PENGARUH TERHADAP ENDOXAN-ASTA PERTUI4DUhAN EI4ERIOA'/AI4 D I S U N T I K KP AA ND A M A C A M - M AUCIA l UMR PENGERAIlAN YANG ,',) Sri
Strdarwati dan Tien lliati
Surr,'ono
AS 'i e ! ai : t:i t e L i 1.,;.p en a :tt,yi: l.'nj ;::ro --,is',' 1,.-,+-cv''i'ta:la?pcrtu':i ,ti.tt,: , r"r ;'" r clcpl:csphotnll.de) ' ; 'l:,i!.rir:, ll i'' t 'tt..: .' ."'L' !:'i::r ..(:r!J ii.sunf atJ,rtl ! a:d
c''i
i'l ,t
! (:i'in:':,r)' : ,
,t,,
!,
[',
(t .:.'
i
1"
Uei:qeTq:':A]..
i ' m u r - . c ; t t gp a L i n g l . ; : . I : a t e r h t t , T a p i ' : r : r r )' : ! 5 i:cLri t\g ilrt.loxdti !-,er tei,.:tr ada!aiL umuv' I kr; |:,0:t:ta ncL<:':o': metci'asi Lt:'ltt r:cr!EeT')lta1t, ")1l.:'ct'nasi uarc :'a!'ing ! attta]:. eni vi.c auo,t i.a.ld '.'al:,tu l.la'l:ut nuda tutur pe7:;i.Itl.titn:,a ,iisttttt.k'l'rt! L:ri'a ia:' perL'n,1crari , twni ultatL iulang ;-et:,iang .lari. y,a,la l. 1i': , .ret'geI,ar.'o-nietcj-ert;tLs i.'.s i.it!.etry ser Car'L Lulang (l:e l,u!.ang^tul.ang tii'ic,-tarsus :)()it,j it'!'t.ii proi's1.na| ) . f ada semud rlacetn percobaatt lan.g ,li?.al:uuisceramtt neialpakalt ndlfomasi kcrnr "ectopia m e n Ao l a k ilang'pal.irLg i:ain,'a l,'ndo:ravti)erTerl'uk-ti denqatt jelas, pada umutrmlla. pengatwh nenghonl: at p ertunbuhan
/:
i :
c-
I
,
The influence of Endcran-Asta (eyclophosphanide) on the deuelopnent of ci:icl"en embrAos the subhas been inuestigated :,t injecting stqnce into the uclk sac af 2-, 3-, 4-, 5', 6a n d Z - d a , " to l d e m b r y o s .
^l-
'Departemen Diologi,
Institut
Teknologi Bandung.
89
90
The 4- and |-day old embrnTos uene fotmd to be the nost affeeted by injeeting 0.04 ng Endoaqn pe! egg. The Aounger tirc embryo t:hen Endocqrt is its influence a&ninistered, on the deuelopment of Long bones of the Leg is shifted the from (touarda to ta"tso-metatarsus the tibio-tqrsus the bones ahieh are situated more procimally). In aLL experiments done, eetopia uiseertm is the nost obuious malfornation. It has been prouen elearly, that Endoran causea stunted qrouth.
