Akut neurológiai kórképek intenzív osztályos kezelése Továbbképző Tanfolyam 2009 június 2-5. Dr.Molnár Tihamér
Tartalom „Acute brain injury”: • Trauma • SAV • stroke (Ischemiás/vérzéses) • Infekció (encephalitis/ meningitis) • Vasculitis (SLE) • Demyelinisatio (ADE) • Tumor
Izomgyengeség: • MG • GBS • CIDP • CIP Egyéb: • Status epilepticus • Delirium tremens
Perifériás neuropáthiák neuromuscularis és izombetegségek Fenyegető/már kialakult légzési elégtelenség miatt igényelnek ITO kezelést: • Globális légzőizom elégtelenség →inadekvát alveolaris ventilláció és hypercapnia • Csökkenő vital capacitás → köhögési képtelenség→ bronchialis obstructio (lobaris vagy segmentalis atelectasia) • Bulbaris paralysis (garat/gége izmok érintettsége)→ nyelési és köhögési képtelenség→ aspiratio veszély
Légzés monitorizálás Fizikális jelek (késői) Vitál capacitás (VC) mérés Maximális negatív inspiratórikus erő (NIF) Szaturáció mérése (SpO2)-késői jel (CO2 retenció!!!) Lélegeztetés indikációja: -VC<15ml/kg v. folyamatosan csökken -légut elzáródás -paradox légzés -intermittáló aspiratio (köhögési képtelenség) -pO2<60Hgmm, SpO2<90% 1. 2. 3. 4.
Neuropathiák felosztása strukturális károsodás jellege szerint
GBS I.-Etiológia • Típusosan 1-3 héttel banális gastroenteritis vagy felsőlégúti hurut után jelentkezik • Első tünete (általában alsóvégtagi,disztális szimmetrikus ascendáló zsibbadás) • Dutch Guillain-Barré Trial: – 32%-ban Campylobacter jejuni infekció – 13%-ban CMV pozitivitás – EBV, Mycoplasma pneumoniae and varicella zoster virus. – kapcsolat van a GBS és a HIV pozitivitás között • Terhesség, műtét, vakcináció után is kialakulhat GBS • „molecular mimicry”: Ganglioside GM1 keresztreakciót mutatC jejuni lipopolysaccharid antigénekkel
GBS II.-Lefolyás • Az esetek 80-90%-ban a gyengeség maximuma két héten belül, de négy hétig még progrediálhatnak a tünetek • Kivételesen váratlanul, akutan léphet fel 24 óra alatt teraplégia: rossz prognózis? • „magától” gyógyuló betegség”
GBS III.-agyidegek Agyideg érintettség: 45-75% • (bilateral) perifériás facialis paresis (Lyme??) • Diplopia • Dysarthria • Dysphagia • Facialis és oropharyngealis gyengeség a törzs és végtag érintettség után!
Miller-Fischer: az összes GBS 5%-a. • Tünetek: ataxia (törzs), ophthalmoplegia, areflexia. • Motorium megkímélt. • Teljes gyógyulás: hetekhónapok. • Anti-GQ1b antitestek (C jejuni törzsek) • GQ1b gangliosidák nagy mennyiségben a III., IV., VI. agyidegben.
GBS IV.-Autonóm tünetek • Szívritmuszavarok • Tachycardia • Bradycardia • „flushing” az arcon • Paroxysmalis hypertensio • Orthostaticus hypotensio • Anhidrosis, nyálzás DE: Hólyag innervaciós zavar (retenció) atípia!
GBS V.-Lélegeztetés • Felvételkor a betegek 40%-nak van légzési gyengesége, és/vagy bulbaris tünete • Terhelésre fulladnak (teszt: 20-ig el tud-e számolni ?) • Nyelészavar (aspiráció veszélye) • Dyasarthria, dysphonia
GBS VI.-Kimenetel 90-95% meggyógyul (vagy csaknem tünetmentes) Mortalitás: 3-8% (autonom neuropathia-RZ, sepsis, thrombo-embolia) Jó prognosztikus jelek: • Négy hétnél nem hosszabb progresszió • A tüneti mélypont után két héten belül megindul a (legkisebb) javulás, nincs visszaesés • Az ENG-EMG nem utal masszív axonkárosodásra („csak” demyelinisatio) Fájdalom: 90%-ban jelen van,intenzitása nem prediktora a rossz prognózisnak!
