Academiejaar Thomas G.S. VAN DAMME. Promotor: Prof. Dr. K. Ongenae

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

MOHS’ MICROGRAFISCHE CHIRURGIE IN DE BEHANDELING VAN BASAAL- EN SPINAALCELCARCINOMEN: De resultaten van 10 jaar ervaring in een ruimer perspectief geplaatst.

Thomas G.S. VAN DAMME

Promotor: Prof. Dr. K. Ongenae

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

MOHS’ MICROGRAFISCHE CHIRURGIE IN DE BEHANDELING VAN BASAAL- EN SPINAALCELCARCINOMEN: De resultaten van 10 jaar ervaring in een ruimer perspectief geplaatst.

Thomas G.S. VAN DAMME

Promotor: Prof. Dr. K. Ongenae

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave Abstract

4

Inleiding

6

1. Huidtumoren

6

1.1. Algemeen

6

1.2. Omvang van het probleem

8

1.3. Risico- en beïnvloedende factoren

9

1.4. Pathofysiologie van non-melanocytaire huidtumoren

12

2. Presentatie van het probleem

13

2.1. Het basocellulair carcinoom (BCC)

13

2.1.1. Nodulair BCC

13

2.1.2. Nodulocystisch BCC

14

2.1.3. Micronodulair BCC

14

2.1.4. Infiltratief BCC

14

2.1.5. Superficieel BCC

14

2.1.6. Morpheaform of sclerodermiform BCC

14

2.1.7. Basosquameus carcinoma (BSC)

15

2.1.8. Keratotisch BCC

15

2.1.9. Zeldzamere subtypes BCC

15

2.2. Het spinocellulair carcinoom (SCC)

15

2.3. Ziekte van Bowen – SCC in situ

16

3. Behandelingsmodaliteiten en de plaats van Mohs’ micrografische chirurgie in deze 17

4.

3.1. Algemeen

17

3.2. Behandelingsmodaliteiten van BCC

17

3.2.1.

Chirurgische behandeling

17

3.2.2.

Micrografische chirurgie volgens Mohs: historiek en werkwijze 18

3.2.3.

Niet-chirurgische behandeling

22

3.3. Behandelingsmodaliteiten van SCC

23

Evaluatie van snijranden

23

3.4. Behandelingsmodaliteiten voor de ziekte van Bowen

25

Slotopvatting

Thomas VAN DAMME

Mohs’ micrografische chirurgie in de behandeling van basaal- en spinaalcelcarcinomen: De resultaten van 10 jaar ervaring in een ruimer perspectief geplaatst.

25

Pagina 2

Inhoudsopgave Methode

26

1. Onderzoek

26

2. Literatuur

29

3. Statistiek

29

4. Goedkeuring

29

Resultaten

30

1. Onderzoek

30

1.1.

Aantal procedures

30

1.2.

Typering en subtypering

30

1.3.

Geslacht

31

1.4.

Leeftijd

31

1.5.

Lokalisatie

33

1.6.

Doorverwijzing

34

1.7.

Primair of recidief

35

1.8.

Omvang vooraf

35

1.9.

Snijrondes

38

1.10.

Vriescoupes

39

1.11.

Omvang bij sluiting

39

1.12.

Verschil omvang

41

1.13.

Anesthesie bij aanvang

43

1.14.

Anesthesie bij sluiting en herstel

44

1.15.

Dienst bij wondsluiting

45

1.16.

Sluitingswijze

46

2. Literatuur

48

2.1.

Algemeen

48

2.2.

Reviews

51

Discussie

53

Mohs ter discussie: 10 jaar eigen ervaring en een ruimer perspectief

54

Conclusie

57

Dankwoord

58

Referenties

59

Bijlagen

67

Bijlagen 1 tot en met 14

Thomas VAN DAMME

vanaf p. 68


Pagina 3

Abstract

Abstract Inleiding : Huidkankers zijn een groot gezondheidsprobleem waarvan de incidentie nog steeds stijgt, zeker bij een verouderende populatie waarbij deze tumoren vaker voorkomen. Met basocellulair carcinoom (BCC) en spinocellulair carcinoom (SCC) en de ziekte van Bowen komen we aan 90-95% van de huidtumoren bij de Caucasische bevolking. Pathofysiologisch inzicht en risicofactoren raken steeds meer bekend. Om deze lokaal agressieve en zelden metastaserende tumoren te behandelen is een adequate therapie noodzakelijk. Tot het therapeutisch arsenaal behoren niet-chirurgische middelen en de chirurgie. Inspectie van de tumorranden bij klassieke chirurgie leidt slechts tot een zeer beperkte controle (0,1 à 1%) van het snijvlak. Een techniek waarbij optimale randcontrole en esthetisch een gunstig functioneel resultaat verkregen kan worden, is de micrografische chirurgie naar F.E.Mohs. Hierbij wordt de tumor laag per laag verwijderd in verschillende snijrondes en via histologische vriescoupes microscopisch gecontroleerd. Deze cyclus herhaalt zich tot geen tumorweefsel meer aangetroffen wordt in het verwijderde weefsel. De weefselsparende techniek laat toe dat operaties, voornamelijk in het gelaat, een mooi resultaat bieden. Ondanks de arbeidsintensieve en dure werkwijze blijkt dat Mohschirurgie de beste therapieresultaten geeft.

Methode : De eerste 905 Mohsoperaties tussen juli 1998 en maart 2009, door de afdeling dermatologie van het Universitaire Ziekenhuis Gent uitgevoerd, werden onderzocht. Indicatiestelling werd per tumor en per patiënt apart beschouwd, waarbij hogere recidiefkans en nood aan het sparen van weefsel erg belangrijk waren. Gegevens werden verzameld over doorverwijzing, leeftijd en geslacht van de patiënt, lokatie, type en subtype van de tumor, primair of recidief karakter van de tumor, omvang voor en na de ingreep, aantal snijrondes en vriescoupes, anesthesie bij aanvang van de operatie en bij sluiting, afdeling waar en wijze waarop de sluiting plaatsvond. Statistisch onderzoek werd uitgevoerd et een significantieniveau van 0,05 en goedkeuring werd verleend door het ethische comité van het medische centrum. Ook werd de literatuur over het onderwerp geraadpleegd om vergelijking met andere centra mogelijk te maken. Hierbij werden tevens reviewartikels en guidelines geraadpleegd die de positie van Mohschirurgie in een ruimere therapeutische context plaatsen.

Resultaten : Hoofdzakelijk BCC (91%) werd behandeld, naast SCC (8%) en ziekte van Bowen (1%). Subtypering van BCC resulteerde in een respectievelijk dalend aantal morpheaforme, nodulaire, superficiële, basosquameuze en nodulocystische varianten. Mannen werden bij alle tumor(sub)types vaker behandeld dan vrouwen, en primaire meer dan recidieve tumoren. Statistisch werden significante

Thomas VAN DAMME


Pagina 4

Abstract verschillen opgetekend in omvang bij aanvang tussen primaire en recidieve tumoren, zowel bij tumortypes als subtypes BCC. Tumoren bij mannen en vrouwen verschillen ook qua omvang bij aanvang en dit zowel bij BCC (p<0,001) en SCC (p=0,001) als bij morpheaform BCC (p<0,001) en nodulair BCC (p=0,011). . Leeftijd bij operatie was gemiddeld 65 jaar. De verdelingen van de leeftijd zijn duidelijk verschillend tussen de tumortypes (p<0,001), maar niet tussen de tumorsubtypes BCC (0,099). 98,1% van de ingrepen vond plaats in het gelaat, of op het hoofd, waarvan de meeste ter hoogte van de neus. Meeste patiënten werden door een perifere dermatoloog doorverwezen (62%), naast dermatologen van de eigen dienst en andere artsen of specialisten. Maximum 7 snijrondes waren noodzakelijk om een tumorvrij oppervlak te verkrijgen. De meeste operaties (55%) werden in 2 rondes verricht, terwijl in 27% al 1 ronde volstond. Bij recidieve tumoren werden significant meer snijrondes gevonden dan bij primaire, behalve voor nodulair BCC (p=0,052). De omvang na operatie en het verschil in omvang zijn statistisch significant verschillend tussen primaire en recidieve gevallen en dit bij BCC, SCC, morpheaform en nodulair BCC. Verschillen in omvang bij sluiting zijn zeer significant tussen de subtypes BCC (p<0,001) in tegenstelling tot tussen de tumortypes (p=0,058). Correcte classificatie blijkt zeer nuttig wanneer we voor de omvang vooraf en na de operatie duidelijk een verschillende vergrotingsfactor optekenen per tumorsubtype. Voor BCC is dit x 2,41, voor SCC x 2,05 en voor de ziekte van Bowen x 1,23. Morpheaform BCC (x 2,56) en superficieel BCC (x 2,53) hebben de grootste toename bij BCC. Gegevens over anesthesie bij aanvang (bijna allen lokaal), bij sluiting (vnl. lokaal), dienst (vnl. dermatologie) en wijze van wondsluiting (vnl. primair of met behulp van een flap) werden eveneens opgenomen per tumor(sub)type. In de literatuur werden weinig degelijke en grootschalige studies gevonden. Reviewartikels en guidelines schetsen voor recidieve tumoren een voordeel voor Mohstherapie, maar de evidentie is nog niet degelijk aangetoond in dergelijke studies en al zeker niet voor primaire tumoren.

Discussie : Ondanks de vrij grote omvang van de studie ontbreken nog belangrijke gegevens, voornamelijk in verband met de follow-up van de patiënten. Wel krijgen we veel te weten over de verschillende subtyperingen van het BCC, maar een uniforme globale aanpak en notatie van gegevens hieromtrent is nodig om studies met elkaar te kunnen vergelijken. Enkel door meer relevante studies kan de werkelijke evidentie van Mohschirurgie aangetoond worden, waarbij de gezondheidseconomische aspecten ook pas echt naar waarde geschat kunnen worden. Met de eigen bevindingen en via de literatuur zal rekening gehouden worden om het eigen onderzoek naar Mohstherapie te optimaliseren en een steeds kritische maar correcte kijk op de zaak te houden.

Thomas VAN DAMME


Pagina 5

Inleiding

Inleiding 1.

Huidtumoren

1.1

Algemeen

Huidkankers vormen een zware uitdaging voor de huidige én toekomstige gezondheidszorg. Niet alleen maken de melanocytaire en niet-melanocytaire huidkankers (respectievelijk MSC en NMSC) de meest voorkomende groep van kanker uit bij de Caucasische bevolking, hun incidentie neemt nog steeds toe zodat we stilaan van een ware epidemische omvang kunnen spreken. Volgens Diepgen & Mahler (uit 2002) nemen de incidentiecijfers voor de groep van de NMSC, die basaalcelcarcinomen en spinaalcelcarcinomen omvat (en die we in het verdere verloop zullen afkorten met BCC en SCC) nog steeds toe per jaar. Zo werd voor NMSC sinds de jaren ’60 een gemiddelde stijging van 3 à 8% per jaar gezien (cijfers naar studies van Glass & Hoover, 1989; Green, 1996). Wong et al. stellen in 2003 dat de incidentie voor BCC wereldwijd met meer dan 10% jaarlijks groeit, wat de toenemende druk op het zorgsysteem voor de toekomst benadrukt. De grote omvang en het wijd verspreide voorkomen van huidkanker, wat ervoor zorgt dat nu al één op 5 à 6 Amerikanen tijdens zijn/haar leven er mee te maken krijgt (Diepgen & Mahler, 2002), heeft er ook voor gezorgd dat het therapeutisch arsenaal ter behandeling van deze tumoren sterk is uitgebreid en ontwikkeld de afgelopen decennia.

Zo kennen we als behandeling voor BCC, de meest voorkomende maligniteit bij Caucasische personen, in de eerste plaats de conventionele chirurgie (met een eventuele sumiere of uitgebreidere controle

van

de

laserbehandeling,

snijranden)

naast

curettage

en

elektrocauterisatie,

radiotherapie, topische behandelingen

met

cryochirurgie,

CO2-

5-fluorouracil of imiquimod,

fotodynamische therapie en intralesioneel interferon (naar Bath-Hextall et al., 2009; Wong et al., 2003). Uit verschillende studies (oa. de Cochrane review door Bath-Hextall et al. uit 2009 voor de behandeling van BCC) is gebleken dat chirurgie de referentiebehandeling bij BCC blijkt, maar grootschaliger vergelijkend onderzoek naar de werkelijke plaats en effectiviteit van recentere therapieën dringt zich op. Een gespecialiseerde vorm van chirurgie, die op een arbeidsintensieve manier een nagenoeg volledige peroperatoire controle van de snijranden beoogt, met tegelijk het zoveel mogelijk intact houden van het normale huidweefsel is de micrografische chirurgie volgens de methode van Mohs.

Sinds het begin van de jaren ’30 ontwikkelde Frederic E. Mohs, als kankerresearch onderzoeker verbonden aan de Dermatologische en Chirurgische Dienst van de faculteit Geneeskunde van de universiteit Wisconsin, een techniek die toeliet tumornecrose te bekomen na applicatie van een 20% zinkchlorideoplossing op de tumorzone en daarbij de histologische kenmerken volledig intact liet. Het

Thomas VAN DAMME


Pagina 6

Inleiding lijkt hierdoor of de tumor in een fixatieoplossing geplaatst wordt. Dit feit gekoppeld aan het toen revolutionaire idee om de tumor laagje per laagje in dunne schijfjes horizontaal chirurgisch weg te nemen en kleurcodes toe te kennen ter oriëntatie bij de histologische evaluatie van het weggenomen tumorweefsel betekende het begin van de chemochirurgie. Gunstige resultaten werden verkregen bij de behandeling van meer delicate huidzones zoals de lippen, de neus, de oren, de scalp, de penis en de oogleden, allen opgetekend in studies door F. Mohs zelf. De vasteweefseltechniek zou geoptimaliseerd en verder ontwikkeld worden tot de verseweefseltechniek die gebruik maakt van een locaal anestheticum in plaats van de erg irriterende zinkchloridepasta, aldus aanleiding gevend tot een soepeler gebruik van de micrografische chirurgie volgens Mohs. De eerste positieve resultaten met de verseweefseltechniek werden opgetekend bij ooglidtumoren (door F. Mohs) en dankzij het werk midden jaren ’70 van Tromovich en Stegman. Als onderzoekers beiden verbonden aan de universiteit van San Francisco maakten ze dankzij de introductie van vriescoupes en de vereenvoudigde toepasbaarheid ervan, de nieuwe micrografisch-chirurgische techniek bekender en deze techniek vond algauw ingang in dermatologische afdelingen over de hele wereld. Op die manier werd de dermatochirurgie volgens de techniek van Mohs een nieuwe subdiscipline die de specifieke chirurgische techniek van horizontale laagjes verwijderen koppelt aan een onmiddellijke verwerking van het verwijderde weefsel met nauwkeurige histologische controle onder de lichtmicroscoop, die mogelijk blijkt door het intact blijven van de tumorale eigenschappen na ‘fixatie’ van het weefsel door het lokale anestheticum. Deze techniek werd dan ook in 1998 ingevoerd en tot op heden gebruikt aan de dienst dermatologie van het Gentse Universitaire Ziekenhuis.

De mogelijkheid tot complete inspectie en controle van de tumorsnijvlakken tot een theoretische 100% laat een uitstekende evaluatie van (een al dan niet integrale) wegname van het tumorale weefsel toe en dringt hierdoor het aantal recidieven en re-operaties sterk terug. Met BCC als grootste groep van de huidkankers, in totaal ca. 75 à 80% van alle huidmaligniteiten, gevolgd door SCC, ongeveer 20%, laat het de overige 5%, waaronder de melanomen (MSC), ver achter zich (Gloster & Brodland, 1996; Vuyk & Lohuis, 2001). Een typisch lokaal destructief en zeer plaatselijk invasief tumorpatroon zoals gezien wordt bij BCC of SCC leent zich uitstekend tot Mohs micrografische chirurgie. Een metastatisch potentieel van slechts 0,0028 tot 0,55% (voorgaande en volgende cijfers gegroepeerd bij Wong et al., 2003) voor BCC en cijfers voor SCC variërend tussen nagenoeg 0% en 20%, naargelang de diepte van invasie, differentiatiegraad, perineurale invasie,voorafgaandelijke schade van de huid (bvb. zich ontwikkelend uit de ziekte van Bowen), tumordikte en –omvang verklaren de uitstekende indicatie voor een Mohsprocedure bij BCC, SCC en de ziekte van Bowen naast andere zeldzamere indicaties. Deze techniek kan immers de hele tumorale haard verwijderen zonder resterende maligne cellen achter te laten.

Thomas VAN DAMME


Pagina 7

Inleiding De twee meest voorkomende huidkankertypes, die bovendien dergelijk lokaal karakter vertonen, BCC en SCC vormen dan ook het onderwerp van dit onderzoek, naast het SCC in situ, de ziekte van Bowen. Overige types huidkanker worden hier buiten beschouwing gelaten. Allereerst zullen deze drie pathologische beelden, namelijk BCC, SCC en de ziekte van Bowen nader belicht worden om vervolgens het gebruikte materiaal en methoden specifieker te kunnen toelichten en de studieresultaten te kunnen vergelijken met de reeds gepubliceerde studies en literatuur over het onderwerp. In de discussie zullen we de voor- en nadelen van de belichte onderzoeken en publicaties vergelijken met de eigen bevindingen en waar nodig tekortkomingen, aanbevelingen en suggesties schetsen en tot een conclusie komen teneinde de werkelijke plaats van Mohs micrografische chirurgie aan het eigen onderzoekscentrum en wereldwijd nader te kunnen bepalen.

1.2

Omvang van het probleem

De NMSC of keratinocytaire kankers (90-95% van de huidtumoren, volgens epidemisch onderzoek uit 1996 van Gloster & Brodland, en met een 18 à 20-maal hogere incidentie dan deze van MSC) vormen een groot gezondheidsprobleem omdat veel personen erdoor getroffen zullen worden tijdens hun levensloop. Gloster & Brodland (1996) vonden namelijk dat ongeveer één Amerikaan op 6 huidkanker ontwikkelt tijdens zijn of haar leven, bij Rigel et al. (1996) bleek dit reeds 1 op 5 te zijn. Miller & Weinstock stelden in 1994 dat de kans om BCC te ontwikkelen gedurende het leven voor een kind geboren in 1994 zelfs al 28 tot 33% was, tegenover 7 tot 11% voor SCC. De incidentie van deze tumoren neemt nog steeds toe, maar door hun relatief lage mortaliteit en vooral ernstige weefselvervorming veroorzakende aard wordt hun ernst nog teveel onderschat, dit schetsen zowel individuele studies als de WHO-rapporten over huidtumoren.

Het BCC is zoals reeds vermeld met een aandeel van 75% à 80% van de huidkankers de belangrijkste maligniteit bij de Caucasische bevolking. Dit wordt in wereldwijde studies (Miller & Weinstock, 1994; Silverberg et al, 1990) en door instituten als de Amerikaanse Skin Cancer Foundation aangetoond. Nochtans zijn er grote geografische verschillen in de incidentie van BCC per 100 000 personen. Deze varieert van 146 (in Minnesota, volgens Wong et al., 2003) tot 191 nieuwe gevallen per 100 000 blanke inwoners in de Verenigde Staten (Silverberg et al., 1990) tot een veel hogere schatting, rekening houdend met de laagste en hoogste geschatte incidenties volgens Miller & Weinstock (1994) van 407 tot 485 op 100 000 voor mannen en 212 tot 253 op 100 000 voor vrouwen. In Zuid-Wales vonden Holme et al. in 2000 dat de leeftijdsgestandaardiseerde cijfers rond 114,2 per 100 000 in Wales lagen (127,9 voor mannen en 104,8 voor vrouwen). Thissen et al. vonden in 1999 ongeveer 200 nieuwe gevallen per 100 000 inwoners in Nederland. Het Tasmaanse Kankerregister (zoals beschreven bij Diepgen & Mahler in 2002) dat systematisch registratie doet van NMSC vond incidentiecijfers rond 145/100 000 voor mannen en 83/100 000 voor vrouwen. Maar liefst 1 tot 2% incidentiecijfers per jaar werden gevonden in de tropische gebieden van Australië (studiegegevens uit

Thomas VAN DAMME


Pagina 8

Inleiding respectievelijk Townsville, Noord-Queensland door Buettner & Raasch uit 1998 en uit Nambour, Queensland door Green et al. uit 1996).

Gelet op het weinig invasieve en eerder locaal destructieve karakter en de mogelijkheid om BCC snel ambulant te behandelen, zelfs zonder histopathologische bevestiging van de aard van het letsel, en het ontbreken van waterdichte dataregistratie over NMSC (zelfs in het land met de hoogst bekende incidentie, Australië; Tasmanië is vrijwel de enige uitzondering hierop met een degelijke registratie van MSC én NMSC patiënten) is er wellicht een onderschatting van het probleem. Zeker in gebieden met een lagere incidentie, zoals bijvoorbeeld het Europese continent, waar voorlopig geen enkel uitgebreid register voor NMSC bestaat. Dit is een terechte opmerking die in het artikel omtrent de epidemiologie van huidkankers door Diepgen & Mahler uit 2002 werd gemaakt. Dit gegeven is in schril contrast met de zeer goede wereldwijde registratie van het grotere en meer levensbedreigende gevaar van de melanocytaire kankers, die echter vele malen minder voorkomen dan de BCC. Door de bovenvermelde factoren als onvolledige registratie, incorrecte bevestiging van het tumor(sub)type etc. worden de werkelijke prevalentie- en incidentiecijfers voor de NMSC en dan vooral de BCC verhuld en een reële inschatting van de omvang onmogelijk gemaakt. Met nog steeds een toenemend aantal gevallen, waarvan een groot aantal onderkend of onbekend, mag men terdege spreken van een epidemiologische omvang van de meest voorkomende huidmaligniteit (hetzij BCC of SCC, in totaal ca. 95% van alle huidtumoren). Hogere incidentiecijfers zoals deze door Miller & Weinstock in 1994 beschreven werden, zijn dus wellicht te rechtvaardigen. Een groter wordend probleem, waarvan men voorlopig de omvang slechts kan inschatten door kleinere en selectieve studies bij patiënten. Hoewel de incidentiecijfers per studie steeds wisselen is er een duidelijke tendens merkbaar in alle gepubliceerde studies. De stijging die wordt opgemerkt bij het aantal nieuwe gevallen van BCC is opvallend. Zo wordt er bij de blanke Noord-Amerikaanse bevolking een incidentiestijging van 10% per jaar genoteerd (Wong et al., 2003). Deze evolutie is reeds sinds de jaren ’60 bekend en bestudeerd door

Green; Glass & Hoover, 1989. Uiteindelijk bestaat hierdoor de reeds vermelde kans van

ongeveer 1 op 3 om gedurende het leven een BCC te ontwikkelen. SCC verhoudt zich tot BCC als 1 geval van SCC op 4 à 5 gevallen van BCC (gegevens naar Miller & Weinstock, 1994; Silverberg et al., 1990 en Wong et al., 2003). 1.3

Risico- en beïnvloedende factoren

Het Caucasische ras blijkt zeer ontvankelijk voor NMSC, voornamelijk personen met een gevoeligere huidsoort, van het huidtype I of II (die snel verbranden in plaats van bruinen en waarbij blootstelling aan zon de vorming van lentigines oplevert), blonde of roodharige personen, met groene of blauwe ogen en personen met grote aantallen moedervlekjes op jeugdige leeftijd schijnen eveneens een verhoogd risico (odds ratio van 1,6) op de ontwikkeling met zich mee te dragen, aldus Lear et al. (1997). Bij de zwarte bevolking (net als bij Aziaten en de latinopopulatie) is NMSC zeer ongewoon Thomas VAN DAMME


Pagina 9

Inleiding zoals blijkt uit werk van oa. Leong et al. (1987) en Pennello et al. (2000). Studies gebaseerd op grootschalig onderzoek of vergelijkingen tussen de bevolkingsgroepen hieromtrent ontbreken bijgevolg. Wel zijn ook hier onderlinge verschillen merkbaar waardoor bijvoorbeeld albino-zwarten een hogere incidentie aan BCC vertonen.

