GEZONDHEIDSWE TENSCHAPPEN
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 – 2010
DE BEHANDELING VAN MIGRAINE TIJDENS ZWANGERSCHAP EN LACTATIE
Marlies VAN DE VOORDE
Promotor: Prof. Dr. K. Paemeleire
Scriptie voorgedragen in de 2de master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
ii
GEZONDHEIDSWE TENSCHAPPEN
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2009 – 2010
DE BEHANDELING VAN MIGRAINE TIJDENS ZWANGERSCHAP EN LACTATIE
Marlies VAN DE VOORDE
Promotor: Prof. Dr. K. Paemeleire
Scriptie voorgedragen in de 2de master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
iii
iv
VOORWOORD Graag wil ik mijn promotor Prof. Dr. K. Paemeleire bedanken voor de enthousiaste en nauwgezette begeleiding. Het hele proces dankzij welke deze thesis tot stand is gekomen werd door hem van nabij gevolgd. Ik kon altijd bij hem terecht als ik problemen had en telkens gaf hij heel goede suggesties en nam ruim de tijd om al mijn vragen te beantwoorden. Zijn grote interesse en kennis van de migraineproblematiek werkten heel motiverend tijdens het schrijven van deze thesis.
Verder wil ook mijn ouders bedanken voor de nooit verminderende steun die zij me bieden tijdens mijn studies. Mijn broer Gert wil ik bedanken om mij op te vrolijken op momenten dat ik het wat moeilijker had bij het schrijven van deze thesis. Mijn vriend Karel dank ik voor de vele ondersteunende en begrijpende woorden. Als laatste wil ik mijn studiegenoten danken voor de goede oplossingen die zij aanbrachten wanneer er onduidelijkheden waren en de vele leuke momenten. Zij waren voor mij een belangrijke steun bij het schrijven van deze thesis.
v
INHOUDSTAFEL ABSTRACT ..........................................................................................................................1 1
INLEIDING ..........................................................................................................................2
1.1
INLEIDING MIGRAINE ...........................................................................................................2
1.2
MIGRAINE, HORMONEN IN ZWANGERSCHAP ......................................................................5
1.3
BEHANDELING VAN MIGRAINE.............................................................................................5
1.3.1
NIET-FARMACOLOGISCHE BEHANDELING ..............................................................................5
1.3.2
FARMACOLOGISCHE BEHANDELING .......................................................................................6
1.3.2.1
Enkele principes bij het toedienen van medicatie tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie ....................................................................................................................................8
1.3.2.2
Geneesmiddelen tijdens zwangerschap .................................................................................9
1.3.2.2.1
Risicocategorieën van geneesmiddelen tijdens zwangerschap ..............................................9
1.3.2.2.2
Teratogeniciteit en toxiciteit ................................................................................................10
1.3.2.2.3
Patroon van teratogeniciteit in de tijd .................................................................................10
1.3.2.2.4
Intensiteit van blootstelling en variabiliteit in respons ........................................................12
1.3.2.3
Geneesmiddelen tijdens lactatie ..........................................................................................12
1.3.2.3.1
Concentratie van een geneesmiddel in de moedermelk .......................................................13
1.3.2.3.2
Kinetiek en melkinname .......................................................................................................13
1.3.2.3.3
Praktische aanbevelingen ....................................................................................................13
1.4
DOEL VAN DE THESIS ..........................................................................................................14
2
METHODOLOGIE ...........................................................................................................15
3
RESULTATEN ..................................................................................................................16
3.1
ACUTE BEHANDELING ........................................................................................................16
3.1.1
SYMPTOMATISCHE BEHANDELING .......................................................................................16
3.1.1.1
Niet steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en aspirine ........................16
3.1.1.2
Paracetamol .........................................................................................................................23
3.1.1.3
Codeïne ................................................................................................................................25
3.1.1.4
Anti-emetica ........................................................................................................................28
3.1.2
SPECIFIEKE BEHANDELING ...................................................................................................33
3.1.2.1
Triptanen (selectieve 5-HT 1B/1D receptor agonisten) ........................................................33
3.1.2.2
Ergotamine en dihydroergotamine........................................................................................36
3.2
PROFYLACTISCHE BEHANDELING .....................................................................................39
