Algemene aspecten van kanker en principes van systemische antikankerbehandeling

1

1

Algemene aspecten van kanker en principes van systemische antikankerbehandeling Dr. F.A.L.M. Eskens, dr. M.J.A. de Jonge, prof. dr. S. Sleijfer en prof. dr. W.R. Gerritsen

1.1

Algemene aspecten van kanker

Een kwaadaardig gezwel wordt gekenmerkt door ongebreidelde groei met invasie in normaal weefsel plus de eigenschap zich te kunnen verspreiden naar andere plaatsen in het lichaam. Deze verspreiding van kankercellen kan verlopen via de lymfeklieren of via de bloedbaan, waardoor uitzaaiingen kunnen ontstaan in vitale organen zoals lever, longen en botten enzovoort. Kanker is vooral een ziekte van de oudere mens; hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op het krijgen van kanker. In Nederland wordt % van alle nieuwe gevallen gediagnosticeerd bij mensen boven de  jaar. De vergrijzing van de Nederlandse bevolking maakt dat artsen steeds vaker geconfronteerd worden met patiënten met de diagnose kanker. Bij ongeveer -% van de kankerpatiënten wordt later nog een tweede vorm van kanker vastgesteld. Het vaststellen van kanker op een leeftijd boven de  jaar maakt dat we vaak te maken hebben met patiënten met comorbiditeit. Dit bepaalt vaak ook de keuzen voor therapie van kanker. De meest voorkomende vormen van kanker in Nederland zijn weergegeven in . figuur 1.1. Bij mannen komt kanker iets frequenter voor dan bij vrouwen, met een incidentie van , per .. Bij mannen ziet men vooral prostaatkanker, gevolgd door huidkanker, darmkanker en longkanker. Huidtumoren (niet-melanoom en mela-

PB – 105 x 160 – Medicine, one column, fontsize S

Pag. 0017

2

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

1 % 20,8

% 29,5

(excl basaalcelcarcinoom)

14,3

14,1

(excl basaalcelcarcinoom)

darm long

13,7

11,8

13,0

10,0

darm long

lymfeklier en leukemie

9,7

7,5

lymfeklier en leukemie

blaas en urinewegen overig

5,0

4,1

baarmoederlichaam

hoofd en hals

3,6

2,4

eierstok

slokdarm en cardia nier

3,6

2,2

alvleesklier

2,9

2,0

hoofd en hals

alvleesklier

2,1

1,8

blaas en overige urinewegen

prostaat huid

borst huid

. Figuur 1.1 Relatief aandeel en rangorde van de tien meest voorkomende vormen van kanker bij mannen en vrouwen in 2013. Bron: Integraal Kankercentrum Amsterdam (IKNL).

noom) komen vaak voor bij zowel mannen als vrouwen. Bij vrouwen is de incidentie , per .. De meest voorkomende kankers bij vrouwen zijn borstkanker, dikkedarmkanker en longkanker. Patiënten hebben de neiging om alle soorten kanker op een hoop te gooien en hebben de vrees dat elke kanker eindigt met de dood. De getallen van de vijfjaarsoverleving zoals weergegeven door het Integraal Kankercentrum Nederland (. figuur 1.2) laten echter zien dat dit voor veel tumorsoorten niet het geval is. Zeer veel tumoren hebben een vijfjaarsoverleving van meer dan %, wat inhoudt dat meer dan % van de patiënten vijf jaar na de primaire behandeling van hun kanker nog in leven is. . Figuur 1.2 illustreert ook de veranderingen in overleving in de loop van vijftien jaar. Voor de meeste kankers neemt de overleving toe met enkele procenten. Een toename in overleving van meer dan % wordt gezien bij kankers van strottenhoofd, borst en prostaat. De verbeterde overleving is


Pag. 0018

1

3

1.2 • Ontstaan van kanker

percentage overlevers van kanker 1989–2010 0%

20%

40%

60%

80%

borst

86%

long

16%

darm

62%

prostaat

87%

slokdarm

17%

maag alvleesklier melanoom van de huid eierstok

100%

21% 6% 87% 35%

nier lymfeklier alle vormen van kanker

61% 57%

61%

1989–1994 1995–2000 2001–2005 2006–2010

. Figuur 1.2 Relatieve vijfjaarsoverleving naar lokalisatie en periode van diagnose. Bron: IKNL 2013

het gevolg van het vroeger stellen van de diagnose en verbeterde behandelopties. Bij een gezondere levensstijl (niet roken, gematigd gebruik van alcohol (max.  E/dag), meer bewegen en minder overgewicht) zou de incidentie met -% kunnen verminderen. 1.2

Ontstaan van kanker

Elke cel in ons lichaam bezit hetzelfde genenpakket, maar niet alle genen worden geactiveerd. Welke genen tot expressie komen, hangt af van waar de cel zich bevindt (bijvoorbeeld lever, long, hersenen). Een huidcel deelt heel snel (elke twee weken), terwijl een hersencel


Pag. 0019

4

1


bijna niet deelt. Daarnaast bepaalt de omgeving van de cel ook mede het gedrag van de cel. De omgeving maakt vaak groeifactoren die weer binden aan een cel en zo het gedrag van de cel bepalen. Het proces van celdeling is nauwkeurig gereguleerd; er worden net zoveel cellen vervangen als er doodgaan. Bij het regulatieproces zijn drie soorten genen betrokken: oncogenen, suppressorgenen en DNA-reparatiegenen. Kanker ontstaat doordat er mutaties optreden in het DNA die doorgegeven worden aan de dochtercellen. Mutaties in oncogenen zetten cellen aan tot ongebreidelde deling, suppressorgenen onderdrukken de vorming van kanker en mutaties heffen de remming op. De DNA-reparatiegenen zorgen voor herstel van mutaties. Zeer regelmatig vinden er mutaties plaats en deze worden weer effectief gerepareerd. Bij de meeste vormen van kanker moeten er meer dan vijf genen veranderd zijn voordat een tumor gaat groeien. Mutaties in genen kunnen ontstaan door schadelijke agentia zoals bestraling, chemische stoffen, maar vooral door genotmiddelen zoals tabak, alcohol en voeding. De schattingen zijn dat % van de kankers worden veroorzaakt door verkeerde voeding (inclusief alcohol), en % door roken. Een huisarts is als geen ander op de hoogte van de levensstijl van mensen in zijn praktijk en goede voorlichting hierover zou kunnen helpen om kanker te voorkomen! 1.3

Opsporen van kanker

Er zijn geen specifieke symptomen die wijzen op kanker. Dit is de valkuil voor elke huisarts/specialist, want bijna elke kankerpatiënt vraagt of de diagnose kanker niet eerder gesteld had kunnen worden. Een logische en terechte vraag van de kant van de patiënt, die niet weet dat een gezwel zich in vele maanden ontwikkelt en vreest dat elke dag uitstel van behandeling leidt tot een grotere kans op het ontstaan van uitzaaiingen. Het belangrijkste onderzoek is en blijft de anamnese. Vandaar dat de huisarts een zeer belangrijke rol speelt, omdat hij op basis van de anamnese het beste de afweging


Pag. 0020

1.3 • Opsporen van kanker

5

1

kan maken van mogelijke symptomen wijzend op een kanker. We vragen nog speciale aandacht voor de volgende symptomen bij jongere patiënten omdat deze populatie zich regelmatig met verder gevorderde kanker presenteert bij de specialist: 4 onbegrepen hoofdpijn, misselijkheid/braken, in de ochtend of neurologische uitval; deze symptomen kunnen wijzen op een hersentumor; 4 blijvende hoest of heesheid, eventueel met hemoptoë; heesheid kan veroorzaakt worden door een gezwel op de stemband of door een druk op de nervus recurrens die in het mediastinum loopt. Langdurig hoesten, vooral in combinatie met hemoptoë, kan wijzen op longkanker; 4 slikklachten; niet goed passeren van voedsel kan wijzen op een slokdarmcarcinoom of maagcarcinoom; 4 maagklachten niet-reagerend op maagzuurremmers verdienen nadere diagnostiek; 4 verandering aan moedervlekken of jeuk of bloedingen; verdient aandacht en een biopsie; 4 veranderingen in de huid; schilferend plekje of verhevenheid kan wijzen op basaalcelcarcinoom en bij twijfel is een verwijzing naar een dermatoloog aangewezen; 4 knobbel in de borst; hoewel de meeste zwellingen goedaardig zijn, moet een analyse bestaan uit lichamelijk onderzoek, mammografie en eventueel echografie en een biopsie op basis van anamnese en onderzoek; 4 vergrote, niet-pijnlijke lymfeklieren kunnen wijzen op een lymfoom of een locoregionaal gemetastaseerde tumor, verwijzing naar een hematoloog is meestal aangewezen; 4 vergrote zaadbal; weinig mannen melden spontaan een vergrote zaadbal! Echter, bij elke verdenking van een veranderde grootte verdient een verwijzing naar de uroloog aanbeveling; 4 ongewoon vaginaal bloedverlies of abnormale afscheiding kan wijzen op een tumor in vagina, baarmoederhals of baarmoeder zelf, bij twijfel over oorzaak verwijzen naar gynaecoloog;


