Alles wat u moet weten over neuro-endocriene tumoren (NET) Gids voor de zorgverstrekker
Inhoud
pagina
Hoofdstuk 1: Basiskennis
5
Hoofdstuk 2: Classificatie van NET
11
Hoofdstuk 3: Verschillende types
17
Hoofdstuk 4: Diagnose
27
Hoofdstuk 5: Behandelingsopties
33
Hoofdstuk 6: Bibliografie
41
3
4
Hoofdstuk 1 - Basiskennis
Het neuro-endocriene systeem omvat een netwerk van specifieke neuronen en endocriene cellen.(1) Neuro-endocriene cellen kunnen organen of delen van organen vormen; het gaat om individuele clusters of een netwerk van verspreide cellen. Ze geven hormonen vrij na het ontvangen van neuronale stimuli. (2,9)
Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn zeldzaam. Hun functionele kenmerken gelijken vaak zeer sterk op die van de normale cellen waarvan ze afgeleid zijn.(2,4) Functionele NET zijn tumoren die hormonen produceren en symptomen veroorzaken. Tumoren die geen hormonen produceren worden niet-functionele tumoren genoemd.(8)
5
1 HET NEURO-ENDOCRIENE SYSTEEM n DEFINITIE Het neuro-endocriene systeem omvat een netwerk van specifieke neuronen en endocriene cellen die instaan voor de regeling van de stofwisseling, de voortplanting, de bloeddruk, de stemming, de stress, de thermoregulatie, de slaap, de lichaamsvloeistoffen en de elektrolytische homeostase.(1) Deze regulatie is mogelijk dankzij complexe manieren van communicatie en controle tussen een endogene chemische boodschapper, hormoon genoemd, en de doelcel waarop het hormoon kan inwerken om bepaalde functies te regelen.(7)
DE BELANGRIJKSTE ENDOCRIENE KLIEREN
Pijnappelklieren Hypothalamus Hypofyse Schildklier Bijschildklieren Thymus Pancreas Eilandjes van Langerhans Bijnieren
Testes (bij de man)
Eileiders (bij de vrouw)
Neuro-endocriene cellen vormen organen of zijn onderdelen van endocriene klieren.(2,3)
6
n NEURO-ENDOCRIENE CELLEN Neuro-endocriene cellen vindt men over de hele lengte van de darm en vormen de grootse groep van hormoonproducerende cellen in het lichaam.(8) Ze kunnen organen of onderdelen van organen (hypothalamus, bijschildklieren) vormen; ze kunnen voorkomen als individuele clusters (eilandjes van Langerhans) of vormen een verspreid netwerk van cellen (schildklier, maagdarmkanaal) binnen een orgaan.(2, 3) Neuro-endocriene cellen zijn zeer nauw verbonden met en worden geregeld door neuronen; neuronale activatie zorgt ervoor dat er hormonen vrijkomen in de bloedstroom, wat een enorme impact op de doelcellen kan hebben.(9) De vrijgekomen hormonen lokken een cascade van reacties in het lichaam uit; het eindresultaat van die cascade kan de synthese en vrijstelling van enzymen en veranderingen in de celmembranen zijn. Uiterst gevoelige feedbackmechanismen verminderen of vermeerderen het aantal verschillende hormonen die op een bepaald tijdstip worden vrijgegeven.(10)
Neuron
Neuro-endocriene cellen hebben verschillende functies volgens hun locatie in het lichaam. De neuro-endocriene cellen in de darmen bijvoorbeeld produceren hormonen die instaan voor de regeling:(6) • van de vrijstelling van spijsverteringssappen in de darmen • van de spieren die de darmtransit aansturen
Hormoonafgifte en werking op de doelcel
Neuro-endocriene cellen in de longen geven hormonen af die het luchtdebiet en de bloedsomloop in de longen regelen.
Hormonen Hormonen zijn chemische boodschappers die de functies van weefsels en organen regelen en coördineren. Elk hormoon wordt in het bloed vrijgegeven vanuit een welbepaalde klier en in het lichaam verdeeld om in te werken op verschillende weefsels.(10)
7
1 NEURO-ENDOCRIENE TUMOREN (NET) n DEFINITIE NET zijn een bonte groep van tumoren met een brede waaier aan morfologische kenmerken, biologische gedragingen en functionele mogelijkheden. Ze kunnen voorkomen in alle weefsels en organen, ook in weefsels en organen die normaliter geen neuro-endocriene cellen bevatten.(11) Eén van de kenmerken ervan is hun vermogen om een verscheidenheid aan metabolisch actieve stoffen (aminen en peptiden) te produceren; die typische klinische syndromen veroorzaken.(3) Functioneel gezien gelijken ze vaak zeer goed op de normale cellen waarvan ze afkomstig zijn, wat kan leiden tot individuele klinische syndromen.(2) Bepaalde NET produceren extra hormonen en veroorzaken verschillende symptomen. We spreken van functionele tumoren. De NET die geen hormonen produceren worden niet-functionele tumoren genoemd. (6,8)
PLAATSEN WAAR NET VAAK VOORKOMT(3)
Bijschildkliertumoren SCHILDKLIER
LONG
Medullair schildkliercarcinoom
Maag NET
Bronchopulmonaire NET
Pancreatische NET Dikke darm NET
Feochromocytoom BIJNIER
Dunne darm NET
Adrenocorticaal carcinoom
Rectale NET Appendiceale NET
8
GASTRO-INTESTINALE TRACTUS
n EPIDEMIOLOGIE Het grootste deel van de NET is afkomstig uit enterochromaffiene cellen die voorkomen over de hele lengte van het maag-darmkanaal. Functionele en niet-functionele tumoren die afkomstig zijn uit de longen, het maagdarmkanaal en de pancreas vormen het grootste deel van de NET. Thymus, bijnieren en schildklier vertegenwoordigen een kleinere groep (0.4%) binnen de NET. (4) • NET zijn zeldzame ziekten (4) • De incidentie ervan bedraagt 2 gevallen per 100.000 personen; NET vertegenwoordigen slechts 0.5% van alle maligniteiten(4)
FOCUS OP ENTEROCHROMAFFIENE CELLEN Enterochromaffiene cellen zijn het belangrijkste type neuro-endocriene cellen in de dunne darm. Ze secreteren verschillende stoffen als reactie op mechanische en chemische stimuli.(8)
Oppervlaktecel
Maagkoepel Wandcel Nekcel Enterochromaffieneachtige cel (histamine)
Pylorisch deel van de maag
D-cel (somatostatine)
Corpus van de maag
Hoofdcel (pepsinogeen)
Enterochromaffiene cel
Naar Schubert ML & al, 2008 13 De maagkoepel (fundus) bevat enterochromaffieneachtige cellen die gastrine secreteren en zichzelf activeren om histamine te produceren; die histamine zet andere cellen van de fundus ertoe aan zuur te produceren.(8)
n ETIOLOGIE Er is nog altijd weinig inzicht in de etiologie van NET. De meeste NET zijn sporadisch, maar er is een gering familiaal risico.(14)
9
10
Hoofdstuk 2 CLASSIFICATIE VAN NET
De classificatie van NET helpt bij het diagnosticeren en het bepalen van de prognose van de patiënt. NET worden onderverdeeld in goed-gedifferentieerde en slechtgedifferentieerde tumoren. De meeste graderingssystemen berusten echter in grote mate op de proliferatiesnelheid en maken een onderscheid tussen laaggradige, mediumgradige en hooggradige NET.(15,16)
De classificatie van NET door middel van opsplitsing in vroege gevallen en late gevallen, impliceert een regelmatige progressie in de tijd.(17) De meeste voorgestelde systemen zijn gebaseerd op de TNM-classificatie (Tumor Node Metastasis of tumor-lymfekliermetastase) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) en zijn nuttig gebleken om prognostische subgroepen van NET te stratificeren.(15)
11
2
De classificatie van NET helpt bij het diagnosticeren en bij het bepalen van de prognose van de patiënt. Bepaalde klinische en pathologische kenmerken van die tumoren zijn kenmerkend voor het orgaan van oorsprong, maar andere kenmerken hebben ze gemeen met neuro-endocriene neoplasie, ongeacht hun anatomische ligging.(16)
n DIFFERENTIATIE EN GRADERING (15,16) Doorgaans worden NET onderverdeeld in goed-gedifferentieerde en slecht-gedifferentieerde groepen (classificatie van de WGO). Het concept van differentiatie is gekoppeld aan de gradering van de tumoren; toch zijn er subtiele verschillen tussen differentiatie en gradering. Aan de hand van de differentiatie kan men de NET histologisch classificeren: de differentiatie verwijst naar de mate waarin de neoplastische cellen (cellen die deel uitmaken van de tumor) gelijken op hun niet-neoplastische tegenhangers. De gradering refereert dan weer naar de intrinsieke biologische agressiviteit van de tumor. DIFFERENTIATIE
GRADERING
Ki67-INDEX
Goed-gedifferentieerd
laaggradig (ENETS G1) mediumgradig (ENETS G2)
< 2% 3%-20%
Slecht-gedifferentieerd
hooggradig (ENETS G3)
> 20%
De meeste graderingssystemen verwijzen in grote mate naar de proliferatiesnelheid om een onderscheid te maken tussen laaggradige, mediumgradige en hooggradige NET. De proliferatiesnelheid (Ki 67-index) kan extra informatie verschaffen om de prognose van de patiënt te bepalen. De KI 67 wordt bepaald na een kleuring van de neoplastische cellen met het MIB 1 antilichaam en wordt uitgedrukt als het percentage van positieve cellen. Er worden tenminste 2000 cellen geteld in de zone waar zich de meeste gekleurde cellen bevinden.