3.2.1
Β-BLOKKERS .........................................................................................................................39
3.2.2
ANTI-EPILEPTICA ..................................................................................................................43
3.2.3
FLUNARIZINE ........................................................................................................................48
3.2.4
AMITRIPTYLINE .....................................................................................................................49
3.3
BEHANDELING VAN STATUS MIGRAINOSUS .......................................................................51 vi
3.3.1
CORTICOSTEROÏDEN .............................................................................................................52
4
DISCUSSIE ........................................................................................................................54
4.1
NIET-FARMACOLOGISCHE BEHANDELING .......................................................................55
4.2
FARMACOLOGISCHE BEHANDELING .................................................................................55
4.2.1
BEHANDELING VAN MIGRAINE TIJDENS CONCEPTIE .............................................................55
4.2.2
BEHANDELING VAN MIGRAINE TIJDENS ZWANGERSCHAP ....................................................57
4.2.2.1
Aanvalsbehandeling.............................................................................................................57
4.2.2.1.1
Symptomatische behandeling ...............................................................................................57
4.2.2.1.2
Specifieke behandeling.........................................................................................................58
4.2.2.2
Profylactische behandeling ..................................................................................................58
4.2.2.3
Behandeling van status migrainosus....................................................................................60
4.2.3
BEHANDELING VAN MIGRAINE TIJDENS LACTATIE ..............................................................60
4.2.3.1
Symptomatische behandeling ..............................................................................................60
4.2.3.2
Specifieke behandeling ........................................................................................................61
4.2.3.3
Profylactische behandeling ..................................................................................................61
4.2.3.4
Behandeling van status migrainosus....................................................................................62
4.3
BEHANDELPLAN VOOR MIGRAINE TIJDENS ZWANGERSCHAP EN LACTATIE ..................63
5
REFERENTIELIJST ........................................................................................................65
vii
ABSTRACT Inleiding - Migraine is een frequent voorkomende aandoening met de hoogste prevalentie bij vrouwen in de reproductieve fase. Hoewel migraine soms niet-farmacologisch behandeld kan worden, dient men bij het voorschrijven van medicatie tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie rekening te houden met de mogelijke negatieve effecten op de baby. Het doel van deze thesis is om een behandelplan op te stellen met de meest veilige medicatie tijdens de verschillende perigestationele perioden. Methode - Het voorgestelde behandelplan is gebaseerd op een literatuurstudie met als bronnen vooral de originele onderzoekspublicaties. Deze werden elektronisch opgezocht via “Web of Science” en “Pub Med”, via het archief van de biomedische bibliotheek van de Universiteit Gent en rechtstreeks aan de auteurs gevraagd. Enkele farmaceutische bedrijven werden aangeschreven. De veiligheid van de geneesmiddelen aspirine, diclofenac, ibuprofen, naproxen, paracetamol, codeïne, domperidone, metoclopramide, alizapride, ondansetron, triptanen, ergotamine en dihydroergotamine, propranolol, metoprolol, natriumvalproaat, topiramaat, flunarizine, amitriptyline en corticosteroïden werd bestudeerd tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie, indien hiervoor voldoende informatie beschikbaar was. Resultaten - Niet-farmacologische behandelingen worden aangeraden tijdens zwangerschap en lactatie, omdat deze, op kruidentherapie na, geen gevaar inhouden voor de foetus. Als farmacologische behandeling is paracetamol de eerste keuze aanvalsbehandeling tijdens zowel zwangerschap als lactatie. β-blokkers zijn de eerste keuze voor profylactische behandeling, met een lichte voorkeur voor metoprolol tijdens de zwangerschap en voor propranolol tijdens lactatie. Discussie - Daar waar het opgestelde behandelingsschema algemeen kan ondersteunen bij het voorschrijven van de meest gepaste medicatie, blijft het de verantwoordelijkheid van de individuele arts om voor de patiënte en haar ongeboren kind op elk ogenblik de meest adequate keuze te maken.
1
1
INLEIDING
1.1
INLEIDING MIGRAINE
Migraine is een frequent voorkomende aandoening met een éénjaarsprevalentie van 18% voor vrouwen en 6% voor mannen 1. In de prepubertaire periode komt migraine echter evenveel voor bij jongens als bij meisjes, maar vanaf de puberteit komt de ziekte drie keer frequenter voor bij meisjes 2. Hoewel de aandoening dus ook op kinderleeftijd voorkomt, begint deze meestal tijdens de puberteit. De prevalentie is het hoogst op 40-jarige leeftijd en bij vrouwen ziet men na de menopauze terug een daling van de frequentie 1.
