ALIMENTAIRE INVLOED OP DE PREVENTIE VAN COLORECTALE KANKER BIJ DE MENS

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013 – 2014

ALIMENTAIRE INVLOED OP DE PREVENTIE VAN COLORECTALE KANKER BIJ DE MENS door Olivier COURTENS

Promotoren:

Lieselot Hemeryck Prof. Dr. Lynn Vanhaecke

Literatuurstudie in het kader van de masterproef

© 2014 Olivier Courtens

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk maakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit

Gent,

haar

werknemers

of

studenten

aanvaarden

geen

aansprakelijkheid

of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders kan worden gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

VOORWOORD Ik had dit korte voorwoord graag in de eerste plaats gereserveerd voor de mensen die het realiseren van deze literatuurstudie mogelijk hebben gemaakt. Vooreerst had ik graag nadrukkelijk mijn promotor, Lieselot Hemeryck, willen bedanken voor de vele tijd die zij heeft geïnvesteerd; niet alleen in het nazien, maar ook in het opvolgen en sturen van mijn werk. Voor een niet altijd even gestructureerde geest als die van mij maakte dit het grote verschil. Door de talrijke waardevolle suggesties en een kritische noot op de juiste plaats is het eindproduct uiteindelijk geworden wat ik ervan had gehoopt. Daarnaast gaat mijn dank uit naar mijn beste vrienden. Zij maken het leven zoveel mooier en bieden mij het hele jaar door de flinke hoeveelheid afleiding die ik nodig heb om ook productief te kunnen zijn wanneer het moet. Tot slot had ik graag mijn dierbare familieleden bedankt voor de onvoorwaardelijke steun die ik al altijd van hen heb gekregen. Zonder hen was niets van dit alles mogelijk geweest.

INHOUDSTABEL

SAMENVATTING ...................................................................................................................................... INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 3 1. DIËTAIR FOLAAT ........................................................................................................................... 3 1.1

Polymorfisme van methyleentetrahydrofolaat reductase .................................................... 4

1.2

Interacties ............................................................................................................................ 4

1.3

Folaat in de voeding ............................................................................................................ 5

1.4

Belang .................................................................................................................................. 6

2. VOEDINGSVEZELS ........................................................................................................................ 6 2.1

Werking van wateroplosbare voedingsvezels ..................................................................... 7

2.2

Werking van wateronoplosbare voedingsvezels ................................................................. 7

2.3

Voedingsvezels in de voeding ............................................................................................. 9

2.4

Belang .................................................................................................................................. 9

3. CALCIUM EN CHLOROFYL ......................................................................................................... 10 3.1

Carcinogene werking van haemijzer ................................................................................. 10

3.2

Inhiberende werking van calcium ...................................................................................... 12

3.3

Inhiberende werking van chlorofyl ..................................................................................... 12

3.4

Synergisme calcium – vitamine D ..................................................................................... 12

3.5

Belang van calcium in de voeding ..................................................................................... 13

4. VITAMINE D .................................................................................................................................. 13 4.1

Bronnen en endogene omzetting naar de actieve vorm .................................................... 14

4.2

Modulatie van celgroei en apoptose, reductie van angiogenese ...................................... 14

4.3

Belang van de vitamine D receptor ................................................................................... 15

4.4

Synergisme met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren ........................................ 15

4.5

Belang ................................................................................................................................ 16

5. MEERVOUDIG ONVERZADIGDE VETZUREN............................................................................ 16 5.1

Inleiding ............................................................................................................................. 16

5.2

Mechanismen .................................................................................................................... 17

5.3

Omegavetzuren in de voeding ........................................................................................... 18

5.4

Belang ................................................................................................................................ 19

6. ANTIOXIDANTIA ........................................................................................................................... 20 6.1

Indeling .............................................................................................................................. 21

6.2

Belangrijke werkingsmechanismen ................................................................................... 22

6.3

Antioxidantia in de voeding ................................................................................................ 24

6.4

Antioxidanten en genetica ................................................................................................. 25

6.5

Belang ................................................................................................................................ 26

BESPREKING ....................................................................................................................................... 27 REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 30

SAMENVATTING Kanker ter hoogte van het colon en het rectum is ieder jaar opnieuw, zowel bij mannen als bij vrouwen, de oorzaak van een belangrijk aandeel van het aantal sterftegevallen door kanker in de westerse wereld [1, 2]. Tumoren ter hoogte van het colon en het rectum worden grotendeels uitgelokt door dezelfde risicofactoren, met als gevolg dat ze in het kader van preventie gewoonlijk worden samengenomen onder de noemer dikke darmkanker of colorectale kanker (CRC) [2]. De ontwikkeling van CRC blijkt vaak sterk afhankelijk van voeding en levensstijl [3]. Voedingsmiddelen bevatten immers vaak componenten die de incidentie van CRC kunnen verhogen of verlagen. Diëtair folaat, voedingsvezels, calcium, chlorofyl, vitamine D, meervoudig onverzadigde vetzuren en antioxidantia zijn bioactieve stoffen waarvan wordt vermoed dat de CRC incidentie erdoor wordt verlaagd. Elk van deze componenten blijkt op zijn minst één mechanisme te bezitten die mogelijk zou kunnen beschermen tegen CRC. Hierbij vinden mogelijk interacties plaats met andere stoffen en tussen de componenten onderling. Er is echter meer onderzoek nodig om tot eenduidige conclusies te komen in verband met de beschermende werking van deze componenten in de praktijk. Toch is het aan te raden om voldoende voedingsmiddelen op te nemen die rijk zijn aan deze factoren, aangezien deze voedingsmiddelen bijdragen aan een evenwichtig dieet en het risico op tal van andere aandoeningen kunnen verkleinen. Bij supplementatie of toediening van een component moet men er echter ook rekening mee houden dat neveneffecten kunnen optreden, dit in het bijzonder bij calcium en vitamine D. Sleutelwoorden: Chemopreventie – Colorectale kanker – Dieet – Levensstijl - Micronutriënt

INLEIDING Kanker is één van de belangrijkste oorzaken van vroegtijdig overlijden in de westerse wereld [4]. Een studie in 2001 bundelde zo veel mogelijk gegevens over de internationale incidentie, prevalentie en mortaliteit door kanker. Hierbij kon worden geschat dat in het jaar voordien bij 10 miljoen mensen kanker werd vastgesteld. Hierbij waren long- (met 1,2 miljoen gevallen), borst- (1,05 miljoen), colorectale (945,000), maag- (876,000) en leverkanker (564,000) de meest voorkomende kankertypes [5]. De Wereldgezondheidsorganisatie ontwierp de EPIC-studie, een grootschalige Europese cohortstudie die ook vandaag nog de invloeden onderzoekt die voeding, levensstijl en omgeving hebben op het ontwikkelen van kanker en andere chronische ziekten. Een belangrijke vaststelling is dat er voor bepaalde veelvoorkomende kankers een grote variatie kan worden gezien in incidentie naargelang het land en de regio. Dit is vooral opvallend bij maag- en colorectale kanker [6]. Het dieet wordt dikwijls aangehaald als een niet te onderschatten factor bij de preventie van kanker. Dit is van belang bij verschillende types kanker, maar vooral bij colorectale kanker omdat bepaalde componenten van voedingsmiddelen de bacteriële microbiota, darmmucosa en het darmmilieu in het algemeen direct kunnen beïnvloeden. Studies die specifiek het verband tussen colonkanker en bepaalde voedingspatronen onderzochten, stelden dan ook vast dat er een groot verschil bestaat tussen het voorkomen van colorectale kanker bij verschillende bevolkingsgroepen [2]. Zo komt dikke darmkanker frequent voor in westerse gebieden, terwijl dit eerder zeldzaam is in Afrikaanse landen, waar het dieet over het algemeen een stuk rijker is aan groenten, fruit, complexe koolhydraten en voedingsvezels [1]. Daarnaast konden er ook duidelijke verschillen in incidentie van colorectale kanker worden vastgesteld bij Puerto Ricanen, afhankelijk van hun leefomgeving. De mortaliteitsgraad van colorectale kanker steeg immers sterk tussen ’58 en ’79 bij de in New York wonende Puerto Ricanen, terwijl deze nauwelijks toenam bij diegenen die niet naar de VS waren geëmigreerd [1]. New York en Puerto Rico verschillen sterk qua eetgewoontes, waardoor de mogelijke rol van diëtaire factoren de aandacht trekt. Een westers dieet zou met andere woorden een grotere kans op het ontwikkelen van colorectale kanker met zich meebrengen. In deze literatuurstudie zal ingegaan worden op verschillende voedingsfactoren die mogelijk waardevol zijn voor de preventie van colorectale kanker. Hierbij zal vooreerst het actieve bestanddeel en de bijhorende werkingsmechanismen worden besproken. Daarna worden eventuele belangrijke interacties met andere stoffen aangehaald en wordt vermeld wat de belangrijkste voedingsbronnen kunnen zijn voor inname van deze stoffen. Tot slot wordt geëvalueerd wat het belang is van voldoende opname of supplementatie van deze actieve stof, in de eerste plaats bij de preventie van colorectale kanker, maar ook in het kader van een algemeen evenwichtig voedingspatroon.

2

LITERATUURSTUDIE 1. DIËTAIR FOLAAT Folaat of vitamine B9 is een essentieel micronutriënt, daar het een belangrijke diëtaire factor is in de DNA-methylatie van eukaryote cellen [2]. Folaat wordt namelijk door het methyleentetrahydrofolaat reductase-enzym (MTHFR-enzym) vanuit de 5,10-methyleen-THF-vorm in de biologisch actieve 5methyl-THF-vorm omgezet. Het 5-methyl-THF dient als cosubstraat in de omzetting van homocysteïne naar methionine (allebei aminozuren) door het methioninesynthase. Aan het methionine wordt uiteindelijk een adenosinetrifosfaat (ATP, de moleculaire drager van energie op cellulair niveau) gekoppeld, met vorming van S-adenosylmethionine (SAM), een universele methyldonor (Fig. 1). Deficiënte opname van folaat leidt tot een gebrek aan SAM-productie in de lever, met als gevolg algemene DNA-hypomethylatie, genomische instabiliteit en chromosomale schade. Dit kan een invloed hebben op de progressie van verschillende kankers, waaronder colorectale, maar ook borst-, ovarium-, pancreas-, hersen-, long- en cervixkanker [7]. Bij deze kankertypes worden vaak afwijkende methylatiepatronen gezien en het ontwikkelen van deze kankers is dan ook geassocieerd met genetische instabiliteit [2]. Specifiek voor colorectale kanker kan het gebrek aan methyldonoren zorgen voor hypomethylatie van onder meer het ras-oncogen, en kan een folaatdeficiëntie zo de carcinogenese bevorderen [2].

Fig.

1:

De

folaatcyclus

(uit

Lee

et

al,

2012)

[8].

Deoxyuridinemonofosfaat

(dUMP),

thymidinemonofosfaat (dTMP), Thymidylaat synthetase (TYMS), dihydrofolaatreductase (DHFR), methyleentetrahydrofolaat

dehydrogenase

(MTHFD),

tetrahydrofolaat

(THF),

methyleentetrahydrofolaat (MTHFR), methioninesynthase (MS), methioninesynthase reductase (MTRR),

methionine

adenosyltransferase

(MAT),

s-adenosylmethionine

adenosylhomocysteïne (SAH), s-adenosylhomocysteïne hydrolase (SAHH).