De meeste voorgestelde systemen zijn gebaseerd op de TNM-classificatie (Tumor Node Metastasis of tumorlymfklier-metastase) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) of zijn nuttig gebleken om prognostische subgroepen van NET te stratificeren.(15) De classificatie van de WGO werd ontwikkeld door de Wereldgezondheidsorganisatie en de TNM-classificatie door de European Neuro-endocriene Tumor Society (ENETS) en de Union for International Cancer Control (UICC).(15, 17) De meeste classificaties gebruiken dezelfde kenmerken, zoals de proliferatiesnelheid van de tumor en de mate van lokale metastasering (gemeten op basis van dezelfde parameters als die welke gebruikt worden voor nietneuro-endocriene carcinoma van dezelfde anatomische locaties).(15)
12
n STADIUMBEPALING (17) Omdat de overlevingscijfers hoger waren bij patiënten met gelokaliseerde aandoeningen, heeft men de gewoonte om tumoren in te delen in groepen (stadia). Vroeger sprak men van vroege gevallen en late gevallen, wat een bepaalde graad van regelmatige progressie in de tijd impliceerde. Het TNM-systeem, dat de anatomische uitbreiding van een tumor beschrijft, is gebaseerd op de meting van drie componenten: • T: de grootte van de primaire tumor • N: de afwezigheid of aanwezigheid en de omvang van de aantasting van regionale lymfeknopen • M: de afwezigheid of aanwezigheid van metastasen op afstand De cijfers die volgen op de letters geven de omvang van de maligniteit aan.
T – primaire tumor TX T0 Tis T1-T2-T3-T4
primaire tumor kan niet worden vastgesteld geen bewijs van primaire tumor carcinoma in situ toenemende omvang en/of lokale uitbreiding van de primaire tumor
N – regionale lymfeklieren NX N0 N1-N2-N3
regionale lymfeklieren kunnen niet worden vastgesteld geen metastasen in regionale lymfeklieren toenemende metastasering in regionale lymfeklieren
M – metastasen op afstand M0 M1
geen metastasen op afstand metastasen op afstand
Er bestaan verdere onderverdelingen voor enkele grote categorieën, wanneer een grotere specificiteit wordt gewenst (bv.: T1a, T1b enz.).
13
2
De indexen worden dan gegroepeerd en getoetst aan verschillende stadia. Stadium
T
N
M
Stadium 0: carcinoom in situ
Tis
N0
M0
Stadium I: lokale tumor
T1
N0
M0
Stadium II: lokaal vergrote tumor
T2-T3
N0
M0
Stadium III: verspreiding in lymfeklieren
alle T’s
N1
M0
Stadium IV: metastasen
alle T’s
alle N’s
M1
De stadia II en III kunnen worden onderverdeeld in IIa, IIb en IIIa, IIIb
De door de UICC voorgestelde TNM-classificatie kan worden onderverdeeld in twee types: (17) • de klinische TNM (cTNM), die kan worden gebruikt vóór een heelkundige ingreep • de pathologische TNM (pTNM), die dezelfde kenmerken als de cTNM evalueert, maar dan histologisch (na biopsie).
14
n TNM-CLASSIFICATIE VAN DUODENALE NET: EEN PRAKTISCH VOORBEELD T-classificatie: hoe groot is de tumor en waar ligt hij? u Tumorgrootte > 1 cm en reikt tot aan de pancreas: T3 Maag
Duodenum
Pancreas
Spier Slijmvlies
Afmeting ≤ 1 cm
Naburig orgaan
Subslijmvlies
Pancreas
Afmeting > 1 cm
N-classificatie: zijn er regionale lymfeklieren aangetast? u Geen metastasen in regionale lymfeklieren: NO
M-classificatie: is er metastasering op afstand? u Geen metastasering op afstand: MO
STADIUM II Lokaal vergrote tumor
15
16
Hoofdstuk 3 VERSCHILLENDE SOORTEN NET EN BIJHORENDE SYMPTOMEN De terminologie voor de neuroendocriene tumoren varieert volgens hun anatomische locatie. (16)
Patiënten met een functionerende NET kunnen symptomen vertonen die verband houden met de overproductie van bepaalde hormonen of fysiologisch actieve tumorproducten.(4)
GEP-NET (gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren) vertegenwoordigen ongeveer twee derden van de NET. De meeste ervan zijn niet-functionerend. (4,14)
Broncho-pulmonale NET zijn goed voor ongeveer een vierde van alle NET. Men denkt dat pulmonale neuro-endocriene cellen (PNEC) de broncellen voor broncho-pulmonale NET zijn. (18)
17
3
De terminologie voor de neuro-endocriene tumoren varieert volgens hun anatomische locatie. (16) De manier waarop NET zich voordoen kan zeer verschillend zijn. Patiënten met functionerende NET kunnen symptomen vertonen die verband houden met de overproductie van bepaalde hormonen of fysiologisch actieve tumorproducten. (4) In dit hoofdstuk worden de volgende NET meer in detail beschreven; het zijn de NET die wetenschappers tot dusver het best hebben kunnen omschrijven: • Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren: tumoren van het maag-darmkanaal • Broncho-pulmonale NET: NET van de longen • Medullaire schildklierkanker: tumor van de schildklier • Adrenocorticaal carcinoom: tumor van de bijnieren • Feochromocytomen en paragangliomen • Merkelcelcarcinoom: tumor van de huid Ondanks vorderingen in de inzichten rond NET, is er nog altijd onvoldoende informatie, meer bepaald over niet-gastroenteropancreatische NET (GEP-NET), in het bijzonder rond zeer zeldzame tumoren zoals NET van de genitale tractus. Dat is wellicht te wijten aan de zeldzaamheid van die tumoren en aan het frequente uitblijven van eraan gekoppelde klinische symptomen, het uitblijven van multidisciplinaire setting waarin de gevallen zich voordoen en de continue evolutie van de diagnostische technieken en classificatiecriteria. (19)
Baarmoederhalskanker Baarmoeder
Focus op NET van de genitale tractus (19, 20) Ze komen doorgaans meer voor bij vrouwen. De meest voorkomende NET van de genitale tractus zijn inderdaad het kleincellig carcinoom (SCC) van de uterus en het ovarieel carcinoïd. Primair ovarieel carcinoïd heeft een relatief gunstige prognose, in tegenstelling tot ovariële metastasen van GEP-carcinoïd. Bij mannen is de prostaat de meest voorkomende en wellicht meest onderschatte locatie voor de ontwikkeling van NET. De symptomen van ovariumkanker zijn abnormale vaginale bloedingen of afscheiding , pijn of druk in het bekken, buik- of rugpijn, opgeblazen gevoel, veranderingen in toiletgewoonten, branderige of jeukende vulva, kleurveranderingen van de vulva (uitslag, zweertjes of wratten).
