AKUTNÍ PANKREATITIDA. Hlavní autor: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc

��

��

��

��

��

��

��

tirÆ .qxd

7.3.2005

16:32

StrÆnka 2

AKUTNÍ PANKREATITIDA

Hlavní autor: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc. Spoluautoři: Prof. MUDr. Václav Mandys, DrSc. MUDr. Jan Martínek MUDr. Filip Závada Doc. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Recenze: Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. Doc. MUDr. Jan Leffler, CSc.

© Grada Publishing, a.s., 2005 Cover Photo © Vladimír Kozlík, 2005 Vydala Grada Publishing, a.s., U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 2106. publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Božena Bartošová Obrázky autoři a Jana Nejtková Sazba a zlom Josef Lutka Počet stran 216 Vydání první, Praha 2005 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a. s., Husova 1881, Havlíčkův Brod Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její část nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství. ISBN 80-247-0942-2 (tištěná verze) ISBN 978-80-247-7761-0 (elektronická verze ve formátu PDF) © Grada Publishing, a.s. 2012

Obsah.qxd

7.3.2005

12:15

StrÆnka 5

Obsah Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

Úvodem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13

1

Pankreas – po staletí tajemný orgán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

2

Embryologie, anatomie a histologie pankreatu (Václav Mandys) . . . . . . . . . . . 2.1 Embryologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Vývojové poruchy pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24 24 25 27 30

3

Fyziologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Struktura pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Pankreatická sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.1 Nervová kontrola sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.2 Hormonální kontrola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.3 Inhibice pankreatické sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.4 Mechanismus sekrece elektrolytů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.5 Acinární sekrece elektrolytů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.6 Mechanismus sekrece nezymů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.7 Dietetické adaptace syntézy enzymů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.8 Buněčná kontrola sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.9 Receptory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.10 Transmembranózní signalizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.11 Intracelulární signalizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.12 Intracelulární kalcium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.13 Aktivace intracelulárních poslů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.14 Vliv stimulace na sekreci duktálních buněk . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Fyziologie Oddiho svěrače . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.1 Elektromyografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.2 Motilita Oddiho svěrače . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4 Uplatnění pankreatických enzymů v trávení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1 Interdigestivní fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2 Postprandiální sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Trávení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Adaptace pankreatické sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7 Pankreatická sekrece u chorob pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.1 Chronická pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2 Karcinom pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3 Cystická fibróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

33 33 33 34 36 37 37 38 38 41 41 42 42 43 44 45 45 45 47 47 48 49 49 50 51 52 52 52 52

Obsah.qxd

7.3.2005

12:15

StrÆnka 6

3.7.4 Schwachmanův syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.5 Johansonův-Blizzardův syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.6 Izolované defekty sekrece pankreatických enzymů . . . . . . . . . . 3.7.7 Sekundární poruchy pankreatické sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . Změny funkce žaludku a duodena v důsledku snížení pankreatické sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endogenní pankreatická sekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52 52 53 53

4

Genetika a akutní pankreatitida (Jan Martínek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 SAPE model (hypotéza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Genetické faktory u alkoholické pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.1 CFTR gen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.2 SPINK-1 gen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.3 PRSS-1 gen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Genetika a cytokiny u akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Genetika a vrozené vady metabolismu s rizikem pankreatitidy . . . . . . . . 4.4.1 Hyperlipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2 Poruchy metabolismu glykogenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3 Další onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Hereditární pankreatitida (HP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.1 Mutace u HP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6 Klinická charakteristika HP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58 58 60 60 60 60 61 61 62 62 62 62 63 64 64

5

Experimentální akutní pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Ceruleinový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Indukce dietou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Uzavřená duodenální klička . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Biliopankreatická ligace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5 Perfuzní model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.6 Vaskulární model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.7 Izolovaný perfuzní pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.8 Buněčné kultury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67 67 67 67 67 68 68 68 68

6

Epidemiologie akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70 71

7

Patogeneze akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Aktivace pankreatických enzymů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Úloha kalcia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Poruchy prokrvení (ischemie/reperfuze) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4 Volné kyslíkové radikály . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5 Nekróza a apoptóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.6 Imunologické mechanismy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.7 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73 73 76 76 77 79 80 82

3.8 3.9 3.10

53 53 54

Obsah.qxd

7.3.2005

12:15

StrÆnka 7

Etiologie akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Alkohol a pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.1 Refluxní hypotéza – duodenopankreatický reflux . . . . . . . . . . . . 8.1.2 Biliopankreatický reflux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1.3 Teorie obstrukce a hypersekrece . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2 Postoperační pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3 Traumatická pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4 Pankreatitida po endoskopické retrográdní pankreatografii (ERCP) a po papilosfinkterotomii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4.1 Prevence a léčba akutní pankreatitidy po ERCP . . . . . . . . . . . . . 8.5 Hyperlipidemie a akutní pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.6 Hyperparatyreóza a akutní pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.7 Infekční onemocnění a akutní pankreatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.8 Pankreatitida způsobená léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.9 Kongenitální anomálie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.10 Dysfunkce Oddiho svěrače (Miroslav Zavoral, Filip Závada) . . . . . . . . . 8.10.1 Výsledky prospektivních studií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.10.2 Výsledky z pracovišť autorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.11 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91 94 96 97 97 99 100 103 103 105 106

Akutní biliární pankreatitida – patofyziologie a léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1 Patofyziologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2 Endoskopická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.3 Laparoskopická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

112 112 113 116 118

10 Průběh onemocnění, komplikace a jejich specifická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1 Příznaky a průběh onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Průběh akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Pankreatitická infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.1 Infikovaná nekróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.2 Markery pankreatické sepse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3.3 Pankreatický absces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Ostatní lokální komplikace a jejich léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.1 Cystoid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.2 Peripankreatické kolekce tekutiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.3 Duodenální obstrukce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.4 Trombóza v. portae či v. splenica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4.5 Krvácivé komplikace akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Biochemické a metabolické abnormality a poruchy v průběhu aktuní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.1 Hyperglykemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.2 Hyperlipidemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5.3 Koagulační poruchy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6 Plicní insuficience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7 Renální insuficience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

120 120 122 124 126 130 132 133 133 136 137 137 138

8

9

87 87 88 88 88 90 91

141 142 142 143 143 143

Obsah.qxd

7.3.2005

12:15

StrÆnka 8

10.8 Hemodynamické změny u akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.9 Faktory ovlivňující průběh akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.10 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

144 145 148

11 Diagnostika akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1 Laboratorní vyšetření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.1 Nespecifická . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.2 Specifické laboratorní metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.3 Laboratorní určení etiologie pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Stanovení tíže pankreatitidy („staging“) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.1 Klinická kritéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.2 Multifaktoriální systémy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.3 Jednoduchá laboratorní kritéria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.4 Hematokrit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.5 Pankreatické enzymy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.6 Metabolické produkty a následky proteolýzy . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.7 Markery akutní fáze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.8 Antiproteázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.9 Markery imunologické aktivace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.10 Leukocytární enzymy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.11 Cytokiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2.12 Peritoneální laváž . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3 Zobrazovací metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1 Ultrasonografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.2 Počítačová tomografie (CT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.3 Nekróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.4 Kolekce tekutiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.5 Pseudocysty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.6 Absces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.7 Krvácení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.8 Stanovení tíže akutní pankreatitidy („staging“) pomocí CT . . . 11.3.9 Mikrobiologické vyšetření punkční biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.10 Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) . . 11.3.11 Magnetická rezonance (MR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.12 Scintigrafie značenými granulocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

155 156 156 156 159 159 160 160 162 162 163 163 163 164 164 164 164 165 165 165 165 166 167 167 168 168 168 170 171 172 173 173

12 Léčba akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.1 Léčba hypoxie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Ionotropní podpora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Léčba hypovolemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4 Hemodiluce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5 Výživa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6 Léčba bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7 Inhibiční léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

177 178 178 179 179 180 182 182

Obsah.qxd

7.3.2005

12:15

StrÆnka 9

12.7.1 Nasogastrická sonda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7.2 Inhibiční farmakoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7.3 Peritoneální laváž . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7.4 Hemofiltrace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7.5 Výměna plazmy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7.6 Modulace zánětlivých procesů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antibiotická profylaxe u akutní nekrotizující pankreatitidy . . . . . . . . . . . Chirurgická léčba akutní pankreatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.9.1 Načasování a indikace k chirurgické léčbě . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.9.2 Technika operační léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . „Organizovaná“ nekróza pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.10.1 Chirurgická léčba „organizované“ pankreatické nekrózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perkutánní minimálně invazivní léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endoskopická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Současný multimodální přístup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

182 183 187 187 188 188 188 196 197 198 201

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

212

12.8 12.9

12.10

12.11 12.12 12.13 12.14

201 202 202 203 206

zkratky - oprava.qxd

7.3.2005

12:19

StrÆnka 11

Seznam zkratek a značek

Seznam zkratek a značek AIDS AMP AP APACHE ARDS BiP CAPAP CARS CCK CCK-RFs CFTR CGRP CMV CRP CT DNA EGF ELISA ER ERCP ESAP EST EUROPAC GDP GIP GP GRP HIV HLA HP HU ICAM IL JIP LBP LDH MAPK MCT MHC MIF MODS

acquaired immunodeficiency syndrome adenosinmonofosfát aktivovaný protein acute physiology and chronic health evaluation acute respiratory distress syndrome heavy-chain binding protein peptid aktivující karboxypeptidázu compensatory anti-inflammatory response syndrome cholecystokinin – pankreozymin cholecystokinin releasing factors cystic-fibrosis transmembrane conductance regulator calcitonin gene-related peptide cytomegalovirus C reaktivní protein počítačová tomografie deoxyribonukleová kyselina epidermal growth factor enzyme-linked immuno sorbent assay endoplazmatické retikulum endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie early severe acute pancreatitis (časná těžká akutní pankreatitida) endoskopická sfinkterotomie European pancreatic cancer guanosindifosfát gastric inhibitory polypeptide glykoprotein gastrin-releasing peptide virus lidské imunodeficience human leukocyte antigen hereditární pankreatitida Hausfieldovy jednotky intercelular adhesive molecule interleukin jednotka intenzivní péče lipopolysacharide binding protein laktátdehydrogenáza mitogen-activated protein kinase triglyceridy se středním řetězcem major histocompatible complex migration inhibiting factor syndrom multiorgánové dysfunkce

11

zkratky - oprava.qxd

12

7.3.2005

12:19

StrÆnka 12

Akutní pankreatitida

MOF MRCP mRNA NAD NADPH NEM NF NO PAF PDI PEEP PHI PIP PK PKA PKC PLA PMN PMNE PP PRSS PSC PSTI PYY RES RIA RNA RO ROO ROS SAPE SAPK SIRS SOD SPINK SRP TAP TEN TGF β TGN TNF α TPN TRH UGT VIP WHO

multiorgánové selhání magnetická rezonanční cholangiopankreatografie messenger ribonucleic acid nikotin amid dinukleotid nicotine amide dinukleotide phosphate N-etylmaleidime nukleární faktor oxid dusíku destičky aktivující faktor proteindisulfidizomeráza positive end-expiratory pressure histidin – izoleucinový peptid fosfatidilinositol – 4,5 bifosfát pyruvátkináza aktivovaná proteinkináza proteinkináza C fosfolipáza polymorfonukláry polymorphonuclear cells elastase pankreatický polypeptid gen kationického trypsinogenu pancreatic stellate cells pancreatic secretory trypsin inhibitor polypeptid YY retikuloendotelový systém radioimmunoassay ribonukleová kyselina alkoxylový radikál alkylperoxylový radikál reactive oxygen species sentinel acute pancreatitis event stress-activated protein kinases systemic inflammatory response syndrome superoxiddismutáza serine protease inhibitor, Kazal-type signal-recognition particle trypsin aktivující peptid totální enterální výživa transforming growth factor trans-Golgi-network tumor necrosis factor α totální parenterální výživa thyreotrophin – releasing hormon uridin-5-bifosfátglukuronyltransferáza vazoaktivní intestinální polypeptid World Health Organization

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 13

Úvod

13

Úvod

Většina z nás, kteří se zabýváme vedle klinické praxe výzkumem a výukou, podlehne nutkání zobecnit vlastní letité zkušenosti a nabídnout je širší odborné veřejnosti v ucelené podobě – výsledkem je i tato kniha. Akutní pankreatitida je jako veškerá urgentní medicína mediálně vděčným tématem a ve světové odborné literatuře i u nás se jí v posledním desetiletí zaobírala celá řada článků i knih; v češtině však souhrnná monografie chybí. Prvotním cílem bylo sepsat s několika spoluautory celou pankreatologii, nakonec jsem však od této vize ustoupil. Příspěvky se od sebe příliš lišily, kniha by byla neúměrně drahá a konečně – monografie o chronické pankreatitidě nedávno vyšla. Z doby úvah o sepsání celé pankreatologie pocházejí poměrně rozsáhlé úvodní kapitoly, které by se sem hodily více než k monografii omezené na akutní zánět. Po úvaze jsem však tyto kapitoly ponechal. Vždyť česká teoretická gastroenterologie (fyziologie a patofyziologie) přestala v systematické podobě existovat, a tak i tyto přehledy jsou svým obsahem i rozsahem málo běžné a konec konců více klinicky orientovaný čtenář je může přeskočit. Od počátku jsem si předsevzal předložit práci podrobnou, představující a interpretující většinu aktuálních poznatků a koncepcí s konkrétními odkazy. Ve shodě se soudobou mezinárodní literaturou je v textu poměrně málo obrázků – v době současných komunikačních, zobrazovacích a manipulačních možností všeho druhu jsou jinak snadno dostupné a účelu knihy by kromě dekorativnosti mnoho nepřinesly. Závěrem je mým úkolem poděkovat těm, kteří mne inspirovali a které si dovoluji považovat za své učitele. Jsou jimi prof. MUDr. P. Frič, DrSc., se spoluautory – MUDr. J. Slabým a MUDr. F. Kasafírkem, jejichž práce na poli inhibitorů pankreatických enzymů nebyly náležitě doceněny. Zejména nekonvenčním myšlením mne ovlivnil prof. MUDr. V. Bartoš, DrSc., prezentovat se na evropské úrovni v několika oblastech (lymfologie, transplantace pankreatu) bylo pro něj přirozenou výzvou. Dále děkuji spoluautorům multicentrických randomizovaných studií (uvedených v kapitole o léčbě), obtížných a u nás podrobným designem a entuziazmem účastníků neobvyklých, jejichž nezištnost jsem obdivoval a od nichž jsem se mnoho naučil. Jsou jimi prof. MUDr. F. Antoš, CSc., MUDr. J. Bártlová, MUDr. P. Čech, MUDr. S. Hejtmánková, MUDr. M. Hubaczová, CSc., MUDr. M. Kasalický, CSc., MUDr. R. Kostka, CSc., doc. MUDr. J. Lata, CSc., MUDr. J. Martínek, MUDr. S. Solař, doc. MUDr. P. Svoboda, CSc., a doc. MUDr. M. Zavoral, Ph.D. Zejména děkuji doc. MUDr. J. Lefflerovi, CSc., který se velmi významně podílel na struktuře studií a jako jeden z prvních u nás prosazoval moderní klinické pankreatologické koncepce. Konečně je mým úkolem poděkovat recenzentům prof. MUDr. P. Dítětovi, DrSc., a opět doc. MUDr. J. Lefflerovi, CSc., za cenné připomínky, MUDr. H. Filipové, MUDr. D. Kautznerové, MUDr. J. Dutkovi, CSc., a MUDr. P. Fenclovi, CSc., za zapůjčení obrazové dokumentace a přirozeně spoluautorům prof. MUDr. V. Mandysovi, CSc., MUDr. J. Martínkovi, doc. MUDr. M. Zavoralovi, Ph.D., a MUDr. F. Závadovi za jejich příspěvky.