3

(SAM),

s-

1.1

Polymorfisme van methyleentetrahydrofolaat reductase

Het methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR) enzym vervult een centrale rol in het folaatmetabolisme van de cel (Fig. 1). Dit enzym is echter polymorf, waarmee wordt bedoeld dat de nucleotidencode van het coderende gen relatief vaak afwijkt van de normale sequentie (in meer dan 1% van de individuen). Er zijn met andere woorden verschillende variante genotypen naast het referentiegenotype. De variante genotypen hebben echter stuk voor stuk een afwijkende structuur en functie, wat implicaties heeft voor het metabolisme en de beschermende werking van folaat. Bij personen met een lage inname van folaat en vitamine B12 (een cofactor in de folaatcyclus) werd een verhoogd risico voor CRC vastgesteld. Deze inverse relatie was echter nog duidelijker voor de groep die een variant genotype bezat. Dit ging namelijk gepaard met een bijzonder lage methylgroeptransfer en deficiënte DNA-herstelmechanismen [2]. Bij een voldoende grote inname van folaat/vit-B12 wordt de kans op CRC echter kleiner. Hierbij werd het risico nog verder verkleind voor de groep die een variant MTHFR bezat. De reden hiervoor is waarschijnlijk dat het 5-methyl-THF (wat door variante MTHFR-enzymen in mindere mate wordt gevormd) optimaal door het methioninesynthase wordt benut, waardoor toch voldoende SAM kan gevormd worden. Door de minder uitgesproken omzetting in 5-methyl-THF resteert er bovendien meer ongebruikt 5,10-methyleen-THF, wat alsnog kan gebruikt worden voor de productie van andere nucleotiden, wat uiteraard gunstig is. Tot slot kan een buitensporige opname van folaat, meestal ingenomen onder de vorm van foliumzuurbevattende supplementen, leiden tot een overmatige hoeveelheid aan methyldonoren. Dit resulteert uiteindelijk in hypermethylatie, wat evenzeer een verhoogd risico op CRC met zich meebrengt. Hypermethylatie is naast hypomethylatie immers minstens even belangrijk in de colorectale tumorprogressie [7].

1.2

Interacties 1.2.1

Alcohol

Enkele studies vonden een interactie tussen folaat in het dieet en alcoholgebruik. Hierbij werd onder meer vastgesteld dat het procarcinogeen effect van een hoge alcoholconsumptie bij mannen groter was in die subpopulatie waar ook weinig folaat werd opgenomen. Deze bevinding werd verder kracht bijgezet door een studie waarbij geen verhoogd risico op colorectale kanker werd gezien bij een hogere alcoholconsumptie bij mannen, op voorwaarde dat er wel sprake was van een hoge folaatinname [9]. Een plausibele oorzaak van deze interactie is de vaststelling dat alcohol de folaatstatus van het individu sterk beïnvloedt. Alcoholopname doet immers de biobeschikbaarheid van folaat afnemen en bevordert de urinaire excretie ervan. Verder zullen ook de reacties waarin folaat is betrokken slechts gebrekkig doorgaan [10].

4

1.2.2.

Vitamine B6

Een cohortstudie in de Verenigde Staten ging de invloed na van stoffen die betrokken zijn bij de DNAmethylatie (zowel folaat, methionine, vitamine B6 als vitamine B12 werden onderzocht) op het voorkomen van CRC. Hier werd enkel een significant beschermend effect van folaat vastgesteld indien zowel folaat als vitamine B6 werden gesupplementeerd [11]. Dit kan echter ook te wijten zijn aan een positieve invloed van beide stoffen afzonderlijk, waarbij het discriminerend vermogen (maat voor statistische kracht) enkel groot genoeg was om een significante associatie mogelijk te maken bij hoge inname van beide stoffen samen. Van vitamine B6 is namelijk geweten dat lage inname de kans op CRC kan verhogen door afwijkende DNA-synthese, DNA-herstel en DNA-methylatie [11].

1.3

Folaat in de voeding

Folaat moet obligaat worden opgenomen uit de voeding en is vooral aanwezig in donkergroene groenten, volle graanproducten, citrusvruchten en gedroogde bonen zoals witte bonen en nierbonen [7]. Verder wordt het ook teruggevonden in producten van dierlijke oorsprong, met name in organen met hoge intracellulaire concentraties zoals de lever en de nier. Hierbij is het belangrijk om op te merken dat het gehalte aan folaat in voedingsmiddelen kan dalen bij blootstelling aan erg hoge temperatuur en dat folaat bovendien wateroplosbaar is. Dit laatste heeft praktisch gezien belangrijke implicaties. In een gerelateerde studie trad immers vrijwel geen verlies op bij stomen van groenten, terwijl het gehalte aan folaat in het product grosso modo halveerde indien dit werd gekookt. Een grote fractie van het folaat kwam hierbij in het kookwater terecht [12]. Folaat kan ook worden opgenomen onder de vorm van foliumzuur, de volledig geoxideerde glutamylvorm van folaat. Foliumzuur is stabieler en heeft een hogere biobeschikbaarheid, vooral wanneer deze op een lege maag wordt ingenomen [13]. De aanbevolen dagelijkse inname van folaat wordt voor deze reden beter uitgedrukt in diëtaire folaatequivalenten (DFE). Er wordt geadviseerd om per dag 400 µg aan DFE’s op te nemen, waarbij 1 µg DFE wordt beschouwd als 1 µg folaat uit de voeding. Daarnaast wordt ook 0,5 µg foliumzuur aan 1 µg DFE gelijkgesteld, in het geval dat dit op een lege maag wordt gesupplementeerd. Indien het foliumzuur ingenomen wordt bij de maaltijd of afkomstig is van een voedselbron waaraan actief foliumzuur werd toegevoegd, is 0,6 µg gelijk aan 1 µg DFE [13]. Over het algemeen is de belangrijkste bron van foliumzuur de supplementatie met een multivitaminenpreparaat. In de VS en Canada wordt foliumzuur bovendien actief toegevoegd aan verschillende basisproducten zoals ontbijtgranen. Dit heeft vooral als doel een voldoende hoge folaatopname bij zwangere vrouwen te garanderen en zo het aantal neurale-buisdefecten (congenitale aandoeningen zoals spina bifida en anencephalie door sluitingsdefecten in de embryonale aanleg van het centrale zenuwstelsel) terug te dringen [14]. Bij foliumzuur werd echter niet hetzelfde anticarcinogeen effect vastgesteld als bij folaat, wat mogelijk te verklaren is door het verschil in structuur tussen beide stoffen [15].

5

1.4

Belang

Er kan nog geen eenduidige conclusie worden getrokken over de bijdrage van folaat in de voeding ter preventie van colorectale kanker. In studies die dit verband bestudeerden kon immers vaak geen of geen voldoende significante relatie tussen beide worden aangetoond. Daarenboven moeten de aangetoonde beschermende effecten in andere studies ook kritisch worden bekeken. Het is namelijk zo dat de voedingsmiddelen die rijk zijn aan folaat gewoonlijk ook vezelrijk zijn en tevens veel andere micronutriënten bevatten waaraan een anticarcinogene werking wordt toegeschreven. Hierdoor is een systematische fout mogelijk door niet in rekening gebrachte verstorende factoren. Zo werd in de studie van Slattery et al [16] na correctie voor folaat nog steeds een significant effect waargenomen voor luteïne (een belangrijke vertegenwoordiger van de carotenoïden), terwijl dit na correctie voor luteïne niet meer werd gezien voor folaat.

2. VOEDINGSVEZELS Het Institute of Medicine omschrijft de term voedingsvezel (TDF, totaal voedingsvezel) als de verzamelnaam voor alle koolhydraten, meer bepaald polysachariden (koolhydraten die opgebouwd zijn uit minstens 10 monosacharide-eenheden) die niet worden verteerd in de dunne darm, met inbegrip van lignine (polymeer van aromatische alcoholen, een belangrijke component van de secundaire celwand in zaadplanten). Voedingsvezels kunnen worden opgedeeld in wateroplosbare (SDF,

oplosbare

voedingsvezel)

en

wateronoplosbare

(IDF,

onoplosbare

voedingsvezel)

voedingsvezels, welke zich verschillend gedragen ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel. Over het algemeen zullen oplosbare vezels (zoals pectines en gommen) snel worden gefermenteerd door de microbiota ter hoogte van de colonmucosa. Oplosbare vezels kunnen bovendien de passagesnelheid vertragen. Onoplosbare vezels (zoals cellulose, hemicellulose) hebben daarentegen geen affiniteit voor de hydrofiele fecale massa en worden niet bacterieel gefermenteerd. Onoplosbare vezels zullen, in tegenstelling tot de oplosbare vezels, zorgen voor een verhoging van de passagesnelheid [17]. Voedingsvezels oefenen hun werking hoofdzakelijk uit op die cellen die in direct contact staan met het lumen. Om het specifieke belang hiervan te kunnen plaatsen, moet eerst worden ingegaan op de fysiologie van de colonmucosa. De colonmucosa is in principe een opeenvolging van crypten die enkele tientallen cellagen diep zijn. De celproliferatie gebeurt in het onderste deel van de crypte vanuit de progenitorcellen, waarna de cellen geleidelijk opschuiven naar de oppervlakte. Tijdens dit proces differentiëren de cellen zich, met een hiermee gepaard gaande graduele afname in de celdelingscapaciteit. De cellen die in contact staan met het lumen zijn hun mogelijkheid tot deling dan ook vrijwel volledig verloren, waardoor ze in dit stadium veel minder gevoelig zijn aan carcinogene invloeden. Daarenboven wordt door de productie van secreten in de crypte een lokale uitwaartse flow onderhouden, waardoor de luminale inhoud onder normale omstandigheden geen contact kan maken met de cellen die meer distaal in de crypte gelegen zijn. Dit alles zorgt ervoor dat het minder waarschijnlijk is dat de coloninhoud verantwoordelijk is voor de eerste hit (DNA-insult) in de CRC

6

carcinogenese. Voedingsvezels zullen met andere woorden pas in een later stadium van dit proces protectief zijn, door de kans te verkleinen dat delende processen aan de oppervlakte (welke aanwezig zijn in elk normaal individu) door contact met de fecale stroom een ‘second hit’ zullen ondergaan [2].

2.1

Werking van wateroplosbare voedingsvezels

Ter hoogte van het colon kan een gunstiger milieu worden gecreëerd door de bacteriële fermentatie van oplosbare voedingsvezels. Dit kan gebeuren via verschillende mechanismen, waarvan de belangrijkste hieronder worden besproken. Ten eerste worden bij de depolymerisatie van deze koolhydraten verschillende korte keten vetzuren (KKVZ) gevormd zoals acetaat, propionaat en butyraat [18], waarvan het gevormde butyraat enkele belangrijke functies vervult. Net als de andere KKVZ wordt butyraat door de epitheelcellen van de colonmucosa geoxideerd en levert er op die manier een groot aandeel van de nodige energie [18]. Verder faciliteert butyraat een optimale celproliferatie en celreplicatie en kan apoptose van tumoraal ontaarde coloncellen worden geïnduceerd [2, 18, 19] (zie ook 5.2). Butyraat speelt ook een belangrijke rol bij inflammatoire processen in het gastro-intestinaal stelsel. Zo zal onder invloed van butyraat onder andere inhibitie plaatsvinden van NFkB (nucleaire factor kappa B) bij de cellen van het mononucleair fagocyterend systeem (MFS), waartoe bijvoorbeeld de macrofagen behoren, die constitutioneel aanwezig zijn in de lamina propria mucosae van het colon. NFkB heeft een invloed op de expressie van pro-inflammatoire cytokines en beïnvloedt zo de inflammatoire status van de darm. Ten slotte zou butyraat de carcinogene werking van nitrosamines en waterstofperoxide inhiberen [18]. Ten tweede wordt door fermentatie een lagere lokale pH onderhouden, waardoor een minder gunstig milieu gecreëerd wordt voor de bacteriële productie van secundaire galzuren. De vastgestelde tumorpromotie door deze stoffen berust waarschijnlijk op het feit dat ze de regeneratie en turnover (het tempo waarbij oude door nieuwe cellen worden vervangen) van de intestinale cellen vergroten. Een verhoogde turnover gaat per definitie samen met een hogere gevoeligheid voor het inbouwen van mutaties in het DNA [20]. Daarnaast wordt met de fermentatieve activiteit ook de bacteriële massa en het stoelgangvolume vergroot. Een groter stoelgangvolume heeft een dilutie-effect op aanwezige carcinogenen in de stoelgang, waardoor deze minder contact maken met het epitheel. Tot slot versnelt een hoger stoelgangvolume ook de transittijd, wat de contactduur met schadelijke agentia nog meer verkleint [2].