Meer en meer wordt er aangenomen dat het vooral de hoeveelheid blootstelling aan ultraviolet licht en bijkomende ernstige zonnebrand en hierbij opgelopen huidschade tijdens de kindertijd is die de grootste predisponerende invloed heeft op de ontwikkeling van een maligne huidtumor. Werk in de buitenlucht na de leeftijd van 20 jaar en zonnebrand op volwassen leeftijd blijken immers niet geassocieerd met een hoger risico volgens Gallagher et al. (1995 en 1996) De kinder- en jeugdjaren blijken dus een cruciale periode en onderstrepen het belang van sensibiliserings- en preventiecampagnes die protectie tegen de zon en UV-licht promoten. Het blijken namelijk de toegenomen blootstelling aan zonnestralen en UV-licht, de gestegen activiteiten buitenshuis, de veranderde kledingstijl, zongewoonten en de verlengde levensduur, tesamen met een aantasting van de ons tegen UV beschermende ozonlaag te zijn die grotendeels voor de stijgende incidentie van NMSC én MSC kunnen instaan (etiologisch onderzoek van Miller & Weinstock, 1994). De localisatie van de NMSC is dan ook gerelateerd aan de zonlichtblootstelling van het gebied op het lichaam, met een voorkomen van 80% op de meer frequent blootgestelde huidzones zoals het hoofd, de nek en de handrug. BCC vinden we het meest terug op de neus en er bestaan lichaamszonespecifieke en geslachtsspecifieke incidentiegegevens voor huidkankers volgens Buettner & Raasch (1998). Hieruit blijkt dat de lippen, orbitale en nasolabiale regio bij BCC én SCC meest getroffen worden en dit meer bij mannen (cfr. infra). Oren, neus en kaak worden iets minder vaak getroffen en handrug en romp blijken nog minder vaak de locatie voor een NMSC. Uit alle gestandaardiseerde incidentiecijfers blijkt volgens Diepgen & Mahler (2002) dat het BCC 18 tot 40% meer kans heeft op ontwikkeling bij mannelijke individuen in vergelijking met vrouwelijke. Ook uit de incidentiecijfers voor SCC valt af te leiden dat de mannelijke incidentie steevast hoger ligt. Daarnaast blijkt leeftijd volgens Holme et al. (2000) ook een risicofactor, zo blijkt BCC sporadisch voor te komen onder de 20 jaar en daarna neemt de leeftijdsgestandaardiseerde incidentie toe, met 5 maal meer kans op BCC op 75 jaar in vergelijking met 50-55 jarigen. Voor SCC blijkt dit verband nog groter met een 35 maal hogere incidentie boven 75 jaar bij vergelijking met de groep 50-55 jaar. Dit kan te wijten zijn aan de pathofysiologische oorzaken van BCC als een cumulerend multistapsproces van maligne ontaardingen ten gevolge van DNA-schade veroorzaakt door onder meer UVblootstelling (meer bepaald UV-B) of een andere noxe. Deze cumulatieve UVB-straling, die sterk toeneemt naarmate men dichter bij de evenaar verblijft en afhankelijk is van de (afnemende) dikte van de ozonlaag, wordt als voornaamste oorzakelijke factor naar voor geschoven bij de pathogenese van het BCC, en voor SCC verdubbelt de incidentie zelfs per 8-10° afname van de breedtegraad (Staples et Thomas VAN DAMME


Pagina 10

Inleiding al., 1998). Toch worden tal van verschillende resultaten opgetekend die afwisselend een licht voordeel (een odds-ratio van 1,0 à 1,5 bij Rosso et al.,1996 en Zanetti et al., 1996) tot zelfs paradoxaal genoeg geen enkel significant verband (oa. Corona et al., 2001) aantonen bij de relatie UV-blootstelling – ontwikkeling van BCC. De moeilijkheid ligt hem hier in de objectieve meetbaarheid van een lange periode aan UV-straling (gebeurt dit aan de hand van enquêtes en vragenlijsten wel op een correcte wijze zoals Wong et al. in 2003 onder meer stellen?) en dit over een periode die een heel leven overspant. Hierbij komt nog dat de kindertijd en de adolescentie in verschillende studies als kritische periodes worden beschouwd voor onder meer de ontwikkeling van BCC (Corona et al., 2001; Gallagher et al., 1995). In diezelfde optiek beïnvloedt de straling op latere leeftijd in veel geringere mate de kans op BCC, maar helaas is de straling gedurende de kindertijd moeilijker te objectiveren en te bevragen. Bij de zwarte bevolking is blootstelling aan zonlicht een minder belangrijke etiologische factor, SCC wordt hierbij bvb. vaker teruggevonden in de niet-blootgestelde zones van het lichaam, maar veeleer op plaatsen met voorafbestaande huidzones met inflammatie, brandwonden of traumatische regio’s zoals littekens of ulcera (Mora & Perniciaro, 1981). In deze context kunnen we ook verklaren dat BCC zonder bekende precursorlaesie ontstaat daar waar SCC onder meer een huidbeschadiging of –afwijking als actinische keratose (AK) en de ziekte van Bowen (SCC in situ) als voorloperfase kan hebben (oa. Alam & Ratner, 2001; Dodson et al., 1991; Marks et al., 1988). Vooral bij 45-plussers met een gevoelig huidtype I of II merken we deze fases, maar in Australië en de ZuidWestelijke VS worden ook vooral jongere personen hierdoor getroffen. Een adequate opsporing en behandeling van deze precursorletsels van maligniteiten kan dus de transformatie naar feitelijke maligniteiten remmen. Genetische gevoeligheid, een positieve familiale anamnese voor BCC, blijkt een verhoogd risico te geven met een odds-ratio van 2,2. Personen met albinisme, xeroderma pigmentosa, Bazex syndroom (acrokeratosis neoplastica), Gorlin syndroom (nevoïd BCC syndroom), epidermodysplasia verruciformis ed. hebben volgens Wong et al. (2003) ook een toegenomen risico op NMSC, vooral op SCC. Een NMSC predisponeert volgens Schreiber et al. (1990) ook tot een subsequente huidtumor, met het hoogste risico in het eerste jaar na de ontwikkeling van de eerste tumor en 52% kans op een tumor binnen 5 jaar (Frankel et al., 1992). Dit duidt op het belang van een degelijke follow-up en controle van NMSC-patiënten, iets wat nu nog vaak te wensen over laat… Patiënten met een aangeboren of verworven immunosuppressie, blijken ook zeer gevoelig voor BCC. In dit opzicht zijn vooral transplantpatiënten erg ontvankelijk met een 10x hoger risico dan de doorsneepopulatie (Bouwes Bavinck et al., 1996). Immunologische verstoring van de huid, zoals deze natuurlijk optreedt bij blootstelling aan UV-straling, is dus eveneens van groot belang bij de pathogenese van BCC.

Thomas VAN DAMME


Pagina 11

Inleiding Naast de UV-B straling worden verscheidene andere carcinogene factoren weerhouden als ioniserende straling, blootstelling aan arsenicum, een hoogcalorisch dieet met hoge vetinname, een lage opname van vitamines, behandeling met PUVA-therapie (psoralenen en UV-A) in het kader van psoriasis, en een blootstelling aan koolstof en teer bevattende stoffen als tabak. Ook verschillende medische condities als brandwonden, chronische ulcera, HPV-infecties en de eerder gemelde genetische huidaandoeningen lopen een groter risico op BCC, maar vooral op SCC (Alam & Ratner, 2001; Diepgen & Mahler, 2002;…). 1.4

Pathofysiologie van non-melanocytaire huidtumoren

Blootstelling aan UV-straling blijkt een grote risicofactor voor ontwikkeling van BCC, al is duidelijk dat een verhoogde hoeveelheid straling alleen onvoldoende verklaart waarom bepaalde personen een BCC ontwikkelen, en anderen dan weer niet (zie de bedenking bij Wong et al., 2003). Ook de locatie op bepaalde plaatsen die niet meteen met UV-straling in contact staan zoals de romp en het voorkomen in groepen of clusters geeft aan dat er een zekere genetische gevoeligheid moet bestaan om uiteindelijk een BCC te ontwikkelen. Deze predisposities werden ondertussen geïdentificeerd, dankzij doorgedreven onderzoek bij patiënten met de fenotypische verschijningsvormen van BCC op de romp en patiënten met clusters van BCC, het zogenaamde multipele presentatie fenotype (Lear et al., 1997; Ramachandran et al., 2001; Wong et al., 2003). Zo werd door UV-B veroorzaakte schade aan het DNA door een mutatie van het p53 tumorsuppressorgen (vorming van thymidinedimeren) teruggevonden die op zijn beurt mutaties in het PCTH1 (Patched) gen gaf op chromosoom 9q22.3. Het genproduct, het PCTH1-eiwit inhibeert de Hedgehog (Hh)-signaaltransductiecascade waardoor foutieve signalisatie optreedt en normaal functioneren van de cel onmogelijk wordt (Aszterbaum et al., 1999; Gailani et al., 1997; Saldanha et al., 2003). Ook het SMOOTHENED eiwit, dat geïnhibeerd wordt door PCTH1 en eveneens deel uitmaakt van de Hedgehog-pathway ligt aan de grondslag van verscheidene sporadische BCC’s (Xie et al., 1998). Genetisch gemanipuleerde muizen waarbij de Hedgehog-transductie foutief verloopt hebben oa bij Fan et al. (1997) bewezen BCC’s te ontwikkelen, dit zowel op spontane basis als in de aanwezigheid van de eerder beschreven mutagenen als UVstraling en ioniserende straling. Eerder zijn bij genetisch gemodificeerde muizen al duidelijk mutaties aangetoond die de carcinogenese van SCC tot gevolg kunnen hebben (Brown & Balmain, 1995; Lu et al., 2006). Verder doorgedreven onderzoek naar de link tussen opstapelende mutaties en gebeurtenissen in tumorproces- en differentiatie en het klinische beeld van de NMSC blijven nodig om het proces grondiger te kunnen ontrafelen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 12

Inleiding 2.

Presentatie van het probleem

2.1.

Het basocellulair carcinoom (BCC)

Het BCC, basalioom of basaalcelepithelioma komt voor onder een waaier van mogelijke verschijningsvormen, wat het classificeren volgens verschillende klinische en/of histopathologische subtypes rechtvaardigt. Zo’n 80% komt voor ter hoogte van meer aan zonlicht blootgestelde zones als het hoofd of de nek, de overige 20% voornamelijk op minder blootgestelde zones als romp en de onderste ledematen, en dan vooral bij vrouwen. BCC op de handrug is slechts zeldzaam voorkomend. De laatste jaren worden echter in verscheidene studies verschillende distributiepatronen opgetekend, met ook meer tumoren op de romp (allen bevindingen van Wong et al., 2003). Wanneer de basaloïde huidcellen (de huidkiemcellen) ontaarden hebben ze meestal een klein, transparant, parelachtig uiterlijk met lichtjes verhoogde randen en telangiëctasiën. Het ulcus rodens als verschijningsvorm wordt ook beschreven: een tumor met verhoogde rand en een ulcereus centrum die traag groeit. Die trage groei, met daarbij een nog onverklaarde lokale destructieve aard veeleer dan het reeds vermelde geringe potentieel aan metastasering is een typisch kenmerk voor BCC. Metastasering zou pas tussen 7 en 34 (!) jaar na onset optreden, met een mediaan van 9 jaar volgens Lo et al. (1992), de vijfjaarsoverleving bij metastasering bedraagt dan slechts 10%. Vooral grote tumoren met sterk agressief en invaderend karakter die een onvolledige behandeling hebben ondergaan lopen een groot risico op metastasering.

De hieronder vermelde indeling steunt vooral op de histologische kenmerken van de verschillende subtypes BCC. Het is de indeling volgens de WHO uit 2006 door LeBoit et al. voor de classificatie van huidtumoren. Waar er daar vooral histologisch wordt ingegaan op de verscheidene subtypes, wordt in het eigen onderzoek een meer klinische en eenvoudiger te hanteren benadering toegepast met minder onderverdelingen (zie verder bij methode).

2.1.1.

Nodulair BCC

Het meest voorkomende type BCC is het nodulaire type, met het klassieke bovenbeschreven beeld van verheven parelige nodules, gekoppeld aan telangiëctasiën en een mogelijks ulcererend of cystisch karakter. Endofytische nodules kunnen voorkomen als vlakke verharde lesies. Wanneer hemorrhagische letsels voorkomen kunnen deze een hemangioom of een melanoom mimeren wanneer het om een sterk pigmenterend letsel gaat. Elk subtype BCC kan wel een verhoogde pigmentatie vertonen en de differentiaaldiagnose met maligne melanoom bemoeilijken. In 60 à 80% gevallen van de BCC gaat het om deze nodulaire variant, die het meeste voorkomt op het hoofd (LeBoit et al., 2006).

Thomas VAN DAMME


Pagina 13

Inleiding 2.1.2.

Nodulocystisch BCC

De nodulocystische variant vertoont een solitair, glanzend karakter en presenteert zich als een rode nodule met grote telangiëctatische vaten. Dit subtype vinden we voornamelijk in het gezicht (LeBoit et al., 2006; Schwartz et al., 1980; Wong et al., 2003).

2.1.3.

Micronodulair BCC

Wat betreft uitbreiding in de diepte en het onderliggende weefsel kunnen we de micronodulaire vormen weerhouden, die vooral op de rug voorkomen en met subtiele uitlopertjes de diepere lagen van de dermis infiltreren. We zien klinisch lichtjes verhoogde of vlakke en infiltratieve tumoren. (Hendrix & Parlette, 1996; LeBoit et al., 2006)

2.1.4.

Infiltratief BCC

Infiltratieve BCC presenteren zich daarentegen als vale, verharde en slecht gedefinieerde plaques. We vinden ze meestal terug op het bovenste gedeelte van de romp of in het gelaat. Door de perineurale invasie kunnen deze tumoren paresthesieën of sensitief verlies uitlokken, vooral bij locatie in het gezicht, zij het eerder zeldzaam voorkomend. Bij deze variant is de juiste aflijning van het allergrootste belang, omdat de tumorgrenzen vaak onvoldoende breed worden ingeschat met alle gevolgen vandien bij onvolledige wegname (LeBoit et al., 2006)

2.1.5.

Superficieel BCC

Superficiële BCC (ook wel multifocale superficiële BCC genoemd) treden op vroegere leeftijd op dan de nodulaire variant en treden voornamelijk op ter hoogte van romp. Het gaat om platte, duidelijk afgelijnde erythemateuze zones die vaak multipel van aard zijn en in grootte kunnen variëren van enkele mm tot meer dan 10 cm diameter. Hier kunnen we eveneens een fijne parelrand vinden of centrale oppervlakkige erosies met een eventuele voorgeschiedenis van contactbloedingen. Gebieden met retractie kunnen een bleek voorkomen of tekenen van fibrose vertonen. Deze BCC-variant maakt 10 tot 30% van de BCC uit en de differentiaaldiagnose met psoriasis, nummulair eczeem of de ziekte van Bowen moet gemaakt worden (LeBoit et al., 2006; Wong et al., 2003).

2.1.6.

Morpheaform of sclerodermiform BCC

Het morpheaforme of sclerodermiforme BCC (ook cicatricieel BCC genoemd) is klinisch het meest belangrijke subtype want het groeipatroon is agressiever met onduidelijke randaflijning van de tumor wat de volledige excisie onder normaal zicht sterk bemoeilijkt. Naast een afwijkende en bijgevolg moeilijker te detecteren klinische en histologische diagnose, een lastige tumoraflijning en late presentatie kunnen deze tumoren enorm vernietigend tekeergaan met diepe en uitgebreide weefselschade en infiltratie. Een volledige wegname van dit tumorsubtype is dus obligaat om recidieven en verdere agressieve weefselvernietiging te voorkomen. De letsels die bij wegname

Thomas VAN DAMME


Pagina 14

Inleiding ontstaan noodzaken vaak intensievere plastisch heelkundige correcties. Ongeveer 5% van de BCC zijn van dit subtype (LeBoit et al., 2006; Wong et al., 2003).

2.1.7.

Basosquameus carcinoma (BSC)

Het basosquameuze carcinoma (BSC), ook nog metatypisch carcinoma genoemd is een variant die naast de typische BCC-kenmerken ook al een squameuze differentiatie vertoont. Klinisch vertoont deze tumor geen specifieke kenmerken, maar histopathologisch vertoont deze meer cellen met een abundant cytoplasma en opmerkelijk meer keratinevorming dan de typische BCC. Deze variant heeft echter een agressiever en onregelmatiger te voorspellen groeipatroon en wordt gelinkt aan een toegenomen aantal lokale of wijdverspreide metastasen. Differentiaaldiagnose met het keratotische BCC is nodig (Borel, 1973; LeBoit et al., 2006; Martin et al., 2000; Schuller et al., 1979; Wong et al., 2003).

2.1.8.

Keratotisch BCC

Bij keratotisch BCC is er een tamelijk duidelijk afgelijnde parelige tumor gevuld met kleine keratinecysten of milia genaamd en de omvang is ook kleiner dan bij het BSC (LeBoit et al., 2006).

2.1.9.

Zeldzamere subtypes BCC

Kleinere percentages vormen het fibroepitheliale BCC of de tumor van Pinkus, het BCC met adnexale differentiatie, het hoger vermelde keratotische BCC, zuiver cystische BCC, het adenoide BCC en het infundibulocystische BCC. Hiernaast hebben we de nog zeldzamere types, die we voor deze studie eveneens buiten beschouwing laten (LeBoit et al., 2006).

2.2.

Het spinocellulair carcinoom (SCC)

Het SCC, dat als maligne neoplasma uit epidermale en muceuze membraankeratinocyten ontstaat en een variabele squameuze differentiatie vertoont, kan uiteraard ook in verschillende subtypes verder onderverdeeld worden. Voor het verdere verloop van de studie wordt hier echter niet dieper op ingegaan, we zullen wel het algemene ziektebeeld van het SCC schetsen (naar Alam & Ratner, 2001; LeBoit et al., 2006).

De SCC blijven meestal slechts lokaal destructief en infiltratief aanwezig, wat niet wegneemt dat hun metastatisch potentieel vele malen groter is dan dat van BCC (in de grootteorde van enkele percenten in plaats van tienduizendsten van percenten). Te nauwe chirurgische marges bij wegname gaan ook hier leiden tot een toegenomen recurrentie. Zo bedraagt de vijfjaarsrecurrentie voor een primaire cutane SCC ongeveer 8% (Czarnecki et al., 1996; Rowe et al., 1992). Immunosuppressieve patiënten hebben meer agressieve vormen van SCC, terwijl een diepere invasie, een slechtere differentiatie, perineurale invasie en acantholythische eigenschappen meer voorbeschikken tot metastasering. Het

Thomas VAN DAMME


Pagina 15

Inleiding algemene risico op metastase over 5 jaar is 5 percent (Rowe et al., 1992). Van belang voor het risico op metastase is vooral de klinische toestand van de huid en de locatie van de tumor (Alam & Ratner, 2001). Zonbeschadigde huid geeft vreemd genoeg slechts een risico van 0,5% op een metastasering, terwijl dit voor niet-blootgestelde huid 2 à 3% bedraagt (Kao, 1986; LeBoit et al., 2006). Nog hogere percentages worden opgetekend bij locatie op de lip, het oor (10-25%!), op een vooraf bestraalde huid, op een brandwonde of in de perineale en genitale regio zowel bij man als vrouw volgens oa. Holmkvist & Roenigk, 1998; Johnson et al., 1992; Kwa et al., 1992 en Rowe et al., 1992. De omvang van de tumor bepaalt volgens Rowe et al. (1992) ook het risico (groter dan 2 cm geeft een recurrentie van 15%, wat dubbel zoveel is als deze bij kleinere tumoren, de metastaseringskans hierbij is 30%, driemaal zoveel dan bij kleinere omvang!). Ook de hierna besproken ziekte van Bowen geldt als belangrijke risicofactor op metastasering (Kao, 1986).

2.3.

Ziekte van Bowen – SCC in situ

Zoals BCC louter de novo ontstaat kan (al dan niet invasieve) SCC wel ontstaan uit voorbeschikkende huidveranderingen zoals actinische keratose, die een gestegen cumulatief risico op SCC geven. De ziekte van Bowen of ook nog het squameuze cel carcinoma in situ (SCCIS), of het intraepidermale carcinoma of het bowenoide squameuze carcinoma in situ (BSCIS) die de epidermale cellen en mucocutane junctiezones van de huid treft, wordt algemeen beschouwd als een andere in situ tussenvorm en voorloper van een invasievere vorm van SCC (Dodson et al., 1991; Marks et al., 1988). De meerderheid van de gevallen vindt men op onbehaarde huid, blootgesteld aan het zonlicht. Ongeveer een derde van de letsels vindt plaats op het hoofd, in de nek en vooral in het aangezicht (Kossard & Rosen, 1992). Bij mannen vindt men de scalp en de oren als voorkeursplaats, terwijl bij vrouwen vooral de benen en de wangen betrokken zijn (Kao et al., 1986; LeBoit et al., 2006). Nagels en de periunguale regio zijn zeer zelden betrokken (Sau et al., 1994). Klassiek zien we klinisch een enkele of meerdere rond afgelijnde of onregelmatige ruwe keratotische haarloze huidzones, met korstvorming, erosie of pigmentverkleuring (vooral wanneer het de anogenitale variant betreft, die bovendien ook een verruceus of polypoid karakter vertoont). Deze huidgebieden van 1 tot ongeveer 5 cm diameter tekenen zich duidelijk af tegenover de omgevende gezonde huid, soms vinden we echter gezonde stukken huid in de aangetaste zone (Kao et al., 1986; LeBoit et al., 2006). De klinische variant van Bowen op de onbehaarde huid manifesteert zich als een asymptomatische en steeds uitbreidende zone, de gemiddelde duur van het letsel bedraagt 6,4 jaar, maar de zone kan zich ook decennialang centrifugaal uitbreiden. Onbehandeld ontwikkelt 5 à 8% zich tot een invasieve vorm van SCC (Kao et al., 1986). Ook hier is tijdige opsporing, behandeling en volledige wegname dus een must.

Thomas VAN DAMME


Pagina 16

Inleiding 3.

Behandelingsmodaliteiten en de plaats van Mohs’ micrografische chirurgie in deze

3.1.

Algemeen

We dienen bij iedere maligne huidtumor steeds de subklinische uitbreiding en metastasering te vermijden, zaken die typisch meer voorkomen bij recidieve tumoren. De verdere groei of invasie van tumoraal weefsel gebeurt niet volgens een vaststaand patroon, maar zowel laterale uitbreiding als een doordringen in de diepte gebeuren vaak op een niet-concentrische wijze die op die manier een vaak geheel onvoorspelbaar driedimensioneel defect creëert. De invasie van onderliggend weefsel gebeurt vaak perineuraal volgens de lengterichting van deze getroffen zenuwweefsels bij de SCC, maar alle weefsels kunnen betrokken zijn en ernstige afwijkingen en malformaties aan kraakbeen, periost en bindweefsel zijn soms aan de orde. De embryonale fusiezones vertonen een hogere incidentie wat betreft diepere invasie, waardoor de midfaciale en canthale regio evenals de neusvleugels een voorkeurslocalisatie vormen voor dergelijke invasieve huidtumoren (zoals bij Mosterd et al., 2008; Smeets et al., 1994). Een wegname van een huidtumor zonder daarbij plaats te laten voor recidieve tumorcellen is dus vaak een ingrijpende destructieve gebeurtenis omdat deze delicate en erg zichtbare (aangezichts)zones moeten behandeld worden en er tegelijk geen plaats kan én mag zijn voor overblijvende tumorhaarden. Een grondige en complete eradicatie van de tumor is dus de enige optie.

3.2.

Behandelingsmodaliteiten van BCC

De behandeling van BCC nu kan op chirurgische of niet-chirurgische wijze gebeuren. Wel dient bij elk onderzoek naar de effectiviteit van deze of gene behandeling een belangrijk onderscheid gemaakt te worden tussen de primaire en recurrente tumoren, omdat er voor beiden verschillende voorkeursbehandelingen en slaagpercentages voor de specifieke behandeling gelden (oa. bij BathHextall et al., 2009 en Smeets et al., 2004).

3.2.1.

Chirurgische behandeling

Chirurgisch kan curettage en elektrocauterisatie weerhouden worden, waarbij de tumor weggeschraapt wordt en de bloeding gestelpt door het cauteriseren van de bloedvaatjes. Cryochirurgie waarbij vloeibare stikstof gebruikt wordt, is de tweede chirurgische optie, maar zowel bij curettage als cryochirurgie bestaat er een langzamere wondheling en een histologische controle van het weggenomen weefsel is onmogelijk. Grote, recurrente, morpheaforme of agressievere subtypes en een ligging in hoogrisicozones zoals het aangezicht zullen eerder andere opties openlaten (Wong et al., 2003). Het slaagpercentage voor recurrente BCC via curettage en cauterisatie bedraagt immers slechts 60% (Rowe et al., 1989).

Een gewone excisie, waarbij een standaard snijmarge van 4 mm waar mogelijk geldt, laat wel een histologische snijrandcontrole toe (Telfer et al., 1995). Doch deze is onvolledig en laat slechts een zeer

Thomas VAN DAMME


Pagina 17

Inleiding beperkt percentage randcontrole van ongeveer 0,01% (Abide et al., 1984) toe. Een uitgebreidere controle verhoogt dit tot circa 1% onderzochte rand, uiteraard nog veel te weinig om een definitief oordeel over de volledigheid van wegname te vellen (Lane & Kent, 2005; Shriner et al., 1998).

3.2.2. Micrografische chirurgie volgens Mohs: historiek en werkwijze (zie Bijlage 1) De micrografische chirurgie die volgens Frederic Edward Mohs werd ontwikkeld in de jaren ’30 en geoptimaliseerd in de decennia erna biedt daarentegen het voordeel dat zij laagje per laagje de tumorzone verwijdert en een integrale controle van de verwijderde snijranden mogelijk maakt. Door fixatie van de tumor in situ met 20% zinkchloridepasta (zinkchloride gemengd met fijngemalen antimonietkristallen en het zogenaamde ‘bloodroot’ poeder, afkomstig van de Noord-Amerikaanse plant Sanguinaria Canadensis) en gebruik van dichloorazijnzuur ter hemostase en bevordering van de penetratie van het zinkchloridemengsel voor een volgende snijronde is deze techniek mogelijk. De ‘chemosurgery’ door Mohs beschreven en later verder door hem onderzocht ziet het levenslicht (Mohs, alle publicaties ; Shriner et al., 1998).