Pag. 0021

6

1


4 toegenomen buikomvang kan wijzen op ascites, welke diagnose door lichamelijk onderzoek of echografie vastgesteld kan worden; 4 blijvende verandering in de stoelgang zonder duidelijke aanleiding of ongewoon bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting kan wijzen op dikkedarmkanker en is reden voor doorverwijzing voor een coloscopie; 4 urinewegproblemen bij mannen wijzen meestal op een goedaardige vergroting van de prostaat, maar aanvullend digitaal rectaal onderzoek van de prostaat en een PSA-bepaling kunnen helpen om de diagnose prostaatkanker te stellen. Bedenk dat % van de prostaatkankers wordt vastgesteld bij een normaal PSA; 4 onbegrepen gewichtsverlies is altijd een alarmsymptoom voor nader onderzoek; 4 onbegrepen, langdurige zwelling na sporttrauma; een sporttrauma maakt plotseling duidelijk dat er een pijnlijke zwelling is die maar niet weggaat. Vooral nachtelijke pijn moet een waarschuwing zijn dat er meer aan de hand is; 4 een bottumor of een wekedelentumor heeft een veel betere prognose indien hij kleiner is dan  cm, vandaar dat snelle diagnostiek veel winst kan opleveren. 1.4

Stadiëring

Als de diagnose kanker gesteld is, moet het stadium van de ziekte worden vastgesteld; in vakjargon wordt veelal over stadiëring gesproken. Pas als weefselonderzoek een diagnose heeft opgeleverd en met het stadiëringsonderzoek de uitgebreidheid van de tumor is vastgesteld, kan een behandelplan worden opgesteld. De stadiëring vindt plaats volgens de TNM-classificatie; de T staat voor tumorgrootte, de N voor het aantal positieve lymfeklieren en de M voor metastasen op afstand. De gevoeligheid van onderzoeken verschilt nogal; lichamelijk onderzoek is minder gevoelig dan een echografie;


Pag. 0022

1.5 • Systemische behandeling van kanker

7

1

een CT-scan of MRI is het gevoeligst. Een PET-scan (radio-isotopenonderzoek met vooral glucose) geeft weer meer informatie en is nu standaard voor de stadiëring van bijvoorbeeld longkanker. Bedenk dat de moderne apparaten steeds minder belastend zijn. Een goede stadiëring is essentieel en er lijkt zich een tendens te ontwikkelen dat voorafgaande aan de primaire behandeling van een patiënt de gegevens van het weefselonderzoek en het stadiëringsonderzoek multidisciplinair (door een team waarin in ieder geval de orgaanspecialist, patholoog, radioloog, chirurg-oncoloog, internistoncoloog en radiotherapeut zitting hebben) besproken worden en de patiënt daarna een advies over de voorgenomen behandeling krijgt. De chirurgische en radiotherapeutische aspecten van de behandeling worden besproken in de hoofdstukken over specifieke tumoren. Hier gaan we nu de specifieke aspecten bespreken van systemische therapie, die veelal door de internist-oncoloog wordt toegediend. 1.5

Systemische behandeling van kanker

Voor veel patiënten zal op enig moment een behandeling met systemisch toe te dienen antikankermiddelen aan de orde zijn. De doelstelling van deze behandeling kan heel divers zijn. Wanneer een dergelijke behandeling plaatsvindt in aansluiting op of voorafgaand aan chirurgie waarbij de tumor volledig is of wordt verwijderd, spreekt men van respectievelijk adjuvante of neoadjuvante behandeling. Ook kan deze behandeling, al of niet samen met radiotherapie, als enige modaliteit van behandeling gericht zijn op genezing. Systemische behandeling kan ook (alleen) gericht zijn op bestrijding van symptomen van ziekte en verlenging van het leven zonder dat genezing nog mogelijk is bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. In dit geval spreekt men van palliatieve behandeling. In toenemende mate is systemische antikankerbehandeling een onderdeel van een breder plan van aanpak waarbij ook (op enig moment)


Pag. 0023

8

1


lokale behandelmodaliteiten zoals bestraling en/of operatie gepland kunnen zijn. De antikankermiddelen die worden toegepast, kunnen globaal worden onderverdeeld in vier groepen: 1. cytotoxische chemotherapie; 2. hormonale therapie; 3. immunotherapie; 4. kankercelspecifieke therapie. De naamgeving van de laatste groep middelen berust op het gegeven dat deze specifiek aangrijpen op bepaalde receptoren of doelwiteiwitten in de kankercel. De introductie van deze groep middelen heeft geleid tot een grote verandering in de manier waarop naar (uitgezaaide) kanker wordt gekeken; immers niet langer is alleen het bereiken van afname van tumoromvang belangrijk, ook het behalen van langdurige remming van kankergroei met daarbij het behoud van goede kwaliteit van leven is een belangrijke doelstelling geworden van de vaak continu gegeven behandeling met deze middelen. Een aantal van deze middelen vormt nu, alleen of in combinatie met cytotoxische of hormonale therapie, een vast onderdeel van de behandeling van patiënten met kanker. 1.5.1

Cytotoxische chemotherapie

Het basisprincipe van cytotoxische chemotherapie bestaat uit het gegeven dat chemische of organische moleculen snel delende, kwaadaardige cellen beschadigen waardoor een antitumoreffect wordt bereikt. Hoewel chemotherapie effectief is in het doden van tumorcellen, is er slechts een zeer beperkt aantal tumoren dat, indien uitgezaaid, kan worden genezen door een dergelijke behandeling. Voorbeelden hiervan zijn het choriocarcinoom bij de vrouw en testiscarcinoom bij de man. Ook bij hematologische maligniteiten zoals de ziekte van Hodgkin, het non-hodgkinlymfoom en


Pag. 0024


9

1

acute leukemie wordt vaak curatie bereikt met cytotoxische chemotherapie. De meeste cytotoxische chemotherapeutica zijn chemische substanties (bijvoorbeeld mosterdgas) of moleculen die worden gewonnen uit planten, schimmels en sponzen. Veel ontdekkingen die leidden tot de toepassing van deze stoffen in de behandeling van kanker berustten op toeval; mosterdgas werd in de Eerste Wereldoorlog gebruikt in de loopgraven en bij getroffen soldaten werd atrofie van het lymfatisch systeem, leukopenie en beenmergaplasie vastgesteld. Tijdens en na de Tweede Wereldoorlog werd mosterdgas, een alkylerende stof, daarom verder onderzocht op zijn waarde in de behandeling van hematologische maligniteiten. En tot op de dag van vandaag vormen alkylerende stoffen een essentieel onderdeel van de behandeling van diverse soorten kanker. Een ander voorbeeld is cisplatine. In  werd ontdekt dat stroom door platinaelektroden bacteriële celdeling remde, en in de daaropvolgende periode werd ontdekt dat niet de elektriciteit maar de cisplatine van de elektroden hiervan de oorzaak was. Vervolgens bleek dat cisplatine een duidelijke celdodende werking had, hetgeen uiteindelijk leidde tot de ontwikkeling en toepassing van een van de meest gebruikte chemotherapeutica. Heden ten dage worden veel nieuwe chemotherapeutica, ook de cytotoxische middelen, specifiek ontworpen en worden bestaande moleculen continu verder ontwikkeld en verbeterd om met name het bijwerkingenprofiel te optimaliseren. Een interessante recente ontwikkeling is de koppeling van cytotoxische chemotherapeutica aan monoklonale antilichamen die gericht zijn op specifieke receptoren van kankercellen. Deze antilichamen functioneren dan als transporter om de cytotoxische middelen zo direct mogelijk in de kankercellen hun werk te laten doen. De eerste van deze zogenaamde antilichaam-geneesmiddelconjugaten vinden nu hun toepassing in de kliniek. Een voorbeeld hiervan is het middel T-DM, een conjugaat van het antilichaam trastuzumab gekoppeld aan het cytotoxische middel emtansine, dat recent geregistreerd is voor de


Pag. 0025

10

1


. Tabel 1.1 Alkylerende middelen stikstofmosterdderivaten

chloorambucil cyclofosfamide ifosfamide estramustine melfalan

ethyleeniminederivaat

thiotepa

alkylsulfonzuurderivaat

busulfan

nitrosureumderivaat

lomustine

overige

dacarbazine procarbazine temozolomide

behandeling van patiënten met een HER-positief gemetastaseerd mammacarcinoom na falen op trastuzumabbevattende therapie. Veel van de gebruikte chemotherapeutica hebben hun aangrijpingspunt op een specifiek onderdeel van de celcyclus, en daarom ligt het voor de hand om diverse (groepen van) chemotherapeutica met elkaar te combineren om zo te komen tot een optimale celdodende werking. In de praktijk worden inderdaad bijna altijd chemotherapiekuren gegeven die bestaan uit twee of meer (soms wel zes!) middelen, die ieder hun eigen specifieke aangrijpingspunt hebben. Hierna zijn de meest gebruikte cytotoxische chemotherapeutica ingedeeld naar werkingsmechanisme en zullen van de genoemde middelen frequent gebruikte toepassingen en de kenmerkendste bijwerkingen worden beschreven. z Alkylerende middelen (. tabel 1.1) Deze chemotherapeutica omvatten zowel een groot aantal derivaten van stikstofmosterd als afgeleiden van diverse andere chemische