2.2

Werking van wateronoplosbare voedingsvezels

Onoplosbare voedingsvezels hebben de capaciteit om talrijke uiteenlopende contaminanten te binden ter hoogte van het colon, waarna deze via de feces kunnen worden geëlimineerd [21]. De voornaamste reden voor de superieure bindingscapaciteit van IDF in vergelijking met SDF is waarschijnlijk dat onoplosbare vezels een relatief groter contactoppervlak hebben, waardoor ze beter kunnen binden aan deze contaminanten. Deze bevinding werd onder meer aangetoond voor de 7

binding van heterocyclische amines (HCA’s) [21, 22]. Andere mogelijk beïnvloedende factoren zoals moleculair gewicht, zwellingseigenschappen, waterretentie en andere chemische eigenschappen van de voedingsvezel kunnen worden verondersteld, maar bleken in diezelfde studie van ondergeschikt belang te zijn. Tot de contaminanten die door voedingsvezels gebonden kunnen worden behoren verschillende groepen van stoffen waarvan wordt verondersteld dat ze een carcinogene werking hebben, zoals de HCA’s [22], de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s), zware metalen en galzuren.

2.2.1

Heterocyclische amines

Zoals eerder werd aangehaald, kunnen wateronoplosbare voedingsvezels de carcinogene werking van zowel HCA’s als PAK’s tegengaan. Heterocyclische amines worden vooral gevormd bij het verhitten van vlees of vis tot een temperatuur die hoger is dan 150°C. Dergelijke temperaturen worden zowel bereikt bij het bakken, grillen als roosteren. De concentratie aan HCA’s stijgt zowel bij stijgende temperatuur als bij langere blootstelling, waaruit kan worden afgeleid dat goed doorbakken vlees en vis hogere gehaltes aan HCA’s bezitten [23]. Om de carcinogeniteit van deze stoffen te beperken, kan dus worden aangeraden om bij een vleesmaaltijd ook voldoende groenten op te nemen. Groenten bevatten talrijke micronutriënten en zijn over het algemeen vezelrijk. Het laatste heeft als praktisch gevolg dat minder HCA’s kunnen geabsorbeerd worden [23]. Naast de binding tussen voedingsvezels en HCA’s, bieden voedingsvezels daarnaast mogelijk ook op metabool niveau een bescherming tegen deze carcinogenen. Het is namelijk zo dat voedingsvezels de enzymatische systemen stimuleren die van belang zijn voor de metabolisatie van HCA’s, zoals cytochroom P450 en verscheidene transferases [24].

2.2.2

Polycyclische aromatische koolwaterstoffen

PAK’s zijn volatiele componenten die op verschillende manieren kunnen gevormd worden, onder andere bij de verwerking (verhitten, drogen, roken) en bereiding (grillen, roken, roosteren) van voedsel [25]. De vorming van PAK’s gebeurt bij vleesproducten in belangrijke mate door de verbranding van vetdruppels op de warmtebron, waarbij de gevormde gasvormige PAK’s neerslaan op het oppervlak van het vlees [26]. Daarnaast zijn PAK’s ook belangrijke polluenten in de omgeving, waardoor verschillende graanproducten, vruchten en bladgroenten met PAK’s gecontamineerd zijn [25, 26]. Over het algemeen kan bij niet-rokers de voeding veruit als belangrijkste bron van PAK opname worden beschouwd [25]. Het zou bijgevolg interessant kunnen zijn om te onderzoeken of de aanwezigheid van PAK’s kan interfereren met eventuele gunstige effecten die aan deze voedingsmiddelen worden toegeschreven en of de graad van contaminatie op deze producten op een efficiënte manier kan worden gereduceerd. Sigarettenrook bevat naast talrijke andere carcinogenen ook belangrijke

8

hoeveelheden PAK’s, waardoor bij rokers sigaretten de belangrijkste bron zijn van PAK opname [3, 25].

2.2.3

Diabetes

Door IDF worden bijkomend ook de maaglediging en de opname van nutriënten ter hoogte van de maag vertraagd, waardoor na de maaltijd minder snelle stijgingen in de bloedglucosespiegel optreden [17]. Op lange termijn is dit een sterk beschermende factor tegen het ontwikkelen van diabetes mellitus. Daar type-2 diabetes ook een risicofactor blijkt te zijn voor CRC, kan dit mogelijk ook een rol spelen [3].

2.3

Voedingsvezels in de voeding

Door het ministerie van landbouw in de Verenigde Staten kon in een studie in 2001 het vezelgehalte (TDF) en vezeltype (gehalte aan SDF / IDF) worden bepaald voor 70 frequent geconsumeerde levensmiddelen. Het betrof graanproducten en afgeleiden (brood en banket, koeken, taart), peulvruchten, rauwe en gekookte groenten en fruit. De belangrijkste vezelbronnen in de dagelijkse voeding kunnen dan ook tot de producten in deze voedselcategorieën worden teruggebracht. De meesten (64 van de 70 onderzochte producten) bevatten immers minstens 1g TDF per 100g [27]. Bijna elk van de onderzochte producten bleek zowel SDF als IDF te bevatten. De verhouding tussen beide was dan weer sterk variabel van product tot product, zelfs binnen dezelfde voedingsgroep, wat een bespreking per categorie moeilijk maakt. Nochtans konden toch enkele trends worden vastgesteld. Zo was gekookte witte rijst het enige product dat geen SDF bevatte en daarnaast was dit ook in totaal het minst vezelrijke product. Peulvruchten bevatten over het algemeen het meeste TDF, waarvan de grootste fractie bestond uit IDF. Een andere vaststelling was dat de groenten die rauw worden gegeten (vb. sla, tomaat) een stuk minder rijk waren aan TDF, waarbij zowel IDF als SDF gemiddeld lager waren dan bij de groenten die worden gekookt (vb. erwten, bonen) [27].

2.4

Belang

In de voorbije paragrafen is reeds gebleken dat voedingsvezels erg heterogeen zijn van aard, wat ook kan gezegd worden over hun fysiologische effecten ter hoogte van het colon. Deze grote diversiteit, in combinatie met het arsenaal aan verschillende technieken voor de bepaling van vezelgehalte en – typering zijn dan ook het grootste struikelblok in de evaluatie van het protectief effect van voedingsvezels [2]. Over het algemeen wordt bij hoge gehaltes aan voedingsvezels in het dieet echter een (al dan niet statistisch significant) kleinere kans gezien op het ontwikkelen van colorectale kanker. Bovendien hebben voedingsvezels ook tal van andere positieve effecten op het lichaam en is een dieet rijk aan voedingsvezels gecorreleerd met een algemeen gezondere levensstijl. 9

3. CALCIUM EN CHLOROFYL De invloed van calcium en chlorofyl op de ontwikkeling van CRC kan onmogelijk besproken worden zonder het eerst te hebben over de carcinogene werking van haemijzer. Calcium en chlorofyl hebben immers allebei haemijzer als belangrijkste aangrijpingspunt in de preventieve werking tegen CRC. Bijgevolg zal eerst worden ingegaan op de mechanismen via dewelke haemijzer mogelijk een invloed heeft op de carcinogenese van colorectale kanker.

3.1

Carcinogene werking van haemijzer

De bevorderende invloed die vleesconsumptie heeft op de carcinogenese van CRC is mogelijks voor een belangrijk deel te wijten aan de aanwezigheid van haemijzer [28]. Dat zou een logische verklaring kunnen zijn voor de vaststelling dat bij de consumptie van bepaalde types vlees een sterkere tumorpromotie wordt vastgesteld [28, 29]. Er is namelijk een grote variatie in haemconcentratie tussen verschillende vleessoorten. Algemeen kan gesteld worden dat de haeminhoud groter wordt naarmate het vlees een macroscopisch rodere kleur heeft, vandaar de voorgestelde associatie tussen de consumptie van rood vlees en CRC [30]. Haemijzer kan mogelijk de colorectale carcinogenese bevorderen via verschillende mechanismen. De belangrijkste hypothetische mechanismen worden hieronder kort besproken.

3.1.1

Oxidatieve processen

Haemijzer werkt als katalysator van bepaalde reacties ter hoogte van het gastro-intestinaal kanaal. Zo zou door de aanwezigheid van haemijzer de peroxidatie (oxidatieve afbraak van vetten) van meervoudig onverzadigde vetten worden gestimuleerd [28]. Deze vetzuren worden vervolgens geïntegreerd in de celmembraan van de lokale colonmucosa, waarbij de membraan kan worden beschadigd doordat de gevormde vetperoxiden afwijkende fysicochemische eigenschappen bezitten. Dit zou de oorzaak kunnen zijn van cellulaire schade [31], met mogelijks ontregeling van de celcyclus tot gevolg. Bijkomend worden bij de vetperoxidatie aldehyden gevormd als eindproduct. Deze stoffen zijn erg reactief [31] en zouden de carcinogenese op verschillende manieren kunnen stimuleren, afhankelijk van het gevormde aldehyde. Malondialdehyde (MDA) en 4-hydroxynonenal (4-HNE) zijn twee aldehyden die in dit opzicht meermaals in de gevonden literatuur werden vermeld [28] (Fig. 2). Daarnaast kunnen door haemijzer en de metabolisatie ervan ook vrije zuurstofradicalen worden gevormd (Fig. 2). Aangezien lipiden gevoelig zijn aan oxidatieve stress, wordt de vetperoxidatie op deze manier bijkomend kracht bijgezet [31]. Van deze radicalen kon reeds worden vastgesteld dat ze een directe schadelijke invloed kunnen uitoefenen op de mucosa van het colon [32, 33].

10

3.1.2

N-nitrosoverbindingen

Onderzoek naar N-nitrosoverbindingen (NOC’s) wees uit dat deze stoffen mogelijk een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van verschillende tumoren, waaronder onder andere colorectale kanker [28]. De carcinogene werking van de NOC’s zou aan verschillende mechanismen kunnen toegeschreven worden. Zo zouden NOC’s onder meer covalente bindingen kunnen aangaan met DNA, waarbij DNAadducten gevormd worden. De cel kan zijn vermogen verliezen om aan DNA-herstel te doen, waarbij fouten kunnen worden ingebouwd in het ras-oncogen, wat kan leiden tot neoplasie [34]. De vorming van NOC’s gebeurt door reactie tussen stikstofoxiden, amines en amides, die samen aanleiding geven tot de vorming van de N-nitrosamines en de N-nitrosamides (de twee belangrijkste groepen binnen de N-nitrosoverbindingen). Deze reacties kunnen plaatsvinden bij verschillende processen die gebruikt worden voor het conserveren van voedsel, zoals pekelen, inleggen of drogen. Toen bij een groot aantal voedingsproducten het gehalte van verschillende NOC’s werd bepaald, konden de hoogste concentraties dan ook gevonden worden in voedingsmiddelen die op dergelijke wijze werden bewerkt. Voorbeelden zijn spek, charcuterie en worst [34]. Daarnaast kunnen NOC’s ook uit gastro-intestinale precursoren endogeen in het lichaam gevormd worden, waarbij haem mogelijk als katalysator kan fungeren [28] (Fig. 2).

Fig. 2: Invloed van haemijzer in de colorectale carcinogenese en inhibitie door andere diëtaire factoren (uit Corpet, 2011) [28].