Om de diagnose van migraine (met of zonder aura) te stellen, hanteert men enkele diagnostische criteria. Deze worden weergegeven in tabel 1. Tabel 1: Diagnostische criteria voor migraine 3
1. Migraine zonder aura A. Minstens 5 aanvallen die voldoen aan criteria B-D
B. Aanvallen duren 4 - 72 uren (onbehandeld of behandeld zonder succes)
C. Hoofdpijn heeft minstens 2 van de volgende kenmerken: 1. unilateraal 2. pulserend 3. matig tot ernstig in intensiteit 4. verergert bij of vermijden van routinematige fysieke activiteit (vb. wandelen of een trap opgaan)
D. Tijdens de hoofdpijn is er minstens één van de volgende twee symptomen aanwezig: 1. nausea en/of braken 2. fotofobie en fonofobie
E. Kan niet toegeschreven worden aan een andere aandoening
2. Typische aura met migrainehoofdpijn A. Minstens twee aanvallen voldoen aan criteria B-D
B. Aura bestaat uit minstens één van de volgende kenmerken, maar niet motorische zwakte: 1. volledig reversibele visuele symptomen met positieve kenmerken (vb. flikkeringen, vlekken of lijnen), en/of negatieve kenmerken (i.e. verlies van zicht) 2
2. volledig reversibele sensoriële symptomen met positieve kenmerken (i.e. naaldenprikken) en/of negatieve kenmerken (i.e. gevoelloosheid) 3. volledig reversibele taal- en spraakstoornissen
C. Minstens twee van de volgende kenmerken: 1. homonieme visuele symptomen en/of unilaterale sensoriële symptomen 2. minstens één aura symptoom ontwikkelt gradueel over ≥ 5 minuten en/of verschillende aura symptomen volgen elkaar op over ≥ 5 minuten 3. elk symptoom duurt ≥ 5 en ≤ 60 minuten
D. Hoofdpijn voldoet aan criteria B-D van migraine zonder aura, begint tijdens de aura of volgt binnen de 60 minuten na de aura
E. Kan niet toegeschreven worden aan een andere aandoening
3. Typische aura met niet-migrainehoofdpijn A. Minstens twee aanvallen voldoen aan criteria B-D
B. Aura bestaat uit minstens één van de volgende kenmerken, maar niet motorische zwakte: 1. volledig reversibele visuele symptomen met positieve kenmerken (vb. flikkeringen, vlekken of lijnen) en/of negatieve kenmerken (i.e. verlies van zicht) 2. volledig reversibele sensoriële symptomen met positieve kenmerken (i.e. naaldenprikken) en/of negatieve kenmerken (i.e. gevoelloosheid) 3. volledig reversibele taal- en spraakstoornissen
C. Minstens twee van de volgende kenmerken: 1. homonieme visuele symptomen en/of unilaterale sensoriële symptomen 2. minstens één aura symptoom ontwikkelt gradueel over ≥ 5 minuten en/of verschillende aura symptomen volgen elkaar op over ≥ 5 minuten 3. elk symptoom duurt ≥ 5 en ≤ 60 minuten
D. Hoofdpijn voldoet niet aan criteria B-D van migraine zonder aura, begint tijdens de aura of binnen de 60 minuten na de aura
E. Kan niet toegeschreven worden aan een andere aandoening
3
Een volledige migraineaanval begint met een prodromale fase bij 12 - 71% van de patiënten 4, wordt gevolgd door een aura bij 20 - 30% van de patiënten, waarna er hoofdpijn voorkomt met begeleidende symptomen 1. De prodromale fase duurt enkele uren tot dagen en gaat gepaard met pijn in de nek, stemmingsveranderingen, moeheid, vochtretentie of gevoeligheid voor sensorische prikkels. De prodromale fase kan gevolgd worden door een aura welke gekenmerkt wordt door homonieme visuele stoornissen zoals homonieme hemianopsie, verspreide vlekken in het gezichtsveld evenals het zien van zaagtandlijnen, elementaire vormen zoals vierkanten en driehoeken of scintillaties. Deze patiënten kunnen eveneens unilaterale paresthesieën of gevoelloosheid gewaarworden en taalstoornissen vertonen. Meestal gaat deze aura de hoofdpijn vooraf en is er een vrij interval van 15 tot 30 minuten, maar het is ook mogelijk dat de aanval begint met hoofdpijn of dat de hoofdpijn en de aura simultaan beginnen. In de derde fase ontstaat hoofdpijn met begeleidende symptomen zoals nausea, braken, fotofobie en fonofobie. Niet bij iedere patiënt bestaat de migraineaanval uit deze drie fasen of verloopt een aanval strikt volgens dit schema. De meeste patiënten voelen zich na een aanval minder goed en dienen te recupereren.
De oorzaak van migraine is niet goed gekend en het is nog steeds onduidelijk of de ziekte een perifere (vasodilatatie) of centrale oorsprong heeft 5. Een mogelijke oorzaak voor het ontstaan van hoofdpijn tijdens een migraineaanval is een depressie van de cerebrale cortex. Dit kan een activatie van het trigemino-vasculair systeem veroorzaken, wat betekent dat stimulatie van trigeminale nociceptoren een meningeale vasodilatatie veroorzaken. Deze meningeale vasodilatatie zou enerzijds het gevolg kunnen zijn van vrijstelling van substance P en calcitonine gene-related peptide (CGRP) door trigeminale zenuwuiteinden tijdens neurogene inflammatie, anderzijds zou het gemedieerd kunnen worden door het neuronale autonome systeem. De aura die sommige patiënten ondervinden zou eveneens het gevolg kunnen zijn van een zich traag verspreidende depressie van de cortex 6. In klinische observaties werd inderdaad gezien dat de progressie van een aura overeenkomt met een proces van een traag voortschrijdende transiënte vermindering van de corticale functie, met een snelheid van ongeveer 3 mm per minuut.