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 14

VAKÁT

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 15

Pankreas – po staletí tajemný orgán

1

15


Dějiny objevů v pankreatologii jsou (ostatně jako dějiny vůbec) podivuhodné. Nezbývá, než s pokorou žasnout nad pílí, tvrdošíjností a invencí historických výzkumníků. Význačných objevů bylo dosaženo v akademických laboratořích i prostých podmínkách běžné praxe a uskutečnili je mladíci i zralí muži, z nichž někteří sklidili okamžité uznání a jiní zůstali nepochopeni či zapomenuti. Žádný jiný významný orgán neunikal podrobnému prozkoumání tak dlouho jako pankreas. I jeho název prodělal v průběhu staletí řadu změn. Nazýval se břišní či žaludeční žlázou, malým žaludkem a Řekové jej označovali názvem, který by bylo možné přibližně přeložit jako krásná dřeň. První zmínky o trávení pocházejí ze starého Řecka. Empedokles z Agrigentu se 500 let před naším letopočtem domníval, že se potrava v těle zpracovává hnilobným procesem. Empedokles byl také pravděpodobně původcem teorie čtyř základních elementů – ohně, vody, vzduchu a země. Předpokládal, že tyto elementy vznikly kombinací základních vlastností – horka, sucha, vlhka a chladu a hledal jejich souvislosti s jednotlivými druhy tělesných tekutin. Není známo, zda zakladatel medicíny Hippokrates, který se narodil na ostrově Kos 480 let před naším letopočtem, znal pankreas; tento název však z jeho doby pochází. V řečtině znamená pan-kreas cosi jako vše tělesné. První anatomické popisy pankreatu jsou přisuzovány Herophilovi a Erasistratosovi (třetí století př. n. l.), kterým také vděčíme za termín duodenum a za mnohé další. Eudemus předběhl mnoho staletí poznámkou, že pankreas tvoří sekret podobný slinám, který napomáhá trávení. Pankreatem se zabýval v druhé polovině druhého století n. l. Galén. Zdálo se mu, že centrální žíly, tepny a nervy ve středu břicha jsou ohrožovány poškozením při prudkém pohybu a pankreas považoval za přirozený tlumící polštář. Galén se narodil v Pergamonu, zpočátku se živil jako lékař gladiátorů a posléze si otevřel prosperující praxi v Římě. Ve své době byl jedinečným anatomem, fyziologem i experimentátorem encyklopedických znalostí. Jeho slovo bylo zákonem až do novověku, přestože neprovedl jedinou pitvu. Sám svůj význam v medicíně srovnával s významem císaře Trajána pro rozvoj civilizace římského impéria. Vývoj medicíny jím měl být ukončen – podobně jako k Písmu svatému ani ke Galénovi nebyl důvod cokoli přidávat ani ubírat. Pokud jde o trávení, rozlišoval digesci žaludeční, střevní a tvorbu žluči v játrech, kde jinak také vznikala krev. Galénova koncepce přečkala v podstatě celý středověk, i když někteří anatomové (například Berengario da Carpi) vyjádřili zdvořilé pochybnosti. Theophrast z Hohenheimu, který si říkal Paracelsus, byl neklidný duch a radikál. Jako první přednášel a publikoval v němčině. V roce 1527 po jmenování univerzitním učitelem v Basileji spálil Galénovy spisy. Snažil se vyrábět léky se specifickým zaměřením proti jednotlivým chorobám, do praxe uvedl soli kovů, arzenik a síru a experimentoval s aktivními esencemi z léčivých rostlin; nebyl ovšem anatom. Na rozdíl od něj se Andreas Vesel pokoušel uvést své anatomické objevy v soulad jak s učením církve, tak i s Galénem. Jeho stěžejní anatomické dílo De humani

1.qxd

7.3.2005

16

12:20

StrÆnka 16


corporis fabrica vyšlo v roce 1543 ilustrováno 250 anatomickými obrazy Tizianových žáků. Kniha je některými považována za nejepochálnější literárně-umělecké dílo v medicíně vůbec. Pankreatu ovšem i on přisoudil pouze podpůrný význam a samostatnou ilustraci mu nevěnoval. Gabriele Falloppia oponoval tím, že podpůrná funkce pankreatu by nedávala smysl u zvířat chodících po čtyřech. V této době již popsal William Harvey krevní oběh (1628) a jedním z nejrenomovanějších akademických center se stala univerzita v Padově, která byla založena již v roce 1222 jako druhá nejstarší v západním světě a stala se vedoucím pracovištěm v oblasti anatomických studií. V roce 1641 zde devatenáctiletý student Moritz Hofmann při sekci drůbeže popsal „velkou cévu“ charakteru vývodu jdoucí podélně ve středu pankreatu. K náležitým závěrům ovšem nedospěl. Obecnému uznání se v té době těšila teorie Gaspare Anseliho, který zjistil, že se u psů po jídle plní břišní lymfatiky mléčně bílou na tuk bohatou lymfou. Vzhledem k poloze pankreatu ve středu dutiny břišní usuzoval, že žláza slouží jako houba nasávající lymfu, která se odtud dostává do sleziny a jater, kde se z ní tvoří krev – v podstatě v souladu s Galénovou teorií. Pankreas se tedy změnil z polštáře v houbu. Hofmann se proto nejdříve domníval, že objevil velkou lymfatickou cévu, pak však požádal o radu svého staršího přítele Johanna Georga Wirsünga. Wirsüng byl oficiálně jmenován prosektorem Padovy profesorem anatomie Johannem Weslingem a hlavní pankreatický vývod popsal u lidí r. 1642, v roce, kdy také zemřel Galileo Galilei, jeho padovský kolega na stolici profesora matematiky. Wirsüng podrobně popsal hlavní pankreatický vývod včetně vyústění v duodenu a nadto si všiml opakovaně i dalšího přídatného vývodu. Po Hofmannovi ani Wirsüng neuměl přítomnost a funkci pankreatických vývodů vysvětlit, a tak konzultoval svého bývalého učitele, jednoho z nejrenomovanějších anatomů té doby, Jeana Riolana mladšího z Paříže. V dopise píše: „…Měl bych jej nazvat žílou či tepnou? Nikdy jsem uvnitř nenalezl krev, ale mléčnou tekutinu…“. Otázka v té chvíli zůstala nezodpovězena také proto, že její autor byl za šest týdnů zavražděn. Jméno však hlavnímu pankreatickému vývodu již zůstalo a to i přes Hofmannovy protesty, který však svůj nález na drůbeži publikoval až s několikaletým zpožděním po Wirsüngově smrti. Giovanni Domenico Santorini (1775) z Benátek, považovaný od svých 22 let za nejbrilantnějšího italského anatoma, publikoval anatomickou studii, ve které uvedl, že druhý významný pankreatický vývod je standardním nálezem. Nazval jej „horním vývodem“, zatímco Wirsungův vývod byl pro něj vývodem hlavním. Před tím ovšem byly oba pankreatické vývody popsány Thomasem Whartonem, Johannem Rhodem, Regnierem de Graafem, Franciscem de le Boe Sylviem a dalšími a není jasné, zda byl Santorinus o jejich nálezech informován. Je jisté, že ani jeho práce nevzbudila ohlas a „Santorinský“ vývod byl znovuobjeven až Claude Bernardem. V roce 1812 jako první správně interpretoval embryologický vývoj pankreatu Johann Friedrich Meckel. Joseph Hyrtl pak jako první užil termín pancreas divisum, ovšem na rozdíl od dnešního chápání takto popsal pankreas s normálními vývody atypicky rozdělený anomální a. mesenterica sup. Velká papila nese název ampula Vateri 150 let, avšak podle Velasca-Suareze by měla být opět spojena se jménem Santoriniho. Vyústění žlučovodů a pankreatických vývodů v duodenu popsali jako první Andreas Vesalius (1543) a Abraham Vater, avšak podrobný funkční a anatomický popis je spojen se jménem Sira Francise

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 17


17

Glissona (Anatomia Hepatis), který žil dvě stě let před Ruggero Oddim. Vater se narodil v roce 1684 ve Wittenbergu, kde se stal profesorem medicíny v roce 1717. Jeho dílo Novum bilis diverticulum. Disertatio IV znamenalo zásadní přínos k dosavadním představám o velké papile. Je zřejmé, že práce Santoriniho Paragraf VIII v „Observationum Anatomicarum“ práci Vatera předcházela, byla však publikována až jeho žákem Girardim v roce 1775, se čtyřicetiletým zpožděním. Zdá se, že úplně první popis pochází z pera Samuela Collinse (1685), práce byla ovšem zcela zapomenuta patrně proto, že byla napsána v angličtině!!! Posledním velkým jménem, které je třeba v souvislosti s anatomií pankreatu zmínit, je Ruggero Oddi (1864–1913), který popsal podrobně ampulární svěrač již jako student čtvrtého ročníku medicíny a později přidal i studie o jeho funkci. Vraťme se od anatomie k fyziologii. Dalším, kdo se věnoval pankreatu, byl Thomas Bartholini, který jako první použil termín fermentatio, ovšem ve smyslu celkového metabolismu. V této době již byly učiněny další významné objevy v oblasti fyziky a chemie. Vědci zabývající se medicínou se dělili na iatrofyziky a iatrochemiky. Pokud jde o trávení, převládal první pohled, podle kterého bylo hlavní funkcí žaludku mechanicky drtit potravu. Pojem fermentum pocházel z počátku letopočtu a Seneca jej užil v souvislosti se vznikem medu. Následovalo jeho použití ve smyslu funkce kvasinek při produkci vína. Významným iatrochemikem byl Johann Baptist van Helmont, který se nepohodl s inkvizicí a byl jí odsouzen k domácímu vězení. Z tohoto důvodu byla většina jeho prací publikována až po jeho smrti. Aniž by se zmínil o pankreatu, spekuloval Helmont o trávení jako působení fermentů. Sekreční funkci přisoudil pankreatu jako první Francois de la Boë Sylvius. Bez toho, že by obsah vývodů zkoumal, domníval se, že trávení probíhá pod vlivem „alkalické“ žluče a „kyselého“ pankreatického sekretu. Podle jeho dále rozšířené teorie všechny nemoci mohly být klasifikovány buď jako „acidóza“, nebo „alkalóza“. Následovalo období přecenění významu pankreatu, který se spojoval s hysterií, hypochondrií, epilepsií a mnohými dalšími chorobami, které byly vysvětlovány pankreatogenní produkcí „kyseliny“. Významným pokrokem byly pokusy Regniera de Graafa (1641–1673), který již ve dvaceti letech jako první dokázal provádět u psů incize duodena s dlouhodobým odběrem pankreatického sekretu do připevněných nádobek. Sekret chutnal slano-kysele a de Graaf jej přirovnal k slinám. V roce 1682 si Johann Conrad Brunner položil zásadní otázku: Je pankreas nezbytný k životu či nikoli? Odebral orgán několika psům a nestalo se nic podstatného – zvířata se zotavila a nevykazovala žádné zásadní změny, které by stálo alespoň podle Brunnerova soudu zkoumat. Přesto si povšiml, že stolice některých zvířat obsahovala tuk a u jiných lze podle záznamů vyvodit příznaky diabetu. Důsledkem Brunnerova výkladu ovšem bylo, že význam pankreatu pro trávení byl opět popřen, zájem vědců se obrátil na jiné orgány a výzkum pankreatu zcela stagnoval po dalších sto let. Pokračoval však výzkum žaludku. Spallanzani například na konci osmnáctého století zjistil, že žaludeční sekret zvířat zlepšuje (díky antiseptickým účinkům) hojení ran a vředů. V téže době renomovaný anatom Thomas Sömmerring ve své monografii „O stavbě lidského těla“ nazval pankreas „břišní slinnou žlázou“. A na počátku devatenáctého století Francoise Magendie, považovaný za zakladatele experimentální farmakologie po sérii pokusů s pankreatickými píštělemi zjistil, že pankreatický sekret je alkalický s vysokým obsahem bílkovin.