Baarmoederhals Vagina Zicht uitbreidende tumor (onderaanzicht)
Teelbalkanker Prostaat Penis Urethra Ligging van de tumor Teelbal Scrotum
18
n Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET) GEP-NET vertegenwoordigen ongeveer twee derden van de NET. (4) De meeste GEP-NET zijn niet-functionerende tumoren. (14) Ze omvatten de pancreatische (PNET) en de gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren (GI-NET).(21) u GI-NET(8) • Gastrische NET zijn doorgaans multipele, kleine, gelokaliseerde benigne tumoren die gepaard gaan met hypergastrinemie, ofwel secundair bij chronische atrofische gastritis (type 1) of als onderdeel van het Zollinger-Ellison syndroom (type 2). Grote solitaire gastrische NET (type 3) daarentegen worden niet in verband gebracht met hypergastrinemie en metastaseren gewoonlijk. • De dunne darm is één van de meest voorkomende locaties voor tumoren die afkomstig zijn uit enterochromaffiene cellen. De meeste duodenale NET zijn gastrinesecreterend en veroorzaken zo het Zollinger-Ellison syndroom; ze komen voor bij patiënten met multiple endocriene neoplasie-1 (MEN-1). NET die hun oorsprong vinden in het distale jejunum en het ileum metastaseren doorgaans naar de lever. • NET van het colon zijn grote tumoren en hebben de slechtste prognose van alle GEP-NET; de patiënten hebben doorgaans levermetastasen. • NET van de appendix zijn doorgaans klein (beperkt tot de appendix) en worden minder vaak in verband gebracht met een secretoir syndroom. De tumoren met kelkvormige cellen zijn een bepaald subtype met glandulaire differentiatie en zijn doorgaans agressiever met een incidentie van metastasering die schommelt tussen 20% en 56%.(12,14) • Rectale NET zijn doorgaans kleine, lokale, niet-functionerende tumoren die zelden metastaseren. u PNET: de meeste pancreatische NET zijn groot; circa 60% zijn niet-functionerende tumoren en ongeveer 50% heeft levermetastasen bij de diagnose. Functionerende pancreatische NET kunnen verschillende peptidehormonen secreteren en vertonen een gevarieerde symptomatologie. (8)
De symptomen die gepaard gaan met GEP-NET in een oogopslag (21) u GI-NET: • functionerende tumoren: warmteopwellingen, diarree en piepende ademhaling • niet-functionerende tumoren: buikpijn, gewichtsverlies, anorexie, geelzucht, nausea en braken, intra-abdominale bloeding u PNET: • functionerende tumoren: hoofdpijn, wazig zicht, geheugenverlies, verwardheid, duizeligheid, lethargie, zweten, zwakte, angst, beven, hartkloppingen, nausea en/of braken, buikpijn, branderig gevoel in de maag, fecaal bloedverlies, dermatitis, cachexie, diarree, hypokaliëmie, achlorhydrie, hyperglycemie, hypocalciëmie, warmteopwellingen, diabetes mellitus, cholelithiase, steatorrhea, anemie, gewichtsverlies • niet-functionerende tumoren: buikpijn, gewichtsverlies, anorexie, geelzucht, nausea en braken, intra-abdominale bloeding
19
3 GEP-NET Lever
Gastrische NET • Vier types : I, II, III, IV
NET van de dikke darm
Pancreatische NET Functionerende tumor • Insulinomen (20-30%) • Gastrinomen (15-20%) • Glucagonomen (1-3%) • VIPomen: tumor die een vasoactief intestinaal peptide produceert (2-4%) • Somatostatinomen (0-1%)
NET van de dunne darm - duodenale NET - jejunale NET - ileale NET
Niet-functionerende tumor en Ppoma (tumor die overmatige hoeveelheden pancreatisch polypeptide produceert) (10-50%)
Appendix NET
Rectale NET Naar Modlin IM. & al, 2003 en Turaga KK. & al, 2011(8, 12)
Wat is een multipele endocriene neoplasie-1 (MEN-1)? MEN-1 is een genetische aandoening die aanleg geeft tot tumorontwikkeling in vele weefsels (bijschildklier, enteropancreatisch endocrien weefsel en adenohypofyse).(12,22) Hypofyse • Prolactinoma (20%) • GH en GH plus prolactine (10%) • NF (5%) • ACTH (2%) • TSH en andere (zeldzaam) Bijschildklier • Adenoom (90%) Dunnedarmcarcinoïd • NF gastrische enterochromaffieneachtige cel tumor (90%) • Bronchiaal carcinoïd (2%) • Thymuscarcinoïd (2%) Dunnedarmcarcinoïd • Gastrinoom (40%) • Insulinoom (10%) • NF, inclusief PP (20%) • Andere – glucagonoom, VIPoom en somatostatinoom (2%)
Kenmerken van endocriene tumoren bij MEN-1 en hun geraamde penetrantie op de leeftijd van 40 jaar. De tumortypes met een significant (≥25%) maligniteitspotentieel staan in het rood en zijn gemerkt met blauwe sterren op het lichaam.(22)
Naar Schusseim D. & al, 2001 (22)
20
n Broncho-pulmonale NET Broncho-pulmonale NET zijn tumoren van de long. Men denkt dat pulmonale neuro-endocriene cellen de oorsprong vormen voor pulmonale NET.(18) Ze omvatten een heterogene populatie tumoren, gaande van goed-gedifferentieerde broncho-pulmonale NET tot zeer maligne en slecht-gedifferentieerd kleincellig longcarcinoom (SCLC) en grootcellig longcarcinoom (LCLC), typisch carcinoïd (TC) en atypisch carcinoïd (AC).(18)
u KENMERKEN VAN DE VERSCHILLENDE SOORTEN BRONCHO-PULMONALE NET (18) SCLC: de kankercellen kunnen zich snel vermenigvuldigen en verspreiden naar de lymfeklieren en andere organen, zoals het bot, de hersenen, de bijnieren en de lever. Het is een van de meest agressieve kankers. LCLC hebben enkele kenmerken met SCLC gemeen (inclusief de neiging om snel te groeien), maar groeien doorgaans trager. Typische carcinoïd groeit doorgaans trager en breidt zich zeer zelden uit buiten de longen. Atypisch carcinoïd groeit iets sneller en vertoont meer kans om zich naar andere organen uit te breiden.
u EPIDEMIOLOGIE (4,18) Ongeveer een vierde van de NET doet zich voor in de longen. Hun incidentie is laag, hoewel de ziekte over de voorbije 30 jaar wel is toegenomen. Broncho-pulmonale NET kunnen deel uitmaken van een syndroom van multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN-1; 5%–15%). Ongeveer 70% van alle broncho-pulmonale NET ligt in de grote bronchiën en de rest in de periferie van de longen. Ze komen vaker voor (60%) in de rechterlong dan in de linkerlong, en bij voorkeur in de middelste lob. SCLC is de meest voorkomende kanker (goed voor 15%–20% van de invasieve longkankers) en LCLC vertegenwoordigt 1.6% à 3% van de reseceerbare longtumoren.