GBS-Diagnosztikus kritériumok • • • • • • • •
Progresszió: a paresis kialakulása gyors Viszonylagos szimmetria Enyhe szenzoros tünetek Agyideg érintettség (facialis érintettség, gyakran kétoldali, érintett lehet még a bulbaris izomzat, ritkán a szemmozgató agyidegek; ritkán agyideg tünetekkel kezdődhet a betegség Javulás - rendszerint a progresszió tetőzése után 2-4 hét elteltével kezdődik Autonóm zavar - tachycardia, egyéb arrhyhtmiák, posturalis hypotonia, hypertonia, vasomotoros tünetek, melyek fluktuálnak.(Incontinencia NEM jellemző!) Liquor: sejt-fehérje disszociáció ENG: DML↑, kondukciós block, temporalis dispersio, LF hullám ↑
Hány PE kezelés indokolt GBS-ban? The French cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome. Ann Neurol. 1997 Mar;41(3):287-8. • • • • •
Randomizált tanulmány: 556 GBS beteg. 0 vs. 2 PE segítség nélkül jár és feláll, de nem tud futni (mild group); 2 vs. 4 PE csak segítséggel tud felállni (moderate group); 4 vs. 6 PE gépi lélegeztetett betegek (severe group). Az enyhe csoportban (egyedül megáll), 2PE sokkal hatékonyabb, mint a 0, ha a „motor recovery”-ig eltelt napokat nézzük (median, 4 vs 8, respectively). • A kp. csoportban (állásképtelen), 4 PE kedvezőbb, mint 2 ha segítséggel járást nézzük (median, 20 vs 24).1 éves teljes izomerő visszatérés (64% vs 46%). • A súlyos csoportban: 6 kezelés nem hatékonyabb, mint 4 PE. Konklúzió: • A felvételkor enyhe GBS tünettan: 2 PE. • A kp. és a súlyos csoportban: 2 további kezelés további haszonnal jár.
Myasthenia gravis
NMJ
Definíció és jellemzők • A NMJ postsynapticus AchR ellen termelődő EA okozta autoimmun betegség. • EA gátolja az ingerület áttevődést a junctioban. • Bármely életkor, de 20-40 között gyakori. • 15%-ban thymus persistens is (oki szerep?).
• Tisztán motoros érintettség. • Tünetek fluktuálnak, ismételt fizikai aktivitásra az izomgyengeség fokozódik, kifáradás. • Gyakori az ocularis és bulbaris érintettség. • Tünetek: ptosis, diplopia, kisimult arc, nasalis beszéd, rágási-nyelési képtelenség.
Diagnózis • Anamnesis. • Klinikai provokációs tesztek. • Tensilon próba: edrophonium rövid hatású AchEI, alkalmazása során az izomerő javul (2mg iv, max.10mg).A kolinerg tünetek kivédésére Atropin. • A teszt 90%-ban pozitív MGban. • AchREA (85%-ban pozitív) • EMG (80%-ban típusos) • Thymoma kimutatása (MRI, CT)
Krízisállapotok →ITO • Kiváltó ok: fertőzés, műtét, gyógyszerek, immunszupresszív szerek (steroid, AZA, cyclosporin) dóziscsökkentése • Közös tünet: izomgyengeség, légzés-, nyelés-, rágás- és beszédzavar, fenyegető légzési elégtelenség. Myastheniás krízis: tág pupillák, sápadt, tachycardia, hypotonia, hyporeflexia Kolinerg krízis: szűk pupillák, könnyezés, vörös bőr, bradycardia, hasmenés, izzadás, nyálzás, hasi görcs, hányás, neurológiai tünetek: fejfájás, nyugtalanság, zavartság, convulsio, eszméletvesztés Mindkét krízis szövődménye: légzési elégtelenség, hypoventilatio, hypercapnia vagy aspiráció és következményes pneumonia.