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 18

*

18


Ve dvacátých letech devatenáctého století se fyziologií pankreatu zabývaly dvě dvojice vědců – Francouzi Francoise Leuret a Jean-Louis Lassaigne a Němci Friedrich Tiedmann a Leopold Gmelin. Obě dvojice odebíraly pankreatický sekret – Francouzi pomocí incize duodena, Němci incizí přímo z hlavy pankreatu, a oba páry došly k zcela opačným výsledkům. Podle Francouzů byl pankreatický sekret alkalický a kyselinu nenalezli ani v žaludku, podle Němců byla kyselina přítomna v pankreatu i v žaludečním sekretu, čímž potvrdili výsledky Prouta. Němci však znovu potvrdili vysoký obsah proteinů v pankreatickém sekretu. Johann Nepomuk Eberle z Würzburgu, autor objemné „Fyziologie trávení“, který zemřel již ve 36 letech (1834), přenesl jako první výzkum trávení do laboratorních podmínek. Zpracovával extrakty z žaludeční sliznice a pankreatu a přidával k nim žluč, načež byl fascinován zkapalněním vaječného bílku. Poznal, že směs je schopna trávit škrob a emulgovat tuky, nebyl však schopen odlišit účinky jejích jednotlivých částí. Eberle nebyl schopen výsledky svých pokusů správně posoudit a transformaci škrobu na glukózu považoval za vedlejší účinek. Hlavní funkci pankreatického sekretu spatřoval v „…smíšení s absorbovatelným, tekutým obsahem střevním… za účelem homogenizace potravy jinými procesy“. První polovina devatenáctého století plna objevů ve všech vědeckých a technických disciplínách ponechávala pankreas stále v temnotě. Nebyla známa žádná nemoc, jejíž symptomy by bylo možné univerzálně přisoudit poškození pankreatu, stejně jako se v podstatě stále nic nevědělo o jeho fyziologii. Ovšem i daleko přístupnější vředová nemoc gastroduodena byla většinou diagnostikována až tehdy, kdy již bylo na jakoukoli léčbu příliš pozdě. Nicméně se čas od času objevovala zajímavá pozorování. Již na počátku devatenáctého století se Pemberton domníval, že onemocnění pankreatu provází hubnutí a Kuntzmann v roce 1820 přisoudil jako první onemocnění pankreatu mastnou stolici. Ovšem až praktik Heinrich Joseph Claessen považoval pankreas za natolik zajímavý orgán, aby o jeho chorobách vydal v roce 1842 monografii. Opíral se o závěry Tiedmanna a Gmelina, nicméně úmrtí jediné ovce krátce po incizi pankreatického vývodu a odběru pankreatického sekretu jej inspirovalo k zajímavě generalizovanému, byť z dnešního pohledu nesprávnému závěru: „…nemělo by být žádným překvapením, jestliže ztráta tekutiny tak bohaté na bílkovinu měla natolik oslabující účinek, že důsledkem byla smrt…“. Celkově ovšem považoval pankreas za orgán za živa málo aktivní, a proto i málo náchylný k chorobám. Pokud jde o léčbu trávicích poruch, jeho doporučení mimo jiné znělo: nutné je se vyvarovat nepravidelného stylu života, obtížně stravitelných pokrmů, koření a zvláště excesů v pití likérů. Zatím v chemii Berzelius objasnil pojem katalýza a jeho žák Eilhard Mischerlich jej transponoval do organiky, přičemž pro katalyzátor užil termín kontaktní ferment. V roce 1833 Anselme Payen a Jean Persoz objevili látku měnící škrob na cukr a nazvali ji diastázou (řecky štěpící). Theodor Schwann prokázal „kontaktní ferment“ v žaludečním hlenu a nazval jej pepsinem. Louis Mialhe extrahoval diastázu ze slin a pojmenoval ji ptyalinem (řecky slina). Průlomem byla práce Claude Bernarda, jehož přínos pro fyziologii je tak zásadní, že jej snad ani není možné přecenit. Jeho životopis je nesmírně pozoruhodný. Pocházel z prosté venkovské rodiny (narozen 1813) a v devatenácti letech se stal pomocníkem v lékárně. Jeho touhou bylo stát se spisovatelem dramat a svou pětiaktovku Arthur de Bretagne poslal do Comédie

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 19


19

Francaise. Byl přijat věhlasným kritikem Saint-Marc Girardinem, který mu ovšem sdělil, že jeho talent se uplatní kdekoli kromě literatury. Bernard nechal věcem volný průběh a bylo mu patrně zcela jedno, co bude dále dělat. Přihlásil se na medicínu v Paříži a studoval bez zvláštních ambicí velmi dlouho, takže promoval až ve třiceti letech. Za studií se ovšem setkal s Magendiem a pod jeho vedením se z něj stal vědecký génius, i když ani pak jeho kariéra nebyla zpočátku zcela přímá. Jeho obecným přínosem bylo odmítnutí nepodložených spekulací a pevné usazení fyziologie na základě principů vědeckých důkazů. S úsměškem odsuzoval například stereotypní pouštění žilou. Pokud jde o trávení, seznámil se důkladně s pracemi svých předchůdců. Prováděl pankreatické fistuly u psů, králíků a koček. Zjistil, že pankreatický sekret se zásadně liší od lymfy, a pochopil, že má pro trávení nezastupitelný význam. Na rozdíl od slin se totiž účastní trávení komplexně a působí na všechny hlavní složky potravy. Pankreatický substrát získaný precipitací pankreatické šťávy alkoholem pak nazval pankreatinem. Klinický závěr byl jednoznačný: mastná stolice je příznakem onemocnění pankreatu. Zásadní práce byly publikovány v roce 1849 a souhrnně 1856 („Mémoire sur le Pancréas“) a přirozeně nalezly řadu odpůrců doma i v zahraničí, zejména v Německu, kde byly jeho závěry zpochybněny technicky nesprávně provedenými pokusy. Důsledkem však bylo, že přes Bernardovu genialitu zůstávala obecně funkce pankreatu podceněna a lékaři se přikláněli k Bernardovi či jeho odpůrcům v podstatě pouze na základě víry a přesvědčení. V roce 1859 holandský lékař Joseph Alexander Fles vyšetřoval chřadnoucího diabetika s mastnou stolicí. Na základě znalostí Bernardova učení dospěl k závěru, že k léčbě je nutný pankreatický sekret. Rozemlel telecí pankreaty a smísil je s vodou, takže vznikla mléčně zbarvená šťáva, kterou dal nemocnému pít s každým jídlem. Tuky ze stolice rychle zmizely a stav pacienta se zjevně zlepšil, přestože diabetes zůstal neovlivněn. Nakonec nemocný zemřel na tuberkulózu a Fles při pitvě prokázal degeneraci a fibrózu pankreatu. Problémem ovšem bylo, že změněna byla i játra a nastolila se otázka, který orgán přispěl k obtížím nemocného více. Naštěstí se brzy setkal s obdobným nemocným bez jaterního postižení a úspěšnou léčbu pankreatickou šťávou zopakoval. V šedesátých letech se pankreatem začal zabývat Alexander Jakulovič Danilevskij, praktický lékař z Charkova. Za pomoci jednoho z Bernardových žáků Willyho Kühna zjistil, že extrahovaná pankreatická šťáva vykazuje různé účinky v souvislosti se způsobem přípravy a zpracování (teplota, acidifikace). Zejména účinek na tuky se ukázal být velmi nestálý. Kühnemu pak vděčíme za pojmy enzym (z řečtiny „en zyme“ – „v kvasince“) a trypsin (řecky „tření těsta“). Dalším milníkem byla práce Petera Heidenhaina, který se stal ředitelem vědeckého ústavu již ve věku 25 let. Zabýval se zejména účinkem pankreatické sekrece na protein, protože její lipolytický účinek byl velmi nestálý. Potvrdil inhibiční efekt vysoké teploty a kyseliny popsaný již Danilevským a Kühnem. Navíc však zjistil, že účinek je bez ohledu na způsob zpracování extraktu nulový, jestliže se použije zcela čerstvá žláza z ještě teplé zvířecí mrtvoly. Jasným důkazem bylo rozdělení pankreatu, kdy proteolytické účinky byly prokazatelné v části použité až s dalším odstupem. Velmi matoucí výsledky Heidenhain správně dešifroval: Fermenty existují v živé žláze ve formě neúčinných prekurzorů, které se aktivují až při sekreci.

1.qxd

7.3.2005

20

12:20

StrÆnka 20


Na sklonku devatenáctého století se průmyslová revoluce nemohla vyhnout ani medicíně. V důsledku nových technických vynálezů se mimo jiné objevily i první laboratoře a farmaceutické manufaktury. Je pozoruhodné, že se v této době výdělky plynoucí z utrpení nemocných netěšily valnému uznání a komercializace medicíny byla všeobecně odsuzována. V roce 1843 Angličan William Brockedon patentoval jako první výrobu tablet a v polovině století odhalili Francouzi tajemství cukru jako apetizéru a pojidla. Nastala éra sladkých tablet, jejichž výroba se přesunula z cukráren do farmaceutických dílen. V roce 1884 byl jako první skutečný lék patentován antipyrin. V roce 1875 napsal Nikolaus Friedrich obsažný osmdesátistránkový příspěvek o pankreatu do Ziemssenova manuálu. Přes pankreatologické pokroky dosažené v posledních desetiletích převládal v té době názor, že v trávení dominuje úloha žaludku a pankreas má význam pouze auxiliární. K zmatení přispívaly ojedinělé zprávy například o resekci prolabujícího pankreatu, aniž by došlo k jakýmkoli změnám stolice. Friedreich se seznámil s veškerou dostupnou literaturou a jako první uvedl, že jediným konstantním faktorem objevujícím se v souvislosti s mastnou stolicí je abusus alkoholu. Přesto však léčbě již komerčně dostupným pankreatinem chyběla jasná indikace. Prostor mezi teorií a praxí překonal praktický lékař z Freiburgu Hermann Engesser. V roce 1877 ukončil práci na brožuře Das Pankreas. Jeho motivací jako praktického lékaře bylo učinit pankreas zabitých zvířat vhodnější k léčbě. Na základě rozboru známých údajů a vlastních experimentů na prasatech uzavřel, že nejdůležitějším orgánem v trávení bílkovin je pankreas, zatímco žaludek hraje roli pouze přípravnou. Mezi indikace k léčbě pankreatinem zahrnul vedle primární dyspepsie i sekundární trávicí obtíže například při nádorech, anemii, tuberkulóze atd. Stanovil kritéria ideálního substitučního léku platná dosud: Musí obsahovat všechny tři hlavní enzymy, vlastnosti se musí uchovat při přípravě i při pasáži žaludkem a jeho forma musí být pro pacienta všestranně přijatelná. Ověřil účinnost komerčně dostupného pankreatinu od Savory & Moora a shledal jej nevhodným a nadto drahým. Prosazoval podávání rozetřené pankreatické žlázy v oplatkách, ale problémem byl velký objem medikamentu, který nadto nedržel pohromadě. Míšení pankreatu s jídlem bylo zase nevhodné pro dosti odpornou chuť většiny takto upravených pokrmů. S úspěchem se setkala až spolupráce s firmou Keller Bros., jejímž výsledkem byl při evaporizaci ve vakuu za teploty 35 °C stabilní pankreatin vzdorující kyselému prostředí žaludku a neztrácející své vlastnosti ani při delším skladování. Je neuvěřitelné, že mimo výrobce Keller Bros., který produkoval Engesserovy pankretické tablety až do roku 1930, zůstal objevitel použitelného pankreatinu, který zemřel v 46 letech, po desetiletí zcela zapomenut. V roce 1889 ovšem došlo k jinému zcela zásadnímu objevu: Zjistilo se, že vedle dávno popsané exokrinní funkce je pankreas producentem hormonu, který se uvolňuje přímo do krevního oběhu. Až do té doby byly výsledky výzkumu pankreatu, pokud je posuzujeme v celém rozsahu, frustrující. Tolik vědecké práce a tak nicotné důsledky – neznámé choroby, nemožná diagnostika a tím i zcela necílená léčba. O zásadní pokrok se zasloužila chirurgie. Roku 1867 lord Joseph Lister objevením principu asepse a karbolové kyseliny nastartoval rozvoj operativy. V roce 1881 provedl Theodor Billroth resekci žaludku a o dva roky později Carl Gussenbauer i ope-

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 21


21

raci pankreatu. Byl tedy čas zkoumat fyziologické důsledky totální excize pankreatu a právě to se podařilo jako prvním Josephu Freiherrovi von Mering a Oscarovi Minkowskimu. Výsledek byl ohromným překvapením: U všech zvířat se objevily typické symptomy diabetu. Ten na rozdíl od jiných onemocnění pankreatu byl dobře znám již po tisíciletí. Jeho patologická lokalizace do pankreatické žlázy naplnila lékaře takovým entuziazmem, že se toto onemocnění náhle stalo daleko nejzkoumanějším jak u lidí, tak v experimentu a nová epocha byla završena izolací inzulinu v roce 1921. Z hlediska pankreatologie bylo nejvýznamnějším výsledkem (roku 1889) zjištění, že diabetes je známkou poškození pankreatu. Zvládnutí resekce pankreatu nastolilo možnost přesného výzkumu kompenzační substituce. Úkolu se ujal Abelmann. Zjistil, že po totálním odstranění pankreatu lze pankreatickou substitucí dosáhnout až 74 % původní absorpce proteinů, zatímco kompenzační schopnost samotného žaludku byla zcela nedostatečná. Podobně měřitelný byl účinek pankreatické substituce na vstřebávání tuků. Rozporné výsledky v minulosti vysvětloval Abelmann nedokonalou chirurgickou technikou, kdy u některých zvířat nebylo odstranění pankreatu úplné. Trávicí funkce pankreatu byla tedy definitivně potvrzena, stejně jako možnosti její terapeutické substituce, problémem zůstalo dokonalé farmaceutické zpracování pankreatinu zajišťující optimální splnění vlastností stanovených již Engesserem. Úkolu se ujali dva mladí vědci, Franz Thomas a Wilhelm Weber. Objevili novou technologii výroby pankreatinu, který se kombinoval s taninem (ten byl později opět odstraněn). Výsledkem byl patent firmy Rhenania-Aachen (1900) a komerční preparát Pankreon, který byl schopen uchovat značnou část své proteolytické i lipolytické aktivity i po hodině pobytu v kyselém prostředí žaludku a opakovaně prokázal svou superioritu nad substitučními výrobky konkurentů. Podle studie Gockela ze 34 nemocných se steatoreou bylo dosaženo kompletní úpravy u 25, částečné u 3 a jen u 6 byla léčba neúspěšná. Je třeba dodat, že zjevnou úspěšnost v klinické praxi nebylo možné dostatečně potvrdit testy v laboratorních podmínkách, což byl důvod, proč lék nebyl zaregistrován ve Spojených státech. Historii chirurgie pankreatu lze odvíjet od roku 1769, kdy Giovanni B. Morgagni v Padově popsal jako první karcinom slinivky. Nemocný zemřel v bolestech bez zvláštního fyzikálního nálezu a diagnóza byla stanovena při sekci. Bixby ve své knize vydané v roce 1835 shrnul 28 dosud popsaných nemocných. Carl Ruge použil v roce 1870 chirurgickou biopsii a krátce poté byl zaveden do operační praxe zmrazený řez. První operace v éterové narkóze byla provedena v roce 1839 Crawfordem W. Logem, což umožnilo expanzi všech operačních oborů. Čtvrtého července 1882 odstranil Frederich Trendelenburg tumor kaudy pankreatu. Stejný výkon, který tentokrát pacient již přežil, provedl 1890 Briggs. Překážkou operací hlavy pankreatu bylo krvácení při doprovodném ikteru, a proto se žluč derivovala do střeva cholecystoenterostomií jako samostatnou primární operací. William S. Halsted v roce 1898 zresekoval ampulom z transduodenálního přístupu. Hlavu pankreatu s duodenem v bloku resekoval Alessandro Codivilla v Imole téhož roku, nemocný však přežil jen 24 dnů. Chirurgií pankreatu se dále zabývali Desjardin a Sauvé. Walter Kausch, přednosta prvního chirurgického oddělení Keiserin Auguste Victoria-Krankenhaus v Berlíně, byl agresivní chirurg, jak o tom svědčí skutečnost, že u manželky a dětí provedl profylaktickou apendektomii. Je ironií osudu,