Wanneer Mohs in 1953 tijdens de opnames voor een documentairevideo in tijdsnood komt en per toeval ontdekt dat ook lokale anesthesie hetzelfde effect teweegbrengt en de tumor eveneens fixeert zoals de zinkchloride dat deed, is de fresh-tissue techniek of verse weefseltechniek geboren. Bovendien blijkt dat deze manier van werken in tegenstelling tot de vasteweefseltechniek met gebruik van het irriterende en ook gezond huidweefsel aantastende zinkchloride efficiëntere resultaten oplevert (hoewel de overall resultaten gelijk blijken uit verschillende studies), simpeler is in gebruik en vooral minder tijdsrovend, want de pasta met zinkchloride dient algauw 6 tot 24 uur in te werken vooraleer het weefsel verwijderd kan worden. Al vlug zou immers blijken dat de meeste verse weefselingrepen binnen het tijdsbestek van één dag zouden kunnen verlopen, in tegenstelling met de vaste weefseltechniek, waar dagelijks een nieuw gefixeerd oppervlakkig tumorlaagje diende verwijderd te worden. Een ander belangrijk voordeel bij de verse weefselvariant is dat meteen een esthetische sluiting naar keuze aangepast aan het letsel kan plaatsvinden met de zekerheid dat onder het gesloten weefsel geen restant van tumoraal weefsel meer overblijft. Op die manier kan een veilig en cosmetisch geslaagd resultaat bekomen worden. Nog zelden wordt de vasteweefseltechniek toegepast (minder dan 5% volgens McGillis et al., 1991) en dit vooral in situaties waar een bloedvrij gebied de voorkeur geniet, zoals voornamelijk via zinkchloridepasta verkregen wordt. Dit kan onder meer het geval zijn voor de behandeling van vasculaire tumoren, tumoren in een vasculair gebied zoals beschreven door Lang (1989), maar onder andere ook bij het behandelen van osteomyelitis of tumoren die zich tot in het bot hebben uitgebreid zoals onderzocht door Bennett (1987). Hoe dan ook blijkt het slaagpercentage bij vaste- dan wel verseweefseltechniek hetzelfde en is niet de manier waarop het weefsel wordt gefixeerd, maar wel de uitgebreidheid en volledigheid waarmee het gecontroleerd wordt de cruciale factor op het welslagen van een Mohsingreep (Shriner et al., 1998).

Thomas VAN DAMME


Pagina 18

Inleiding

Met de publicatie van de eerste hoopgevende studies door Mohs zelf (1969 en later) met nagenoeg 100% genezingscijfers na 5 jaar bij het verwijderen van BCC en –SCC van de oogleden en latere bevestigingen door Tromovitch en Stegmen (huidtumoren over het hele lichaam, gepubliceerd in 1974) kon de opmars van de micrografische chirurgie volgens Mohs niet uitblijven vooral op het Noord-Amerikaanse continent en later ook richting heel Europa en ook Oceanië, waar de techniek een uitgelezen partner in de strijd tegen het (nog verder oprukkende) hoge aantal huidtumoren is. Meestal betreft het dermatologen die de competentie van de Mohschirurgie verwerven door een fellowship van 1 tot 2 jaar op het einde van hun opleiding. Nadien passen zij de techniek toe in een gespecialiseerd centrum waar zij de beschikking hebben over een operatiezaal en een afdeling pathologie om de verkregen weefselspecimens te verwerken, te prepareren via een cryostat-toestel en microscopisch te onderzoeken. Een onderzoek dat volgens Shriner et al. (1998) trouwens door de opgeleide Mohsdermatoloog dikwijls zelf wordt uitgevoerd. Zo ook de situatie in deze studie aan het Gentse Universitaire Ziekenhuis, waar sinds juli 1998 de procedures via de micrografische chirurgie volgens Mohs doorgaan met verwerking van de weefselstukken door de eigen dienst pathologie verbonden aan de polikliniek dermatologie en controle gebeurt door de dermatoloog zelf die de hele ingreep uitvoert en coördineert.

De Mohsprocedure zoals uitgevoerd in deze studiesetting, is niet afwijkend van de standaardprocedure zoals deze vrijwel overal ter wereld met subtiele nuances wordt uitgevoerd en vastgelegd is in guidelines en publicaties van het American College of Mohs Surgery (ACMS). Dat is de nog steeds toonaangevende instantie die door Frederic Mohs zelf opgericht werd in 1967 en het onderzoek, verbetering in opleiding en vooruitgang van de micrografisch chirurgische techniek beoogt en zelf ook fellowships organiseert. De aanbevelingen door het college uitgegeven in 1994 door Drake et al. vormen de recente leidraad voor de procedure en het is in diezelfde periode dat vele van de standaardreferentiewerken over de Mohsprocedure verschenen (Leffell, 1991; Shriner et al., 1998; Zitelli; 1991) wanneer ook de techniek wereldwijd brede ingang vond.

Nadat de patiënt die in aanmerking komt (cfr. infra voor de indicatiestelling) voor een Mohsingreep uitgebreid is ingelicht en aan de informed consent is voldaan wordt op de dag van de ingreep de tumorzone eerst en vooral gefotografeerd zodat een vergelijking voor en na de procedure mogelijk is. De omvang van de tumor voor wegname wordt eveneens opgemeten en genoteerd. De zone van tumoraal weefsel en uitbreiding wordt zo goed mogelijk ingeschat en aangeduid met een dermatografische stift, rekening houdend met de kenmerken van het tumor(sub)type. Door retractie en aanspannen van het weefsel en het huidgebied in de peritumorale huidzone wordt een op het eerste zicht onzichtbare uitbreiding van de tumor eventueel al wat beter gevisualiseerd (oa. bij Shriner et al., 1998). Bijkomend voordeel van de markering van de tumorgrenzen voor de toediening van het lokaal

Thomas VAN DAMME


Pagina 19

Inleiding anestheticum is dat de contouren en uitbreiding van de tumorzone nog niet vertroebeld worden door infiltratie met de verdovende vloeistof (zie Shriner et al., 1998, naast anderen). De tumorale zone en de omgeving errond worden uitgebreid ontsmet om een steriel gebied te bekomen waarin de procedure kan uitgevoerd worden. Lokale anesthesie wordt aan de tumorrand toegediend en nadat deze maximaal werkzaam is kan gebruik gemaakt worden van een curette om het grootste gedeelte van de tumorale zachte massa weg te schrapen. Hierdoor kan al een goede indruk verkregen worden en min of meer aangevoeld worden hoe de tumor zich driedimensionaal heeft uitgebreid in de diepte en zijwaarts. Toch dient hierbij uitdrukkelijk opgemerkt te worden dat sommige subtypes van huidtumoren zoals het morpheaforme BCC met zijn sterk onvoorspelbare en meer agressieve groeipatroon hun uitbreiding niet zomaar laten voorspellen (cfr. supra). Wel is de curettage een snelle en eenvoudige manier om het overduidelijke tumorale weefsel te verwijderen waardoor de volgende laagjes die via de Mohstechniek weggenomen en onderzocht worden minder dik dienen te zijn en er sneller naar de grenzen en resterende haarden van tumoraal weefsel kan gezocht worden. Eventueel kan een vaste- of vriescoupe van het gecuretteerde weefsel gemaakt worden ter controle en typering van het tumor(sub)type (Shriner et al., 1998). Dit is echter vaak overbodig vermits de diagnose van de huidtumor reeds werd gesteld door voorafgaandelijke biopsie en onderzoek, zoals ook in de Gentse setting.

Eenmaal de grootste hoeveelheid tumor is weggenomen kan met de eerste snijronde van de Mohsprocedure gestart worden. Vooraleer gestart wordt met de incisie is het van het grootste belang de oriëntatie van het weg te nemen weefsel ten allen tijde te kunnen reconstrueren. Hierbij worden de boven-, onder-, linker- en rechterpool van het te verwijderen weefselstuk op specifieke wijze georiënteerd in een assenstelsel waarbij beide assen elkaar kruisen in het hart van het tumorletsel. De assen worden met een sutuurtje gemerkt om reconstructie via deze referentiepunten volgens de horizontale en verticale as mogelijk te maken (anderen maken gebruik van tijdelijke markeringen, oppervlakkige incisies of nietjes). Met een insnedehoek van 45° in de richting van het tumorcentrum wordt een eerste snijronde gestart. Met toepassen van een nauwe snijmarge (2 à 3 mm bij Shriner et al., 1998; 2 mm bij Sei et al., 2004), in concreto het meenemen van de omtreklijn van de aflijning met dermografische stift, wordt eerst de laterale epidermis van de tumorzone ingesneden om vervolgens af te vlakken tot het horizontaal verwijderen van de dermale of subcutane onderrand. Het horizontale ondervlak vergemakkelijkt tevens de latere laboverwerking van het weefselstuk om egale coupes te bekomen (Sei et al., 2004). Afhankelijk van de tumorgrootte kan een kleinere of grotere scalpelafmeting gebruikt worden. Op die manier wordt de hele tumorzone langs onder en opzij ‘uitgegraven’ en een komvormig weefselstuk verkregen dat verwerkt kan worden voor de preparatie van de histologische vriescoupes. Tijdens de snijronde wordt het vrijkomende bloed steeds geaspireerd terwijl een hemostase wordt bekomen door cauterisatie. Dit echter zonder het peritumorale weefsel ernstig te verbranden en te beschadigen. Een hemostatisch verband wordt aangebracht na voltooien

Thomas VAN DAMME


Pagina 20

Inleiding van de eerste snijronde, daarbij nog steeds een pijnloos gevoel bij de patiënt garanderend dankzij de voortdurende werking van de langwerkende lokale anesthesie (Shriner et al., 1998). In afwachting van de verwerking van het verwijderde tumorweefsel en microscopische controle van de coupes wordt de patiënt weer in de wachtruimte geplaatst om eventueel een volgende snijronde te ondergaan wanneer resterend tumoraal weefsel aan de snijranden wordt ontdekt. Deze volgende snijronde(n) verlopen volkomen gelijkaardig aan de eerste ronde, maar gebeuren uiteraard enkel selectief in de zones met resterende maligniteit. Hierbij wordt het weefselsparende aspect van de micrografische chirurgie nogmaals benadrukt.

Het verdere verloop van de Mohschirurgie bestaat erin dat na het bekomen van een weefselstuk en bewaring op een polystyreen gaasje dit stuk onderverdeeld (en genummerd) wordt in kleinere weefselstukjes, meestal een 4-tal, die na verwerking gemakkelijk op een draagglaasje passen. Na wegname wordt in het patiëntendossier een 2D-schets van het letsel met de oriëntatie en onderverdeling in kleinere weefselstukken getekend. Hierop kan dan verder gewerkt en aangeduid worden waar resterend tumorweefsel zich bevindt. Om tijdens histologisch onderzoek volledige oriëntatie toe te laten worden de randen van de weefselstukjes volgens de horizontale en volgens de verticale as verschillend gekleurd met inkt, in ons geval met rood (merbromine) en blauw (ferrocyanide). Meestal volstaan deze twee kleuringen per weefselstuk, maar talloze varianten en toepassingswijzen hierop zijn mogelijk (Shriner et al., 1998). Op de 2D-schets wordt ook aangeduid hoe de kleuren gelegen zijn om steeds de correcte oriëntering te kunnen bewaren.

De gekleurde en onderverdeelde weefselstukjes worden dan naar het histopathologische labo gebracht, dat aan de polikliniek dermatologie verbonden is. Via verwerking in een cryostat-toestel worden hieruit de noodzakelijke perfect horizontale vriescoupes verkregen. Ook hier bestaan vele publicaties en richtlijnen die de verschillende technieken belichten (oa. bij Shriner et al. in 1998 beschreven). Om kort te gaan wordt het te verwerken weefselstuk omgekeerd en geplet in een horizontaal vlak waardoor eerst de verst van de tumor gelegen schuine laterale en horizontale onderrand bekeken worden. Vervolgens worden de zones dichter bij de tumor en de tumormassa omvattend in verscheidene vriescoupes verwerkt. Deze coupes verlopen parallel met het chirurgische snijvlak en hebben een dikte van 5 à 7 µm. Na standaard kleuring met hematoxyline en eosine zijn deze coupes klaar voor controle onder de lichtmicroscoop door de Mohs-dermatoloog zelf.

Bij resterende tumorale cellen wordt dit opgetekend en gemapt op de schets van het letsel, het micrografische aspect van de Mohschirurgie. Dit zal een volgende snijronde rechtvaardigen met een geheel gelijkaardige verwerking en optekening van de nieuw verkregen weefselstukken. Dit wordt verder uitgevoerd tot de gehele periferie vrij is van tumoraal weefsel. Zogenaamde twijfelzones als dwarsdoorsneden door adnexen, dense kluwens van vaatjes, inflammatoire zones die tumoraal weefsel

Thomas VAN DAMME


Pagina 21

Inleiding kunnen maskeren, maken interpretatie van de histologische coupes soms moeilijk, aldus een bemerking van Frederic Mohs zelf. Het opsnijden van de weefselstukjes om meer coupes te bekomen, kan hierbij een verduidelijking geven. Uiteraard speelt ervaring hierin een belangrijke rol om het kankerweefsel te onderscheiden van gezond weefsel (opmerking die in de meeste artikels over Mohs gemaakt wordt). In geselecteerde gevallen waarbij inflammatie het resultaat vertroebelt, kan gebruik gemaakt worden van onder andere een cytokeratinekleuring (in paraffinecoupes) om op basis hiervan een onderscheid gezond versus tumoraal weefsel te maken. Jimenez et al. (1995); Ramnarain et al. (1995) en Zachary et al. (1994) beschreven deze technieken die bij BCC én SCC, maar vooral ook bij andere huidmaligniteiten, toegepast kunnen worden. Een andere manier ter controle volgens Shriner et al. (1998) is een diepere insnede maken ter vergelijking van de bovenliggende coupes bij twijfel of een paraffinecoupe van het desbetreffende weefsel maken om daar meer duidelijkheid mee te verkrijgen, paraffine biedt immers een betere resolutie, maar de duur om de coupe te verkrijgen is uiteraard langer in de grootteorde van een week. Deze extra stappen dienen slechts ondernomen te worden in een minderheid

van

geselecteerde

gevallen,

waarbij

op

de

paraffinecoupe

eventueel

een

immunohistochemische kleuring kan uitgevoerd worden. Dit gebeurt echter zelden en voornamelijk bij niet-BCC of niet-SCC huidtumoren.

Een uitvoerige analyse van de verschenen studies over de effectiviteit van de micrografische chirurgie volgens Mohs in vergelijking met de klassieke chirurgische methode vond in 2004 plaats door Sei et al. en nadien volgden nog enkele andere individuele studies (oa. Smeets et al., 2004 en een recente studie uit 2008 van Mosterd et al.) waarvan de resultaten verder zullen besproken worden. Heel kort kan men stellen dat de recidieve, agressievere en op delicate locaties gelegen tumoren een betere outcome hebben met Mohs micrografische chirurgie dan met de conventionelere chirurgische en nietchirurgische technieken (cfr. supra & infra) . Hoewel deze laatste vaak minder arbeidsintensief en goedkoper voor het zorgstelsel zijn, bieden ze dus voor sommige indicaties een minder gunstig resultaat en hogere recidief- en metastaseringskansen, wat hun kost aanzienlijk doet toenemen bij de nood aan herbehandeling. Daarom wordt ook aan het UZ Gent de evenwichtsoefening per patiënt individueel gemaakt en telkens bekeken of hij/zij al dan niet een Mohsoperatie dient te ondergaan. Dat de Mohs micrografische chirurgie naast hele goede en esthetisch verantwoorde genezingspercentages nog heel wat valkuilen en onduidelijkheden heeft, staat immers vast en dit zal dan ook bij de resultaatbespreking en discussie verder toegelicht worden.

3.2.3. Niet-chirurgische behandeling Op niet-chirurgisch behandelingsvlak is de radiotherapie vooral een techniek die gebruikt wordt bij grootschalige maligne huidzones waarbij chirurgie niet meer mogelijk is, vooral dan bij oudere personen. Cosmetisch levert deze therapie een zwak resultaat in vergelijking met chirurgie (en zeker

Thomas VAN DAMME


Pagina 22

Inleiding met Mohschirurgie!) en het is dus niet de voorkeursbehandeling bij jongere personen. De vijfjaars genezingskans bedraagt ongeveer 90% (Silverman et al., 1992).

Lokale fotodynamische behandeling wordt gebruikt ter behandeling van superficieel BCC met een goed genezingspercentage en esthetisch resultaat (Svanberg et al., 1994). Een 20% δaminolevulinezuur emulsie wordt op het letsel aangebracht en na opname door het tumorweefsel wordt dit gevoelig voor fotodestructie voor licht in de 620-670 nm range. Gemiddeld 87% van de oppervlakkige BCC wordt genezen door deze behandeling, nodulair bedraagt dit slechts 53%, wat wordt toegeschreven aan een mindere opname van het fotosensitiserende aminolevulinezuur door dit subtype tumor (Peng et al., 1997).

Topische behandelingen kunnen ook met 5% fluorouracilzalf, wat vooral gebruikt wordt bij multipele superficiële BCC op de romp en de ledematen (Goette, 1981). De nieuwere immunomodulerende 5% imiquimodcrème kent toepassingen bij BCC, de ziekte van Bowen en superficiële SCC-vormen en kent genezingspercentages bij BCC van 70 tot nagenoeg 100%, afhankelijk van de frequentie van toediening (Marks et al., 2001). Vooral oppervlakkige tumoren reageren goed in vergelijking met de nodulaire vormen. Hoe vaker de crème echter gebruikt wordt, hoe meer lokale en systemische neveneffecten optreden, wat het gebruik beperkt, ondanks de gunstige resultaten (Wong et al., 2003).

Een aanpak met intra- en perilesioneel interferon alfa (Chimenti et al., 1995), of een behandeling met orale retinoïden (oa. bij Bath-Hextall et al. in 2009 beschreven) die de ontwikkeling van BCC zou voorkomen of vertragen behoort tot de meer experimentele benadering voor dit wereldwijd groeiende probleem.

3.3.

Behandelingsmodaliteiten voor SCC

Voor SCC worden ongeveer dezelfde behandelingsmodaliteiten gebruikt (Johnson et al., 1992). Zo kan curettage en electrocauterisatie of cryotherapie tot ongeveer 90% van de lokale tumoren met laag metastatisch potentieel elimineren, voornamelijk wanneer ze kleiner dan 1 cm in diameter zijn en het goed gedifferentieerde primaire letsels betreft gelegen in de nek, op de romp, de armen of de benen. Hier geldt ook de opmerking dat er geen snijrandcontrole kan plaatsvinden, maar de percentages van genezing kunnen toch oplopen tot zo’n 96%. Hoogrisicotumoren hebben echter een veel lager slaagpercentage (Rowe et al., 1992).

Evaluatie van snijranden Lokale excisie laat wél een controle van de snijranden toe, maar het traditionele “breadloafing”, dwz het gebruik van verticale sneden van subcutaan tot epidermaal zoals bij de sneden van een brood, laat enkel een zeer beperkte controle in de grootteorde van 1% van alle snijranden toe (Chernosky, 1978;

Thomas VAN DAMME


Pagina 23

Inleiding Honeycutt & Jansen, 1973). Dit in tegenstelling tot de 100% mogelijke controle bij horizontale en transversale snedes die bij de Mohsprocedures gebruikt worden (Abide et al., 1984). Hierdoor zijn de slaagpercentages voor een conventionele chirurgische wegname gelijkaardig aan deze van curettage en electrocauterisatie (oa. Lane & Kent, 2005; Sei et al., 2004). Voor goed gedifferentieerde tumoren van 2 cm of kleiner in diameter op andere locaties dan de scalp, de oren, oogleden, lippen of neus en met vrijwaren van het subcutane vet wordt een marge van 4 mm gehanteerd met een slaagpercentage van 95%. Andere hoogrisicozones of tumoren met een omvang van meer dan 2 cm diameter hebben nood aan grotere marges, namelijk een 6-tal mm marge (Brodland & Zitelli, 1992). Het is de graad van differentiatie, de locatie in een laag- of hoogrisicogebied en de tumorgrootte die allen correleren met een hogere recurrentie na excisie (Alam & Ratner, 2001).

Cryotherapie kan bij kleine SCC worden toegepast met een genezingspercentage van 97,3% bij primaire SCC (Graham & Clark, 1990). Net als bij BCC kan deze techniek gebruikt worden voor patiënten met contraindicaties voor chirurgie zoals bijvoorbeeld stollingsstoornissen (Alam & Ratner, 2001). Radiotherapie behoort hier uiteraard ook tot de mogelijkheden, al dan niet in combinatie met andere types therapie bij bvb. agressieve of recurrente tumoren (Guidelines of Care for Cutaneous SCC van de Taskforce on Cutaneous SCC, 1993). Nadeel van radiotherapie is de hoge kost en de nood aan vele consultatiemomenten, voordeel is dan weer de gunstigere functionele en cosmetische outcome in vergelijking met onder andere (conventionele) chirurgie bij behandeling van grote en bijna anders onbehandelbare huidoppervlakken, vooral bij oudere personen. Een chirurgie op maat als deze volgens Mohs kan uiteraard betere esthetische resultaten geven, maar de omvang van het letsel is dan vaak al te vergevorderd om deze toe te kunnen passen en radiotherapie is dan een mogelijk alternatief (Johnson, 1992; Cook & Zitelli, 1998).

Een SCC met hoog risico en potentieel agressief karakter kan eventueel een profylactische bestraling van de lymfeklieren rechtvaardigen (Guidelines of Care for Cutaneous SCC, 1993). Hoe dan ook moet bij ongunstige histologische bevindingen, recurrente tumoren, tumoren met een grote omvang of met een hoog risico op metastase krachtdadig gehandeld worden om de tumor tijdig in zijn geheel te verwijderen, recurrentie te vermijden en een ongunstige prognose bij uitzaaiing te voorkomen (Alam & Ratner, 2001; Denic, 1999; Lippman et al., 1996; Merimsky et al., 1992). Chemotherapie of biologicals hebben immers nog geen (voldoende) bewezen effect bij metastatische SCC en dit stadium dient dus ten allen prijze vermeden te worden (Alam & Ratner).

De beste slaagkansen bij SCC worden verkregen door de micrografische chirurgie volgens Mohs. De 100% controle van tumorsnijranden heeft een 5 jaarsgenezingskans van 96,9% bij primaire SCC tegenover 92,1% bij de andere behandelingsvormen. Bij recurrente SCC liggen de percentages nog

Thomas VAN DAMME


Pagina 24

Inleiding verder uiteen, namelijk tussen 90 en 93,3% bij de Mohschirurgie, en rond 76,7% voor standaardchirurgie (allen cijfers naar Rowe et al., 1992).

3.4.

Behandelingsmodaliteiten voor ziekte van Bowen

Behandelingen voor de ziekte van Bowen omvatten onder meer cryotherapie, curettage en elektrocauterisatie, chirurgische excisie hetzij klassiek of volgens Mohs, laserbehandeling, fotodynamische therapie, topische behandeling met 5-fluorouracil of met imiquimod (Cox et al., 1999; Kao, 1986; Mackenzie-Wood et al., 2001; Schroeder et al., 2002). De recurrentie bedraagt 19% bij standaard chirurgische behandeling (Cox et al., 1999). In een klein aantal studies (oa Leibovitch et al., 2005 en 2006, cfr. infra) werd het belang van en de betere outcome door Mohs micrografische chirurgie al geschetst, voornamelijk op bepaalde lichaamslokalisaties.

4.

Slotopvatting

Over de NMSC is momenteel al veel geweten, maar verder onderzoek is noodzakelijk om de precieze etiopathogenese en bevorderende risico- en omgevingsfactoren aan het licht te brengen en de focus eventueel naar preventie te kunnen verschuiven. Het nog steeds groeiende probleem mag allerminst onderschat worden. Men zal tesamen met de vergrijzende en ontgroenende bevolking ook rekening moeten houden met een explosieve groei van de huidkankers en de noodzaak aan degelijke en betaalbare therapieën die het zorgstelsel niet teveel onder druk zetten. De epidemiologische vaststelling dat het optreden van een huidtumor voorbeschikt tot andere huidtumoren draagt uiteraard nog bij tot de omvang en ernst van het probleem. Zo toont BCC een verhoogd risico op andere BCC of SCC (Marcil & Stern, 2000), op maligne melanomata (Friedman & Tekawa, 2000; Frisch et al., 1996; Lindelöf et al., 1991) en mogelijkerwijs zelfs op andere interne tumoren als long-, schildklier-, mond-, borst-, cervixkankers en non-hodgkinlymfoom, hoewel er hier nog uitgebreide controverse rond bestaat (Bower et al., 2000; Møller et al., 1975). Een detectie van een NMSC geeft een verhoogd risico op een nieuwe huidtumor, met het hoogste risico in het eerste jaar erna, aldus Schreiber et al. (1990). Alle bovenstaande gegevens en bemerkingen maken dus dat er niet alleen nood is aan degelijke controle, opvolging van de huidkankerpatiënten, maar ook aan de grootschaligere (supra-/nationale) registratie en toepassing van nieuwe behandelingstechnieken bij deze huidtumoren. Een prominente plaats lijkt dus weggelegd voor de Mohs micrografische chirurgie, maar daarvoor zijn nog meer cijferen onderzoeksgegevens noodzakelijk die kritisch de voor- en nadelen van de techniek belichten. Met deze Gentse onderzoeksgegevens proberen we alvast nieuw materiaal bij te dragen en een vergelijking met reeds gepubliceerde resultaten te geven die tot het wereldwijde onderzoek op dit vlak bijdragen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 25

Methode

Methode 1.

Onderzoek

In deze monocentrische retrospectieve studie werden alle BCC-, SCC-patiënten en patiënten met de ziekte van Bowen ingesloten die via Mohs’ Micrografische Chirurgie behandeld werden tussen 27 juli 1998 en 9 maart 2009 aan de polikliniek dermatologie van het Universitair Ziekenhuis te Gent. Al deze Mohs-ingrepen werden uitgevoerd door Prof.Dr. K. Ongenae, met assistentie van een artsspecialist in opleiding en een verpleegkundige. Het via de Mohstechniek weggenomen weefsel wordt verwerkt op de dienst pathologie verbonden aan de polikliniek dermatologie zelf. Ter plaatse vindt ook het microscopisch onderzoek plaats om de grenzen van de bekomen weefsels op resterend tumorweefsel na te kijken. Van elke Mohsprocedure worden verscheidene gegevens in een database genoteerd. In deze databank kunnen meerdere huidkankerlocaties, recidieven alsook meerdere huidkankertypes voor eenzelfde patiënt opgenomen zijn. Elke verwijderde tumor werd echter apart ingegeven en geldt als één volwaardige Mohsprocedure. Onder deze multipele huidkankers per patiënt verstaan we enerzijds de patiënten die op eenzelfde tijdstip een ingreep op verschillende locaties ondergaan en anderzijds de patiënten die zich in de lopende studieperiode (juli 1998 tot maart 2009) meermaals aandienden om een tumor volgens het principe van Mohs te laten verwijderen.