Terápia Kolineszteráz-gátlók-EFNS Guidelines 2006 • MG valamennyi formájában ez a „firstline” gyógyszer (class IV, good practice point = GPP) • enyhe generalizált • ocularis MG-ban (standard dózis max. 5x60mg naponta)
Kolineszteráz gátlók (AchEI) • Pyridostigmin (Mestinon tbl. 60mg) • A többi AchEI rövidebb felezési idejű (Neostigmin - Stigmosan) • Ambenonium chlorid (Mytelase 10mg) • Mellékhatás spektrumukban nincs különbség • Nincs bizonyíték arra, hogy a kombinációs kezelés eredményesebb lenne, mint egyetlen szer adagolása
Mestinon • Plazma csúcskoncentráció 1-2 órával a bevétel után • Felezési idő 60-90 perc • Nem kötődik jelentős mértékben proteinekhez – gyógyszer interakciók ritkán • Vesén keresztül ürül Parenteralis pyridostigmin • Mestinon inj. • Kalymin inj. (pyridostigmin bromid 1mg/1ml) • ½-1 ampulla egyszerre
Mestinon Mestinon adagolás • Napi négyszeri elosztás javasolt • 4x30mg kezdő adag (éber időszakban elosztva) • Fokozatos emelés • Max. dózis: 5 x 60 mg (EFNS) • Magasabb adagok mellett több mellékhatás! - Cholinerg-toxicitás veszélye megnő! - AChR-ok „down-regulálódnak”!
Mestinon – mellékhatások kivédése • Muscarinerg mellékhatások Atropinnal antagonizálhatók • Reasec (diphenoxylatium chloratum + atropinum sulfuricum!) • Loperamid (Imodium, Enterobene) Mestinon – nikotinerg mellékhatások • Izomgörcsök • Izomremegés • Izomgyengeség (cholinerg toxicitás esetén!) • A bromid komponens miatt néha bőrkiütés • Bradycardia (?)
Immunmoduláló kezelés („immune-directed” treatment) • A magas AchEI igény azt jelzi,hogy immunmoduláló kezelés szükséges! • Pathogen EA termelődésének és/vagy EA okozta károsodás csökkentése • Remisszió indukálása és fenntartása
Immunmoduláló kezelés • Gyors, rövid hatású: - PE, IVIG • Lassú, tartós hatású: - thymectomia - kortikoszteroidok - kombinált IM kezelés: szteroid + azathioprin - azathioprin monoterápia - egyéb: cyclosporin, mycophenolat-mofetil, tacrolimus, rituximab, methotrexat, cyclophosphamid
PE, IVIG • Gyors, de átmeneti hatású terápia. • Myastheniás krízis • Myastheniás prae-krízis • Abszolút szteroid kontraindikáció esetén az IM hatás kialakulásáig • Műtéti előkészítésként, ha a beteg állapota instabil • PE 5 leggyakoribb indikációja közül 3 neurológiai betegség (Canadian Apheresis Group utolsó áttekintése): MG, GBS, CIDP
PE: evidenciák • Nincs meggyőző randomizált- • hosszú távú kezelésre kontrollált trial ALKALMATLAN • Non-RCT, esettanulmányok, • nem volt jobb IS „expert opinion” → PE kezeléssel kombinálva, hatékony krízisben (Class IV, mint az IS kezelés B-típusú ajánlás) önmagában (Class II evidencia) • NIH konszenzus 1986, AAN 1996 és EFNS 2006 ajánlás • Cochrane: - rövid-távú kezelésre alkalmas „Repeated PE is, thus, not recommended as a treatment to obtain a continuous and lasting immunosuppression in MG (B-szintű ajánlás)