1.qxd

7.3.2005

22

12:20

StrÆnka 22


že sám se operovat nenechal, aby v 61 letech zemřel na embolii do plicnice po apendektomii pro akutní zánět. Předtím ovšem v roce 1909 provedl resekci hlavy pankreatu s duodenem pro ampulom u 49letého nemocného, kterému 9 týdnů předtím provedl cholecystoenterostomii a jejunostomii. Nemocný přežil operaci celých 9 měsíců. Stejný výkon v jedné době provedl Hirschel (1914). Rozvoj abdominální chirurgie urychlily v prvních desetiletích dvacátého století klíčové objevy krevních skupin, vitaminu K, který se stal dostupným v roce 1939, a inzulinu. Allen Oldfather Whipple se narodil v Persii a mluvil pěti jazyky včetně dvou orientálních. V roce 1934 po pečlivé přípravě provedl pro ampulom u 60leté ženy nejdříve v první době cholecystostomii a po ústupu ikteru po sedmi týdnech resekci hlavy pankreatu a duodena, přičemž zbytkový vývod spojil s duodenem catgutem. Nemocná zemřela za 24 hodin pro rozpad anastomózy natrávením stehů. Tato katastrofa jej neodradila a další nemocní, u kterých použil k šití hedvábí, přežili po stejných operacích 8 a 25 měsíců. V jedné době zresekoval Whipple hlavu pankreatu a duodenum mladé ženě s glukagonomem v roce 1940. Nemocná zemřela až po 9 letech na generalizaci nádoru. V roce 1942 Priestley a Rockey provedli první totální pankreatektomii. Resekce pankreatu se pak rychle a nekriticky rozšířily, aniž by byly vždy náležitě zvládnuty. Až do sedmdesátých let tak přesahovala průměrná periperační mortalita 30 % a k jejímu snížení pod 5 % došlo až v posledních 15 letech v důsledku nesmírného zkvalitnění pooperační péče. Pankreon, který rozvojem resekčních chirurgických metod získal novou indikaci, se vyráběl prakticky beze změn po desetiletí. Výsledkem další významné inovace byl v roce 1979 patent Kali Chemie Pharma na přípravek s acidorezistentními enterosolventními mikrosferoidy o průměru do 1,7 mm – to je však již současnost. I dějiny českých objevů v pankreatologii mají co nabídnout. Za otce české pankreatologie lze označit Karla Herforta, zakladatele a dlouholetého přednostu až legendárního Interního oddělení Fakultní polikliniky dnešní Všeobecné fakultní nemocnice na Karlově náměstí. Pro člověka vychovaného a všeobecně vzdělaného ještě za první republiky nebyl problém komunikovat několika jazyky a vzbudit pozornost i na mezinárodním fóru. Herfort byl jedním ze zakladatelů Evropského pankreatického klubu, který je jednou z nejtradičnějších mezinárodních gastroenterologických společností. V šedesátých letech publikoval popisy manifestace chronické pankreatitidy (151 nemocný), přičemž nejčastějšími příčinami byly alkoholismus, cholelitiáza, divertikulóza a hyperlipidemie. V diagnostice se zabýval splenoportografií a pankreatickými enzymy v krvi. V sedmdesátých letech se věnoval vztahům mezi zevně sekretorickou funkcí pankreatu a diabetem a hyperlipoproteinemií a také pankreozymin-sekretinovým testem. Vedle českých periodik vycházely jeho práce běžně v německém, francouzském, polském, jugoslávském a dokonce i rumunském a libanonském písemnictví. Jeho nejčastějšími spoluautory byly P. Frič, J. Kotrlík, F. Mališ, M. Keclík, F. Horáček, V. Bartoš, F. Škrha, J. Zeman a F. Páv. Nástupcem profesora Herforta ve funkci i oboru se stal Přemysl Frič, který Interní oddělení Fakultní polikliniky VFN dobudoval a moderně vybavil. Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie zde byla zavedena již v roce 1971 a velmi časně se zde rutinně prováděly také sonografie a komplexní diagnostika malabsorpčního syndromu (enterobiopsie, sekretinový a laktózový test, pepsinogen atd).

1.qxd

7.3.2005

12:20

StrÆnka 23


23

Fričova stejnojmenná kniha (Malabsorpční syndrom) byla nesmírně progresivní a patrně by získala mezinárodní věhlas, kdyby ovšem mohla vyjít v angličtině. V oblasti výzkumu proslul kolektiv profesora Friče zavedením vlastního substrátu na pokladě kyseliny paraaminobenzoové v neinvazivní funkční diagnostice chronické pankreatitidy a výzkumem inhibitorů elastáz v léčbě experimentální akutní pankreatitidy, přičemž využil taurocholátového modelu, který po letech převzalo i naše pracoviště. Tehdejší aktuálnost obou výzkumných programů můžeme dnes jen obdivovat, bohužel náležitý zahraniční ohlas znemožnily sporadické kontakty v období vrcholící normalizace. Již jsem zmínil V. Bartoše, jehož stěžejní práce z r. 1969 pojednávala o významu lymfatické drenáže. Experimentoval s modely pankreatitidy a stál u zrodu transplantace pankreatu. Zejména v této oblasti získal mezinárodní věhlas, protože jsme byli jednou z prvních zemí, kde byla tato náročná léčba uvedena do klinické praxe. Od šedesátých let minulého století se na několika pracovištích rozvíjela i operativa pankreatu a v této souvislosti je třeba vzpomenout alespoň jmen V. Balaš, B. Niederle, V. Vojtíšek a Z. Slezák. Výzkum a aktivita dalších již zasahuje do současnosti a zhodnotí je nástupci. Volně podle: 1. RUDMAN, MS. The magic position in the belly gland. Solvay Pharma, GmbH, 2000. 2. HLATI, G., ANDRÉN-SANBERG, A. Wirsung and Santorini: the men behind the ducts. Pancreatology, 2002, 2, p. 4–11. 3. HOWARD, JM. The history of resection for pancreatic cancer. In: Dervenis, CD., Bassi, C. Pancreatic tumors, achievements and perspectives, Georg Thieme Verlag : Stuttgart, 2000, p. 2–15. 4. BRZEK, V., BARTOŠ, V. Therapeutic effect of prolonget thoracic duct fistula in patients with acute pancreatitis. Digestion, 1969, 2, p. 43–46.

2.qxd

7.3.2005

12:24

StrÆnka 24

24


2

Embryologie, anatomie a histologie pankreatu Václav Mandys

2.1

Embryologie

Velké žlázy zažívacího ústrojí se vyvíjejí z endodermálních pupenů duodena. První plošná výchlipka duodenálního endodermu se objevuje 22. embryonální den na ventrální straně duodena. Z této tzv. jaterní ploténky se postupně vyvíjejí játra. Kolem 26. dne se na ventrální straně duodena formuje další solidní, později se luminizující endodermální výchlipka lokalizovaná kaudálně od báze jaterní výchlipky a pučící směrem do ventrálního mezenteria. Tento cystický útvar je základem žlučníku a ductus cysticus. Pankreas se vytváří fúzí dvou základů, dorzálního a ventrálního. Dvacátý šestý den, tj. u embryí 3–4 mm dlouhých, se objevuje na dorzální straně duodena proti základu jater pupenovitý výrůstek propagující se do dorzálního mezenteria, odpovídající dorzálnímu základu pankreatu. Během několika následujících dnů roste tento základ pankreatu dále do dorzálního mezenteria. Zároveň se vytváří další endodermální výchlipka rostoucí do ventrálního mezenteria těsně kaudálně od vyvíjejícího se žlučníku. Tato výchlipka představuje ventrální základ pankreatu. Rychlý růst jaterní výchlipky vede k posunu ventrálního základu pankreatu dopředu, takže tento základ se pak jeví jako výchlipka primitivního ductus choledochus. Kolem 32. dne se hlavní vývod ventrálního základu pankreatu spojuje s proximálním úsekem choledochu. Během 5. týdne se toto spojení otáčí kolem duodena dozadu do dorzálního mezenteria. V souvislosti s rotací střeva se základ duodena otáčí asi o 90 o vpravo. Tím dochází i k přesunu ventrálního základu pankreatu vpravo a kaudálně od dorzálního základu pankreatu, který rychle roste a nabývá podoby protáhlého jazyka. Oba základy pankreatu jsou původně uloženy intraperitoneálně, v souvislosti s rotací duodena se však pankreas dostává do pozice retroperitoneální. Po 6. týdnu, tj. u embryí asi 12 mm dlouhých, spolu oba pankreatické základy srůstají a vytváří se definitivní pankreas. Z dorzálního pankreatického základu se formuje hlava, tělo a ocas pankreatu, z ventrálního základu pankreatu vzniká dolní část caput pancreatis, tj. processus uncinatus. V období, kdy dorzální a ventrální základy pankreatu srůstají, dochází i ke spojení vývodového systému těchto základů. Vývod ventrálního základu pankreatu vrůstá ze spodní strany do vývodu dorzálního základu pankreatu a stává se distálním úsekem hlavního vývodu pankreatu (ductus pancreaticus Wirsungi). Distální úsek vývodu dorzálního základu pankreatu obvykle zaniká. Pokud persistuje, probíhá v kraniální části hlavy definitivního pankreatu jako ductus pancreaticus accessorius (Santorini). Vzácně může zaniknout vývod ventrálního základu pankreatu. Drenáž definitivního pankreatu do duodena pak zprostředkuje pouze vývod odpovídající ductus pancreaticus accessorius (obr. 1).

2.qxd

7.3.2005

12:24

StrÆnka 25

Embryologie, anatomie a histologie pankreatu

. . týden

25

. týden

Obr. 1 Vývoj pankreatu a okolních orgánů Žlázové aciny a vývodové struktury exokrinní tkáně pankreatu se diferencují z endodermu obou základů v období jejich splývání. Zpočátku mají podobu větvících se tubulů, proliferujících do mezenchymu. Tubuly, jejichž luminizací vznikají vývody, jsou na konci rozšířeny v pupenovité výrůstky, ze kterých se diferencují žlázové aciny. Přibližně v 5. měsíci fetálního života je možné prokázat známky sekretorické aktivity serózních buněk. Původ endokrinních buněk Langerhansových ostrůvků byl objasněn teprve v nedávné době. Původní předpoklad, že tyto buňky pocházejí z neurální lišty, byl zpochybněn experimenty s kuřecími a křepelčími chimérami a s transgenními zvířaty. Langerhansovy ostrůvky vznikají zřejmě odštěpením buněčných ostrůvků z neluminizovaných tubulárních struktur proliferujícího endodermu základů pankreatu. Diferenciace endokrinních buněk probíhá od 12. týdne, kdy je možné intracytoplazmaticky prokázat specifická sekretorická granula alfa a beta buněk. Později se diferencují i zbývající endokrinní buňky tvořící definitivní ostrůvky.

2.2

Vývojové poruchy pankreatu

Aplazie pankreatu přichází velmi vzácně u hrubých malformací (acardiacus). Částečná aplazie pankreatu charakterizovaná chyběním kaudy, popřípadě i těla, vzniká následkem nedostatečného vývoje dorzálního pankreatu.