11

3.2

Inhiberende werking van calcium

Een in vivo studie die de binding tussen calciumfosfaat en haem ter hoogte van het colon bestudeerde bij ratten [35] stelde vast dat de toxiciteit van het fecaal water sterk steeg bij het verstrekken van een haemrijk dieet. Dit toxisch effect kon echter worden tegengegaan door de supplementatie van calciumfosfaat. Deze bevindingen doen vermoeden dat calciumfosfaat bindt aan haem en andere amfipatische verbindingen (verbindingen die zowel hydrofiele als lipofiele gedeeltes bevatten) zoals secundaire galzuren en oplosbare vetzuren, en deze doen neerslaan in de darm. Dit is erg plausibel aangezien calciumfosfaat amfipatische verbindingen kan precipiteren [35]. Hierdoor kan de schadelijke inwerking die deze stoffen hebben op de colonmucosa worden tegengegaan [35, 36]. Extracellulair calcium blijkt ook plaatselijk de signaaltransductie ter hoogte van de colonmucosa te sturen door binding van de Calcium Sensing Receptor (CaSR) [37]. De ligandbinding van CaSR zal immers de activatie van de β-catenine en T cell factor (TCF) tegengaan. Deze factoren zijn geassocieerd met het Wnt-signaaltransductiepad, een signaaltransductiepad dat leidt tot tumorale ontaarding van de cel door transcriptie van oncogenen [38]. Verder zal door calcium-CaSR binding de expressie van E-cadherine worden verhoogd. De opregulatie van dit eiwit zal de tumorprogressie door Wnt-signaaltransductie tegengaan door binding van β-catenine. Met andere woorden zorgt calcium, door binding van de CaSR, voor een normale differentiatiegraad van de coloncellen, wat ontregeling van de celdeling en de hiermee geassocieerde tumorale ontaarding tegengaat [37]. Tot slot faciliteert calcium ook de antitumorale werking van vitamine D (zie 3.4).

3.3

Inhiberende werking van chlorofyl

Chlorofyl, beter gekend als bladgroen, behoort net als de haemverbindingen tot de porfyrinegroep. De aanwezigheid van chlorofyl zou deels kunnen verklaren waarom men in tal van studies een lagere incidentie van CRC vaststelt bij verhoogde consumptie van groene groenten [32]. Door de structurele analogie van chlorofyl met haem treedt competitie op voor het oplossen van de beide porfyrines in het lumen van het colon, waardoor de vorming van haemmetabolieten wordt tegengegaan. De haemmetabolieten zouden een belangrijke oorzakelijke component kunnen zijn van het carcinogeen effect van haem, vandaar de mogelijk CRC inhiberende werking van chlorofyl. Het exact mechanisme van de toxische haemmetabolieten en de inhiberende werking van chlorofyl zijn echter nog onvoldoende gekend [32].

3.4

Synergisme calcium – vitamine D

Het risicoverlagend effect van calcium op de ontwikkeling van CRC zou gefaciliteerd worden door hoge serumspiegels van 25-(OH)-vitamine D. Deze vorm van vitamine D correleert beter met de vitamine D-status van het organisme, aangezien 1,25-(OH)2-vitamine D, de actieve vorm, in veel lagere serumconcentraties voorkomt en bovendien strikt wordt gereguleerd

[11]. In een

gerandomiseerde studie die het effect van calcium en vitamine D supplementatie op het ontwikkelen 12

van colorectale adenoma’s evalueerde, bleek immers dat calciumsupplementatie een lagere kans op het terugkeren van colorectale adenoma’s tot gevolg had. Dit was echter enkel het geval voor de groep die hoger dan mediane spiegels bezat voor vitamine D. Deze bevinding was bovendien ook waar in de tegenovergestelde richting, aangezien bij hogere 25(OH)D spiegels enkel een verlaagd CRC risico werd gezien in de groep waarbij ook een calciumsupplement werd gegeven. Calcium en vitamine D zouden met andere woorden een synergistisch beschermend effect uitoefenen [36]. De manier waarop calcium en vitamine D met elkaar interageren, verklaren deze vaststelling slechts gedeeltelijk. Enerzijds werden interacties vastgesteld die eerder zouden wijzen op een interfererende relatie tussen beide. Zo bleek dat supplementatie met calcium lagere spiegels aan 1,25-(OH)2vitamine D kan teweegbrengen. Calcium zou immers de activiteit van 1α-hydroxylase, dat zorgt voor de enzymatische omzetting van 25(OH)D naar 1,25-(OH)2-vitamine D, onderdrukken ter hoogte van de nieren. Verder zorgt supplementatie van vitamine D voor een hogere calciumabsorptie in de dunne darm [36], dit waarschijnlijk door de inductie van de synthese van het Calcium Binding Protein (CaBP) [39], waardoor in het colon uiteindelijk kleinere hoeveelheden calcium overblijven. Anderzijds zou vitamine D de intracellulaire calciumgradiënt in de crypten beïnvloeden. Deze calciumgradiënt speelt een centrale rol in de stimulatie van de coloncellen in de richting van verhoogde celdeling, wat een verhoogde kans op tumorale ontaarding inhoudt. Vitamine D zou bovendien zorgen voor een verhoogde expressie van CaSR [36], wat dan ook weer eerder wijst in de richting van een synergistisch effect.

3.5

Belang van calcium in de voeding

Melk en andere zuivelproducten zijn de voornaamste bronnen van calcium in het dieet. Diverse plantaardige producten zijn ook relatief rijk aan calcium. De opname van een adequate hoeveelheid calcium is in de eerste plaats relevant in het kader van een algemeen evenwichtig dieet. Daarnaast kan calcium, zoals in bovenstaande paragrafen reeds werd beschreven, bijdragen aan een gunstig milieu ter hoogte van de dikke darm, in het bijzonder bij individuen die een relatief hoge haemijzerinname hebben. Het is echter waarschijnlijk dat extra supplementatie van calcium niet moet worden aangeraden indien reeds voldoende calcium uit de voeding wordt opgenomen. Overmatige calciumopname kan immers leiden tot verschillende ongewenste effecten. Dit waren niet zelden gastro-intestinale nevenwerkingen, waaronder bijvoorbeeld constipatie, buikkrampen en ernstige diarree [40]. Het is vanzelfsprekend dat deze nevenwerkingen contraproductief zijn bij het creëren van een gezonde darmomgeving ter preventie van colorectale kanker.

4. VITAMINE D Het onderzoek naar de invloed van vitamine D op het ontwikkelen van kanker kwam flink op gang in de jaren ’80, mede onder invloed van een Amerikaanse studie door Garland en Garland in 1980 [39]. Zij kwamen immers tot de vaststelling dat het mortaliteitscijfer voor colorectale kanker tot wel drie keer

13

hoger was in geografische gebieden waar de populatie het minst werd blootgesteld aan natuurlijk zonlicht, dit in tegenstelling tot populaties in zeer zonnige gebieden.

4.1

Bronnen en endogene omzetting naar de actieve vorm

Endogene productie na contact met natuurlijk zonlicht is de voornaamste bron van vitamine D voor het organisme. Dit gebeurt door de inwerking van UV op 7-dehydrocholesterol (de cholesterol precursor), ter vorming van previtamine D3, waarna onmiddellijk spontane isomerisatie gebeurt tot vitamine D3 of cholecalciferol [41]. Cholecalciferol wordt achtereenvolgens in de lever en nieren gehydroxyleerd, ter vorming van 1,25-(OH)2-vitamine D of calcitriol, de hormonaal actieve vorm van vitamine D. De effecten van calcitriol op het lichaam worden hoofdzakelijk gefaciliteerd via de vitamine D-receptor [42] die tot expressie wordt gebracht in de doelcellen, waaronder ook de cellen van de colonmucosa. Ook de voeding kan in mindere mate vitamine D aanbrengen. De belangrijkste voedselbronnen zijn de olierijke vissoorten [43] waarvan de weefsels zijn geïmpregneerd met visolie, dit in tegenstelling tot andere vissoorten waarbij visolie zich enkel in de lever bevindt. Bij opname via de voeding wordt het opgeslagen vitamine D3 in de bloedbaan opgenomen, waarna het naar de lever wordt getransporteerd

en

dezelfde

veranderingen

ondergaat

als

het

endogeen

geproduceerde

cholecalciferol (Fig. 3). Ook enkele plantaardige bronnen zoals paddenstoelen en gist kunnen vitamine D aanbrengen. Deze plantaardige bronnen bevatten vitamine D2, ook wel ergocalciferol genoemd [44]. Vitamine D2 is, althans bij de mens, even potent als vitamine D3.

4.2

Modulatie van celgroei en apoptose, reductie van angiogenese

Er is heel wat onderzoek verricht naar het effect van calcitriol en synthetische analogen op de celgroei en differentiatie van leukemiecellen. Zo werd onder andere aangetoond dat calcitriol zorgt voor de differentiatie van ontaarde leukemiecellen naar macrofagen [45]. In mindere mate werd onderzocht wat het effect is ter hoogte van de colonmucosa. Bij het opstellen van groeicurves in coloncellijnen stelde men bij stijgende concentratie van deze stoffen een toenemend antiproliferatief effect vast. Bij het meten van biomerkers die de differentiatiegraad van coloncellen evalueren (alkalisch fosfatase en carcino-embryonaal antigen of CEA) zag men concentratiestijgingen bij de toediening van calcitriol-analogen [45], wat wijst op de inductie van differentiatie. Reductie van de angiogenese is voornamelijk van belang bij het remmen van de groei van een reeds bestaande tumor, eerder dan voor de preventie van het ontstaan ervan. De nieuwvorming van bloedvaten wordt immers pas belangrijk vanaf een zekere tumorgrootte, door gebrek aan lokale bloedtoevoer [46]. Het toedienen van calcitriol en analogen blijkt vooral een invloed te hebben op tumorafgeleide endotheelcellen (TDECs). Verder kon de angiogenese ook worden geremd door inhibitie van de proliferatie en door gewijzigde expressie van groeifactoren en signaalmolecules [47].

14

Fig. 3: Synthese van calcitriol, binding van de vitamine D receptor en intracellulaire effecten van deze binding (uit Lamprecht et al, 2003) [42].

4.3

Belang van de vitamine D receptor

De vitamine D receptor (VDR) die in de nucleus van de doelcellen aanwezig is, zorgt bij binding met calcitriol voor een verandering in de gentranscriptie van de cel (Fig. 3). Het antiproliferatief effect van vitamine D is grotendeels te wijten aan de binding aan deze receptor. Onderzoek toonde immers aan dat de groei van cancereus ontaarde coloncellen enkel door calcitriol kon geremd worden in de welbepaalde kankercellijnen die de VDR (nog) tot expressie brachten [45].

4.4

Synergisme met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren

Het beschermend effect op het ontwikkelen van colorectale kanker dat bij verhoogde consumptie van vis werd vastgesteld, zou deels kunnen worden verklaard doordat deze producten vaak hoge gehaltes bevatten aan zowel vitamine D als aan n-3 vetzuren (polyonverzadigde vetzuren met een dubbele

15

binding ter hoogte van het derde C-atoom, geteld vanaf de CH3-terminus; zie hoofdstuk 5). Mogelijks versterken beide componenten elkaars anticarcinogene werking [48]. Vitamine D en n-3-PUFA’s kunnen samen worden opgenomen door supplementatie van leverolie van vissen (best gekend onder de vorm van levertraan, wat leverolie is van de kabeljauw). Dit zou in principe ook kunnen door inname van de vaker geziene n-3-supplementen (visolie gelules), maar deze bevatten vaak enkel n-3-PUFA’s. Een andere mogelijkheid is de consumptie van olierijke vissoorten [43]. Hierbij is de bereidingswijze van de vis wel van groot belang; bij bakken blijft het vitamine Dgehalte bijna volledig bewaard, terwijl bij braden ongeveer 50% van het vitamine D verloren zou gaan [43].