PE: módszer • humorális immunmechanizmus esetén • extracorporalis „vértisztítás” – a plazmából a nagymolekulasúlyú anyagok eltávolítása (keringő EA, IK, cytokinek stb.) • centrifugálással, vagy permeabilis filterekkel (immunadszorpciós technikák) • minden solubilis elemet eltávolít, kevés sejtes elem, elsősorban TCT veszteség • 1-1,5 plazma-volumen cseréje alkalmanként • 3-5 alkalom • plazma pótlása albumin, sóoldat, plazma expander, (FFP)
PE: szövődmények • - biztonságos, szövődmények ritkán Lehetséges szövődmények: • - CV kanül (infekció, szepszis, thrombosis, ptx) • - antikoagulálás (citrát – hypocalcaemia, acidosis; hypocalcaemia: paresthesiák, izomgörcsök, szívritmuszavar, incidencia: 1,5%9%) • - plazmapótszer (allergia, ismételt kezelések albuminnal véralvadási faktorhiány, immunglobulin hiány)
IVIG IVIG MG-ban EFNS Guidelines 2006 • Indikáció azonos a PE-vel (Class I evidencia, Aszintő ajánlás) • Hatékonyság egyforma • IVIG mellékhatás kevesebb • „IVIG may be the preferred option”
• Cochrane 2006 ápr. – „short-term benefit” • - 5 randomizált kontrollált vizsgálat • 1.) 87 beteg IVIG = PE • 2.) 12 beteg IVIG = PE • 3.) 15 beteg IVIG = PE • 4.) IVIG = methylprednisolone (early termin.) • 5.) 173 beteg IVIG 1g/kg = 2g/kg
MG IM kezelése – thymectomia • Randomizált kontrollált tanulmány nincs! (folyamatban) • „evidence-based” áttekintő tanulmány - 28 korábban közölt cikk alapján • (AAN álláspont Neurology 2000: „Habár ajánlott opció a MG remissziójának megkísérlésére, a Quality Standards Subcommittee of the AAN a thymectomia hasznát a nem-thymomatosus autoimmun MG-ban nem találta megalapozottnak”)
Thymectomia EFNS Guidelines 2006 • Generalizált AChR EA poz. betegek (B szintű ajánlás) • Műtét után: 2 x a valószínűsége a gyógyszermentes remissziónak, 1.6x a tünetmentességnek, 1.7 x a javulásnak • Elektív műtét! Nem indikált: • Csak ocularisban - nem javultak • Enyhe esetben nem javultak • MusK poz. NEM
Indikált: • 45-50 évnél korábbi kezdet • AChR EA-pozitív (MusK+ nem!!!) • generalizált MG • vagy • Thymoma - bármely életkorban (A thymoma műtéti eltávolítása onkológiai szempontból fontos, a MG lefolyását érdemben nem befolyásolja)
A magas AchEI igény azt jelzi, hogy tartós immunmoduláló kezelés szükséges! Kortikoszteroidok – EFNS Guidelines 2006 • 70-80%-ban remisszió érhető el (class IV) • mellékhatásokat figyelembe venni! • oralis prednisolon az elsőként választandó, ha IM gyógyszeres kezelés szükséges (GPP) • -prednizolon kezelés után 4-10 nappal átmeneti rosszabbodás, ami akár KRÍZIST is provokálhat
• alacsony dózissal (10-25mg) kezdeni • másnaponta adagolni (kevesebb MH) • 10mg-onként emelni 60-80mg-ig • súlyos esetekben átmenetileg adhatjuk naponta, magasabb dózisban PE, IVIG-gel kiegészítve! • remisszió után fokozatosan csökkenteni az adagot a minimális, még hatékony szintre (GPP)
AZATHIOPRINE – EFNS Guidelines 2006 AZA – „evidence based” • Kettős-vak, randomizált vizsgálat igazolta, hogy az AZA hatékony „szteroidspóroló” MG-ban • Jobb volt az eredmény a szteroid – AZA kombinációs csoportban (Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B., Neurology 1998) Class I evidencia • IM hatása van önmagában alkalmazva is (Class III)
