5
Addendum TNF-α remmers 10
behorende bij de richtlijn uveïtis
15
20
INITIATIEF Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
MET ONDERSTEUNING VAN Orde van Medisch Specialisten 25 FINANCIERING De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)
Colofon
RICHTLIJN © 2012 5
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG) Postbus 1583, 6501 BN Nijmegen Tel. 024 -3249044 of 0652 345845 Email:
[email protected] Website: www.oogheelkunde.org
10
15
20
25
Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige 30
wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.
Samenvatting
Onderstaande is een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen uit het addendum TNF-α remmers behorende bij de evidence-based klinische richtlijn uveïtis. 5
Deze richtlijn beperkt zich tot kinderen en volwassenen met uveïtis die behandeld worden met TNF-α remmers. Deze richtlijn heeft als doelstelling de effectiviteit van de verschillende TNF-α remmers te onderzoeken voor de behandeling van uveïtis bij kinderen en volwassenen. Dit zal resulteren in aanbevelingen ten aanzien van het gebruik van TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met uveïtis. In deze
10
samenvatting ontbreken het wetenschappelijk bewijs en de overwegingen die tot de aanbevelingen geleid hebben. Lezers van deze samenvatting worden voor deze informatie verwezen naar de volledige richtlijn. Deze samenvatting van aanbevelingen staat niet op zichzelf. Bij medische besluitvorming dient rekening te worden gehouden met de omstandigheden en voorkeuren van de patiënt. Behandeling en procedures met
15
betrekking tot de individuele patiënt berusten op wederzijdse communicatie tussen patiënt, arts en andere zorgverleners.
Er wordt geadviseerd om kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis te behandelen met adalimumab of infliximab.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of infliximab en er is sprake van onvoldoende effect dan is het aan te raden de behandeling te intensiveren of over te gaan naar een andere TNF-α remmer.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of infliximab en er is sprake van bijwerkingen dan is het aan te raden om de behandeling tijdelijk te onderbreken of over te gaan naar een andere TNF-α remmer. Het is van belang om de keuze te bepalen in overleg met de medebehandelaar. 20 Behandeling met etanercept wordt afgeraden bij kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
3
Voor belangrijke aspecten waarmee rekening moet worden gehouden vóór de start en tijdens de behandeling van TNF-α remmers wordt verwezen naar de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011).
Samenstelling van de werkgroep
Dr. J. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht (voorzitter) Dr. J.A.M. van Laar, internist-immunoloog, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam 5
Dr. L. I. Los, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen Prof. dr. A. Rothova, oogarts, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
Met ondersteuning van: Drs. J.W. Hagemeijer, senior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele 10
Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten en beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap Ir. I.W. Loman, junior adviseur, afdeling Ondersteuning Professionele Kwaliteit, Orde van Medisch Specialisten
5
Inhoudsopgave Samenvatting ....................................................................................................................... 3 Samenstelling van de werkgroep......................................................................................... 5 Hoofdstuk 1 5
10
1.1
Aanleiding voor het maken van de richtlijn ......................................................... 8
1.2
Behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis ........................................... 9
1.3
Indicatiestelling TNF-α remmers bij uveïtis .......................................................... 9
1.4
Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals ................................................... 12
1.5
Doel van de richtlijn............................................................................................ 12
1.6
Afbakening van de richtlijn ................................................................................. 13
1.7
Beoogde gebruikers van de richtlijn ................................................................... 13
1.8
Referenties ......................................................................................................... 13
Hoofdstuk 2
15
20
25
30
Algemene inleiding ................................................................................... 8
Methodiek richtlijnontwikkeling ............................................................. 15
2.1
AGREE ................................................................................................................. 15
2.2
Werkgroep .......................................................................................................... 15
2.3
Belangenverklaring ............................................................................................. 15
2.4
Patiëntenparticipatie .......................................................................................... 15
2.5
Knelpuntenanalyse ............................................................................................. 16
2.6
Uitgangsvragen en uitkomstmaten .................................................................... 16
2.7
Strategie voor zoeken naar literatuur ................................................................ 16
2.8
Strategie voor het beoordelen van literatuur .................................................... 16
2.9
Overwegingen .................................................................................................... 18
2.10
Formuleren van aanbevelingen ......................................................................... 18
2.11
Indicatorontwikkeling ......................................................................................... 18
2.12
Kennislacunes ..................................................................................................... 18
2.13
Commentaar- en autorisatiefase ....................................................................... 18
2.14
Implementatie .................................................................................................... 19
2.15
Juridische betekenis van richtlijnen ................................................................... 19
2.16
Herziening ........................................................................................................... 19
Hoofdstuk 3
Behandeling met TNF-α remmers........................................................... 21
Uitgangsvraag 1: Adalimumab (Humira) ....................................................................... 21 Uitgangsvraag 2: Infliximab (Remicade) ........................................................................ 25 Uitgangsvraag 3: Etanercept (Enbrel) ............................................................................ 31
Overkoepelende conclusies ........................................................................................... 37 Overkoepelende overwegingen .................................................................................... 39 Overkoepelende aanbevelingen .................................................................................... 43
5
10
Hoofdstuk 4
Indicatoren .............................................................................................. 44
Hoofdstuk 5
Lacunes in kennis .................................................................................... 45
Bijlage 1
Afkortingenlijst ............................................................................................... 47
Bijlage 2
Overwegingen uveïtis patiënten bij behandeling TNF-α remmers ................ 48
Bijlage 3
Samenvatting richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals ........................ 55
Bijlage 4
Indicatoren...................................................................................................... 64
Bijlage 5
Evidence tabellen............................................................................................ 68
Bijlage 6
Strategie voor zoeken naar literatuur ............................................................ 81
Bijlage 7
Belangenverklaring ......................................................................................... 83
15
20
7
Hoofdstuk 1
1.1
Algemene inleiding
Aanleiding voor het maken van de richtlijn
Uveïtis betekent ontsteking van de uvea, zowel van infectieuze als van niet infectieuze 5
origine. Meestal echter wordt de term uveïtis gebruikt als verzamelnaam voor alle intraoculaire ontstekingen met inbegrip van ontstekingen van de retina (retinitis), het glasvocht (vitritis) en de papil van de oogzenuw (papillitis). Uveïtis wordt op alle leeftijden gezien en heeft niet zelden een chronisch dan wel recidiverend beloop. Voor een goede monitoring en behandeling hiervan zijn frequente
10
oogheelkundige controles noodzakelijk. Langdurige slechtziendheid komt bij tweederde van de patiënten voor tijdens het behandelingsproces. Uveïtis kan ook een blijvend visusverlies veroorzaken, meestal door het optreden van complicaties. Van alle gevallen van blindheid is ongeveer 10% het gevolg van uveïtis. Onderzoek heeft aangetoond dat de kwaliteit van het leven door uveïtis nadelig wordt beïnvloed. Door al deze factoren
15
heeft uveïtis een grote sociaal-economische impact. Bij ongeveer 50% van de patiënten wordt een oorzaak van de uveïtis gevonden. Bij een derde hiervan betreft het een infectieuze en bij tweederde een niet-infectieuze oorzaak. Men veronderstelt dat deze laatste uveitiden ontstaan als gevolg van een (auto)immuun proces. Onder refractaire niet-infectieuze uveïtis verstaat men uveïtis die niet of
20
onvoldoende reageert op behandeling met systemische corticosteroïden en één immunosuppressivum, of twee afzonderlijke immunosuppressiva. Circa 30% van de patiënten met uveïtis lijdt aan een systeemziekte of auto-immuunziekte. Auto-immuun ziektes ontstaan doordat het immuunsysteem lichaamseigen cellen en stoffen als lichaamsvreemd ziet. Het lichaam gaat dan een ontstekingsreactie tegen de eigen
25
weefsels vormen. Auto-immuunziekten kunnen worden ingedeeld in systemische en orgaanspecifieke
auto-immuunziekten.
Voorbeelden
van
systemische
auto-
immuunziekten geassocieerd met oogaandoeningen zijn de ziekte van Vogt-KoyanagiHarada en reumatoïde artritis. Er zijn ook orgaanspecifieke auto-immuunziekten waarbij alleen het oog is aangedaan zonder systemische pathologie zoals birdshot 30
chorioretinopathie of sympatische ophthalmie. Uveïtis kan ook geassocieerd zijn met een systeemziekte waarvan het onduidelijk is of het om een auto-immuun aandoening gaat. Sarcoidose is een voorbeeld van een systeemziekte met onbekende oorzaak, vaak geassocieerd met uveïtis evenals HLA B27
geassocieerde artritis (ook ankyloserende spondylitis of ziekte van Bechterew genoemd), juveniele idiopathische artritis (JIA), de ziekte van Behçet en multiple sclerose (Concept leerboek Oogheelkunde, 2011).
5
1.2
Behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis
De behandeling van ernstige vormen van niet-infectieuze uveïtis bestaat uit systemische corticosteroïden in combinatie met immunosuppressiva. Indien de uveïtis onvoldoende reageert op deze therapie is er de mogelijkheid om ernstige vormen van niet infectieuze uveïtis te behandelen met biologicals (zoals de Tumor Necrosis Factor-α (TNF- ) 10
remmers). Biologicals zijn medicamenten die gecreëerd zijn door biologische processen (en niet chemisch gesynthetiseerd worden). Biologicals worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen of geproduceerd door biotechnologische methodes. TNF-α remmers zijn biologicals die specifiek gericht zijn tegen een onderdeel van het immuunsysteem, TNF, en daarmee een sterke en specifieke immunosuppressie veroorzaken. TNF-α remmers
15
worden sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling van diverse
reumatologische,
immunologische,
dermatologische,
oncologische,
hematologische en gastro-intestinale aandoeningen. Bij veel van deze aandoeningen wordt uveïtis als bijkomend ziektebeeld gezien. De meeste ervaring tot op heden is verkregen met de TNF-α remmers etanercept, infliximab en adalimumab. Etanercept is 20
een oplosbare receptor die bindt aan TNF-α, terwijl infliximab en adalimumab monoclonale antilichamen zijn gericht tegen TNF-α zelf.
1.3
Indicatiestelling TNF-α remmers bij uveïtis
TNF-α remmers kunnen geïndiceerd zijn voor de behandeling van (1) een geïsoleerde 25
refractaire niet-infectieuze uveïtis (zie boven) en (2) een refractaire niet infectieuze uveïtis in het kader van een systeemziekte. Daarnaast kan sprake zijn van een systeemziekte waarvoor TNF-α remmers geïndiceerd zijn, die geassocieerd kan zijn met uveïtis (die niet a priori refractair is). In het eerste geval zal de keuze van de TNF-α remmer primair bepaald worden door gebleken effectiviteit daarvan voor de
30
behandeling van uveïtis. In de laatste twee gevallen zal de keuze van de TNF-α remmer mede bepaald worden door de geassocieerde systeemziekte, en zal de keuze van de TNF-α remmer afhankelijk zijn van overleg tussen de behandelend oogarts en arts betrokken bij de behandeling van de systeemziekte. 9
Voorafgaande aan de behandeling met TNF-α remmers De volgende tekst is gebaseerd op de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011), voor uitgebreidere toelichting wordt naar deze richtlijn verwezen.
5
Voorschrijven, toediening en monitoren van een behandeling met TNF-α remmers dient door bevoegd en gekwalificeerd personeel te geschieden, dat ook de infrastructurele mogelijkheden heeft om eventuele complicaties op te vangen.
Een behandeling met TNF-α remmers dient over het algemeen te worden gestaakt 10
indien binnen drie tot zes maanden geen of onvoldoende respons wordt vastgesteld.
Een behandeling met de meeste TNF-α remmers kan niet worden toegepast in geval van actieve en opportunistische infectieziekten. Alle TNF-α remmers zijn gecontraindiceerd in geval van tuberculose (actief en latent) of andere ernstige infecties zoals (niet 15
gedraineerde) abcessen, sepsis of opportunistische infecties (voor een meer gedetailleerde beschrijving inclusief advies omtrent vaccinaties wordt verwezen naar de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals). Tevens is terughoudendheid in het gebruik van TNF-α remmers geboden bij matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV). Bij geplande of aanwezige zwangerschap dient grote terughoudendheid in het gebruik
20
van TNF-α remmers te worden betracht.
In het algemeen wordt uveïtis geassocieerd met multipele sclerosis (MS) gezien als contra-indicatie voor het gebruik van TNF-α remmers, omdat er beschrijvingen zijn van een toename in exacerbaties van MS onder anti-TNF-α gebruik (Lenercept Multiple 25
Sclerosis Study Group et al., 1999), en ook van nieuw ontstane demyeliniserende aandoeningen onder het gebruik hiervan (Mohan et al. 2001).
Het is niet geïndiceerd om patiënten, bij wie men een behandeling met TNF-α remmers wil starten, vooraf te screenen op maligniteiten. Wel dient men zich op de hoogte te 30
stellen van voorafgaande maligniteiten. Een maligniteit in de voorgeschiedenis vormt geen absolute contra-indicatie om behandeld te worden met TNF-α remmers. Het wordt echter wel aangeraden bij deze patiënten alert te zijn op de ontwikkeling van tumoren. Het wordt geadviseerd om patiënten die behandeld worden met TNF-α remmers te
informeren over het mogelijk risico op de ontwikkeling van huidtumoren en het belang van zelfinspectie van de huid van armen/benen/hoofd/hals te benadrukken.
Voordat de patiënt geïnformeerd wordt over de mogelijkheid van een behandeling met 5
een TNF-α remmer dient de voorschrijver zich bewust te zijn of het beoogde middel geregistreerd is voor de indicatie (respectievelijk toe te passen is voor het beoogd te behandelen probleem) en welke alternatieve behandelingen mogelijk zijn. Uiteraard is daarbij gedetailleerde kennis van de registratietekst en van de literatuur noodzakelijk.
10
De volgende aspecten dient een voorschrijver van TNF-α remmers voorafgaande aan een behandeling vast te stellen: Is de diagnose correct gesteld? Is de ernst en de fase van de ziekte correct vastgesteld? Zijn er (relatieve) contra-indicaties? (actieve of opportunistische infecties in het
15
bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, MS of –geplande- zwangerschap) Zijn er maligniteiten in de voorgeschiedenis? Is er sprake van comorbiditeit(en), en/of co-medicatie(s)? Wat zijn de alternatieve behandelingen?
20
Een belangrijk knelpunt is, dat het tot op heden onduidelijk is welke TNF-α remmers het meest effectief zijn voor de behandeling van uveïtis bij kinderen en volwassenen. Deze informatie is essentieel om een juiste keuze te kunnen maken voor de behandeling. Daarnaast is het van belang te benadrukken dat het effect van verschillende TNF-α remmers
25
verschillend
is
voor
diverse
reumatologische,
immunologische,
dermatologische, gastro-intestinale aandoeningen, en uveïtis. Dit betekent dat de effectiviteit van een TNF-α remmer (adalimumab, etanercept, infliximab) niet gelijk hoeft te zijn voor uveïtis en extra-oculaire inflammatie zoals artritis. Deze informatie is essentieel voor de behandeling van uveïtis patiënten met een geassocieerde systeemziekte.
30 Door de behandeling met TNF-α remmers kan veelal voorkómen worden dat een patiënt blind of slechtziend wordt door uveïtis. Dit heeft voor de individuele patiënt grote impact op zijn kwaliteit van leven. Daarnaast heeft het voorkómen van visuele handicaps 11
duidelijke voordelen voor de maatschappij als geheel. Bij jongere patiënten hoeven minder aanpassingen gedaan te worden om adequate scholing mogelijk te maken, werkende patiënten kunnen blijven participeren in het arbeidsproces, en ouderen kunnen langer zelfredzaam blijven. De behandeling met TNF-α remmers is kostbaar 5
maar deze kosten staan niet in verhouding tot de kosten van begeleiding van blinden of slechtzienden. De verschillende TNF-α remmers worden op verschillende manieren toegediend (zie tabel 1 ). Adalimumab en etanercept kunnen door de patiënt zelf in de thuissituatie subcutaan geïnjecteerd worden met een frequentie van een keer per één of twee weken. Dit belemmert de patiënt nauwelijks in zijn werk en dagelijks leven.
10
Infliximab wordt per infuus toegediend één keer per vier of acht weken, waarvoor de patiënt in dagbehandeling wordt opgenomen. Deze behandeling heeft meer gevolgen voor het dagelijks leven van de patiënt en betekent een aanzienlijke belasting voor ziekenhuizen voor wat betreft de beddenbezetting.
15
Tabel 1: Overzicht van stofnaam, merknaam en toedieningvorm van TNF-α remmers voor immuungemedieerde auto-inflammatoire ziekten (NVR, 2011) Stofnaam Merknaam Toedieningsvorm Adalimumab Humira® Subcutaan Etanercept Enbrel® Subcutaan Infliximab Remicade® Intraveneus
1.4 20
Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals
In het addendum TNF-α remmers bij uveïtis wordt verwezen naar de multidisciplinaire richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011). In deze richtlijn worden aanbevelingen gegeven voor verantwoorde zorg aan patiënten die met biologicals worden behandeld. Deze aanbevelingen zijn ook van toepassing op patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis die behandeld worden met TNF-α remmers. De
25
aanbevelingen vanuit de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals zijn opgenomen in bijlage 3.