PENDAHIJLUAI{ Efek teratogenik dari En{oxan terhadap pertumbuhan embrio, telah diselidiki pada beberapa spesies hewan, antara lain pada tikus, rnencit, kelinci dan ayam. Percobaan-percobaan denga.n menggunakan tikus oleh Ciraube yang rnemprlnyai teratogenik et a7.. (1967) menghasilkan dosis 7-10 mg/kg bila diinjeksikan batas-kisar secara intraperitoneal pada umur kehamilan 11 atau 12 hari. Malformasi yang terJadi meliputi: exencephali, ttcleft palatet', anggota tubuh yang yang pendek. Selain itu cacad dan ekor Chaube mendapatkan, bahwa apabila terjadi syndactyli, maka biasanya menyangkut penyatuan dari. jari kedua dan ketiga. polydactyl1, Bila terjadi sifatnya selaIu preaxial. Pemberian Endoxan pada mencit pada hari keharnilan ke-9 sarnpai 14 dengan dosis 20 mg/kg berat badan secara intraperitoneal, menyebabkan bertambahnya jumlah embrio yang diresorpsl dan nncam-macam efek teratogenik. Pengamatan pada fetus menrEljukkan adanya malfornrasi palatett, exencephall, berupa "cleft pada Jari dan ekor yang pendek. Selain itu didapatkan kelainan pula kejadian po11rdactyli, syndactyli, ectrodactyli, adactyli, tulang-trrlang panJang, panJang yang fusi dari tulang-tulang jurnlah tulang-tulang nelengkrurg dan berkurangnya rusuk. Ma1formasi pada Jaringan lunak meliputi: kelopdk mata yang tidak tunbuhr aphakia, rnicrophakia, hydronephrosis dan hydroeephalus (GLbson dan Becker, 1968). Penyuntikan Endoxan pada kel-inci secara subkutan sebanyak terutanra ue50 rng/ekor pada hari kehanr-ilan ke-10 saryai..ke-l3 palate", nyebabkan "cleft dari enbrio dan berkurangresorpsi dan Clavert, 1964). nya ukuran eobrio (Gerlinger pada enbrio Endoxan yang disuntikkan ayam berumur 11 harl pengeramum dengan dosis 0r1 mg/O,2 cc larutan, nenyebabkan kematian enbrio sebesar 602, serta 34i( dari embrio yang hidup yang didapatkan abnormalitas. Kelainan adalah: penuoenderita
9l
xoata partrtr lateral bercelahr nlkronelia, rudan berat badan, et aL., L962). tidak tumbuh dan kerusakan pada otak (Gerlinger meuiberikan adalah dengan Percobaan laln yang telah dilakukan Endoxan pada embrl-o ayam berumur 8 hari pengeraman yang disun' Penganatan pada umur tikkan roelal-ul membran chorio-al1ancois. bahwa Endoxan urenyebabkan cacat pada pa18 hari menr:njukkan, edeur,a cacat pada jari, kerusakan pada mata, ruh, mikromelia, tnrnbuh (Karnofsky dan Lacon, L962). dan bulu yang tldak yang dilakukan untuk rnempelaJari baPenell-tian bertujuan gaimana pengarutr Endoxan terhadap pertumbuhan, bila disuntikkan ke dalan kantung yolk embrio ayarn pada macam-macam umur pengeraman.
BAHAN DAN TATA KERJA yang digunakap dalam percobaan ini adalah Telur-telur yang dibeli dari perusatraan ayam. ras ttleghornt' putih telrr t'Missouri" ternak unggas penetas dierarnkan dengan menggr.rnakan mesin Telur-teh-r buatan "Missouri". Setelah embrio berumur 2, 3, 4, 5, 6 teltr diinJeksi dengan larutan Endoxandan 7 hari pengeranan, telur Injeksi dengan dosis asta. dilakukan ke dalarn kantung yolk 0104 mg per telur sebanyak Or2 cc untuk embrio berumur 4, 5, 6 yang berurnur dan 7 hari pengeraman. Sedang untuk embrio-embrio 2 dar. 3 hari pengeraman, cliinjeksikan dosis. sebesar 0102 mg per telur dan 0103 mg per te1ur, karena dosis 0104 rng per temerupakan dosis leta1 bagi umur-umur tersebut. lur ternyata Ernbrio-embrio. seri kontrol diinjeksi dengan aquabidestilata sebanyak Or2 ce per telur. keurudian dierarnlcan kembali sampai Teltrr-teltr berumur 16 hari. Sesudah urnur tersebut tercapai, embrio dibunutr, diperikyang dideritanya dan kemudian disa abnormalitas-abnormalitas timbang beratnya. Ernbrio-embrig yang berumur lebih tua dari 9 hari dan tidak dapat rnencapai umtrr'16 hari diperlakukan sama, hanya saJa tidak ditimbang beratnya. Untuk lebih meyakinkan per^rarnaan tukeadaan abnornalitas pada rangka, maka dilakukan lang dengan menggunakan pewarna Alizarin Red S (Conn, 1960).