De symptomen die verband houden met broncho-pulmonale NET in een oogopslag (18) Tot 90% van de patiënten met centrale broncho-pulmonale NET zijn symptomatisch. Ze vertonen hemoptysis, hoest, recurrente longinfectie, koorts, ongemakkelijk gevoel ter hoogte van de thorax en eenzijdige piepende ademhaling. Het carcinoïdsyndroom is zeer zeldzaam bij patiënten met broncho-pulmonale NET. Het kan gepaard gaan met roodheid in het gezicht, diarree, moeilijk ademhalen. Toch kan een carcinoïdcrisis occasioneel optreden bij patiënten die voorheen asymptomatisch waren. De mediane leeftijd bij diagnose voor broncho-pulmonale NET bedraagt 64 jaar.
21
3
De pulmonale neuro-endocriene cellen Luchtwegopening
Pulmonale neuroendocriene cel
Pulmonale neuro-endocriene cellen zijn neuro-endocriene cellen van de long; ze komen meestal voor als solitaire cellen, maar soms groeperen ze zich om kleine knopen te vormen; we spreken dan van neuro-epitheliale lichaampjes (NEB); ze liggen in het trilhaarepitheel. (18b)
Trilhaarcel NEB
Gladde spier van de luchtwegen
Pulmonale neuro-endocriene cellen secreteren serotonine (neurotransmitter), neuronspecifieke enolase (NSE, een enzym), gastrin-releasing peptide (GRP), die de afgifte van gastrine in de maag stimuleert, en ook ACTH, die het syndroom van Cushing veroorzaakt. (18) Bij volwassenen kon worden beschreven dat de NEB reageren op hypoxie door de secretie van serotonine, waarbij ze een lokale vaatvernauwing induceren om de bloedtoevoer te verminderen in slecht verluchte delen van de long en het bloed rechtstreeks doorsturen naar beter geventileerde zones. (18)
Naar Cutz E. & al, 2012 (23)
n Enkele voorbeelden van broncho-pulmonale NET
Luchtpijp (trachea)
Luchtpijp (trachea)
Long
Long Kleincellig carcinoom
Grootcellig carcinoom
Bronchiën
Bronchiën
KLEINCELLIG LONGCARCINOOM (SCLC)
GROOTCELLIG LONGCARCINOOM (LCLC) Naar Oberg K. & al, 2012 (18)
22
n Andere neuro-endocriene aandoeningen u MEDULLAIRE SCHILDKLIERKANKER (MTC) Medullaire schildklierkanker (MTC) is een maligniteit van de parafolliculaire C-cellen van de schildklier.(24) Momenteel vertegenwoordigen ze 5 tot 10% van alle schildkliertumoren; hun klinisch verloop varieert van een extreem indolente tumor die jaren onveranderd blijft tot een agressieve variant die gepaard gaat met een hoge mortaliteit. (24) Het grootste deel van de MTC is sporadisch, maar ongeveer 20% is het resultaat van een germline genetische mutatie (mutatie die in de geslachtscellen terechtkomt). Erfelijke MTC komen geïsoleerd voor (familiale medullaire schildklierkanker [FMTC]) of als onderdeel van het multipele endocriene neoplasie (MEN) syndroom type 2 (2A of 2B) en worden nu opgespoord via genetische tests bij familieleden met risico. (24)
Wat is multipele endocriene neoplasie syndroom type 2 (MEN-2)? MEN-2 is het resultaat van een mutatie van een tyrosinekinasereceptor. Het syndroom wordt onderverdeeld in drie categorieën: MEN-2A, MEN-2B, familiale medullaire schildklierkanker (FMTC). (4) Verschillende soorten MEN 2 en aanverwante ziekten (percentage) MEN 2A • MTC (100%) • Feochromocytoom* (30-50%) • Hyperparathyreoïdie (10-20%)
FMTC (zoals MEN2, met verminderde penetrantie)
MEN 2B • MTC (100%) • Feochromocytoom* (44%) • Neuromen**, mucosale neuromen, marfinoïde habitus*** (94-100%)
• MTC (100%) • Feochromocytoom* (30-50%) • Hyperparathyreoïdie (10-20%)
* NET van de bijnieren ** Groei of tumor van het zenuwweefsel *** Syndroom dat wordt gekenmerkt door lange armen, benen, tenen en vingers
De symptomen waarmee MTC gepaard gaat in een oogopslag(24) De meeste patiënten bij wie sporadische MTC wordt gediagnosticeerd hebben een palpabele nekmassa. De tumoren liggen vaak in de posterieure schildklier, waardoor ze lokale structuren kunnen comprimeren of invaderen en leiden tot heesheid, dysfagie of moeilijk ademhalen. Hoge concentraties circulerend calcitonine kunnen ook leiden tot symptomen zoals flushing, diarree en gewichtsverlies. Bij 35 tot 50% van de patiënten met een initiële diagnose zijn de lymfeklieren aangetast. Er zijn metastasen op afstand bij 10 tot 15% van de patiënten op het ogenblik van de diagnose. De meest voorkomende locaties voor metastasering zijn het mediastinum, de lever, de longen en het bot.
23
Palpable neck mass
3
u TUMOREN VAN DE BIJNIER OF AFGELEID VAN DE BIJNIER ADRENOCORTICAAL CARCINOOM (ACC) De precieze incidentie van ACC of bijnierkanker is moeilijk te bepalen. Doorgaans wordt de incidentie geraamd op 1–2 per één miljoen mensen. De mediane leeftijd bij diagnose bedraagt 46 jaar. Hoewel de ziekte vooral bij volwassenen voorkomt, wordt ze ook bij kinderen waargenomen en doorgaans zijn meer vrouwen dan mannen aangetast. (25,26) ACC is vaak een agressieve maligniteit. (27) Er is nog altijd weinig inzicht in de pathogenese van ACC. Het is niet duidelijk of ACC voortkomen uit bijnieradenomen na een two-hit paradigma*. Er wordt vaak een genetische oorsprong waargenomen. Historisch gezien is ongeveer 30% van die maligniteiten beperkt tot de bijnier op het ogenblik van de diagnose. (26)
De symptomen waarmee ACC verband houdt in een oogopslag (25,28) Het meest frequente symptoom is een snel ontwikkelend syndroom van Cushing (overproductie van cortisol). • Androgeensecreterende ACC – bij vrouwen leidt dit tot hirsutisme en virilisatie, met stemverzwaring, kaalheid volgens mannelijk patroon en oligoamenorrhea • Oestrogeensecreterende ACC leidt tot gynaecomastie en testiculaire atrofie • Aldosteronproducerende ACC worden vaak in verband gebracht met hypertensie en uitgesproken hypokaliëmie Niet-functionerende ACC gaan doorgaans gepaard met ongemakken in de buik (nausea, braken, gevoel van opgezette buik) of rugpijn als gevolg van het massa-effect van de grote tumor. Soms vertonen de patiënten koorts, gewichtsverlies en anorexie.