4.5

Belang

De mogelijkheden voor het gebruik van vitamine D als anticarcinogeen agens zijn beperkt doordat bij therapeutische dosissen hypercalcemie wordt vastgesteld. Tegenwoordig heeft men echter calcitriolanalogen ontwikkeld die potenter zijn dan calcitriol voor de inhibitie van de kankercelgroei [45]. Deze analogen hebben bovendien een veel kleinere invloed op de homeostatische calciummobilisatie- en resorptie [49].

5. MEERVOUDIG ONVERZADIGDE VETZUREN 5.1

Inleiding

Polyonverzadigde vetzuren (PUFA’s) zijn vetzuurketens waarvan de keten 2 of meer dubbele bindingen bevat. Enerzijds zijn er de geconjugeerde vetzuren die twee of meer geconjugeerde dubbele bindingen bevatten, anderzijds zijn er vetzuren waarbij twee dubbele bindingen worden gescheiden door een methyleenbrug (een CH2-groep). Tot deze laatste categorie behoren de n-3 – en n-6-vetzuren, welke in deze bespreking de belangrijkste zijn. De locatie van de eerste dubbele binding, geteld vanaf het methyluiteinde van de vetzuurketen, bepaalt hierbij of het een n-3 – of n-6-vetzuur betreft. Bij n-3, resp. n-6-VZ is de eerste dubbele binding dan gesitueerd ter hoogte van de derde, resp. zesde koolstofkoppeling (Fig. 4). Van n-3-vetzuren is aangetoond dat ze een beschermend effect hebben tegen verschillende frequent voorkomende kankers, waaronder borst- en colonkanker [50]. Hiernaast is een juiste verhouding in de consumptie van n-3 – en n-6 vetzuren ook van belang in de preventie van andere belangrijke ‘westerse’

gezondheidsproblemen

zoals

inflammatoire

en

metabolische

ziektes

en

kransslagaderproblemen [51]. Dit is het gevolg van de rol die de n-3 – en n-6-vetzuren spelen in de synthese van de eicosanoïden en de interactie tussen beide ter hoogte van het colon.

16

Fig. 4: Chemische structuur van enkele belangrijke n-3 – en n-6-vetzuren (naar EUFIC, 2008) [52].

5.2

Mechanismen

De eicosanoïden zijn een groep signaalmoleculen die van belang zijn bij verschillende belangrijke lichaamsreacties zoals ontsteking en immuniteit. Ze worden zonder uitzondering gesynthetiseerd door de oxidatie van n-3 – en n-6-vetzuren. De eicosanoïden tellen verschillende subgroepen, die op hun beurt zijn onderverdeeld in enkele series. De verschillende series kunnen telkens enkel uit n-3 – of n6-vetzuren worden gevormd, en afhankelijk van de serie hebben de gevormde signaalmoleculen een pro- of anti-inflammatoir karakter [51]. Zowel n-3 – als n-6-vetzuren worden geïntegreerd in de celmembraan van de coloncellen, waardoor er lokaal competitie optreedt tussen docosahexaeenzuur (DHA) en eicosapentaeenzuur (EPA) enerzijds, en arachidonzuur (AA) anderzijds (Fig. 5). Er zal bijgevolg minder pro-inflammatoir AA in de membranen aanwezig zijn naargelang meer n-3-vetzuren werden ingebouwd. Verder zal er ook competitie optreden voor de COX-enzymen die deze vetzuren in eicosanoïden omzetten. De n-3vetzuren bezitten hierbij een grotere affiniteit voor de COX-enzymen dan de n-6-vetzuren, wat betekent dat de vorming van eicosanoïden met een anti-inflammatoir karakter bevoordeeld is [51]. Een prospectieve cohortstudie toonde aan dat de supplementatie van EPA een gunstige invloed had op patiënten met colorectale adenomen. In de testgroep waaraan EPA gesupplementeerd werd, kon men na drie maanden immers een daling vaststellen in de proliferatiegraad van de basale cryptcellen, alsook een verhoogde apoptosegraad van het oppervlakte-epitheel. In de controlegroep daarentegen werden geen veranderingen opgemerkt [53]. De plaats waar de apoptosegraad is verhoogd heeft hierbij belang. Bij de turnover van gastro-intestinale cellen is apoptose van de exfoliatieve cellen aan 17

de colonepitheeloppervlakte immers fysiologisch en gewenst. Apoptose in het onderste deel van de crypte daarentegen, waar de cellen nog ongedifferentieerd en delend zijn, is geassocieerd met lokale pathologie [53].

Fig. 5: Productie van signaalmoleculen uit n-3 – en n-6-vetzuren en hun werking (uit Gleissman et al, 2010) [51]. Dihomogammalinoleenzuur (DGLA), arachidonzuur (AA), eicosapentaeenzuur (EPA), docosahexaeenzuur (DHA).

5.3

Omegavetzuren in de voeding

Zowel linoleenzuur (LNA) als linolzuur (LA), respectievelijk n-3 en n-6, zijn essentiële vetzuren wat betekent dat de enige manier van inname via de voeding verloopt. Dit heeft als gevolg dat het voedingspatroon een sterke invloed heeft op de verhouding van n-3/n-6-vetzuren in het individu. Een westers dieet gaat gemiddeld gezien gepaard met een sterk verhoogde consumptie van n-6-vetzuren, waardoor de ratio, die evolutionair gezien 1/1 tot 2/1 bedraagt, stijgt tot ongeveer het tienvoud hiervan [51] (Tabel 1). Aangezien algen de belangrijkste primaire synthesebron zijn van de voornaamste n-3-vetzuren, is de consumptie van zeedieren vrijwel de enige natuurlijke manier om deze vetzuren in voldoende mate op te nemen [48] (Tabel 1). Visolie in het bijzonder, maar ook magere vis en kreeftachtigen, vormen een goede bron van EPA en DHA [48, 51, 53]. Er kon dan ook een omgekeerde correlatie worden teruggevonden tussen de incidentie van colorectale kanker enerzijds en de hoeveelheid vet in het dieet dat afkomstig is van vis of visolie, in verhouding tot het totaal geconsumeerde dierlijk vet anderzijds [54].

18

Daarnaast kunnen ook een aantal plantaardige oliën een goede n-3 bron vormen. Zo zijn de bladgroenkorrels van de sojaboon en koolzaad bijvoorbeeld rijk aan LNA-vetzuren [50].

Tabel 1: Gehalte aan n-6 – en n-3 vetzuren in enkele voedingsmiddelen (naar Vanhaecke L., 2013) [55]. n-3 vetzuren

n-6 vetzuren

ALA

EPA

DHA

LA

γ-LA

AA

Mager rundsvlees (gem.)

0,1

0,01

0

0,3

0

0,03

Vet rundsvlees (gem.)

0,2

0,02

0

1,2

0

0,01

Mager varkensvlees (gem.)

0,1

0,01

0,01

1

0

0,04

Vet varkensvlees (gem.)

0,7

0,02

0,1

7

0

0,08

Sardines (uit blik)

0,4

0,9

0,8

2,5

0

0,04

Makreel

0,2

0,7

1,1

0,3

0,04

0,07

Zalm

0,1

0,6

0,9

0,1

0

0,11

Haring

0,2

0,5

0,7

0,3

0

0,04

0

0,08

0,2

0

0

0,02

Tonijn

0,7

0,06

0,3

3,2

0

0,03

Amandelen

0,3

0

0

10

0

0

Walnoten

7,5

0

0

39

0

0

Zonnebloemolie

0,1

0

0

63

0

0

Maïsolie

0,9

0

0

50

0

0

Sojaolie

7,3

0

0

52

0

0

Raapzaadolie (canola)

9,6

0

0

20

0

0

Kabeljauw

5.4

Belang

Gezien de vaststelling dat een afwijkende verhouding in de opname van n-3/n-6-vetzuren duidelijk wordt geassocieerd met een stijgende incidentie van verschillende belangrijke aandoeningen, kan het belang van voldoende opname van n-3-vetzuren moeilijk worden overdreven [51]. Het gunstig effect van n-3-vetzuren werd ook reeds uitgebreid onderzocht in het kader van CRC preventie, waarbij vaak een statistisch significant beschermend effect kon worden gevonden [1, 11, 51]. Naast verhoogde opname van n-3 kan ook een betere vetzuurverhouding worden bekomen door de limitatie van het aantal n-6-vetzuren in het dieet. Dit heeft als bijkomend voordeel dat zodoende ook de kans op het ontwikkelen van obesitas verkleint [51]. Obesitas gaat dan weer gepaard met

19

verschillende andere gezondheidsproblemen, waaronder een verhoogde kans op het ontwikkelen van kanker, met inbegrip van colonkanker [2, 51].

6. ANTIOXIDANTIA Een oxidatieve reactie is een reactie tussen twee of meer moleculen waarbij verlies is van één of meerdere elektronen, waardoor vrije radicalen kunnen vrijgesteld worden [56]. Een vrij radicaal is een structuur die één of meerdere ongepaarde elektronen (elektronen die zich alleen in een orbitaal bevinden in plaats van gepaard) bevat en die toch op zichzelf kan bestaan [57]. Als vrije radicalen niet kunnen worden verwijderd, kunnen deze reageren met andere moleculen, met de vorming van een ander vrij radicaal tot gevolg. Op deze manier kan een kettingreactie aan radicaalreacties in gang worden gezet. Wanneer dit gebeurt ter hoogte van de celmembraan (lipide peroxidatie) kan dit cellulaire schade veroorzaken [55]. Dit fenomeen wordt oxidatieve stress genoemd (Fig. 6). Door oxidatieve stress kunnen zowel DNA, eiwitten als lipiden worden beschadigd [55]. Uiteindelijk kunnen cellen door deze oxidatieve schade tumoraal ontaarden [56] (Art.3). Oxidatieve reacties hebben vele oorzaken en vinden hoe dan ook plaats in elk organisme (Fig. 6). Antioxidanten zijn stoffen die dergelijke reacties kunnen tegengaan of vertragen door de kettingreacties van oxidatie te beëindigen [58]. Antioxidanten zijn erg uiteenlopend van structuur en hun werking verschilt naargelang het type antioxidant (zie 6.1, 6.2). Elke stof die in relatief lage concentratie de oxidatie van een oxideerbaar substraat kan stoppen of remmen, kan worden beschouwd als een antioxidant. Het oxideerbaar substraat kan eender welke molecule zijn die in vivo wordt geoxideerd, wat het belang onderstreept van de aanwezigheid van diverse antioxidanten uit de voeding [55]. Verhoogde consumptie van plantaardige voedingsmiddelen, welke over het algemeen rijk zijn aan antioxidanten, gaat dan ook gepaard met een lager risico op het ontwikkelen van vrijwel elke epitheliale kanker [2].

20

Fig. 6: Oorzaken van oxidatieve stress bij de mens en de radicalen die hierbij worden geproduceerd (door Halliwell, 2005) [55].