Pag. 0026


11

1

verbindingen. De stikstofmosterdderivaten vinden hun toepassing bij hematologische maligniteiten zoals het non-hodgkinlymfoom en de ziekte van Hodgkin, Waldenström en het multipele myeloom, en diverse vormen van acute en chronische leukemie. Bij solide tumoren vinden de stikstofmosterdderivaten cyclofosfamide en ifosfamide toepassing bij onder meer de behandeling van het nietkleincellig longcarcinoom, wekedelentumoren (sarcomen), osteosarcomen, testis- en ovariumcarcinoom, terwijl estramustine wel werd toegepast bij het prostaatcarcinoom, maar in steeds mindere mate gezien de komst van nieuwere en actievere stoffen. Lomustine, procarbazine en temozolomide worden tegenwoordig vooral gebruikt bij de behandeling van primaire hersentumoren, waarbij temozolomide in toenemende mate wordt gecombineerd met bestraling om de effectiviteit hiervan te verbeteren. Dacarbazine wordt vooral toegepast als eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd melanoom, maar bij steeds minder patiënten door de opkomst van de kankercelspecifieke middelen en de immuuntherapie. De bijwerkingen van alkylerende middelen bestaan vooral uit hematologische toxiciteit met leukopenie, neutropenie en trombocytopenie. De toxiciteit in andere organen bestaat voornamelijk uit maag-darmklachten met misselijkheid en braken, en moeheid bij langdurige expositie. Hoewel de meeste alkylerende stoffen vooral intraveneus worden toegediend in schema’s waarbij er sprake is van een interval tussen de diverse toedieningen, is temozolomide alleen beschikbaar als orale toediening waarbij het langere tijd aaneengesloten wordt toegediend. z Platinaverbindingen (. tabel 1.2) De platinabevattende verbindingen cisplatine, carboplatine en oxaliplatine reageren met DNA, met als belangrijkste effect de vorming van DNA-adducten en -crosslinks die ertoe leiden dat DNA-replicatie en synthese irreversibel worden geblokkeerd en snel delende cellen te gronde gaan. Cisplatine heeft een ommekeer veroorzaakt in de (curatieve) behandelingsmogelijkheden van het testiscarcinoom en speelt verder


Pag. 0027

12

1


. Tabel 1.2 Platinaverbindingen platinaverbindingen

cisplatine carboplatine oxaliplatine

een belangrijke rol in de behandeling van diverse tumoren zoals het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom, ovarium‑, cervix- en blaascarcinoom, hoofd-halstumoren, en maag- en slokdarmcarcinoom. Bij alle genoemde indicaties wordt cisplatine meestentijds toegepast in combinaties met diverse andere chemotherapeutica ter optimalisering van de effectiviteit. Gelijktijdige toepassing van cisplatine met bestraling, zoals bij niet-gemetastaseerde hoofd-halskanker of cervixcarcinoom, of in combinatie met lokale warmte (hyperthermie), zoals bij het recidiverend cervixcarcinoom na eerdere radiotherapie, wordt steeds vaker toegepast. Hoewel bij de behandeling van mammacarcinoom cisplatine in de praktijk weinig wordt toegepast, wordt het gebruik van platinaderivaten meer en meer onderzocht in specifieke subgroepen van borstkanker zoals bij tripelnegatief borstkanker (borstkanker met afwezigheid van receptoren voor oestrogenen, progesteron en HER-neu). Bij de behandeling van colorectaal carcinoom is er geen bewezen indicatie voor het gebruik van cisplatine. Naast bijwerkingen die in meer of mindere mate bij alle cytostatica worden gezien, zoals hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken, wordt cisplatine gekenmerkt door een aantal specifieke bijwerkingen. Een van deze is nefrotoxiciteit, reden waarom de toediening van cisplatine altijd met de nodige voorzorgen (uitvoerige pre- en posthydratatie) gepaard dient te gaan. In de praktijk betekent dit vrijwel altijd dat een toediening van cisplatine dient plaats te vinden tijdens een opname in het ziekenhuis. Naast de nefrotoxiciteit zijn ook schade aan de gehoorszenuw (ototoxiciteit) en schade aan de perifere sensibele zenuwen (neurotoxiciteit) bekende bijwerkingen van cisplatine, waarbij deze bijwerkingen vaker


Pag. 0028


13

1

optreden naarmate er meer en hoger gedoseerde toedieningen hebben plaatsgevonden. De gehoorschade door cisplatine vindt bijna altijd plaats in het gebied van de hoge tonen, waardoor mensen vooral beperkingen ondervinden in het voeren van een gesprek in ruimtes met veel achtergrondgeluid, zoals in cafés of restaurants. Cisplatine is een van de sterkst emetogene stoffen die we kennen. Goed gebruik van anti-emetica is dan ook een integraal onderdeel van de ondersteuning die wordt gegeven tijdens gebruik van cisplatine. Door de introductie van nieuwe anti-emetica zoals de HTantagonisten en de neurokinine--receptorantagonisten is dit echter een minder groot probleem geworden. Voor veel van de genoemde indicaties waarvoor cisplatine effectief is, is carboplatine dat ook. Van belang hierbij is echter aan te geven dat voor de in opzet curatieve behandeling van testiscarcinoom duidelijk is aangetoond dat carboplatine minder effectief is dan cisplatine. Slechts bij hoge uitzondering zal bij deze indicatie dan ook gekozen worden voor carboplatine. Omdat carboplatine wordt gekenmerkt door een toxiciteitprofiel dat over het algemeen als milder wordt beoordeeld dan dat van cisplatine, wordt carboplatine steeds vaker gebruikt voor de palliatieve behandeling van andere kankersoorten. Omdat carboplatine minder schadelijk is voor de nierfunctie dan cisplatine, en pre- en posthydratie niet nodig zijn, kan toediening van carboplatine in principe poliklinisch plaatsvinden, hetgeen voor patiënten een belangrijk voordeel is. Carboplatine wordt met name gekenmerkt door hematologische toxiciteit en is een stuk minder emetogeen dan cisplatine. Goede ondersteuning met anti-emetica is echter ook noodzakelijk bij gebruik van carboplatine. Omdat de klaring van carboplatine vrijwel uitsluitend renaal geschiedt, wordt de dosering van carboplatine bepaald aan de hand van de actuele nierfunctie van de patiënt en niet, zoals bij vrijwel alle andere cytotoxische chemotherapeutica, op basis van het lichaamsoppervlak. Van de huidige platinaverbindingen is oxaliplatine als laatste in de kliniek geïntroduceerd. Oxaliplatine wordt altijd gecombineerd met -fluorouracil of capecitabine vanwege de synergistische wer-


Pag. 0029

14

1


. Tabel 1.3 Topo-isomeraseremmers topo-isomerase-II-remmers

etoposide teniposide antibiotica-achtige antracyclines

topo-isomerase-I-remmers

irinotecan topotecan

king van deze combinatie. Oxaliplatine is geregistreerd voor de behandeling van colorectaal carcinoom in één van de genoemde combinaties. Deze combinaties vertonen ook antitumoractiviteit bij andere maligniteiten uitgaande van de tractus digestivus. Ook bij het niet te cureren pancreascarcinoom wordt oxaliplatine gebruikt in combinatie met -FU en irinotecan. Opvallend in het bijwerkingenprofiel van oxaliplatine is de neurotoxiciteit. Deze sensorische toxiciteit met het ontstaan van dove en slapende voeten en vingers is vrijwel altijd beperkend voor het aantal cycli dat kan worden toegediend aan individuele patiënten. Deze klachten worden vaak uitgelokt door expositie aan koude. Verder klagen veel patiënten tijdens het toedienen van oxaliplatine over een koud en pijnlijk gevoel in het verloop van de ader waarin oxaliplatine wordt toegediend. Dit kan deels worden voorkomen door warme omslagen om de arm te leggen tijdens het infuus. z Topo-isomeraseremmers (. tabel 1.3) Topo-isomerasen zijn enzymen die gecontroleerd breuken aanbrengen in de DNA-keten. Deze breuken zijn nodig voor het ontwinden van het DNA, hetgeen nodig is voor het proces van duplicatie. Topo-isomerasen worden onderscheiden in topo-isomerase type II en I. Remming van topo-isomerase II door epipodofyllotoxinen (etoposide) of door de antibiotica-achtige antracyclines, en van topo-isomerase I door topotecan en irinotecan resulteert in