* Two-hit paradigma: hypothese dat kanker het resultaat is van 2 geaccumuleerde mutaties in het DNA.
24
FEOCHROMOCYTOMEN en PARAGANGLIOMEN Feochromocytomen zijn tumoren die afkomstig zijn uit de bijnier. Ongeveer 80% van die tumoren ligt in de medulla van de bijnier. (29) Paragangliomen zijn tumoren die voortkomen uit cellen van het perifere zenuwstelsel: (30) • uit weefsels die verwant zijn met het parasympathische zenuwstelsel die men doorgaans vindt in de nek en het hoofd • uit extra-adrenale met het sympathisch zenuwstelsel verwante chromaffienecelganglia (vaak extra-adrenale feochromocytomen genoemd) Terwijl paragangliomen vooral voortkomen uit chromaffien weefsel dat aanleunt bij de sympathische ganglia in de buik en minder vaak in de borst of het bekken, vertonen zowel de adrenale als de extra-adrenale tumoren soortgelijke histopathologische kenmerken. (30)
De symptomen waarmee feochromocytomen en paragangliomen gepaard gaan in een oogopslag (29,30) De belangrijkste tekenen en symptomen van overmatige catecholamine productie zijn hypertensie, palpitaties, hoofdpijn, zweten en bleekheid. Minder frequente tekenen en symptomen zijn vermoeidheid, nausea, gewichtsverlies, constipatie, flushing en koorts. Naargelang van de graad van overmatige catecholamine productie kunnen de patiënten een myocardinfarct, aritmie, beroerte of andere vasculaire aandoeningen vertonen (zoals ischemie van om het even welk orgaan). Ongeveer 20–30% van de patiënten met feochromocytoom of paraganglioom zijn asymptomatisch of vertonen alleen vage tekenen of symptomen.
25
3 u MERKELCELCARCINOOM (MCC) Merkelcelcarcinoom (MCC) is een zeldzame, zeer agressieve neuro-endocrien neoplasie van de huid; men vermoedt dat de tumor afkomstig is van de Merkelcellen.(31) De incidentie van MCC vertoont een stijgende trend. De tumor treft vooral mensen van het Kaukasische type en komt vaker voor bij mannen. MCC komt vaker voor bij mensen op leeftijd; de mediane leeftijd bij diagnose ligt tussen 67 en 76 jaar.(32) Van alle huidtumoren wordt MCC beschouwd als een van de meest agressieve kankers.(32)
De symptomen waarmee MCC gepaard gaat in een oogopslag MCC is meestal een solitaire, pijnloze, roze tot rood-blauwe of bruine koepelvormige papel of plaque op huid die aan de zon is blootgesteld, bij oudere individuen.(33) De aanhoudende asymptomatische rode/roze cystische laesie is kleiner dan 2 cm en neemt in een periode van weken/maanden in omvang toe op een huid die chronisch aan zon is blootgesteld en erdoor is beschadigd.(31) Andere dermatologische vormen zijn acnevormige laesies; blauwe of rode vaste, solitaire, koepelvormige knobbeltjes; of plaqueachtige huidletsels. (31)
26
Hoofdstuk 4 - DIAGNOSE
De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 64 jaar.(4)
Beeldvorming zou de initiële evaluatie moeten zijn voor patiënten met een gekende of een vermoeden van NET.(4)
Het opsporen van verschillende circulerende biochemische merkers, zoals chromogranine A, is een indicator voor tumorbelasting en respons op de behandeling.(4)
Histologisch onderzoek wordt uitgevoerd op de vergaarde weefselmonsters om informatie te verzamelen over de histologische kenmerken van de tumoren met het oog op de classificatie ervan.(20)
27
4
NET kunnen verschillende vormen aannemen. Patiënten met functionerende NET kunnen symptomen vertonen die verband houden met de overproductie van bepaalde hormonen of met fysiologisch actieve tumorproducten. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 64 jaar.(4)
n BEELDVORMING(4) Onderzoek aan de hand van beeldvorming wordt enerzijds gebruikt om het type tumor en de aan- of afwezigheid van metastasen te evalueren; anderzijds dient deze techniek om de maligniteit van de tumor en de reseceerbaarheid ervan te onderzoeken. Het zou een eerste evaluatie moeten zijn bij patiënten met een gekende of het vermoeden van NET. u Anatomische beeldvorming Conventionele beeldvorming, inclusief computertomografie (CT), helpt na te gaan of de tumor zich heeft verspreid naar andere organen; magnetische resonantie (MR) wordt gebruikt om kleine tumoren op te sporen en transabdominale ultrasonografie wordt doorgaans toegepast als initiële beeldvorming bij de evaluatie van patiënten met een vermoeden van NET. Computertomografie (CT)
u Functionele beeldvorming
Functionele beeldvorming is een belangrijk onderdeel van de stadiumbepaling en het opsporen van metastasen. Er kunnen verschillende soorten worden gebruikt: • Somatostatinereceptorscintigrafie (SRS) is een beeldvormingstechniek uit de nucleaire geneeskunde die gebruik maakt van het feit dat meer dan 80% van de NET somatostatinereceptoren exprimeren. SRS gebruikt een kleine dosis gemarkeerde somatostatineanalogen, die we een tracer noemen. Die radioactieve moleculen worden intraveneus toegediend. Ze kunnen binden met de somatostatinereceptor op tumorcellen; zo wordt de tumor zichtbaar op de scan. De gevoeligheid van de SRS schommelt naargelang het type tumor; hij detecteert laesies bij 94% van de patiënten met een gemetastaseerd carcinoïd, maar minder dan 50% van de laesies bij patiënten met insulinomen. • Single photon emission computed tomography (SPECT) of computertomografie met behulp van emissie van enkelvoudige fotonen, gebruikt meervoudige gammastraalcamera’s om driedimensionale beelden te maken; deze techniek is bedoeld om de SRS te verbeteren. • Positronemissietomografie (PET) wordt vaak gebruikt in combinatie met CT en SRS.
Single photon emission computed tomography
• Directe endoscopische technieken kunnen nuttig zijn om laesies als carcinoïd van de long of van het maag-darmkanaal te identificeren. Endoscopische ultrasonografie (EUS) wordt vooral gebruikt om weefsel te evalueren en te bekomen uit gastroduodenale en pancreatische laesies; ze kunnen tumoren van amper 0.5 cm lokaliseren en in combinatie met een fijnenaaldaspiratie (FNA) heeft deze techniek een gevoeligheid van 82 tot 98% en een specificiteit van 86 tot 100% voor het vinden en correct identificeren van pancreatische NET. Fijnenaaldaspiratie
28
n LABORATORIUMTESTS (4) Het opsporen van verschillende circulerende biochemische merkers, zoals chromogranine A (CgA), is een indicator voor tumorbelasting en voor respons op de behandeling. Het meten van de CgA-waarden zou deel moeten uitmaken van de initiële evaluatie en follow-up van NET, maar is niet betrouwbaar als enige merker voor ziekteremissie.