1.5
Doel van de richtlijn
Het doel van de richtlijn is om een advies te geven over de behandeling van refractaire 30
niet-infectieuze uveïtis met TNF-α remmers. De richtlijn bevat adviezen omtrent het
maken van een keuze voor bepaalde TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
1.6 5
Afbakening van de richtlijn
De richtlijn beperkt zich tot de groep patiënten die met TNF- -remmers behandeld worden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis. Literatuuronderzoek betreft therapieën met adalimumab, infliximab of etanercept bij refractaire niet-infectieuze uveïtis. De gebruikte uitkomstmaten voor de effectiviteit van de behandeling met TNF-remmers zijn activiteit van uveïtis, visus, verlaging of stoppen van de additionele
10
therapieën en waar relevant het aantal recidieven per tijdseenheid. Daarnaast is het optreden van bijwerkingen ook meegenomen.
1.7
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij 15
de zorg voor patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis. De richtlijn is in eerste instantie geschreven voor oogartsen, kinderartsen en internisten als leidraad voor de keuze van een TNF-
remmer voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze
uveïtis. Voor patiënten met een systeemziekte waarbij naast uveïtis behandeling met TNF- -remmers geïndiceerd is voor andere orgaansystemen, kan de richtlijn ook 20
medebepalend zijn voor de keuze van het middel. In die zin kunnen reumatologen, dermatologen en gastro-enterologen ook baat hebben bij de richtlijn.
1.8
Referenties
Leerboek oogheelkunde. H. Stevie Tan, Bert A.E. van der Pol en Jan Stilma. Hoofdstuk: 25
Uveïtis. Auteurs: A Rothova, J.H. de Boer. Uitgever: Bohn Stafleu van Lochem. Uitgave verwacht eind 2012.
Mohan N., Edwards E. T., Cupps T. R., Oliverio P. J. , Sandberg G., Crayton H. et al. (2001) Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for 30
inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 44:2862-2869.
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. Januari 2011. 13
http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/a_z_index/biologicals.html
The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group (1999). TNF neutralization in MS: results of a randomized, 5
placebo-controlled multicenter study. Neurology 53:457-465
Hoofdstuk 2
2.1
Methodiek richtlijnontwikkeling
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het “Appraisal of Guidelines for Research & 5
Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
2.2 10
Werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers vanuit de oogheelkunde die met de indicatiestelling en behandeling van TNF-α remmers bij kinderen en volwassenen met uveïtis te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden werden door het NOG gemandateerd voor deelname en daarnaast
15
werkte een internist-immunoloog als afgevaardigde van de werkgroep uveïtis van het NOG mee aan de ontwikkeling van de richtlijn. De werkgroep werkte gedurende één jaar aan de totstandkoming van het addendum van de richtlijn Uveïtis.
2.3 20
Belangenverklaring
Werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Uit de ingevulde belangenverklaringen blijkt dat geen sprake is van mogelijke belangenverstrengeling. Een overzicht hiervan is te vinden in bijlage 7.
25 2.4
Patiëntenparticipatie
Bij deze richtlijn zijn twee focusgroep bijeenkomsten gehouden; voor kinderen en hun ouders én voor volwassenen. Tijdens deze focusgroepen zijn de ervaren knelpunten vanuit patiëntenperspectief besproken en overwegingen die vanuit deze groep van 30
belang worden geacht. Een verslag van de focusgroep bijeenkomsten (zie bijlage 2) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten en overwegingen zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan deelnemers van de focusgroep en de patiëntenvereniging ‘contactgroep Uveïtis’. 15
2.5
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase zijn in samenwerking met de voorzitter van de werkgroep de knelpunten geïnventariseerd. De knelpunten zijn met de werkgroep besproken en op basis hiervan zijn de uitgangsvragen geformuleerd. 5 2.6
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Aan de hand van de knelpunten werd door de werkgroep een centrale uitgangsvraag geformuleerd. De belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten werden vastgesteld. Tevens werd voor zover mogelijk per uitkomstmaat gedefinieerd wat het 10
klinisch relevant verschil is, dat wil zeggen wanneer is een verbetering in uitkomst ook een verbetering voor de patiënt?
2.7
Strategie voor zoeken naar literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen en naar systematische 15
reviews over de beschikbare TNF-α remmers, te weten adalimumab, infliximab of etanercept bij refractaire niet-infectieuze uveïtis. Voor de deze middelen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Medline (OVID), Embase (Elsevier) en de Cochrane Library (Wiley). Indien nodig werd aanvullend gezocht naar studies. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of
20
meta-analyses
van)
gerandomiseerde
gecontroleerde
onderzoeken
(RCTs).
In
afwezigheid van RCTs werd verder gezocht naar vergelijkende gecontroleerde onderzoeken en niet-vergelijkende onderzoeken. De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De gebruikte 25
zoekstrategieën staan in bijlage 6.
2.8
Strategie voor het beoordelen van literatuur
Beoordeling van dit soort onderzoeken werd gedaan aan de hand van de EBRO methodiek. Individuele studies werden beschreven in evidence-tabellen (zie bijlage 5). 30
De studies werden individueel beoordeeld op onderzoeksopzet/design. Naar aanleiding van deze beoordeling werd het bewijsniveau van studies bepaald volgens de classificatie in tabel 2. Een samenvatting van de literatuur en het bewijsniveau van de relevante
studies zijn in de richtlijntekst terug te vinden onder de kopjes ‘samenvatting van de literatuur’ en ‘conclusie’.
Tabel 2. EBRO indeling van de kwaliteit van individuele studies Interventie
5
Diagnostische accuratesse onderzoek
Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose*
A1
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten
B
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiëntcontroleonderzoek, cohortonderzoek)
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiëntcontroleonderzoek
C
Niet-vergelijkend onderzoek
D
Mening van deskundigen
* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Tabel 2: Niveau van bewijs van de conclusie Conclusie gebaseerd op 1
Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2
Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3
Eén onderzoek van niveau B of C
4
Mening van deskundigen
17
2.9
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs nog andere aspecten van belang, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische facetten. Deze aspecten worden, 5
voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘overwegingen’.
2.10
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op zowel het beschikbare wetenschappelijke bewijs als op de belangrijkste overwegingen. 10 2.11
Indicatorontwikkeling
Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor 15
verbeteringen te identificeren. Er is voor gekozen om de indicatoren behorende bij de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals over te nemen bij dit addendum (zie bijlage 4).
2.12 20
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoeken waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor onderzoek is opgenomen in het hoofdstuk Kennislacunes.
25 2.13
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de leden van het NOG voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de 30
werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap verstuurd voor autorisatie.
2.14
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk 5
kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen. Daarnaast wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (www.oogheelkunde.org ) en van de
10
Kwaliteitskoepel (www.kwaliteitskoepel.nl). Bij het addendum van de richtlijn uveïtis zijn bijbehorende indicatoren en E-learningmodules ontwikkeld die ingezet worden in de kwaliteitsvisitatie waardoor de implementatie van het addendum bevorderd wordt.
15
2.15
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis 20
van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden en waar relevant in overleg met de patiënt plaats te vinden.
25
2.16
Herziening
Uiterlijk in 2015 bepaalt het bestuur van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Het Nederlands 30
Oogheelkundig Gezelschap is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk
verenigingen
of
gebruikers
van
de
richtlijn
delen
de
19
verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Hoofdstuk 3
Behandeling met TNF-α remmers
Centrale uitgangsvraag Welke TNF-α remmers hebben in de behandeling van kinderen en volwassenen met 5
refractaire niet-infectieuze uveïtis de voorkeur?
Inleiding Het onderstaande hoofdstuk geeft een samenvatting van de literatuur over de afzonderlijke TNF-α remmers, te weten achtereenvolgens adalimumab (Humira), 10
infliximab (Remicade) en etanercept (Enbrel). Per TNF-α remmer zal een conclusie geformuleerd worden. Vervolgens volgen een eindconclusie, overwegingen en aanbevelingen.
Uitgangsvraag 1: Adalimumab (Humira) 15
Wat is de waarde van de TNF-α remmer adalimumab (Humira) bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis?
Inleiding Adalimumab wordt sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling 20
van diverse reumatologische, immunologische, dermatologische en gastro-intestinale aandoeningen. Bij veel van deze aandoeningen wordt uveïtis als bijkomend ziektebeeld gezien. Een van de immunologische observaties bij dergelijke ziektebeelden is de stijging van cytokinen, met name TNF-α, hetgeen waarschijnlijk het gunstige effect van TNF-α remmers, zoals adalimumab, op uveïtis verklaart. Er zijn dan ook in het verleden
25
meerdere meldingen van succesvolle behandeling hiermee beschreven in case studies. In dit overzicht worden studies beoordeeld en geanalyseerd naar de effectiviteit van adalimumab bij de behandeling van uveïtis. Beoogd werd studies met meer dan 10 patiënten die met adalimumab werden behandeld voor uveïtis te includeren. Er zijn acht relevante artikelen geselecteerd (zie evidence tabel in bijlage 5). Bij kinderen –
30
adolescenten en volwassen patiënten met uveïtis werd gekeken naar evalueerbare respons op adalimumab therapie (remissies, aantal opvlammingen, mogelijkheden afbouwen bijkomende immunosuppressieve therapie, gezichtsscherpte (visual acuity
21
(VA), BCVA (best-corrected VA)) en oculaire inflammatie. Ook werd het optreden van bijwerkingen genoteerd.
Samenvatting van de literatuur 5
Er zijn in totaal acht studies geïdentificeerd, waarbij in totaal 387 refractaire nietinfectieuze uveïtis patiënten met adalimumab werden behandeld en 17 met infliximab. Follow up varieerde van 2 tot 40 maanden met een mediaan van 15 maanden. Verschillende oorzaken van uveïtis werden genoemd; Juveniele Idiopatische Artritis (JIA) (58), Spondylitis Ankylopoietica (SA) (289), (Ziekte van Behçet) (BD) (15), ziekte van
10
Crohn (1), Birdshot (2), Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) (2), sarcoïdose (2) en idiopathische chronische uveïtis (18). De groepen zijn onder te verdelen in kinderen -adolescenten (85 met voornamelijk JIA) en volwassenen (302). Het betreft veelal intensief voorbehandelde
patiënten
die
refractair
bleken
tegen
meerdere
lijnen
immuunsuppressieve middelen, waaronder soms ook infliximab en etanercept. Er is één 15
kleine vergelijkende studie tussen adalimumab en infliximab bij kinderen met nietrefractaire uveïtis waarbij een beter effect van adalimumab ten aanzien van mate en duur van remissies wordt beschreven, naast een goede respons (Simonini et al. 2011). Twee studies bestudeerden het effect van adalimumab op de mate van uveïtis flares bij patiënten met SA die vanwege verergering van de artritis behandeld werden met
20
adalimumab (Rudwaleit et al., 2009; Van Der Horst-Bruinsma et al., 2010). Alle studies afzonderlijk meldden een goede respons, waarbij verbetering van visus, afname van oculaire inflammatie en vermindering van bijkomende immunosuppressiva genoteerd werden. De studies verschillen echter dermate in opzet dat het niet mogelijk is om de data te combineren. Positieve responsen variëren van 31% (verbetering VA, LogMar)
25
(Vazquez-Cobian et al., 2006) tot 91% (volledige uitgedoofde oculaire inflammatie) (Bawazeer et al. 2010). Ook andere studies laten verschillen zien in meetbare parameters zoals afname van oculaire inflammatie (60 – 88%) en reductie (bij 50 – 100% van de patiënten) of staken (bij 60 – 70%) van bijkomende immuunsuppressieve medicatie. Er is geen verschil tussen de studies met kinderen – adolescenten en
30
volwassenen.
Er worden in de studies weinig bijwerkingen gemeld. Eenmaal wordt adalimumab gestaakt vanwege leverenzymafwijkingen welke ook door methotrexaat veroorzaakt
zouden kunnen zijn (Bawazeer et al., 2010). Luchtweginfecties worden het meest gemeld, maar het spectrum verschilt niet van dat gemeld in eerdere studies met adalimumab, of zoals vermeld in de safety monograph, ofwel de SmPC. Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van beperkte omvang en 5
relatief korte follow-up duur van 2 – 40 maanden. Daarnaast werden de bijwerkingen niet systematisch gescoord als uitkomstmaat van de studies waardoor mogelijk sprake is van onderrapportage van de bijwerkingen bij deze patiëntengroep.
Conclusies Er zijn aanwijzingen dat behandeling met adalimumab effectief is bij zowel volwassenen als bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
Niveau 3 C
Bawazeer et al. 2010, Diaz-Llopis et al. 2008, Rudwaleit et al. 2009, Simonini et al. 2011, Tynjala et al. 2008, Vazquez-Cobian et al. 2006, Biester et al. 2007
10 De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en omvang van de bijwerkingen van adalimumab bij zowel volwassenen als bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met adalimumab en de beperkte follow up duur, moet de precieze aard en omvang van de bijwerkingen van adalimumab nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
Mening werkgroep
23
Literatuur Bawazeer, A., Raffa, L. H. Clinical experience with adalimumab in the treatment of ocular Behçet disease (2010). Ocular Immunology & Inflammation 18(3):226-32. 5
Biester, S., Deuter, C., Michels, H., Haefner, R., Kuemmerle-Deschner, J., Doycheva, D., et al. (2007) Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol 91(3):31924. Diaz-Llopis, M., Garcia-Delpech, S., Salom, D., Udaondo. P., Hernandez-Garfella, M., Bosch-Morell, F., et al. (2008) Adalimumab therapy for refractory uveitis: a pilot study. Journal of Ocular Pharmacology & Therapeutics 24(3):351-61.
10
15
20
Rudwaleit, M., Rodevand, E., Holck, P., Vanhoof, J., Kron, M., Kary, S., et al. (2009) Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis 68(5):696-701. Simonini, G., Taddio, A., Cattalini, M., Caputo, R., De, LC, Naviglio S, et al. (2011) Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis care & research 63(4):6128. Tynjala, P., Kotaniemi, K., Lindahl, P., Latva, K., Aalto, K., Honkanen, V., et al. (2008) Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated chronic anterior uveitis. Rheumatology (UK) 47(3):339-44. Van Der Horst-Bruinsma I. E., Van Denderen J. C., Visman I., Suttorp-Schulten M. S. A., Dijkmans B. A. C., Dijkmans M. T. (2010) Decreased recurrence rate of anterior uveitis in Ankylosing Spondylitis treated with adalimumab an interim analysis. Arthritis Rheum 62:1933.
25
Vazquez-Cobian, L. B., Flynn, T., Lehman, T. J. (2006) Adalimumab therapy for childhood uveitis. J Pediatr 149(4):572-5.
Uitgangsvraag 2: Infliximab (Remicade) Wat is de waarde van infliximab (Remicade) bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis?
5
Inleiding Infliximab is een chimerisch (humaan-muis) IgG1 monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit bindt aan zowel oplosbare als transmembrane vormen van TNF-α en een sterk ontstekingsremmend effect heeft. Oogartsen zijn begonnen met het off-label gebruik van infliximab vanwege het beperkte succes van de beschikbare medicatie met
10
gebruikelijke immunosuppressiva en corticosteroïden. Publicaties over het gunstige effect van infliximab bij andere ontstekingsziekten zoals reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn en het relatief veilig profiel van infliximab hebben hier zeker aan bijgedragen. De meeste ervaring is opgedaan met therapieresistente en ernstige uveïtiden. In dit overzicht worden studies beoordeeld en geanalyseerd naar de effectiviteit van
15
infliximab bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis. Bij de selectie ging de voorkeur uit naar gerandomiseerde prospectieve studies; deze ontbreken echter geheel. Beoogd werd studies met meer dan 10 patiënten die met infliximab werden behandeld voor uveïtis te includeren, er zijn 26 relevante artikelen geselecteerd (zie evidence tabel in bijlage 5). Bij kinderen – adolescenten en volwassen patiënten met
20
uveïtis werd gekeken naar evalueerbare respons op infliximab therapie (remissies, aantal opvlammingen, mogelijkheden afbouwen bijkomende immunosuppressieve therapie, gezichtsscherpte (visual acuity, BCVA (best-corrected visual acuity)) en oculaire inflammatie. Ook werd het optreden van bijwerkingen genoteerd.