2.qxd

7.3.2005

26

12:24

StrÆnka 26


K mimořádně vzácným vývojovým odchylkám patří i kongenitální hypoplazie pankreatu, spojená s hematologickými abnormitami. Exokrinní tkáň pankreatu je u tohoto syndromu redukovaná, prostoupená tukem. Hematologické poruchy zahrnují anémii, trombocytopenii, popřípadě neutropenii a hypoplazii kostní dřeně. Syndrom bývá označován podle autorů jako Schwachmanův-Diamondův. Další vývojové odchylky jsou dány poruchou utváření orgánů horního úseku gastrointestinálního traktu. Endoderm vykazuje prospektivní schopnost diferenciace v pankreatickou tkáň i v jiných úsecích střevní trubice, od žaludku až po vrchol pupeční kličky. Proto se ve stěně nebo v parenchymu některých břišních orgánů může vyskytovat diferencovaná pankreatická tkáň – pancreas accessorium, supranumerale. Nejčastěji se ostrůvky heterotopické pankreatické tkáně vyskytují ve stěně duodena a žaludku. V těchto lokalizacích je možné předpokládat původ akcesorní pankreratické tkáně i z odštěpů některého ze základů pankreatu. Vzácněji se heterotopická pankreatická tkáň může vyskytnout v jaterním parenchymu, ve slezině, stěně žlučníku, jejuna nebo ilea, někdy i v Meckelově divertiklu. U některých embryí se ventrální základ pankreatu může rozštěpit ve dva laloky. V případech, kdy se každý z těchto laloků otáčí kolem duodena opačným směrem, vznikne situace, kdy pankreas podkovovitě až prstencovitě obemyká duodenum – pancreas anulare. Další, a to nejčastější vývojovou anomálii (4–10 %) vyplývající z nedokonaného splynutí vývodů dorzálního a ventrálního základu představuje pancreas divisum. Pankreatický vývodný systém vzniká za normálních okolností spojením hlavních vývodů obou těchto základů. Výsledkem je stav, kdy je žláza drenována vývodem ústícím na Vaterské papile. Z něj se odštěpuje další vývod (Santorinský) ústící do duodena přibližně o 20 mm výše na papila minor. Existuje kontinuální škála variací tohoto uspořádání, přičemž při další běžné variantě je význam obou hlavních vývodů opačný. Kapacitnější vývod drenující žlázu v celém průběhu ústí na papila minor, zatímco jeho větev ústící na Vaterské papile je akcesorní. Při oddělení obou vývodů je vedle dominujícího Santorinu Wirsungův vývod gracilní o délce pouhých přibližně 3–4 cm (pancreas divisum), naopak spojení obou systémů segmentární větví představuje přechod k standardní anatomii (obr. 2). K vývojovým odchylkám patří i oddělení processus uncinatus od hlavy pankreatu – pancreas minus. Obecně anomálií pankreatu a pankreatických vývodů byly popsány desítky a podobně anomální může být anatomické uspořádání dalších struktur, například cév. Klinické souvislosti anomálií jsou různé a jejich výčet přesahuje rámec monografie. Nejčastěji je diskutován význam pancreas divisum (viz dále). Jinou možnost vývojových poruch pankreatu představují kongenitální cysty. Tyto cysty jsou obvykle malých rozměrů (několik mm v průměru), jejich stěna sestává z tenké vrstvy kolagenního vaziva, výstelka je cylindrická nebo kubická. Cysty mohou být buď solitární, nebo vícečetné, nepůsobí žádné klinické příznaky a bývají pouze vedlejším nálezem při pitvě. Mnohočetné drobné kongenitální cysty se mohou vyskytnout u novorozenců s infantilním typem polycystózy ledvin. Mnohem vzácněji se v pankreatu mohou vyskytnout větší kongenitální cysty, obvykle multilokulární, průměru až několika centimetrů. Takovéto cysty mohou vyvolávat klinické příznaky z útlaku okolních orgánů. Jejich stěna je tvořena vazivovou tkání,

2.qxd

7.3.2005

12:24

StrÆnka 27


27

p

Obr. 2 Variace pankreatických vývodů výstelka bývá kubická, popřípadě oploštělá, někdy je tvořena i vrstevnatým dlaždicovým epitelem. Mezi vývojové odchylky jsou zařazovány i cysty dermoidní, jež jsou teratogenního původu. Odvozují se od embryonálních buněk v pankreatu, které se nezapojily do normálního vývoje. Výstelku dermoidní cysty tvoří dlaždicový epitel, v její stěně, která je tvořena kolagenním vazivem, jsou pravidelně přítomny struktury odpovídající kožním adnexům, tj. mazové a potní žlázy a vlasové folikuly. Ojediněle se mohou najít další diferencované tkáně, např. zub, folikuly štítné žlázy, nebo enterální epitel. Cysta obsahuje maz a chlupy.

2.3

Anatomie

Pankreas je objemná protáhlá drobně laločnatá žláza lokalizovaná retroperitoneálně v úrovni lumbálních obratlů L1–L3. Orgán má tvar ležatého písmene J, jehož zakřivení je obráceno vpravo dolů. U dospělých se jeho délka pohybuje mezi 12 až 18 cm, váha mezi 60–100 g.

2.qxd

7.3.2005

28

12:24

StrÆnka 28


Topograficky je pankreas rozdělován na tři části. První část, hlava pankreatu – caput pancreatis, je umístěna v konkavitě duodenální kličky. Ventrální plocha hlavy pankreatu je zaoblená, krytá peritoneem. Kříží ji úpon mesocolon transversum, na který naléhá pylorická část žaludku a kaudálně od něj kličky tenkého střeva. Po ventrální straně hlavy pankreatu sestupuje a. gastroduodenalis. Dorzální plocha hlavy pankreatu naléhá na v. cava inferior a na vasa renalia dextra. Kaudální část ductus choledochus vyrývá na této ploše obvykle rýhu (přibližně 40 %), někdy d. choledochus proniká žlázovým parenchymem (přibližně 15 %). Od útvarů retroperitoneálních odděluje hlavu pankreatu jemná vazivová blána Treitzova, která představuje zbytek mezoduodena srostlého s nástěnným peritoneem. Kaudální část hlavy pankreatu zatáčející se ventromediálně po horním okraji pars inferior duodeni je označována jako processus uncinatus. Při dolním okraji hlavy pankreatu se vytváří zářez (incisura pancreatis) pro vasa mesenterica sup. Druhá část pankreatu, tělo – corpus pancreatis, má charakter protáhlého trojbokého útvaru, který navazuje na hlavu a probíhá doleva přibližně ve výši 2. lumbálního obratle, těsně nad flexura duodenojejunalis. Základnu těla pankreatu tvoří úzká kaudální plocha – facies inferior. Tato plocha, krytá peritoneem, nasedá na flexura duodenojejunalis a dotýká se i colon transversum a kliček jejuna. Zadní plocha těla pankreatu je připevněna řídkým vazivem k retroperitoneálně uloženým strukturám. Jsou to aorta, plexus coeliacus, vasa mesenterica sup., vasa renalia sin., v. mesenterica inf., dolní část levé nadledviny a hilus levé ledviny. Po zadní ploše probíhá i v. splenica a těsně nad ní, při horní hraně těla pankreatu, a. splenica. Přední plocha těla pankreatu – facies anterior, krytá peritoneem, hledí do bursa omentalis. Vzhledem k tomu, že na ni zpředu naléhá zadní stěna žaludku, označuje se také jako facies gastrica. Tato plocha je mírně konvexní. V místě, kde pankreas kříží aortu, je na přední ploše zřetelný hrbol vyklenující se proti lig. hepatogastricum – tuber omentale. Ventrální a kaudální plocha těla pankreatu se stýkají v přední hraně – margo anterior. Při této hraně probíhá úpon mesocolon transversum, který může zasahovat až na přední plochu. Třetí část pankreatu tvoří zaoblený ocas – cauda pancreatis. Tato část je pokračováním těla, směřuje vlevo, často je obrácena poněkud kraniálně a dosahuje až ke slezině. Fixace pankreatu je zprostředkována především vazivovou tkání zadní stěny tělní a retroperitonea. Zpředu je zvláště hlava pankreatu fixována transverzálně probíhajícím úponem mesocolon transversum, tělo je fixováno opřením o flexura duodenojejunalis. Na fixaci hlavy se spolupodílí i její uložení v konkavitě duodena. Cauda je značně pohyblivá, uložená ve volné peritoneální duplikatuře označované jako plica pancreaticolienalis (obr. 3). Pankreas je rozvětvená tuboalveolární žláza, obalená tenkou vrstvou vaziva, které proniká i do parenchymu a neúplně rozděluje tkáň na lobuly (lalůčky). Lobuly jsou tvořeny skupinami protáhlých acinů, které představují zevně sekretorickou část pankreatu. Vývodový systém pankreatu sestává z ductus pancreaticus (Wirsungi), do kterého ústí vývody z jednotlivých lalůčků. Ductus pancreaticus probíhá podélně přibližně uprostřed orgánu, jeho průběh je vlnitý. V oblasti hlavy zahýbá kaudálně, přibližuje se k ductus choledochus a buď v jeho těsné blízkosti, nebo společně s ním ústí v pars descendens duodeni na papilla duodeni major. U přibližně 50 % osob persistuje vývod dorzálního základu pankreatu (viz kapitola Embryologie pankreatu). Ten

2.qxd

7.3.2005

12:24

StrÆnka 29


29

14 13

12 1

11 2

3 4

10 9 8 7

6

5

1 – žaludek, 2 – lineální flexura, 3 – slezina, 4 – levá ledvina a nadledvina, 5 – aorta, 6 – a. mesenterica ant., 7 – v. mesenterica ant., 8 – v. cava inf., 9 – v. renalis dx., 10 – duodenum, 11 – žlučník, 12 – společný žlučovod, 13 – pankreas, 14 – a. gastroduodenalis

Obr. 3 Pankreas a okolní orgány – topografická anatomie na příčném řezu vytváří ductus pancreaticus accessorius (Santorini), probíhající v kraniální části hlavy pankreatu a ústící v duodenu kraniálně od papilla duodeni major na papilla duodeni minor. Endokrinní tkáň pankreatu představují Langerhansovy ostrůvky, jejichž stavba je uvedena v části kapitoly věnované histologii. Cévní zásobení pankreatu zprostředkují četné arterie, vesměs větve arterií okolních orgánů. Hlava je vyživována dvěma arteriemi – a. pancreaticoduodenalis sup. et inf. Horní arterie, vycházející z a. gastroduodenalis, sestupuje mezi hlavou pankreatu a sestupnou částí duodena a dělí se do dvou větví – ventrální a dorzální. Dolní arterie vychází z a. mesenterica sup., probíhá mezi pars inferior duodeni a spodním okrajem hlavy pankreatu doprava, směrem k arterii horní, se kterou se spojuje. Tělo a ocas pankreatu jsou zásobovány z a. lienalis jejími rr. pancreatici. Žíly pankreatu sledují příslušné arterie. Rr. pan-

2.qxd

7.3.2005

30

12:24

StrÆnka 30


creatici z caudy a těla ústí do v. splenica, v. pancreaticoduodenalis inf. do v. mesenterica sup. a vena pancreaticoduodenalis sup. ústí do v. mesenterica sup., popřípadě přímo do v. portae. Lymfatická drenáž pankreatu je zajištěna mízními cévami, které mají v oblasti hlavy těsný vztah k mízním cévám duodena a žlučových cest. Při okrajích pankreatu jsou skupiny drobnějších uzlin – nodi lymphatici pancreaticoduodenales, pancreatici superiores a inferiores a nodi lymphatici pancreaticolienales. Inervace pankreatu pochází z plexus coeliacus. Vegetativní nervy pokračují cestou plexus hepaticus, lienalis a mesentericus sup. Myelinizovaná vlákna vagová (parasympatická) se větví u nervových buněk disperzně rozptýlených v intersticiální vazivové tkáni. Sympatická nemyelinizovaná vlákna se větví kolem sekrečních struktur a Langerhansových ostrůvků [1, 2, 3, 4, 5, 6].

2.4

Histologie

Pankreas je smíšená exokrinní a endokrinní žláza. Exokrinní tkáň sestává ze žlázových acinů, které představují přibližně 82 % objemu orgánu, a vývodového systému, který tvoří cca 4 % pankreatické tkáně. Vnitřně sekretorickou strukturou pankreatu jsou Langerhansovy ostrůvky, uložené disperzně v intralobulární i interlobulární vazivové tkáni exokrinní části v počtu přibližně jednoho milionu. Ostrůvky představují necelá 2 % pankreatické tkáně. Na povrchu pankreatu je pouzdro tvořené kolagenním vazivem. Z pouzdra vybíhají vazivová septa rozdělující pankreatickou tkáň na větší laloky a menší lalůčky, které jsou tvořeny žlázovými aciny. Základní funkční jednotkou zevně sekretorické části pankreatu je acinus, sestávající přibližně z padesáti acinózních buněk. Tyto buňky jsou uspořádány kolem drobné dutiny, označované jako centroacinární lumen, takže stavba acinu připomíná malinu. Na vnitřním povrchu acinu se vyskytují v relativně malém počtu světlé centroacinózní buňky, které jsou pokračováním epitelu vsunutých vývodů. Z vnější strany jsou aciny ohraničeny bazální membránou, na kterou nasedají acinózní buňky. Acinózní buňky mají pyramidovitý tvar, pomocí optického mikroskopu je v nich možné rozeznat několik oblastí. Apikální zóna obsahuje oxyfilní kulovitá serózní zymogenní granula. Bazální oblast má silně bazofilní cytoplazmu díky přítomnosti granulárního endoplazmatického retikula. V této části buňky je lokalizováno i okrouhlé jádro. V supranukleární zóně se v cytoplazmě nachází Golgiho komplex, v optickém mikroskopu se tato oblast barví světleji. Na úrovni elektronmikroskopické je možné detailně pozorovat distribuci organel, která odpovídá polarizaci acinózních buněk. V bazálních úsecích buňky jsou bohatě zastoupeny paralelně uspořádané cisterny granulárního endoplazmatického retikula, mezi nimi jsou v cytoplazmě i volné ribozomy a četné mitochondrie. Významné zastoupení granulárního endoplazmatického retikula je dáno vysoce specializovanou funkcí acinárních buněk, která spočívá v produkci sekretu proteinní povahy. Ve střední oblasti buňky nad jádrem je umístěn další membranózní systém, Golgiho komplex, do kterého jsou transportovány proteinní produkty z granulárního endoplazmatického retikula. V Golgiho komplexu dochází k modifikaci a úpravám těchto proteinů, které jsou fi-

2.qxd

7.3.2005

12:24

StrÆnka 31


31

nálně ukládány do zymogenních granul vyplňujících apikální oblast acinózních buněk. Zymogenní granula zprostředkují exocytózu, tj. sekreci produktů acinózních buněk do centroacinárního lumen (obr. 4).