De indicaties voor een dermatochirurgische wegname van de tumor volgens de Mohstechniek aan het UZ Gent zijn huidtumoren waar er voor excisie een hogere recidiefkans wordt vermoed bij hanteren van de gebruikelijke standaardmarges. Een andere indicatie is deze waar er zo weefselsparend mogelijk moet gehandeld worden om minimale weefselschade (en achteraf minder uitgebreide reconstructies) te beogen. Het betreft dus voornamelijk tumoren waar eigenlijk niet de nodige standaardmarge kan gehanteerd worden bij excisie, zoals bij grillige tumorgrenzen of tumoren waar bij klassieke - en dus weefselvernietigende - wegname grootschalige esthetische neveneffecten kunnen ontstaan. Dit hangt daarnaast ook af van factoren zoals de lokalisatie van de tumoren en de leeftijd van de patiënt. De beide criteria, de hogere kans op recidief en het minimale weefselverlies, evenals bijkomende factoren, wegen per geval door en zullen al dan niet een indicatie vormen voor een operatie volgens Mohstechniek. Deze indicatiecriteria stoelen uiteraard op wetenschappelijke gegevens uit de literatuur en de daar onderzochte evidentie (dewelke niet altijd overtuigend is, cfr. infra).

Een Mohsprocedure zoals die gebeurt op de polikliniek dermatologie van het UZ Gent verloopt steeds op dezelfde wijze. Een aantal geselecteerde patiënten doorlopen de voor Mohs kenmerkende verschillende ‘etappes’, dit zijn de snijrondes waarbij telkens een diepere laag overblijvend maligne

Thomas VAN DAMME


Pagina 26

Methode weefsel wordt weggenomen. Deze stukken weefsel worden onmiddellijk geprepareerd tot vriescoupes voor rechtstreeks histologisch onderzoek. Bij onvolledige tumorvrije randen wordt een volgende snijronde gestart tot alle tumorcellen afwezig blijken bij inspectie en controle van de coupes. Voor een omstandige algemene beschrijving van de Mohschirurgie verwijzen we naar de inleiding.

Sinds de invoering van de behandeling met Mohschirurgie medio 1998 worden alle patiëntengegevens bewaard in een apart register. Aan de hand van de reeds verzamelde gegevens en na aanvullen door het inkijken van de operatieverslagen en patiëntengegevens waar data onvolledig of onduidelijk waren, werd voor deze studie uiteindelijk volgende reeks gegevens verkregen en verzameld:

De verwijzende arts die het letsel diagnosticeerde en doorverwees voor Mohstherapie. Hierbij werden een dermatoloog verbonden aan het UZ Gent, een perifere dermatoloog of een andere arts/specialist weerhouden als mogelijkheden. Bij deze laatste categorie vermelden we huisartsen, NKO-artsen, plastische en hoofd- en halsheelkundigen, naast andere specialistenartsen die een enkele keer een patiënt doorverwezen voor een Mohsingreep.

Geboortejaar van de patiënt en diens leeftijd ten tijde van de ingreep.

Geslacht van de patiënt.

Locatie van de tumor werd weergegeven en gemapt aan de hand van schetsen van het menselijk lichaam met genummerde lichaamszones. Uitgebreidere lokalisaties kunnen uiteraard overeenkomen met meerdere genummerde zones.

Het type keratinocytische kanker zoals vastgesteld voor de ingreep op een weefselbiopt. Het betreft voor deze studie een BCC met de bijhorende subtypering waarvoor een classificatie mogelijk is volgens het nodulaire, het superficiële, het morpheaforme/sclerodermiforme, het nodulocystische of basosquameuze subtype. De ziekte van Bowen en het SCC konden ook opgetekend worden, maar werden niet verder onderverdeeld.

Na wegname van het tumorale weefsel en verwerking ervan tot vriescoupes in het pathologische laboratorium en histologische aflezing van deze coupes met behulp van de lichtmicroscoop werd het type en subtype kanker, zoals

histologisch zichtbaar op de

geprepareerde vriescoupe, genoteerd.

De aard van de tumor, hetzij een primair gedetecteerde of recidiverende (en dus reeds eerder binnen het UZ of daarbuiten gedocumenteerde en behandelde) tumor.

Thomas VAN DAMME


Pagina 27

Methode

Een gemeten omvang van het tumorale letsel voor de ingreep, hierbij werden zo goed mogelijk benaderend een lengteas en breedteas genomen ter hoogte van het uitwendig zichtbare letsel.

Ook na de laatste operatieve wegnameronde, dus bij tumorvrij verklaren van het gebied, werd de omvang van de wonde opgemeten. Hier werd hetzelfde principe gebruikt als bij meting van het letsel voor de ingreep.

Het aantal Mohsrondes en het aantal coupes die nodig waren om een definitieve excisie van de tumor, met vrije snijranden op alle geprepareerde en onderzochte coupes, te bekomen.

De anesthetische omstandigheden tijdens de Mohsoperatie, hetzij onder lokale anesthesie, hetzij onder algemene anesthesie of een aanvang onder lokale anesthesie en noodzaak om naar algemene anesthesie over te schakelen tijdens de procedure.

De anesthetische omstandigheden tijdens een eventuele chirurgische reconstructie en sluiting van de wonde met de opties lokale anesthesie, algemene anesthesie of geen anesthesie. In dat laatste geval gaat het om een wondgenezing per secundam.

De verantwoordelijke dienst bij reconstructie en sluiting van de wonde, m.a.w. kon deze binnen de eigen dienst dermatologie gebeuren of was er noodzaak tot een sluiting (eventueel na ziekenhuisopname en herstel op latere datum) op een andere dienst? Zo kunnen reconstructies naast de dienst dermatologie ook nog uitgevoerd worden via de dienst hoofd-en halschirurgie, plastische heelkunde, oogheelkunde, neus-keel-oren

of orthopedie, allen

verbonden aan hetzelfde ziekenhuis, het UZ Gent.

De wijze waarop sluiting van het defect plaatsvond. Dit betrof ofwel een sluiting primair (per primam), een sluiting per secundam, via het gebruik van een flap, via een Split-Thickness Graft, een Full-Thickness Graft, een sluiting met gebruik van een huident, een sluiting met gebruik van een flap, primair en per secundam (een gedeeltelijke sluiting en een gedeeltelijk laten opgroeien van het letsel door genezing per secundam), een sluiting deels per secundam en deels met gebruik van een ent, het gebruik van een flap en een ent, het gebruik van een Composite Graft, de noodzaak tot een epithese of het moeten overgaan tot een amputatie.

Thomas VAN DAMME


Pagina 28

Methode 2.

Literatuur

Via de MEDLINE- en ISI Web of Science-databases werden de (MeSH-)begrippen Basal Cell Carcinoma, Squamous Cell Carcinoma, Bowen Disease en Mohs (Micrographic) Surgery ingegeven en na subselecties werden passende artikels en reviews weerhouden. Op deze manier werden een 50tal artikels geselecteerd. Het betrof hier vooral onderzoeksresultaten van één bepaald medisch centrum. Gerandomiseerde klinische trials waren slechts sporadisch voorhanden.

Naast de algemene inzichten in BCC, Bowen, SCC en Mohs micrografische chirurgie werden ook publicaties met een gelijkaardig opzet als deze studie geselecteerd. Zo konden de gegevens uit de gepubliceerde artikels vergeleken worden met de resultaten van deze studie en in een ruimer tijds- en plaatskader geplaatst worden. Daarnaast werden via dezelfde MEDLINE-databank en via referenties en verwijzingen in studies ook andere artikels geselecteerd die Mohs Micrografische Chirurgie als therapie bij huidkanker, in dit geval beperkt tot BCC, ziekte van Bowen en SCC, vergeleken met andere behandelingsmodaliteiten. Ook follow-up en outcome na een Mohsbehandeling en de evidentie en gezondheidseconomische aspecten van een Mohsingreep werden aan de hand van deze publicaties vergeleken. Er werd steeds naar gestreefd artikels te selecteren op basis van hun recentere publicatiedatum om de meest recente inzichten over het onderwerp te kunnen krijgen. De gegevens en resultaten uit de geselecteerde wetenschappelijke publicaties zullen een bron van vergelijking en discussie vormen die de bevindingen van deze studie in een ruimere context plaatsen en ruimte voor bedenkingen over Mohs chirurgie laat op Belgisch niveau.

3.

Statistiek

Verwerking van de gegevens en statistische bewerkingen en tests werden uitgevoerd met behulp van SPSS17.0 voor Windows. Naargelang de verdeling van de variabelen werd een parametrische of nietparametrische test uitgevoerd, waarbij het dan meestal een Mann-Whitney U-test of een KruskalWallistest betrof. Een significantieniveau beneden de 0,05 werd gehanteerd.

4.

Goedkeuring

Goedkeuring voor de uitvoering van deze studie werd verleend door het ethische comité van het UZ Gent.

Thomas VAN DAMME


Pagina 29

Resultaten

Resultaten 1.

Onderzoek

De studiepopulatie van dit onderzoek bestaat uit 905 Mohsingrepen voor BCC en SCC, inclusief 10 ingrepen voor de ziekte van Bowen. Alle ingrepen maakten gebruik van de verse weefseltechniek en alle slow-Mohs of fixed-Mohs ingrepen met paraffinecoupes evenals ingrepen voor andere neoplasmata en huidafwijkingen dan de drie bovenvermelde indicaties werden niet in deze studie opgenomen.

1.1.

Aantal procedures

In de studie werden in totaal 905 Mohsingrepen op 788 verschillende personen opgenomen. 707 personen werden eenmalig behandeld, 56 personen tweemaal, 17 personen driemaal, 5 personen in totaal 4 keer en 3 personen werden 5 maal geopereerd. De meermalige ingrepen kunnen (indien mogelijk) op hetzelfde wegnamemoment gebeuren, maar ook latere wegnames volgens de Mohstechniek in de omhelsde studieperiode zijn mogelijk. Follow-up van deze patiënten op regelmatige basis is helaas niet mogelijk gebleken door gebrek aan accurate gegevens en vormt aanleiding tot bespreking verderop.

1.2.

Typering en subtypering (zie Bijlage 2)

De overgrote meerderheid van de ingrepen, namelijk 91% of 824 ingrepen, werd uitgevoerd voor BCC. 8% of 71 ingrepen voor SCC en 1% of 10 ingrepen voor ziekte van Bowen.

Van de 824 ingrepen voor BCC was het in 40 gevallen onmogelijk om nog het precieze subtype te achterhalen. Van de overige werden er 60,7% of 476 voor morpheaform BCC uitgevoerd. 35,3% of 277 Mohsoperaties vonden plaats voor nodulaire subtypes. 2,3% of 18 ingrepen werden verricht voor een superficiële variant. 1,4% of 11 operaties gingen door voor de behandeling van een basosquameus type en tot slot werd in slechts 0,2%, hetzij 2 procedures een nodulocystisch type verwijderd.

De SCC en het SCC in situ (de ziekte van Bowen) werden niet verder beschreven qua differentiatiegraad. Hierdoor is een uitgebreidere analyse van deze subtypes vrijwel onmogelijk. Om een beter en gedetailleerder resultaat te bekomen zou het dus de moeite lonen om ook bij deze tumoren een uniforme classificatie te vermelden, maar deze moet dan uiteraard op objectieve en steeds reproduceerbare gegevens steunen. Hiervoor verwijzen we naar de discussie.

In deze studie werd in meer dan de helft van de gevallen het morpheaforme type BCC behandeld via Mohschirurgie

Thomas VAN DAMME


Pagina 30

Resultaten 1.3.

Geslacht (zie Bijlage 3)

56% (n=503) van de ingrepen gebeurde bij mannen, de overige 44% (n=402) bij vrouwen.

Als we dit opsplitsen tussen de verscheidene types en subtypes BCC, SCC en ziekte van Bowen, dan is 53% van de BCC-patiënten een man, de overige 47% vrouw. Voor SCC is maar liefst 82% mannelijk en slechts 18% vrouwelijk. De ziekte van Bowen is gelijk verdeeld tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten met telkens 5 operaties.

De subtypes BCC zijn ook allen meer voorkomend bij mannelijke patiënten, behalve het nodulocystisch type dat eenmaal bij een man en eenmaal bij een vrouw aangetroffen werd. 51% morpheaform BCC bij mannen versus 49% bij vrouwen. Bij nodulair BCC worden 57% mannen en 43% vrouwen teruggevonden. Superficieel BCC werd bij mannen in 61% ontdekt tegenover 39% vrouwen. Het basosquameuze BCC ten slotte werd bij 73% teruggevonden bij mannelijke patiënten en de overige 27% bij vrouwen. Het geslacht en de omvang vooraf vertonen een significant statistisch verschil (adhv een MannWhitney U-testing) tussen mannen en vrouwen wanneer we kijken naar alle types BCC (p<0,001) en alle SCC (p=0,001). Wanneer we dit opdelen in subtypes BCC merken we voor morpheaform BCC een p<0,001 en voor nodulair BCC een p gelijk aan 0,011. Voor andere subtypes ontbreken voldoende gegevens om tot een resultaat te komen. Ook tussen het verschil in omvang (de omvang bij sluiting vergeleken bij de omvang bij aanvang) en de aard van het geslacht blijkt eveneens via een Mann-Whitney U-test er een significant verschil te bestaan. Voor BCC bedraagt dit p=0,004, voor SCC p=0,032. Voor morpheaform BCC is p=0,006 en voor nodulair BCC p=0,321 en dit is dus niet significant. Andere subtypes boden onvoldoende informatie om een oordeel te kunnen vellen. Hieruit kunnen we afleiden dat het verschil in omvang, afhankelijk van het geslacht, significant verschillend blijft (zie ook Bijlage 7 en Bijlage 8). Uit het onderzoek blijkt dat meer mannen behandeld werden met Mohschirurgie en dat zij voor BCC (morpheaform voornamelijk) en SCC significant grotere tumoren hebben dan vrouwelijke patiënten. 1.4.

Leeftijd

De leeftijd van de patiënten lag tussen 18 en 97 jaar. De gemiddelde leeftijd was 64,96 jaar en de mediaan lag op 67 jaar.

Thomas VAN DAMME


Pagina 31

Resultaten Opgesplitst tussen de verschillende tumortypes en subtypes voor BCC levert dit volgende resultaten op: Voor BCC (alle types) lag het gemiddelde op 64,36 jaar. De mediaan bedroeg 66 jaar en het bereik tussen 18 en 97 jaar. Morpheaform of sclerodermiform BCC-patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 64,83 jaar en een mediaan van 66 jaar. Patiëntenrange lag tussen 18 en 94 jaar. Nodulair BCC werd gemiddeld gezien op 64,03 jaar en een mediaan van 66 jaar werd gevonden. De range hierbij lag tussen 29 en 97 jaar. Het nodulocystische BCC (slechts 2 gevallen) had een gemiddelde en mediaan van 59,5 jaar en patiënten waren 50 en 69 jaar oud. De superficiële variant werd gemiddeld rond 56,11 jaar gezien en had een mediaan van 55,5 jaar. De range hierbij lag tussen 27 en 77 jaar. Basosquameus BCC had een gemiddelde leeftijd van 65,91 jaar, een mediaan van 66 jaar en een range tussen 50 en 82 jaar. Het SCC werd gemiddeld op 71,2 jaar verwijderd en de mediaan lag op 73 jaar. Patiënten tussen 38 en 91 jaar werden behandeld. De ziekte van Bowen werd gemiddeld op 70,4 jaar gezien met een mediaan van 71 jaar en leeftijden die tussen 54 en 90 jaar gelegen zijn. Wanneer we kijken of de leeftijd voorbeschikt tot eerder primaire of recidieve gevallen vinden we geen verschil. Via statistische testing (Mann-Whitney U) blijkt de verdeling van leeftijden tussen primaire en recidieve gevallen gelijk te zijn. Bij BCC bedraagt de p-waarde 0,085; bij SCC 0,888; bij nodulair BCC 0,156. Bij de morpheaforme BCC merken we wel een significant verschil in leeftijdsverdeling tussen de recidieve en primaire tumoren met een p<0,001 Via een Kruskal-Wallistest komen we tot de vaststelling dat de verdelingen van de leeftijd bij de tumortypes niet gelijk zijn, met zeer duidelijke significantie, p<0,001. Bij de subtypes BCC zien we wel een gelijke leeftijdsverdeling, met een p-waarde van 0,099. Grotere verschillen qua leeftijd vallen dus op te tekenen tussen de tumortypes, hetzij BCC, SCC of ziekte van Bowen dan tussen de subtypes BCC onderling. Dit strookt met de bevinding dat er bijvoorbeeld bij Bowen en SCC een duidelijk latere gemiddelde en mediane leeftijd op te tekenen zijn in vergelijking met deze van de subtypes BCC.

Thomas VAN DAMME


Pagina 32

Resultaten De leeftijd houdt geen verband met het primaire of recidieve karakter van de tumor, behalve bij morpheaform BCC, waar er hiervoor wel een significant verschil gevonden wordt. De leeftijdsverschillen tussen BCC, SCC en de ziekte van Bowen zijn duidelijk meer verspreid verdeeld dan bij de onderlinge subtypes BCC. 1.5.

Lokalisatie (zie Bijlage 4)

De weggenomen tumoren bevinden zich op alle mogelijke locaties van het lichaam, dit in tegenstelling tot vele gelijkaardige studies, waarbij enkel perioculaire, aangezichts- of halszones werden weerhouden. Door alle locaties op te nemen kan een volledig beeld geschetst worden van alle Mohsingrepen tot nog toe zonder een bepaalde subpopulatie te gaan selecteren. Toch werden vrijwel alle ingrepen (98,1%) uitgevoerd in de aangezichts-, hoofd-, nek- en halsstreek. Het kleine resterende percentage omvatte solitaire gevallen op romp, rug, armen, vingers en (onder)benen. Vermits de selectiecriteria voor een Mohsoperatie individueel bepaald worden en voornamelijk afhangen van onder andere het weefselsparende karakter zal het esthetische aspect zeker een rol spelen. Zo zullen tumoren in het gelaat en ter hoogte van delicate structuren (perioculair, perinasaal,…) een snellere indicatie voor Mohs vormen om zoveel mogelijk weefsel te sparen. Deze zones komen vaak overeen met de reeds vermelde embryonale fusiezones in het gelaat. Dit is de zogenaamde in de literatuur beschreven H-zone, naar de vorm die ze op het aangezicht aftekent.

Het meeste aantal ingrepen, 39% (n=356) van het totaal, werd uitgevoerd ter hoogte van de neus; vooral de neusvleugels (n=229) en neuspunt (n=74). Daarnaast werden er 53 operaties op de neusrug verricht. De frontotemporale regio was in 16% (n=148) de locatie voor een Mohsoperatie. Het ging daar voornamelijk om een voorhoofdslokalisatie (12% van alle ingrepen of 110 gevallen). Bijna 11% (n=98) van de operaties vond plaats op het oor, zowel op voor- als achterzijde en voornamelijk ter hoogte van de helix (43 gevallen). Preauriculair werden 2,5% (23 operaties) en postauriculair 1,1% (n=10) van de operaties uitgevoerd. In 9% (of 92 ingrepen) betrof het een operatie van het oog. Vooral de mediane ooghoek (n=41) en de onderste oogleden werden hierbij behandeld (n=31). De wangen werden in iets minder dan 9% van de gevallen of 81 maal geopereerd. Het achterhoofd- en scalpgebied vormde 2,5% (n=23) van de operatiezones. De onderkin en –kaak stond in voor 1,3% (n=12) van de locaties. De halsregio tenslotte werd 6 maal geopereerd. In 1,9% (n=19) van de operaties betrof het een tumorlocatie op de romp of de extremiteiten. Hiervan werden 3 op de ventrale zijde en 3 op de dorsale zijde van het lichaam uitgevoerd. Zoals al eerder vermeld betrof het solitaire lokalisaties ter hoogte van bovenarm, onderbeen, vingertop en –nagel of teennagel. We onthouden vooral dat in 98,1% van de gevallen het hoofd en gezicht getroffen werden met vooral de neus(vleugels) als belangrijkste locatie.

Thomas VAN DAMME


Pagina 33

Resultaten 1.6.

Doorverwijzing (zie Bijlage 5)

Patiënten werden in de overgrote meerderheid doorverwezen door een perifere dermatoloog (61,9% of n=560). Daarna kwamen de verwijzingen verbonden aan de eigen dienst, dit in 248 gevallen (27,4%). De overige personen werden door andere artsen of specialisten zoals de huisarts voor een Mohsprocedure verwezen, het gaat hier over 10,6% of 96 patiënten. Van slechts één patiënt kon de doorverwijzende arts onmogelijk teruggevonden worden. We kunnen hier de bedenking maken dat de kennis over en de behandeling met Mohstherapie zoals deze aan tertiaire medische centra wordt uitgevoerd toch bekend is bij de perifere dermatoloog. Een uitgebreidere analyse van de doorverwijzende dermatologen is echter nodig om te bekijken in hoeverre de techniek werkelijk over het hele hinterland bekend is of dat het vooral enkele artsen-specialisten zijn die hun patiënten doorsturen om een Mohsprocedure te ondergaan. Uiteraard geldt hier de bemerking dat elke doorverwezen patiënt door de dermatologen van het UZ Gent individueel onderzocht wordt of deze al dan niet in aanmerking komt voor de procedure. Ook hier ontbreken de nodige gegevens waaruit blijkt hoeveel van de naar het UZ Gent doorverwezen patiënten daadwerkelijk de operatie volgens Mohs ondergaan.

De perifere dermatoloog verwees in 56,5% van de gevallen voor een morpheaform BCC, gevolgd door 31,9% nodulaire BCC; 7,8% SCC; 1,7% BSC; 1,5% superficieel BCC; 0,4% ziekte van Bowen en 0,2% nodulocystisch BCC.

De derdelijnsdermatologen van het UZ Gent verwezen voor een Mohsingreep in 52,5% voor morpheaform BCC; 32,4% voor nodulair BCC; 8,4% voor SCC; 4,2% voor superficieel BCC; 2,1% voor Bowen en 0,4% voor BSC. Geen enkele keer verwezen ze voor nodulocystisch BCC.

De huisartsen of andere specialisten verwezen bij 52,2% voor morpheaform BCC; 32,2% voor nodulair BCC; 10% SCC; 3,3% Bowen, en telkens 1,1% voor nodulocystisch en basosquameus BCC, geen enkele maal verwezen zij voor superficieel BCC.

We concluderen dat de perifere dermatologen het meeste doorverwijzen voor Mohstherapie, voor de eigen dermatologen van de dienst dermatologie van het UZ Gent en voor andere artsen of specialisten. Morpheaform BCC werd het meest doorverwezen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 34

Resultaten 1.7.

Primair of recidief (zie Bijlage 6)

Van de 905 ingrepen kon in 7 operaties niet achterhaald worden of het een primaire dan wel een recidiverende tumor betrof. Van de overige werden er 69,6% uitgevoerd (n=625) op primaire tumoren, hetzij BCC, SCC of Bowen. In 30,4% (n=273) der gevallen ging het om recidieven van BCC of SCC. Dit wil zeggen dat deze tumoren reeds voorheen behandeld werden door onder andere excisie en cryotherapie aan het UZ Gent of elders. Een degelijke registratie ontbreekt hier echter (cfr. infra).

Bij de BCC bleek 69,4% een primaire tumor te zijn, bij de SCC 72,5% en bij de ziekte van Bowen 70,0%. 45,5% van de BSC, 50,0% van de nodulocystische BCC, 55,6% van de superficiële BCC, 67,4% van de morpheaforme BCC en 76,5% van de nodulaire BCC waren ook primair van aard. De meeste behandelde tumoren waren primaire tumoren, behalve bij BSC, waar een minderheid primair bleek. Uiteraard moeten we rekening houden met het feit dat huidtumoren recidieven kunnen lijken terwijl het eigenlijk om een echte primaire haard in hetzelfde gebied als de eerdere tumor kan gaan. 1.8.

Omvang vooraf (zie Bijlage 7)

De omvang van het tumorale weefsel bij aanvang was opgetekend bij 94,3% (n=853) van alle uitgevoerde operaties waarbij deze gelegen was tussen 0,04 cm² en 24,94 cm². Met een gemiddelde van 2,07 cm² en een mediaan van 1,04 cm² blijkt duidelijk dat de spreiding ten gunste is van de tumoren met kleinere omvang en dat er een merkelijk kleiner aantal uitschieters met grote omvang bij aanvang aanwezig is.

De omvang van de BCC bij aanvang bleek gemiddeld 1,92 cm², mediaan 1,00 cm². De range lag tussen 0,04 en 24,00 cm². Voor de SCC bleek de gemiddelde omvang bij aanvang 3,60 cm² met een mediaan van 1,75 cm², waarden lagen tussen 0,09 cm² en 24,94 cm². Bij de ziekte van Bowen was dit gemiddeld 4,25 cm² en mediaan 3,45 cm², met groottes gelegen tussen 0,50 cm² en 9,00 cm².