25
Samenvatting van de literatuur Infliximab werd toegepast bij uveïtis in diverse niet omvangrijke studies; in totaal werden 235 volwassen patiënten en 112 kinderen behandeld. Infusies met infliximab in een dosering van 3–10 mg/kg met initiële intervallen van twee tot vier weken werden als effectief gerapporteerd voor het verminderen van de ontstekingsactiviteit en de
30
preventie van recidieven van de uveïtis en waren tevens in staat om de bijkomende therapie met steroïden te minderen en soms geheel te staken (Suhler et al. 2009, Bodaghi et al. 2005, Sobbrin et al, 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005, Tugal-Tutkun et al. 2008, Adoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Gallagher et al. 2007, 25
Accorinti et al. 2007, Niccoli et al. 2007, Sfikakis et al. 2004, Tugal-Tutkun et al. 2005, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011, Guignard et al. 2006). In de bovengenoemde studies waren voornamelijk patiënten met juveniele idiopathische artritis (Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, 5
Foeldvari et al. 2007, Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007), ankyloserende spondylitis (Braun et al. 2005, Guignard et al. 2006), ziekte van Behçet (Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007, Niccoli et al. 2007, Sfikakis et al. 2004, Markomichelakis et al 2011, Tugal-Tutkun et al. 2005, Yamada et al. 2010, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011), sarcoidose (Baughman et al. 2005) en idiopatische gevallen (Suhler et al. 2009, Bodaghi
10
et al 2005, Sobin et al. 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005, Galor et al. 2006) vertegenwoordigd. Enkele open trials vonden een complete remissie van de uveïtis en visusverbetering of stabilisatie in meer dan 70% van de patiënten (Suhler et al. 2009, Bodaghi et al 2005, Sobin et al. 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005, Galor et al. 2006, Tugal-Tutkun et al. 2008, Gallagher et al. 2007, Accorinti et al. 2007,
15
Niccoli et al. 2007, Sfikakis et al. 2004, Keino et al. 2011). De meeste studies met infliximab betreffen patiënten die onvoldoende hadden gereageerd op de standaardtherapie met systemisch prednison in combinatie met een immunosuppressief middel (Suhler et al. 2009, Bodaghi et al 2005, Sobin et al. 2007, Baughman et al. 2005, Lindstedt et al. 2005, Tugal-Tutkun et al. 2008, Adoin et al. 2007, Kahn et al. 2006,
20
Saurenmann et al. 2006, Gallagher et al. 2007, Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007, Niccoli et al. 2007, Tugal-Tutkun et al. 2005, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011). De onderhoudsfase van één infusie per acht weken was in twee studies (één bij kinderen en één bij de ziekte van Behçet) onvoldoende om het initiële effect van frequentere dosering vast te houden, zodat kortere intervallen en hogere doseringen nodig waren
25
om het effect van de initiële fase vast te houden (Tugal-Tutkun et al. 2008, Tugal-Tutkun et al. 2005). Uveïtis geassocieerd met de ziekte van Behçet werd specifiek onderzocht in negen studies (samen 125 patiënten), waarvan drie vergelijkend (één retrospectief met standaard therapie, één prospectief met intraveneuze en intraoculaire steroïden en één retrospectief met cyclosporine) (Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007, Niccoli et al.
30
2007, Sfikakis et al. 2004, Markomichelakis et al 2011, Tugal-Tutkun et al. 2005, Yamada et al. 2010, Ohno et al. 2004, Keino et al. 2011). Vermindering van de uveïtisactiviteit door infliximab werd gevonden in al deze onderzoeken; een prospectieve studie naar actieve uveïtis bij de ziekte van Behçet liet zien dat het effect van een eenmalig infuus
met infliximab sneller was dan dat van steroïden (Markomichelakis et al. 2011). Bij de Behçet populatie werd ook een vergelijkende studie met standaardtherapie verricht, waarbij infliximab duidelijk een beter effect had; een vergelijkende studie met cyclosporine liet een borderline superieur effect zien van infliximab op de uveïtis 5
activiteit (Tabbara et al. 2008, Yamada et al. 2010). Gebruik van infliximab bij kinderen werd onderzocht in acht studies (in totaal 112 kinderen, waarvan drie vergelijkende studies met etanercept en één met adalimumab) (Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007). Alle studies lieten een goed effect zien
10
op de ziekteactiviteit, het bereiken van remissies en een vermindering van het steroidgebruik. Vergelijkende studies bij kinderen lieten zien dat infliximab superieur was aan etanercept (Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Tynjala et al. 2007), maar slechter scoorde dan adalimumab (Simonini et al. 2011). Infliximab was superieur ten opzichte van placebo in het reduceren van de
15
recidieffrequentie van acute anterieure uveïtis (AAU) bij ankyloserende spondylitis (review van 70 patiënten met infliximab versus 190 placebo) en liet ook betere resultaten zien dan etanercept (waarbij enkele de novo uveitiden ontstonden) (Braun et al. 2005). Vijf retrospectieve vergelijkende studies van geringe omvang (twee bij volwassenen en
20
drie bij kinderen) laten zien dat infliximab superieur is aan etanercept (Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Guignard et al. 2006). Een vergelijking tussen infliximab en adalumimab werd uitgevoerd in een prospectieve open label studie bij kinderen en liet superioriteit van adalimumab zien wat betreft het bereiken van remissie van uveïtis (Simonini et al. 2011).
25 Het optreden van ernstige bijwerkingen werd zelden gemeld. In vergelijkende studies werden niet meer ernstige bijwerkingen gevonden dan bij andere middelen (Galor et al. 2006, Simonini et al. 2011, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Tabbara et al. 2008, Accorinti et al. 2007, Markomichelakis et al. 2011, Yamada et 30
al. 2010). Infuusreacties traden geregeld op, maar de prevalentie hiervan is lastig te bepalen in deze kleinschalige studies (Simonini et al. 2011, Tynjala et al. 2007, Tabbara et al. 2008, Yamada et al. 2010). Samenvattend kan men stellen dat de korte termijn bijwerkingen van infliximab vergelijkbaar waren met de standaardtherapie voor uveïtis. 27
De prevalentie van zeldzame bijwerkingen is echter wegens de kleine aantallen van de geïncludeerde patiënten in deze studies niet te beoordelen en wij verwijzen hiervoor naar de richtlijn Verantwoord gebruik biologicals. Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van relatief 5
kleine omvang en beperkte follow-up duur (5 tot 50 maanden). Daarnaast werden de bijwerkingen niet systematisch gescoord als uitkomstmaat van de studies waardoor mogelijk sprake is van onderrapportage van de bijwerkingen bij deze patiëntengroep.
Conclusies Het is waarschijnlijk dat infliximab een goed effect heeft op de ontstekingsactiviteit, visus en vermindering van additionele therapie bij een refractaire niet-infectieuze uveïtis bij kinderen en volwassenen. Niveau 3
C
Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Tabbara et al. 2008, Markomichelakis et al. 2011, Yamada et al. 2010
10 Het is waarschijnlijk dat infliximab de recidiefkans van uveïtis bij ankyloserende spondylitis vermindert bij volwassenen. Niveau 3 C
Braun et al. 2005
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en omvang van de bijwerkingen van infliximab bij zowel volwassenen als bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met infliximab en de meestal beperkte follow up duur, moet de precieze aard en omvang van de bijwerkingen van infliximab nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
Mening werkgroep
Literatuur Accorinti, M., Pirraglia, M. P., Paroli, M. P., Priori, R., Conti, F., Pivetti-Pezzi, P. (2007) Infliximab treatment for ocular and extraocular manifestations of Behçet's disease. Japanese Journal of Ophthalmology 51(3):191-6. 5
Ardoin, S. P., Kredich, D., Rabinovich, E., Schanberg, L. E., Jaffe G. J. (2007) Infliximab to treat chronic noninfectious uveitis in children: retrospective case series with long-term follow-up. American Journal of Ophthalmology 144(6):844-9. Baughman, R. P., Bradley, D. A., Lower E. E. (2005) Infliximab in chronic ocular inflammation. International Journal of Clinical Pharmacology & Therapeutics 43(1):7-11.
10
15
Bodaghi, B., Bui, Q. E., Wechsler, B., Tran, T. H, Cassoux, N., Le Thi, H. D., et al. (2005) Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 64(6):962-4. Braun, J., Baraliakos, X., Listing, J., Sieper, J. (2005) Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Arthritis & Rheumatism 52(8):2447-51. Foeldvari, I., Nielsen, S., Kummerle-Deschner, J., Espada, G., Horneff, G., Bica, B., et al. (2007) Tumor necrosis factor-alpha blocker in treatment of juvenile idiopathic arthritisassociated uveitis refractory to second-line agents: results of a multinational survey. J Rheumatol 34(5):1146-50.
20
25
Gallagher, M., Quinones, K., Cervantes-Castaneda, R. A., Yilmaz, T., Foster, C. S. (2007) Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis. British Journal of Ophthalmology 91(10):1341-4. Galor, A., Perez, V. L., Hammel, J. P., Lowder, C. Y. (2006) Differential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology 113(12):2317-23. Guignard, S., Gossec, L., Salliot, C., Ruyssen-Witrand, A., Luc, M., Duclos, M., et al. (2006) Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis 65(12):1631-4.
30
Kahn, P., Weiss, M., Imundo, L. F., Levy, D. M. (2006) Favorable response to high-dose infliximab for refractory childhood uveitis. Ophthalmology 113(5):860-4 Keino, H., Okada, A. A., Watanabe, T., Taki, W. (2011) Decreased ocular inflammatory attacks and background retinal and disc vascular leakage in patients with Behçet's disease on infliximab therapy. Br J Ophthalmol. 95(9):1245-50.
35
Lindstedt, E. W., Baarsma, G. S., Kuijpers, R. W., van Hagen P. M. (2005) Anti-TNF-alpha therapy for sight threatening uveitis. British Journal of Ophthalmology 2005 89(5):533-6 Markomichelakis, N., Delicha, E., Masselos, S., Fragiadaki, K., Kaklamanis, P., Sfikakis, P. P. (2011) A single infliximab infusion vs corticosteroids for acute panuveitis attacks in Behçet's disease: a comparative 4-week study. Rheumatology (Oxford). 50(3):593-7 29
Niccoli, L., Nannini, C., Benucci, M., Chindamo, D., Cassara, E., Salvarani, C., et al. (2007) Long-term efficacy of infliximab in refractory posterior uveitis of Behçet's disease: a 24month follow-up study. Rheumatology (UK) 46(7):1161-4. 5
Ohno, S., Nakamura, S., Hori, S., Shimakawa, M., Kawashima, H., Mochizuki, M, et al. (2004) Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet's disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 31(7):1362-8. Saurenmann, R. K., Levin, A. V., Rose, J.B, Parker, S., Rabinovitch, T., Tyrrell, P. N, et al. (2006) Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology (UK) 45(8):982-9.
10
15
Sfikakis, P. P., Kaklamanis, P. H., Elezoglou, A., Katsilambros, N., Theodossiadis, P. G., Papaefthimiou, S., et al. (2004) Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med 140(5):404-6. Simonini, G., Taddio, A., Cattalini, M., Caputo, R., De, L. C., Naviglio, S., et al. (2011) Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis care & research 63(4):6128. Sobrin, L., Kim, E. C., Christen, W., Papadaki, T., Letko, E., Foster, C. S. (2007) Infliximab therapy for the treatment of refractory ocular inflammatory disease. Arch Ophthalmol 25(7):895-900.
20
25
Suhler, E. B., Smith, J. R., Giles, T. R., Lauer, A. K., Wertheim, M. S., Kurz, D. E., et al. (2009) Infliximab therapy for refractory uveitis: 2-year results of a prospective trial. Arch Ophthalmol 127(6):819-22. Tabbara, K. F., Al-Hemidan, A. (2008) Infliximab effects compared to conventional therapy in the management of retinal vasculitis in Behçet disease. American Journal of Ophthalmology 146(6):845-50. Tugal-Tutkun, I., Mudun, A., Urgancioglu, M., Kamali, S., Kasapoglu, E., Inanc, M., et al. (2005) Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behçet's disease: an open-label trial. Arthritis & Rheumatism 52(8):2478-84.
30
35
Tugal-Tutkun, I., Ayranci, O., Kasapcopur, O., Kir, N. (2008) Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. Journal of Aapos: American Association for Pediatric Ophthalmology & Strabismus 12(6):611-3. Tynjala, P., Lindahl, P., Honkanen, V., Lahdenne, P., Kotaniemi, K. (2007) Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 66(4):548-50. Yamada, Y., Sugita, S., Tanaka, H., Kamoi, K., Kawaguchi, T., Mochizuki, M. (2010) Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period in Behçet disease. British Journal of Ophthalmology 94(3):284-8.
Uitgangsvraag 3: Etanercept (Enbrel) Wat is de waarde van etanercept (Enbrel) bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis?
5
Inleiding Etanercept is een oplosbare receptor die bindt aan TNF-α zodat dit niet meer werkzaam is. Dit heeft een ontstekingsremmend effect op verschillende auto-immuun aandoeningen. Etanercept wordt sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling van diverse reumatologische, immunologische, dermatologische en
10
gastro-intestinale aandoeningen. Etanercept wordt voor uveïtis niet veel toegepast omdat nauwelijks positief effect op de oculaire ontsteking werd gerapporteerd in tegenstelling tot het positieve effect op artritis. Er wordt verondersteld dat etanercept uveïtis en scleritis kan luxeren bij patiënten met JIA en RA. In dit overzicht worden studies beoordeeld en geanalyseerd naar de effectiviteit van
15
etanercept bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis. Beoogd werd studies met meer dan 10 patiënten die met etanercept werden behandeld voor uveïtis te includeren, er zijn elf relevante artikelen geselecteerd (zie evidence tabel in bijlage 5). Bij kinderen – adolescenten en volwassen patiënten met uveïtis werd gekeken naar evalueerbare respons op etanercept therapie (remissies, aantal opvlammingen,
20
mogelijkheden afbouwen bijkomende immunosuppressieve therapie, gezichtsscherpte (visual acuity, BCVA (best-corrected visual acuity)) en oculaire inflammatie. Ook werd het optreden van bijwerkingen genoteerd.
Samenvatting van de literatuur 25
Er zijn elf studies gepubliceerd over in totaal 39 volwassenen met uveïtis en vijf studies over in totaal 52 kinderen met uveïtis, die behandeld zijn met etanercept. Daarnaast is er één questionnaire gebaseerde studie, één registratie gebaseerde studie en één uit vier artikelen samengestelde studie. Er zijn drie gerandomiseerde klinische trials verschenen over het effect van etanercept op uveïtis allen met een relatief klein aantal
30
patiënten. Twee betreffen een onderzoek bij volwassenen en één betreft een onderzoek bij kinderen. Foster et al. (2003) beschrijven 10 volwassen patiënten met niet infectieuze uveïtis die behandeld werden met etanercept versus 10 patiënten die een placebo ontvingen naast immunosuppressieve therapie. Er werd geen verschil in het aantal 31
recidieven van de uveïtis gezien bij het afbouwen van de methotrexaat (Foster et al. 2003). Smith et al. (2005) beschrijven een pilot RCT met 12 kinderen waarvan zeven met etanercept en vijf met placebo werden behandeld naast immunosuppressieve therapie bij JIA geassocieerde uveïtis. Er werd geen verschil in anterior segment inflammatie 5
gezien tussen beide groepen (Smith et al. 2005). Baughman et al beschrijven 18 volwassen patiënten met oculaire sarcoidose, die allen behandeld werden met methotrexaat en eventueel topicale of systemische corticosteroïden. Behandeling met etanercept liet geen verbetering zien van de oculaire ziekte ten opzichte van de patiënten behandeld met placebo (Baughmann et al. 2005).
10
Lim et al. (2007) verrichtten in de USA een registratie gebaseerde studie. Gevallen van nieuw ontstane uveïtis bij behandeling met etanercept, infliximab en adalimumab bij volwassen patiënten met ankyloserende spondilitis werden onderzocht. Er werden meer gevallen van uveïtis gerapporteerd bij etanercept dan bij infliximab. Behandeling met etanercept leek het ontwikkelen van uveïtis niet te voorkomen (Lim et al. 2007).