Chromogranine A (CgA) Neuro-endocriene tumor
OPSPOREN VAN CHROMOGRANINE A IN HET BLOED CgA is het eerste lid van de graninenfamilie (het belangrijkste bestanddeel van de secretoire granules in neuro-endocriene cellen).(5) Men denkt dat het een grote rol speelt in de secretoire granulogenese, het sorteren van secretoire eiwitten en de rijping en condensatie van secretoire granulen. (5)
De tumor geeft CgA af in het bloed
De CgA waarden zijn het hoogst in carcinoïd tumoren en MTC. (4)
Bloedtest op CgA
Opgelet: bij het interpreteren van de resultaten is enige omzichtigheid geboden: (29) • De bloedspiegel van CgA kan beïnvloed zijn door medicatie, zoals somatostatineanalogen, en kan misleidend hoog zijn als gevolg van het gebruik van protonpompremmers (PPI’s) • De bloedconcentratie van CgA is ook verhoogd bij patiënten met nier- of leverfalen en bij patiënten met chronische gastritis. De urinetest van 5-HIAA (5-hydroxyindolazijnzuur, een afbraakproduct van het hormoon serotonine), wordt vaak uitgevoerd om tumoren van het spijsverteringsstelsel op te sporen. Het wordt gemeten in een 24-uurs urinecollectie. Patiënten met tumoren vertonen immers verhoogde 5-HIAA waarden. Maar opgelet: bepaalde voedingsmiddelen, zoals banaan, kiwi of pompelmoes en bepaalde medicatie (zoals glycerylguaiacolaat in veel hoestsiropen) kan de urinewaarden ervan ook doen toenemen. Die producten moeten dus worden vermeden tijdens de urinecollectie. (29)
29
4
Het meten van hormoonspiegels in bloed en urine is ook vereist om de eventuele peptideproductie van de tumor op te sporen; op die manier kan men functionerende tumoren onderscheiden van niet-functionerende tumoren.(21) Men kan bijvoorbeeld gefractioneerde metanefrinen (normetanefrine en metanefrine afzonderlijk testen) gebruiken om metingen te doen in urine of plasma voor de diagnose van feochromocytomen. (29) Voor functionerende NET bestaan er specifieke merkers volgens het syndroom. Bijvoorbeeld: • bij het syndroom van Zollinger-Ellison hadden de verhoogde gastrinewaarden een gevoeligheid van 64 tot 80% voor het opsporen van gastrinomen. • bij het opsporen van insulinomen is een 48-72 uur vastenperiode onder ziekenhuistoezicht met seriële bloedglucoseanalyse de gouden standaard als diagnostische tool; er zal gewoonlijk hypoglycemie optreden binnen de 24 uur.(14) Functionerende NET kunnen hun primair secretoir hormoon veranderen in de loop van de ziekte en in de loop van de tijd andere syndromen tot uiting brengen.
n HISTOLOGISCH ONDERZOEK(2,21) Histologisch onderzoek wordt uitgevoerd op weefselmonsters die worden vergaard tijdens een heelkundige ingreep om informatie te verzamelen over de histologische kenmerken van de tumoren en om zo de tumor te kunnen classificeren. Het onderzoek maakt gebruik van immunohistochemische kleuring (IHC) die kan worden onderzocht onder de microscoop. Bij het onderzoek naar neuro-endocriene merkers kleurt men ondermeer chromogranine A, synaptofysine, neuronspecifiek enolase (NSE), keratine contents en gebruikt men Grimelius zilverkleuring om de neuro-endocriene aard van de tumor te bepalen. Bij een klinische diagnose of vermoeden van een functionerende tumor kan men specifieke hormonen kleuren, zoals serotonine, gastrine, glucagon, somatostatine en/of vasoactief intestinaal peptide (VIP).
30
Een voorbeeld van algoritme voor de diagnose van GEP-NET(21) I. KLINISCHE DIAGNOSE 1. Gedetailleerde persoonlijke voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek 2. Ligging bepalen Indien mogelijk aan de hand van (1) EUS of endoscopie in combinatie met CT scan of MR-scan (2) SRS
Positieve beeldvorming ga naar 3 Negatieve beeldvorming grondige zoektocht naar occulte tumoren op ongebruikelijke plaatsen, ga naar 3
3. CgA waarden in plasma of serum meten 4. Hormoonwaarden in serum meten 5. Diagnose bevestigen met een specifieke diagnostische test
Positieve test diagnose bevestigd, ga naar II Negatieve test overweeg niet-functionerende tumor en/of differentieeldiagnose, ga naar II
6. De aanwezigheid van een hereditair syndroom onderzoeken Gedetailleerde familiale voorgeschiedenis, sporen naar verwante tumoren en/of laesies, genetische test II. PATHOLOGISCHE DIAGNOSE 1. Immuunkleuring Let erop dat ook bij klinische functionerende tumoren een immunohistochemische kleuring voor een bepaald hormoon kan uitblijven. 2. WGO-classificatie bepalen Proliferatie-index met Ki67, mitotische telling, tumorkenmerken: grootte, histologisch patroon, relatie met andere structuren/invasie, angio-invasie, metastasen 3. TNM-stadium bepalen
31
32
Hoofdstuk 5 THERAPEUTISCHE OPTIES
De behandeling wordt bepaald door de ligging, het stadium en de histologische differentiatie van de tumor.(34)
Soms is heelkunde de enige behandeling, soms wordt ze aangevuld met andere behandelingen.(34)
Chemotherapie is één van de keuzebehandelingen bij niet-reseceerbare tumoren.(14)
Bij de behandeling van NET werden zowel radiotherapie als gerichte moleculaire therapie (MTT) onderzocht. Het gebruik van langwerkende somatostatineanalogen heeft geleid tot een verbetering van de symptoomcontrole bij alle soorten NET.(4)
33
5
De behandeling wordt bepaald door de ligging, het stadium en de histologische differentiatie van de tumor. De behandeling heeft een tweeledig doel: de tumor controleren en de hormoonsecreties ervan remmen.(34)
n HEELKUNDE(4,34) Heelkunde kan verschillende doeleinden hebben, zoals diagnosticeren, behandelen en symptomen verlichten. Soms is heelkunde de enige behandeling, andere keren wordt ze aangevuld met andere therapieën zoals bestraling, chemotherapie, hormoontherapie en biologische therapie. Traditioneel gezien is heelkunde bij kanker vooral bedoeld om de hele tumor en een deel van het omliggende gezonde weefsel te verwijderen, om ervoor te zorgen dat alles is gereseceerd. Soms worden ook de lymfeklieren verwijderd wanneer de kanker zich heeft verspreid. Dit helpt de kansen op genezing te bepalen alsook de behoefte aan verdere behandeling duidelijk te maken. Bij patiënten met een reseceerbare tumor wordt aan heelkunde de voorkeur gegeven. Kanker
Kanker en omliggend weefsel verwijderd
Hechting van twee losse uiteinden van de dikke darm
Heelkunde is de meest voorkomende behandeling voor alle stadia van colonkanker. Er bestaan verschillende methoden om de tumor te verwijderen, afhankelijk van het stadium. Hier volgen twee voorbeelden: Lokale excisie: wordt de tumor gevonden in een vroeg stadium, dan kan hij worden verwijderd zonder de buikwand open te maken. Er wordt een buis geplaatst doorheen het rectum in de dikke darm en de kanker wordt weggesneden. Bevindt de tumor zich in een poliep (een kleine weefseluitstulping), dan spreken we hier van een polypectomie. Resectie: is de tumor groter, dan wordt er een gedeeltelijke colectomie uitgevoerd (verwijdering van de tumor en een kleine hoeveelheid omliggend gezond weefsel). Er kan dan een anastomose worden uitgevoerd (het aaneenzetten van twee gezonde stukken darm); de lymfeklieren in de nabijheid van de dikke darm worden verwijderd voor histologisch onderzoek.(26) Risicoloze heelkundige ingrepen bestaan niet. Tot de algemene risico’s behoren bloeding, infectie, bloedklonters en reacties op de verdoving.