Pag. 0030


15

1

respectievelijk dubbelstrengs- en enkelstrengs-DNA-breuken waardoor delende cellen te gronde gaan. Topo-isomerase-II-remmers De klassieke topo-isomerase-II-remmers, zoals etoposide, worden voornamelijk toegepast bij de behandeling van testiscarcinoom (als onderdeel van de BEP-combinatie, die bestaat uit cisplatine, etoposide en bleomycine), (niet-)kleincellig longcarcinomen, neuro-endocriene carcinomen en zogenaamde small blue round cell sarcomas zoals ewingsarcomen en embryonale rabdomyosarcomen. Deze middelen worden altijd in combinatie toegediend. Van etoposide bestaat een intraveneus en een oraal toe te dienen variant, in de praktijk wordt het middel vrijwel altijd intraveneus toegediend. Teniposide vindt vooral toepassing bij de behandeling van hematologische toxiciteiten zoals de ziekte van Hodgkin en het non-hodgkinlymfoom. De bijwerkingen van de topo-isomerase-II-remmers bestaan vooral uit hematologische toxiciteit en maag-darmbezwaren zoals misselijkheid en braken. Topo-isomerase-I-remmers De topo-isomerase-I-remmers topote-

can en irinotecan worden voornamelijk toegepast bij de behandeling van ovarium- en kleincellig longcarcinoom en bij de behandeling van colorectaal carcinoom. Topotecan en irinotecan kunnen zowel als monotherapie als in combinatie met andere chemotherapeutica worden gegeven. Topotecan kan zowel oraal als intraveneus worden gegeven, maar irinotecan bestaat uitsluitend als intraveneuze formulering. De bijwerkingen van de topo-isomerase-I-remmers bestaan vooral uit hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken. Irinotecan geeft tevens zeer frequent aanleiding tot het optreden van een zogenaamd acuut cholinerg syndroom, dat bestaat uit een combinatie van transpireren, rillerigheid, bloeddrukverlaging, buikkramp en het acuut ontstaan van diarree. Om dit syndroom te voorkomen wordt een subcutane injectie met atropine bij aanvang van de behandeling gegeven. Behalve de acute diarree in het kader


Pag. 0031

16

1


. Tabel 1.4 Antimitotische chemotherapeutica vinca-alkaloïden

vincristine vinorelbine vinblastine

taxanen

docetaxel paclitaxel cabazitaxel

van het cholinerg syndroom is een bijzondere en potentieel levensbedreigende bijwerking van irinotecan het optreden van verlate diarree; zeker indien dit samenvalt met het optreden van neutropenie. Loperamide in hoger dan de gebruikelijke dosering is meestal effectief in de behandeling van deze verlate diarree. Patiënten dienen bij aanvang van de behandeling loperamide beschikbaar te hebben. z Antimitotische chemotherapeutica (. tabel 1.4) Het systeem van microtubuli speelt een belangrijke rol in de mitose of celdeling omdat het verdelen over twee dochtercellen van het dubbele DNA hierdoor wordt gereguleerd. De antimitotische cytostatica zijn oorspronkelijk geïsoleerd uit planten, zoals de taxusboom en de maagdenpalm, en micro-organismen. Tegenwoordig wordt soms een gedeelte van het molecuul synthetisch gemaakt. In deze groep vinden we twee soorten geneesmiddelen met een ruwweg tegengesteld effect op de microtubuli: vinca-alkaloïden, en taxanen. Vinca-alkaloïden De vinca-alkaloïden binden zich aan tubuline

(samenstellende molecuul van de microtubuli) en remmen de vorming (polymerisatie) van tubuline en microtubuli. Vincristine vindt vooral toepassing bij de behandeling van hematologische maligniteiten, hersentumoren en bepaalde sarcomen. Het wordt intra-


Pag. 0032


17

1

veneus als korte bolusinjectie toegediend. Omdat microtubuli een belangrijke rol spelen bij de zenuwgeleiding is zenuwschade een frequent optredende bijwerking van deze groep chemotherapeutica. De kans op zenuwschade is het grootst bij het gebruik van vincristine, neemt toe wanneer de bolusinjectie sneller wordt gegeven en is cumulatief. Bij de meeste patiënten gaat het vooral om een perifere sensorische neuropathie die zich uit in paresthesieën. Er kan echter ook autonome neuropathie ontstaan die kan leiden tot ernstige constipatie en hypotensie. Bij patiënten die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van zenuwschade, zoals alcoholici en diabetici, is grote voorzichtigheid met deze geneesmiddelen geboden. Belangrijk is de behandeling met vinca-alkaloïden te staken voordat er motorische neuropathie in de zin van zwakte optreedt. Hematologische toxiciteit treedt slechts zelden op. Vinblastine wordt voornamelijk toegepast bij hematologische maligniteiten. Het is minder neurotoxisch dan vincristine, maar geeft meer hematologische toxiciteit met leukopenie en trombocytopenie. Vinorelbine lijkt het actiefst werkzame vinca-alkaloïd te zijn en vindt toepassing bij de behandeling van mamma- en niet-kleincellig longcarcinoom. Naast de eerder beschreven neurotoxiciteit treedt hematologische toxiciteit frequent op. Taxanen Vergeleken met de vinca-alkaoïden hebben de taxanen

een tegengesteld effect op tubuline en microtubuli: Evenals de vinca-akaloïden binden ze aan tubuline, maar taxanen verhinderen de depolymerisatie ervan waardoor een ophoping van gepolymeriseerde microtubulaire structuren ontstaat. De groep van de taxanen bestaat op dit moment uit drie middelen: docetaxel, paclitaxel en het recent geïntroduceerde cabazitaxel. Taxanen worden altijd intraveneus toegediend. Docetaxel en paclitaxel zijn breed toepasbaar en worden ingezet bij de behandeling van het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom alsmede bij de behandeling van ovarium‑, slokdarm- en maag‑, prostaat- en mammacarcinoom. Ook bij de behandeling van patiënten met een tes-


Pag. 0033

18

1


tiscarcinoom en een recidief na eerstelijns chemotherapie heeft paclitaxel een rol. Docetaxel is tevens de standaard eerstelijns chemotherapeutische behandeling voor patiënten met een castratierefractair prostaatcarcinoom. Taxanen worden in het algemeen iedere drie weken toegediend. Maar voor bijvoorbeeld het mammacarcinoom is aangetoond dat lager gedoseerde wekelijkse toedieningen van paclitaxel goed verdraagbaar zijn en effectiever zijn dan driewekelijkse toedieningen. Bij het castratierefractaire prostaatcarcinoom daarentegen is driewekelijks docetaxel weer effectiever dan wekelijks toegediend docetaxel. De belangrijkste bijwerkingen van paclitaxel zijn hematologische toxiciteit en neurotoxiciteit. Frequent treden infusiereacties op die gepaard gaan met hoofdpijn, gegeneraliseerde roodheid, bloeddrukdalingen en/of bloeddrukstijgingen en huiduitslag. Indien een dergelijke reactie optreedt, is het tijdelijk onderbreken van het infuus en toedienen van een H-blokker en/of dexamethason meestal voldoende om de behandeling te kunnen continueren. In tweede instantie wordt het infuus langzaam opgestart en zullen de volgende infusies ook steeds op die wijze heel langzaam worden opgestart. De neurotoxiciteit van taxanen is in tegenstelling tot die van de vinca-alkaloïden reversibel, al kan eenmaal opgetreden schade lang merkbaar blijven. Het beeld van vochtretentie en oedemen als gevolg van capillaire lekkage is specifiek voor docetaxel. Veel patiënten ondervinden ook problemen met de nagels waarbij deze erg brokkelig kunnen worden en met enige regelmaat ook volledig afvallen. Cabazitaxel is het nieuwste taxaan en is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een castratierefractair prostaatcarcinoom met falen op eerdere chemotherapie met docetaxel. Dit is tot op heden het enige indicatiegebied. Het bijwerkingenprofiel bestaat vooral uit beenmergdepressie en diarree. Neurotoxiciteit is een minder groot probleem vergeleken met paclitaxel en docetaxel. z Antimetabolieten (. tabel 1.5) Antimetabolieten vormen een groep van natuurlijke of synthetische verbindingen die nauw verwant zijn aan de bouwstenen van nucleï-


Pag. 0034

19


1

. Tabel 1.5 Antimetabolieten foliumzuurantagonisten

methotrexaat pemetrexed

purineantagonisten

fludarabine mercaptopurine tioguanine

pyrimidineantagonisten

capecitabine cytarabine gemcitabine 5-fluorouracil tegafur/uracil

nezuren van het DNA. Deze verbindingen kunnen door hun structurele gelijkenis met de kernbasen van het DNA worden opgenomen in de structuur van het delend DNA waarna hun afwijkende structuur de verdere voortgang van het ontstaan van functioneel DNA blokkeert. Ze zijn vooral actief in de S-fase van de celcyclus en worden praktisch gekenmerkt door een goed tolerantieprofiel, zeker vergeleken met de alkylerende chemotherapeutica. Methotrexaat blokkeert het enzym dihydrofolaatreductase en remt de aanmaak van thymidine-bouwstenen. Methotrexaat kan op diverse manieren worden toegediend (oraal, intramusculair en intraveneus) en heeft, in vaak heel wisselende doseringen, toepassing bij diverse oncologische indicaties (naast de gekende indicaties voor diverse auto-immuunaandoeningen). Met curatieve intentie wordt intramusculair toegediend methotrexaat toegepast bij de behandeling van trofoblasttumoren (choriocarcinoom) bij de vrouw. Daarnaast wordt methotrexaat gebruikt voor de behandeling van diverse hematologische aandoeningen, het osteosarcoom en is het een van de eerste middelen waarvan activiteit bij de behandeling van mammacarcinoom werd aangetoond. Pemetrexed blokkeert het enzym thymidylaatsynthetase alsmede


