deprese a její léèba u schizofrenie“.
Jako nejlepší firemní sympozia byla hodnocena: 1. „Demencemi køížem krážem od zaèátku do konce“ (Novartis); 2. „Cesta do hlubin deprese“ (Medicom); 3. „Léèba schizofrenie: ambice lékaøe a funkèní schopnosti pacientù“ (Janssen) a za nejlepší pøednášky v rámci firemních sympozií byly oznaèeny: 1. C. Höschl: „Souèasný pohled na etiopatogenezi deprese“; 2. C. Höschl: „Ambice lékaøù v léèbì schizofrenie a co vše je možné ovlivnit“; 3. F. Koukolík: „Neurobiologie demencí“. doc. MUDr. Pavel Mohr, PhD Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 e-mail:
[email protected]
Dodateèný abstrakt z 53. èesko-slovenské psychofarmakologické konference JÍDLO, REWARD A PORUCHY PØÍJMU POTRAVY FOOD, REWARD AND EATING DISORDERS Papežová H1, Yamamotová A,2 Žuchová S.1 Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN a 2. Ústav normální, klinické a patologické fyziologie 3. LF UK Jedinci s anorexia nervosa (AN) jsou popisováni jako asketiètí, schopni zakázat si jídlo a další životní radosti. Onemocnìní zaèíná nejèastìji u žen v adolescenci restrikcí pøíjmu potravy, touhou po štíhlosti, obsedantními strachy z tloušśky, poruchami nálady a excesivním kompulzivním cvièením. Jedinou odmìnou je ztráta hmotnosti. Èasto je popisována snížená schopnost úsudku a rozhodování s popíráním obtíží a odmítáním pomoci a zmìn. Alterace dopaminergního systému k rozvoji psychopatologie AN pøispívá. U podvyživených jedincù pøetrvá snížení metabolitù dopaminu i po úzdravì. Zmìnìna je frekvence funkèního polymorfizmu genù pro D2
receptory. U AN v remisi je zvýšená vazba D2/D3 receptorù v anteroventrálním striatu. Také pøetrvává pozitivní korelace mezi D2/D3 vazbami v dorzálním kaudatu a putamenu a anxietou. Jedinci s AN vykazují zhoršení ve vizuální diskriminaci uèení. Striatální dopaminergní dysfunkce odpovídá za zmìny odpovìdi na odmìnu, afektivity, rozhodování, exekutivních funkcí i za stereotypní motorickou aktivitu a snížený pøíjem potravy. Ženy s AN mají problémy s rozlišením pozitivních a negativních podnìtù. Hyperaktivací kaudata (spojujícího aktivitu s jejím výsledkem) je vysvìtlena pøevaha „strategických“ (spíše než hedonických) odpovìdí na odmìnu. AN vede k nerovnováze ve zpracování informací, k poškození schopnosti identifikovat emoèní význam podnìtu i pøi zvýšené aktivitì v okruzích odpovìdných za plánování a následky. Diskutován je význam reward systému u AN i dalších subtypù poruch pøíjmu potravy. Podpoøeno grantem IGA MZ NS/10045-4 a VZ 21620816.
Pøeèetli jsme za vás Obezita a riziko koronární pøíhody u pacientù léèených antipsychotikydruhé generace Correll CU, Kane JM, Manu P. Obesity and coronary risk in patients treated with second-generation antipsychotics. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2010 [v tisku] Navýšení váhy vedoucí k obezitì je èastým nežádoucím úèinkem léèby atypickými antipsychotiky. Jedná se zejména o klozapin, olanzapin a quetiapin. Prùøezová studie se zamìøila na objasnìní, zda je obezita nezávislým rizikovým faktorem pro 10-leté riziko koronární pøíhody u psychiatrických pacientù léèených antipsychotiky druhé generace. Do studie bylo zahrnuto 44 obézních pacientù (BMI > 30) a 83 pacientù s normální váhou (BMI: 18,5 – 24,9). Vylouèeni byli pacienti s metabolickým syndromem a ti, kteøí užívali antihypertenziva, antidiabetika a hypolidemika. Obézní i pacienti s normální váhou bez metabolického syndromu mìli velice
podobné riziko koronárních pøíhod. Také nebyl zjištìn statisticky významný rozdíl v koncentraci LDL-cholesterolu mezi dvìmi skupinami pacientù. Tyto výsledky musejí být brány se zøetelem na nedostatky studie. Jedná se zejména o absenci informace o váze pøed zaèátkem užívání lékù, nedostatek informace o dietì a cvièeních a relativnì skromný poèet pacientù. Autoøi upozoròují, že tento výsledek neznamená, že obezita u pacientù léèených atypickými antipsychotika je pouze kosmetickou vadou. Obezita souvisí se snížením životní kvality a s horší compliance v užívání lékù. Poukazují na nutnost sledování biologických markerù aterogenické dyslipidémie a zánìtu, poèínajícího diabetu a metabolického syndromu u pacientù léèených antipsychotiky. –mr–
53