15
Schmeling et al. (2005) verrichtten een questionnaire gebaseerde studie onder kinderen met JIA, die met etanercept werden behandeld voor artritis Er werden zowel recidieven van uveïtis als nieuwe gevallen van uveïtis gezien. De frequentie en ernst van uveïtis leek niet te worden beïnvloed door behandeling met etanercept (Schmeling et al. 2005). Saurenmann et al. (2006a) verrichtten een retrospectief status onderzoek naar nieuwe
20
gevallen van uveïtis onder behandeling met etanercept bij 1.109 kinderen met JIA. Zij zagen geen verhoogd risico op het ontstaan van uveïtis de novo (Saurenmann et al. 2006a). Zij onderzochten ook retrospectief het effect van behandeling met etanercept en infliximab op de uveïtis activiteit bij respectievelijk 11 en 13 patiënten. Bij infliximab werd significant vaker een goede of matige verbetering van de uveïtis gezien, vergeleken
25
met etanercept (p=0,048) (Saurenmann et al. 2006b). Galor et al. (2006) vergeleken retrospectief de data van negen volwassen uveïtis patiënten behandeld met etanercept met die van 13 volwassen uveïtis patiënten behandeld met infliximab. Infliximab gaf een significante vermindering van het aantal ontstekingsrecidieven in vergelijking met etanercept (Galor et al. 2006). Smith et al. (2001) beschreven 14 volwassen patiënten
30
behandeld met etanercept; acht met uveïtis waarvan zes ook een reumatische aandoening hadden en zes met scleritis allen met een reumatische aandoening. De indicatie voor behandeling met etanercept was artritis therapieresistent voor DMARDS (n=11) of uveïtis niet reagerend op immunosuppressieve therapie (n=5). Bij twee
patiënten met uveïtis en drie patiënten met scleritis was de oogontsteking begonnen na de start met etanercept vanwege artritis (1 tot 30 maanden na start). Negenentwintig procent van de patiënten met een uveïtis of scleritis en behandeld met etanercept hadden een verbetering van de oogontsteking. Reiff et al. (2004) beschreven 10 5
kinderen met JIA uveïtis bij wie het aantal cellen in de voorste oogkamer verminderde in 63% van de ogen na het starten met etanercept (Reiff et al. 2001). Braun et al. (2004) vergelijken vier studies waarbij ze minder uveïtis recidieven zien bij de behandeling met etanercept vergeleken met placebo. Het aantal recidieven was nog minder bij behandeling met infliximab maar niet significant ten opzichte van etanercept (Braun et
10
al. 2004).
In de bovengenoemde studies werden weinig ernstige bijwerkingen beschreven bij behandeling met etanercept voor refractaire niet-infectieuze uveïtis. In verband met de sterke immunosuppressieve werking is er een verhoogd risico op infecties waaronder 15
tuberculose. Tubach et al. hebben in Frankrijk een onderzoek verricht aan de hand van het landelijk registratie systeem voor behandeling met anti-TNF-α en tuberculose. Er werd minder TBC gezien onder behandeling met etanercept dan met infliximab of adalimumab (Tubach et al. 2009). In een studie werd cellulitis van de arm gerapporteerd (Saurenmann et al. 2006b). Oogheelkundige bijwerkingen die beschreven zijn bij de
20
behandeling van JIA met etanercept zijn het ontwikkelen van uveïtis de novo en neuritis retrobulbaris (Quartier et al. 2003). Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van zeer beperkte omvang en beperkte follow-up duur (5 maanden tot bijna 18 jaar). Daarnaast werden de bijwerkingen niet systematisch gescoord als uitkomstmaat van de studies
25
waardoor waarschijnlijk sprake is van onderrapportage van de bijwerkingen.
Conclusies Het is aannemelijk dat etanercept niet effectief is bij zowel kinderen als volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
Niveau 2 B
Foster et al. 2003, Smith et al. 2005, Baughman et al. 2005.
33
Het is waarschijnlijk dat etanercept vaker met uveïtis recidieven geassocieerd is en een geringere vermindering van ontstekingsactiviteit heeft ten opzichte van infliximab zowel bij kinderen als volwassenen.
Niveau 3 C
Reiff et al. 2001, Smith et al. 2001, Braun et al. 2005, Schmeling et al. 2005, Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006 (a, b) Lim et al. 2007
Het is waarschijnlijk dat bij volwassen patiënten met ankyloserende spondylitis etanercept meer opvlammingen van uveïtis geeft vergeleken met adalimumab.
Niveau 3 C
Reiff et al. 2001, Smith et al. 2001, Braun et al. 2005, Schmeling et al. 2005, Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006 (a, b) Lim et al. 2007
Er zijn geen RCT’s gevonden waarbij behandeling met etanercept vergeleken werd met andere TNF-α remmers zoals infliximab en
Niveau 4
adalimumab.
D
Mening werkgroep
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en omvang van de bijwerkingen van etanercept bij zowel volwassenen als bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve
Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met etanercept en de beperkte follow up duur, moet de precieze aard en omvang van de bijwerkingen van etanercept nog blijken bij deze patiëntengroep.
D
Mening werkgroep
Literatuur Baughman, R. P., Lower, E. E., Bradley, D. A., Raymond, L. A., Kaufman, A. (2005) Etanercept for refractory ocular sarcoidosis: results of a double-blind randomized trial. Chest 128(2):1062-47. 5
Braun, J., Sieper, J. (2004) Biological therapies in the spondyloarthritides--the current state. Rheumatology (UK) 43(9):1072-84. Foster, C. S., Tufail, F., Waheed, N. K., Chu, D., Miserocchi, E., Baltatzis, S., et al. (2003) Efficacy of etanercept in preventing relapse of uveitis controlled by methotrexate. Arch Ophthalmol 121(4):437-40.
10
Galor, A., Perez, V. L., Hammel, J. P., Lowder, C. Y. (2006) Differential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation. Ophthalmology 13(12):2317-23. Lim, L. L., Fraunfelder, F. W., Rosenbaum, J. T. (2007) Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis & Rheumatism 56(10):3248-52.
15
20
Reiff, A., Takei, S., Sadeghi, S., Stout, A., Shaham, B., Bernstein, B., et al. (2001) Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis. Arthritis & Rheumatism 44(6):1411-5. Saurenmann, R. K., Levin, A. V., Feldman, B. M., Laxer, R. M., Schneider, R., Silverman, E. D. (2006a) Risk of new-onset uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with anti-TNFalpha agents. J Pediatr 149(6):833-6. Saurenmann, R. K., Levin, V., Rose, J. B., Parker, S., Rabinovitch, T., Tyrell, P. N., Feldman, B. M., Laxer, R. M., Schneider, R., Siverman, E. D. (2006b) Tumor necrosis factor ɑ inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology 45:982-89
25
30
Schmeling, H., Horneff, G. (2005) Etanercept and uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (UK) 44(8):1008-11. Smith, J. A., Thompson, D. J., Whitcup, S. M., Suhler, E., Clarke, G., Smith, S., et al. (2005) A randomized, placebo-controlled, double-masked clinical trial of etanercept for the treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis & Rheumatism 53(1):18-23. Smith, J. R., Levinson, R. D., Holland, G. N., Jabs, D. A., Robinson, M. R., Whitcup, S. M., et al. (2011) Differential efficacy of tumor necrosis factor inhibition in the management of inflammatory eye disease and associated rheumatic disease. Arthritis & Rheumatism 45(3):252-7.
35
Tubach, F., Salmon, D., Ravaud, P., Allanore, Y., Goupille, P., Breban, M., et al. (2009) Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum. 60(8):2540 35
Quartier, P., Taupin, P., Bourdeaut, F., Lemelle, I., Pillet, P., Bost, M., et al. (2003) Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis & Rheumatism 48(4):1093-101. 5
Overkoepelende conclusies Het is aannemelijk dat behandeling met monoklonale antilichamen tegen TNF-α (adalimumab en infliximab) effectief is voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis bij kinderen en volwassenen. Er werd zowel bij kinderen als volwassenen na het starten met adalimumab en infliximab een vermindering gezien van de ontstekingsactiviteit van de uveïtis. Ook het aantal recidieven van de uveïtis verminderde significant ten opzichte patiënten die niet behandeld werden met TNF-α remmers. Er zijn aanwijzingen dat bij kinderen de mate van remissie hoger is tijdens behandeling met adalimumab dan met infliximab. Bij volwassenen is niet onderzocht of er verschil is in effectiviteit tussen adalimumab en infliximab op uveïtis activiteit. Visus als uitkomstmaat is onderzocht in een beperkt aantal studies die overwegend een verbetering of stabilisatie van de visus rapporteerden bij behandeling met zowel adalimumab als infliximab.
Er is geen verschil gevonden tussen adalimumab en infliximab ten aanzien Niveau 3
van de duur tot remissie en de vermindering van de systemische corticosteroïden.
Het is aannemelijk dat bij kinderen met refractaire niet-infectieuze uveïtis behandeling met adalimumab de meest effectieve behandeling is.
Voor
volwassenen
met
refractaire
niet-infectieuze
uveïtis
lijken
adalimumab en infliximab vooralsnog gelijkwaardig.
B
Simonini et al. 2011, Tugal-Tutkun et al. 2008, Ardoin et al. 2007, Kahn et al. 2006, Saurenmann et al. 2006, Foeldvari et al. 2007, Gallagher et al. 2007, Tynjala et al. 2007, Tabbara et al. 2008, Markomichelakis et al. 2011, Yamada et al. 2010,
C
Braun et al. 2005, Bawazeer et al. 2010, Diaz-Llopis et al. 2008, Rudwaleit et al. 2009, Simonini et al. 2011, Tynjala et al. 2008, Vazquez-Cobian et al. 2006; Biester et al. 2007 37
Het is aannemelijk dat etanercept niet effectief is bij zowel kinderen als volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis. Niveau 2 B
Foster et al. 2003, Smith et al. 2005, Baughman et al. 2005.
Er zijn aanwijzingen dat infliximab effectiever is dan etanercept voor de behandeling van uveïtis ten aanzien van de uitkomstmaten reductie van de ontstekingsactiviteit en het aantal recidieven van de uveïtis. Er zijn geen vergelijkende studies van adalimumab en etanercept voor uveïtis. Niveau 3 C
Reiff et al. 2001, Smith et al. 2001, Braun et al. 2005, Schmeling et al. 2005, Galor et al. 2006, Saurenmann et al. 2006 (A, B) Lim et al. 2007
De werkgroep is van mening dat op basis van onze ervaringen en de beschikbare literatuur met betrekking tot uveïtis patiënten de aard en omvang van de bijwerkingen van TNF-α remmers bij zowel volwassenen als bij kinderen/adolescenten met refractaire niet-infectieuze uveïtis niet ernstiger zijn dan de eerste- en volgende lijns immunosuppressieve Niveau 4
behandelingen. Echter gezien het beperkte aantal studies met TNF-α remmers en de follow up duur van maximaal 4 jaar in de grotere studies, moet de precieze aard en omvang van de bijwerkingen van TNF-α remmers nog blijken bij deze patiëntengroep.
D 5
Mening werkgroep
Overkoepelende overwegingen Voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis kan op basis van het evidence-based literatuur onderzoek een keuze gemaakt worden voor adalimumab of infliximab. Beide middelen lijken gelijkwaardig voor wat betreft werking en bijwerkingen 5
behalve bij kinderen waarbij adalimumab iets effectiever lijkt te zijn om de uveïtis in remissie te brengen. Behandeling met etanercept voor de behandeling van uveïtis ligt niet voor de hand omdat het geen positief effect heeft op de uveїtis activiteit. Zowel bij adalimumab als infliximab is er niet bij alle patiënten een volledige respons op de behandeling en na een initiële goede respons kan de effectiviteit na verloop van tijd
10
afnemen. Uit ervaring van verschillende uveïtisspecialisten is gebleken dat intensiveren of overschakelen op een andere TNF-α remmer effectief kan zijn. Het verdient daarom de voorkeur om voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis de keuze te hebben uit zowel adalimumab als infliximab. Gezien het gunstige bijwerkingen profiel en de therapeutische effectiviteit, evenals het
15
eenvoudig leverbaar zijn en de mogelijkheid van thuistoediening is adalimumab bij uitstek geschikt voor mensen in de actieve fase van hun leven. Hierbij dient de kanttekening te worden geplaatst dat het studies betreft van beperkte omvang en beperkte follow-up duur bij patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
20
Gezien de ervaringen bij andere patiëntengroepen die behandeld worden met adalimumab, bestaat de mogelijkheid van langdurige behandeling, zonder schadelijke neveneffecten op de middellange termijn. In de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals zijn aanbevelingen opgenomen hoe omgegaan dient te worden met eventuele bijwerkingen van biologicals.
25 Ten tijde van het opstellen van de richtlijn zijn de kosten op jaarbasis van de gangbare dosering van adalimumab (40 mg per 2 weken) en infliximab (3 mg/kg bij iemand van 70 kg, 8 infusen) vergelijkbaar en rond de 14.000 euro. Dit is exclusief de kosten van de dagopname bij infliximab. 30
Overwegingen om niet als eerste keus voor adalimumab te kiezen kunnen zijn: prikangst bij de patiënt, met name bij kinderen, of twijfel over de therapietrouw omdat adalimumab in de thuissituatie wordt toegediend. De ervaring van uveïtisspecialisten is dat de effectiviteit van een TNF- remmer (adalimumab of infliximab) na verloop van 39
tijd kan afnemen. Het verhogen van de dosis of frequentie of overschakelen op een andere TNF- remmer is daarbij zeer effectief gebleken, zowel bij overschakeling van infliximab op adalimumab als andersom. Bij patiënten met uveïtis is de aanbevolen toedieningfrequentie van adalimumab van eenmaal per 2 weken over het algemeen 5
effectief. Bij een minderheid van de uveïtis patiënten moet adalimumab wekelijks worden toegediend om het gewenste effect op de uveïtis te bereiken.
Dosering infliximab bij uveïtis bij volwassenen: in de beschikbare literatuur werden twee doseringen gebruikt 3mg/kg en 5mg/kg al dan niet in combinatie met lage dosis 10
methotrexaat.
Advies basisschema infliximab: Begin met 3mg/kg intraveneus, herhalen 2 weken en 6 weken na het 1e infuus en dan iedere 8 weken. 15
Indien onvoldoende effect verkregen wordt, is het mogelijk: 1. de begindosering te handhaven, maar intervallen tussen de infusen te verkorten naar iedere 4 weken, of 2. de intervallen van 8 weken te handhaven, maar de dosering geleidelijk aan op te hogen tot maximaal 7.5mg/kg.
20 Advies dosering adalimumab: Starten met eenmaal per twee weken 40mg. Bij ernstige uveïtis week 1: 160mg, week 2: 80mg, week 3: 40mg en vervolgens eenmaal per twee weken 40mg. In beide gevallen bij recidief of relapse onder 40mg per twee 25
weken intensiveren naar eenmaal per week 40mg. Bij kinderen van 4 t/m 12 jaar wordt de dosering van adalimumab berekend op basis van lengte en gewicht. De dosis die wordt aanbevolen is 24 mg/m2. Een voorwaarde is wel dat behandeling met adalimumab en infliximab pas gestart wordt nadat de patiënt gescreend is voor tuberculose, hepatitis B en C en een eventuele
30
onderliggende multiple sclerose. De patiënten die behandeld worden met TNFremmers moeten geadviseerd worden om niet te reizen in landen zonder goede medische en hygiënische voorzieningen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van TNFremmers na een doorgemaakte neuritis optica. In de multidiscipliniare richtlijn
Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011) worden hier ook aanbevelingen over gegeven.
Bij de behandeling met TNF-α remmers wordt geadviseerd een internist (-immunoloog), 5
of reumatoloog in medebehandeling te vragen in verband met de specifieke expertise van deze specialisten.
Uit een focusgroep met kinderen en hun ouders kwam naar voren dat patiënten bij de keuze van een TNF-α remmer voorgelicht willen worden over de bijwerkingen, 10
alternatieven, manier van toediening, invloed op dagelijks leven en de behandelduur. Over welke onderwerpen en in welke mate een patiënt en zijn ouders voorgelicht zouden moeten worden, kan het best door de behandelend arts worden ingeschat. Patiënten geven aan moeilijk zelf een keuze te kunnen maken uit de verschillende types TNF-α remmers en zien hierin dan ook een leidende rol van de behandelend arts.
15
De kinderen gaven aan prikangst te ervaren. Een beloningssysteem of het inschakelen van een maatschappelijk werker kunnen hierin helpen. Tevens vinden ze het onprettig dat er zelf of door de ouders geïnjecteerd moet worden. De infliximab gebruikers vinden het prettig dat de toediening plaatsvindt in het ziekenhuis, omdat het zo uit de thuissituatie gehaald wordt. Over het algemeen gaven de patiënten aan steun te
20
ervaren van lotgenotencontact. Ook hebben ouders een grote rol in de ondersteuning.
Patiënten uit de focusgroep voor volwassen zijn zeer gemotiveerd en therapietrouw. Ze willen mondeling en schriftelijk voorgelicht worden over mogelijke bijwerkingen, manier van toediening en lotgenotencontact. Ook willen zij gewezen worden op het 25
bestaan van praktische hulpmiddelen voor het helpen herinneren aan het innemen van medicatie (smsjes, stickers, etc.). Indien van toepassing zou voldoende aandacht moeten zijn voor de praktische zaken rondom vakanties, zoals koel bewaren van medicatie. Patiënten geven aan zelf niet goed een keuze te kunnen maken tussen TNFα remmers, zij zien hier een rol voor de behandelend arts. Een vertrouwensband met
30
de arts wordt hierin belangrijk gevonden. Patiënten met adalimumab vinden het prettig dat het in de thuissituatie gegeven wordt, omdat dit leidt tot minder inbreuk op het dagelijks leven. Patiënten met infliximab geven aan het als belemmerend te ervaren dat dagopname in het ziekenhuis nodig is. Bij de keuze van een middel is de 41
manier van toediening dus een belangrijk element. Patiënten geven aan het belangrijk te vinden dat er tijdens een consult voldoende aandacht voor bijwerkingen is.