HASIL PENGAI'{ATAN ke Hasil peneJ-itian dengan Endoxan-asta yang diinjeksikan dalarn kantung yolk pada embrio ayam yang berumur 4 dan 5 hari pengeraman nenunjukkan, bahwa dosis terato'genik adalah 0,04 mg (Sudarwati per teluc dan Suryono, 1975). Umurnnya embrio umur 4 jurnlah macam anonali dan 5 hari pengeraman memperlihatkan I'ang
pallng banyak (Tabe1 1). Dalam hal mil:romelia, ini disebabkan karena nenjadi pendeknya tulang tarso-metatarsus. Penyrntikan Endoxan-asta dengan dosis 0,04 mg per telur pada enbrio bertrmur 6 hari pengeraman nenghasilkan anornali pada digit berupa perturnbuhan dlgit, sehingga salah arah dari didapatkan digit yang tumbuh melengkung ke arah dorsal, latera1 atau median. Selain dari pada itu dijumpai pula embrio-emBeberapa brio dengan viscera yang terbuka (ectopia viscerum). eribrio terdapat rnengalami pendarahan. l"lenyolok pada pengamatan lni adalah perturnbuhan bulu yang terharnbat (14,82). dengan dosis 0,04 mg per telur Penyuntikan Endoxan-asta anomali bepada enbrio berumur 7 hari pengeraman nenghasilkan rupa ectopia viscerum, edema dan pendarahan. Anornali pada eksMenyolok pada pengamatan ini belakang tidak dijumpai. trimltas umur 16 hari hidup sampai adalah banyaknya embrio yang dapat pengerarDan dalam keadaan normal (662). untuk ernbrio ayam yang lebih muda Dosis 0,04 mg per telrr medari pada umur 4 hari pengeraman, yakni 2 harl dan 3 hari, untuk Karena itu dosis yang disuntikkan rupakan dosis 1eta1. yang Capat menimbulkan anomali adalah 0,02 kedtra umur tersebut rng dan 0r03 mg per telur. Penyuntikan Endoxan-asta dengan dosis 0r02 rng per telur pada embrio berumur 2 hari pengeraman menghasilkan anomali beparuh atas atau bawah pendek' rupa kelopak mata tak tumbuh, yang sadiglt paruh atas yang bercelah pada sisi lateralnya, yang viscerum, bulu pertunbuhannya, ectopia lah arah dalam terharnbat perturnbuhannya, serta edema. dengan.dosls 0,03 mg per telur Penytmtikan Endoxan-asta anomali bepada erobrio berumrr 2 t.ati pengeraman rnenghasilkan yang disebabkan oleh parutr bawah pendek, mikrourelia rupa pendek, yang pendek atau karena tlbio-tarsus tarso-metatarsus pertumbuhan yang salah arah, anomaLj- pada digit hanya berupa pertumbuhan bulu yang terhafubat, edema, serectopia viscerum, ta pendarahan. Dalam ha1 nr-ikrornelia, kejadian pendeknya tulang tibio-tarsus lebih sering dijunpai dari pada rnenJadi pendeknya tulang tarso-metatarsus . dengan dosis 0r02 mg per telur Penyuntikan Endoxan-asta 3 hari pengerarurn nenghasllkan anornali bepada embrio berumtr mata, tumbuh semkelopak nata tidak rupa geledbrmg meliputi paruh yang paruh dengan slsi purna, tidak tunbuh sempurna, yang bercelah, digit dengan pertiir,butrarr yang salah lateral serta pendarahan. arah, exencephali, dengan dosis 0r03 mg per telur Penyuntikan Endoxan-asta rnenghasilkan pengeranan anomali pada enbrio berumur 3 hari dengan dosis 0102 mg per telur, yang sama dengan yang disuntik kecr:ali pendarahan tidak diJunpai.
Tabel 1.
Persentase frekuensi macam malformasl pada embrio penBeraman setelah disuntik denqan Endoxan.