• 6-merkaptopurin → DNS és RNS szintézis gátló • T-sejt inhibitor, hatás kialakulása 4-12 hónap, maximális hatás: 6-24 hónap • Jól tolerálható • MH: kb. 20%-ban Eur J Neurol. 2006. • Kezdetben influenza-szerű tünetek (láz), GI mellékhatások előfordulnak (hányás) • Májfunkció - Myelosupressio • Gén mutáció
Egyéb lehetőségek • Tacrolimus (FK506) 3.0-5mg • Makrolid molekula • Aktivált T-sejtek proliferációját gátolja • SR-ból történı Ryanodin R mediált Ca felszabadulásra is hat • Jó a MH profilja • Anti-RyR jelenléte esetén gyors javulás • Egyéb kezelésre nem reagáló, elsısorban Anti-RyR poz. betegek (C-szintő ajánlás) • Ára: 8000-10 000 Euro
Ígéretes, de még kísérleti stádiumban lévő kezelések: • Refrakter MG-ban • Monoklonális ellenanyagok • Anti-CD20 – rituximab – B-sejt inhibitor • Anti-CD4 – T-sejt inhibitor
MG-ban NEM adható gyógyszerek • Antibiotikumok: aminoglycosidok, erythromycin, penicillin, sulfonamidok, fluorokinolonok, clindamycin, lincomycin • Antimaláriás szerek: klorokvin, kinin • Izomlazítók, Anaesthetikumok: neuromuscularis blokádot okozó szerek, Halothan, lidocain, procain • Antiepileptikumok: phenytoin, mephenytoin • Cardiovascularis szerek: béta-blokkolók, procainamid, kinidin, verapamil • Egyéb: Líthium, klórpromazin, D-penicillamin Nagy dózisban NE adjuk: opiátok, sedativumok, steroid
Post-op.lélegeztetési igény Függ: • a pre-operatív állapot • a sebészi beavatkozás hossza • a reziduális anesztetikus hatás (Multivariate determinants of the need of postoperative ventilation in myasthenia gravis. Can J Anaesth 1996, 43:10061013)
Critical illness polyneuropathy • A SIRS, sepsis, MOF neurológiai szövődménye • Gyakoriság: 50% • Leggyakrabban a leszoktatás sikertelensége kapcsán merül fel diagnózisként (ENG: axonális neuropathia, motoros>sensoros) • Patomechanizmus tisztázatlan (EA, cytokinek, AB, steroid, izomrelaxánsok???) • Tünetek: areflexia, izomfogyás, tartós gépi lélegeztetés igény→ITO ápolás idejét növeli • Diff.Dg: septicus myopathia, cachexia, GBS • Spec.terápia: nem ismert • Szupportív kezelés: a betegek 50%-ban „gyógyul”
Status epilepticus • Terminológia: „seizure”nem feltétlenül jelent epilepsziát! • epilepszia = heterogen csoport, melyet visszatérő rohamok jellemeznek és nem metabolikus, toxicus vagy egyéb acut központi idegrendszeri inzultus provokál. • Incidencia: 10% görcs prevalencia mellett, < 2% epilepszia derül ki.
Status epilepticus =„sürgősségi helyzet”!!! Definíció: 30min< v. ismétlődő görcs (a tudat nem tisztul fel!) Epidemiológia: sürgősségi osztály: felnőttek 1 %-a, gyermekek 2%-a.(USA) Pathogenesis: folyamatos vagy visszatérő neuron kisülés Etiológia: idiopátiás vs. agyi inzultus (stroke, hypoxia, trauma, encephalitis, láz, toxin, hypertonia, encephalopathia, tumor, alkohol) Status epilepticus prevalencia Mo.-on ? Mortalitás: 20%.!!!