GK

ER

ER – endoplazmatické retikulum, GK – Golgiho komplex, ZG – zymogenní granula

Obr. 4 Acinózní buňka – receptory a tvorba enzymů Centroacinózní buňky mají polyedrický tvar, jsou oploštělé a mají světlou cytoplazmu, bez sekrečních granul. V elektronovém mikroskopu je cytoplazma těchto buněk relativně chudá, pouze s četnějšími mitochondriemi, jejichž přítomnost svědčí o tom, že se jedná o buňky zúčastněné v transportu tekutin a elektrolytů. Předpokládá se, že centroacinózní buňky jsou zdrojem tekutiny bohaté na bikarbonátové ionty, která je součástí pankreatické šťávy. Vývodový aparát exokrinní části pankreatu začíná vsunutými vývody, vystlanými jednovrstevným plochým epitelem. Tyto vývody zasahují do nitra kanálků, kde mají úzký vztah k centroacinózním buňkám. Úzké štěrbinovité lumen vsunutých vývodů navazuje uvnitř acinů na štěrbiny mezi centroacinózními a acinózními buňkami, označované jako intercelulární kanálky. Pokračováním vsunutých vývodů jsou vývody intralobulární a interlobulární, vystlané kubickým, až nízce cylindrickým epitelem. Hlavní vývody pankreatu mají stěnu složenou ze dvou vrstev. Vnitřní výstelku tvoří dvouvrstevný cylindrický epitel, v němž jsou rozptýleny ojedinělé buňky pohárkové a buňky endokrinní. Zevní vrstva sestává z kolagenního vaziva, ve kterém jsou místy přítomny drobné mucinózní žlázky.

2.qxd

7.3.2005

32

12:24

StrÆnka 32


Langerhansovy ostrůvky představují endokrinní část tkáně pankreatu. Jejich velikost se pohybuje od několika desítek do několika set mikrometrů. V histologických řezech barvených běžnými barvicími metodami se od acinů exokrinní pankreatické tkáně odlišují světlejším zabarvením. Mikroskopická stavba ostrůvků je trabekulární, mezi anastomozujícími trámci epitelových buněk probíhají krevní sinusoidy. V okraji ostrůvků je jemný obal sestávající z kolagenních a retikulárních vláken. Pomocí imunohistochemických metod je možné v ostrůvcích identifikovat čtyři typy buněk – A, B, D a F. Všechny typy buněk obsahují sekreční granula, ohraničená membránou. Velikost granul, jejich tinkční vlastnosti i jejich ultrastruktura jsou typické pro daný buněčný typ. Buňky A produkují glukagon, obsahují jemná kulatá homogenně denzní granula. Buňky B produkující inzulin jsou nejvíce zastoupeným buněčným typem. Jejich obraz v elektronovém mikroskopu je závislý na živočišném druhu. U člověka jsou polymorfní, kulatá nebo oválná, pod membránou mají světlé haló. Buňky D produkují somatostatin, jejich granula jsou málo denzní, skvrnitá. Produktem F buněk je pankreatický peptid (PP). Tyto buňky se vyskytují pouze v ostrůvcích v dolní části hlavy pankreatu (v processus uncinatus). Jejich granula jsou kulatá, různě denzní. Parenchymové buňky i krevní cévy ostrůvků jsou inervovány vlákny autonomního nervového systému. Nervová zakončení jsou pozorovatelná na ostrůvkových buňkách. Tyto nervy jsou součástí inzulinového a glukagonového kontrolního systému [7, 8, 9].

Literatura 1. CARLSON, BM. The digestive and respiratory systems and the body cavities. In: Carlson, BM. Patten’s Foundations of Embryology, Fifth edition, McGraw-Hill Book Company : New York, 1988, p. 507–531. 2. CRUICKSHANK, AH. Normal Microscopic Structure. In: Cruickshank, AH. Pathology of the Pancreas, Springer Verlag : Berlin, 1986, p. 31–44. 3. ČIHÁK, R. Pancreas – slinivka břišní. In: Čihák R. Anatomie 2, Avicenum : Praha, 1988, s. 115–122. 4. KISSANE, JM., LACY, PE. Pancreas and Diabetes Mellitus. In: Kissane, JM. Anderson‘s Pathology, C.V.Mosby Company : St. Louis, 1990, p. 1347–1372. 5. KLIKA, E., VACEK, Z. Systém trávicí. In: Histologie, Avicenum : Praha, 1974, s. 219–263. 6 STIRLING, GA. The exocrine pancreas: non-neoplastic disorders. In: Wight, DGD. Systemic Pathology. Liver, Biliary Tract and Exocrine Pancreas, Churchill Livingstone : Edinburgh, 1994, p. 597–664. 7. JAMIESON, JD. The Exocrine Pancreas and Salivary Glands. In: Weiss L. Modern Concepts of Gastrointestinal Histology, Elsevier : New York, 1983, p. 749–773. 8. JUNQUERIA, LC., CARNEIRO, J., KELLEY, RO. Žlázy přidružené k trávicímu ústrojí. In: Základy histologie, Appleton & Lange, 1992, překlad R. Jelínek, H & H, 1997, s. 297–318. 9. LACK, EE., LEGG, MA. The Pancreas and Extrahepatic Biliary Tree. In: Silverberg, SG. Principles and Practice of Surgical Pathology and Cytopathology, Churchill Livingstone : New York, 1997, p. 2023–2078.

3.qxd

7.3.2005

12:26

StrÆnka 33

Fyziologie

3

33

Fyziologie

Funkčně se pankreas skládá ze dvou kompartmentů. Exokrinní pankreas tvoří přibližně 85 % žlázy (tvorba enzymů a elektrolytů), endokrinní 2 % (sekrece inzulinu, glukagonu a dalších hormonů) a zbytek připadá na pojivo s cévami a nervstvem. Schopnost pankreatu tvořit a uvolňovat proteiny (trávicí enzymy) je ve srovnání s jinými orgány mimořádná. Lidský pankreas produkuje denně 6–20 g trávicích enzymů v 2,5 l tekutiny bohaté na bikarbonát. Zatímco pankreatické enzymy jsou nejvýznamnější součástí procesu trávení, je hlavní funkcí sekrece vody a elektrolytů zprostředkovat transport enzymů do duodena.

3.1

Struktura pankreatu

Exokrinní část pankreatu je tvořena ze dvou hlavních funkčních elementů: acinů a systému pankreatických vývodů. U různých zvířecích druhů tvoří acinární buňky 75–90 % buněčné hmoty pankreatu. Jako u všech buněk s velkou proteinovou sekrecí zaujímá jejich bazální a laterální část objemné endoplazmatické retikulum, zatímco apikální pól obsahuje Golgiho komplex a sekreční (zymogenní) a kondenzující vakuoly. Aciny jsou lemovány centroacinózními buňkami, které představují konečné buňky systému pankreatických vývodů. Jsou spojeny s terminálními vývody, které ústí do intralobulárních a ty dále do interlobulárních vývodů, které se spojují s vývodem hlavním. U některých druhů (krysa, myš, křeček) ústí segmentární vývody přímo do žlučovodu. Centroacinózní buňky, buňky terminálních vývodů a buňky lemující intralobulární a drobnější interlobulární vývody jsou stejného původu (tzv. „principal cells“). Jejich endoplazmatické retikulum, Golgiho komplex a sekreční granula jsou potlačeny na úkor mitochondrií. V distálních částech vývodů nabývá epitel palisádový charakter s množstvím cytoplazmatických vakuol a s dalšími buňkami produkujícími hlen a peptidy. Sousedící acinární i duktální buňky jsou spojeny na straně apikální junkčními komplexy a na straně laterální „gap junctions“, které umožňují intercelulární elektrickou a metabolickou komunikaci, čímž jednotlivé aciny a snad i větší oblasti tvoří integrovanou jednotku.

3.2

Pankreatická sekrece

Do sedmdesátých let byla většina pankreatologických studií prováděna na psech, kočkách a člověku, v letech dalších pak na krysách, morčatech, myších, králících a křečcích. Způsob sekrece se ovšem u jednotlivých druhů zvířat liší zejména pokud jde o sekreci eletrolytů. Výsledky studií například na malých zvířatech tak v žádném případě nelze automaticky transponovat do úvah o fyziologických pochodech u člověka. Mezidruhové rozdíly lze shrnout přibližně takto:

3.qxd

7.3.2005

34

12:26

StrÆnka 34


1. Spontánní (bazální) sekrece (bez stimulace) je malá u lidí a psů, prakticky nulová u kočky, ale výrazná u králíka. 2. U všech druhů je sekretin výrazným sekrečním podnětem, ale sekreční odpověď je různá (nejmenší u krysy). Poměr koncentrace bikarbonátových a chloridových iontů je reciproční. 3. Cholecystokinin-pankreozymin (CCK) působí stimulačně na tvorbu enzymů, jeho vliv na sekreci elektrolytů je obvykle menší, u krysy však větší než vliv sekretinu. 4. Vagová stimulace sekrece elektrolytů je u jednotlivých druhů ještě variabilnější. Dominují nervy cholinergní, u prasat a morčat jsou významně zastoupeny také nervy VIP-ergní [1].

3.2.1

Nervová kontrola sekrece

Bazální sekrece vykazuje značnou mezidruhovou variabilitu. U psa tvoří přibližně 1 % sekrece stimulované, zatímco u krysy je tento poměr 10 %. Během interdigestivní fáze dochází ke krátkodobým zvýšením sekrece v souvislosti s cyklickými změnami motorické aktivity střeva (migrující motorické komplexy). Tato cyklická aktivita není autonomní, nýbrž je vyvolána neurohumorálně s účastí motilinu. Regulace postprandiální sekrece se tradičně dělí na cefalickou, gastrickou a intestinální. U psů, koček a člověka má cefalická a gastrická fáze jen minimální efekt na sekreci elektrolytů, ale značný na sekreci enzymů. Stimulace vagu má tak velký vliv na činnost buněk acinózních, nikoliv však duktálních. Tento závěr by však byl patrně příliš zjednodušující. Bikarbonátová sekrece stimulovaná přítomností jídla ve střevě se snižuje při přetětí vagu, nikoliv však splanchniku či eliminací coeliakálního ganglia. Role centrálního nervového systému v regulaci pankreatické sekrece byla zkoumána jen okrajově. Thyreotrophin-releasing hormone (TRH) aplikovaný intracerebrálně měl u krys efekt stimulační, zatímco calcitonin gene-related peptide (CGRP) opačný. Kromě zevní (extrinsické) nervové kontroly hraje významnou roli kontrola intrinsická (pankreas s přilehlou částí tenkého střeva) [2]. Intrapankreatický nervový systém tvoří malá ganglia v interlobulárním pojivu a síť nervových vláken. Je zásobován vagovými pregangliárními a sympatickými postgangliárními neurony. Vliv atropinu na sekreci bikarbonátu v odpovědi na intrajejunální aplikaci HCl po extrinsické denervaci pankreatu ukazuje, že existuje přímé spojení mezi enterickým a intrapankreatickým nervovým systémem. Intrapankreatický nervový systém obsahuje neurony tvořící acetylcholin, katecholaminy, peptidy a oxid dusnatý. Peptidergní neurony secernují následující neurotransmitery: VIP, histidin-izoleucinový peptid (PHI), gastrin-releasing peptide (GRP), neuropeptid Y, galanin, substance P, CGRP, gastrin/CCK a enkefalin [3]. Jejich sekrece je stimulována vagovou stimulací a inhibována atropinem. Peptidergní neurony neinervují pouze ganglia, ale také sekreční elementy (aciny, vývody. ostrůvky a cévy) a ovlivňují tak funkci pankreatu velmi variabilními mechanismy. Distribuce a tím i funkce jednotlivých druhů neuronů se u jednotlivých druhů zvířat liší. Denzita VIP-ergních vláken, která ovlivňují sekreci bikarbonátu, je nejhustší u prasete a nejmenší u krysy. Neuropeptid Y je uvolňován společně s katecholaminy.

3.qxd

7.3.2005

12:27

StrÆnka 35

Fyziologie

35

Substance P je uvolňována společně s CGRP a má přímý inhibiční efekt. Mezi mediátory hraje důležitou roli také oxid dusíku (NO). Střevní a další neurony obsahují NADPH (redukovaný nikotinamidadenindinukleotidfosfát), diaforázu (NO syntázu), která katalyzuje tvorbu NO z L-argininu a lze ji prokázat histochemicky [4]. Možný vliv NO naznačuje stimulační efekt L-argininu na tvorbu amylázy u izolovaného krysího pankreatu. Existuje důkaz o cholinergním tonu v rámci intrapankreaktického nervového systému. Atropin a muskarinní antagonisté snižují sekreci stimulovanou sekretinem a sekreci bazální i po izolaci pankreatu. Studie na krysách s přerušenou míchou však dokazují, že atropin za těchto okolností sekreci bikarbonátu zvyšuje a tento paradoxní efekt se vysvětluje blíže neobjasněnou zpětnou vazbou. Patrně se prokáže i tonizujcí efekt dalších necholinergních neuronů [5], (obr. 5).