Umur
2 irari
Dosis
0,02 mg
r ) , 0 3 mg
avam '.'ang dapat
hidup
sesudah
9 hari
4 hari
5 hari
6 hari
7 hari
0,04 mg
0,04 mg
0,04 mg
0,04 mg
lnlacam malformasi: Mata:
- Gelembung meliputi mata - Kelopak mata tak tumbuh - Mata tak tumbulr
Paruh
7,7
,:u
a6
a' 5t !
l), 6
D^F^-i u!.-uPLd
3r6 ^
tr
R
1?
Peritrn,bul,;urbirlu Lerhanrbaf Ed e r*r
l{), 7
1 4 ,I
1,6
r1 1
P e n o ar a l r a n
,1.)
AQ ./,
a
J ltrri
t idal
1
'l
1l
r(,
J is..rt al'an,
tt
I
1?
)
t/,
q
1)
ti),l
p c n ' . r u r , it l , a n pen geraman.
q
?-l r,
R
1i E-'rencepi-ra
Llata untl-u: unlu' l:r,:. ,iln',rr (l irari
I!
2 5, 6
,/Q
')?
,,i..^^-.,,ulr vLt.. sr
a 1r t
_
I (r fl
Mikrome 1ia Digit
/,q
o,- '
1A
a i.,:
)5 1/
r,5
1...*^-..
u
5
Iabel
2.
Keadaan embrio avam yang menderita
Umur
0,02 mg
Ectopia viscerrrm (11)
viscerrrm
qeri
viscerum
? hari
Dosis
Fr'fonia
ectopia
25,0
kontrnl
f
)
t<
a
0,03 rng
??
Q?
a
sesudah disuntik
denqan Endoxan.
4 hari
5 hari
6 hari
7 hari
0,04 mg
0,04 mg
0,04 mg
0,04 mg
41,0
)1
1 0 ,0
Ll ,5
6
)))
8r 3
1 5, 0
6r7
Tabel
3.
Berat
rata-rata
embrio ayam yang normal dan abnormal,
Berat (g) rata-rata embrio normal
sesudah disuntil:
Berat (g) rata-rata embrlo abnormal
dengan Endoxan.
Berat (g) rata-rata embrio kontrol
Umur 2 h a r i : Dosis 0,02 ng Dosls 0,03 ng
11
165
8 , 70 0
6,418
14,928
5 , 93 8
13,156
4,369
L0,4O7
7,06r
12,633
7
12,720
Umur 4 hari: Dosis 0104 mg
Umur 5 hari: Dosis 0104 mg
Urnw 6 hari: Dosj-s 0r04 rng
1n t)o
170
96
DISKUSI Endoxan-asta bila diinjeksikao ke dalan kantung yolk enbrio ayarn berumtr 4 dan 5 hari pengeranan dengan dosls 0104 urg per telrr merupakan agens teratogenik telah dibuktikan yang kuat (Sudarwati dan Suryono, 1975). Cacad yang dittmbulkannya adalah: Pada
maLa
: - Gelembung meliputi nata - Kelopak mata tidak turnbuh sempurna - Mata tidak tunbuh sama sekali
Pada paruh
: - Sisi lateral paruh atas bercelah - Paruh atas atau bawdh pendek ar-au l<eduaduanva pendek - Paruh menvilang
Pada kaki
: - Mikromelia vang disebabkan karena tulang tarso-metatarsus menjadi pendek sekali dan seringkali melengkung
Pada digiti
: -
lctopia
viscerum:
Syndactyli Ectrodactvli Mel.engkung Salah arah
- Vjscera jantung
terbuka
sampai wilayah
hati
atau
Exencephali. Selain itu didapatkan atau pendarahan.