Pag. 0035

20

1


dihydrofolaatreductase en vormt samen met cisplatine de basis van de systeembehandeling van het mesothelioom. Pemetrexed heeft recent ook bewezen bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom toegevoegde waarde te hebben, met name indien de tumor een adenocarcinoom betreft, zowel als single-agentbehandeling na eerdere chemotherapie als in combinatie met cisplatine in de eerste lijn. Daarnaast wordt het in combinatie met platina gebruikt voor de behandeling van patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Methotrexaat en pemetrexed hebben vergelijkbare bijwerkingen, waarbij naast hematologische toxiciteit vooral slijmvliestoxiciteit van het hele maag-darmtraject optreedt, zich uitend als pijn bij kauwen en slikken en mogelijk ernstige diarree. Indien de nierfunctie gestoord is en/of er frequent NSAID’s worden gebruikt, bestaat kans op meer en ernstigere bijwerkingen. -Fluorouracil (-FU) is structureel verwant aan de RNA-bouwsteen uracil en aan de DNA-bouwsteen thymine. -Fluorouracil wordt als base ingebouwd in RNA en remt daardoor de aanmaak van RNA. Tevens heeft -FU als doelwit het enzym thymidilaatsynthetase (TS) dat een rol speelt bij de DNA-synthese. -FU is een van de meest gebruikte chemotherapeutica omdat het een breed indicatiegebied heeft, gekoppeld aan een relatief mild toxiciteitprofiel. Bijwerkingen van -FU betreffen vooral maag-darmklachten in de vorm van mucositis en diarree, maar deze zijn relatief mild, zeker wanneer het wordt toegediend in de vorm van continue infusen zoals dit wordt gedaan bij de behandeling (zowel in de adjuvante als gemetastaseerde setting) van het maag- en coloncarcinoom. Daarnaast vormt -FU een belangrijk bestanddeel van de behandeling van mammacarcinoom. -FU in combinatie met mitomycineC wordt ook gebruikt met radiotherapie voor patiënten met een anuscarcinoom en toenemend bij patiënten met een spierinvasief blaascarcinoom die niet in aanmerking komen voor een cystectomie. -FU wordt enzymatisch afgebroken door het enzym dehydropyrimidine dehydrogenase. Sommige mensen hebben een aangebo-


Pag. 0036


21

1

ren tekort aan dit enzym, waardoor ze bij blootstelling aan -FU veel meer bijwerkingen zullen ervaren. Capecitabine is een prodrug van -FU en wordt oraal ingenomen. Capecitabine wordt na absorptie in twee stappen geactiveerd tot -FU. Omdat het verantwoordelijke enzym voor deze omzetting meer aanwezig is in tumorweefsel dan in de normale weefsels, zou er theoretisch een zekere tumorspecifiteit van capecitabine bestaan. Capecitabine wordt veel toegepast bij de behandeling van colorectaal en mammacarcinoom, in combinaties en als single-agent. De meest op de voorgrond staande bijwerkingen van capecitabine zijn diarree en het hand-voetsyndroom die beide frequent en soms ernstig kunnen zijn. Het hand-voetsyndroom is een uiting van neurotoxiciteit en geeft aanleiding tot pijnlijke rode handpalmen en voetzolen met in meer of mindere mate schilfering, blaarvorming en kloven. Aangezien het hand-voetsyndroom niet of in veel mindere mate optreedt bij het gebruik van intraveneus -FU kan voor individuele patiënten de vraag ontstaan of het theoretische voordeel van de orale toediening van capecitabine opweegt tegen de bijwerkingen. Gemcitabine remt de synthese van DNA op twee manieren: enerzijds wordt het enzym ribonucleotidereductase geremd, anderzijds wordt enzymatisch geactiveerd gemcitabine ingebouwd in het DNA, hetgeen aanleiding geeft tot verdere remming van de DNAsynthese. Gemcitabine wordt in combinaties (veelal met een platinaverbinding of een taxaan) toegepast bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, blaas- en ovariumcarcinoom. Daarnaast is gemcitabine geregistreerd voor de behandeling van het zeer chemotherapieresistente gemetastaseerd pancreascarcinoom en wordt het ook als adjuvante behandeling gebruikt na een in opzet curatief verrichte operatie voor pancreascarcinoom. De bijwerkingen van gemcitabine zijn over het algemeen mild en bestaan naast hematologische toxiciteit vooral uit het ontstaan van asymptomatische en voorbijgaande leverfunctiestoornissen. De purineantagonisten fludarabine, mercaptopurine en tioguanine zijn te beschouwen als prodrugs die na resorptie worden om-


Pag. 0037

22

1


. Tabel 1.6 Antitumorantibiotica antitumorantibiotica

bleomycine doxorubicine epirubicine daunorubicine mitomycine mitoxantron

gezet tot actieve metabolieten. Deze middelen worden oraal toegediend bij de behandeling van diverse hematologische maligniteiten en kenmerken zich door een mild toxiciteitprofiel. z Antitumorantibiotica (. tabel 1.6) Antitumorantibiotica worden vrijwel altijd geproduceerd door micro-organismen en grijpen aan op het RNA- en DNA-synthesecomplex danwel het topo-isomerase-II-complex. De anthracyclines doxorubicine (adriamycine) en epirubicine worden zeer frequent toegepast bij de behandeling van mammacarcinoom, zowel adjuvant als bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Andere tumoren waarvoor deze chemotherapeutica frequent worden gebruikt, zijn diverse sarcoomtypes, slokdarm- en maagcarcinoom, kleincellig longcarcinoom en diverse hematologische maligniteiten zoals acute leukemie en diverse lymfomen. Alle anthracyclines worden intraveneus in cycli (vrijwel altijd van eenmaal per  weken) toegediend. Meest kenmerkende bijwerking naast hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken (hoog emetogene chemotherapie) is het veroorzaken van cardiomyopathie en decompensatio cordis met een hoger risico indien een kritische totaaldosering wordt overschreden. Deze cumulatieve dosering (totaal  mg/m doxorubicine; - mg/m epirubicine) is daarom bepalend en beperkend voor de hoeveelheid anthracyclines die kan worden gegeven in een behandeltraject en deze dient, zelfs bij gebleken effectiviteit, nooit overschreden te worden. Eerdere bestra-


Pag. 0038


23

1

ling op bijvoorbeeld een borst of de thoraxwand waarbij een gedeelte van het hart in het bestralingsveld heeft gelegen, is een extra risicofactor voor het ontstaan van cardiomyopathie. De anthracyclines worden vaak in combinatieschema’s gegeven, maar hebben ook effectiviteit indien ze als single-agent worden voorgeschreven. Bleomycine is een DNA-syntheseremmer die wordt toegepast bij de behandeling van testiscarcinoom. Bleomycine wordt binnen deze behandeling in combinatie met andere chemotherapeutica en als single-agent gegeven. Het middel geeft meestal geen of slechts weinig acuut optredende bijwerkingen (meestal een kortdurende koortsepisode in directe aansluiting op de toediening), maar een zich langzaam ontwikkelende longfibrose kan aanleiding zijn tot ernstige en levensbedreigende kortademigheid die vrijwel niet reageert op enige vorm van behandeling. De kans op longfibrose is groter bij patiënten met een slechte nierfunctie, ouder dan  jaar en mogelijk bij patiënten die roken, maar ook bij deze categorieën is het ontstaan van genoemde longproblematiek gelukkig zeer klein. Mitomycine C wordt vooral toegepast bij lokale blaasspoelingen in geval van niet-spierinvasief urotheelcelcarcinomen. Daarnaast wordt op kleine schaal mitomycine C als intraveneus toe te dienen chemotherapeuticum toegepast bij de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom en bij chemoradiatie van het lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de anus en bij het spierinvasieve blaascarcinoom. Mitoxantrone wordt sinds de acceptatie van docetaxel als effectief chemotherapeuticum bij het castratierefractair prostaatcarcinoom nog vooral gebruikt als onderdeel van de behandeling van bepaalde leukemieën. Bleomycine, mitomycine C en mitoxantrone behoren tot de groep van laag-emetogene chemotherapeutica, maar geven wel (vooral mitomycine C en mitoxantron) hematologische toxiciteit die cumulatief kan zijn.