Komplikációk Keringésirendszer: sympaticotonia→RZ Hypoxia→acidosis→energia depletio→ agyodema→strukturális károsodás Tudatzavar→traumás sérülés, aspiratio Motoros convulsio→hyperpyrexia Acidosis (glucose)→myocardium depressio Hyperkalaemia Dehydratio Neurogén tüdőoedema Keringésösszeomlás
Diagnosztika és Terápia • Klinikai ill.egyéb: labor, képalkotó, Lp.etc. Terápia: 1. Azonnali görcskontroll! 2. Kivédeni a következő rohamot, védeni az agyat és egyéb szerveket 3. Kiváltó ok kiderítése 4. Szupportív terápia
Terápia Hagyományos antiepilepticumok (AE): Iv./po.: BDZ, fenitoin, barbiturat, valproat Po.: CBZ, ethosuximide Új kiszerelés: fenitoin, valproat, rectalis diazepam Egyéb: propofol, etomidat Új generációs AE: Iv./po.: levetiracetam(Kepra) Po.: felbamate(Taloxa), gabapentin(Neurontin), lamotrigine(Lamictal), topiramate(Topamax), tiagabine(Gabitril), oxcarbazepine(Trileptal), vigabatrin(Sabril)
AE: hatásmechanizmus • Na csat.blokkoló: fenitoin, CBZ, valproat, felbamat, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, zonisamide • Ca csat.blokkoló: valproat, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, zonisamide, levetiracetam • Glutamat antagonista: diazepam, gabapentin, topiramate • GABA izgató: diazepam, phenobarbital, valproat, felbamate, topiramate, tiagabine, zonisamide • Carbo-anhydrase gátló: topiramate, CAI • Fesz.függő Ca csat.: gabapentin, pregabalin
Régi vs. új AE? • Új AE. szerek: kevesebb mellékhatás! (kivéve felbamate, lamotrigine!) • Új AE szerek: gyógyszerszint nem mérhető (biztonságosabbak!, széles terápiás sáv!) • Gabapentin és levetiracetam: nincs fehérjéhez kötődés, excretio vesén át!
Status epilepticus Working Group (consensus document) Szimultán teendők: Stabilizáció: ABC…Oxygen (SaO2≥95%), iv. dextrose, cardio-resp.support, agyoedema csökkentés (PaCO2:2835mmHg) Labor: vércukor, elektrolitok, hypoxia, toxicológia... Gyógyszeres intervenció
Status epilepticus Working Group (consensus document) Lorazepam 0.1mg/kg (2mg/min) vagy diazepam 0.2mg/kg iv. vagy 0.5mg/kg rectalisan (ilyenkor fenitoint kell szimultán indítani!) Refrakter esetben: ismételhető 15 perc múlva! Phenytoin: 15-20mg/kg 25-50mg/min iv.0.9%NaCl oldatban (fosphenytoin 20mg/kg 150mg/min), Fenntartó: phenytoin 5mg/kg. EKG monitor! Phenobarbital: 20mg/kg 100mg/min iv.(EEG kontrol!)Refrakter esetben: ismételhető 10mg/kg iv. 15 perc múlva.Fenntartó: 5-10mg/kg/24h po./iv single dose! Valproat: 20mg/kg Thiopental: 25-100mg lassan iv. (ICU, monitor, intubatio)
Refracter Status Epilepticus • Systematic review: 28 tanulmány, 193 beteg, 48% mortalitás • Propofol, midazolam és pentobarbital összehasonlítása (cél: EEG burst supression!) • Pentobarbital (13mg/kg telítés, majd 2mg/kg/h infusio) volt a leghatékonyabb!!! De hypotensio veszély!!!
„Take home message” C szintű ajánlás:
A felsorolt gyógyszerek közül 1 intravénás adása: „high-dose fenitoin, phenobarbital, valproat, midazolam infusio, pentobarbital infusio vagy propofol infusio! ACEP Clinical Policy
A fejet védeni kell!