pula
embrio-embrio
yang mengalaml edema
Penyuntikan Endoxan pada macam-macam umur embrio ayam nrernbuktikan, bahwa untuk dosis 0r04 rng per telur, maka embrio ayam berumrlr 4 dan 5 hari pengeraman merupakan umur yang paling peka vang dapat menimbulkan macam malformasi yang paling banvak (Tabe1 1). Pengaruh Endoxan dengan dosis 0,04 rng per telur terhadap emb::io-ernbrio ayarn berumur 6 dar. 7 hari pengeraman tidak mengakibatkan m;rcam-macamanomali yang parah pada umur 4 seperti dan 5 hari pengeraman, kecuali ectopia viscerum (tabeJ. 1). Untuk yang disuntik pada urnur 6 hari, 22,22 menderita ectopia viscerum dan untuk yang berumur 7 hari, sebanyak 152. I..elainan pada kaki hanya terbatas pada pe,rtunbuhan digit yang salah arah. Kelainan seperti. syndactyli dan ectrodactyli tidak didapatkan. Pertumbuhan dari pada tulang-tulang panjang, seperti tulang femur, tibio-tarsus, fibula dan tarso-metatarsus adalah normal. Untuk pert.umbuhan kaki dapat dikatakan, bahwa Endoxan dengan dosis 0104 rng per te1ur. yang diaplikasikan pada r-rnur lebih dari 5 hari pengeraman tidak mempengaruhi pertr.nrbuhan
97
Ha1 ini disebabkan, karena pada unur 5,5 harl femur teisebut. fibula telah roengalani chondrifikasi, serta tibia dan neng(Romanoff, 1960). pada umur 6 hari Perchondrifikasi alarri phalanx pada diglt tumbuhan atau umunnya rnasih nungk-in pada umur I dipengaruhi, karena chondrifikasi baru diuulai (Anas platyrhynchos) pada pertumbuhan itik hari pengeranan, (Romanoff, 1960). Did4patkan pula pertumbuhan bulu yang tidak sernpr:rna, bipada umur 6 hari pengeraman. Kondensasi la Endoxan disuntikkan mesenkim sebagai bakal bulu terjadi di. daerah-daerah bahu, paha dan dada pada umur 5 hari pengeraman pada ayarn (Holmes, 1935). Kondensasi mesenkim berarti proliferasi terjadinya sel. Dengan demikian, aplikasi dari pada Endoxan pada urour 6 hari pengeraman, di mana proliferasi se1 rnasih aktif berlangsung, dapat nenghambat mitosis pada wilayah bakal bulu tersebut. yang tidak Akibatnya adalah pertumbuhan bulu sempurna yang nenghasilkan embrio-embrio berbulu jarang. merupakan dosis Dosis 0,04 ng per telur tbrnvata letal kepada embrio 3 hari pengebila diaplikasikan berumur 2 dan ranurn. Oleh karena itu dosis diturunl.-an nenjadi O,O2 mg per teh-r dan 0,03 rng per te1ur. Kedua dosis ini dapat meninbulkan bila disuntikkan kepada embrio-embrio dengan umur anomali, (1ihat Tabel l). pengeraman tersebut penelitian Yang menarik- dari hasil keadaan ini adalah anomali pada kaki, dibandingkan bila dengan pengaruh Endoxan terhadap pertumbuhan kaki yang diaplikasikan pada urnur 4 dan 5 panjang yang peka terhadap pehari pengeraman. Tulang-tulang pada umur 4 dan 5 hari pengngaruh Endoxan bila diaplikasikan eraman, adalah terhadap tulang tarso-metatarsus. Tetapi bila pada urnur 2 hari pengeraman, diaplikasikan pengaruhnya adalah lebih terhadap tulang tibio-tarsus. Tul-ang tersebut menjadi pe:rdek sekali atau selain pendek juga melengkung. Jadi di sini i 3rjadi suatu pergeseran pengaruh terhadap pertumbuhan kal:i ke .r'h proksimal. Pengar:uh Endoxan terhadap pertumbuhan digit, bila diaplikasikan pada umur 2 dan 3 hari penge-raman, hanya terbatas kepada salah arah. Tidak demikian lralnva bila diaplikasikan yang berumur 4 dan 5 lrari pengeranan. kepada embrio Anornali dapat berupa syndactyli atau bahkan ectrodactvli. Dari kejadian-'l":ejadian