Pag. 0039

24

1


. Tabel 1.7 Minor groove binders minor groove binders

trabectidine eribuline

z Minor groove binders (. tabel 1.7) Een nieuwe groep van antitumormedicijnen zijn de zogenaamde minor groove binders. Tot nu zijn twee middelen, trabectidine en eribuline, uit deze groep in de kliniek geïntroduceerd. Beide middelen zijn initieel geïsoleerd uit diepzeesponzen, maar worden nu grotendeels synthetisch gemaakt. Hun werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd. Deze middelen binden aan de zogenaamde minor grooves in het DNA en belemmeren daarmee mogelijk de binding van bepaalde transcriptiefactoren aan het DNA. Echter ook immuunmodulerende effecten worden wel gedacht een rol te spelen in het antitumoreffect van deze middelen. Trabectidine is geregistreerd voor patiënten met een gemetastaseerd wekedelensarcoom met falen op eerdere doxorubicine- of ifosfamidebevattende chemotherapie. Dit middel lijkt vooral te werken bij het leiomyosarcoom en liposarcoom. Trabectidine heeft tevens in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine activiteit in het gerecidiveerde platinagevoelige ovariumcarcinoom. Bijwerkingen van trabectidine bestaan uit beenmergdepressie en leverfunctiestoornissen. Erg typisch is het effect op de spieren, met in het ergste geval rabdomyolyse. Eribuline heeft een rol bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder behandeld zijn geweest met anthracycline en taxanen. Bijwerkingen bestaan vooral uit beenmergdepressie, vermoeidheid, maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken en diarree. z Hormonale therapie (. tabel 1.8) Hormonale (of beter: antihormonale) behandeling van kanker is gericht op het blokkeren van de groeistimulerende werking van natuurlijke hormonen. Het mammacarcinoom en het goed gediffe-


Pag. 0040

25


1

. Tabel 1.8 Hormonale therapie LHRH-analogen

gosereline

oestrogeenreceptorblokkade

tamoxifen

aromataseremmers

anastrozol letrozol exemestaan

oestrogeenreceptorantagonist

fulvestrant

antiandrogenen

bicatulamide enzalutamide abiraterone

progestagenen

megestrolacetaat medroxyprogesteron

rentieerd endometriumcarcinoom bij de vrouw en het prostaatcarcinoom bij de man zijn voor hun groei grotendeels afhankelijk van (geslachts)hormonen en komen daarmee in aanmerking voor hormonale therapie. Verwijdering van hormonale stimulering of het blokkeren van de werking van groeistimulerende hormonen (meestal op een receptorniveau) kan klinisch een zeer effectieve behandeling voor deze tumoren zijn. Hormoonbehandeling kan op de volgende manieren tot stand komen: 4 operatieve verwijdering van hormoonproducerende organen; 4 blokkering van de hormoonwerking door synthetische antihormonen; 4 remming van de hormoonproductie door medicijnen die aangrijpen op de aanmaak van de betreffende hormonen. Hoewel strikt genomen geen medicamenteuze behandeling is het verrichten van een dubbelzijdige ovariëctomie bij oestrogeenrecep-


Pag. 0041

26

1


torpositief mammacarcinoom of het verrichten van een dubbelzijdige castratie bij androgeenreceptorpositief prostaatcarcinoom te beschouwen als snelle en effectieve antihormonale behandeling voor deze aandoeningen. In strikte zin berust de werking van de LHRH-analogen, die worden toegepast bij het hormoongevoelig mammacarcinoom bij premenopauzale vrouwen en bij het hormoongevoelig prostaatcarcinoom, op hetzelfde principe. Na toediening van LHRH-analogen treedt uitputting van de oestrogeen- respectievelijk de testosteronproductie op (vaak na een kortdurende en voorbijgaande stimulering ervan). Bij vrouwen in de premenopauze aan wie totale hormonale blokkade wordt aangeboden, treedt de menopauze meestal vervoegd in, hetgeen belangrijke consequenties heeft voor het cardiovasculaire systeem en de botdichtheid op lange termijn. Over het algemeen is hormonale behandeling vaak een goed te verdragen behandeling. De klassieke bijwerkingen zoals deze worden gezien bij cytotoxische chemotherapie treden vrijwel nooit op. Hormonale therapie kan niet gecombineerd worden met chemotherapie omdat de hormonale behandeling tumorcellen uit hun normale celcyclus haalt, waardoor ze ongevoelig zijn voor chemotherapie. Een uitzondering hierbij is de behandeling van het castratierefractaire prostaatcarcinoom, waarbij tijdens een behandeling met chemotherapie (docetaxel of cabazitaxel) de toediening van het LHRH-analogon wordt gecontinueerd om blijvend te komen tot een maximale onderdrukking van de testosteronconcentraties. Bicalutamide is een androgeenreceptorantagonist die kan worden ingezet als eerstelijnsbehandeling van het hormoongevoelige gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In het algemeen wordt bicalutamide gegeven in combinatie met een LHRH-analoog, met name in de eerste periode van de behandeling, om een opflakkering van klachten en ziekte te voorkomen bij start van het LHRH-analoog. Ook later tijdens de behandeling van het prostaatkanker met een LHRH-analoog kan bicalutamide aan deze behandeling worden toegevoegd. Bijwerkingen van bicalutamide zijn over het algemeen


Pag. 0042


27

1

beperkt en zijn te herleiden tot het anti-androgene werkingsmechanisme, met bijvoorbeeld opvliegers en gynaecomastie. Enzalutamide is een krachtige remmer van de androgeenreceptor-signaaltransductie en blokkeert de binding van androgenen aan de receptor en de translocatie van de receptor naar de celkern. Enzalutamide is geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van het castratierefractair prostaatcarcinoom na eerdere behandeling met docetaxel. Enzalutamide hoeft niet te worden gecombineerd met prednison. De bijwerkingen zijn over het algemeen vrij mild, met name vermoeidheid, spieren gewrichtsklachten en hoofdpijn treden soms op. Registratie van enzalutamide prechemotherapie is aangevraagd. Abiraterone is een selectieve remmer van het enzym CYP en is daardoor een krachtige remmer van androgeensynthese. Abiraterone is geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van het castratierefractair prostaatcarcinoom na eerdere behandeling met docetaxel en kan worden gegeven aan patiënten die geen chemotherapie kunnen of willen ondergaan. Over het algemeen wordt de behandeling als mild ervaren. Wel zijn er mogelijke veranderingen in het mineralenspectrum die aandacht en begeleiding verdienen. Ook kunnen tijdelijk ernstige leverfunctiestoornissen optreden in het begin van de behandeling. Abiraterone moet altijd worden gecombineerd met lage doseringen prednison ( dd  mg) ter voorkoming van bijnierschorsinsufficiëntie. Er zijn geen vergelijkende studies tussen enzalutamide en abiraterone voor dezelfde indicatie verricht. Tamoxifen is het oudste in de oncologie gebruikte hormonale middel. Het is een anti-oestrogeen met oestrogene effecten op onder meer het endometrium en de botten. De bijwerkingen die kunnen optreden, zijn formeel inherent aan het onderdrukken van hormonale activiteit, maar bestaan daarnaast vooral uit een verhoogd risico op het optreden van trombo-embolieën en een verhoogde kans op endometriumcarcinoom. De aromataseremmers kunnen worden onderscheiden in steroïdale (exemestaan) en niet-steroïdale (anastrozol, letrozol) remmers, hetgeen voor de indicatie alsmede het bijwerkingenpatroon geen


Pag. 0043

28

1


wezenlijke consequenties heeft. Bij langdurig gebruik is een negatief effect op de botdichtheid te verwachten, hetgeen heeft geleid tot richtlijnen betreffende noodzaak van botdichtheidsmetingen, voedingsadviezen (in het bijzonder vitamine D- en calciuminname) dan wel het profylactisch voorschrijven van bisfosfonaten. Zowel tamoxifen als de aromataseremmers worden bij de behandeling van borstkanker in de adjuvante setting en in de setting van gemetastaseerde ziekte gebruikt. Fulvestrant is een intramusculair toe te dienen oestrogeenreceptorantagonist met een selectieve anti-oestrogene werking. Toediening vindt eenmaal per maand plaats, en dit middel wordt overwogen bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie eerdere hormonale behandelingen niet (meer) werkzaam zijn gebleken. Bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen is fulvestrant gecontra-indiceerd. De progestativa megestrol en medroxyprogesteron hebben als belangrijkste indicatie het receptorpositief mamma- en endometriumcarcinoom. Mogelijke bijwerkingen zijn het ontstaan van trombo-embolische complicaties. Megestrol wordt ook regelmatig ingezet bij patiënten met ver voortgeschreden ziekte vanwege het eetlustopwekkende en licht euforiserende progestagene effect. Feitelijk is symptoomverlichting dan de belangrijkste reden dit medicament te overwegen. z Kankercelspecifieke therapie (. tabel 1.9) In de afgelopen jaren zijn er belangrijke resultaten geboekt bij de toepassing van diverse moleculaire antikankermiddelen die ontworpen zijn om zich specifiek te binden aan receptoren op het oppervlak van tumorcellen en endotheelcellen, liganden van deze receptoren, of een of meer eiwitten in de zogenaamde signaaltransductiecascade die zich bevindt tussen de receptor aan de oppervlakte van de tumorcel en de uiteindelijke celkern. De betreffende receptoren, liganden of eiwitten spelen een belangrijke rol bij tumorgroei en angiogenese en zijn op normale cellen en weefsels niet aanwezig of (vrijwel) niet actief. Het theoretische voordeel van deze