Volgens Sprenger en Goadsby zou het volledige klinische beeld van migraine kunnen verklaard worden door een dysfunctie van de neuromodulerende structuren in de hersenstam zoals de locus coeruleus, en de periaquetuctale grijze massa 7. De locus coeruleus, de belangrijkste noradrenerge nucleus, speelt een kritische rol in de regulatie van corticale functies en moduleert antwoorden op afferente stimuli 8. In een onderzoek over acute migraineaanvallen met de PET techniek werd een activatie van het dorsolaterale deel van de hersenstam gezien, waarin de locus coeruleus ligt 9,10. Door de slechte spatiële resolutie van de PET-scan bestaat hierover echter nog onduidelijkheid.
4
1.2
MIGRAINE, HORMONEN IN ZWANGERSCHAP
Schommelingen
in
de
oestrogeenconcentratie
kunnen
een
uitlokkende
factor
zijn
voor
2
migraineaanvallen . In perioden met weinig oestrogeenschommelingen zoals voor de menarche, tijdens de zwangerschap en na de menopauze, komt migraine veel minder voor dan tijdens de reproductieve
fase
bij
oestrogeenschommelingen
niet-zwangere 11
vrouwen,
die
gekenmerkt
wordt
door
sterke
. De daling van oestrogenen tijdens de premenstruele periode is een
trigger voor een migraineaanval tijdens de menstruatie 12. Bij sommige vrouwen komt migraine zowel tijdens de menstruatie als op andere momenten tijdens de menstruele cyclus voor (menstrueel gerelateerde migraine), bij andere is dit enkel tijdens de menstruatie (pure menstruele migraine). Soms vindt men echter geen verband tussen migraine en de menstruatie (niet-menstrueel gerelateerde migraine) 11.
Tijdens de zwangerschap is er gedurende 40 weken een progressieve stijging van de oestrogenenconcentratie en zijn er weinig schommelingen 2. Dit kan verklaren waarom 50 tot 90% van de vrouwen tijdens de zwangerschap minder migraineaanvallen hebben. De meeste verbeteringen worden vastgesteld in het tweede en derde trimester. Toch ziet men bij sommige vrouwen een verergering van migraine tijdens de zwangerschap en komt het –weliswaar zelden– voor dat vrouwen dan een eerste migraineaanval krijgen, dit vooral in het eerste trimester. Deze vrouwen lijden dan vaker aan migraine met aura 11.
1.3
BEHANDELING VAN MIGRAINE
1.3.1
Niet-farmacologische behandeling
Hoewel bij de meeste vrouwen de frequentie van migraineaanvallen daalt tijdens de zwangerschap, blijven sommige vrouwen toch last hebben. Een deel van deze vrouwen heeft dan tijdens de zwangerschap toch nood aan een behandeling. Deze behandeling kan zowel niet-farmacologisch als farmacologisch zijn.
Een belangrijke niet-farmacologische behandeling is gedragstherapie, welke kan onderverdeeld worden in relaxatietraining, biofeedback en cognitieve gedragstherapie (stress management)
13
.
Daarnaast bestaan er fysieke behandelingen zoals accupunctuur, fysiotherapie en cold pack. Kruidentherapie met zowel boerenwormkruid als groot hoefblad werden vroeger frequent gebruikt 14. Boerenwormkruid inhibeert prostaglandines (PG) en de secretie van serotonine. Het heeft eveneens een invloed op de contractiliteit van de hersenbloedvaten. In een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebogecontroleerde, multicentrische studie met boerenwormkruid zag men een daling van het aantal aanvallen in vergelijking met placebo 15. Ook drie andere studies toonden positieve effecten op 5
het aantal migraineaanvallen inflammatoire kenmerken
14
16-18
. Eén studie vond geen verschil
19
. Groot hoefblad heeft anti-
en zijn effectiviteit voor de profylaxe van migraine werd aangetoond 20,21.
Relaxatie met of zonder biofeedback training is effectief bij 50 tot 80% van de gemotiveerde patiënten 22
. In een studie vergeleek men het effect van accupunctuur met dat van shamaccupunctuur en
standaardtherapie voor migraine profylaxe met β-blokkers, calcium-kanaal blokkers of anti-epileptica 23
. Men kwam tot de onverwachte conclusie dat alle drie de behandelingen effectief waren en dat de
vermindering van het aantal dagen met migraine niet statistisch significant verschillend was tussen de drie groepen. Tot de niet-farmacologische behandeling behoort eveneens het vermijden van uitlokkende factoren voor migraineaanvallen
24
. Patiënten zullen vaak zelf kunnen aangeven welke
triggers ze best vermijden. Dit kunnen onder andere bepaalde voedingsstoffen zijn zoals alcohol en cafeïne, het overslaan van maaltijden, onregelmatige slaap of bepaalde types van licht.