Bij de subtypes BCC bleek het morpheaforme type gemiddeld 2,17 cm² groot, met een mediaan van 1,10 cm² en waarden tussen 0,04 cm² en 24,00 cm². De nodulaire BCC waren gemiddeld 1,53 cm² groot, mediaan 0,90 cm² en omvangen in de range 0,06-16,00 cm². Het superficiële BCC was 1,89 cm² groot gemiddeld en 0,79 cm² mediaan en een bereik tussen 0,15 en 8,50 cm². Bij het BSC was de gemiddelde waarde 2,81 cm², de mediaan 1,69 cm² en de waarden lagen tussen 0,16 en 8,99 cm². De enige beschikbare omvang bij het nodulocystische BCC was 0,22 cm².

Thomas VAN DAMME


Pagina 35

Resultaten

Omvang bij aanvang Beneden 2,00 cm²

Boven of gelijk aan 2,00 cm² 100

100 90 Percentages tumoren

80 70

69,2

71,6

75,7 67,6

66,7

55,4

60

54,5 45,5

44,6

50 40

71,4

30,8

30

28,6

28,4

33,3

32,4 24,3

20 10

0

0

Tumoren en subtypes tumoren * wijst erop dat er slechts één omvang bij nodulocystisch BCC bekend was bij aanvang.

Figuur: Histogram dat per tumor(sub)type het percentage tumoren weergeeft dat bij aanvang respectievelijk onder (groen) en boven (rood) de 2,00 cm² gelegen is.

De grens van 2,00 cm² voor een huidtumor, zoals die in de meeste literatuur is vermeld, wordt gehanteerd als cut-offwaarde tussen kleinere en grotere letsels. Deze grenswaarde werd onder andere in een flowchart uit een reviewartikel door Kuijpers et al. uit 2002 geschetst als waarde waarboven Mohschirurgie meer wenselijk is en betere outcome biedt, naast andere selectiecriteria als aard (primair of recidief), subtype of lokalisatie (embryonale hoog-risicohoudende H-zone of niet). Allerlei studies nuanceren of bevestigen uiteraard het belang van deze tumoreigenschappen. Het gezond verstand zegt natuurlijk ook dat een tumorzone kleiner dan 2,00 cm² op bvb. de neuspunt wel degelijk een grotere uitdaging kan zijn in vergelijking met een grotere tumor op een minder delicate locatie. Deze cut-offwaarde werd onder andere bij Alonso et al. (2008) gehanteerd en deze werd ook in deze studie niet bereikt of overschreden (zie bovenstaand histogram) bij 69,2% van de tumoren. In 71,6% van de BCC was de waarde ook kleiner dan 2,00cm², in 55,4% van de SCC en in 28,6% van de ziektes van Bowen. Bij de subtypes was dat in 54,5% van de BSC het geval, in 66,7% van de superficiële BCC, in 67,6% van de morpheaforme BCC, in 75,7% van de nodulaire BCC en in het ene geval van nodulocystisch BCC waar de afmeting vooraf bekend was, was de afmeting ook minder dan 2,00 cm².

Wanneer we een non-parametrische, Mann-Whitney U-test uitvoeren merken we dat er zowel voor BCC als bij SCC een statistisch significant verschil in omvang vooraf (respectievelijk p<0,001 en p=0,045) bestaat tussen primaire en recidieve tumoren. Bij de ziekte van Bowen was gezien het

Thomas VAN DAMME


Pagina 36

Resultaten geringe aantal operaties een statistische testing niet relevant. Bij morpheaform BCC was er een statistisch verschil tussen primaire en recidieve tumoren met een p-waarde kleiner dan 0,001. Nodulair BCC vertoonde dan weer geen significantie met een p-waarde van 0,159, wat aantoont dat in dit geval primaire en recidieve tumoren dichter bij elkaar liggen qua omvang voor de operatie. Andere subtypes konden niet getest worden wegens de geringe aantallen.

Willen we nagaan of de verdelingen van de omvangen vooraf gelijk zijn tussen de verschillende tumortypes en subtypes BCC via een Kruskal-Wallistest dan vinden we dat de verdelingen duidelijk niet gelijk zijn qua tumortype (BCC, SCC en Bowen) met een p-waarde kleiner dan 0,001. Ook de verdelingen qua omvang vooraf bij de respectievelijke subtypes BCC zijn significant. De p-waarde bedraagt hier 0,014. Een verschil in verdeling kan te wijten aan het verschillende groeipatroon en de histologische en infiltratieve eigenschappen van het tumortype of –subtype. Dit feit onderstreept het belang van correcte classificatie van het tumortype om de uitbreiding juist in te kunnen schatten.

Figuur: Boxplot die per tumorsubtype de spreiding van de omvang bij aanvang weergeeft in cm². Onderscheid tussen primaire (blauw) en recidieve (groen) tumoren is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 37

Resultaten De ziekte van Bowen vertoont de grootste omvang bij aanvang, gevolgd door SCC en BCC. BSC en morpheaform BCC hebben de grootste omvang bij de subtypes BCC. Een cut-offomvang van 2,00 cm² wordt slechts in de minderheid der gevallen overschreden. BCC (het morpheaforme subtype) en SCC zijn significant groter bij recidieve tumoren in vergelijking met primaire tumoren. Spreiding van de verdeling van groottes blijkt tussen de tumortypes én –subtypes significant. 1.9.

Snijrondes

Alle Mohsingrepen werden in maximaal 7 snijrondes uitgevoerd, waarbij voor één ronde een gemiddelde operatietijd van ongeveer 30 à 45 minuten voor de eerste ronde en voor elke volgende snijronde zo’n 20 à 30 minuten wordt gerekend, een precieze timing van iedere operatie wordt echter niet gedocumenteerd. Dit speelt voornamelijk een rol wanneer we de gezondheidseconomische aspecten en het kostenplaatje van de Mohsingrepen willen uitrekenen. De meerderheid vond plaats in 2 rondes, namelijk 55% (n=498), ook het gemiddelde en de mediaan van het aantal snijrondes bevestigen dit. Één ronde bleek voldoende in 27% van de gevallen (n=245). 13% (n=114) van de operaties behoefde 3 rondes. Kleinere aantallen werden bereikt voor 4,5,6 en 7 snijrondes, respectievelijk ging het om 34, 7, 5 en 1 operatie(s). Van 1 operatie kon het precieze aantal rondes niet meer achterhaald worden.

25,4% (n=209) van het totale aantal operaties voor BCC kon in 1 ronde uitgevoerd worden. Voor SCC betrof dit 43,7% (n=31) van het totaal voor SCC en 50% (n=5) in het geval van de ziekte van Bowen.

Slechts in 15,8% kon een morpheaform BCC in 1 ronde volledig verwijderd worden, terwijl dit al 31% voor het nodulaire type betrof. Voor het BSC was in 36,4% één ronde voldoende, bij het superficiële BCC was dit 38,9% en bij het nodulocystische type 50%.

Vergelijken we via een statische non-parametrische Mann-Whitney U-test of er een verschil bestaat tussen de primaire of recurrente tumoren wat betreft het aantal snijrondes, dan kunnen we significant bevestigend antwoorden voor BCC (p=0,003). Ook bij SCC bestaat er een significant verschil tussen het aantal snijrondes en de primaire/recidieve aard van de tumor (p=0,012). Voor de subtypes BCC is dit voor het morpheaforme type evenzo (p= 0,002), maar voor het nodulaire type dan weer niet (p=0,052). Over de andere subtypes kunnen we ons niet uitspreken wegens hun beperkte aantallen. Voeren we een Kruskal-Wallistest uit die de verdeling van het aantal snijrondes vergelijkt tussen de tumortypes onderling dan merken we een duidelijk significant verschil (p=0,002). Doen we dit voor de subtypes van BCC dan is dit nog duidelijker: p<0,001. Operaties met 2 snijrondes waren het grootst in aantal, verschillende tumortypes en –subtypes behoeven meer rondes dan andere. Recurrente tumoren behoeven significant meer snijrondes ten

Thomas VAN DAMME


Pagina 38

Resultaten opzichte van primaire tumoren en er is een duidelijk verschil merkbaar tussen het aantal snijrondes per tumortype (BCC, SCC of Bowen) en tumorsubtype bij BCC. Een agressiever, vaker subklinisch uitbreidend type tumor zal tot meer snijrondes leiden. Onder andere Orengo et al. schetsten dit in 1997 al aan de hand van een studie bij primaire BCC. 1.10. Vriescoupes Uit de verschillende snijrondes werden per operatie tussen de 1 en 40 vriescoupes geprepareerd na wegname van het tumorweefsel (zie ook inleiding). Gemiddeld betrof het hier 7 coupes per operatie. Vanaf 17 coupes vinden we slechts kleine aantallen operaties. Zij worden dus verkregen door extra histologische verwerking en evaluatie van de tumorweefselstukjes binnen één snijronde. Het aanvragen van extra coupes betekent dus vooral het inbouwen van een zekerheid om uitsluitsel te bieden dat er geen (subklinische) tumorhaard vergeten werd in de huid en het onderliggende weefsel van de patiënt.

1.11. Omvang bij sluiting (zie Bijlage 8) Bij sluiting, wanneer alle couperanden tumorvrij blijken na controle, wordt de omvang nogmaals gemeten en vastgelegd. Hierbij zijn bij 91% (n=826) van alle operaties de afmetingen bekend met waarden gevonden tussen 0,10 cm² en 117 cm². De gemiddelde grootte bij sluiting bedraagt 5,35 cm² en de mediaan 2,70 cm², alweer een resultaat dat het grote aantal operaties met kleinere omvang bij sluiting onderstreept in vergelijking met het geringere aantal operaties met grote sluitingsafmetingen tot 117 cm²… Een vergelijking tussen de tumoren die voor en na de procedure onder de oppervlakte van 2,00 cm² blijven, is weergegeven in het volgende histogram.

Omvang bij sluiting Percentages tumoren

Aanvang beneden 2,00 cm² 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

71,6

69,2

Bij sluiting beneden 2,00 cm² 100 100 67,6

75,7 66,7

55,4 37,3

54,5 44,8

38,3 27,4 28,6 16,7

33,7

38,9 18,2

Tumoren en subtypes tumoren * wijst erop dat er slechts één omvang bij nodulocystisch BCC bekend

Figuur: Histogram dat per tumor(sub)type het percentage tumoren vergelijkt dat bij aanvang en sluiting respectievelijk onder (groen) en boven (rood) de 2,00 cm² gelegen is.

Thomas VAN DAMME


Pagina 39

Resultaten Het sluitingsdefect bedraagt bij BCC gemiddeld 5,16 cm² met een mediaan van 2,70 cm², waarden liggen tussen 0,10 en 117,00 cm². Voor morpheaform is dit een gemiddelde omvang van 6,21 cm², mediaan 3,00 cm² en waarden tussen 0,10 en 117,00 cm². Bij nodulair BCC is de omvang bij sluiting gemiddeld 3,81 cm², mediaan 2,25 cm², waarden tussen 0,16 en 38,50 cm². De enige opgetekende waarde bij nodulocystisch BCC bedraagt 0,52 cm². Bij superficieel BCC is het gemiddelde 4,55 cm², de mediaan 2,85 cm² en waarden tussen 0,35 en 15,00 cm². Bij BSC tenslotte is 6,01 cm² de gemiddelde omvang, 4,00 cm² de mediaan en alle waarden zijn gelegen tussen 0,64 en 17,50 cm².

Bij SCC is de gemiddelde sluitingsomvang 7,58 cm², met een mediaan van 4,50 cm² en een gebied tussen 0,25 en 48,75 cm². Voor Bowen tenslotte is 5,88 cm² de gemiddelde oppervlakte bij sluiting, de mediaan hierbij bedraagt 3,13 cm² en waarden zijn gelegen in de zone 1,92 tot 20,00 cm².

Wanneer we een non-parametrische test (Mann-Whitney U) uitvoeren merken we dat er ook hier zowel voor BCC als bij SCC een statistisch significant verschil in omvang achteraf (beiden p<0,001) bestaat tussen primaire en recidieve tumoren. Bij de ziekte van Bowen was gezien het geringe aantal operaties een statistische testing niet relevant. Morpheaform BCC en nodulair kennen beiden ook een significant verschil in omvang achteraf wanneer we de primaire versus de recidieve tumoren beschouwen (p<0,001). Als we dit met de hogerop vermelde resultaten voor omvang vooraf vergelijken, kunnen we bij nodulair BCC een duidelijk verschil aantonen. Waar bij aanvang geen (significant) verschil te merken is, vinden we dit wel na de ingreep. Dit wijst op het belang dat zelfs een minder agressief geacht tumortype zich dus wel verder dieper kan uitbreiden en dus potentieel gevaarlijker is bij een recidieve vorm.

Voeren we een Kruskal-Wallistest die de verdeling van omvang van de sluitingsdefecten vergelijkt tussen de verschillende tumortypes (BCC, SCC of Bowen) dan blijkt dat deze aan elkaar gelijk is met een p-waarde van 0,058. Doen we dit voor de subtypes BCC dan blijken deze duidelijk niet aan elkaar gelijk met een p-waarde van 0,001. Hieruit blijkt nogmaals de noodzaak aan een duidelijke (sub)typering van het type BCC omdat zij een duidelijk verschillend groeipatroon en bijgevolg ook sluitingsdefect na een Mohsingreep vertonen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 40

Resultaten

Figuur: Boxplot die per tumorsubtype de spreiding van de omvang bij sluiting weergeeft in cm². Onderscheid tussen primaire (blauw) en recidieve (groen) tumoren is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Bij sluiting vertoont SCC de grootste omvang, gevolgd door de ziekte van Bowen en BCC. BSC en morpheaform BCC hebben de grootste omvang bij de subtypes BCC. Slechts een minderheid van de gevallen blijft nu onder de cut-offomvang van 2,00 cm². BCC (het morpheaforme subtype) en SCC zijn ook hier significant groter bij recidieve tumoren in vergelijking met primaire tumoren. Spreiding van de verdeling van groottes bij sluiting blijkt tussen de tumortypes niet en tussen de BCC-subtypes wel significant. 1.12. Verschil omvang (zie Bijlages 7, 8 en 14) Wanneer we statistisch testen (door Mann-Whitney U-tests) of het verschil in omvang voor en na de operatie statistisch significant verschillend is bij recidieve tumoren in vergelijking met primaire tumoren, kunnen we bevestigen. Dit zowel bij BCC (p<0,001) als SCC (p=0,001). Ook bij morpheaform en nodulair BCC (beiden p<0,001) blijken deze verschillen duidelijk. Deze bevinding past uiteraard bij de eerder beschreven significantieverschillen in aantal snijrondes bij primaire versus recidieve tumorgevallen.

Op basis van de mediane verschillen in omvang bij sluiting van het letsel tegenover de mediane omvang bij aanvang van de operatie kunnen we tot de vaststelling komen dat voor BCC de omvang

Thomas VAN DAMME


Pagina 41

Resultaten van het letsel 1,41 cm² (van 1,00 tot 2,41 cm²) toeneemt, hetzij een vergroting met een factor 2,41. Bij SCC is dit een toename van 1,85 cm² (van 1,75 tot 3,60 cm²), hetzij een vergroting met een factor 2,05. Bij de ziekte van Bowen is dit een toename van 0,75 cm² (van 3,45 tot 4,25 cm²), hetzij met een factor 1,23.

Bij de subtypes BCC geeft dit voor morpheaform BCC een toename van 1,72 cm² (van 1,10 tot 2,82 cm²) of een vergroting met een factor 2,56. Superficieel BCC neemt 1,21 cm² toe (van 0,79 tot 2,00 cm²) of met een factor 2,53. Nodulair BCC geeft een toename van 1,06 cm² (van 0,90 tot 1,96 cm²) of maal factor 2,18. BSC ten slotte neemt 1,60 cm² toe (van 1,69 tot 3,29 cm²) of met een factor 1,95. Met slechts één set bekende data bij nodulocystisch BCC werd een toename van 0,30 cm² (van 0,22 tot 0,52 cm²) gezien, dit is maal factor 2,36. De waarde van dit resultaat is dus enkel descriptief.

Men dient uiteraard steeds de omvang bij aanvang te overwegen, die afhankelijk van tumortype en – subtype sterk kan verschillen. Een grafiek die de relatieve toename per tumortype en –subtype weergeeft is hieronder te zien.

2,6

Toename voor en na de Mohsingreep als vergrotingsfactor uitgedrukt

Superficieel BCC 2,53 BCC (alle subtypes) 2,41 Nodulocystisch BCC 2,36 Nodulair BCC 2,18 SCC 2,05

Morpheaform BCC 2,56

2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2 Astitel

1,9 1,8

BSC 1,95

1,7 1,6 1,5 1,4 1,3

Ziekte van Bowen 1,23

1,2 1,1 1

1

0,9 Omvang bij aanvang (waarde 1)

Toename van de omvang bij sluiting (relatieve stijging)

Figuur: Als we van ieder tumor(sub)type de mediane waarde van omvang bij aanvang als relatief beginpunt (hier 1) kiezen, kunnen we aan de hand van de mediane waarden van de omvang bij sluiting uitzetten met welke vergrotingsfactor het tumor(sub)type is toegenomen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 42

Resultaten Schatting op deze manier mag dan ruw lijken, toch onderstreept ze het belang van histologische subtypering en een aparte aanpak afhankelijk van het tumor(sub)type. Wanneer in de toekomst grootschaliger gegevens per subtype tumor zouden gepubliceerd worden, lijkt het erop dat de zeer verscheiden verschijningsvormen van een tumor als BCC op maat behandeld zouden kunnen worden. Daar waar nu grotendeels de te algemene diagnose BCC wordt gesteld en daarbij de precieze aard en histologische eigenschappen van het subtype verloren gaan, zou uitgebreider onderzoek de Mohstherapie meer op maat van de variant BCC of SCC of eender welke andere huidtumor kunnen maken. Voeg daarbij de discussie of deze varianten al dan niet of beter geholpen zijn met een therapie als een Mohsingreep en koppel dit aan een selectie van bijvoorbeeld enkele lokalisaties, primaire of recidieve gevallen en ook de zich terecht meer en meer opwerpende vraag of Mohschirurgie wel gezondheidseconomisch te verantwoorden is, kan beter beantwoord worden. Een minder nonchalante wijze van subtypering (zowel bij het biopt van de diagnose als bij de visualisatie tijdens de Mohsprocedure, die vaak van subtype verschillen) en degelijke notatie van gegevens op grote schaal kan enkel de inzichten in pro’s en contra’s verscherpen. We hebben dit zelf ook geconstateerd wanneer in de eigen onderzoeksgegevens niet genoeg subtypering mogelijk bleek bij de diagnose van tumoren met indicatie voor Mohstherapie en ook in de verschenen literatuur onvoldoende onderscheid mogelijk was (cfr. infra). Het is in de praktijk niet altijd gemakkelijk om één tumorsubtype te specificeren, zo bestaan er bovendien ook mengvormen in één tumorzone, maar een degelijker kader zou toch wat meer eenheid en duidelijkheid kunnen scheppen.

1.13. Anesthesie bij aanvang (zie Bijlage 10) Van de 905 ingrepen gebeurde het grootste gedeelte onder lokale verdoving (OLA), namelijk 95,9% (n=868). 3,3% (n=30) werd geopereerd onder algemene anesthesie (OAA). Bij minder dan 1% (7 operaties) werd overgeschakeld van lokale naar algemene anesthesie gedurende de ingreep (OLA/OAA). Dit ten gevolge van een te groot weefselverlies om nog via lokale verdoving te kunnen verdergaan. Tumortype BCC Aantal OLA OAA OLA/OAA Totaal

Tabel 1:

SCC %

790 95,9%

Aantal

Ziekte van Bowen %

69 97,2%

Aantal

%

9

90,0%

Totaal Aantal

%

868 95,9%

27

3,3%

2

2,8%

1

10,0%

30

3,3%

7

0,8%

0

0,0%

0

0,0%

7

0,8%

71 100,0%

10

100,0%

824 100,0%

905 100,0%

Anesthesiewijze bij aanvang per tumortype in absoluut en relatief aantal.

Thomas VAN DAMME


Pagina 43

Resultaten

Tumorsubtypes BCC Nodulair Morpheaform BCC Aantal

%

BCC Aantal

OLA

448

94,1%

OAA

22

4,6%

3

6

1,3%

1

476

100,0%

OLA/OAA Totaal

Tabel 2:

Nodulocystisch BCC Superficieel BCC %

Aantal

273 98,6%

%

Aantal

%

18 100,0%

BSC Aantal

%

2

100,0%

1,1%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0,4%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

277 100,0%

2

100,0%

18 100,0%

11 100,0%

11 100,0%

Anesthesiewijze bij aanvang per tumorsubtype in absoluut en relatief aantal.

1.14. Anesthesie bij sluiting en herstel (zie Bijlage 11) Wat de anesthesie bij sluiting en herstel betreft werd de meerderheid (84,3% of n=761) gesloten onder lokale verdoving (OLA). 14,3% (n=129) had nood aan een algehele verdoving (OAA), 1,4% kon zonder anesthesie gesloten worden ten gevolge een wondgenezing per secundam en bij 2 sluitingsprocedures kon de anesthesietoestand niet achterhaald worden. Wat opvalt is het aandeel BCC (+10,7%) en SCC (+12,7%) dat in vergelijking met de anesthesie bij aanvang nu algemene verdoving ondergaat in plaats van lokale anesthesie. De stijging bij het morpheaforme BCC (+12,7%), nodulaire BCC (+ 10,1%) en BSC (+9,1%) valt eveneens op.

Tumortype BCC Aantal Geen

13

SCC %

1,6%

Aantal 0

Ziekte van Bowen %

Aantal

%

0,0%

0

0,0%

Totaal Aantal 13

% 1,4%

OLA

694 84,4%

60 84,5%

7

70,0%

761 84,3%

OAA

115 14,0%

11 15,5%

3

30,0%

129 14,3%

Totaal

822 100,0%

71 100,0%

10

100,0%

903 100,0%

Tabel 3:

Anesthesiewijze bij sluiting en herstel per tumortype in absoluut en relatief aantal.

Thomas VAN DAMME


Pagina 44

Resultaten

Tumorsubtype BCC Morpheaform BCC Nodulair BCC Nodulocystisch BCC Superficieel BCC Aantal Geen

%

7

1,5%

OLA

385

OAA Totaal

Aantal

Aantal

%

Aantal

1,4%

0

0,0%

81,2%

244 88,1%

2

100,0%

82

17,3%

29 10,5%

0

0,0%

474

100,0%

277 100,0%

2

100,0%

Tabel 4:

4

%

%

0

BSC Aantal

0,0%

18 100,0% 0

0

0,0%

10 90,9%

0,0%

18 100,0%

%

1

9,1%

11 100,0%

Anesthesiewijze bij sluiting en herstel per tumorsubtype in absoluut en relatief aantal.

1.15. Dienst bij wondsluiting (zie Bijlage 12) Van de wondsluitingen vond 82,7% (n=746) plaats op de dienst dermatologie, 8,3% (n=75) op de dienst hoofd- en halschirurgie, 7,2% (n=65) werd door de plastisch heelkundigen gesloten, 1,4% (n=13) door de afdeling oogheelkunde en daarnaast 2 operaties (0,2%) door de neus-keeloorspecialisten en 1 door de afdeling orthopedie (0,1%). Van 3 operaties is de afdeling verantwoordelijk voor sluiting niet bekend. Tumortype BCC Aantal Dermatologie

SCC %

681 82,9%

Aantal

Ziekte van Bowen %

58 81,7%

Aantal

%

7

70,0%

Totaal Aantal

%

746 82,7%

Hoofd- en halschirurgie

66

8,0%

7

9,9%

2

20,0%

75

8,3%

Plastische heelkunde

59

7,2%

5

7,0%

1

10,0%

65

7,2%

Oogheelkunde

13

1,6%

0

0,0%

0

0,0%

13

1,4%

Neus-, keel- en oorheelkunde

2

0,2%

0

0,0%

0

0,0%

2

0,2%

Orthopedie

0

0,0%

1

1,4%

0

0,0%

1

0,1%

71 100,0%

10

100,0%

Totaal

Tabel 5:

821 100,0%

902 100,0%

Dienst bij sluiting van de wonde per tumortype in absoluut en relatief aantal.

Thomas VAN DAMME


Pagina 45

Resultaten

Tumorsubtype BCC Morpheaform

Nodulair

Nodulocystisch

Superficieel

BCC

BCC

BCC

BCC

Aantal Dermatologie

%

380 80,2%

Aantal

%

239 86,3%

Aantal

%

2 100,0%

Aantal

BSC %

18 100,0%

Aantal

%

10 90,9%

Hoofd- & halschirurgie

50 10,5%

13

4,7%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Plastische heelkunde

37

7,8%

20

7,2%

0

0,0%

0

0,0%

1

9,1%

Oogheelkunde

6

1,3%

5

1,8%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Neus-, keel- en oorheelkunde

1

0,2%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Orthopedie

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Totaal

Tabel 6:

474 100,0%

277 100,0%

2 100,0%

18 100,0%

11 100,0%

Dienst bij sluiting van de wonde per tumorsubtype in absoluut en relatief aantal.

1.16. Sluitingswijze (zie Bijlage 13) De manier waarop wondsluiting werd uitgevoerd was onbekend bij 5% of 45 gevallen. Bij de overige operaties (voor BCC, SCC en Bowen) is de meest toegepaste sluitingswijze primair, dit in 43,4% van de gevallen. Bij 27,3% werd gebruik gemaakt van een flap, een Full Thickness Graft (FTG) of volledige dikte huident werd uitgevoerd in 13,4% van de sluitingen en een Split Thickness Graft (STG) of partiële dikte huident in 8,6%. Per secundam wondsluiting kon gebeuren bij 3,7% van de gevallen. Aanzienlijk minder gevallen werden behandeld via flap en ent (1%), door een sluiting deels primair en deels laten opgroeien per secundam (0,8%), via primair en gebruik van een flap of primair en gebruik van een ent (beiden 0,5%). Secundaire sluiting met gebruik van een ent, een Composite Graft en een epithese werden telkens bij 0,2% van de sluitingen uitgevoerd. Een amputatie viel bij 1 patiënt of 0,1% van de gevallen te betreuren. Een beschrijving en indicatiestelling van elk van deze mogelijke sluitingswijzen zou ons te ver leiden, maar onderstreept het multidisciplinaire, arbeidsintensieve en dus ook duurdere karakter van de Mohschirurgie.