Obr. 5 Pankreatická inervace

3.qxd

7.3.2005

12:27

StrÆnka 36

36


3.2.2

Hormonální kontrola

Vedle stimulace aferentních nervů vagovagálních a enteropankreatických reflexních oblouků způsobuje vstup tráveniny do duodena vzestup sekretinu, CCK a snad i dalších hormonů, které se významně uplatňují v regulaci pankreatické sekrece. Sekrece bikarbonátu ovlivňuje sekretin. Intraduodenální pH pod 4,5 je jediným bezpečně prokázaným stimulem sekrece sekretinu. Zdá se, že k jeho zvýšení dochází i při intraduodenální infuzi emulzifikované kyseliny olejové, a to i při pH vyšším než 4,5. Stejný efekt mají u krys polypeptidy, aminokyseliny a snad i soli žlučových kyselin. Není známo, zda uvolňování sekretinu ovlivňuje vagus [6]. Role CCK v hormonální regulaci pankreatické sekrece je méně jasná. 1. Jeho uvolňování stimulují mastné kyseliny a aminokyseliny a je dále ovlivňováno neurálně a parakrinně (vagus, GRP, bombesin), [7]. 2. CCK existuje v oběhu ve více formách, které mají různý biologický poločas a jejichž odlišení je obtížné. 3. CCK je také uvolňován jako neurotransmiter. Je tedy zřejmé, že CCK hraje důležitou roli v sekreci pankreatických enzymů, není však jasné, zda se tato kontrola uskutečňuje prostřednictvím regulace humorální či nervové. A konečně, regulace CCK se uskutečňuje v těsné souvislosti s regulací vagovou. Soudí se, že tzv. přímý efekt sekretagogů na sekretinové a CCK buňky ve střevě se uplatňuje pomocí intermediárních molekul. Je řada prací, které na člověku i zvířatech prokazují, že při derivaci pankreatického sekretu mimo duodenum se pankreatická sekrece zvyšuje mechanismem, který lze blokovat trypsinem. Zvyšuje se plazmatická koncentrace jak sekretinu, tak CCK. Tento jev se vysvětluje přítomností dvou peptidů stimulujících uvolnění trypsinu („trypsin-releasing“), jednoho pro sekretin a druhého pro CCK, které se tvoří ve sliznici duodena v odpověď na přítomnost HCl, olejových emulzí a aminokyselin [8]. Sekretin dále zvyšuje sekreci bikarbonátu ale pouze na hladinu, která je nižší než po stimulaci jídlem. Samotný CCK nemá větší vliv na sekreci bikarbonátu, potencuje však stimulační účinek sekretinu. Místo této interakce dosud nebylo lokalizováno ale snad jím jsou samotné buňky pankreatických vývodů. Potenciace účinku CCK sekretinem je podstatně méně významná [9]. V regulaci pankreatické sekrece se složitě uplatňuje celá stále se prodlužující řada neurotransmiterů. Peptidy rodiny GRP (GRP, bombesin, neuromediny) ovlivňují jak uvolňování gastrointestinálních hormonů, tak jejich vazbu na receptory acinárních buněk. Vliv na sekreci elektrolytů je podobný jako vliv CCK (kromě prasete). Neurotensin je uvolňován z endokrinních buněk tenkého střeva zejména v odpověď na intraluminální přítomnost tuků a potencuje sekreci enzymů pravděpodobně přímým účinkem na specifické receptory. Přímý vliv na sekreci amylázy a snad i elektrolytů je prokázán u inzulinu [10]. Vcelku ojedinělé práce popisují vliv na pankreatickou sekreci také u parathormonu, atriálního natriuretického faktoru, GRF (growth hormone-releasing factor), heloderminu, xenopsinu a chymodeninu. Mechanismus působení (hormonální – nervové – parakrinní) a vzájemné interakce všech těchto látek zůstávají v podstatě neobjasněny.

3.qxd

7.3.2005

12:27

StrÆnka 37

Fyziologie

3.2.3

37

Inhibice pankreatické sekrece

Inhibice pankreatické sekrece se teoreticky uskutečňuje několika mechanismy: 1. sníženým uvolňováním stimulačních hormonů 2. zvýšeným metabolismem těchto hormonů 3. sníženou aktivitou extrinsických neuronů inervujících pankreas a sníženým cholinergním tonem v důsledku působení inhibičních neurotransmiterů 4. sníženou perfuzí cévního řečiště 5. působením inhibičních endokrinních a parakrinních humorálních působků Inhibiční látky lze rozdělit do několika kategorií: a/ inhibiční neurotransmitery (substance P, CGRP, neuropeptid Y, galanin a katecholaminy), b/ inhibiční peptidy uvolňované z endokrinní části pankreatu (glukagon, PP, somatostatin a pankreastatin). Jednotlivé studie o glukagonu si odporují a vysvětlením může být jeho současný přímý stimulační a nepřímý inhibiční účinek zprostředkovaný somatostatinem. Pankreatický polypeptid (PP) se uvolňuje po stimulaci vagu (a také CCK a GRP) a lze jej použít jako index vagové integrity [11]. Tetradekapeptid somatostatin se tvoří v pankreatických D buňkách. Jeho produkce probíhá v celém gastrointestinálním traktu s vyšším poddílem větší (28 aminokyselin) molekulární formy. Přímý stimulující faktor ovlivňující jeho sekreci zůstává neznámý. Pankreastatin je peptid o 49 aminokyselinách a jeho produkce je založena podobně široce jako je tomu u somatostatinu. Somatostatin způsobuje větší inhibici produkce enzymů než vody a elektrolytů. Působení pankreastatinu je méně známé; zdá se, že inhibuje jen uměle stimulovanou sekreci. Obecně platí, že není prokázána inhibice těchto hormonů in vitro. Zdá se proto, že jejich působení je nepřímé a zahrnuje inhibici stimulačních hormonů a neurotransmiterů, i když acinární buňky mají vlastní somatostatinový receptor. Další možností je působení parakrinní, což by činilo zvažování jejich hladin v plazmě irelevantním [12]. Potenciální třetí kategorii inhibičních hormonů zahrnují látky, které nejsou ovlivňovány vagem a které působí inhibici pankreatické sekrece po instilaci například olejové tekutiny do distální části tenkého střeva. Nejprobádanější je polypeptid YY (PYY) tvořený 36 aminokyselinami, který je podobný PP. Je uvolňován z ilea a tlustého střeva v maximu po 1/2 – 2 hodinách po jídle. Způsob mechanismu účinku PYY není znám, zvažuje se působení tlumením CCK či přes receptory PP. Čtvrtou kategorii potenciálních inhibitorů tvoří látky, u nichž je inhibující efekt vedlejším účinkem a ve fyziologii pankreatu pravděpodobně nehrají žádnou roli. Patří sem například vasopressin, antidiuretický hormon a oxyntomodulin.

3.2.4

Mechanismus sekrece elektrolytů

O duktálních buňkách jako místu sekrece bikarbonátu svědčí řada důkazů. Při selektivní destrukci acinárních buněk zůstává jeho sekrece zachována. Inhibice karbonanhydrázy vede k snížení sekrece bikarbonátu, nikoliv enzymů a její aktivita je v duktálních bunkách vyšší než v ostatním pankreatu. Sekreci bikarbonátu v duktálních buňkách lokalizovaly přímé mikropunkční techniky. Přímým účinkem na

3.qxd

7.3.2005

38

12:27

StrÆnka 38


duktální buňky stimuluje sekreci bikarbonátu sekretin a VIP, zatímco CCK a acetylcholin stimulují tvorbu části sekrece tekutin a elektrolytů v acinech, přičemž zastoupení chloridového aniontu a bikaronátu se u jednotlivých druhů liší [13]. Princip bikarbonátové sekrece studovaný na perfundovaných pankreatech různých zvířecích druhů lze shrnout do několika bodů: 1. Transport bikarbonátu z krve do lumen se děje proti elektrochemickému gradientu a musí být proto aktivním procesem. 2. Pětadevadesát procent bikarbonátu se tvoří z plazmy perfundující pankreas. 3. Sekrece bikarbonátu je závislá na přítomnosti extracelulárního natria a kalia a blokuje ji ouabain; Na+ gradient na bazolaterální membráně tedy hraje důležitou roli. 4. Sekrece bikarbonátu se uskutečňuje pomocí karboanhydrázy a může zahrnovat výměnu Na+/H+ a Cl-/HCO3-. 5. V sekreci bikarbonátu se uplatňuje chloridový aniont. 6. Sekretin působí intracelulárně prostřednictvím cyklického – 3´5´– adenosinmonofosfátu (AMP). V poslední době se podařily studie na izolovaných duktech po destrukci acinů solí mědi či pomocí kolagenázy. Tak byla probádána zejména duktální sekrece u krys. Prvním krokem je vstup kysličníku uhličitého do duktálních buněk a jeho hydratace karbonanhydrázou na kyselinu uhličitou, která se disociuje na vodíkový iont a bikarbonátový aniont. Vodíkový iont opouští buňky bazolaterální membránou. Není jasné, zda transport H+ se uskutečňuje pomocí H+ ATPázy nebo výměnou za sodíkový anion či jiným mechanismem [14]. Panuje představa, že bikarbonátové ionty přechází apikální membránu výměnou za chloridový anion, který se dostává do lumen duktů apikálním Cl- kanálem. Tento kanál je u lidí produktem genu pro cystickou fibrózu a je označen CFTR (cystic-fibrosis transmembrane conductance regulator). Kanál je aktivován cyklickým AMP po působení sekretinu. Polaritu bazolaterální membrány udržují tři různé K+ kanály, jejichž aktivita se zvyšuje stimulací sekretinem. Dalším důsledkem sekrece bikarbonátu je vznik negativního transepiteliálního potenciálu. To způsobuje sekreci Na+ a K+ do lumen kanálu selektivní paracelulární cestou. Výše popsaný přehledný model zachycuje situaci u krys, která odpovídá situaci u jiných živočichů a tedy i člověka jen částečně. Celý obraz u lidí bude jistě komplikovanější [15].

3.2.5

Acinární sekrece elektrolytů

Acinární sekrece tekutin, kterou stimulují CCK a acetylcholin, je závislá na Na+ gradientu na bazolaterální membráně. Na rozdíl od sekrece vývody zde hrají významnou roli ionty kalcia. Podobně jako u duktálních buněk příznačná je mezidruhová variabilita.

3.2.6

Mechanismus sekrece enzymů

Pankreas je u savců vedle prsní žlázy největším producentem proteinů. Devadesát procent z tohoto množství se tvoří v buňkách acinů většinou ve formě digestivních

3.qxd

7.3.2005

12:27

StrÆnka 39

Fyziologie

39

enzymů. U člověka se do střevního lumen vyprazdňuje denně 6–20 g trávicích enzymů. Pokusy in vitro již v šedesátých letech ukázaly, že tvorba enzymů je rychlý proces: Aminokyseliny se hromadí v endoplazmatickém retikulu bezprostředně, v Golgiho komplexu za 10 minut, v kondenzačních vakuolách za 40 minut a v zymogenních granulech za 2 hodiny [16]. U krys se aminokyseliny dostávají do acinárních buněk celkem čtyřmi transportními mechanismy proti značnému koncentračnímu gradientu. Ty, které se bezprostředně využívají pro syntézu proteinů, se váží na transportní ribonukleovou kyselinu a další nadbytečné tvoří zásoby volných aminokyselin, odkud mohou být postupně metabolizovány nebo opustit buňku výměnou za jiné aminokyseliny. Syntéza proteinů se uskutečňuje v ribozomech, kde se genetická informace přenášená messenger RNA (mRNA) transponuje v příslušnou sekvenci aminokyselin peptidového řetězce. V případě sekrečního proteinu se přibližně 20 prvních kodonů RNA transponuje v signální sekvenci hydrofobních aminokyselin, které se spojují s rozpoznávající částí (signal-recognition particle – SRP), kterou tvoří ribonukleotidový komplex šesti polypeptidů a molekuly RNA. Při spojení se translace přechodně zastaví. Komplex mRNA/SRP/ signální peptid se pak váže na SRP receptor na endoplazmatickém retikulu. Poté se SRP odštěpí, čímž se umožní pokračování translace a prodlužující se polypeptidový řetěz se přemisťuje kanálem v membráně endoplazmatického retikula do jeho cisterny [17]. Translace se ukončí, když se dosáhne terminální sekvence mRNA. Před ukončením je signální sekvence odštěpena signální peptidázou v membráně endoplazmatického retikula. Sekreční protein zůstává v cisterně endoplazmatického retikula volný, stavební protein zůstává vázán k membráně hydrofilní sekvencí. Proteiny se tvoří jako pre-pro-formy. Předpona „pre“ označuje signální peptid, který odštěpuje signální peptidáza. Během tranzitu endosplazmatickým retikulem a Golgiho komplexem se nově symtetizovaný protein modifikuje sekvencí kroků nazývanými potranslačním procesingem. U některých proteinů to znamená odštěpení částí pro- (proinzulin), u jiných fosforylaci nebo sulfataci. Ukončuje se terciální struktura proteinů tvorbou disulfidových vazeb a oligomerizací. Cisterny endoplazmatického retikula tak shromaždují proteiny tří skupin: Ca2+ vážící proteiny jako jsou calsequestrin nebo calreticulin, které tvoří zásobárny kalcia. Dále jsou zde izomerizační enzymy podílející se na konečném uspořádání sekrečních enzymů (PDI – protein disulphide isomerase) a proteiny zajišťující stabilitu sekrečních proteinů (molecular chaperons). Ty lze dělit do početných skupin zahrnující například chaperoniny a heat-shock proteiny. Z nich imunoglobulin „heavy-chain-binding protein“ (BiP) váže specificky nekorektní proteiny a brání tak jejich sekreci. Calreticulin, PDI a BiP vlastní na jejich C konci shodnou tetrapeptidovou sekvenci, která je ukotvuje do receptoru membrány endoplazmatického retikula. Tvorbu těchto „rezident“ proteinů endoplazmatického retikula reguluje cerulein [18]. Anatomická a fyziologická vazba mezi endoplazmatickým retikulem a Golgiho komplexem nebyly přesně určeny, předpokládá se však transport ve formě vezikul. Jednotlivé fáze procesu se označují jako pučení, cílení, shromažďování a fúze. Proces pučení zahrnuje proteiny, které se agregují na zevním povrchu Golgiho cisteren. Hlavní roli zde hrají vazebné „G proteiny“, což jsou nízkomolekulární monome-