Pag. 0044

29


1

. Tabel 1.9 Kankercelspecifieke therapie monoklonale antilichamen

rituximab alentuzumab cetuximab panitumumab ipilimumab trastuzumab pertuzumab bevacizumab aflibercept

antilichaam-geneesmiddelconjugaten

TDM-1

signaaltransductieremmers

temsirolimus everolimus

receptor-tyrosinekinaseremmers

erlotinib crizotinib gefitinib sunitinib pazopanib axitinib sorafenib regorafenib lapatinib vandetanib imatinib nilotinib dasatinib vemurafenib dabrafenib

nieuwe groep middelen is hun specifieke activiteit op tumorweefsel of tumorgerelateerde bloedvaten, en daarom wordt gesproken van kankercelspecifieke therapie. Op basis van de nu opgedane ervaring moet echter wel worden gesteld dat geen van deze middelen vrij is


Pag. 0045

30

1


van bijwerkingen, waarmee het fenomeen van kankercelspecificiteit wel in een wat relatieve context moet worden geplaatst. Op basis van hun moleculaire structuur, hun aangrijpingspunt op de receptor (of ligand) en de wijze van toediening kunnen de moleculaire antikankermiddelen worden onderverdeeld in twee groepen; monoklonale antilichamen en tyrosinekinaseremmers. Monoklonale antilichamen De monoklonale antilichamen of mab’s

zijn groot-moleculaire verbindingen die cyclisch en intraveneus worden toegediend. De afgelopen jaren is een groot aantal monoklonale antilichamen in de kliniek geïntroduceerd. Rituximab bindt zich aan de groeifactorreceptor CD, alemtuzumab bindt zich aan de groeifactorreceptor CD. Beide antilichamen worden toegepast bij de behandeling van diverse hematologische maligniteiten. Cetuximab en panitumumab binden zich aan de epidermale groeifactorreceptor- of EGFR, trastuzumab en pertuzumab binden zich aan de epidermale groeifactorreceptor- of Her- zoals deze in ongeveer % van de mammacarcinomen tot expressie komt. Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan vasculair endotheliale groeifactor of VEGF, hetgeen de ligand is van de gelijknamige endotheelcelreceptor. Bevacizumab remt op die manier de vorming van nieuwe bloedvaten rondom een groeiende tumor of zich ontwikkelende uitzaaiingen. Aflibercept is in strikte zin niet een echt monoklonaal antilichaam, maar heeft een werkingsmechanisme dat sterk lijkt op dat van bevacizumab. Bevacizumab en aflibercept werken niet rechtstreeks op tumorcellen, maar beïnvloeden de omgeving van een tumor zodanig, dat verdere groei en uitzaaiing wordt geremd. Ipilimumab is een monoklonaal antilichaam met een uniek werkingsmechanisme. Het grijpt specifiek aan op de CTLA--receptor van geactiveerde T-cellen, en door de remming van activatie van deze T-cellen treedt een belangrijk antitumoreffect op. Ipilimumab vormt op dit moment een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met een melanoom met % langdurige responses. Rituximab vormt een essentieel onderdeel van de behandeling


Pag. 0046


31

1

van het non-hodgkinlymfoom en wordt gegeven in combinatie met chemotherapie maar ook als onderhoudstherapie na eerdere chemotherapeutische behandelingen. Infusiegerelateerde bijwerkingen waarvan het cytokine release-syndroom het ernstigst is en kan bestaan uit koorts, rillingen, benauwdheid en huiduitslag, treden vooral op bij eerste toedieningen van rituximab en worden in de loop van de behandeling minder ernstig. Hematologische toxiciteit treedt meestal op als rituximab wordt gegeven in combinatie met chemotherapie. Het middel op zichzelf geeft hiertoe slechts zelden aanleiding. Sinds kort wordt rituximab ook toegepast bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie. Alemtuzumab wordt met name toegepast bij chronisch lymfocytaire leukemie na eerder gegeven chemotherapeutische behandeling. De bijwerkingen treden bij dit middel ook voornamelijk op bij de eerste infusies en lijken in karakter sterk op die van rituximab. Trastuzumab en pertuzumab worden gegeven aan patiënten met een Her--positief mammacarcinoom. Trastuzumab kan, deels in combinatie met chemotherapie, deels als monotherapie, gegeven worden als onderdeel van de adjuvante en palliatieve behandeling. Pertuzumab wordt op dit moment, in combinatie met trastuzumab en chemotherapie, gegeven als onderdeel van de palliatieve behandeling. De gecombineerde behandeling van deze beide monoklonale antilichamen geeft een duidelijke toename in de effectiviteit van de palliatieve behandeling. Waarschijnlijk zal de combinatie van deze middelen in de nabije toekomst ook in de neoadjuvante behandeling van borstkanker worden toegepast. Bij de behandeling met trastuzumab en/of pertuzumab is het aangewezen voorafgaande aan en tijdens de behandeling op geregelde tijden controle van de ejectiefractie te verrichten middels een hartecho of nucleair geneeskundige technieken (MUGA-scan). Indien er sprake is van een afname van de ejectiefractie is het tijdelijk onderbreken van de behandeling meestal voldoende voor herstel van de ejectiefractie. Soms is echter permanent stoppen van de behandeling noodzakelijk.


Pag. 0047

32

1


Trastuzumab kan ook worden toegepast bij de behandeling van het gemetastaseerd maagcarcinoom waarbij Her- tot expressie komt. Cetuximab en panitumumab grijpen aan op de EGFR en worden gegeven aan patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom met een zogenaamd wild-type Ras-gen die niet langer reageren op irinotecan- of oxaliplatinbevattende chemotherapie. Bij patiënten met een RAS-genmutatie zijn cetuximab en panitumumab niet effectief. Cetuximab kan daarnaast voor patiënten met tumoren in het hoofd-halsgebied worden toegevoegd aan bestraling en kan ook, indien er sprake is van uitzaaiingen, gegeven worden in combinatie met platinabevattende chemotherapie. De bijwerkingen van cetuximab en panitumumab zijn vrijwel volledig overlappend en bestaan vooral uit diarree en huiduitslag. Dit is te verklaren vanuit het gegeven dat darmmucosa en huid (epidermis) veel EGFR bevatten. Er zijn aanwijzingen dat het krijgen van huiduitslag (die zich vooral voordoet in het gelaat en op de romp) voorspellend is voor het antitumoreffect van deze middelen. Bevacizumab wordt altijd toegepast in combinatie met chemotherapie bij behandeling van gemetastaseerd colon‑, niet-kleincellig long‑, ovarium- en mammacarcinoom. Bevacizumab heeft een goed herkenbaar en meestal goed hanteerbaar bijwerkingenprofiel bestaande uit verhoging van de bloeddruk en het optreden van eiwitverlies in de urine (proteïnurie). Patiënten moeten gedurende een behandeling met bevacizumab op deze bijwerkingen gecontroleerd worden. Andere bijwerkingen van bevacizumab die met enige regelmaat kunnen optreden, zijn verhoogde bloedingsneiging of een verhoogde kans op trombo-embolische complicaties. Een verhoogde kans op het optreden van perforaties in het maag-darmstelsel is eveneens beschreven. Antilichaam-geneesmiddelconjugaten T-DM is het eerste geregis-

treerde medicament uit deze groep van nieuwe antikankermedicijnen. Het betreft de koppeling van de cytotoxische stof emtansine (DM), een derivaat van maytansine, aan trastuzumab (T). T-DM bindt aan de Her--receptor, waarna het in de cel wordt opgeno-


Pag. 0048


33

1

men en emtansine in de cel wordt vrijgegeven. Voordeel van deze aanpak is dat gezonde cellen minder worden blootgesteld aan DM, waardoor bijwerkingen worden beperkt. T-DM is geregistreerd als tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd Her--positief mammacarcinoom. Signaaltransductieremmers Temsirolimus is de eerste van een

groep specifieke remmers van het zogenaamde mammalian target of rapamycin (mTOR), een eiwit dat zich binnen de tumorcel bevindt op een kruispunt van meerdere signaaltransductieroutes en op die manier een sleutelpositie inneemt bij de intracellulaire voortgeleiding van diverse groeistimulerende signalen. Temsirolimus wordt wekelijks intraveneus toegediend en is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom dat op grond van een aantal criteria (Motzer-criteria) wordt ingedeeld in de groep met een slechte prognose. De bijwerkingen bestaan vooral uit moeheidsklachten, spieren gewrichtsklachten, maagdarmklachten en ontregelingen van glucose- en lipidenconcentraties in het serum. Hematologische toxiciteit wordt ook toegeschreven aan temsirolimus. Everolimus is eveneens een specifieke remmer van mTOR en kan oraal worden toegediend. Het is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom met een goede of intermediaire prognose volgens bovengenoemde criteria met falen na een eerdere behandeling met een VEGFR-tyrosinekinaseremmer. Daarnaast is everolimus geregistreerd voor de behandeling van hormoonreceptorpositief mammacarcinoom in combinatie met de steroïdale aromataseremmer exemestane en bij de behandeling van neuro-endociene tumoren van de pancreas. Receptor-tyrosinekinaseremmers Een aantal receptor-tyrosineki-

naseremmers (TKI) heeft dezelfde doelwitreceptoren als sommige van de monoklonale antilichamen, maar de TKI blokkeren het functioneren van deze receptor door aan te grijpen op de intracellulaire zijde. In het algemeen zijn TKI kleinmoleculaire stoffen die