Deze niet-farmacologische behandeling is enorm belangrijk tijdens de zwangerschap, omdat ze geen potentiële negatieve effecten heeft op de foetus. Kruidentherapie is evenwel te vermijden omdat er geen toxiciteitgegevens bekend zijn. Spijtig genoeg zijn deze niet-farmacologische behandelingen niet altijd even effectief en is er toch medicatie nodig tijdens de zwangerschap.
1.3.2
Farmacologische behandeling
Er bestaat een breed arsenaal aan medicatie die kan gegeven worden tegen migraine. Er zijn zowel aanvalsbehandelingen als profylactische behandelingen. Bij het voorschrijven van medicatie past men een stapsgewijze strategie toe
25
. Wanneer een patiënt met migraine op consultatie komt start men
telkens met het geven van een aanvalsbehandeling. Eerst wordt symptomatische medicatie geprobeerd (NSAID’s, paracetamol, anti-emetica). Wanneer dit onvoldoende helpt schakelt men over op behandeling met specifieke medicatie tegen migraine, dit zijn triptanen en ergotamine of dihydroergotamine. De effectiviteit van deze laatste twee is echter niet duidelijk. Een profylactische behandeling wordt voorgeschreven wanneer een patiënt meer dan 2 tot 3 keer per maand een migraineaanval heeft of wanneer de migraineaanvallen ernstig invaliderend zijn. Mogelijke eerstelijns profylactische behandelingen zijn metoprolol, propranolol, natriumvalproaat, topiramaat, flunarizine en amitriptyline. Deze laatste wordt vooral voorgeschreven bij spanningshoofdpijn met migrainekenmerken. Corticosteroïden worden gegeven als behandeling voor status migrainosus. Zowel de European Federation of Neurological Societies (EFNS) als de American Academy of Neurology (AAN) stelden evidentiecategorieën op voor al deze verschillende geneesmiddelen.
6
Tabel 2: Evidentiecategorieën voor de behandeling van migraine 13,26
Evidentie van effectiviteit EFNS
AAN
Aspirine
A
A
Diclofenac
A
B
Ibuprofen
A
A
Naproxen
A
B
A Aanvalsbehandelingen Paracetamol/Acetaminofen
B
NSAIDs
Anti-emetica Domperidone
B
wordt niet vermeld
Metoclopramide
B
wordt niet vermeld
Triptanen
A
A
Ergotamine en dihydroergotamine
wordt niet vermeld
B
Metoprolol
A
B
Propranolol
A
A
Topiramaat
A
C
Natriumvalproaat
A
A
Flunarizine
A
wordt niet vermeld
Amitriptyline
B
A
Β- blokkers
Profylactische behandeling
Anti-epileptica
Legende: EFNS, evidentie van effectiviteit 27 Graad A: (bewezen effectief, ineffectief of schadelijk), vereist minstens 1 overtuigende klasse 1 studie of minstens twee consistente, overtuigende klasse 2 studies. Graad B: (waarschijnlijk effectief, ineffectief of schadelijk), vereist minstens een overtuigende klasse 2 studie of heel overtuigende klasse 3 evidentie. Graad 3: (mogelijks effectief, ineffectief of schadelijk), vereist minstens twee overtuigende klasse 3 studies. Klasse 1: een adequate, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met voldoende power met een gemaskeerde uitkomstbeoordeling in een representatieve populatie of een adequate systematische review of prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie met voldoende power met gemaskeerde uitkomstbeoordeling in representatieve populaties. Volgende zaken zijn vereist: (a) randomisatieverborgenheid, (b) de primaire uitkomst(en) is/zijn duidelijk gedefinieerd, (c) exclusie- en inclusiecriteria zijn duidelijk 7
gedefinieerd, (d) er wordt adequaat rekening gehouden met drop outs en crossovers met een voldoende laag aantal om een minimale potentiële bias te hebben, (e) relevante basiskarakteristieken zijn weergegeven en substantieel gelijk tussen de behandelingsgroepen of er is een goede statistische aanpassing voor verschillen. Klasse 2: Prospectieve gematchte groep cohort studie in een representatieve populatie met gemaskeerde uitkomstbeoordeling dat voldoet aan criteria a - e hierboven, of gerandomiseerde, gecontroleerde studie in een representatieve populatie die niet voldoet aan criteria a - e. Klasse 3: Alle andere gecontroleerde studies in een representatieve populatie, waar resultaat beoordeling onafhankelijk is van de behandeling van de patiënt.