tersebr.it dapat dianrLil kesirnpulan, bahwa makin muda umur embrio avam dari 4 har;- pengeraman, pengaruh Endoxan adalah terhadap perii.::lrbuharr tulang-tulani' panJang yang lebih proksimal. Hal irri iLialah sesuai dengal perkembangan kaki pada umur 2 hari penfr rarxan, d i mana d;:r.rair yang sedang aktif dibentuk adalah Caerah zeugopo:i (daerr ibia, fibula dan tarsalia). Daerah stylopod (daera;r fenur) zdaIah bagian yang paling stabil, karena sudah terdeterniinasi, sedang daerah autopod (daerah metatarsalia dan phalanges) juga praktis bebas dari pengaruh, karena belum terbeut'-rk. Pada umur
98
4 dan 5 hari pengeraman, daerah autopod sedang aktif dibentuk, karena itu penyuntikan Endoxan pada umur-umur tersebut menyebabkan anomali pada tarso-metatarsus dan digiti. Seperti halnya pada penelitian dengan menggunakan errbrlo berumur 4, 5, 6 dan 7 hari pengerarurn, anomali ectopia viscerum juga tinggi persentasenya, bila Endoxan diaplikasikan pada umur 2 hari pengeranEn (Tabe1 2). Hal ini adalah sama dengan pengaruh "nitrogen mustard" y.ttg disuntikkan pada urnur 2 hari pengeraman, di mana celosornia merupakan malformasi yang paling sering didapat (Salzgeber, L972). Danforth dan Center (1954) dalam penelitiannya mengenai pengaruh "nitrogen mustard" pada pertumbuhan mencit mendapatkan, bahwa malformasi lebih sering terjadi pada kaki kiri dari pada kaki kanan. Bila terjadi keadaan di mana digit yang hilang, maka digit yang paling peka adblah yang pertama. Endoxan atau "cyclophosphamide" yang dalam studi klinis memiliki suatu spektrum aktivitas antitumor yang dalam banyak ha1 rnirip dengan "ni.trogen mustard", mengenai lral pengaruhnva terhadap pertumbuhan kaki pada ayam memperlihatkan kerja sebagai berikut: Frekuensi ter;adinya malformasi pada kaki kiri dan kanan ltampir sama. Seperti halnva pengaruh "nitrogen mustard", bila terjadi L^^.{-^-
Keaoaan
li^its O tglC
Li
, , r rl -d- i-l E i ,
-^1.^
li^ir rrrd^d u rEirL
yang
paJ-ing
peka
adalah
yang pertama. Membandingkan berat badan embrio-embrio yang abnormal yang dapat hidup sampai umur 16 hari inkubasi dengan embrioembrio seri kontrol, pada masing-masing macampercobaan, dapat dikatakan bahrva embrio-embrio dengan rnalformasi "berat" mempunyai berat badan kira-kira setengah dari pada berat badan (Tabe1 3). embrio-embrio seri kontrol Demikian pula halnya dengan embrio-embrio vang disuntik dengan Endoxan, tetapl dapat hidup normal sampai umur 16 hari, bila berat badannya dibandingkan dengan embrio-embrio seri kontrol, nemperlihatkan penurunan ber,at badan, r,'alaupun tidak menyolok. Dari kedua hal tersebut dapatlah ditarik kesimpulan, bahwa Endoxan mempunyai pengaruh rnenghambat pertumbuhan pada umumnya dengan menghasilkan embrio-embrio vang kerdil (stunted growth)
RINGKASAN I.
Telah pengaruh Endoxan-Asta dlteliti (cyclophosphamide) terhadap pertumbuhan embrio ayam yang disuntikkan ke dalam kantung volk pada embrio berumur 2,3,4r 5, 6 dan 7 hari pengeranan,
99
,)
J.
Dosis 0r04 mg per telur merupakan dosis teratogenik. Llmur yang paling peka terhadap pengaruh dosis tersebut adalah umur 4 dan 5 hari pengeraman, yang dapat menimbulkan macam malformasi yang paling banyak. Dosis 0,04 mg per tellrr adalah dosis leta1 untuk embrioembrio umur 2 dan 3 hari pengeraman. Didapatkan, bahwa dosis teratogenik untuk umur-umtrr tersebut adalah 0,02 dan 0r03 mg per telur.