Overkoepelende aanbevelingen Er wordt geadviseerd om kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis te behandelen met adalimumab of infliximab.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of infliximab en er is sprake van onvoldoende effect dan is het aan te raden de behandeling te intensiveren of over te gaan naar een andere TNF-α remmer.
Wanneer gestart is met een TNF-α remmer van eerste keus, hetzij adalimumab of infliximab en er is sprake van bijwerkingen dan is het aan te raden om de behandeling tijdelijk te onderbreken of over te gaan naar een andere TNF-α remmer. Het is van belang om de keuze te bepalen in overleg met de medebehandelaar.
Behandeling met etanercept wordt afgeraden bij kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis. 5 Voor belangrijke aspecten waarmee rekening moet worden gehouden vóór de start en tijdens de
behandeling van TNF-α remmers wordt verwezen naar de richtlijn
Verantwoord gebruik van biologicals (NVR, 2011).
43
Hoofdstuk 4
Indicatoren
Inleiding Een indicator is een meetbaar kenmerk van de gezondheidszorg met een signaalfunctie 5
voor (een aspect van) de kwaliteit van zorg. Indicatoren maken het de zorgverleners mogelijk om te meten of zij de gewenste zorg leveren en om onderwerpen voor verbeteringen te identificeren. Er is voor gekozen om de indicatoren behorende bij de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals over te nemen bij dit addendum (zie bijlage 4).
10
Hoofdstuk 5
Lacunes in kennis
Inleiding Tijdens de ontwikkeling van het addendum TNF-α remmers behorende bij de richtlijn 5
uveïtis is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel van de uitgangsvragen kon in het addendum beantwoord worden. Door gebruik te maken van de Evidence Based Systematiek is duidelijk geworden, dat er op het terrein van de behandeling met TNF-α remmers bij uveïtis nog lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep is van
10
mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is, om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen verschaffen. Om deze reden heeft de werkgroep aangegeven op welke vlakken nader onderzoek gewenst is.
Aanbevelingen tot vervolgonderzoek 15
Voor de behandeling met adalimumab en infliximab voor refractaire niet-infectieuze uveïtis zijn geen grote RCT’s te vinden in de literatuur waarin één van de middelen vergeleken is met een placebo of standaard therapie. Er zijn ook geen RCT’s te vinden waarin beide middelen vergeleken zijn met elkaar op effectiviteit en bijwerkingen. Voor het bepalen van de plaats in de behandeling en de exacte waarde van TNF-α remmers
20
zijn ook de studies nodig waarin de effectiviteit van TNF-α remmers vergeleken wordt met
de standaardtherapie in de eerdere fase van uveïtis activiteit.
In de diverse studies wordt behandeling met TNF-α remmers gecombineerd met systemische immunosuppressiva, meestal methotrexaat. Het doel hiervan is tweeërlei, 25
ten eerste om het ontstekingsremmende effect te vergroten door een combinatie therapie, en ten tweede om de kans op antilichaamvorming tegen de anti-TNF antilichamen te verkleinen. De exacte waarde van deze additionele therapie kan door middel van prospectief onderzoek aangetoond worden.
30
Voorts is het niet onderzocht welk toegevoegd immunosuppressivum het meest effectief is. Vervolgonderzoek zou zich dus moeten concentreren op vergelijkende, liefst gerandomiseerde, studies met grotere groepen patiënten.
45
In het literatuur onderzoek is geen informatie gevonden over de gewenste duur van de behandeling met TNF-α remmers. Vanuit de reumatologie is bekend dat er een grote kans op een recidief artritis is na het staken van de TNF-α remmer. Bij refractaire nietinfectieuze uveïtis zijn hierover geen gegevens beschikbaar. 5
Het verdient de voorkeur te gestarten met TNF-α remmers voordat er irreversibele schade is ontstaan aan het gezichtsvermogen ten gevolge van de uveïtis. De duur van de behandeling in relatie met de duur van de remissie van de uveïtis dienen verder onderzocht te worden om een uitspraak te kunnen doen over het veilig staken van de TNF-α remmers. Op dit moment lijkt het in een keer staken de voorkeur te hebben
10
boven afbouwen van de medicatie in verband met het risico op de vorming van antilichamen tegen anti-TNF-α.
Bijlage 1
Afkortingenlijst
AAU
Acute anterieure uveïtis
AE
Adverse Event
AGREE
Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation
BCVA
Best-corrected visual acuity
BD
Ziekte van Behçet
DMARD
Disease-modifying antirheumatic drug
EBRO
Evidence based richtlijnontwikkeling
ECCO
European Crohn’s and Colitis Organisation
EULAR
European League Against Rheumatism
GGD
Gemeentelijke Gezondheidsdienst
IBD
Inflammatory bowel disease
IMID
Immune mediated inflammatory disorders
JIA
Juveniele idiopathische artitis
LogMar
Meetinstrument voor ‘visual acuity’
MTX
Methotrexaat
NOG
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
NVR
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
NYHA
New York Heart Association, classificatie voor hartfalen
RA
Reumatoïde Artritis
RCT
Gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek
RIVM
Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
SA
Spondylitis Ankylopoetica
SKMS
Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
SmPC
Safety monograph
TBC
Tuberculose
TNF
Tumor Necrosis Factor
VA
Visual acuity
VKH
Vogt-Koyanagi-Harada
47
Bijlage 2
Overwegingen uveïtis patiënten bij behandeling TNF-α remmers
Focusgroep met kinderen 5
In totaal hebben 4 patiënten (kinderen) en 4 ouders/verzorgers hun medewerking verleend aan het in kaart brengen van het patiëntenperspectief. Een jongen (15 jaar oud) gebruikt sinds 2,5 jaar adalimumab en daarvoor MTX en druppels, een andere jongen (16 jaar) gebruikt sinds een half jaar infliximab en MTX, daarvoor heeft hij 2 jaar adalimumab en MTX gebruikt, een meisje (16 jaar) heeft adalimumab gebruikt en is
10
daar sinds 2 maanden mee gestopt wegens verbetering van klachten en een meisje (16 jaar) gebruikt nu infliximab sinds 2 jaar en daarvoor MTX en adalimumab. Naast het bespreken van de ervaringen is ook gevraagd naar overwegingen die vanuit het perspectief van de patiënt van belang zijn en die naar hun idee meegewogen dienen te worden bij de formulering van de aanbevelingen.
15 1. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot adalimumab zijn: -
De patiënten geven aan een enorme prikangst te ervaren. Ook voor de ouders is het erg onprettig om hun kinderen te zien worstelen met het prikken. In de voorlichting richting patiënten en hun ouders zou hiervoor voldoende aandacht moeten zijn.
-
Patiënten ervaren bij het injecteren met adalimumab een pijnlijk en branderig gevoel.
-
Uit ervaring blijkt dat een beloningssysteem (in de vorm van geld of snoep) een kind over de prikangst heen kan helpen. Dit kan aan ouders van patiënten geadviseerd worden.
2. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot MTX zijn: -
Eén patiënt gaf aan gestopt te zijn met MTX vanwege problemen met slikken en bijwerkingen zoals misselijkheid en een naar gevoel.
3. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot infliximab zijn: -
Patiënten geven aan dat zij de manier van toediening van infliximab, in het ziekenhuis uitgevoerd door een professional met veel zorg en aandacht, als erg
prettig ervaren. -
Als grootste voordeel hiervan wordt aangegeven dat het injecteren uit de thuissituatie gehaald wordt, hoewel dit niet door iedere patiënt als voordeel werd gezien. Bij de keuze voor type een TNF-α remmer dient aandacht te zijn voor de voor- en nadelen van toedieningwijzen.
-
Als nadeel wordt ervaren dat de toediening van infliximab een dag kost.
4. Voorlichting over subjectieve ervaringen: -
Het is van de patiënt afhankelijk of deze voorgelicht wil worden over de eventuele ongemakken die het injecteren kan veroorzaken. De ene patiënt vindt dit wel prettig, terwijl het voor andere patiënten een drempel op zou werpen. De behandelende arts dient een inschatting te maken of de patiënt hierover volledig voorgelicht wil worden.
5. Therapietrouw: -
Patiënten geven aan het prikken als belastend te ervaren. Indien een patiënt psychologische problemen begint te krijgen met het prikken, dient de hulp van een psycholoog of maatschappelijk werker ingeschakeld te worden.
-
Ouders spelen een belangrijke rol bij de ondersteuning van therapietrouw bij hun kinderen.
-
Er dient voldoende aandacht te zijn voor patiënten in de pubertijd, omdat dit over het algemeen een tijd is waarin kinderen zich meer afzetten tegen hun ouders.
-
Patiënten geven aan het lastiger te vinden om therapietrouw te zijn op school dan in de thuissituatie. Daarom dient in de planning hiermee zo veel mogelijk rekening gehouden te worden.
-
Ervaren bijwerkingen zoals misselijkheid beïnvloeden de therapietrouw.
-
Enkele patiënten geven aan pillen die ze moesten nemen verstopt te hebben, zodat de ouders dachten dat ze de medicatie geslikt hadden.
6. Keuze voor type TNF-α remmer:
7.
-
Patiënten geven aan niet te kunnen beoordelen bij welke TNF-α remmer zij het meeste baat hebben.
-
Ze geven tevens aan dat ze het belangrijk vinden dat gecommuniceerd wordt over eventuele alternatieven mocht het voorgeschreven medicijn niet werken.
Bijwerkingen: 49
-
Patiënten geven aan de volgende bijwerkingen te ervaren: hoofdpijn, misselijkheid, eczeem, wratjes, uitslag, vermoeidheid, lage weerstand, opstartproblemen in de ochtend en slaapproblemen. Het is voor de patiënten moeilijk te onderscheiden of de klachten gerelateerd zijn aan de medicatie of aan de ziekte zelf.
-
Patiënten geven aan dat de bijwerkingen het dagelijkse leven beïnvloeden. Sommige patiënten gaan bijvoorbeeld periodes niet of korter naar school. Tijdens het consult met de behandelend arts dient voldoende aandacht te zijn voor bijwerkingen en de invloed op het dagelijks leven van de patiënt.
-
Patiënten geven aan het belangrijk te vinden dat de arts voldoende op de hoogte is van mogelijke bijwerkingen en dat dit ook naar de patiënt en collega-artsen gecommuniceerd wordt.
-
Patiënten lezen de bijsluiters van medicijnen wel door, maar geven aan het toch prettiger te vinden om mondelinge toelichtingen te krijgen van de behandelend arts.
-
Door contact tussen patiënten onderling vindt men herkenning in de bijwerkingen. De patiënt kun gewezen worden op de patiëntenvereniging om zo lotgenotencontact te stimuleren.
8. Gebruik TNF-α remmers op vakantie: -
Patiënten ervaren het injecteren van de TNF-α remmers op vakantie als onprettig, omdat dit dan gedaan wordt door de ouders in plaats van hulpverleners.
-
Er worden praktische problemen ervaren met het koel houden van de medicatie tijdens een vliegreis en een primitieve/trekking kampeervakantie. Indien aan de orde zou een patiënt hierover praktische tips moeten krijgen.
-
Patiënten houden rekening met de vakantieplanning, zodat het niet tijdens de vakantie ingenomen hoeft te worden. Dit wordt echter wel als belastend ervaren.
-
Landen met slechte medische of hygiënische voorzieningen worden gemeden vanwege het risico op TBC en andere infectieziekten. De ene patiënt heeft hiermee meer moeite dan de andere.
-
Er wordt een vakantielocatie gezocht in de beurt van een ziekenhuis.
9. Benodigde informatie voor keuze TNF-α remmer: -
Patiënten willen voorgelicht worden over bijwerkingen, manier van toediening, effectiviteit van het middel, hoe lang de medicatie gebruikt moet worden en
wanneer er gestopt mag worden voordat zij een keuze maken voor een TNF-α remmer. -
Patiënten zien de keuze van een middel als iets wat gedaan wordt door de behandelend arts, omdat deze de expert is.
-
Patiënten willen heel graag een middel dat effectief is in de behandeling, zij ervaren daardoor weinig keuze in medicatie.
51
Focusgroep met volwassenen In totaal hebben 3 patiënten hun medewerking verleend aan het in kaart brengen van het patiëntenperspectief. Twee vrouwelijke en één mannelijke patiënt met uveïtis met adalimumab. Eén persoon heeft eerder infliximab gehad in trialverband. Alle drie de 5
personen waren aanwezig bij de focusgroepbijeenkomst. Naast het bespreken van de ervaringen is ook gevraagd naar overwegingen die vanuit het perspectief van de patiënt van belang zijn en die naar hun idee meegewogen dienen te worden bij de formulering van de aanbevelingen.
1. Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot adalimumab zijn: -
Er wordt overgegaan tot TNF-α remmers als alle andere behandelingsvormen niet blijken te helpen of te veel bijwerkingen veroorzaken.
-
Patiënten geven aan dat ze geen problemen ervaren met het injecteren van adalimumab, hoewel zij soms wel pijnklachten ervaren. De volgende adviezen dragen zij aan om de pijn te verminderen: gebruik van koelkompressen, op kamertemperatuur laten komen van de medicatie en ontspanningsoefeningen.
-
Patiënten vinden het prettig dat adalimumab in de thuissituatie gegeven wordt, dit kost minder tijd en geeft minder inbreuk op het dagelijks leven.
Subjectieve ervaringen vanuit patiëntenperspectief met betrekking tot infliximab zijn: -
De behandeling met infliximab wordt als meer invasief ervaren omdat hiervoor dagopname in het ziekenhuis nodig is. Dit aspect zou aan de patiënt aangegeven moeten worden als men een keuze maakt voor het type TNF-α remmer.
2. Ervaringen van patiënten met voorlichting: -
Patiënten vinden het belangrijk dat de professionals voldoende tijd nemen om uit te leggen hoe geprikt moet worden.
-
Ook de apotheek speelt een belangrijke rol in de voorlichting. Het wordt belangrijk gevonden dat zij zich servicegericht opstellen met betrekking tot levering en het verstrekken van informatie.
3. Voorstel voor overweging vanuit het patiëntenperspectief bij therapietrouw: -
Patiënten geven aan geen problemen te hebben met therapietrouw. De volgende hulpmiddelen kunnen worden aangeraden: herinneringen zoals smsjes en mailtjes van de farmaceut helpen goed bij het herinneren van de juiste dag.
-
Patiënten geven aan dat zij een vaste dag hebben ingesteld voor het prikken. Het advies is om een dag te kiezen die voor de patiënten het beste uitkomt.
-
De therapietrouw bij het starten van de behandeling is hoog, omdat patiënten vaak veel klachten van de ziekte ervaren en daarom zeer gemotiveerd zijn om de medicatie juist te gebruiken.
-
Patiënten geven aan dat zij bijhouden waar in het lichaam ze de injectie hebben gezet, om zo te voorkomen dat op dezelfde plek geprikt wordt. Geadviseerd wordt om te noteren met stickers en tekeningen op welke plek de vorige injectie heeft plaatsgevonden.
4. Ervaringen van de patiënten wat betreft bijwerkingen: -
De patiënten vinden het behouden van hun zicht het allerbelangrijkst en nemen de bijwerkingen daarom voor lief.
-
Patiënten ervaren de volgende bijwerkingen van adalimumab: pijn aan de slokdarm, pijn op de borst, kramp in de handen, hoofdpijn, grieperig gevoel, vaker verkouden, zich verslikken, slijmvorming in keel, hoesten en hoge bloeddruk.
-
Een bijwerking van TNF-α remmers is verminderde weerstand. Patiënten vinden het belangrijk dat hierover voldoende voorlichting is.
5. Ervaringen van patiënten betreffende informatie over mogelijke bijwerkingen: -
Patiënten hebben de bijsluiter van de medicatie goed gelezen. De bijsluiter kan als naslagwerk gebruikt worden indien klachten worden ervaren.
-
De behandelend arts dient tijdens het consult te vragen naar bijwerkingen.
-
Patiënten zou geadviseerd kunnen worden zelf contact op te nemen met de behandelend arts als ze bijwerkingen ervaren.
6. Bij welke TNF-α remmer hebben patiënten het meeste baat? -
Patiënten geven aan dat zij lastig kunnen inschatten bij welke TNF-α remmer zij het meeste baat hebben. De ervaring van de patiënten is dat uveïtis over het algemeen oogheelkundig beter reageert op adalimumab dan op infliximab.
7. Ervaringen van patiënten met TNF-α remmer op vakantie? -
Patiënten vinden het prettig de vakantie af te stemmen op de injecties om zo te voorkomen dat ze de medicatie mee moeten nemen op vakantie.