Thomas VAN DAMME


Pagina 46

Resultaten

Tumortype BCC Aantal

SCC %

Aantal

Ziekte van Bowen %

Aantal

%

Totaal Aantal

%

Primair

334 42,5%

35 51,5%

4

57,1%

373 43,4%

Flap

223 28,4%

12 17,6%

0

0,0%

235 27,3%

FTG

103 13,1%

12 17,6%

0

0,0%

115 13,4%

STG

65

8,3%

6

8,8%

3

42,9%

74

8,6%

Per secundam

31

3,9%

1

1,5%

0

0,0%

32

3,7%

Flap + ent

9

1,1%

0

0,0%

0

0,0%

9

1,0%

Primair + per secundam

7

0,9%

0

0,0%

0

0,0%

7

0,8%

Primair + ent

4

0,5%

0

0,0%

0

0,0%

4

0,5%

Primair + flap

4

0,5%

0

0,0%

0

0,0%

4

0,5%

Secundair + ent

2

0,3%

0

0,0%

0

0,0%

2

0,2%

Composite graft

2

0,3%

0

0,0%

0

0,0%

2

0,2%

Epithese

1

0,1%

1

1,5%

0

0,0%

2

0,2%

Amputatie

0

0,0%

1

1,5%

0

0,0%

1

0,1%

68 100,0%

7

100,0%

Totaal

Tabel 7:

785 100,0%

860 100,0%

Wijze van herstel & sluiting van de wonde per tumortype in absoluut en relatief aantal.

Thomas VAN DAMME


Pagina 47

Resultaten

Tumorsubtype BCC Morpheaform

Nodulair

Nodulocystisch

Superficieel

BCC

BCC

BCC

BCC

Aantal

%

Aantal

%

Aantal

%

Aantal

BSC %

Aantal

%

Primair

163

35,3%

133 51,4%

1

50,0%

13

72,2%

3 27,3%

Flap

144

31,2%

67 25,9%

0

0,0%

2

11,1%

6 54,5%

FTG

61

13,2%

36 13,9%

0

0,0%

3

16,7%

1

9,1%

STG

51

11,0%

11

4,2%

0

0,0%

0

0,0%

1

9,1%

Per secundam

22

4,8%

5

1,9%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Flap + ent

6

1,3%

2

0,8%

1

50,0%

0

0,0%

0

0,0%

Primair + per

4

0,9%

3

1,2%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Primair + ent

4

0,9%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Primair + flap

2

0,4%

2

0,8%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Secundair + ent

2

0,4%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Composite graft

2

0,4%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Epithese

1

0,2%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

Amputatie

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

0

0,0%

462

100,0%

259 100,0%

2

100,0%

secundam

Totaal

Tabel 8:

18 100,0%

11 100,0%

Wijze van herstel & sluiting van de wonde per tumortype in absoluut en relatief aantal.

2.

Literatuur

2.1.

Algemeen

Zeer interessante en relevante artikels die een vergelijking met deze studie mogelijk maken waren onder andere de Nederlandse studie van Smeets et al. uit British Journal of Dermatology van 2004 waar 720 Mohsingrepen voor BCC werden onderzocht. Van dezelfde hand, eveneens uit 2004 is een prospectieve gerandomiseerde studie uit Lancet die klassieke chirurgische interventie met snijmarge van 3 mm vergelijkt met Mohstherapie voor de behandeling van faciale BCC bij 408 primaire en 204 recurrente BCC. Zowel door de omvang van de studie als de setting in een gelijkaardige WestEuropese omgeving is deze interessant om te vergelijken met de eigen bevindingen.

Mosterd et al. brachten in Lancet Oncology van 2008 een 5 jaars follow-up studie van dezelfde controlepopulatie en berekenden tevens de kosten verbonden aan de Mohsoperaties voor primaire en recurrente BCC, zij kwamen tot een som van 990 euro voor de chirurgische ingreep en 1248 euro voor Thomas VAN DAMME


Pagina 48

Resultaten de totale behandelingskost van een primaire BCC. Bij een recurrent BCC was dit respectievelijk 1043 en 1284 euro.

Een andere, louter descriptieve Nederlandse studie uit 2001 door Vuyk en Lohuis omvatte een retrospectieve 8-jarige studieperiode bij 369 gevallen van BCC en 56 SCC die met een gemiddelde van 33 maand follow-up slechts één geval (2%) van recidief vertoonde na Mohstherapie.

Ondanks het feit dat deze studies een setting en patiëntenpopulatie vergelijkbaar aan de eigen situatie schetsen, blijkt het voornamelijk om Mohsoperaties in het gelaat te gaan. Dit was ook bij 98,1% van de eigen gevonden resultaten het geval, wat elders gelegen lokalisaties en beschrijvingen in slechts erg beperkte studiegrootte en zelfs case-reports oplevert die in een ruimer kader niet echt bijdragen tot veralgemeende inzichten en omgekeerd geen uitsluitsel kan geven over de aanpak bij tumoren op deze zeldzamer aangetaste locaties. Dikwijls gaat het in deze gevallen zelfs om gecompliceerde casussen of experimentele therapieën met behulp van of aanpassingen aan de Mohstechniek. Steeds meer artikels gaan ook in op specifieke subpopulaties, zoals een studie van Holmkvist & Roenigk uit 1998 die Mohstherapie na 5 jaar follow-up bij SCC van de lip onderzoekt. De studie van Katz et al. uit 2005 die 197 vrouwelijke scalptumoren (alle mogelijke types) onderzoekt en tot het opmerkelijke resultaat komt dat deze vroeger voorkomen dan bij mannelijke patiënten, alsook werk van Leibovitch et al. uit 2006 dat bij specifiek onderzoek naar scalptumoren (gunstige) 5 jaars follow-upcijfers beschreef, zijn andere voorbeelden. Jammer genoeg lezen we in het artikel uit 2005 van Garcia et al. dat voor sommige specifiek gelokaliseerde tumoren de enige onderzoeken tot hiertoe verschenen door de bedenker van de Mohschirurgie en diens collega’s zelf werden gepubliceerd, al enige tijd terug en zonder verdere uitdieping. Wel een grootschaliger opgezet onderzoek bij een bepaalde subpopulatie is dit uit 2004 van Malhotra et al. dat aan de hand van de Australische Mohsdatabase perioculaire tumoren, namelijk 1295 BCC en 79 SCC, evalueert na 5 jaar follow-up.

Een erg uitgebreide en goed gedocumenteerde studie aan de hand van diezelfde Mohsdatabase uit Australië is deze van Leibovitch et al. uit 2005 die op basis van 11 127 BCC-patiëntengegevens een grootschalig prospectief Mohsonderzoek van alle Mohscentra in Australië weergeeft over 10 jaar (1993 tot en met 2002). Toch blijkt uit de resultaten van deze studie dat het hier vooral vooraf recurrente en grotere BCC zijn die gebaat zijn bij een Mohsprocedure om iedere subklinische expansie te kunnen detecteren en weg te nemen. Kleinere subpopulaties van deze aanvankelijke groep werden opgenomen in kleinere studies naar de outcome na 5 jaar (bij 3370 patiënten) waarbij bleek dat in 1,4% van de primaire en in 4% van de recurrente BCC een recurrentie na 5 jaar vertoonde met vooral een eerder terugkeren van de tumor, een langere tumorgroei vooraleer ingrijpen met Mohschirurgie, een meer infiltrerend subtype en meer snijrondes als meest predictieve factoren voor recurrentie na de Mohsingreep naar voor werden geschoven. Ook naar de perineurale invasie van de BCC werd een

Thomas VAN DAMME


Pagina 49

Resultaten onderzoek gevoerd bij 280 geselecteerde gevallen. Hoewel dit zeldzaam is bij BCC (en literatuur erover dus ook), werd voornamelijk bij mannelijke patiënten, bij recurrente tumoren en bij infiltrerende, morpheaforme BCC en BSC van voornamelijk grote omvang en met vele snijrondes tijdens de operatie steeds een sterke significantie aangetoond.

Van de hand van Leibovitch et al. zijn ook soortgelijke studies uit 2005 die Mohschirurgie bij SCC (bij 1263 patiënten) en de ziekte van Bowen (bij 270 patiënten) op dezelfde multicenter basis en in hetzelfde tijdsbestek (10 jaar) bespreken. Bij de SCC werd gevonden dat recurrente tumoren groter waren en een groter sluitingsdefect hadden, dat meer snijrondes vereiste wegens een verhoogde graad van subklinische uitbreiding. Al deze bevindingen bleken significant. Een recurrentie van 2,6% bij primair SCC en 5,9% bij recurrent SCC werd opgetekend en dit verschil was ook significant verschillend. Ook naar de perineurale invasie van deze SCC werd in 70 geselecteerde gevallen onderzoek gedaan. Dezelfde kenmerken als hoger beschreven bij de perineurale invasie bij BCC werden eveneens significant bevonden. 52,9% van de patiënten kreeg wel adjuvant radiotherapie, wat de aparte verdienste van de Mohschirurgie natuurlijk bemoeilijkt. Hoewel lage recurrentiecijfers na 5 jaar (8%) gevonden werden, konden geen risicofactoren op recidief weerhouden worden.

Wat de studie van Leibovitch et al. (2005) over de ziekte van Bowen betreft, merken we een hoge graad recidief (50,7%) en in een vijfde van de gevallen een diagnostische onzekerheid waarbij nu eens BCC dan weer SCC als aanvankelijke foute diagnose worden gesteld. 6,3% van de opgenomen ziektes van Bowen vertoonde een herval na 5 jaar.

Uiteraard dienen we hier de Australische setting van de studies en de reeds bekende etiopathogenese en risicofactoren voor BCC en andere neoplasmata in acht te nemen, waaronder de UV-straling. Ook blijkt de opvolgingsgraad bij follow-up merkelijk lager te liggen dan de aanvankelijk zeer uitgebreide patiëntenpopulatie. Dit kan een vertekend beeld geven qua juistheid van uitspraken over de recidieve tumoren.

Andere studies die aanleunen bij het eigen onderzoek omvatten deze uit 1997 van Julian & Bowers die de situatie bij 228 operaties voor BCC in 2 Britse Mohscentra schetsen en na 5 jaar follow-up een recidief bij 3,8% vonden. Uit 2008 is er de studie van Alonso et al. die in een Spaanse setting de eerste 105 Mohsoperaties aan het universitair hospitaal van León documenteerden. In de Annales de Dermatologie et Vénéréologie van 2004 verscheen een themanummer over Mohstherapie waarbij onderzoek werd gedaan naar de kosten van 97 behandelingen voor BCC aan het Hôpital Ambroise Paré te Boulogne, de enige plaats waar op dat ogenblik Mohschirurgie werd uitgevoerd in Frankrijk. Zij kwamen tot een bedrag van gemiddeld 1084,3 euro voor een BCC-behandeling volgens Mohs, met daarbij de kost van de diagnostische fase inbegrepen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 50

Resultaten 2.2.

Reviews

Om een algemener beeld te verkrijgen dat Mohschirurgie in een ruimer kader plaatst werd ook gezocht naar beschikbare reviewartikels en/of meta-analyses die op een evidence-based manier de vergelijking met meer conventionele technieken mogelijk maken. In een systematische review van Garcia et al. uit 2005 worden vele kleinere onderzoeken gebundeld voor specifieke indicaties, toch onderbreekt het aan een algemeen toepasbaar resultaat. Sei et al. deden eveneens een analytisch onderzoek naar de efficiëntie en indicaties van de Mohschirurgie, ditmaal veel algemener van aanpak. Zij kwamen anno 2004 tot de conclusie dat er wegens gebrek aan gerandomiseerde trials geen evidence-based guidelines opgesteld konden worden voor de indicatiestelling Mohstherapie. Via minder krachtige studies stelden zij dat grotere, agressievere (morpheaforme, micronodulaire of infiltratieve vormen) of recurrente BCC in hoogrisicozones via de techniek van Mohs behandeld moeten worden. Daarnaast zouden ook microcystische adnexele tumoren, dermatofibrosarcoma protuberans, Merkelcelcarcinoma en agressieve vormen van SCC gebaat zijn bij een eventueel licht gewijzigde Mohschirurgie. De reeds eerder vermelde studies door Smeets et al. uit 2004 en Mosterd et al. uit 2008 behoren tot de zeldzame gerandomiseerde klinische onderzoeken die op prospectieve wijze tot enig besluit proberen te komen.

Waar in 2004 (Smeets et al.) nog geen significante verschillen werden opgetekend qua verschil in recidiefgraad tussen primaire of recurrente BCC in het gezicht, bleek toch een licht voordeel voor Mohschirurgie tegenover de klassieke chirurgie. In 2008 (door Mosterd et al.) werd na de 5 jaar follow-upperiode een significant verschil ten voordele van Mohschirurgie in vergelijking met klassieke chirurgie gezien bij de recurrentiegraad van verwijderde recurrente BCC in het gezicht. Voor primaire BCC ter hoogte van het gezicht werd echter nog steeds geen significant verschil opgetekend wat een klassieke chirurgische aanpak hierbij zou kunnen rechtvaardigen, zeker wanneer ook hierbij de kosten en baten (uit een studie van Essers et al. uit 2006 op dezelfde patiëntenpopulatie werd dit reeds gesteld) in overweging worden genomen.

De Cochrane review Interventions for basal cell carcinoma of the skin (Review), Issue 4 uit 2009 door Bath-Hextall et al. vergelijkt de efficiëntie van verschillende therapeutische technieken bij de behandeling van BCC. Door het grote tekort aan degelijk opgebouwde en gerandomiseerde prospectieve

studies

van

grote(re)

omvang

die

een

vergelijking

van

allerhande

behandelingsmodaliteiten met Mohschirurgie mogelijk maken, is het echter moeilijk om hieruit een definitieve conclusie te trekken. Verder onderzoek is dus nodig, zeker omdat vooral laagrisicozones in studies opgenomen worden en er weinig degelijk uitgewerkte studies zijn over zones met hoger risico die door Mohstherapie behandeld kunnen worden.Dit zijn gebieden zoals de embryonale fusiezones, de H-zones waar in sommige studies (oa. Sei et al., 2004) blijkt dat Mohschirurgie duidelijk een betere outcome biedt. Een Cochrane review uit 2009 door Narayanan et al. die Mohschirurgie vergelijkt met de normale chirurgische techniek bij de behandeling van BCC in een dergelijke hoogrisicozone als het

Thomas VAN DAMME


Pagina 51

Resultaten perioculaire gebied kon geen gerandomiseerde klinische trials weerhouden. Uitspraken over minder recidieve gevallen of een mindere complicatiegraad bij chirurgie versus de Mohstechniek zijn dus onmogelijk. Ook de pas verschenen Cochrane review (april 2010) door Lansbury et al. over de interventies bij niet-gemetastaseerde SCC pleit voor grootschaliger onderzoek om de beste therapie op een evidence-based manier te leren kennen.

Zoals geschetst in de recente Cochrane reviews is er zeker nog verder onderzoek nodig. 5 jaar na Sei et al. is er nog altijd geen consensus en overtuigende evidentie van wat de juiste plaats van Mohstherapie is in het therapeutische arsenaal ter bestrijding van BCC. Voor SCC, ziekte van Bowen en alle mogelijke andere vormen van huidkanker, die vaak via experimentele technieken worden onderzocht, is het vinden van geschikte studies nog moeilijker, enige uitzonderingen te na gelaten (bijvoorbeeld Leibovitch et al., 2005). Uit de beschikbare, veelal minder krachtige en retrospectieve onderzoeken blijkt voorlopig een (enigszins licht) voordeel voor Mohschirurgie omdat de recidieven hierbij duidelijk minder zijn. Het verschil is echter nooit significant, behalve bij Mosterd et al. (2008) die met een kwaliteitsvol studieconcept wel een significantie aantoonden, zij het enkel bij recidieve BCC, zoals boven werd vermeld. Tegelijk vermeldden zij ook dat er nog steeds een plaats blijft voor klassieke chirurgie bij de behandeling van primaire BCC. Dit gezondheidseconomische aspect wordt de laatste tijd steeds meer belicht, en zal met de uitbreidende omvang van het huidkankerprobleem uiteraard steeds een belangrijkere rol voor zich weggelegd zien.

Preventie en het menselijke aspect zijn andere onderwerpen die in de literatuur naar boven komen en die wellicht nog aan belang zullen winnen. Wennberg et al. gaven in 1999 de resultaten van 228 agressieve BCC in het aangezicht (na 5 jaar 6,5% recidief bij primaire en 10% voor recidieve tumoren, cfr. infra) en koppelen er ook het esthetische en functionele aspect aan dat positief bleek in 93% van de gevallen. Studies die de aanpassingen naar zon- en huidbescherming en impact voor de patiënt op cosmetisch en functioneel gebied evalueren na Mohsoperaties komen ook steeds meer voor (bvb. Maser et al. uit 2001).

Thomas VAN DAMME


Pagina 52

Discussie

Discussie Als we deze studie in het licht van eerder verschenen publicaties bekijken, merken we dat er al dergelijke beschrijvende studies bestaan die het eerste aantal Mohspatiënten in een medisch centrum beschrijven (zie resultaten). In tegenstelling met deze resultaten gaat het hier echter om een grotere populatie. De 905 operaties uit deze studie staan tegenover merkelijk kleinere aantallen bij Alonso et al. (2008); Vuyk et al. (2001) en zelfs studies van een betere opzet als deze van Smeets et al. (2004) en Mosterd et al. (2008). Uiteraard komt de omvang van deze studie zelfs niet in de buurt van het meest grootschalige Mohsonderzoek (meer dan 11 000 operaties) ooit dat door Leibovitch et al. (2005) werd uitgevoerd. We vinden wel dat er veel grootse resultaten geponeerd worden aan de hand van kleinere en beperktere studies die Mohschirurgie duidelijk een betere techniek vinden. Aan de andere kant laat het beknopte aantal grote studies met een vaak incompleet studiekarakter weinig uitspraken toe over de werkelijke plaats van de Mohschirurgie.

Om goed die eigenlijke plaats van de chirurgie volgens Mohs te kunnen inschatten is er nood aan een eenduidige indicatiestelling. De selectieciteria waardoor huidtumoren weerhouden worden, verschillen per studie enorm. Zo zijn er verschillen in lokalisatie, omvang van de tumor, aard van het subtype (bvb. enkel agressievere vormen opgenomen), wat een duidelijke en consistente vergelijking onmogelijk maakt. Uiteraard is ook de epidemiologische variatie wereldwijd een belangrijke onderscheidende factor. Ook deze studie is overgeleverd aan de zeer persoonlijke indicatiestelling voor Mohstherapie, waarbij iedere patiënt individueel beschouwd wordt (zie inleiding). Wel werden alle gevonden lokalisaties, omvangen en subtyperingen opgenomen in het onderzoek en zelfs in redelijk groten getale in vergelijking met andere studies die het met een geringer startaantal moeten doen. Toch kunnen we ons hier ook de vraag stellen of er niet een globale eenduidigheid moet komen in de histologische subtyperingen van een tumor als BCC (maar ook SCC en andere tumoren), waardoor het mogelijk wordt om met alle gestandaardiseerde subtypes vergelijkingen en studies aan te gaan die krachtigere resultaten kunnen opleveren dan de huidige willekeur aan onderverdelingen. Er op die manier van uitgaand dat sommige studies steeds duidelijk resultaten afhankelijk van het subtype weergeven. Wel kunnen we enige bedenkingen maken bij de term agressievere subvormen bij dit onderverdelen in categorieën, elke maligne huidtumor is en blijft immers een potentiële levensbedreiging voor de gezondheid van de patiënt en dient dan ook steeds volledig verwijderd te worden.

Een groot gemis in de eigen studie is het gebrek aan mogelijkheid tot follow-up. Als tertiair medisch centrum raken nagenoeg de meeste patiënten verloren in de periode na de operatie. Patiënten worden in de meeste gevallen terugverwezen naar hun eigen dermatoloog na de nodig geachte postoperatieve follow-up. De opvolging door deze eigen dermatoloog of een andere arts-specialist en onvoldoende

Thomas VAN DAMME


Pagina 53

Discussie rapportering door deze personen, zelfs al bij de sluitingsprocedure door een andere dienst binnen het hospitaal, blijken mogelijke oorzaken. Het zijn daarom andere studies die een follow-upperiode beschouwen die we daarvoor moeten raadplegen, voorlopig zijn de eigen gegevens daarvoor immers te beperkt. Een adequater en vollediger noteren van gegevens kan enkel leiden tot een betere interpretatie van de studieresultaten. Een vergelijking tussen de biopsie die de tumor bevestigde en de uiteindelijk microscopisch vastgestelde tumor zou ook interessante resultaten kunnen opleveren maar was wegens onvoldoende informatie niet mogelijk om consistent te onderzoeken. Hier speelt eveneens de diagnose door een andere arts/specialist een rol waardoor de volledigheid van het dossier vaak in het gedrang komt. Bij een beperkt aantal recidieven die in de studieperiode zijn opgetekend, blijkt trouwens dat hier onduidelijkheid bestaat over de werkelijk recidieve aard van de tumor. Het kan immers gaan over een tweede primaire haard in dezelfde huidzone. Uitspraak hierover is dus niet mogelijk en zal in de toekomst beter opgevolgd moeten worden.

Wel interessant is de beschikbaarheid van informatie over de doorverwijzende artsen, die slechts bij enkelen wordt aangehaald. Zo werd bij Leibovitch et al. (2005) voor de Australische doorverwijzingen voor BCC het aandeel van alle dermatologen op 52,3% (90% in deze studie) gebracht en voor de huisarts op 37,7% (hier minder dan 10%, want het aandeel huisartsen werd niet apart opgenomen in deze studie). Voor SCC werd 48,3% (in deze studie 87%) door een dermatoloog en 31,2% (hier minder dan 12,6%) door de huisarts verwezen. Wat Bowen betreft ten slotte ligt het moeilijker vermits er vaak al een biopt genomen werd met soms wisselende resultaten als BCC, SCC of meteen de diagnose van Bowen. Het gaat in Australië dus meestal om interne doorverwijzingen voor Mohs door dermatologen zelf. Verder onderzoek kan de mogelijke bekendheid van de procedure en het geografisch hinterland van het Mohscentrum in kaart brengen. Zo ligt in de studie van Wennberg et al. (1999) het percentage recidieven opvallend hoger dan eerdere cijfers, wat de auteurs wijten aan de selectie van patiënten met een ruime meerderheid aan grotere en agressievere subtypes tumoren vermits het onderzoekscentrum het enige is in een wijde omtrek waar Mohschirurgie plaatsvindt. Oprichting van een nationaal huidkankerregister waarin ‘minder belangrijke’ tumoren zoals BCC, SCC naast andere zijn opgenomen, kan hierbij enkel de wisselwerking tussen noden voor een therapie als deze volgens Mohs en een duidelijke evidence-based evaluatie van die therapie mogelijk maken.

Mohs ter discussie : 10 jaar eigen ervaring en een ruimer perspectief Over het esthetische en weefselsparende voordeel van de techniek is iedereen het roerend eens. Ook wanneer men het opzet van de therapie volgens Mohs bekijkt kan men niet anders dan de gunstige troeven ervan erkennen. De belangrijkste nadelen zoals de aanzienlijk langere duur om de Mohsingrepen correct en veilig te kunnen uitvoeren, veroorzaken een duurdere kost dan conventionele strategieën en noodzaken de aanwezigheid van een toereikende infrastructuur en opleiding van een degelijk team, dat iedere operatie volgens geijkte conventies eigen aan het centrum uitvoert zodat

Thomas VAN DAMME


Pagina 54

Discussie onderlinge vergelijking en studie mogelijk is. Een slecht uitgevoerde Mohsoperatie is een ontegensprekelijke verspilling van geld, tijd en middelen en kan niet getolereerd worden bij een ingrijpend en omvangrijk gezondheidsprobleem als huidkanker. Een slecht uitgevoerde conventionele aanpak met een of meerdere irradicale excisies die uiteindelijk een Mohsprocedure noodzaakt, is uiteraard nog veel duurder voor de gezondheidszorg.

In sommige gebieden en landen waaronder ook onze buurlanden wordt degelijk onderzoek gedaan aan de hand van meer gerandomiseerde klinische studies op grote en langduriger schaal die meer rationeel bewijs leveren voor de intrinsieke sterkte van de Mohstherapie. Een duidelijk sterker op de voorgrond tredend onderzoeksonderwerp bij Mohs is hierbij ook het kostenplaatje. Meer en meer wordt het accent op de uiteindelijke kost van een Mohsingreep bij de verschillende indicaties zoals het primaire of recidieve karakter gelegd. Uiteraard mag men hier stellen dat zonder duidelijk overtuigend op evidentie gebaseerd bewijs deze inspanningen misschien hun doel voorbijschieten. Resultaten bevatten vaak reeds verouderde bedragen en de situatie per land en per medisch centrum is wat betreft de bijdrage door de nationale en private ziekteverzekeringen en het remgeld door de patiënt zelf te betalen verschillend en een supranationaal resultaat valt hier dus moeilijk uit af te leiden. Niettemin kan toch een kosten-batenanalyse worden uitgevoerd die de situatie op nationaal vlak bekijkt en deze naar de internationale situatie extrapoleert mits rekening te houden met bovenstaande aangehaalde oorzaken tot bias. Zoals de term zelf aanhaalt zijn de kosten zeer interessant, maar uiteraard dienen daarvoor de baten ook volledig bekend te zijn. Momenteel kunnen we hier slechts beperkt een oordeel over vellen, door de beperktheid van kwalitatieve studies. Het is zelfs vreemd om te beseffen dat een theoretisch prachtig bedachte, maar uiterst kostbare therapeutische techniek zo weinig aan de reële outcome- en follow-upresultaten wordt gekoppeld en hier schuilt dus nog veel onderzoekswerk. Sinds de beschrijving van de therapie door Mohs, bij uitbreiding door Tromovitch en Stegman werd vooral de aard van de ingrepen beschouwd, met een keur aan beperkte resultatenreeksen tot gevolg en de stelling dat Mohstherapie ontegensprekelijk de voorkeur geniet boven andere technieken.