4 . Anomali yang ditimbulkan
adalah: gelembung melipu!i mata, kelopak mata tidak tqmbuh sempurna, mata tidak tumbuh sama sekali, sisi lateral paruh bercelah, paruh atas atau baurah pendek atau kedua-duanya pendek, paruh menyilang, mikrome1ia, syndactyli, ectrodactyli, digit melengkung, digit salah arah, viscera terbuka, exencephali, edema dan pendarahan. a. Pada keadaan mikromelia, pengaruh EnCoxan bila disuntikkan pada embrlo umur 4 dan 5 hari pengeraman adalah terhadap tulang tarso-metatarsus, tetapi bila disuntikkan pada ernbrio berumur 2 hari pengerarnErn adalah terhadap tulang tibio-tarsus. Terjadi di sini suatu pergeseran pengaruh terhadap pertumbuhan tulang-tulang panjang ke arah proksimal. b. Tulang femur adalah tulang Endoxan. c. Dalam hal
ectrodac-ty1i,
yang stabil
maka digit
'Ii-^
I
terhadap dari
kaki
pengaruh merupakan
y a r r t s P a r r l r t s ^p^e: .K. a .
6. Sifat anonali pada kaki tidak simetris, pula serta tidak didapatkan dorninasi anomali antara kaki kanan dan kiri.
7 . Ectopia
viscerum merupakan anomali m a c a mp e r c o b a a n ,
yang menyolok pada semtra
8 . Endoxan berpengaruh ngan menghasllkan
menghambat pertumbuhan pada umunrrya deembrio-embri6 yang kerdil.
UCAPANTERIMA KASIH
itu
Penelitian ini dibiayai oleh kani ucapkan terima kasih.
Badan Riset
-
ITB dan untuk
DATTAR PUSTMA Chaube, S., G. Kurry and M.L. Murphy. L967. Teratogenic effects of cyclophosphamide in the rat. Cancer Chemother. Rep., 51: 363 - 376.
100
Conn, H.J,, M.A. Darrow and V.M. Emne1. 1?6C. Staining dures . The killiams & I,lilkins Co. , Baltimore. nu d^l t-! 'u^t - ! LL l r
r)roce-
' 1 ' d^l -t ur E l i z a b e f h C e n t e r . 1 9 5 4 . i J i t r o g e n m u s t a r d a s u. rr , t a teratogenic agent in the mouse. Proc. Soc. Exp. Bio1. Med. 86: 705 - 707.
Gerlinger, I'. iiher die et eL. 1962. Vorlaufige Mitteilung ilirkung von C-vclophosphamid (Endoxan) auf die Entlicklung des Embryos. C.R. Acad. Sci. (Paris) 255: 3229 323L. Gerlinger, P. and Clavert, sur 1a formation I73 - 176.
J. 1963. Action du cyclophosphamide de 1'embryon. C.R. Soc. Bio1. I57:
Gibson, J.li. and B.A. Becker. 1968. The teratogenecitv of cyc l o p h c , : ; ' p h a m i . d ei n m i c e . C a n c e r R e s . , 2 8 : 4 7 5 - 4 8 0 . Ilolmes, A. 1935, Dikutip dari R.omanoff, A.L. 1960; The avian embrvo. Structural development. and functional The Macni 1lan Company, New Yorl.:. p . 1020 . K ' a r n o fs k y , D . A . u n d C . R . L a c o n . 1 9 6 2 . i j b e r s i c h t des Cancer Chemottrerapv Service Center i-iber den Teratogenen Iiffect von Chemotherapeutlka beim Hiihner-embr1'o. Cancer Res., 22. 84 - 86. Romanoff, A.L. 1960. The Avian Embryo. Structural and functiondevelopment. al The lulacmillan Compan-v, New York, p, 99s - 1032. production Salzgeber, S. Ig72. Limb malformation in chicken embrvos treated with nitrogen mustard at 48 hours of incubation. Proc. Int. Sy*p. on the effects of prolonged drug usage on fetal development. Plenum Press, New York. dan Sudarwati, Sri (cyclophoscl' ITR, 10: 1
T.W. Suryono. 1975. Pengaruh Endoxan-Asta '-ride) pada pertumbuhan embrio ayam. Proc. 30.
(Diterima 30 Agustus 1977)