3.qxd

7.3.2005

40

12:27

StrÆnka 40


rické guanosintrifosfáty. Guanosintrifosfát se hydrolýzuje a glykoprotein se od vzniklé vezikuly odštěpí. Na vezikulu se váží další proteiny a spojují ji s další částí Golgiho komplexu retikula. Při vazbě na membrány se uplatňují cytosolický protein (blokuje jej N-etylmaleimid – NEM). Vazba se uskutečňuje na specifické receptory membrány Golgiho komplexu (tzv. „SNARE“). Úloha Golgiho komplexu spočívá vedle modifikace sekrečních proteinů také v jejich třídění na ty, které jsou určeny a/ pro zymogenní granula, b/ pro lyzosomy a c/ pro vlastní buněčné struktury a funkce. O signálech a receptorech rozpoznávajících sekreční enzymy není nic známo, avšak lyzosomální enzymy jsou detekovány receptorem pro manóza-6-fosfát), který je směruje do prelyzosomálních (či pozdních endosomálních) kompartmentů. Tato cesta nepostihuje všechny lyzosomální enzymy jak nasvědčuje skutečnost, že se prokazatelně vyskytují i v pankreatickém sekretu po stimulaci [19]. Vzhledem k tomu, že pH optimum lyzozomálních enzymů je nízké, nedochází v alkalickém prostředí zymogenních granul k aktivaci sekrečních proenzymů. O třídění sekrečních enzymů v síti Golgiho komplexu (trans-Golgi-network – TGN) je známo jen málo. Pučení kondenzačních vakuol v TGN je jedním z posledních kroků v sekreci enzymů. Zda dochází k fúzi jednotlivých kondenzačních vakuol s různými enzymy či zda se spojují „progranula“ enzymů v jedné vakuole, není jasné. Kondenzující vakuoly se přeměňují ve zralá zymogenní granula. Pokud nedochází ke stimulaci, slouží zymogenní granula jako rezervoár. V důsledku stimulace se zymogenní granula přibližují k apikální části buněk, kde dochází k jejich identifikaci a fúzi s buněčnou mebránou. Membrána zymogenních granul je tvořena třemi druhy glykoproteinů: GP-1, 2 a 3, přičemž GP-1 tvoří zevní a GP-2 a 3 vnitřní vrstvu. Struktura GP-2 se běžně vyskytuje ve všech epiteliálních strukturách a je homologní s Tammovým-Horsfallovým proteinem. GP-3 vykazuje 70% sekvenční homologaci s krysí pankreatickou lipázou. GP-2 i 3 lze nalézt i v pankreatickém sekretu a jsou tedy uvolňovány v procesu exocytózy. GP-3 se může vzhledem ke své lipolytické aktivitě účastnit procesu fúze a tvorby pórů v buněčné membráně. Na procesu transportu a fúze zymogenních granul s buněčnou membránou se dále podílí glykoproteiny o nízké molekulární váze. Jeden z nich tzv. RAB-5 se patrně účastní restituce membrány zymogenních granul po exocytóze [20]. Je zjevné, že výše uvedeným schématem nelze všechna pozorování vysvětlit. To vedlo Rothmana [21] k návrhu alternativního modelu tzv. equilibrium hypotézy. Podle ní jsou sekreční proteiny schopné přecházet buněčné membrány přímo a v cytoplazmě jsou volně rozptýleny. Předmětem sporu je tzv. neparalelní sekrece, která znamená operativní změnu v proporci sekrece jednotlivých enzymů, jež nemůže být výsledkem proporcionální změny v jejich sekreci, protože ta trvá spíše hodiny než minuty. Klasickým modelem je obtížné neparalelní sekreci vysvětlit. Jedním z návrhů je různý obsah enzymů v jednotlivých granulech, jiným různý obsah acinů v blízkosti Langerhansových ostrůvků. Různá sekreční granula jsou normou v endokrinnách žlázách, v pankreatu by se však mělo jednat jen o proporce zastoupení jednotlivých enzymů. Čistá např. amylázová nebo chymotrypsinová granula nebyla nikdy prokázána [22]. V poslední době nabývá na významu myšlenka o dvojí sekreci (constitutive-like pathways). Pomalá se uskutečňuje zymogenními granuly, rychlá mimo ně. Pokud

3.qxd

7.3.2005

12:27

StrÆnka 41

Fyziologie

41

by složení enzymů v pochodu sekrece regulované i nezymogenní bylo shodné, mohlo by to znamenat, že obě cesty se od sebe odlišují až po fázi v zrání v Golgiho komplexu. S touto otázkou souvisí i lokalizace odchodu pankreatických enzymů z acinárních buněk. Pokud se uskutečňuje jen přes apikální část (a jiná cesta nebyla za fyziologických okolností prokázána), jak lze vysvětlit, že jsou pankreatické enzymy v nízké koncentraci stále přítomny i v plazmě? Předpokládá se, že jejich přítomnost v oběhu jde na právě vrub alternativní cesty.

3.2.7

Dietetické adaptace syntézy enzymů

Od pokusů Pavlova je známo, že sekreci digestivních enzymů ovlivňuje dieta. Schick et al. popsali dva způsoby adaptace na dietu [23]. Po krmení krys potravou bohatou na bílkoviny stoupla produkce proteáz a klesla sekrece amylázy. Syntéza amyláz však poklesla i po proteinové deprivaci. Další studie u krys prokázaly, že obsah lipázy a kolipázy souvisí se zastoupením sacharidů a tuků v potravě, i když výsledky u lidí byly neprůkazné. Zvýšení syntézy lipázy následovalo také zvýšení podílu vlákniny. Dietetické adaptace mohou zahrnovat změny v translaci a transkripci genové exprese. To bylo prokázáno měřením obsahu a funkční aktivity pankreatické mRNA [24]. Zdálo se logické předpokládat, že tyto adaptační změny se uskutečňují pomocí gastrointestinálních nebo metabolických hormonů. V tomto smyslu bylo například prokázáno, že infuze s ceruleinem zvyšuje syntézu některých proteáz, zatímco se snižuje tvorba amylázy. Naopak sekretin zvyšuje sekreci lipázy a proelastázy. U izolovaných krysích pankreatů měly podobný efekt CCK a acetylcholin. Přímou vazbu mezi dietou, CCK a adaptací potvrzují pokusy s CCK antagonisty. Lze uzavřít, že adaptace na dietní změny se uskutečňuje prostřednictvím CCK a sekretinu, které mohou modifikovat transkripci, ovlivňovat dlouhodobou regulaci a translaci. Podobný účinek jako sekretin má i GIP. Výrazný efekt na pankreatickou sekreci má inzulin. Zvyšuje obsah mRNA pro amylázu, snižuje množství lipázy a kolipázy, zvyšuje syntézu většiny pankreatických enzymů. Podobný efekt jako inzulin se objevuje po adrenalektomii a je zvratný po substituci kortikoidy patrně přímým účinkem kortikoidů na genovou transkripci. Výše popsané inhibiční působky mají vliv na sekreci, nikoliv však syntézu enzymů. Tvorba pankreatických enzymů je přirozeně změněna za patologických podmínek, jakými je akutní (experimentální) pankreatitida.

3.2.8

Buněčná kontrola sekrece

Agonisté ovlivňující pankreatickou sekreci tak činí společným mechanismem: aktivuje se receptor, jehož zdvojení transducerem vyúsťuje v enzymatický efektorový mechanismus (adenylátcykláza nebo fosfolipáza C). Efektorový mechanismus vede k elevaci jednoho či více intracelulárních poslů (messengers), které iniciují sekreci. Celý proces se označuje „stimulus-secretion coupling“. Přehled procesu acinar cell stimulus-secretion coupling lze schématizovat následovně: Obsazení receptorů sekretinu a VIP vede k aktivaci adenylátcyklázy a tvorbě cyklického AMP jakožto intracelulárního posla. Naopak, vazba CCK, acetylcholinu, bombesinu/GRP a sub-

3.qxd

7.3.2005

42

12:27

StrÆnka 42


stance P na receptory vede k aktivaci fosfolipázy C a způsobuje hydrolýzu fosfatidilinositolu -4,5-bisfosfátu (PIP2), součásti buněčné stěny, na inositol 1,4,5-trisfosfát (InsP3) a 1,2-diacylglycerol. InsP3 vstupuje do cytosolu, kde uvolňuje kalciové ionty z buněčných zásob. Diacylglycerol membrány aktivuje proteinkinázu C (PKC). Cyklický AMP, ionty kalcia a diacylglycerol působí jako intracelulární poslové pomocí regulace aktivity kináz a fosfatáz. Ač se udává, že agonisté působící vzestup AMP neovlivňují kalciové ionty, určité interakce obou pochodů existují.

3.2.9

Receptory

Studie s vazebnými ligandami značenými radioizotopy prokázaly, že na acinárních buňkách existují receptory pro CCK, acetylcholin, GRP/bombesin, substanci P, sekretin, VIP, CGRP, somatostatin, inzulin a různé růstové faktory a umožnily jejich kvantifikaci [25]. CCK se váže na dva druhy receptorů – CCKA a CCKB (který má také velkou afinitu ke gastrinu), z nichž CCKA na acinárních buňkách dominuje. CCKA receptor může vykazovat vysokou či nízkou afinitu k CCK, čehož výrazem je bifázická křivka stimulované sekrece amylázy. Antagonisté CCKA a CCKB receptorů se dělí do řady kategorií a patří sem peptidy i jiné látky. Jednotlivé kategorie se od sebe liší mírou afinity k CCKA a CCKB receptorům. Poznání těchto antagonistů je významné nejen pro mapovací studie receptorů, ale pro výzkum regulace sekrece jako takové. Tyto látky se také zkoumají z hlediska jejich terapeutického potenciálu. Acetylcholin působí na acinární buňky pomocí muskarinových receptorů. Bylo identifikováno celkem pět těchto receptorů (M1–M5), z nichž na acinárních buňkách se uplatňuje M4. Podobně jako u CCK, i zde receptory existují ve stavech o různé afinitě. Členové skupiny bombesin/GRP/neuromedinů se váží na dva druhy receptorů, z nichž jeden má vysokou afinitu pro GRP, bombesin a neuromedin C a druhý pro neuromedin B a bombesin. Na rozdíl od CCK a muskarinových receptorů existují pouze ve stavu jedné úrovně afinity. Antagonisté těchto receptorů jsou peptidy. Substance P a ostatní neurokininy se váží na tři druhy receptorů (NK-1, NK-2, NK-3), které existují pouze v jednom stavu afinity. Přestože hlavním cílem sekretinu a VIP jsou pankreatické vývody, lze u celé řady zvířecích druhů nalézt receptory na tyto látky (a jim podobné: histidin – izoleucinový peptid, GRF, hesospektiny I a II a další) i na acinech. Dva druhy receptorů se vykazují relativní specifickou afinitou k sekretinu či VIP. Jejich proporce se mění jak mezi tkáněmi, tak mezi jednotlivými zvířecími druhy. Lidské receptory vykazují k sekretinu značnou selektivní afinitu. Na acinárních buňkách jsou také přítomny receptory pro somatostatin, který však má na sekreci pankreatických enzymů jen malý efekt [26].

3.2.10 Transmembranózní signalizace Všechny zmíněné receptory jsou tvořeny membranózními glykoproteiny o podobné struktuře zahrnující sedm hydrofobních domén. Tyto receptorové molekuly jsou

3.qxd

7.3.2005

12:27

StrÆnka 43

Fyziologie

43

v páru k heterotrimerickému G-proteinu. Aktivace receptoru příslušným agonistou vede k výměně guanosindifosfátu (GDP) za guanosintrifosfát na alfa podjednotce G-proteinu beta a gama. Výsledná změna uspořádání aktivuje efektorový systém a snižuje afinitu receptoru k agonistovi. Tato transdukce působí jako zesílení signálu, protože živostnost GTP-alfa komplexu je delší než životnost komplexu receptor – agonista. Hydrolýzou GPT-ázou se systém vrací do výchozí podoby. V praxi je skutečnost samozřejmě daleko komplikovanější a například na krysích acinárních buňkách bylo identifikováno 15 různých alfa podjednotek. Podobně CCK a acetylcholin se váží na různé typy G-proteinu, což vše patrně vysvětluje různé vlivy na signalizaci kalcia a sekreci enzymů. GTP-alfa komplex aktivuje buď adenylátcyklázu nebo fosfolipázu C. Role adenylátcyklázy v odpověď na peptidy sekretinové rodiny byla recentně přesně popsána jak pro acinární tak pro duktální buňky. Za určitých okolností může aktivovat adenylátcyklázu také CCK, ale význam této vazby zůstává neobjasněn [27]. Většímu zájmu se těší fosfolipáza C a a její dva produkty – InsP3 a diacylglycerol, které oba hrají roli jako intracelulární poslové. Existuje mnoho izoforem fosfolipázy C, které lze rozdělit do čtyř skupin alfa až delta. Tato schémata ještě komplikuje skutečnost, že působení G proteinů může být ovlivněno nereceptorovou tyrosinkinázou. Po stimulaci CCK nebo acetylcholinem se InsP3 koncentrace v pankreatických acinech prudce zvyšuje a dosahuje maxima již za 5 vteřin. Pět procent InsP3 je v cyklické formě a tato část pokračuje dále ve vzestupu a tak, ač celkově méně potentní v mobilizaci kalcia, může se cyklická InsP3 podílet na dlouhodobých regulacích například syntézy proteinů. Přestože se uznává, že InsP3 zprostředkovává vazbu mezi stimulací receptoru a mobilizací kalcia, další studie prokazují, že nízké koncentrace CCK, acetylcholinu a bombesinu zvyšují hladinu kalcia bez ovlivnění fosfatoidylinositolového metabolismu. Stimulace pankreatických acinů CCK, acetylcholinem a bombesinem také způsobuje rychlý vzestup koncentrace diacylglycerolu, ale na rozdíl od InsP3 je počáteční rychlá fáze vzestupu vystřídána pomalejší, takže vrcholu je dosaženo až za 15 min. To je patrně ovlivněno fosfolipázou D, která hydrolyzuje fosfatidylcholin a takto vytvořená fosfatidická kyselina se fosfatázou konvertuje na diacylglycerol. Fosfolipázu aktivuje cerulein a růstové faktory a je možné, že se tato signalizace uplatňuje v pankreatickém růstu. Z uvolňovaného diacylglycerolu se tvoří velké množství arachidonové kyseliny, která může působit jako negativní zpětná vazba regulující metabolismus fosfoinositidu.

3.2.11 Intracelulární signalizace CCK a další hormony ovlivňující pankreatickou sekreci trávicích enzymů také aktivují signální kaskády intracelulárních kináz, z nichž nejprobádanější je kaskáda MAPK (mitogen-activated protein kinase). Ve svých důsledcích určuje expresi genů ovlivňujících řadu buněčných pochodů jako jsou buněčný růst a diferenciace. U acinárních buněk se pro CCK využívá stejný efektorový systém (tyrosinkináza) jako pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor – EGF). Aktivace obou receptorů vyúsťuje v intrabuněčnou aktivaci MAPK. Signál od receptoru EGF je Ras

Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti eReading.

AKUTNÍ PANKREATITIDA. Hlavní autor: Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc

Recommend Documents