-
Het meenemen van de TNF-α remmers blijkt een drempel te zijn, omdat het 53
gekoeld bewaard moet blijven. Dit geeft o.a. problemen tijdens de vliegreis. Indien aan de orde zou de patiënten hierover voorgelicht moeten worden -
Bij een buitenlandse reis dient de medicatie in originele verpakking te worden vervoerd. Het is tevens van belang dat er een medicijnpaspoort meegenomen wordt. De patiënt dient hierover geïnformeerd te worden.
-
Patiënten dienen gewezen te worden op de nadelen van een reis naar derde wereldlanden, omdat daar de medicatie niet verkrijgbaar is.
-
Patiënten zouden het prettig vinden als de medicatie verkrijgbaar is op de vakantielocatie, zodat deze niet meegenomen hoeft te worden.
8. Concluderend hebben patiënten de volgende informatie nodig om een keuze te kunnen maken uit TNF-α remmers: -
Patiënten geven aan dat ze geen echte keuze ervaren, omdat er geen alternatief is. Ze hebben er alles voor over om niet blind te worden.
-
Patiënten geven aan veel waarde te hechten aan de mening van de behandelend arts. De vertrouwensband met de arts is hierin erg belangrijk.
-
De manier van toediening speelt een rol bij de keuze tussen TNF-α remmers, de patiënt dient hierover voorgelicht te worden. Adalimumab kan in de thuissituatie gegeven worden, terwijl bij infliximab een dagopname nodig is.
-
Patiënten geven aan veel baat te hebben bij lotgenotencontact. De behandelend arts kan de patiënt wijzen op de aanwezigheid van de patiëntenvereniging.
-
Patiënten hebben behoefte aan informatiefolders over de ziekte en de patiëntenvereniging. De behandelend arts kan folders hierover uitdelen na een eerste consult.
Bijlage 3
5
Samenvatting richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals
In onderstaande samenvatting staat een opsomming van de uitgangsvragen en aanbevelingen die in de richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals zijn beschreven om het verantwoord gebruik van biologicals bij IMID (=Immune Mediated Inflammatory Disorders) patiënten te ondersteunen. Voor gehele richtlijn zie: http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/a_z_index/biologicals.html
Uitgangsvraag 1 10
Welke aspecten over de te behandelen aandoening en eventuele comorbiditeit dient een behandelaar voorafgaande aan de behandeling met biologicals vast te stellen? De volgende aspecten dient een voorschrijver van biologicals voorafgaande aan een behandeling vast te stellen: Is de diagnose correct gesteld? Is de ernst en de fase van de ziekte correct vastgesteld? Is de biological geregistreerd voor deze diagnose, en ernst en fase van de ziekte? Zijn er contra-indicaties? (actieve of opportunistische infecties in het bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, MS, of –geplande- zwangerschap) Zijn er maligniteiten in de voorgeschiedenis? Is er sprake van co-morbiditeit(en), en/of co-medicatie(s)? Wat zijn de alternatieve behandelingen? Voordat met de behandeling met biologicals wordt gestart, dient de voorschijver zich te vergewissen van de vergoeding en dit zo mogelijk te regelen met de zorgverzekeraar van de patiënt. Uitgangsvraag 2
15
Als de indicatie voor een biological is gesteld, hoe wordt de IMID patiënt geïnformeerd en betrokken bij de keuze, de monitoring en het eventueel staken wegens bijwerkingen of ineffectiviteit? De hulpverlener die een patiënt een biological wil voorschrijven: - informeert de patiënt over de aard en het doel van de behandeling; - informeert de patiënt over de te verwachten effecten en risico’s van de behandeling; - informeert de patiënt over de alternatieve behandeling(en); - informeert de patiënt over de voorzorgsmaatregelen die genomen moeten worden voorafgaand aan en tijdens de behandeling; - betrekt de patiënt in de besluitvorming en verkrijgt toestemming van de patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger voor de behandeling; 55
-
voert de behandeling uit en houdt een dossier bij conform de geldende professionele standaard (richtlijnen, protocollen en gebruiken); informeert de patiënt waar hij terecht kan met vragen en/of complicaties.
De hulpverlener streeft naar goede en gelijkwaardige communicatie met de patiënt. Hierbij is het aan te bevelen om de patiënt waar mogelijk te helpen en te stimuleren de kennis en vaardigheden te verwerven om bewuste keuzes te kunnen maken over zijn gezondheid. De hulpverlener informeert de patiënt over aspecten die van belang zijn bij de behandeling met biologicals, zodat de patiënt betrokken is in het afwegingsproces en zelf actief kan meedenken in het zorgproces. De hulpverlener informeert de patiënt over belangrijke beslispunten en keuzemogelijkheden. Toegankelijke informatie en een open communicatie zijn daarvoor van cruciaal belang.
5
Uitgangsvraag 3 Hoe kunnen infecties, als bijwerking van biologicals, worden voorkomen, en indien deze optreden, hoe kunnen zij worden behandeld? Voor de start van TNFα-blokkers dient bij patiënten screening plaats te vinden op de aanwezigheid van (latente) tuberculose. Bij aanwezigheid van actieve of latente tuberculose dient behandeling plaats te vinden volgens huidige richtlijnen. Zie hiervoor de NVR richtlijn tuberculose, 2003 en CBO-IBD richtlijn 2009. Voor de start van TNFα-blokkers dient bij patiënten screening plaats te vinden op hepatitis B (EULAR en ECCO richtlijnen). Het wordt aanbevolen dat patiënten die biologicals gebruiken jaarlijks een influenzavaccinatie aangeboden krijgen.
10 Bij behandeling met biologicals valt pneumococcenvaccinatie te overwegen. Indien men bij een patiënt die behandeld wordt met Rituximab besluit om te vaccineren, wordt aanbevolen deze vaccinatie voorafgaand aan de behandeling te geven. Bij actieve, ernstige infecties dient geen aanvang te worden gemaakt met de behandeling met biologicals Bij intercurrente, ernstige infecties dient het gebruik van biologicals tijdelijk te worden onderbroken. De behandeling van deze infecties is niet anders dan gebruikelijk.
Uitgangsvraag 4
5
Hoe kunnen allergische reacties of vorming van antistoffen tegen biologicals, als bijwerking van biologicals, worden voorkomen, en indien deze optreden, hoe kunnen zij worden behandeld? Ter preventie van allergische reacties (al dan niet gerelateerd aan antistofvorming) wordt aanbevolen om - bij patiënten met RA en de ziekte van Crohn biologicals te combineren met het gebruik van een ander immunosuppressivum, zoals MTX bij RA of thiopurines bij IBD; - bij patiënten met de ziekte van Crohn bij gebruik van infliximab te starten met 5 mg/kg in een behandelschema van 0-2-6 weken en infusies eventueel te combineren met hydrocortison; - bij alle andere aandoeningen kunnen geen aanbevelingen geformuleerd worden wegens gebrek aan literatuur. Bij optreden van milde lokale/infusiereacties dient de infusiesnelheid te worden verminderd. Om herhaling van milde lokale/infusiereacties te voorkomen valt, voorafgaand aan een volgende infusie, toediening van clemastine en paracetamol te overwegen. Bij ernstige reacties dient het infuus te worden gestopt. Een ernstige infusiereactie dient te worden bestreden met hydrocortison, clemastine, paracetamol en op indicatie adrenaline.
10 Mits geen andere behandelalternatieven voorhanden zijn, valt het te overwegen om vóór aanvang van een volgend infuus een testdosis van het biological te geven. Uitgangsvraag 5
15
Hoe kunnen cardiovasculaire bijwerkingen van biologicals, zoals hartfalen en dyslipedimie, worden voorkomen, en indien deze optreden, hoe kunnen zij worden behandeld? Bij IMID patiënten met hartfalen NYHA klasse III-IV is terughoudendheid bij het geven van TNFα-blokkers geïndiceerd. Andere biologicals kunnen aan IMID patiënten worden gegeven zonder dat daarbij rekening hoeft te worden gehouden met een eventueel verhoogd cardiovasculair risico. Er zijn geen specifieke voorzorgsmaatregelen geïndiceerd. 57
Bij gebruik van biologicals hoeven geen specifieke (extra) maatregelen te worden genomen betreffende het lipidenspectrum; een uitzondering vormt mogelijk Tocilizumab.
Uitgangsvraag 6 Op welke wijze dient bij IMID patiënten die worden behandeld met biologicals te worden omgegaan met het risico op maligniteiten? 5 Het is niet geïndiceerd om IMID patiënten, bij wie men een behandeling met biologicals wil starten, vooraf te screenen op maligniteiten. Wel dient men zich op de hoogte te stellen van voorafgaande maligniteiten. Maligniteit in de voorgeschiedenis vormt bij IMID patiënten geen absolute contraindicatie om behandeld te worden met biologicals. Het is gewenst om bij IMID patiënten die bekend zijn met een maligniteit in de voorgeschiedenis alert te zijn op de ontwikkeling van tumoren. Het wordt geadviseerd om IMID patiënten die behandeld worden met biologicals te informeren over het mogelijk risico op de ontwikkeling van huidtumoren en om het belang van zelfinspectie van de huid van armen/benen/hoofd/hals te benadrukken. Wanneer bij een IMID patiënt een plaveiselcelcarcinoom van de huid wordt vastgesteld, dient in overleg met de dermatoloog risicoanalyse plaats te vinden van de kans op nieuwe tumoren. Indien verhoogd, dan dient overwogen te worden de behandeling met biologicals te staken. 10 Uitgangsvraag 7 Welke werkwijze heeft bij de behandeling met biologicals de voorkeur bij zwangerschapswens (van vrouw en man) tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding? Bij iedere vrouwelijke IMID patiënt met een zwangerschapswens dient in overleg met haar en haar partner een afweging te worden gemaakt omtrent het (dis)continueren van het biological. De volgende factoren zullen hierbij worden betrokken: fertiliteit respectievelijk fecundiciteit; potentieel risico van biological voor embryo en voor foetus; niveau/risico van ziekteactiviteit voor de moeder; risico van ziekteactiviteit voor embryo en voor foetus; behandelingsalternatieven. 15
Preconceptuele counseling en zwangerschapsbegeleiding door een gynaecoloog is bij een vrouwelijke IMID patiënt met een zwangerschapswens wenselijk. TNFα-blokkers kunnen bij hoge ziekteactiviteit in het individuele geval (mede afwegende de ernst van onbehandelde ziekte) overwogen worden gedurende zwangerschap, maar ze kunnen momenteel niet als (geheel) veilig worden beschouwd. Indien binnen de totale behandelingsplanning mogelijk, dient de behandeling met TNFαblokkers 4 maal de halfwaarde tijd voor de geplande conceptie gestopt te worden. De werkgroep is om pragmatische redenen van mening dat de behandeling met biologicals (Rituximab/Abatacept/Anakinra/Tocilizumab) 6 maanden vóór het staken van de anticonceptie gestopt dient te zijn. Wegens gebrek aan bewijs geeft de werkgroep geen aanbeveling omtrent het (door)gebruiken van biologicals bij de man met een kinderwens. Het wordt aanbevolen bij de vrouw die borstvoeding geeft geen biological te geven vanwege onvoldoende bewijs voor veiligheid. Bij doorgebruiken van een biological wordt daarom geadviseerd primair kunstvoeding te overwegen. 5 Uitgangsvraag 8 Op welke wijze kan de veiligheid gewaarborgd blijven bij patiënten die behandeld worden met biologicals en operatieve ingrepen, inclusief tandheelkundige ingrepen, moeten ondergaan? Men kan bij operaties TNF -blokkers perioperatief blijven gebruiken omdat geen sprake is van een duidelijk verhoogd risico op postoperatieve wondgenezingsstoornissen of infectie. In individuele gevallen (met name bij een comorbiditeit als diabetes mellitus of bij een mogelijk besmette operatie) kan overwogen worden toch te stoppen met TNF -blokkers en/of antibiotica toe te dienen. 10 Bij voorkeur worden alle andere biologicals, zoals Abatacept, Anakinra, Rituximab of Tocilizumab, niet gestart/gegeven 2 maanden voordat electieve chirurgie plaatsvindt. Bij bloedige tandheelkundige ingrepen gedurende immuunsuppressie door biologicals kan men overwegen om antibiotische profylaxe toe te dienen.
59
Uitgangsvraag 9 Op welke wijze dient men bij IMID patiënten de behandeling met biologicals te monitoren en evalueren? Bij IMID patiënten behandeld met biologicals dient men de behandeling te monitoren door na 12 en 24 weken de repons vast te stellen aan de hand van de ziekteactiviteit. Specifiek bij IBD wordt de effectiviteit van infliximab direct na de inductietherapie (3 infusen) geëvalueerd. Er dient tijdens de behandeling met biologicals rekening gehouden te worden met een verhoogde kans op opportunistische infecties, met een ernstiger beloop van banale infecties en met het opflakkeren van latente tuberculose. 5 Bij intercurrente ernstige infecties dient het gebruik van biologicals tijdelijk te worden onderbroken. De behandeling van deze infecties is niet anders dan gebruikelijk. IMID patiënten dienen adequaat te worden geïnstrueerd hoe zij het risico op infecties kunnen verkleinen en hoe zij dienen te handelen bij tekenen van een mogelijke infectie (zoals koorts en malaise). Het is gewenst om bij IMID patiënten die bekend zijn met een maligniteit in de voorgeschiedenis alert te zijn op de ontwikkeling van tumoren. Er wordt geadviseerd om IMID patiënten die behandeld worden met biologicals te informeren over het mogelijk risico op de ontwikkeling van huidtumoren en het belang van zelfinspectie van de huid van armen/benen/hoofd/hals te benadrukken. Wanneer bij een IMID patiënt een plaveiselcelcarcinoom van de huid wordt vastgesteld dient in overleg met de dermatoloog risico analyse plaats te vinden naar de kans op nieuwe tumoren. Indien verhoogd, dan dient overwogen te worden de behandeling met biologicals te staken. Bij onvoldoende klinische respons kan overwogen worden te ‘switchen’ van een eerste TNFα-blokker naar een tweede TNFα-blokker, dan wel naar een ander klasse van biologicals. 10 Het is raadzaam om een wash-out periode te hanteren alvorens te starten met een andere biological. De volgende wash-out periode wordt geadviseerd, voor: - etanercept 1 week; - adalimumab 2 weken; - infliximab 6 tot 8 weken; - abatacept 3 maanden; - rituximab 6 maanden.
Uitgangsvraag 10 Wanneer kan een patiënt met gebruik van of indicatie voor biologicals welke vaccinaties toegediend krijgen en welke informatie zal hierbij aan de patiënt verstrekt moeten worden? Het verdient aanbeveling om alle IMID patiënten met biologicals vóór de start vaccinaties tegen influenza toe te dienen. Indien dit niet mogelijk is, kunnen deze vaccinaties ook tijdens het gebruik van biologicals worden toegediend, waarbij effectiviteit mogelijk iets is afgenomen. 5 Bij behandeling met biologicals valt pneumococcenvaccinatie te overwegen. Het verdient aanbeveling om vaccinaties tegen influenza en pneumococcen bij voorkeur 4 weken vóór de start van Rituximab toe te dienen. Indien dit niet mogelijk is, kunnen deze vaccinaties ook tijdens het gebruik van Rituximab worden toegediend. Aanbevolen wordt dan te wachten tot tenminste 2 maanden na de laatste Ritixumab gift, waarbij rekening moet worden gehouden met een verminderde effectiviteit van de vaccinatie. Bij IMID patiënten die worden behandeld met biologicals wordt het gebruik van levend verzwakte vaccins ontraden. Uitgangsvraag 11 10
Over welke competenties dient iemand te beschikken om biologicals voor te schrijven of toe te dienen? Het voorschrijven van biologicals aan – en het monitoren van de behandeling bij – IMID patiënten is voorbehouden aan medisch specialisten met specifieke kennis van en ervaring in de zorg voor IMID patiënten en biologicals. Het toedienen van biologicals voor intraveneuze toepassing aan IMID patiënten en het instrueren van IMID patiënten inzake subcutane toediening van biologicals is voorbehouden aan kundige verpleegkundigen onder supervisie van de medisch specialist. Een medisch specialist die behandelingen met biologicals wil indiceren en IMID patiënten met biologicals wil behandelen, dient werkzaam te zijn in een instelling waarbij men toegang heeft tot specialisten met kennis en ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling van opportunistische infecties en waar de medisch specialist kan beschikken over een door een intensivist gesuperviseerde intensive care unit. De continuïteit van zorg, zowel van voorschrijvend specialist als van infectiologisch consulent, dient aantoonbaar te zijn gewaarborgd middels 24-uurs bereikbaarheidsdiensten.