Deze studie sluit hier niet blindelings bij aan. Er kan hier weliswaar over een grotere patiëntenpopulatie uitspraak gedaan worden (hoewel dit voor SCC en zeker voor Bowen ook al beperkter is), maar ook de allergrootste studies in deze optiek (Leibovitch et al., 2005, in Australië) schieten hierin vaak tekort. Op basis van de deels onvolledige gegevens werd toch al enig eigen resultaat bekend dat duidelijk aantoont dat er duidelijk verschillen zijn in verschil in omvang voor en na de Mohsingreep, aantal snijrondes, … afhankelijk van de aard (eerder bij recidief dan bij primair) van de tumor, het type en subtype tumor, het geslacht van de patiënt (duidelijk meer bij mannelijke patiënten). Resultaten die al grotendeels eerder werden uitgebracht, maar die in een grotere of Belgische studiesetting nog onbekend waren. Een ruimere context die zowel de verwijzingen van de

Thomas VAN DAMME


Pagina 55

Discussie patiënten richting Mohschirurgie als de opvolging na de ingreep tegelijk beschouwt, kan interessante resultaten bieden voor de toekomst, maar kon nog niet opgenomen worden in deze studie.

Met deze studie willen we dan ook de weg bereiden naar een vernieuwde totaalaanpak van de Mohstherapie binnen het therapeutische arsenaal ter bestrijding van huidkankers aan het Gentse universitaire ziekenhuis, met meer aandacht voor aanvullen en interpreteren van ontbrekende gegevens. Ook het gezondheidseconomische aspect zal zeker niet verwaarloosd worden en zal dan ook zeer binnenkort aanleiding geven tot nieuwe studies binnen de eigen (en aangroeiende) patiëntenpopulatie. Met deze eerste 905 Mohsoperaties wouden we onze bevindingen toetsen aan de reeds verschenen literatuur. Deze laatste blijkt echter beperkt, zeker qua wetenschappelijke bewijskracht en dit is eigenlijk redelijk onverwacht indien men de impact van huidtumoren op de toekomstige gezondheidszorg beschouwt. Betere nationale en internationale samenwerking, gegevensverzameling en vooral harde evidence-basedstudies zijn nodig om de theoretische en beschreven beste outcome via Mohstherapie te objectiveren en te bevestigen dan wel te nuanceren.

Een studie die op de meest overtuigende wijze de waarde van de Mohschirurgie zou kunnen aantonen, is er een met een voldoende aantal patiënten. Hierbij dienen alle data zo volledig mogelijk genoteerd te worden en dient ook met subtypering rekening gehouden te worden. Om een wereldwijd vergelijk mogelijk te maken zou deze aan de hand van een uniforme huidtumorclassificatie moeten gebeuren. Zo kunnen de gegevens over deze verschillende subtypes tot betere inzichten in hun pathogenese en eigenschappen leiden. Een degelijk studiedesign (bvb. gerandomiseerde klinische trials, met verschillende patiëntengroepen die eventueel met een verschillende therapie behandeld worden), liefst van prospectieve aard en met een zo volledig mogelijk follow-uppercentage, zou de werkelijke evidentie kunnen aanleveren voor de zin of onzin van Mohschirurgie of conventionele therapieën in bepaalde geselecteerde gevallen. Het ontwikkelen van evidence-based guidelines voor de behandeling van huidtumoren als BCC, SCC en ziekte van Bowen aan de hand van deze studies en publicaties zou dan uiteindelijk ook de werkelijke waarde van een gezondheidseconomische analyse weergeven.

Thomas VAN DAMME


Pagina 56

Discussie Conclusie De arts, in casu dermatoloog, die als ethicus handelt in een wereld met een snel veranderende demografie en zich geconfronteerd ziet met het probleem van een toename in epidemiologie van huidkankers, zal zich goed bewust moeten worden van alle voor- en nadelen van elke individuele therapiemogelijkheid. Hij zal daarbij noch de kosten voor de patiënt en maatschappij, noch de gezondheid en levenskwaliteit van de patiënt uit het oog mogen verliezen. Ver boven de theoretische perfectie van een techniek als Mohs’ Micrografische Chirurgie staan de praktische implicaties ervan. Wanneer bovendien uit degelijk (zij het te beperkt) onderzoek met optimale gegevensverwerking blijkt dat conventionele of andere therapieën een nauwelijks verschillend resultaat bieden in sommige gevallen, moet men kritisch blijven en meer gerandomiseerde klinische evidentie afwachten die de ware plaats van Mohschirurgie bepaalt. Daartoe kan een studie als deze een aanzet bieden zonder hierbij echter de (zelf)kritische weg te schuwen om tot een optimaler resultaat te komen dat zowel aan de briljante ideeën van Frederic Mohs als de noden en verwachtingen van de patiëntenpopulatie en bij uitbreiding de hele maatschappij tegemoet en ten goede komt.

Thomas VAN DAMME


Pagina 57

Dankwoord

Dankwoord Ik had graag mijn dankbetuigingen betoond voor Prof. Dr. K. Ongenae, zonder wiens verdieping en ervaring in de materie van de Micrografische Chirurgie volgens Mohs deze masterproef helemaal niet tot stand had kunnen komen. Ik wens haar, samen met het hele team van medewerkers, artsen, verplegend personeel en informatici aan de polikliniek dermatologie van het Universitair Ziekenhuis te Gent te bedanken voor de mooie samenwerking en om me de interesse in dit boeiende onderwerp bij te brengen. Daarnaast wens ik ook speciaal Dr. A. Batteauw te bedanken voor de goede raadgevingen en de collegiale manier waarop uit deze resultaten hopelijk weldra nieuwe of vernieuwde inzichten over dit onderwerp bekend zullen worden.

Thomas VAN DAMME


Pagina 58

Referenties

Referenties Abide J.M., Nahai F., Bennett R.G. The meaning of surgical margins. Plast.Reconstr.Surg. 73 (3):492-497, 1984. Alam M., Ratner D. Cutaneous squamous-cell carcinoma. N.Engl.J.Med. 344 (13):975-983, 2001. Alonso T., Sanchez P., Gonzalez A., Ingelmo J., Ruiz I., Delgado S., Rodriguez M.A. Mohs micrographic surgery: our first 100 patients. Actas Dermosifiliogr. 99 (4):275-280, 2008. Aszterbaum M., Beech J., Epstein E.H., Jr. Ultraviolet radiation mutagenesis of hedgehog pathway genes in basal cell carcinomas. J.Investig.Dermatol.Symp.Proc. 4 (1):41-45, 1999. Bath-Hextall F.J., Bong J., Perkins W., Williams H. Interventions for basal cell carcinoma of the skin: systematic review. BMJ 329 (7468):705, 2004. Bath-Hextall F.J., Perkins W., Bong J., Williams H.C. Interventions for basal cell carcinoma of the skin. Cochrane.Database.Syst.Rev. (1):CD003412, 2009. Bennett R.G., Calcaterra T.C. Mohs micrographic surgery for skin cancers of the neck. Dermatol.Clin. 7 (4):763780, 1989. Bennett R.G. Mohs’ surgery. New concepts and applications. In: Bailin P.L., Ratz J.L., Wheeland R.G., Editors. Dermatologic clinics. W.B. Saunders, Philadelphia, 1987, p. 409-28. Borel D.M. Cutaneous basosquamous carcinoma. Review of the literature and report of 35 cases. Arch.Pathol. 95 (5):293-297, 1973. Bouwes Bavinck J.N., Hardie D.R., Green A., Cutmore S., MacNaught A., O'Sullivan B., Siskind V., van der Woude F.J., Hardie I.R. The risk of skin cancer in renal transplant recipients in Queensland, Australia. A followup study. Transplantation 61 (5):715-721, 1996. Bower C.P., Lear J.T., Bygrave S., Etherington D., Harvey I., Archer C.B. Basal cell carcinoma and risk of subsequent malignancies: A cancer registry-based study in southwest England. J.Am.Acad.Dermatol. 42 (6):988991, 2000. Brodland D.G., Zitelli J.A. Surgical margins for excision of primary cutaneous squamous cell carcinoma. J.Am.Acad.Dermatol. 27 (2 Pt 1):241-248, 1992. Brown K., Balmain A. Transgenic mice and squamous multistage skin carcinogenesis. Cancer Metastasis Rev. 14 (2):113-124, 1995. Buettner P.G., Raasch B.A. Incidence rates of skin cancer in Townsville, Australia. Int.J.Cancer 78 (5):587-593, 1998. Chernosky M.E. Squamous cell and basal cell carcinomas: preliminary study of 3,817 primary skin cancers. South.Med.J. 71 (7):802-3, 806, 1978. Chimenti S., Peris K., Cristofaro S. Di, Fargnoli M.C., Torlone G. Use of recombinant interferon alfa-2b in the treatment of basal cell carcinoma. Dermatology 190 (3):214-217, 1995. Cook J., Zitelli J.A. Mohs micrographic surgery: a cost analysis. J.Am.Acad.Dermatol. 39 (5 Pt 1):698-703, 1998. Corona R., Dogliotti E., D'Errico M., Sera F., Iavarone I., Baliva G., Chinni L.M., Gobello T., Mazzanti C., Puddu P., Pasquini P. Risk factors for basal cell carcinoma in a Mediterranean population: role of recreational sun exposure early in life. Arch.Dermatol. 137 (9):1162-1168, 2001. Cox N.H., Eedy D.J., Morton C.A. Guidelines for management of Bowen's disease. British Association of Dermatologists. Br.J.Dermatol. 141 (4):633-641, 1999. Thomas VAN DAMME


Pagina 59

Referenties Czarnecki D., Staples M., Mar A., Giles G., Meehan C. Recurrent nonmelanoma skin cancer in southern Australia. Int.J.Dermatol. 35 (6):410-412, 1996. Denic S. Preoperative treatment of advanced skin carcinoma with cisplatin and bleomycin. Am.J.Clin.Oncol. 22 (1):32-34, 1999. Diepgen T.L., Mahler V. The epidemiology of skin cancer. Br.J.Dermatol. 146 Suppl 61:1-6, 2002. Dodson J.M., DeSpain J., Hewett J.E., Clark D.P. Malignant potential of actinic keratoses and the controversy over treatment. A patient-oriented perspective. Arch.Dermatol. 127 (7):1029-1031, 1991. Drake L.A., Dinehart S.M., Goltz R.W., Graham G.F., Hordinsky M.K., Lewis C.W., et al. American Academy of Dermatology guidelines of care for Mohs micrographic surgery. Dermatology World 1994;17-23. Essers B.A., Dirksen C.D., Nieman F.H., Smeets N.W., Krekels G.A., Prins M.H., Neumann H.A. Costeffectiveness of Mohs Micrographic Surgery vs Surgical Excision for Basal Cell Carcinoma of the Face. Arch.Dermatol. 142 (2):187-194, 2006. Fan H., Oro A.E., Scott M.P., Khavari P.A. Induction of basal cell carcinoma features in transgenic human skin expressing Sonic Hedgehog. Nat.Med. 3 (7):788-792, 1997. Frankel D.H., Hanusa B.H., Zitelli J.A. New primary nonmelanoma skin cancer in patients with a history of squamous cell carcinoma of the skin. Implications and recommendations for follow-up. J.Am.Acad.Dermatol. 26 (5 Pt 1):720-726, 1992. Friedman G.D., Tekawa I.S. Association of basal cell skin cancers with other cancers (United States). Cancer Causes Control 11 (10):891-897, 2000. Frisch M., Hjalgrim H., Olsen J.H., Melbye M. Risk for subsequent cancer after diagnosis of basal-cell carcinoma. A population-based, epidemiologic study. Ann.Intern.Med. 125 (10):815-821, 1996. Gailani M.R., Bale A.E. Developmental genes and cancer: role of patched in basal cell carcinoma of the skin. J.Natl.Cancer Inst. 89 (15):1103-1109, 1997. Gallagher R.P., Hill G.B., Bajdik C.D., Fincham S., Coldman A.J., McLean D.I., Threlfall W.J. Sunlight exposure, pigmentary factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer. I. Basal cell carcinoma. Arch.Dermatol. 131 (2):157-163, 1995. Gallagher R.P., Hill G.B., Bajdik C.D., Coldman A.J., Fincham S., McLean D.I., Threlfall W.J. Sunlight exposure, pigmentation factors, and risk of nonmelanocytic skin cancer. II. Squamous cell carcinoma. Arch.Dermatol. 131 (2):164-169, 1995. Gallagher R.P., Bajdik C.D., Fincham S., Hill G.B., Keefe A.R., Coldman A., McLean D.I. Chemical exposures, medical history, and risk of squamous and basal cell carcinoma of the skin. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 5 (6):419-424, 1996. Garcia C., Holman J., Poletti E. Mohs surgery: commentaries and controversies. Int.J.Dermatol. 44 (11):893905, 2005. Glass A.G., Hoover R.N. The emerging epidemic of melanoma and squamous cell skin cancer. JAMA 262 (15):2097-2100, 1989. Gloster H.M., Jr., Brodland D.G. The epidemiology of skin cancer. Dermatol.Surg. 22 (3):217-226, 1996. Goette D.K. Topical chemotherapy with 5-fluorouracil. A review. J.Am.Acad.Dermatol. 4 (6):633-649, 1981. Graham G.F., Clark L.C. Statistical analysis in cryosurgery of skin cancer. Clin.Dermatol. 8 (1):101-107, 1990.

Thomas VAN DAMME


Pagina 60

Referenties Green A., Battistutta D., Hart V., Leslie D., Weedon D. Skin cancer in a subtropical Australian population: incidence and lack of association with occupation. The Nambour Study Group. Am.J.Epidemiol. 144 (11):10341040, 1996. Guidelines of care for cutaneous squamous cell carcinoma: Committee on Guidelines of Care, Task Force on Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. J Am Acad Dermatol. 1993;28:628-31. Hendrix J.D., Jr., Parlette H.L. Micronodular basal cell carcinoma. A deceptive histologic subtype with frequent clinically undetected tumor extension. Arch.Dermatol. 132 (3):295-298, 1996. Holme S.A., Malinovszky K., Roberts D.L. Changing trends in non-melanoma skin cancer in South Wales, 1988-98. Br.J.Dermatol. 143 (6):1224-1229, 2000. Holmkvist K.A., Roenigk R.K. Squamous cell carcinoma of the lip treated with Mohs micrographic surgery: outcome at 5 years. J.Am.Acad.Dermatol. 38 (6 Pt 1):960-966, 1998. Honeycutt W.M., Jansen G.T. Treatment of squamous cell carcinoma of the skin. Arch.Dermatol. 108 (5):670672, 1973. Jimenez F.J., Grichnik J.M., Buchanan M.D., Clark R.E. Immunohistochemical techniques in Mohs micrographic surgery: their potential use in the detection of neoplastic cells masked by inflammation. J.Am.Acad.Dermatol. 32 (1):89-94, 1995. Johnson T.M., Rowe D.E., Nelson B.R., Swanson N.A. Squamous cell carcinoma of the skin (excluding lip and oral mucosa). J.Am.Acad.Dermatol. 26 (3 Pt 2):467-484, 1992. Julian C.G., Bowers P.W. A prospective study of Mohs' micrographic surgery in two English centres. Br.J.Dermatol. 136 (4):515-518, 1997. Kao G.F. Carcinoma arising in Bowen's disease. Arch.Dermatol. 122 (10):1124-1126, 1986. Katz T.M., Silapunt S., Goldberg L.H., Jih M.H., Kimyai-Asadi A. Analysis of 197 female scalp tumors treated with Mohs micrographic surgery. J.Am.Acad.Dermatol. 52 (2):291-294, 2005. Kossard S., Rosen R. Cutaneous Bowen's disease. An analysis of 1001 cases according to age, sex, and site. J.Am.Acad.Dermatol. 27 (3):406-410, 1992. Kwa R.E., Campana K., Moy R.L. Biology of cutaneous squamous cell carcinoma. J.Am.Acad.Dermatol. 26 (1):1-26, 1992. Lane J.E., Kent D.E. Surgical margins in the treatment of nonmelanoma skin cancer and mohs micrographic surgery. Curr.Surg. 62 (5):518-526, 2005. Lang P.G., Jr. Mohs micrographic surgery. Fresh-tissue technique. Dermatol.Clin. 7 (4):613-626, 1989. Lansbury L., Leonardi-Bee J., Perkins W., Goodacre T., Tweed J.A., Bath-Hextall F. J. Interventions for nonmetastatic squamous cell carcinoma of the skin. Cochrane.Database.Syst.Rev. 4:CD007869, 2010. Lear J.T., Tan B.B., Smith A.G., Bowers W., Jones P.W., Heagerty A.H., Strange R.C., Fryer A.A. Risk factors for basal cell carcinoma in the UK: case-control study in 806 patients. J.R.Soc.Med. 90 (7):371-374, 1997. Lear J.T., Smith A.G., Heagerty A.H., Bowers B., Jones P.W., Gilford J., Alldersea J., Strange R.C., Fryer A.A. Truncal site and detoxifying enzyme polymorphisms significantly reduce time to presentation of further primary cutaneous basal cell carcinoma. Carcinogenesis 18 (8):1499-1503, 1997. LeBoit P.E., Burg G., Weedon D., Sarasin A. et al (editors). World Health Organization Classification of Skin Tumours: Pathology and Genetics: Skin tumours. IARC Press, 2006. Leffell D.J. An educational device for Mohs micrographic surgery. A three-dimensional model of basal cell carcinoma. J.Dermatol.Surg.Oncol. 17 (6):498-501, 1991.

Thomas VAN DAMME


Pagina 61

Referenties Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous carcinoma in situ (Bowen's disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J.Am.Acad.Dermatol. 52 (6):997-1002, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Hill D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous cell carcinoma treated with Mohs micrographic surgery in Australia I. Experience over 10 years. J.Am.Acad.Dermatol. 53 (2):253-260, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Hill D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous cell carcinoma treated with Mohs micrographic surgery in Australia II. Perineural invasion. J.Am.Acad.Dermatol. 53 (2):261-266, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Basal cell carcinoma treated with Mohs surgery in Australia I. Experience over 10 years. J.Am.Acad.Dermatol. 53 (3):445-451, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Basal cell carcinoma treated with Mohs surgery in Australia II. Outcome at 5-year follow-up. J.Am.Acad.Dermatol. 53 (3):452-457, 2005. Leibovitch I., S. C. Huilgol, D. Selva, S. Richards, and R. Paver. Basal cell carcinoma treated with Mohs surgery in Australia III. Perineural invasion. J.Am.Acad.Dermatol. 53 (3):458-463, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Paver R., Richards S. Cutaneous lip tumours treated with Mohs micrographic surgery: clinical features and surgical outcome. Br.J.Dermatol. 153 (6):1147-1152, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Basosquamous carcinoma: treatment with Mohs micrographic surgery. Cancer 104 (1):170-175, 2005. Leibovitch I., Huilgol S.C., Richards S., Paver R., Selva D. Scalp tumors treated with Mohs micrographic surgery: clinical features and surgical outcome. Dermatol.Surg. 32 (11):1369-1374, 2006. Leong G.K., Stone J.L., Farmer E.R., Scotto J., Reizner G.T., Burnett T.S., Elpern D.J. Nonmelanoma skin cancer in Japanese residents of Kauai, Hawaii. J.Am.Acad.Dermatol. 17 (2 Pt 1):233-238, 1987. Lindelof B., Sigurgeirsson B., Wallberg P., Eklund G. Occurrence of other malignancies in 1973 patients with basal cell carcinoma. J.Am.Acad.Dermatol. 25 (2 Pt 1):245-248, 1991. Lippman S.M., Kalvakolanu D.V., Lotan R. Retinoids and interferons in non-melanoma skin cancer. J.Investig.Dermatol.Symp.Proc. 1 (2):219-222, 1996. Lo J.S. and Snow S.N. Metastatic basal cell carcinoma. J.Am.Acad.Dermatol. 27 (5 Pt 1):788-789, 1992. Lu S.L., Herrington H., Wang X.J. Mouse models for human head and neck squamous cell carcinomas. Head Neck 28 (10):945-954, 2006. Mackenzie-Wood A., Kossard S., Launey J. de, Wilkinson B., Owens M. L. Imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen's disease. J.Am.Acad.Dermatol. 44 (3):462-470, 2001. Malhotra R., Huilgol S.C., Huynh N.T., Selva D. The Australian Mohs database, part I: periocular basal cell carcinoma experience over 7 years. Ophthalmology 111 (4):624-630, 2004. Malhotra R., Huilgol S.C., Huynh N.T., Selva D. The Australian Mohs database, part II: periocular basal cell carcinoma outcome at 5-year follow-up. Ophthalmology 111 (4):631-636, 2004. Malhotra R., Huilgol S.C., Huynh N.T., Selva D. The Australian Mohs database: periocular squamous cell carcinoma. Ophthalmology 111 (4):617-623, 2004. Malhotra R., James C.L., Selva D., Huynh N., Huilgol S.C. The Australian Mohs database: periocular squamous intraepidermal carcinoma. Ophthalmology 111 (10):1925-1929, 2004.

Thomas VAN DAMME


Pagina 62

Referenties Marcil I., Stern R.S. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical review of the literature and meta-analysis. Arch.Dermatol. 136 (12):15241530, 2000. Marks R., Rennie G., Selwood T.S. Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1 (8589):795-797, 1988. Marks R., Gebauer K., Shumack S., Amies M., Bryden J., Fox T.L., Owens M.L. Imiquimod 5% cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicenter 6-week dose-response trial. J.Am.Acad.Dermatol. 44 (5):807-813, 2001. Martin R.C., Edwards M.J., Cawte T.G., Sewell C.L., McMasters K.M. Basosquamous carcinoma: analysis of prognostic factors influencing recurrence. Cancer 88 (6):1365-1369, 2000. Maser E., Berg D., Solish N. Changes in patient perception and behavior following Mohs micrographic surgery. J.Cutan.Med.Surg. 5 (1):14-17, 2001. McGillis S.T., Wheeland R.G., Sebben J.E. Current issues in the performance of Mohs micrographic surgery. J.Dermatol.Surg.Oncol. 17 (8):681-684, 1991. Merimsky O., Neudorfer M., Spitzer E., Chaitchik S.. Salvage cisplatin and adriamycin for advanced or recurrent basal or squamous cell carcinoma of the face. Anticancer Drugs 3 (5):481-484, 1992. Miller D.L., Weinstock M.A. Nonmelanoma skin cancer in the United States: incidence. J.Am.Acad.Dermatol. 30 (5 Pt 1):774-778, 1994. Mohs F.E., Zitelli J.A. Microscopically controlled surgery in the treatment of carcinoma of the scalp. Arch.Dermatol. 117 (12):764-769, 1981. Mohs F.E., Snow S.N. Microscopically controlled surgical treatment for squamous cell carcinoma of the lower lip. Surg.Gynecol.Obstet. 160 (1):37-41, 1985. Mohs F.E. Micrographic surgery for the microscopically controlled excision of eyelid cancers. Arch.Ophthalmol. 104 (6):901-909, 1986. Mohs F.E. Micrographic surgery for the microscopically controlled excision of eyelid cancer: history and development. Adv.Ophthalmic Plast.Reconstr.Surg. 5:381-408, 1986. Mohs F.E. The technic of curettage surgery. J.Am.Acad.Dermatol. 16 (4):886, 1987. Mohs F.E. Mohs micrographic surgery. A historical perspective. Dermatol.Clin. 7 (4):609-611, 1989. Mohs F.E., Snow S.N., Larson P.O. Mohs micrographic surgery fixed-tissue technique for melanoma of the nose. J.Dermatol.Surg.Oncol. 16 (12):1111-1120, 1990. Moller R., Nielsen A., Reymann F.. Multiple basal cell carcinoma and internal malignant tumors. Arch.Dermatol. 111 (5):584-585, 1975. Mora R.G., Perniciaro C. Cancer of the skin in blacks. I. A review of 163 black patients with cutaneous squamous cell carcinoma. J.Am.Acad.Dermatol. 5 (5):535-543, 1981. Mosterd K., Krekels G.A., Nieman F.H., Ostertag J.U., Essers B.A., Dirksen C.D., Steijlen P.M., Vermeulen A., Neumann H., Kelleners-Smeets N.W. Surgical excision versus Mohs' micrographic surgery for primary and recurrent basal-cell carcinoma of the face: a prospective randomised controlled trial with 5-years' follow-up. Lancet Oncol. 9 (12):1149-1156, 2008. Narayanan K., Hadid O.H., Barnes E.A. Mohs micrographic surgery versus surgical excision for periocular basal cell carcinoma. Cochrane.Database.Syst.Rev. (2):CD007041, 2009.