AAN, evidentie van effectiviteit Graad A: verschillende, adequate, gerandomiseerde klinische studies welke direct relevant zijn voor aanbevelingen, geven een consistent patroon van bevindingen. Graad B: er is evidentie afkomstig van gerandomiseerde klinische studies die de aanbeveling ondersteunen, maar er is geen optimale wetenschappelijke ondersteuning. Graad C: Het US Headache Consortium verzamelde een consensus over de aanbeveling in de afwezigheid van relevante gerandomiseerde gecontroleerde studies.
1.3.2.1 Enkele principes bij het toedienen van medicatie tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Na het drama in de jaren 60 van vorige eeuw, waarbij ernstige foetale afwijkingen voorkwamen als gevolg van het gebruik van thalidomide is men tot het besef gekomen dat voldoende kennis nodig is over de veiligheid van het gebruik van geneesmiddelen bij conceptieplanning en tijdens zwangerschap en lactatie. Teratogeniciteitsstudies en studies over andere negatieve effecten op het kind zijn daarom vereist bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen.
Wanneer een vrouw een zwangerschap plant, zwanger is of borstvoeding geeft, wordt aangeraden om medicatie zoveel mogelijk te vermijden wegens de mogelijke teratogene of negatieve effecten op de baby. Voor sommige vrouwen met invaliderende en frequente migraineaanvallen is medicatie tijdens deze perioden echter onmisbaar. Het is belangrijk dat een arts dan kiest voor het minst schadelijke geneesmiddel voor de baby dat toch voldoende effectief is om de migraineaanvallen van de moeder te behandelen. Bij sommige vrouwen kan migraine slechts onder controle gebracht worden met welbepaalde medicatie die mogelijks schade toebrengt aan het kind. Een grondige kennis van de specifieke teratogene effecten en de meest risicovolle momenten van toediening kan helpen om de negatieve effecten op de baby zo veel mogelijk te beperken. De schade die een geneesmiddel kan veroorzaken hangt vooral af van de eigenschappen van dat geneesmiddel, maar ook het moment en de intensiteit van de blootstelling en de variabiliteit in respons spelen een rol.
8
1.3.2.2 Geneesmiddelen tijdens zwangerschap 1.3.2.2.1 Risicocategorieën van geneesmiddelen tijdens zwangerschap
Er werd reeds belangrijk onderzoek verricht en ervaring verworven in verband met de veiligheid van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap. De U.S. Food and Drug Administration (FDA), een gezaghebbend Amerikaans agentschap dat de veiligheid van medicatie onderzoekt, stelde de wereldwijd aanvaarde “FDA pregnancy categories” op. Hierbij worden geneesmiddelen ingedeeld in categorieën volgens hun veiligheid tijdens de zwangerschap, aangeduid met een lettercode (A, B, C, D en X). Tabel 3: FDA pregnancy categories 28
Categorie A: Adequate studies hebben geen risico aangetoond voor de foetus in het eerste trimester van de zwangerschap (en er is geen evidentie voor risico tijdens latere trimesters). Categorie B: Dierenstudies hebben geen risico aangetoond voor de foetus. Er zijn geen gecontroleerde, adequate studies bij zwangere vrouwen beschikbaar. Categorie C: Dierenstudies hebben negatieve effecten op de foetus aangetoond. Er zijn geen gecontroleerde, adequate studies bij de mens beschikbaar. Mogelijke voordelen kunnen het gebruik van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen rechtvaardigen ondanks mogelijke risico’s. Categorie D: Er is een positieve evidentie van foetaal risico bij de mens, gebaseerd op negatieve effecten bij onderzoek of uit ervaring. Voordelen kunnen het gebruik van het geneesmiddel rechtvaardigen bij zwangere vrouwen ondanks de mogelijke risico’s. Categorie X: Studies bij dieren en bij de mens hebben foetale afwijkingen aangetoond en/of er is positieve evidentie voor foetaal risico bij de mens gebaseerd op negatieve effecten vastgesteld uit onderzoek of uit ervaring door gebruik. Mogelijke voordelen wegen niet op tegen het risico ten gevolge van gebruik van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen.