61
Een medisch specialist die behandelingen met biologicals wil indiceren en IMID patiënten met biologicals wil volgen, dient van al deze patiënten het volgende te documenteren: - de ziekteactiviteit en het ziektebeloop ten tijde van de behandeling; - het optreden van bijwerkingen en van ernstige en ongebruikelijke infecties en maligniteiten tijdens de behandeling en de uitkomst van deze complicaties; - het optreden van zwangerschappen tijdens de behandeling en het verloop hiervan; - de reden tot staken van biologicals. Het is wenselijk dat verpleegkundigen die zorg verlenen aan IMID patiënten die behandeld worden met biologicals een speficieke scholing volgen. Tijdens de kwaliteitsvisitatie dient navraag te worden gedaan naar de behandeldocumentatie en de specifieke scholing van de verpleegkundigen die werken met biologicals. Uitgangvraag 12 5
Hoe te handelen wanneer een patiënt die biologicals gebruikt langdurig elders/in het buitenland verblijft in verband met werk/vakantie? Het is aan te bevelen om biologicals steeds gekoeld te houden. Het wordt niet geadviseerd om antibiotica mee te nemen bij langdurig verblijf elders/in het buitenland. Het is aan te raden een document of verklaring mee op reis te nemen, getekend door de medisch specialist met vermelding van adres/contactgegevens van het ziekenhuis, waarin staat welke medicamenten voor welke persoon meegenomen worden.. Het wordt afgeraden om bij het gebruik van biologicals naar landen te reizen zonder goede medische en hygienische voorzieningen. Geadviseerd wordt om in een voorkomende situatie dit voornemen met de behandelend arts te bespreken.
10 Reizen naar gebieden waarbij toediening van een levend vaccin vereist is, wordt afgeraden. Nadere informatie over de vereiste vaccinaties is te vinden op de website van het RIVM (www.rivm.nl) of het landelijk coördinatiecentrum reizigersadvisering (www.lcr.nl). Als men voor het werk naar het buitenland moet, is het advies om de risico’s te schetsen met het inachtnemen van de epidemiologische cijfers van de GGD/RIVM. Overwogen kan worden om lokaal extra controles uit te laten voeren, afhankelijk van het land waar men verblijft.
Na terugkomst is het advies dat de patiënt zich meldt om eventuele infecties vast te stellen. Bij ziekteverschijnselen in het buitenland wordt een lokaal ziekenhuis voor verdere diagnostiek en therapie geadviseerd.
63
Bijlage 4
Indicatoren
Indicator 1: Volgsysteem voor de behandeling met biologicals Relatie tot kwaliteit
In/ exclusiecriteria
Een medisch specialist die behandelingen met biologicals wil indiceren en IMID patiënten met biologicals wil volgen, dient van alle patiënten bij wie een behandelingsindicatie wordt gesteld het volgende te documenteren: - de ziekteactiviteit en het ziektebeloop ten tijde van de behandeling; - het optreden van bijwerkingen en van ernstige en ongebruikelijke infecties en maligniteiten tijdens de behandeling en de uitkomst van deze complicaties; - het optreden van zwangerschappen tijdens de behandeling en het verloop hiervan; - de reden tot staken van biologicals. Is er een volgsysteem voor de behandeling van biologicals aanwezig? Ja/nee Onder biologicals wordt verstaan monoklonale antilichamen opgewekt tegen immuunmediatoren, -receptoren of –cellen en/of oplosbare immuunreceptoreiwitten, die door middel van biotechnologische technieken worden geproduceerd. Ze kunnen de werking van lichaamseigen stoffen nabootsen of beïnvloeden. Onder IMID patiënten wordt verstaan Immune Mediated Inflammatory Disorders. Zoals Reumatoïde Artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SA), psoriasis vulgaris, artritis psoriatica, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, juveniele idiopathische artritis, uveitis en sarcoidose. Voor deze indicator zijn geen in-/exclusiecriteria te benoemen.
Type indicator
Structuur
Kwaliteitsdomein
Effectiviteit, veiligheid
Operationalisatie Definities
5
10
Achtergrond en variatie in kwaliteit van zorg De behandeling met biologicals heeft een aantal specifieke eigenschappen waarmee zij zich onderscheidt van behandeling met conventionele geneesmiddelen. Biologicals zijn humane, gehumaniseerde of chimere producten met een eiwitstructuur hetgeen implicaties heeft ten aanzien van het optreden van directe en uitgestelde immunologische reacties, en de facto het herkennen hiervan. Biologicals worden parenteraal (intraveneus of subcutaan) toegediend hetgeen specifieke vaardigheden veronderstelt ten aanzien van toediening en patiëntinstructie. Biologicals geven een verhoogde kans op infecties, zowel banale infecties als opportunistische infecties, hetgeen betekent dat medisch verantwoordelijken en paramedici bekend dienen te zijn
5
10
15
20
25
30
35
met de specifieke kenmerken van deze infecties en de behandeling ervan. Biologicals geven een verhoogde kans op een ernstig, soms levensbedreigend beloop van op zichzelf onschuldige infecties, hetgeen betekent dat medisch verantwoordelijken kennis moeten hebben van ernstige infectieuze complicaties zoals sepsis en septische shock, en de behandeling daarvan, en dat er “korte lijnen” moeten zijn naar infectiedeskundigen en intensive care geneeskundigen. De continuïteit van zorg, zowel van voorschrijvend specialist als van infectiologisch consulent, dient aantoonbaar te zijn gewaarborgd middels 24-uurs bereikbaarheidsdiensten. Behandeling met biologicals is kostbaar, en derhalve voorbehouden aan patiënten waarvoor goedkopere conventionele geneesmiddelen niet voorhanden zijn of waarbij deze middelen onvoldoende werkzaam zijn. Dit impliceert dat voorschrijvers en behandelaars zich dienen te committeren aan door de beroepsgroep opgestelde richtlijnen inzake het vaststellen en monitoren van ziektebeloop, ziekteactiviteit en/of ziekte-ernst. Ziekenhuizen die nog niet over een volgsysteem voor de behandeling met biologicals beschikken, kunnen dit opzetten. Wanneer een ziekenhuis over een volgsysteem beschikt, kan het verbeteracties opzetten naar aanleiding van analyse van de gegevens uit het volgsysteem. Validiteit Er is geen directe wetenschappelijke evidentie dat het gebruik van een volgsysteem voor de behandeling met biologicals bijdraagt aan een betere kwaliteit van zorg. Een dergelijk volgsysteem is echter een (rand)voorwaarde om gericht interventies in te zetten ter verbetering van de behandeling met biologicals om te kunnen evalueren of interventies effectief zijn. Betrouwbaarheid De werkgroep verwacht dat deze indicator op betrouwbare wijze is te meten en onder gelijkblijvende omstandigheden (min of meer) dezelfde resultaten oplevert. Discriminerend vermogen Aangezien er voldoende variatie in de praktijk lijkt te bestaan, verwacht de werkgroep dat de indicator voldoende discrimineert. Minimale bias/ beschrijving relevante case-mix Controle voor verschillen in demografische en sociaal-economische samenstelling of in gezondheidsstatus van patiëntengroepen is niet nodig volgens de werkgroep.
65
Indicator 2: Volume behandeling met biologicals Relatie tot kwaliteit Vooropgesteld dat zorg minder goed is daar waar zorg normaliter niet dan wel slechts incidenteel wordt gegeven (1x per jaar of minder) en bewezen is dat een bepaald volume nodig is voor goede zorg, is de vraag of eisen zijn te stellen aan het volume ten behoeve van goede zorg voor biologicals. Het volume dient te weerspiegelen dat lokale ervaring en deskundigheid in ruime mate aanwezig zijn. Operationalisatie Het percentage IMID patiënten die wordt behandeld met biologicals. Teller: Aantal IMID patiënten met biologicals Noemer: Totaal aantal IMID patiënten Definities Onder biologicals wordt verstaan monoklonale antilichamen opgewekt tegen immuunmediatoren, -receptoren of –cellen en/of oplosbare immuunreceptoreiwitten, die door middel van biotechnologische technieken worden geproduceerd. Ze kunnen de werking van lichaamseigen stoffen nabootsen of beïnvloeden.
In/ exclusiecriteria
Type indicator Kwaliteitsdomein
5
Onder IMID patiënten wordt verstaan Immune Mediated Inflammatory Disorders. Zoals Reumatoïde Artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SA), psoriasis vulgaris, artritis psoriatica, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, juveniele idiopathische artritis, uveitis en sarcoidose. Inclusie: - Alle IMID patiënten1 - Alle biologicals Proces Effectiviteit, veiligheid
Achtergrond en variatie in kwaliteit van zorg Behandeling van biologicals in een ziekenhuis waar ervaring, deskundigheid, multidisciplinaire benadering en faciliteiten aanwezig zijn, is te prefereren boven een ziekenhuis dat hierover niet kan beschikken. De volgende overwegingen spelen hierbij een rol: - het ziekenhuis met ervaring zal een continu en consistent beleid uitvoeren ten aanzien van de behandeling met biologicals.
1
De richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals gebruikt voor deze indicator een leeftijdsgrens van ≥ 18 jaar. Het addendum is echter ook geldig voor kinderen en daarom is de inclusie hierop aangepast.
-
5
10
het ziekenhuis zal ervaring hebben op alle gebieden waar bijwerkingen zich kunnen voordoen, te weten infecties, allergische reacties en cardiovasculaire bijwerkingen, zoals hartfalen en dyslipidemie. Door deze ervaring kunnen de mogelijke bijwerkingen tijdig worden herkend en behandeld. Om voldoende ervaring en deskundigheid op te kunnen bouwen, behoort de behandeling van IMID patiënten met biologicals tot de dagelijkse werkzaamheden van het ziekenhuis. Validiteit Er is geen directe wetenschappelijke evidentie dat het behandelen van een grote groep IMID patiënten bijdraagt aan een betere kwaliteit van zorg. De veronderstelling is echter: door meer IMID patiënten te behandelen met biologicals zal de zorg verbeteren. Hierdoor kunnen ook gerichte interventies worden ingezet om de behandeling met biologicals te verbeteren.
15 Betrouwbaarheid De werkgroep verwacht dat deze indicator op betrouwbare wijze is te meten en onder gelijkblijvende omstandigheden (min of meer) dezelfde resultaten oplevert. 20
25
Discriminerend vermogen Aangezien er voldoende variatie in de praktijk lijkt te bestaan, verwacht de werkgroep dat de indicator voldoende discrimineert. Minimale bias/ beschrijving relevante case-mix Controle voor verschillen in demografische en sociaal-economische samenstelling of in gezondheidsstatus van patiëntengroepen is niet nodig volgens de werkgroep. Registratie De gevraagde gegevens worden in de DBC registratie geregistreerd. Biological Reumatoïde Artritis (RA), Spondylitis Ankylopoietica (SA) Psoriasis Vulgaris Artritis Psoriatica Colitis Ulcerosa Ziekte van Crohn Juveniele Idiopathische Artritis Uveitis Sarcoidose
67
Bijlage 5
Evidence tabellen
Evidence tabel adalimumab Referentie
Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
17 ptn met Inflixima b
40 maanden
Tijd tot remissie Tijd tot afbouw steroïden
Gelijkwaardig Gelijkwaardig
Simonini et B 33 al. 2011 openlabel prospe ctieve compar atieve case series studie Bawazeer C 11 et al. 2010 prospe ctieve observ ationel e studie
< 16 jr Adalumimab: 12 JIA 3 idiopathisch 1 BD Infliximab 10, 5, 1 resp en 1 sarcoidose 19-38 jr Oculaire manifestatie ziekte van Behçet, mannen
Visusbedreigende niet infectieuze uveitis bij kinderen, refractair op systemische corticosteroïden tenminste 1 ander immunosuppressivu m of intolerantie hiervoor Ernstige chronische conventionele immunosuppressiev e therapie refractaire uveitis bij de ziekte van Behçet.
16 ptn met adalimumab 1 x /2 weken
adalimumab geen 1 x /2 weken
4-17 maanden
VA, BVCA, Inflammatie, Immuunsuppressiev e tapering
Van Der HorstBruinsma et al. 2010
Leeftijd niet genoemd (abstract) Ankylerende spondylarthr opathie
Met adalimumab behandelde patienten met ankylerende spondylartropathie
adalimumab 1 x /2 weken ivm opvlamming spondylartro pathie
1-2 jaar
Aantal aanvallen van uveitis voor en na behandeling
C prospe ctieve observ ationel e study
15 (uit 60)
Overige opmerkingen
Hoger voor adalumimab P< 0.001). Mate van remissie Remissie na 40 maanden
geen
Hoger voor adalumimab (60 vs 19%, p < 0.02)
Verbeterde VA 4.3 lijnen BCVA > 20/40: van 0% -> 38% (1e en laatste visite, resp) BCVA <20/200: van 52% -> 36%(1e en laatste visite, resp) 10/11 patienten volledig uitgedoofde oculaire inflammatie (46 weken) <Minder prednison: 18.25 mg -> 7.9mg (3 volledig zonder) Cyclosporine en azathioprine beiden in 3/5 gestopt 52% (n=15) includeerbaar na 1 jaar Abstract: interim analyse Recurrence rate 15/29 naar 4/29 (p deels prospectieve = 0.001) observationele study
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Rudwaleit, et al. 2009
C 274 (uit Observ 1025) ationee l open label, prospe ctief,
Diaz-Llopis et al. 2008
C Prospe ctieve pilot studie
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
19
Leeftijd > 18 jaar, gemiddeld 45 ± 12 Ankylerende spondylarthr opathie
Leeftijd: 2454 jaar Bilaterale chronische uveitis: 9 idiopathisch 3 Behçet’s disease 2 Birdshot 2 VKH 2 Sarcoidose 1 Crohn’s disease
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
Selectie op uveitis uit patiënten die in een adalimumab studie meededen. >1 NSAID refractaire actieve SA ± 25% voorbehandeld met DMARDs, prednison ± 25% voorbehandeld met etanercept of infliximab Therapie refractaire patiënten (meer dan 1 exacerbatie die intensivering van eerdere immuunsuppressie noodzaakte)
adalimumab 1 x /2 weken ivm opvlamming spondylartro pathie
geen
30 weken
Vermindering anterior uveitis flare rate
Flare rate per 100 patientenjaren (PTJ) 15/100 -> 7.5/100 bij alle 1025ptn 68/ 100 -> 29 bij 274 bij patiënten met uveitis in voorgeschiedenis 177/100 -> 56/100 bij ptn met recente uveitis 192/100 (n 28) ->96/100 bij ptn met uveitis op dag1 129/100 ->71 bij ptn met chr uveitis
multinationaal, ongecontroleerde trial
Allen significant (0.002 >p<0.001) adalimumab 1 x /2 weken
geen
12 maanden
Vergelijk tussen baseline en eind follow up in: VA (LogMar) Intraoculaire inflammatie (AC of VC) Dikte Macula (DM) Dosis Immuunsupressie (DI)
VA + 0.35 -> 0.13 (p<0.001) VA beter: 31%, stabiel 63%, slechter 2.6% Beter AC/VC 63% AC 1.05 -> 0.07, VC 1.8 -> 0.1 (beiden p <0.001) CME; 88 -> 54% MD 389 ->241 DI; Alle patienten > 50% reductie
8 (42%) gedurende beloop 1 x intraoculaire steroid behandeling, hierbij niet als therapiefalen geduid en adalimumab gecontinueerd
69
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Tynjala et al. 2008
C 20 Retros pectief observ ationee l
JIA met uveitis anterior 6-19 jaar oud
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
> 2 jaar lang > 3 mnd AC cellen of flare Therapie refractair Falen biologicals (infliximab of etanercept) (19) Noncompliance (1)
adalimumab 1 x /2 weken (20 of 40mg)
Geen
5-31 maanden
BCVA AC inflammatie (SUN/ Nussenblatt method (NBM)) Flare/ jaar
Geen gegevens BCVA ! SUN: 35% beter, 60% stabiel, 5% verergering NBM: 55% beter 15% stabiel 30% verergering
35% staken adalimumab (1 uveitis, 1arthritis, 4 beiden, 1 vw complete respons)
Biester et al. 2007
C 18 Retros pectief, observ ationee l
JIA 17 Idiopathisch 1 2 – 19 jaar oud (start uveitis)