6.1

Indeling

De groep van de antioxidanten is erg uitgebreid door de grote diversiteit aan moleculaire structuren met een anti-oxidatieve capaciteit. Deze moleculengroepen zijn niet structureel aan elkaar gerelateerd en de mechanismen waarop oxidatie wordt tegengegaan verschillen dan ook per groep. Het is niet vanzelfsprekend om binnen de antioxidantia een relevante opdeling te maken aangezien deze op talrijke aspecten van elkaar verschillen. Zo zijn er zowel lipofiele als hydrofiele antioxidanten. Hydrofiele stoffen reageren in het cytosol of in het plasma, terwijl reacties van lipofiele stoffen in de membranen doorgaan. Dit heeft als gevolg dat lipofiele antioxidantia bijvoorbeeld belangrijker zijn in de interferentie met de vetperoxidatie ter hoogte van de colonmucosa. Naast de lipofiele versus hydrofiele antioxidanten, spreekt men ook over antioxidantia die hun werking lokaal uitoefenen, tegenover andere die vooral een systemisch effect hebben. Tot slot kan er ook een onderscheid worden gemaakt tussen de antioxidante stoffen die endogeen kunnen geproduceerd worden en deze die obligaat via de voeding moeten worden opgenomen. Het spreekt voor zich dat de tweede groep in de context van deze literatuurstudie van groter belang zal zijn. Door de grote verscheidenheid van antioxidantia is het essentieel om te bepalen welke groepen mogelijk de belangrijkste bijdrage leveren in de preventie van colorectale kanker, tegenover andere, die eerder een bijkomstig of synergistisch effect hebben, of ook niet essentieel via de voeding moeten worden opgenomen. In tabel 2 worden de belangrijkste antioxidantia weergegeven, maar daarnaast

21

kunnen nog tal van andere stoffen met anti-oxidatieve eigenschappen worden aangehaald. Enkele noemenswaardige voorbeelden zijn glutathion, lipoïnezuur, urinezuur, melatonine, ubiquinol, enzymsystemen (catalase, superoxide dismutase, peroxidases) [59] en andere micronutriënten (zink, selenium [56, 60], chroom, kalium [61]). Tabel 2: Verschillende groepen antioxidantia, inclusief de voornaamste werkingsmechanismen en voedselbronnen. Groep

Werking

Voeding

Polyfenolen [61-64],

Capteren reactieve

Koffie [66], wijn, thee

waaronder: flavonoïden [61-

zuurstofverbindingen (ROS),

[65]

64] fenolzuren, stilbenen,

Inhibitie vetperoxidatie [65],

coumarines, tannines

Stimulatie van anoikis [19]

Carotenoïden (waarbij

Capteren ROS,

Luteïne: spinazie,

significant effect aangetoond

Modulatie biotransformatie,

broccoli, sla, tomaat,

voor luteïne)

Stimulatie immuunrespons [16]

wortel, selder,

[16, 56, 60, 64, 67]

sinaasappel(sap), groene groenten [16]

Ascorbinezuur

Elektrondonor,

Citrusvruchten, groenten

[56, 60-63, 67]

Stimulatie immuunrespons [67]

en fruit

Tocoferolen

Capteren ROS&RNS,

Plantaardig vet

[56, 60, 62, 63, 67]

Inhibitie AA metabolisme, Activatie PPARδ

Glucosinolaten (effect via

Capteren ROS,

de afbraakproducten:

Modulatie biotransformatie [68],

isothiocyanaten) [68, 69]

Anoikis [19]

6.2

Brassicaceae [69]

Belangrijke werkingsmechanismen 6.2.1

Capteren van ongepaarde elektronen

Antioxidanten kunnen vrije radicalen (moleculen die ongepaarde elektronen bevatten) onschadelijk maken door zelf naar een radicale vorm over te gaan en zo de omgevingsradicalen te neutraliseren. Dit is mogelijk doordat de structuur van het antioxidans van die aard is dat een relatief stabiele vorm kan worden behouden, ondanks de aanwezigheid van ongepaarde elektronen in de molecule. De lading van een ongepaard elektron kan in deze structuren worden gedelokaliseerd (gespreid) doordat de ringstructuren, waarop hydroxylgroepen aanwezig zijn, de stabiliteit van het radicaal vergroten. Hierbij is de lokalisatie van deze hydroxylgroepen en de plaats van de dubbele bindingen op de ring van belang voor de relatieve stabiliteit van het antioxidans. Verder is ook het aantal hydroxylgroepen van belang, dit om een zo groot mogelijk aantal vrije radicalen te kunnen neutraliseren [65].

22

Variatie voor deze eigenschappen kan als gevolg hebben dat binnen een bepaalde groep antioxidanten bepaalde componenten werkzamer zijn dan andere. Zo kan binnen de flavonoïden bijvoorbeeld een onderscheid worden gemaakt tussen de flavonolen en de flavanolen, waarbij de eerstgenoemde structureel gunstigere eigenschappen bezitten [65].

6.2.2

Inwerking van metaalionen tegengaan

IJzer en koper, de meest voorkomende overgangsmetalen, kunnen door hun pro-oxidatief karakter reageren met lipiden, waarop de carbonzuurgroep van deze moleculen wordt omgezet in de radicale vorm, wat van deze vetzuurketen een vrij radicaal maakt. Dit gebeurt op de volgende manier [70]: Metaaln+ + Lipide-OOH → Metal(n+1)+ + OH− + Lipide−O・ Bepaalde antioxidantia kunnen de werking van deze metaalionen tegengaan via de volgende mechanismen [70]. -

Overgangsmetalen fysiek scheiden van de reagerende substraten,

-

Sterische hinder veroorzaken tussen overgangsmetaal en lipide,

-

Onoplosbare metaalcomplexen vormen,

-

Reactiviteit van de overgangsmetalen verkleinen.

Doordat de oxidatieve schade die door ijzer kan worden veroorzaakt reeds van toepassing is in de plant, zullen ijzerrijke plantaardige voedselbronnen gewoonlijk ook veel van deze antioxidanten bevatten. Dit is vooral van praktisch belang voor vegetariërs omdat bij hen vaak ijzertekort wordt vastgesteld doordat op deze manier enkel gecomplexeerd ijzer uit de voeding wordt opgenomen [71].

6.2.3

Modulatie van de biotransformatie

Opgenomen (pro)carcinogenen kunnen achtereenvolgens gemetaboliseerd worden door fase I en fase II enzymen, waarna ze worden uitgescheiden. Doordat fase I reacties (hoofdzakelijk door cytochroom P450 enzymen) de polariteit en reactiviteit van het tussenproduct echter vergroten, kunnen deze producten bijzonder schadelijk zijn voor cellulaire nucleïnezuren en eiwitten, met activatie en een verhoogd kankerverwekkend effect van het carcinogeen tot gevolg [68]. Bepaalde antioxidanten hebben een beschermend effect door het moduleren van deze biotransformatieenzymen. Zo zal bijvoorbeeld een remming optreden van het cytochroom P450 1A2-enzym door de aanwezigheid van luteïne in het bloed, wat als gevolg heeft dat er een kortere tussentijd zal zijn tussen fase I- en fase II-metabolisatie, waardoor het schadelijk tussenproduct zijn werking minder lang zal kunnen uitoefenen [16, 68]. Daarnaast kunnen onder invloed van antioxidanten ook de fase II enzymen worden gestimuleerd, wat bovenstaand mechanisme kracht bijzet. Het beschreven mechanisme werd onder andere vastgesteld bij de isothiocyanaten [68].

23

6.2.4

Stimulatie van anoikis

De vorm van geprogrammeerde celdood die de coloncellen ondergaan wordt anoikis genoemd, waarbij apoptose optreedt van cellen die het contact met aangrenzende cellen of de basaalmembraan verliezen. Doordat exfoliatie optreedt wanneer de cellen het lumen bereiken, is contactverlies en apoptose er de regel. Dieper in de crypte daarentegen betreft het cryptecellen die door een afwijkende morfologie (vaak ten gevolge van neoplastische ontaarding) het contact met de basaalmembraan verliezen. Anoikis voorkomt dus de ontwikkeling van aberrante crypte foci die het voorstadium van colorectale poliepen kunnen vormen [19]. Bepaalde antioxidanten stimuleren anoikis, wat er met andere woorden voor kan zorgen dat de opruiming van neoplastisch ontaarde cellen efficiënter gebeurt [19].

6.3

Antioxidantia in de voeding

In de meeste studies waar een inverse relatie kon worden aangetoond tussen antioxidantia in de voeding en het optreden van CRC, bestudeerde men vooral de totale antioxidantcapaciteit (TAC) van het dieet, in plaats van de hoeveelheid aan welbepaalde antioxidanten [62]. Voor de volgende voedingsproducten werd een beschermend effect vastgesteld tegen het ontwikkelen van CRC. 6.3.1

Koffie en thee

Een Italiaanse case-control studie [62] maakte de opmerkelijke vaststelling dat meer dan de helft van de diëtaire TAC afkomstig was van koffie. Pas daarna volgden groenten en fruit, met inbegrip van wijn, samen goed voor ongeveer veertig procent van de diëtaire opname van antioxidantia. Doordat in deze studie de bijdrage van thee slechts ongeveer 1% was van de diëtaire TAC, werd het beschermend effect van thee niet apart onderzocht. Thee (voornamelijk groene en zwarte thee) is echter rijk aan antioxidantia, waardoor de kleine bijdrage van thee in de diëtaire TAC kan toegeschreven worden aan geringe consumptie door de onderzochte populatie [62]. Zo werd vastgesteld dat gevriesdroogde thee voor 27% uit flavanolen (subgroep van de polyfenolen) bestaat [65].

6.3.2

Groenten en fruit

Deze voedingsproducten bevatten tal van stoffen die mogelijk het ontwikkelen van CRC kunnen tegengaan. Zo kunnen carotenoïden in praktisch elke groentensoort worden teruggevonden, in het bijzonder in rode en oranje gekleurde groenten. Tomaat, meloen, zoete aardappelen en pepers zijn slechts enkele voorbeelden. Carotenoïden worden onderverdeeld in de xanthofyllen (met als belangrijkste vertegenwoordiger luteïne) en de carotenen, met als belangrijkste vertegenwoordiger βcaroteen [3, 16, 56, 60, 64, 67]. Ascorbinezuur, beter bekend als vitamine C, heeft naast een belangrijke rol in de collageensynthese bij de mens ook anti-oxidatieve eigenschappen. Het kan worden teruggevonden in verscheidene 24

groenten (broccoli), knollen (aardappel), fruit (citrusvruchten, aardbei, kiwi, papaja) en pepers. Het is belangrijk om op te merken dat vitamine C wordt geïnactiveerd bij contact met hitte (koken) of lucht (hakken van de voedselproducten) [3, 56, 60-63, 67].

6.3.3

Brassicaceae

Binnen de voedingsgroep van de groentes neemt de Brassicaceae plantenfamilie een bijzondere plaats in doordat in deze producten de hoogste concentratie aan glucosinolaten (GLS) wordt gezien. Daarnaast zijn deze groenten ook rijk aan tal van antioxidantia die ook in andere producten worden teruggevonden, zoals ascorbinezuur, tocoferolen en carotenoïden. Bovendien zijn Brassicaceae ook een bron van voedingsvezels en folaat [72]. Het beschermend effect van deze voedingsmiddelen tegen de ontwikkeling van CRC werd echter in hoofdzaak toegeschreven aan de werking van bepaalde componenten die uit de GLS konden worden gevormd in aanwezigheid van myrosinase (een enzym die in hoge mate wordt teruggevonden in Brassicaceae). Myrosinase zorgt immers voor de enzymatische omzetting van GLS naar isothiocyanaten (ITC’s) en indol-3-carbamol (I3C). Deze componenten zouden de carcinogenese van CRC op verschillende manieren tegengaan [68, 69, 72]. Tot de Brassicaceae behoren vele producten waaronder vaak gegeten groenten zoals de koolsoorten, broccoli, raap, radijs, tuinkers, waterkers, koolzaad, mierikswortel en wasabi [72]. Net als bij folaat kan hier worden opgemerkt dat de bereidingsmethode van belang kan zijn voor het behoud van GLS en andere antioxidantia. Zo werd bijvoorbeeld vastgesteld dat bij koken van de Brassicaceae 30 tot 60% van de GLS verloren ging, enerzijds door de geringe thermostabiliteit van deze componenten, maar ook door verlies in het kookwater [72]. Naast de Brassicaceae zijn ook groene en zwarte thee, rode wijn, rode druiven en tal van rood- en blauwgekleurde bessen, citrusvruchten, appel en ajuin goede bronnen van glucosinolaten [72].