Thomas VAN DAMME


Pagina 63

Referenties Orengo I.F., Salasche S.J., Fewkes J., Khan J., Thornby J., Rubin F. Correlation of histologic subtypes of primary basal cell carcinoma and number of Mohs stages required to achieve a tumor-free plane. J.Am.Acad.Dermatol. 37 (3 Pt 1):395-397, 1997. Peng Q., Warloe T., Berg K., Moan J., Kongshaug M., Giercksky K.E., Nesland J.M. 5-Aminolevulinic acidbased photodynamic therapy. Clinical research and future challenges. Cancer 79 (12):2282-2308, 1997. Pennello G., Devesa S., Gail M.. Association of surface ultraviolet B radiation levels with melanoma and nonmelanoma skin cancer in United States blacks. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 9 (3):291-297, 2000. Raasch B.A., Buettner P.G., Garbe C. Basal cell carcinoma: histological classification and body-site distribution. Br.J.Dermatol. 155 (2):401-407, 2006. Ramachandran S., Fryer A.A., Smith A., Lear J., Bowers B., Jones P.W., Strange R.C. Cutaneous basal cell carcinomas: distinct host factors are associated with the development of tumors on the trunk and on the head and neck. Cancer 92 (2):354-358, 2001. Ramachandran S., Fryer A.A., Smith A.G., Lear J.T., Bowers B., Hartland A.J., Whiteside J.R., Jones P.W., Strange R.C. Basal cell carcinomas: association of allelic variants with a high-risk subgroup of patients with the multiple presentation phenotype. Pharmacogenetics 11 (3):247-254, 2001. Ramnarain N.D., Walker N.P., Markey A.C. Basal cell carcinoma: rapid techniques using cytokeratin markers to assist treatment by micrographic (Mohs') surgery. Br.J.Biomed.Sci. 52 (3):184-187, 1995. Rigel D.S., Friedman R.J., Kopf A.W. Lifetime risk for development of skin cancer in the U.S.population: current estimate is now 1 in 5. J.Am.Acad.Dermatol. 35 (6):1012-1013, 1996. Rosso S., Zanetti R., Martinez C., Tormo M.J., Schraub S., Sancho-Garnier H., Franceschi S., Gafa L., Perea E., Navarro C., Laurent R., Schrameck C., Talamini R., Tumino R., Wechsler J. The multicentre south European study 'Helios'. II: Different sun exposure patterns in the aetiology of basal cell and squamous cell carcinomas of the skin. Br.J.Cancer 73 (11):1447-1454, 1996. Rowe D.E., Carroll R.J., Day C.L., Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma. J.Dermatol.Surg.Oncol. 15 (4):424-431, 1989. Rowe D.E., Carroll R.J., Day C.L., Jr. Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear, and lip. Implications for treatment modality selection. J.Am.Acad.Dermatol. 26 (6):976-990, 1992. Saldanha G., Fletcher A., Slater D.N. Basal cell carcinoma: a dermatopathological and molecular biological update. Br.J.Dermatol. 148 (2):195-202, 2003. Sau P., McMarlin S.L., Sperling L.C., Katz R. Bowen's disease of the nail bed and periungual area. A clinicopathologic analysis of seven cases. Arch.Dermatol. 130 (2):204-209, 1994. Schreiber M.M., Moon T.E., Fox S.H., Davidson J. The risk of developing subsequent nonmelanoma skin cancers. J.Am.Acad.Dermatol. 23 (6 Pt 1):1114-1118, 1990. Schroeder T.L., Sengelmann R.D. Squamous cell carcinoma in situ of the penis successfully treated with imiquimod 5% cream. J.Am.Acad.Dermatol. 46 (4):545-548, 2002. Schuller D.E., Berg J.W., Sherman G., Krause C.J. Cutaneous basosquamous carcinoma of the head and neck: a comparative analysis. Otolaryngol.Head Neck Surg. 87 (4):420-427, 1979. Schwartz R.A., Hansen R.C., Maize J.C. The blue-gray cystic basal cell epithelioma. J.Am.Acad.Dermatol. 2 (2):155-160, 1980. Sei J.F., Chaussade V., Zimmermann U., Tchakerian A., Clerici T., Franc B., Saiag P. Mohs' micrographic surgery: history, principles, critical analysis of its efficacy and indications. Ann.Dermatol.Venereol. 131 (2):173182, 2004.

Thomas VAN DAMME


Pagina 64

Referenties Sei J.F., Chaussade V., Saiag P. Why Mohs micrographic surgery?. Ann.Dermatol.Venereol. 131 (2):141-143, 2004. Shriner D.L., McCoy D.K., Goldberg D.J., Wagner R.F., Jr. Mohs micrographic surgery. J.Am.Acad.Dermatol. 39 (1):79-97, 1998. Silverberg E., Boring C.C., Squires T.S. Cancer statistics, 1990. CA Cancer J.Clin. 40 (1):9-26, 1990. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M., Bart R.S., Levenstein M.J. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 1: Overview. J.Dermatol.Surg.Oncol. 17 (9):713-718, 1991. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M., Bart R.S., Levenstein M.J. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 2: Curettage-electrodesiccation. J.Dermatol.Surg.Oncol. 17 (9):720-726, 1991. Silverman M.K., Kopf A.W., Bart R.S., Grin C.M., Levenstein M.S. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 3: Surgical excision. J.Dermatol.Surg.Oncol. 18 (6):471-476, 1992. Silverman M.K., Kopf A.W., Gladstein A.H., Bart R.S., Grin C.M., Levenstein M.J. Recurrence rates of treated basal cell carcinomas. Part 4: X-ray therapy. J.Dermatol.Surg.Oncol. 18 (7):549-554, 1992. Smeets N.W., Krekels G.A., Ostertag J.U., Essers B.A., Dirksen C.D., Nieman F.H., Neumann H.A. Surgical excision vs Mohs' micrographic surgery for basal-cell carcinoma of the face: randomised controlled trial. Lancet 364 (9447):1766-1772, 2004. Smeets N.W., Kuijpers D.I., Nelemans P., Ostertag J.U., Verhaegh M.E., Krekels G.A., Neumann H.A.. Mohs' micrographic surgery for treatment of basal cell carcinoma of the face--results of a retrospective study and review of the literature. Br.J.Dermatol. 151 (1):141-147, 2004. Staples M., Marks R., Giles G. Trends in the incidence of non-melanocytic skin cancer (NMSC) treated in Australia 1985-1995: are primary prevention programs starting to have an effect? Int.J.Cancer 78 (2):144-148, 1998. Stegman S.J., Tromovitch T.A. Modern Chemosurgery--microscopically controlled excision. West J.Med. 132 (1):7-12, 1980. Svanberg K., Andersson T., Killander D., Wang I., Stenram U., Andersson-Engels S., Berg R., Johansson J., Svanberg S. Photodynamic therapy of non-melanoma malignant tumours of the skin using topical delta-amino levulinic acid sensitization and laser irradiation. Br.J.Dermatol. 130 (6):743-751, 1994. Sznajder M., Chaussade V., Zimmermann U., Sei J.F., Bendersky N., Franc B., Saiag P. The cost of Mohs micrographic surgery for basal cell carcinoma. The Ambroise Pare hospital's experience (Boulogne, France). Ann.Dermatol.Venereol. 131 (2):150-156, 2004. Telfer N.R.. Mohs micrographic surgery for nonmelanoma skin cancer. Clin.Dermatol. 13 (6):593-600, 1995. Telfer N.R., Colver G.B., Morton C.A. Guidelines for the management of basal cell carcinoma. Br.J.Dermatol. 159 (1):35-48, 2008. Thissen M.R., Neumann M.H., Schouten L.J. A systematic review of treatment modalities for primary basal cell carcinomas. Arch.Dermatol. 135 (10):1177-1183, 1999. Tromovitch T.A., Beirne G., Beirne C. Mohs' technique (cancer chemosurgery). Treatment of recurrent cutaneous carcinomas. Cancer 19 (6):867-868, 1966. Vuyk H.D., Lohuis P.J. Mohs micrographic surgery for facial skin cancer. Clin.Otolaryngol.Allied Sci. 26 (4):265-273, 2001. Wennberg A.M., Larko O., Stenquist B. Five-year results of Mohs' micrographic surgery for aggressive facial basal cell carcinoma in Sweden. Acta Derm.Venereol. 79 (5):370-372, 1999.

Thomas VAN DAMME


Pagina 65

Referenties Wong C.S., Strange R.C., Lear J.T. Basal cell carcinoma. BMJ 327 (7418):794-798, 2003. Xie J., Murone M., Luoh S.M., Ryan A., Gu Q., Zhang C., Bonifas J.M., Lam C.W., Hynes M., Goddard A., Rosenthal A., Epstein E.H., Jr., de Sauvage F.J. Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature 391 (6662):90-92, 1998. Zachary C.B., Rest E.B., Furlong S.M., Arcedo P.N., McGeorge B.C., Kist D.A.. Rapid cytokeratin stains enhance the sensitivity of Mohs micrographic surgery for squamous cell carcinoma. J.Dermatol.Surg.Oncol. 20 (8):530-535, 1994. Zanetti R., Rosso S., Martinez C., Navarro C., Schraub S., Sancho-Garnier H., Franceschi S., Gafa L., Perea E., Tormo M. J., Laurent R., Schrameck C., Cristofolini M., Tumino R., and Wechsler J.. The multicentre south European study 'Helios'. I: Skin characteristics and sunburns in basal cell and squamous cell carcinomas of the skin. Br.J.Cancer 73 (11):1440-1446, 1996. Zitelli J.A. Mohs surgery for melanoma. In: Mikhail GR, editor. Mohs micrographic surgery. Philadelphia: WB Saunders; p. 275, 1991.

Thomas VAN DAMME


Pagina 66

Bijlagen

Bijlagen Bijlage 1: Figuren 1a en 1b

68

Bijlage 2: Figuren 2a en 2b

69

Bijlage 3: Figuur 3

70

Bijlage 4: Figuur 4

71

Bijlage 5: Figuren 5a,5b, 5c en 5d

72

Bijlage 6: Figuur 6

74

Bijlage 7: Figuren 7a,7b,7c,7d en 7e

75

Bijlage 8: Figuren 8a,8b,8c,8d en 8e

80

Bijlage 9: Figuur 9

85


86


87


88

Bijlaee 13: Figuur 13

89

Bijlage 14: Figuur 14

90

Thomas VAN DAMME


Pagina 67

Bijlagen

Bijlage 1: Figuur 1a en 1b.

Fig. 1a:

Bovenaanzicht van een tumor Legende -Gearceerde zone: te verwijderen tumorweefsel. -Centrale zone (geel) : tumorrand in twee gebieden nog niet vrij bij microscopisch evalueren van de vriescoupes verkregen bij een eerste snijronde. -Perifere zone (oranje): tumorrand in één van de twee gebieden (bovenste regio) nog niet geheel tumorvrij bij evaluatie van het verwijderde en verwerkte weefsel uit de tweede snijronde. -Meest perifere zone (grijs): na evaluatie van de coupes uit de derde snijronde blijkt al het tumorale weefsel verwijderd en kan de operatie als geslaagd beschouwd worden en het letsel kan gesloten worden.

Fig. 1b:

Dwarsdoorsnede van een tumor Legende -Gearceerde zone: te verwijderen tumorweefsel. -Centrale zone (geel) : tumorrand in twee gebieden nog niet vrij bij microscopisch evalueren van de vriescoupes verkregen bij een eerste snijronde. -Perifere zone (oranje): tumorrand in één van de twee gebieden (rechts op schets) nog niet geheel tumorvrij bij evaluatie van het verwijderde en verwerkte weefsel uit de tweede snijronde. -Meest perifere zone (grijs): na evaluatie van de coupes uit de derde snijronde blijkt al het tumorale weefsel verwijderd en kan de operatie als geslaagd beschouwd worden en het letsel kan geloten worden. beschouwd worden en het letsel

Thomas VAN DAMME


Pagina 68

Bijlagen

Bijlage 2: Figuur 2a en 2b. 2b Verdeling types tumoren SCC 8%

Ziekte van Bowen 1%

BCC 91%

Fig. 2a:

Taartdiagram dat de verdeling in tumortypes weergeeft voor alle operaties (in %).

Verdeling subtypes BCC Morpheaform/sclerodermiform BCC

Nodulair BCC 2,3%

1,4%

Superficiële BCC

BSC

Nodulocystisch BCC

0,2%

35,3%

60,7%

Fig. 2b:

Taartdiagram dat de verdeling in tumorsubtypes BCC weergeeft in %.

Thomas VAN DAMME

Mohs’ micrografische chirurgie in de behandeling van basaalbasaal en spinaalcelcarcinomen: De resultaten van 10 jaar ervaring in een ruimer perspectief geplaatst.

Pagina 69

Bijlagen

Bijlage 3: Figuur 3. Verdeling tumoren tussen geslachten

90 80 70 Percentages

60 50 40 30 20 10 0 SCC

Ziekte van Bowen

Morpheaform BCC

Nodulair BCC

Nodulocystisch BCC

Superficieel BCC

BSC

53

82

50

51

57

50

61

73

47

18

50

49

43

50

39

27

Alle types

BCC

Mannen (in %)

56

Vrouwen (in %)

44

Fig.3:

Histogram dat het percentage tumoren per tumor(sub)type per geslacht weergeeft.

Thomas VAN DAMME


Pagina 70

Bijlagen

Bijlage 4: Figuur 4. 0-4 operaties

Fig.4:

5-9 operaties

10-14 operaties 15-19 operaties 20 of meer operaties

98,1% van de operaties vond plaats in het gelaat en op het hoofd. Deze figuur geeft weer hoeveel operaties er per lichaamszone uitgevoerd werden. De grootte van het cirkeltje geeft het aantal operaties per gebied weer, zoals boven in de legende staat aangeduid.

Thomas VAN DAMME


Pagina 71

Bijlagen

Bijlage 5: Figuur 5a, 5b, 5c 5 en 5d.

Doorverwijzing patiënten Andere arts of specialist 10,6%

Dermatoloog UZ Gent 27,4%

Fig.5a:

Perifere dermatoloog 61,9%

Taartdiagram dat voor alle Mohspatiënten het aandeel doorverwijzers (in %) weergeeft.

Doorverwijzingen door perifere dermatoloog

Superficeel BCC 1,5%

Ziekte van Bowen 0,4%

Nodulocystisch BCC 0,2%

BSC 1,7% SCC 7,8%

Nodulair BCC 31,9%

Fig.5b:

Morpheaform BCC 56,5%

Taartdiagram dat voor alle Mohspatiënten doorverwezen door een perifere dermatoloog de tumor(sub)types weergeeft in %.

Thomas VAN DAMME


Pagina 72

Bijlagen

Doorverwijzingen door dermatoloog UZ Gent Ziekte van Bowen 2,1%

BSC 0,4%

Superficeel BCC 4,2% SCC 8,4%

Nodulair BCC 32,4%

Fig.5c:


Taartdiagram dat voor alle Mohspatiënten doorverwezen door een dermatoloog van het Universitair Ziekenhuis Gent de tumor(sub)types weergeeft in %.

Doorverwijzingen door andere arts of specialist Superficieel BCC 1,1%

Nodulocystisch BCC 1,1%

Ziekte van Bowen 3,3% SCC 10%

Nodulair BCC 32,2%

Fig.5d:


Taartdiagram dat voor alle Mohspatiënten doorverwezen door een andere arts of specialist de tumor(sub)types weergeeft in %.

Thomas VAN DAMME


Pagina 73

Bijlagen

Bijlage 6: Figuur 6. Primaire versus recidieve tumoren Primair

Recidief

90 76,5

80

Percentages tumoren

70

69,6

72,5

69,4

70

67,5

60

55,6

54,5

50 50 50

44,4 45,5

40 30,4 30

30,6

27,5

30

32,5 23,5

20 10 0

Tumortypes en tumorsubtypes

Fig.6:

Histogram dat per tumor(sub)type het aandeel primaire (groen) en recidieve (rood) tumoren weergeeft in percenten.

Thomas VAN DAMME


Pagina 74

Bijlagen

Bijlage 7: Figuur 7a, 7b, 7c, 7d, 7e. Omvang bij aanvang Beneden 2,00 cm²

Boven of gelijk aan 2,00 cm² 100

100 90

Percentages tumoren

80 70

69,2

71,6

71,4

67,6

66,7

55,4

60 50 40

75,7

54,5 45,5

44,6 30,8

28,4

30

28,6

33,3

32,4 24,3

20 10

0

0


Fig. 7a:

Histogram dat per tumor(sub)type het percentage tumoren weergeeft dat bij aanvang respectievelijk onder (groen) en boven (rood) de 2,00 cm² gelegen is.

Thomas VAN DAMME


Pagina 75

Bijlagen

Fig. 7b:

Boxplot die per tumortype de spreiding van de omvang bij sluiting weergeeft in cm². Onderscheid tussen primaire (blauw) en recidieve (groen) tumoren is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 76

Bijlagen

Fig. 7c:

Boxplot die per tumor(sub)type de spreiding van de omvang bij aanvang weergeeft in cm². Onderscheid tussen primaire (blauw) en recidieve (groen) tumoren is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 77

Bijlagen

Fig. 7d:

Boxplot die per tumortype de spreiding van de omvang bij aanvang weergeeft in cm². Onderscheid tussen mannelijke (blauw) en vrouwelijke (groen) patiënten is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 78

Bijlagen

Fig. 7e:

Boxplot die per tumor(sub)type de spreiding van de omvang bij aanvang weergeeft in cm². Onderscheid tussen mannelijke (blauw) en vrouwelijke (groen) patiënten is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 79

Bijlagen

Bijlage 8: Figuur 8a, 8b, 8c, 8d, 8e.

Omvang bij sluiting Aanvang beneden 2,00 cm²

Bij sluiting beneden 2,00 cm² 100100

100 90 80

Percentages tumoren

70

75,7 71,6

69,2

67,6

60

55,4

54,5

50 40

66,7

44,8 37,3

38,9

38,3 33,7 27,4 28,6

30

16,7

20

18,2

10 0


Fig. 8a:

Histogram dat per tumor(sub)type het percentage tumoren weergeeft dat bij sluiting respectievelijk onder (groen) en boven (rood) de 2,00 cm² gelegen is en vergelijkt met de omvang bij aanvang.

Thomas VAN DAMME


Pagina 80

Bijlagen

Fig. 8b:

Boxplot die per tumortype de spreiding van de omvang bij sluiting weergeeft in cm². Onderscheid tussen primaire (blauw) en recidieve (groen) tumoren is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 81

Bijlagen

Fig. 8c:

Boxplot die per tumor(sub)type de spreiding van de omvang bij sluiting weergeeft in cm². Onderscheid tussen primaire (blauw) en recidieve (groen) tumoren is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 82

Bijlagen

Fig. 8d:

Boxplot die per tumortype de spreiding van de omvang bij sluiting weergeeft in cm². Onderscheid tussen mannelijke (blauw) en vrouwelijke (groen) patiënten is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 83

Bijlagen

Fig. 8e:

Boxplot die per tumor(sub)type de spreiding van de omvang bij sluiting weergeeft in cm². Onderscheid tussen mannelijke (blauw) en vrouwelijke (groen) patiënten is hier duidelijk gemaakt en toont significante verschillen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 84

Bijlagen

Bijlage 9: Figuur 9.

Percentage van de ingrepen

Aantal snijrondes per tumor(sub)type

Fig. 9:

65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Nodulair BCC

NoduloNodulo cystisch BCC

Superficieel BCC

BSC

50

Morpheaform BCC 15,8

31

50

38,9

36,4

43,7

50

61,3

55,2

50

50

36,4

11,8

9,9

0

16,2

10,1

0

0

18,2

3,8

3,5

2,8

0

4,6

2,9

0

5,6

9,1

In 5 rondes tumorvrij

0,8

0,8

0

0

1,3

0

0

5,6

0


0,6

0,6

0

0

0,3

0,7

0

0

0


0,1

0,1

0

0

0,2

0

0

0

0

Alle types

BCC

SCC

Ziekte van Bowen

In 1 ronde tumorvrij

27,1

23,1

43,7


55,1

51,1


12,6


Grafiek en bijhorende tabel die per tumor(sub)type het relatieve aantal snijrondes per kolom weergeeft, uitgedrukt in percentages per tumor(sub)type.

Thomas VAN DAMME


Pagina 85

Bijlagen

Bijlage 10: Figuur 10aa en 10b.

Anesthesie bij aanvang (alle tumortypes) Onder algemene anesthesie 3,3%

Onder lokale anesthesie overgaand in algemene anesthesie 0,8% Onder lokale anesthesie Onder algemene anesthesie Onder lokale anesthesie 95,9%

Fig.. 10a:

Onder lokale anesthesie overgaand in algemene anesthesie

Taartdiagram dat de percentages per wijze van anesthesie bij aanvang weergeeft voor alle operaties.

Anesthesie bij aanvang (tumortypes en subtypes) Onder lokale anesthesie (in %) Onder algemene anesthesie (in %)

Percentage tumoren

Onder lokale anesthesie overgaand in algemene anesthesie (in %) 100% 98% 96% 94% 92% 90% 88% 86% 84%

0,8 3,3

1,3

2,8

0,4 1,1

4,6 10

95,9

98,6

97,2

100

100

100

94,1 90

Tumortypes en subtypes

Fig. 10b:

Histogram dat de percentages per wijze van anesthesie bij aanvang ng weergeeft voor de verschillende tumor(sub)types.

Thomas VAN DAMME


Pagina 86

Bijlagen

Bijlage 11: Figuur 11aa en 11b. 1

Anesthesie bij sluiting (alle tumortypes) Geen anesthesie 1,4%

Onder algemene anesthesie 14,3%

Onder lokale anesthesie Onder algemene anesthesie Geen anesthesie Onder lokale anesthesie 84,3%

Fig. 11a:

Taartdiagram dat de percentages per wijze van anesthesie bij sluiting weergeeft voor alle operaties.

Anesthesie bij sluiting (tumortypes en subtypes) Onder lokale anesthesie (in %) 100%

Onder algemene anesthesie (in %) 1,5

1,6

Percentage tumoren

1,4 9,1

95% 90%

Geen anesthesie (in %)

14

10,5

15,5 17,3

85%

30

80%

100

75% 84,4

88,1

84,5

90,9

81,2

70% 65%

100

70

60%

Tumortypes en subtypes

Fig. 11b:

Histogram dat de percentages per wijze van anesthesie bij sluiting weergeeft voor de verschillende tumor(sub)types. Thomas VAN DAMME


Pagina 87

Bijlagen

Bijlage 12: Figuur 12aa en 12b. 1

Dienst bij sluiting Oogheelkunde 1,4%

Otorhinolaryngologie 0,2%

Plastische heelkunde 7,2%

Orthopedie 0,1%

Dermatologie Hoofd- en Hoofd halschirurgie

Hoofd- en halschirurgie 8,3%

Dermatologie 82,7%

Fig. 12a:

Taartdiagram dat de verschillende diensten en afdelingen bij sluiting van de wonde weergeeft voor alle operaties.

Dienst bij sluiting 100%

Percentages tumoren

95%

0,2 0,1 0,2 1,4 1,6 7,2

7,2

1,4 7

10

0,2 1,3

1,8

7,8

7,2

Orthopedie 9,1 Otorhinolaryngologie

90%

Oogheelkunde

4,7 8,3

8

9,9

10,5

85%

Plastische heelkunde 100

80%

100

20 90,9

75%

86,3 82,7

82,9

81,7

Hoofd- en halschirurgie Dermatologie

80,2

70% 70 65%

Tumoren en subtypes tumoren

Fig. 13a:

Histogram dat per tumor(sub)type het aandeel van de verschillende afdelingen bij sluiting weergeeft.

Thomas VAN DAMME


Pagina 88

Bijlagen


Sluitingswijze per tumor(sub)type in % Percentages tumoren

75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Ziekte MorNoduloNoduvan pheacystisch lair BCC Bowen form BCC BCC

Superficieel BCC

BSC

50

72,2

27,3

25,9

0

11,1

54,5

13,2

13,9

0

16,7

9,1

42,9

11

4,2

0

0

9,1

1,5

0

4,8

1,9

0

0

0

1,1

0

0

1,3

0,8

50

0

0

0,8

0,9

0

0

0,9

1,2

0

0

0

Primair + ent

0,5

0,5

0

0

0,4

0

0

0

0

Primair + flap

0,5

0,5

0

0

0,4

0,8

0

0

0

Secundair + ent

0,2

0,3

0

0

0,4

0

0

0

0

Composite graft

0,2

0,3

0

0

0,4

0

0

0

0

Epithese

0,2

0,1

1,5

0

0,2

0

0

0

0

Amputatie

0,1

0

1,5

0

0

0

0

0

0

Alle types

BCC

SCC

Primair

43,4

42,5

51,5

57,1

35,3

51,4

Flap

27,3

28,4

17,6

0

31,2

FTG

13,4

13,1

17,6

0

STG

8,6

8,3

8,8

Per secundam

3,7

3,9

1

Primair + per secundam

Flap + ent

Fig. 13:

Grafiek en bijhorende tabel die per tumor(sub)type alle mogelijke sluitingswijzes per kolom weergeeft, uitgedrukt in percentages per tumor(sub)type.

Thomas VAN DAMME


Pagina 89

Bijlagen


Toename voor en na de Mohsingreep als vergrotingsfactor uitgedrukt

2,4

Morpheaform BCC 2,56 Superficieel BCC 2,53 BCC (alle subtypes) 2,41

2,3

Nodulocystisch BCC 2,36

2,6 2,5

Nodulair BCC 2,18

2,2 2,1

SCC 2,05 BSC 1,95

2

Astitel

1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3

Ziekte van Bowen 1,23

1,2 1,1 1

1

0,9 Omvang bij aanvang (waarde 1)

Fig. 14.:

Toename van de omvang bij sluiting (relatieve stijging)

Als we van ieder tumor(sub)type de mediane waarde van omvang bij aanvang als relatief beginpunt (hier 1) kiezen, kunnen we aan de hand van de mediane waarden van de omvang bij sluiting uitzetten met welke vergrotingsfactor het tumor(sub)type is toegenomen.

Thomas VAN DAMME


Pagina 90

Academiejaar Thomas G.S. VAN DAMME. Promotor: Prof. Dr. K. Ongenae

Recommend Documents