VazquezCobian et al. 2006
C Prospe ctief
JIA 9 Therapie refractaire Idiopathisch uveitis (11), of 5 arthritis (3) 4-19 jaar oud
14
Van 1.9 -> 1.4 (p = 0.19/ 0.04 volgens McNemarstest, mn ANA+/ niet in HLAB27+) 35% staken prednison 0.1 -> 0.03 mg/kg (p=0.056) Effectief: geen relaps Effectief: 16/18 Relaps (AC (SUN) > +2 of > 2 relapsen Mild: 1/18 Verbetering: < + 2 minder dan voor Geen: 1/18 adalimumab Mild: 1 relaps Stop steroïden 15/18, tapering; 3/18 minder dan voor adalimumab Geen: geen verandering in relapsen Verslechtering: meer relapsen gedurende adalimumab AC cellen Verbeterde AC inflammatie; 81% VA (Snellen) (65% langdurend), stabiel; 15%, verslechtering 4% (P< 0.0001) Verbeterde VA: 40%, stabiel 35% (20/20) en 23% (<20/20), verlechtering 4% Alle ptn minstens 1 (Afbouwen prednison)
Falen uveitis respons adalimumab (Simonini, Taddio et 1 x /2 weken al. 2011) op (20 of 40mg) minstens 1 DMARD incl etanercept (8) en infliximab (5) naast steroiden
Adalimumab 2 40mg/m / week of 40mg/ 2 weken (indien < 2 0.5m )
Geen
2 – 37 maanden
Geen
18.1 ± 2.1 maanden
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
immuunsupressivum minder
71
Evidence tabel infliximab Referentie
Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Pato et al. 2011
C
300
Niet infectieuze uveitis (Behcet)
Literatuur review
IFX
nvt
nvt
Reductie van Effectief niveau C4 corticosteroiden , VA, ontstekingsactiviteit, aantal recidieven
Niet in de beoordeling meegenomen (geen systematische review)
Suhler et al. C , 2009 prospe ctief open label
31
Niet infectieuze uveitis
Standard therapie resistent
IFX+ IS
nvt
10 w (24 mndn)
Score van: aantal recidieven, ontstekingsactiviteit (FA, OCT) reductie van corticosteroiden
24/31, 77% succes
Onduidelijke duur FU (2jaarlijks versus 310 wkn)
Bodaghi et al. 2005
12
Niet infectieuze uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
variabel
ontstekingsactiviteit
Effectief in 100%
Pilot
Sobrin et al. C 27 2007 retrosp ectief
Niet infectieuze uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
12 mndn
ontstekingsactiviteit Reductie van corticosteroiden VA
21/27 goed effect op activiteit 16/27 stop of mindering 65% verbetering
Baughman et al. 2005
Niet infectieuze uveitis (7 sarcoidosis)
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
unknown
ontstekingsactiviteit
13/14 goed effect op activiteit
Review
C
C 14 retrosp ectief
Resultaten
Overige opmerkingen
Full tekst niet te vinden
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
Lindtstedt et al. 2005
C prospe ctief
13
Niet infectieuze uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
variable
Activiteit index VA
Effectief in 100% 10/13 verbetering of gelijk
Galor et al. 2006
B 13(+5) retrosp ectief
Actieve uveitis
Actieve uveitis
IFX+IS
9 etanerce pt
12 mndn
ontstekingsactiviteit aantal recidieven Reductie van corticosteroiden
UA p=0.002 IFX beter ? Geen verschil in systemische IS behandeling
Sommige pats hadden beide middelen; geen ernstige AE
Simonini et al. 2011
B Prospe ctief, open label
17
Kinderen met uveitis
Actieve uveitis
IFX versus adalimumab + IS
16 adalimu mab
3 en 12 mndn
Time to relapse, aantal recidieven Reductie van corticosteroiden
Adalimumab better p=0.001 for being in remission; recurrences en CS : geen verschillen
Totale FU 36 mndn, echter resultaten voor 12 mndn
Ardoin et al. 2007
C 16 retrosp ectief
Kinderen met uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
12 mndn
remissie ontstekingsactiviteit VA Reductie van corticosteroiden
Effectief p<0.001 AU p<0.001 VA geen verandering P=0.006
Hoger IFX dosis dan in RA
Kahn et al. 2006
C
17
Kinderen met uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
onbekend
Time to resolution ontstekingsactiviteit Reductie van corticosteroiden
13/17 resolutie na 2 infuus Effectief bij allen Druppels bij allen
Sauernman n et al. 2006
B 13 retrosp ectief
Kinderen met uveitis
Actief of resistent
IFX+IS
11 etanerce pt
onbekend
Activiteit index Reductie van corticosteroiden
AI: P=0.049 IFX beter 3 IFX ook eerst etan. Reductie van corticosteroiden: Geen 1 AE in etan. verschil
e
Tabellen niet te vinden
73
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Foeldvari et D al. 2007 Email review
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
25
JIA uveitis
Niet nader bepaald
IFX+IS
34 etanerce pt
onbekend
Composite index
Effectief P=0.004 IFX beter dan etanercept
Email review, artikel niet te krijgen
Gallagher et al. 2007
C 13 retrosp ectief
JIA
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
5-50 mndn
Time to control VA
10 w (3-45) 24/26 zelfde of verbetering
Variabel FU
Tynjala et al. 2007
B 21 retrosp ectief
Kinderen met JIA niet alle uveitis
JIA
IFX+IS
24 etanerce pt
24 mndn
ontstekingsactiviteit aantal recidieven Treatment failures
P=0.04 IFX beter P=0.01 IFX beter Minder IFX
4 uveitis de novo in etanercept (1IFX)
Tabbara et al. 2008
B, 10 retrosp ectief
Behcet vasculitis
Standard therapie resistent
IFX +IS versus 33 standard standard
24 mndn
VA, remissie
VA P<0.005 (IFX beter) Remissie P<0.001 (IFX beter)
Geen ernstige AE
Accorinti et B al. 2007 Prospe ctief cohort
12
Behcet
Standard therapie resistent, niet actief
IFX+IS
Zelfde 12 mndn pats, 12 mnd voor IFX
aantal recidieven Reductie van corticosteroiden
Recidieven p<0.001 CS p<0.001
Niccoli et al. 2007
12
Behcet
Actief of resistent
IFX+IS
nvt
remissie Reductie van corticosteroiden aantal recidieven VA
9/12 9/12 P=0.001 P=0.001
C Prospe ctief cohort
12 mndn
Duidelijke studie
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
Sfikakis et al. 2004
C
Prospecti Behcet ef
Acute attaque
IFX ++IS
nvt
32 weken
Inflammation index Remissie
Effectief bij allen Compleetin 9/15
Continuering van eerdere studie
Markomich B elakis et al. prospe 2011 ctief
19
Behcet
Acute attaque
IFX +IS
16 i.v. CS 4 weken
Time to control
IFX sneller Vasculitis, CME, retinitis
Altijd overwegen om toe te voegen bij actieve attaque? Geen ernstige AE
TugalTutkun et al. 2005
C prospe ctief
13
Male Behcets Actief of resistent
IFX+IS
nvt
aantal recidieven Reductie van corticosteroiden VA
Werkzaamheid tijdens infusie, niet later dan binnen 8 weken iter iter
AE geen ernstige Conclusie: Intervallen waren te lang
Yamada et al. 2009
Retros 17 pectief, B?
Behcet
Standard therapie resistent
IFX versus CsA+ IS
20 6 mndn cyclospor ine
aantal recidieven VA
Effectief , rec p<0.05, VA geen effect
AE zelfde in beide groepen
Ohno et al. 2004
C prospe ctief
13
Behcet
Standard therapie resistent
IFX+IS
nvt
14 weken
aantal recidieven
Beter, 10mg> 5mg/kg
1 AE TBC (met 10mg)
Keino, 2011 C, 14 retrosp ectief
Behcet
actief
IFX
nvt
12 mndn
aantal recidieven VA
11/14 26/28 ogen >=
2x infuusreactie
54 weken
75
Referentie
Mate van bewijs Studie type
Braun et al. C 2005
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
70
AS
Literatuur review
IFX versus placebo
190, placebo
nvt
Incidentie AU recidieven
Effectief , p=0.005
3x ernstige AE
AS + AAU
Registratie AAU
IFX+IS
13 etan
nvt
Verg prevalentie AAU tijdens behandeling
Etan. geen effect, IFX 0.008 tov situatie voor de behandeling, IFX beter dan etanercept
2 de novo in etanerceptgroep
Review Guignar et al. 2011
B 25 retrosp ectief
Evidence tabel etanercept Referentie Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Foster et al. 2003
20 Niet patiënten infectieuze >18 jaar uveïtis
>18 jaar Alleen Methotrexaat in de 4 weken voorafgaand aan start etanercept
10 patiënten behandeld met etanercept
Smith et al. b 2005
12 JIA patiënten <18 jaar
>1+ cellen 7 patiënten Topicale behandeld corticosteroïden 3dd met etanercept
10 24 weken patiënte n behandel d met placebo 5 6 maanden patiënte n behandel d met placebo
Baughman et al. 2005
b
18 patiënten Ocular volwasse sarcoidosis n
Actieve uveïtis: >spoor cellen in VOK CME
Lim et al. 2007
c
>16 jaar
b
Uveïtis bij >16 jaar ankyloserend e spondylitis
Follow-up duur
9 patiënten behandeld met etanercept
9 6 maanden patiënte n behandel d met placebo
Aantal nieuwe gevallen van uveïtis bij etanercept
Aantal 12 maanden nieuwe gevallen van uveïtis bij inflixima b gebruik
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
Mate van ontsteking Visus bijwerkingen
Geen significant verschil in het aantal recidieven uveïtis en visus tussen beide groepen
Naast immunosuppressieve therapie Kleine serie
Cellen in de VOK Verlagen topicale steroïden<3 dd 50% vermindering andere antiinflammatoire medicatie zonder toename uveïtis Globaal oordeel of oogheelkundige situatie verbeterd is Verlaging dosis topicale of systemische corticosteroïden Aantal nieuwe gevallen van uveïtis op het totaal aantal behandelde patiënten
Geen significante verschillen tussen beide groepen ten aanzien van Vermindering van ontsteking
Kleine groepen Geen ernstige bij werkingen
Geen significante verbetering van oogontsteking in de etanercept groep
Ook methotrexaat gebruik
Significant vaker uveïtis bij etanercept vergeleken bij infliximab (p<0,01) en adalimumab
Registratie gebaseerde studie
77
Referentie Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Schmeling et al. 2005
229 Uveïtis bij JIA JIA behandeld met patiënten etanercept <16 jaar
Saurenc mann et al, 2006
70 JIA patiënten <16 jaar
Saurenc mann et al. 2006
21 Idiopatisch patiënten n=6 <16 jaar JIA=12 Behçet n=2 Sarcoidose n=1
c
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
Oogheelkund nvt ige vragenlijst
Minimaal 6 maanden
Nieuwe gevallen van uveïtis Aantal opvlaimmingen van uveïtis
Opvlamming uveïtis in 80% van de patiënten met eerder >1 aanval van uveïtis en 44% bij eerder 1 aanval van uveïtis
JIA behandeld met etanercept of infliximab zonder voorgeschiedenis van uveïtis
Aantal nieuwe gevallen van uveïtis bij behandeling met etanercept of infliximab
Gemiddeld 6,9 jaar (0,517,8 jaar)
Nieuwe gevallen van uveïtis
Geen significante toename van nieuwe gevallen van uveïtis bij behandeling met anti-TNF
Vragenlijst gebaseerde studie Zowel nieuwe gevallen van uveïtis als recidieven onder etanercept behandeling De 2 nieuwe gevallen waren behandeld met etanercept
Persisterende actieve uveïtis ondanks tenminste 1 immunosuppressivu m
Behandeling met etanercept N=11
onbekend
Goede respons ≥50% Significant meer goede en matige reductie van respons bij infliximab vergeleken corticosteroïden of met etanercept (p=0,048) immunosupptressiva Matige respons ≥50% reductie van corticosteroiden of immunosuppressiva Slechte respons < 50% reductie van corticosteroiden of immunosupptressiva
JIA behandel d met anti-TNF zonder voorgesc hiedenis van uveïtis Behandel ing met inflixima b N=13 (2 patiënte n hadden geen respons op etanerce pt)
Matige respons bij infliximab 3,4 maanden versus 5,4 maanden bij etanercept Bijwerking: cellulitis in de arm bij etanercept.
Referentie Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Inclusie criteria
Interventie
Controle
Galor et al. 2006.
22 patiënten kind en volwasse n, gemiddel d 37 jaar
Actieve uveïtis
Behandeling met etanercept N=9
uveïtis n=7 Scleritis n=7
uveïtis
C Retrosp ectieve studie
Smith et al. C 2001
Reiff et al. 2001
Oorzaak uveïtis: JIA n=8 HLA B27 n=2 Birdshot n=1 Sarcoid n=2 Rheumatoide artritis n=3 Relapsinsing polychondriti s n=2 Crohn n=1 Idiopatisch n=2 14 Reumatoïde patiënten artritis n=8 kind en JIA n=3 volwasse Ankyloseren n de spondylitis n=1 Artritis psoriatica n=1 10 JIA patiënten kind
Follow-up duur
Uitkomstmaten
Resultaten
Behandel 1 jaar ing met inflixima b N=13
Aantal recidieven uveïtis, initiële respons na start behandeling, medicatie na 6 maanden en een jaar na start anti-TNF
Significante vermindering van het aantal recidieven uveïtis bij infliximab vergeleken met etanercept (P=0,04) Na 1 jaar meer verbetering van uveïtis en minder topicale corticosteroid gebruik bij infliximab, vergeleken met etanercept (p=0.002 en p=0,007)
Behandeling met etanercept
nvt
onduidelijk
Verbetering van de oogontsteking
29% van de patiënten met etanercept hadden een verbetering van de oogontsteking en 5 patiënten ontwikkelden voor het eerst een oogontsteking
Behandeling met etanercept
nvt
24 weken
Ontstekingactiviteit uveïtis
63% van de ogen had een vermindering van het aantal cellen in de VOK
Overige opmerkingen
Enige studie met positief effect op ontstekings activiteit
79
Referentie Mate van bewijs Studie type
Aantal Patiënten patiënten kenmerken
Braun et al. 2005
4 studies
Inclusie criteria
Ankyloseren Behandeling met de spondilitis anti-TNF-ɑ
Interventie
Controle
Follow-up duur
Behandeling met etanercept of infliximab
Geen nvt behandel ing met anti-TNF ɑ
Uitkomstmaten
Resultaten
Overige opmerkingen
Aantal recidieven uveïtis anterior
Minder recidieven van uveïtis anterior bij behandeling met antiTNF ɑ (p=0,01). Minder recidieven bij infliximab dan etanercept
Mogelijk positief effect van etanercept op aantal recidieven uveïtis
Bijlage 6 Onderwerp P
Strategie voor zoeken naar literatuur Database Medline (OVID)
Embase
Adalimumab
Etanercept
Medline (OVID) 2000-juni 2011 Embase (2000juni 2011) Cochrane
Medline (OVID) 2000-juni 2011 Cochrane Embase (2000juni 2011)
Zoektermen 1 exp Uveïtis/ (22406) 2 exp Uveïtis/th [Therapy] (1254) 3 exp Uveïtis/dt [Drug Therapy] (4268) 4 (uveitides or uveïtis or "retinal vasculitis" or chorioretinitis or retinitis or choroiditis or panuveïtis).ti,ab. (20296) 5 "cystoid macular edema*".ti,ab. (1630) 6 "ocular sarcoidosis".ti,ab. (174) 7 3 or 4 or 5 or 6 (23716) 'uveïtis'/exp/mj/dm_dt OR uveitides:ab,ti OR uveïtis:ab,ti OR 'retinal vasculitis':ab,ti OR chorioretinitis:ab,ti OR retinitis:ab,ti OR choroiditis:ab,ti OR panuveïtis:ab,ti 10 (adalimumab or humira).ti,ab. (1631) 10 and 7 (63)
(adalimumab:ab,ti OR humira:ab,ti OR 'adalimumab'/exp/mj) AND [english]/lim AND [embase]/ 44 nieuwe referenties Geen referenties 10 (Etanercept or Enbrel).mp (3042) 10 and 7 (88)
Aantal hits
107 refs.
144 refs.
5 > 1 nieuw etanercept:ab,ti OR enbrel:ab,ti OR ('etanercept'/exp/mj 130 refs, 55 nieuw
81
Onderwerp Infliximab
Database Medline (OVID) 2000-juni 2011 Cochrane Embase (2000juni 2011)
Zoektermen 10 (Infliximab or Remicade).mp. (6545) 10 and 7 (89)
1 ref.=dubbel
(infliximab:ab,ti OR remicade:ab,ti OR 'infliximab'/exp/mj) 89, 55 nieuw
Aantal hits 144 refs.
Bijlage 7
Belangenverklaring
Verklaring omtrent mogelijke belangenverstrengeling en embargo met betrekking tot het Addendum Biologicals behorende bij de richtlijn Uveïtis. Werkgroeplid in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhield met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp
Naam
Belangenverklaring
Belangen gemeld
ingevuld Dr J. de Boer
ja
Spreker op de eilanddagen State of the Art in Uveïtis in 2010 en 2011 mede georganiseerd door Abbott. Bijwonen van Consensusmeeting over JIA op 21-23 mei 2009 gefinancieerd door Abbott
Dr J.A.M. van Laar
ja
Spreker op de eilanddagen State of the Art in Uveïtis in 2011 mede georganiseerd door Abbott.
Dr. L. I. Los
ja
Spreker op de eilanddagen State of the Art in Uveïtis in 2010 en 2011 mede georganiseerd door Abbott.
Prof.dr. A. Rothova
ja
Spreker en mede-organisator van de eilanddagen State of the Art in Uveïtis in 2010 en 2011 mede georganiseerd door Abbott.