Pag. 0049

34

1


oraal toegediend kunnen worden en die vrijwel altijd zonder onderbrekingen dienen te worden ingenomen. Erlotinib en gefitinib grijpen aan op de EGFR en zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met een EGFR-mutatie. De bijwerkingen van deze TKI komen overeen met die van de antilichamen gericht tegen EGFR en bestaan vooral uit huiduitslag en diarree. Maag-darmklachten zoals misselijkheid en braken zijn ook beschreven, maar kunnen deels worden toegeschreven aan de orale behandeling als zodanig. Crizotinib is een selectieve tyrosinekinaseremmer die aangrijpt op tumorcellen met een EML-ALK-translocatie en transmembraneuze expressie van de ALK-receptor. Deze translocatie komt voor bij minder dan % van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Voor deze kleine groep patiënten vormt crizotinib een belangrijke en effectieve behandeling. Sunitinib behoort tot de groep van de breedspectrum-tyrosinekinaseremmers en heeft zowel antitumoreffecten als antiangiogene effecten. Momenteel is sunitinib geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom en heeft voor deze groep patiënten een ware aardverschuiving betekend voor wat betreft hun behandeling. Daarnaast is sunitinib geregistreerd voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren uitgaande van het pancreas en de tweedelijnsbehandeling van gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na falen van imatinib. Bijwerkingen van sunitinib bestaan uit mucositis van het mondslijmvlies (aanleidinggevend tot smaakverlies maar ook pijn), vermoeidheid, hand-voetsyndroom en diarree. Hematologische toxiciteit komt regelmatig voor maar is meestal mild. Typische bijwerkingen die verder kunnen optreden zijn verkleuring van de huid (gelig) en ontkleuring van de haren (grijs). Doordat ontregeling van de schildklierfunctie kan optreden, is regelmatige controle hiervan tijdens gebruik van sunitinib aangewezen. Zeldzame bijwerkingen zijn hartfalen of het ontstaan van specifieke afwijkingen in de hersenen (posterieur leuko-encefalopathiesyndroom). Pazopanib is een smalspectrum-tyrosinekinaseremmer die even-


Pag. 0050


35

1

als sunitinib is geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom. In een directe vergelijking van beide middelen hebben sunitinib en pazopanib vergelijkbare effectiviteit maar verschillen in bijwerkingenprofiel. Pazopanib is tevens geregistreerd voor patiënten met wekedelensarcomen met falen na eerstelijnschemotherapie. Axitinib is ook een smalspectrum-tyrosinekinaseremmer die geregistreerd is voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom na falen van behandeling met sunitinib. Sorafenib is een breedspectrum-tyrosinekinaseremmer die qua werking lijkt op sunitinib maar geregistreerd is voor de behandeling van patiënten met irresectabel of uitgezaaid hepatocellulair carcinoom en therapieresistent niet-medullair schildkliercarcinoom. Het bijwerkingenpatroon van sorafenib lijkt sterk op dat van sunitinib maar wordt wat vaker gekenmerkt door het optreden van een hand-voetsyndroom. Regorafenib is een breedspectrum-tyrosinekinaseremmer met structurele gelijkenissen met sorafenib. Regorafenib kan worden toegepast bij de behandeling van patiënten met GIST na falen van imatinib en sunitinib. Lapatinib is de eerste geregistreerde duale TKI, waarbij EGFR en Her- worden geremd. Momenteel wordt lapatinib in combinatie met capecitabine toegepast bij de behandeling van gemetastaseerd Her--positief mammacarcinoom na falen op (gecombineerde) behandeling met trastuzumab. De mogelijke bijwerkingen van lapatinib weerspiegelen het remmende effect op zowel de EGFR als Her- en bestaan voornamelijk uit huidtoxiciteit en diarree als uiting van remming van EGFR en een mogelijk verminderde linkerventrikelejectiefractie als uiting van remming van Her-. Vandetanib is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een medullair schildkliercarcinoom. Hoewel er een duidelijke verlenging van de progressie vrije overleving is waargenomen als gevolg van de behandeling, is er tot nu toe geen effect op de totale


Pag. 0051

36

1


overleving gezien en is de toxiciteit van dit middel niet onaanzienlijk. Imatinib is een krachtige en specifieke remmer van de tumorale BCR-ABL-receptor zoals deze vaak wordt gezien bij philadelphiachromosoom-positieve chronisch myeloïde en acute lymfatische leukemie. Naast BCR-ABL wordt ook de c-Kit-receptor zoals deze tot expressie komt bij GIST specifiek geremd. Het gegeven dat de genoemde leukemieën en GIST voor hun groei vrijwel volledig afhankelijk zijn van de ongeremde activiteit van hun respectieve receptoren maakt dat de remming hiervan een belangrijk antitumoreffect heeft. De introductie van imatinib is gepaard gegaan met indrukwekkende verbeteringen van de behandelmogelijkheden en vooruitzichten voor deze patiënten. De bijwerkingen van imatinib bestaan uit maag-darmklachten, oedeemvorming en (meestal milde) hematologische toxiciteit. Spier- en gewrichtsklachten worden ook regelmatig waargenomen, en net als bij sunitinib kan verkleuring van huid en haren optreden. Nilotinib en dasatinib zijn specifieke remmers van de tumorale BCR-ABL-receptor. Nilotinib en dasatinib zijn geregistreerd voor de behandeling van philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie na falen op of intolerantie voor imatinib. De bijwerkingen van nilotinib en dastinib zijn vrijwel volledig overlappend met elkaar en met die van imatinib. Vemurafenib en dabrafenib zijn tyrosinekinaseremmers die hun aangrijpingspunt hebben op het gemuteerde BRAF VE signaaltransductie-eiwit zoals dit bij ongeveer de helft van de patiënten met een gemetastaseerd melanoom wordt gevonden. Beide middelen lijken voor deze groep patiënten effectief te zijn, waarbij er geen uitspraak kan worden gedaan welk medicament effectiever is. De bijwerkingen van beide middelen bestaan vooral uit moeheid, gewrichtsklachten en huidtoxiciteit, waarbij er sprake kan zijn van het ontstaan van plaveiselcelcarcinomen van de huid en fotosensitiviteit.


Pag. 0052


37

1

Samenvatting/kernpunten 4 Systeembehandeling zal op enig moment voor veel patiënten met kanker worden overwogen en heeft voor veel patiënten een toegevoegde waarde. 4 Bij de indicatie voor adjuvante systeembehandeling is het streven erop gericht overleving te verbeteren. 4 Bij palliatieve behandelingen zullen kwaliteit van leven, progressievrije overleving en zo veel als mogelijk de totale overleving worden verlengd. 4 De effectiviteit van elke systeembehandeling zal steeds moeten worden afgezet tegen de mogelijke bijwerkingen. 4 De afweging of, en zo ja welke systeembehandeling wordt ingezet, dient te worden gemaakt in open communicatie tussen patiënt en behandelend arts. 4 De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen heeft ertoe geleid dat meer patiënten dan 10 of 20 jaar geleden een zinvolle antitumorbehandeling kan worden aangeboden. 4 Door steeds meer naar de moleculaire karakteristieken van kanker te kijken is het steeds beter mogelijk geworden van tevoren een inschatting te maken of een behandeling succesvol zou kunnen zijn. 4 Een goede inschatting van effectiviteit van een behandeling is vooral van belang om te voorkomen dat mensen ten onrechte worden behandeld, terwijl ze wel de bijwerkingen van die behandeling ervaren. 4 De toegenomen kennis over hoe patiënten reageren op hun medicijnen (farmacogenetica) maakt een verdere optimalisering en individualisering van de behandeling mogelijk. 4 Kanker is nog steeds voor veel patiënten een dodelijke ziekte, maar de ontwikkelingen in de recente decennia, met daaruit voortvloeiend de introductie van veel nieuwe, vaak doelgerichte, antikankermedicijnen, hebben de vooruitzichten voor veel patiënten duidelijk verbeterd, zij het vaak nog slechts stapsgewijs.


Pag. 0053

Algemene aspecten van kanker en principes van systemische antikankerbehandeling

Recommend Documents