6.4

Antioxidanten en genetica

De manier of snelheid waarop componenten met een antioxidante werking worden gemetaboliseerd kan een invloed hebben op de werking van deze componenten. Genetisch polymorfisme in fase II biotransformatie-enzymen zou de oorzaak kunnen zijn van het feit dat de anticarcinogene werking van antioxidantia moeilijk eenduidig aan te tonen is [64]. De fase II reacties van de biotransformatie zijn verantwoordelijk voor de conjugatie, waarbij aan de lichaamsvreemde te metaboliseren stof een lichaamseigen stof wordt gekoppeld, met de vorming van een wateroplosbaar product. Deze omzettingsreactie is vereist om de renale excretie van deze stoffen mogelijk te maken. Polymorfisme in de genen die zorgen voor de productie van de oorzakelijke enzymen heeft bijgevolg een invloed op de efficiëntie van excretie van bijvoorbeeld carcinogenen, maar ook gunstige componenten zoals antioxidantia. Glutathione-S-transferases (GST) is één van de fase II biotransformatie enzymen en is verantwoordelijk voor de transformatie en neutralisatie van tal 25

van stoffen. Het GSTM1-gen zorgt voor de productie van het GSTM1-enzyme. Dit gen is echter polymorf, waardoor er bij bepaalde individuen een tekort aan dit enzym is.

6.5

Belang

Het is moeilijk om tot een algemene conclusie te komen over het belang van antioxidanten in de preventie van colorectale kanker. In tegenstelling tot de resultaten van verschillende in vitro en in vivo studies, zijn de resultaten van humane studies meestal onvoldoende om tot een duidelijk beschermend effect te besluiten [60, 64]. De inname van grote hoeveelheden antioxidanten is waarschijnlijk het meest van belang bij individuen die lijden aan ulceratieve colitis. Deze aandoening zou de kans op CRC immers specifiek vergroten door het sterk oxidatief milieu in het lumen [2].

26

BESPREKING De voedingsbestanddelen die in deze literatuurstudie zijn besproken omwille van hun mogelijke chemopreventieve rol bij de ontwikkeling en/of progressie van colorectale kanker werden allen reeds ruimschoots gedocumenteerd. Voor elk van deze stoffen zijn dan ook verschillende studies gepubliceerd die de mechanismen die aan de basis zouden kunnen liggen voor de beschermende werking, trachten te identificeren. Om de mechanismen die tegen CRC kunnen beschermen, te kunnen relateren aan de eventuele effecten ervan in de realiteit, wordt vaak gepeild naar de invloed die voedingsmiddelen of actieve componenten in de voeding hebben op het ontwikkelen van CRC. Elk soort studie heeft echter beperkingen, waardoor het vaak niet eenvoudig blijkt te zijn om aan te tonen dat de onderzochte componenten of voedingsmiddelen effectief leiden tot een verkleind CRC risico. In studies die het effect van bepaalde voedingsproducten op de ontwikkeling van CRC onderzoeken, kan vaak tot een significant protectief effect worden besloten. Deze producten bevatten meestal echter verschillende actieve componenten, wat het moeilijk maakt om te bepalen wat de relatieve bijdrage is van elke component in het vastgestelde beschermend effect. Bovendien zijn de bevindingen omtrent de effectiviteit van bepaalde voedingscategorieën in de preventie van CRC vaak inconsistent. Dit zou te wijten kunnen zijn aan een verschil in werkzaamheid naargelang het product rauw wordt geconsumeerd of wordt bereid, waarbij de gebruikte bereidingsmethode een rol speelt. Bij evaluatie van het effect van bijvoorbeeld groenten wordt gewoonlijk niet in rekening gebracht dat het koken een invloed kan hebben op het beschermend effect van deze voedingsmiddelen [72], terwijl veel van de actieve componenten in deze voedingsproducten een thermolabiel karakter hebben. Dit geldt onder meer voor folaat [12] en verschillende klassen binnen de antioxidanten [72]. Bovendien kan bij het koken van deze voedingsmiddelen een deel van de actieve bestanddelen verloren gaan in het kookwater [12, 72]. Een ander voorbeeld dat in dit opzicht kan worden genoemd is de evaluatie van de rol van vis en zeevruchten. Deze producten zouden een beschermende invloed kunnen hebben door de aanwezigheid van vitamine D en n-3-vetzuren. Er werd echter vastgesteld dat ongeveer 50% van het vitamine D verloren ging bij braden, dit in tegenstelling tot bakken, waarbij het vitamine D-gehalte zo goed als volledig bewaard bleef [43]. Daarnaast zouden bij grillen of barbecueën carcinogene heterocyclische amines gevormd worden [28]. Dit zou als gevolg kunnen hebben dat de eventuele positieve effecten van vitamine D en/of n-3-vetzuren worden tenietgedaan. Om met grotere zekerheid te kunnen besluiten of een component al dan niet bescherming biedt tegen het ontwikkelen van CRC, kan deze worden gesupplementeerd. Zodoende kan echter vaak geen verkleind risico op CRC worden aangetoond, zelfs indien het bestanddeel wordt toegediend aan een voldoende grote steekproefpopulatie die langdurig wordt opgevolgd. Deze problematiek kan verschillende oorzaken hebben. Enerzijds is het mogelijk dat een onderzochte component slechts een beperkte werking heeft, waardoor geen significant effect kan worden aangetoond in afwezigheid van voldoende andere beschermende factoren. Anderzijds zouden bepaalde componenten elkaars werking kunnen versterken, waardoor bij enkelvoudige supplementatie van een bepaalde component 27

de kans verkleint dat het beschermend effect ervan kan worden vastgesteld. Zo werd in een studie die het effect bestudeerde van calcium- en vitamine D-supplementatie geconcludeerd dat enkel een risicoverlagend effect kon worden waargenomen bij de individuen die zowel een calciumsupplement kregen en hoge vitamine D spiegels hadden [36]. Daarnaast kan ook de structuur of formulering van het supplement verschillen van het product dat in de voeding wordt teruggevonden, waardoor het supplement zich op een andere manier zou kunnen distribueren. Er zou bijvoorbeeld absorptie kunnen optreden proximaal in het maagdarmstelsel, waardoor het colon niet wordt bereikt. Dit zou eventueel kunnen verklaren waarom bij supplementatie van foliumzuur geen beschermende werking werd vastgesteld tegen CRC, terwijl dat voor folaatbevattende voedingsmiddelen wel het geval was [15]. Een andere factor die mogelijk een rol speelt en de statistische kracht van een studie zou kunnen versterken indien er rekening mee gehouden wordt, is de lokalisatie van de kanker. Tumoren zouden immers afhankelijk van hun lokalisatie (rectum, rechter colon of colon ascendens en linker colon of colon descendens) via verschillende mechanismen kunnen worden geïnduceerd [73]. Dit betekent dat bepaalde micronutriënten meer of minder effectief kunnen zijn in de preventie van CRC in een bepaalde regio van de dikke darm. Er is met andere woorden nog meer onderzoek nodig naar de identificatie en het belang van de beschermende factoren. Dat neemt echter niet weg dat het dieet als geheel een sleutelrol speelt in de ontwikkeling van CRC [3]. Het is dan ook aan te raden om voldoende voedingsproducten te consumeren die rijk zijn aan de verschillende micronutriënten die eerder in deze literatuurstudie werden besproken [2]. Er kunnen veel parallellen worden gemaakt tussen de voedingsproducten die de verschillende besproken micronutriënten aanbrengen (Tabel 3), wat het geven van relevant voedingsadvies kan vereenvoudigen. Tabel 3: Enkele voedingsproducten die belangrijke hoeveelheden micronutriënten bevatten die de kans op het ontwikkelen van CRC kunnen verkleinen.

Groenten Groene groenten Peulvruchten

Folaat

TDF

Calcium

X

X

X

XX

X

X

XX

Fruit

Chlorofyl

Vit. D

PUFA’s

X XX

X

X

X X

Citrusvruchten

X

X

Volle granen

X

X

Vis en zeevruchten

X

X

Olierijke vissoorten

XX

XX

Plantaardig vet Melkproducten

Anti-ox.

X X

28

X

Veel van deze voedingsmiddelen zijn bovendien van belang in het kader van een algemeen gezond en evenwichtig dieet. De consumptie ervan is onder meer belangrijk bij het behoud van een normaal lichaamsgewicht en de preventie van andere dieetgerelateerde aandoeningen. Hiertoe behoren een aantal

belangrijke

gezondheidsproblemen

zoals

inflammatoire

en

metabole

ziektes

en

kransslagaderproblemen [51], maar ook bepaalde andere kankertypes zoals borstkanker, kankers van het vrouwelijk geslachtsstelsel en de prostaat [6]. Ten slotte is het bij de preventie van colorectale kanker van belang dat men er zich bewust van is dat deze literatuurstudie enkel heeft gesproken over de micronutriënten die een beschermende invloed zouden hebben op het ontwikkelen van CRC. Naast deze zaken zijn er echter nog talrijke andere factoren die het risico op CRC kunnen beïnvloeden. In dit verband is het volgende advies op zijn plaats [3]: -

Zorgen voor voldoende lichaamsbeweging,

-

Matigen van de consumptie van rood en bewerkt vlees,

-

Matigen van alcoholconsumptie,

-

Niet roken en blootstelling aan tabaksrook vermijden,

-

Behoud van een gezond lichaamsgewicht.

Zowel op vlak van preventie door voeding en levensstijl, op vlak van screening als voor het tegengaan van verdere progressie is de trage progressie die colorectale kanker karakteriseert eigenlijk een bijzonder dankbaar gegeven waarbij een aangepaste voeding van primordiaal belang is [74]. Een goede kennis over de factoren die van belang zijn in de beschermende werking tegen colorectale kanker geven het individu met andere woorden een belangrijke tool in handen om op een eenvoudige en effectieve manier de kans op het ontwikkelen van CRC te verkleinen [2-4].

29

REFERENTIELIJST 1.

Greenwald, P., Colon Cancer Overview. Cancer, 1992. 70(5): p. 1206-1215.

2.

Potter, J.D., Colorectal cancer: Molecules and populations. Journal of the National Cancer Institute, 1999. 91(11): p. 916-932.

3.

Wiseman, M., The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research expert report. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: A global perspective. Proceedings of the Nutrition Society, 2008. 67(3): p. 253-256.

4.

Ames, B.N., L.S. Gold, and W.C. Willett, The Causes and Prevention of Cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1995. 92(12): p. 52585265.

5.

Parkin, D.M., Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncology, 2001. 2(9): p. 533543.

6.

Riboli, E. and R. Kaaks, The EPIC project: Rationale and study design. International Journal of Epidemiology, 1997. 26: p. S6-S14.

7.

Gerhauser, C., Cancer Chemoprevention and Nutri-Epigenetics: State of the Art and Future Challenges, in Natural Products in Cancer Prevention and Therapy, J.M. Pezzuto and N. Suh, Editors. 2013, Springer Berlin Heidelberg. p. 73-132.

8.

Lee, M.S., et al., Disruption of the folate pathway in zebrafish causes developmental defects. BMC developmental biology, 2012. 12(1): p. 12.

9.

Alcohol consumption and ethyl carbamate. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2010. 96: p. 3-1383.

10.

Mason, J.B. and S.-W. Choi, Effects of alcohol on folate metabolism: implications for carcinogenesis. Alcohol, 2005. 35(3): p. 235-241.

11.

Banque, M., et al., Food Groups and Nutrient Intake and Risk of Colorectal Cancer: A HospitalBased Case-Control Study in Spain. Nutrition and Cancer-an International Journal, 2012. 64(3): p. 386-392.

12.

McKillop, D.J., et al., The effect of different cooking methods on folate retention in various foods that are amongst the major contributors to folate intake in the UK diet. British Journal of Nutrition, 2002. 88(06): p. 681-688.

13.