9
Tabel 4: Geneesmiddelen voor de behandeling van migraine die in deze thesis besproken worden en hun bijbehorende FDA categorie
Geneesmiddel
24,29
FDA classificatie
Geneesmiddel
FDA classificatie C
Aspirine
C
Diclofenac
C
Triptanen Ergotamine en dihydroergotamine Β- blokkers
Ibuprofen
C
Metoprolol
C
Naproxen
C
C
Paracetamol
B
Propranolol Anti-epileptica
C voor korte perioden,
Topiramaat
C
D voor lange perioden
Natriumvalproaat
D
NSAIDS
Codeïne Anti-emetica
X
Flunarizine
C
Domperidone
C
Amitriptyline
C
Metoclopramide
B
Corticosteroïden
C
Alizapride
Geen label weergegeven
Ondansetron
B
1.3.2.2.2 Teratogeniciteit en toxiciteit
Geneesmiddelen kunnen zowel teratogene als toxische effecten hebben op de baby 30. Teratogeniciteit wordt gedefinieerd als het ontstaan van een structurele of functionele dysgenese van foetale organen en/of delen van het skelet veroorzaakt door een bepaald agens onder bepaalde blootstellingsvoorwaarden. Typische manifestaties zijn foetale groeirestrictie, foetale dood, carcinogenese en majeure malformaties. Minder dat 1% van de geboortedefecten wordt door teratogene chemische agentia veroorzaakt 31. Sommige geneesmiddelen veroorzaken geen teratogeniciteit maar eerder foetale toxiciteit, wat inhoudt dat ze negatieve effecten hebben op de gezondheid van het kind na langdurige blootstelling in utero 30. 1.3.2.2.3 Patroon van teratogeniciteit in de tijd
Tijdens de eerste 2 weken na conceptie kan blootstelling aan een teratogeen geneesmiddel aanleiding geven tot embryonale sterfte en spontane abortus
32
(zie figuur 1). Drie tot acht weken na conceptie,
dit is tijdens de organogenese, is de meest gevoelige periode voor het ontwikkelen van ernstige structurele schade als gevolg van een teratogeen geneesmiddel. De structurele organisatie van het embryo gebeurt in een goed gedefinieerde volgorde: ogen en hersenen, skelet en ledematen, hart en 10
Figuur 1: Kritische perioden in de ontwikkeling van de mens 33
Legende: Schematische voorstelling van de kritische perioden van de prenatale ontwikkeling bij de mens. Tijdens de eerste 2 weken van de ontwikkeling is het embryo meestal niet vatbaar voor teratogenen; een teratogeen zal ofwel de meeste of alle cellen beschadigen, wat resulteert in de dood van het embryo, of zal slechts enkele cellen beschadigen, die zullen recupereren en het embryo zal ontwikkelen zonder congenitale aandoeningen. Paars: heel gevoelige perioden, wanneer congenitale aandoeningen kunnen ontstaan. Groen: perioden waarin de foetus minder gevoelig is aan teratogenen, in deze perioden kunnen mineure congenitale afwijkingen veroorzaakt worden. 11
grote bloedvaten, palatum en urogenitaal systeem 34. Het type van misvorming zal dus afhankelijk zijn van de periode van blootstelling aan de teratogene stoffen en deze meest kritische periode is verschillend voor elk weefsel en elk orgaan
32
. In de eindfase van de foetale ontwikkeling treedt
histogenese en functionele maturatie op 34. Tijdens deze periode is de foetus zeer afhankelijk van een voldoende toevoer van voedingsstoffen en wordt de ontwikkeling geregeld door allerlei hormonen. Er ontstaan geen grote structurele misvormingen meer, maar er worden wel mineure anatomische afwijkingen veroorzaakt. Geneesmiddelen die interfereren met de toevoer van voedingsstoffen of met de hormonale huishouding kunnen in deze periode een ernstige invloed hebben op de groei en ontwikkeling waardoor groeiretardatie en functionele problemen zoals mentale retardatie kunnen ontstaan 32.
1.3.2.2.4 Intensiteit van blootstelling en variabiliteit in respons
Om een toxisch of teratogeen effect te veroorzaken moet een geneesmiddel doorheen de placenta dringen en in een voldoende hoge concentratie de foetus bereiken
35
. De hoeveelheid medicatie die
door de placenta gaat en de snelheid waarmee dit gebeurt hangt af van de fysicochemische en structurele componenten van het geneesmiddel, evenals van de placentabarrière
36
. Belangrijke
determinanten zijn de moleculaire massa, de ionisatiegraad en de vetoplosbaarheid. Niet-geïoniseerde moleculen tot en met 600 Da, die vetoplosbaar zijn, zullen snel door de placenta diffunderen. Grotere, geïoniseerde, hydrofiele geneesmiddelen, zullen de placenta trager passeren. Er zijn 4 verschillende mogelijkheden van transport doorheen de placenta: diffusie, gefaciliteerde diffusie, actief transport en pinocytose.
Dosis, frequentie en duur van de inname spelen ook een belangrijke rol in de teratogeniciteit van een geneesmiddel
37
. Alle teratogenen hebben een drempel waaronder geen negatieve effecten uitgelokt
35
worden . Anderzijds kan elk geneesmiddel toxisch zijn voor de foetus wanneer het in een voldoende hoge dosis gegeven wordt. De drempel van teratogeniciteit of toxiciteit wordt mede bepaald door veranderingen in absorptie, distributievolume, metabolisme, plasmaproteïnebinding en excretie welke zich voordoen tijdens de zwangerschap. Ook inter-individuele verschillen in snelheid van metaboliseren spelen een rol 32.