Prognose: (12) De patiënten hebben zeer goede overlevingscijfers na een heelkundige ingreep, met 85% kans op overleving na 5.7 jaar opvolging en 60% voor patiënten met gemetastaseerde ziekte. 34
n MEDISCHE BEHANDELINGEN(14) De enige bewezen behandeling om de hormonale hypersecretie van NET te controleren is de toediening van somatostatineanalogen. Er bestaan twee vormen: • kortwerkende formuleringen die een rol kunnen spelen bij het stabiliseren van de patiënt (ze worden gebruikt voor korte periode), bij het aanpakken van een carcinoïdcrisis of om een potentiële carcinoïdcrisis te voorkomen wanneer een majeure heelkundige ingreep is gepland; • langwerkende formuleringen die worden beschouwd als de standaardaanpak voor de symptomatische behandeling van NET. (14,40) De effecten van somatostatineanalogen kan men aantonen als biochemische responswaarden (remming van hormoonproductie) bij 30-70% van de patiënten en als symptomatische controle bij het grootste deel van de patiënten.
Somatostatineanaloog
Hoe werken ze? Somatostatine is een kleine cyclische peptide, die op grote schaal aangemaakt wordt in het centrale en perifere zenuwstelsel. De stof remt de afscheiding van hormonen (waaronder groeihormoon) en de differentiatieprocessen.(35) Farmacologie: somatostatineanalogen binden, zoals somatostatine, aan somatostatinereceptoren, activeren ze en maken bepaalde celresponsen mogelijk: remming van afscheiding van hormonen, remming van celgroei en celdifferentiatie en de activatie van cellen. Daarom zijn ze werkzaam in de vermindering van de overproductie van GH. (35)
Activatie van somatostatinereceptor Somatostatinereceptor Remming van de hormoonsecretie
Remming van de celgroei en differentiatie
celdood
Regelmatige hormoonafgifte
+++ celgroei +++ differentiatie
Tumorcel
Ze worden subcutaan of in de spieren van de bil geïnjecteerd. (34) Subcutane injectie
Voorzijde
Intramusculaire injectie
Rugzijde
Prikplekken
De nevenwerkingen zijn doorgaans mild, maar er werden asymptomatische galblaasstenen of gruis vastgesteld bij 50% van de behandelde patiënten.(4)
35
5 n CHEMOTHERAPIE(4,34) Chemotherapie is een behandeling met geneesmiddelen op basis van krachtige chemische stoffen: • om de tumorcellen in het lichaam te doden • na andere behandelingen om verborgen kankercellen te doden • om patiënten klaar te maken voor andere behandelingen • om tekenen en symptomen te verzachten: we spreken hier van palliatieve chemotherapie. Chemotherapie behoort tot de voorkeursbehandelingen van niet-reseceerbare tumoren, en kan worden toegepast bij niet-opereerbare of metastatische pancreatische NET, bij slecht gedifferentieerde NET en bij geselecteerde hooggradige niet-pancreatische NET of bij NET met een agressief klinisch verloop.(14) De doeltreffendheid van chemotherapie bij neuroendocriene tumoren (NET) hangt af van het orgaan van oorsprong en de histologische differentiatie. Er werd een hogere doeltreffendheid gesuggereerd bij pancreatische NET dan bij metastatische carcinoïde tumoren. Het meest courante schema bij de behandeling van NET combineert twee moleculen: streptozocine en 5-fluorouracil (5-FU). Dit schema kan worden toegepast in combinatie met andere geneesmiddelen, maar schema’s die de beide moleculen niet includeren zijn niet werkzaam. Er bestaan nog andere regimes die twee andere moleculen combineren: interferon-α en interferon-ß, met soortgelijke werkzaamheid.
De meest frequente nevenwerkingen van chemotherapeutische geneesmiddelen die zich tijdens de behandeling kunnen voordoen zijn: nausea, braken, diarree, haarverlies, minder eetlust, vermoeidheid, koorts, mondzweertjes, constipatie, gemakkelijke vorming van hematomen.
36
n GERICHTE MOLECULAIRE BEHANDELINGEN(4, 34, 36, 37, 38, 39) (MTT) Doelgerichte kankerbehandelingen gebruiken geneesmiddelen of andere stoffen die kankercellen aanvallen. In tegenstelling tot chemotherapie kunnen zij kankercellen heel precies identificeren; ze richten dan ook weinig schade aan normale cellen aan. Ze blokkeren de groei en de verdere verspreiding van de tumor door in te werken op verschillende moleculen die nodig zijn voor die processen. Naargelang het soort kanker en afhankelijk van het stadium (heeft de kanker zich verspreid en in welke mate), kan deze therapie worden toegepast: • om kanker te genezen • om de tumorgroei te vertragen • om de kankercellen die zich eventueel naar andere lichaamsdelen hebben verspreid te doden • om de symptomen als gevolg van kanker te verzachten. Ze worden vaak gegroepeerd volgens hun manier van werken of volgens het deel van de cel waarop ze gericht zijn. u Enzymremmers Bepaalde doelgerichte therapieën worden enzymremmers genoemd, omdat zij bepaalde eiwitten (enzymen genaamd) die nodig zijn voor de groei van de tumor kunnen remmen. Ze helpen te vermijden dat de tumor groeit en zich verspreidt. Soms krijgen ze andere namen, volgens de enzymen die ze remmen. mTOR-remmers zijn bijvoorbeeld geneesmiddelen die de mTOR signaalweg blokkeren. mTOR (mammalian target of rapamycin) is een eiwit dat betrokken is bij verschillende signaalwegen, zoals celgroei en celproliferatie, celmetabolisme, eiwitsynthese en apoptose (een proces dat leidt tot het afsterven van cellen), en bij verschillende kankers opwaarts gereguleerd zijn. Door dat eiwit te blokkeren kunnen gerichte moleculaire therapieën de groei van de tumor helpen te stoppen en het afsterven van de kankercellen door apoptose helpen te induceren.(37)
u Apoptose-inducerende geneesmiddelen Bepaalde doelgerichte therapieën veranderen eiwitten binnenin cellen en doen die cellen afsterven. We spreken hier van apoptose-inducerende geneesmiddelen. Veel kankerbehandelingen (inclusief bestraling en chemotherapie) leiden tot veranderingen in de cellen die resulteren in celdood; maar deze geneesmiddelen zijn anders, omdat ze gericht zijn op onderdelen van de cellen die controle hebben over het leven of sterven van de cellen. u Angiogeneseremmers Angiogenese is het proces waarbij cellen nieuwe bloedvaten kunnen maken. Men denkt dat dit proces een belangrijke rol speelt in de groei van tumorcellen, omdat het zorgt voor een eigen bloedtoevoer. Angiogeneseremmers zijn geneesmiddelen of andere stoffen die de bloedtoevoer helpen af te remmen, waardoor de tumorgroei stilvalt. Veel van deze stoffen blokkeren de angiogenese door de werking te belemmeren van een eiwit dat VEGF (of vasculaire endotheliale groeifactor) heet. Ze kunnen bijvoorbeeld beletten dat het eiwit bindt aan de VEGF-receptor in bloedvatcellen. u Doelgerichte radionuclidentherapie Deze stralingstherapie gaat gepaard met langdurige en continue blootstelling (gedurende maanden) door de afgifte van radionuclidemoleculen via intraveneuze injectie. Gerichte radionuclidentherapieën, die de somatostatinereceptoren en het amineprecursoropnamesysteem gebruiken, worden alsmaar meer aanvaard als onderdeel van de behandelingsprotocols. 37
5
Hoe werkt het? Een exogene versie van een natuurlijke endogene stof wordt geproduceerd om een bepaalde fysiologische lokalisatie mogelijk te maken. Een radionuclide met een partikelemissie wordt getagd of gelabeld op de exogene stof. De radiofarmaceutische stof wordt ingebracht in het biologische compartiment (bv. intraveneuze injectie), waarop de biodistributie volgt. De partikelemissie waarmee de radiofarmaceutische stof gepaard gaat, geeft de dosisbelasting vrij aan de weefsels. (36) Labeling
Bèta-emitterende radionuclide
Exogeen geneesmiddel
Radiofarmaceutische stof
Biodistributie Transport naar doelcel Tumor
Toediening (bv. intraveneus)
Orgaan
Doelgerichte therapieën worden oraal (in tabletten) of intraveneus toegediend. Soms zijn ze de enige behandeling, maar meestal worden ze ingezet in combinatie met andere behandelingen, zoals chemotherapie, heelkunde en/of bestraling.