Kim, Y.I., Folate and colorectal cancer: An evidence-based critical review. Molecular Nutrition & Food Research, 2007. 51(3): p. 267-292.

14.

Green, N.S., Folic acid supplementation and prevention of birth defects. Journal of Nutrition, 2002. 132(8): p. 2356S-2360S.

30

15.

Roswall, N., et al., Micronutrient intake and risk of colon and rectal cancer in a Danish cohort. Cancer Epidemiology, 2010. 34(1): p. 40-46.

16.

Slattery, M.L., et al., Carotenoids and colon cancer. American Journal of Clinical Nutrition, 2000. 71(2): p. 575-582.

17.

Schneeman, B.O., SOLUBLE VS INSOLUBLE FIBER-DIFFERENT PHYSIOLOGICAL-RESPONSES. Food Technology, 1987. 41(2): p. 81-82.

18.

Blaut, M. and T. Clavel, Metabolic diversity of the intestinal microbiota: Implications for health and disease. Journal of Nutrition, 2007. 137(3): p. 751S-755S.

19.

Johnson, I.T., Anticarcinogenic effects of diet-related apoptosis in the colorectal mucosa. Food and Chemical Toxicology, 2002. 40(8): p. 1171-1178.

20.

Willett, W.C., et al., RELATION OF MEAT, FAT, AND FIBER INTAKE TO THE RISK OF COLON CANCER IN A PROSPECTIVE-STUDY AMONG WOMEN. New England Journal of Medicine, 1990. 323(24): p. 1664-1672.

21.

Alberts, D.S., et al., Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. New England Journal of Medicine, 2000. 342(16): p. 1156-1162.

22.

Raman, M., et al., Physicochemical characterisation of dietary fibre components and their ability to bind some process-induced mutagenic heterocyclic amines, Trp-P-1, Trp-P-2, A alpha C and MeA alpha C. Food Chemistry, 2013. 138(4): p. 2219-2224.

23.

Murkovic, M., Formation of heterocyclic aromatic amines in model systems. Journal of Chromatography B-Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 2004. 802(1): p. 3-10.

24.

Ferguson, L.R., Meat and cancer. Meat Science, 2010. 84(2): p. 308-313.

25.

Alomirah, H., et al., Concentrations and dietary exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) from grilled and smoked foods. Food Control, 2011. 22(12): p. 2028-2035.

26.

Sinha, R., et al., Dietary benzo [a]pyrene intake and risk of colorectal adenoma. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2005. 14(8): p. 2030-2034.

27.

Li, B.W., K.W. Andrews, and P.R. Pehrsson, Individual sugars, soluble, and insoluble dietary fiber contents of 70 high consumption foods. Journal of Food Composition and Analysis, 2002. 15(6): p. 715-723.

28.

Corpet, D.E., Red meat and colon cancer: Should we become vegetarians, or can we make meat safer? Meat Science, 2011. 89(3): p. 310-316.

29.

Chao, A., et al., Meat consumption and risk of colorectal cancer. Jama-Journal of the American Medical Association, 2005. 293(2): p. 172-182.

31

30.

Cross, A.J., et al., A Large Prospective Study of Meat Consumption and Colorectal Cancer Risk: An Investigation of Potential Mechanisms Underlying this Association. Cancer Research, 2010. 70(6): p. 2406-2414.

31.

Montuschi, P., P.J. Barnes, and L.J. Roberts, Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress. The FASEB Journal, 2004. 18(15): p. 1791-1800.

32.

de Vogel, J., et al., Green vegetables, red meat and colon cancer: chlorophyll prevents the cytotoxic and hyperproliferative effects of haem in rat colon. Carcinogenesis, 2005. 26(2): p. 387-393.

33.

Sesink, A.L.A., et al., Red meat and colon cancer: The cytotoxic and hyperproliferative effects of dietary heme. Cancer Research, 1999. 59(22): p. 5704-5709.

34.

Stuff, J.E., et al., Construction of an N-nitroso database for assessing dietary intake. Journal of Food Composition and Analysis, 2009. 22: p. S42-S47.

35.

Sesink, A.L.A., et al., Red meat and colon cancer: dietary haem-induced colonic cytotoxicity and epithelial hyperproliferation are inhibited by calcium. Carcinogenesis, 2001. 22(10): p. 1653-1659.

36.

Grau, M.V., et al., Vitamin D, calcium supplementation, and colorectal adenomas: Results of a randomized trial. Journal of the National Cancer Institute, 2003. 95(23): p. 1765-1771.

37.

Chakrabarty, S., et al., Extracellular calcium and calcium sensing receptor function in human colon carcinomas: Promotion of E-cadherin expression and suppression of beta-catenin/TCF activation. Cancer Research, 2003. 63(1): p. 67-71.

38.

Polakis, P., Wnt signaling and cancer. Genes & Development, 2000. 14(15): p. 1837-1851.

39.

Garland, C.F. and F.C. Garland, DO SUNLIGHT AND VITAMIN-D REDUCE THE LIKELIHOOD OF COLON CANCER. International Journal of Epidemiology, 1980. 9(3): p. 227-231.

40.

Lewis, J.R., K. Zhu, and R.L. Prince, Adverse events from calcium supplementation: Relationship to errors in myocardial infarction self-reporting in randomized controlled trials of calcium supplementation. Journal of Bone and Mineral Research, 2012. 27(3): p. 719-722.

41.

Dyck, M.C., D.W. Ma, and K.A. Meckling, The anticancer effects of Vitamin D and omega-3 PUFAs in combination via cod-liver oil: One plus one may equal more than two. Medical hypotheses, 2011. 77(3): p. 326-332.

42.

Lamprecht, S.A. and M. Lipkin, Chemoprevention of colon cancer by calcium, vitamin D and folate: molecular mechanisms. Nat Rev Cancer, 2003. 3(8): p. 601-614.

43.

Lu, Z., et al., An evaluation of the vitamin D< sub> 3 content in fish: Is the vitamin D content adequate to satisfy the dietary requirement for vitamin D? The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 2007. 103(3): p. 642-644.

32

44.

Jasinghe, V.J. and C.O. Perera, Distribution of ergosterol in different tissues of mushrooms and its effect on the conversion of ergosterol to vitamin D-2 by UV irradiation. Food Chemistry, 2005. 92(3): p. 541-546.

45.

Shabahang, M., et al., GROWTH-INHIBITION OF HT-29 HUMAN COLON-CANCER CELLS BY ANALOGS OF 1,25-DIHYDROXYVITAMIN D-3. Cancer Research, 1994. 54(15): p. 4057-4064.

46.

Folkman, J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. in Seminars in oncology. 2002. Elsevier.

47.

Bernardi, R.J., et al., Antiproliferative effects of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D-3 and vitamin D analogs on tumor-derived endothelial cells. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2508-2514.

48.

Lund, E.K., Health benefits of seafood; Is it just the fatty acids? Food Chemistry, 2013. 140(3): p. 413-420.

49.

Zhou, J.Y., et al., DEVELOPMENT OF A NOVEL 1,25(OH)2-VITAMIN-D3 ANALOG WITH POTENT ABILITY TO INDUCE HL-60 CELL-DIFFERENTIATION WITHOUT MODULATING CALCIUMMETABOLISM. Blood, 1991. 78(1): p. 75-82.

50.

Rose, D.P. and J.M. Connolly, Omega-3 fatty acids as cancer chemopreventive agents. Pharmacology & Therapeutics, 1999. 83(3): p. 217-244.

51.

Gleissman, H., J.I. Johnsen, and P. Kogner, Omega-3 fatty acids in cancer, the protectors of good and the killers of evil? Experimental cell research, 2010. 316(8): p. 1365-1373.

52.

EUFIC, The importance of omega-3 and omega-6 fatty acids, in EUFIC. 2008.

53.

Courtney, E.D., et al., Eicosapentaenoic acid (EPA) reduces crypt cell proliferation and increases apoptosis in normal colonic mucosa in subjects with a history of colorectal adenomas. International Journal of Colorectal Disease, 2007. 22(7): p. 765-776.

54.

Caygill, C.P.J., A. Charlett, and M.J. Hill, Fat, fish, fish oil and cancer. British Journal of Cancer, 1996. 74(1): p. 159-164.

55.

Vanhaecke, L., Slides voedsel-en milieuchemie, 2e bachelor diergeneeskunde. 2013.

56.

Papaioannou, D., et al., Antioxidants in the chemoprevention of colorectal cancer and colorectal adenomas in the general population: a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis, 2011. 13(10): p. 1085-99.

57.

Halliwell, B., Free Radicals and Other Reactive Species in Disease. eLS. . 2005.

58.

Chatterjee, S., et al., Antioxidant activity of some phenolic constituents from green pepper (Piper nigrum L.) and fresh nutmeg mace (Myristica ftagrans). Food Chemistry, 2007. 101(2): p. 515-523.

59.

Katiyar, S.K. and H. Mukhtar, Tea antioxidants in cancer chemoprevention. Journal of Cellular Biochemistry, 1997: p. 59-67.

33

60.

Williams, C.D., Antioxidants and prevention of gastrointestinal cancers. Curr Opin Gastroenterol, 2013. 29(2): p. 195-200.

61.

Jayaprakasha, G.K., et al., Inhibition of colon cancer cell growth and antioxidant activity of bioactive compounds from Poncirus trifoliata (L.) Raf. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007. 15(14): p. 4923-4932.

62.

La Vecchia, C., et al., Dietary total antioxidant capacity and colorectal cancer: A large casecontrol study in Italy. International Journal of Cancer, 2013. 133(6): p. 1447-1451.

63.

Acquaviva, R., et al., Oxidative profile in patients with colon cancer: effects of Ruta chalepensis L. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2011. 15(2): p. 181-91.

64.

Lampe, J.W., Interindividual differences in response to plant-based diets: implications for cancer risk. American Journal of Clinical Nutrition, 2009. 89(5): p. S1553-S1557.

65.

Salah, N., et al., Polyphenolic Flavanols as Scavengers of Aqueous-Phase Radicals and as Chain-Breaking Antioxidants. Archives of Biochemistry and Biophysics, 1995. 322(2): p. 339346.

66.

Wang, Z.J., et al., Dietary polyphenols and colorectal cancer risk: The Fukuoka colorectal cancer study. World Journal of Gastroenterology, 2013. 19(17): p. 2683-2690.

67.

Park, Y., et al., Intakes of vitamins A, C, and E and use of multiple vitamin supplements and risk of colon cancer: a pooled analysis of prospective cohort studies. Cancer Causes & Control, 2010. 21(11): p. 1745-1757.

68.

Traka, M. and R. Mithen, Glucosinolates, isothiocyanates and human health. Phytochemistry Reviews, 2009. 8(1): p. 269-282.

69.

Zhang, Y.S., Cancer-preventive isothiocyanates: measurement of human exposure and mechanism of action. Mutation Research-Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2004. 555(1-2): p. 173-190.

70.

Elias, R.J., S.S. Kellerby, and E.A. Decker, Antioxidant activity of proteins and peptides. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2008. 48(5): p. 430-441.

71.

Ball, M.J. and M.A. Bartlett, Dietary intake and iron status of Australian vegetarian women. American Journal of Clinical Nutrition, 1999. 70(3): p. 353-358.

72.

Wu, Q.J., et al., Cruciferous vegetables intake and the risk of colorectal cancer: a metaanalysis of observational studies. Annals of Oncology, 2013. 24(4): p. 1079-1087.

73.

Larsen, I.K. and F. Bray, Trends in colorectal cancer incidence in Norway 1962-2006: an interpretation of the temporal patterns by anatomic subsite. International Journal of Cancer, 2010. 126(3): p. 721-732.

74.

Brown, J.R. and R.N. DuBois, COX-2: A molecular target for colorectal cancer prevention. Journal of Clinical Oncology, 2005. 23(12): p. 2840-2855. 34

35