Meer voorkomende nevenwerkingen van moleculair gerichte therapie zijn huidproblemen (uitslag of allergische reactie op geneesmiddelen zoals netelroos, intense jeuk), hoge bloeddruk, problemen met bloeding of klontering, problemen met wondheling.(39)
38
n RADIOTHERAPIE(4,34) Radiotherapie gebruikt stralen met een hoge energie om tumorcellen te doden tijdens een korte blootstelling; die therapie wordt ook ingezet om de symptomen als gevolg van een gevorderde neuro-endocriene tumor te milderen. Radiotherapie beschadigt cellen door het genetisch materiaal dat controleert hoe cellen groeien en delen te vernietigen. Nadeel is dat de straling ook normale cellen rond de tumor kan vernietigen. Een stralingssessie duurt vijftien minuten (waarvan slechts enkele minuten bestraling) en wordt doorgaans gespreid over dertig sessies gedurende 6 weken, indien nodig. De techniek is volkomen pijnloos.
Mogelijke nevenwerkingen zijn vermoeidheid, milde huidreacties, maagklachten en losse stoelgang
Er bestaat ook een vorm van inwendige radiotherapie waarbij een radio-actief gemerkte stof rechtstreeks in een ader wordt ingespoten. Deze stof zal na binding aan de receptoren de tumorcellen vernietigen. Deze techniek wordt PRRT (Peptide Receptor Nucliden Therapy) genoemd.
Radiotherapie
Hoe werkt het?
Tumor
Straling
Radiotherapie op botmetastasen van de wervelzuil
39
40
Hoofdstuk 6 BIBLIOGRAFIE
41
6
(1)
Zou SR. & al. A Brand-new Research Method of Neuroendocrine System. 2007 Available from http://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/0712/0712.0148.pdf Accessed on July 2013.
(2)
Saint André JP & al. Anatomie pathologique des tumeurs neuro-endocrines. e-mémoires de l’Académie Nationale de Chirurgie, 2003, 2 (3) : 47-52.
(3)
Kaltsas GA. & al. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. 2004;25(3):458-511.
(4)
Mougey AM. & al. Neuroendocrine Tumors: Review and Clinical Update. Hospital Physician 2007; 51:12– 20. http://www.turner-white.com/pdf/hp_nov07_tumor.pdf
(5)
Modlin IM. & al. Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease. Ann Surg Oncol. 2010;17(9):2427-43.
(6)
Cancer research UK. What are neuroendocrine tumours (NETs)? http://www.cancerresearchuk.org/home/ Accessed on July 2013.
(7)
Cravedi JP. & al. The concept of endocrine disruption and human health [Article in French]. Med Sci (Paris). 2007;23(2):198-204.
(8)
Modlin IM. & al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72.
(9)
World Health Organization. The neuroendocrine system. 2005; Chap 6: page 162-86. http://www.who.int/peh-emf/publications/Chapter%206%20v2.pdf Accessed on December 2012.
(10) Emanuele N. & al. The endocrine system: alcohol alters critical hormonal balance. Alcohol Health Res World. 1997;21(1):53-64. (11) DeLellis RA. The neuroendocrine system and its tumors: an overview. Am J Clin Pathol. 2001;115 Suppl:S5-16. (12) Turaga KK. & al. Recent progress in the understanding, diagnosis, and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.CA Cancer J Clin. 2011;61(2):113-32. (13) Schubert ML, & al. Control of gastric acid secretion in health and disease. Gastroenterology. 2008;134(7):1842-60. (14) Ramage JK. & al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6-32. (15) Kulke MH. & al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas. Pancreas. 2010;39(6):735-52. (16) Klimstra DS. & al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010;39(6):707-12. (17) Sobin L. & al. TNM Classification of Malignant Tumours. 7th edition Wiley. 2009. (18) Öberg K. & al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii120-3. (19) Ferolla P. & al. Epidemiology of non-gastroenteropancreatic (neuro)endocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66(1):1-6. (20) Centers disease control and prevention. Symptoms of ovarian cancer. http://www.cdc.gov/ Accessed on July 2013. (21) Kuiper P. & al. An overview of the current diagnosis and recent developments in neuroendocrine tumours of the gastroenteropancreatic tract: the diagnostic approach. Neth J Med. 2011 Jan;69(1):14-20. (22) Schussheim DH. & al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. TRENDS in Endocrinology & Metabolism 2001;12(4). (23) Cutz E. & al. Recent advances and contraversies on the role of pulmonary neuroepithelial bodies as airway sensors. Semin Cell Dev Biol. 2012. pii: S1084- 9521(12)00166-8. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.09.003. (24) Sippel RS. & al. Current management of medullary thyroid cancer. Oncologist. 2008;13(5):539-47. (25) Fassnacht M. & al. Clinical management of adrenocortical carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):273-89. (26) National cancer institute. Colon cancer http://www.cancer.gov/ Accessed on April 2013. (27) Lacroix A. Approach to the patient with adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):4812-22. (28) Allolio B. & al. Clinical review: Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2027-37. (29) Vinik AI. & al. NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas. 2010;39(6):713-34. (30) Kantorovich V. & al. Pheochromocytoma and paraganglioma. Prog Brain Res. 2010;182:343-73. (31) Wong HH. & al. Merkel cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2010;134(11):1711-6. (32) Andea AA. & al. Merkel cell carcinoma: histologic features and prognosis. Cancer. 2008;113(9):2549-58. (33) Bickle K. & al. Merkel cell carcinoma: a clinical, histopathologic, and immunohistochemical review. Semin Cutan Med Surg. 2004;23(1):46-53. (34) Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER): cancer treatment. http://www.mayoclinic.com/ Accessed on July 2013. (35) Colao A. & al. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly. Endocr Rev. 2011;32(2):247-71. (36) Wheat JM. & al. Radionuclide therapy. The Radiographer 2011;58(3):53-59. (37) National cancer institute: Targeted cancer therapy. http://www.cancer.gov/ Accessed on August 2013. (38) Naraev BG, & al. Current status and perspectives of targeted therapy in well-differentiated neuroendocrine tumors. Oncology. 2012;83(3):117-27. (39) American cancer society: targeted therapy. 2012. http://www.cancer.org Accessed on August 2013. (40) Caplin M, & al. A randomized, double-blind, placebo-Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response in patients with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors (CLARINET). Abstract presented at The European Cancer Congress (ECCO17-ESMO38-ESTRO32). Amsterdam, Netherlands. 27th Sept – 1st Oct 2013.
42
IPSEN NV/SA • Guldensporenpark, 87 • 9820 Merelbeke • BELGIUM
940/ SOM NL Jan 2014
Verantwoorelijke uitgever: IPSEN - 65 Quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, France