1.3.2.3 Geneesmiddelen tijdens lactatie De laatste 40 jaar is er een trend om terug meer borstvoeding te geven 38. Zowel voor de baby als voor de moeder zijn hieraan vele voordelen verbonden. Moeders die echter medicatie nemen tijdens het geven van borstvoeding, kunnen via de moedermelk hun baby blootstellen aan geneesmiddelen. Dit kan negatieve effecten veroorzaken bij de baby. Het ontstaan is afhankelijk van de concentratie van
12
het geneesmiddel in de moedermelk, de toxiciteit van het geneesmiddel, de hoeveelheid die het kind drinkt en de kinetiek van het geneesmiddel bij het kind 39.
1.3.2.3.1 Concentratie van een geneesmiddel in de moedermelk
De concentratie van het geneesmiddel in de moedermelk is afhankelijk van de karakteristieken van het geneesmiddel, zoals afbraak en plasma-eiwitbinding bij de moeder, ionisatiegraad, vetoplosbaarheid en moleculaire masssa39. Penetratie van een geneesmiddel vanuit het plasma naar de melk gebeurt meestal door diffusie doorheen een lipofiel membraan, hoewel ook actieve secretie mogelijk is. Nietgeïoniseerde, lipofiele stoffen zullen gemakkelijker dit membraan passeren dan hydrofiele, geïoniseerde stoffen. Enkel de niet-eiwitgebonden moleculen kunnen het membraan passeren. Omdat moedermelk zwak zuur is ten opzichte van het plasma, zullen zwak basische geneesmiddelen gemakkelijker in de moedermelk overgaan dan zwak zure geneesmiddelen. De verhouding van de geneesmiddelenconcentratie in de moedermelk ten opzichte van de concentratie in het plasma van de moeder, wordt de melk/plasma ratio (M/P) genoemd. Wanneer de M/P ratio kleiner is dan 1, betekent dit dat de concentratie van het geneesmiddel in de moedermelk lager is dan deze in het plasma, wanneer deze groter is dan 1, is dit andersom. 1.3.2.3.2 Kinetiek en melkinname
De hoeveelheid melk die het kind drinkt en de kinetiek van het geneesmiddel bij het kind, bepalen eveneens de mate van blootstelling 39. Voor een bepaalde hoeveelheid geneesmiddel dat ingenomen wordt, is de klaring door het kind de belangrijkste factor voor de mate van blootstelling. Wanneer het geneesmiddel traag geklaard wordt, zal de blootstelling groter zijn. Anderzijds zal bij een voldoende snelle klaring van het geneesmiddel, zelfs een hoge M/P ratio niet leiden tot een belangrijke blootstelling.
Voor de meeste geneesmiddelen is niet geweten vanaf welke ingenomen hoeveelheid, ongewenste effecten bij het kind te verwachten zijn
39
. Daarom wordt een waarde van 10% of minder van de
therapeutische dosis bij het kind als veilig aanzien; wanneer deze niet bekend is, neemt men de volwassen dosis aangepast aan het gewicht.
1.3.2.3.3 Praktische aanbevelingen
Wanneer een moeder geneesmiddelen neemt tijdens lactatie, stelt men voor om - indien mogelijk - een toedieningswijze te kiezen waarbij de kans op resorptie gering is 39. Wanneer een geneesmiddel met een korte halfwaardetijd eenmalig wordt toegediend, suggereert men om dit te doen vlak na het geven van borstvoeding 38. Wanneer een geneesmiddel met een langere halfwaardetijd genomen wordt, kan 13
de borstvoeding uitgesteld worden om zo piekconcentraties, en dus een hogere blootstelling van het kind te vermijden. Indien de borstvoeding voor meerdere uren wordt uitgesteld, kan de moeder de melk afkolven om op die manier de borstspanning te beperken en de normale melkproductie te behouden. In alle gevallen wordt er aangeraden om het kind te observeren voor het optreden van ongewenste effecten wanneer de moeder geneesmiddelen neemt tijdens lactatie 39.
1.4
DOEL VAN DE THESIS
Migraine is een frequente aandoening die voornamelijk voorkomt op reproductieve leeftijd. Aangezien niet-farmacologische
behandelingen
meestal
onvoldoende
resultaat
opleveren,
dringt
een
medicamenteuze behandeling zich dikwijls op. Sommige geneesmiddelen zijn teratogeen voor het embryo of de foetus, of hebben een negatieve invloed op de zogende baby. Daarom is het belangrijk dat de arts medicatie voorschrijft die als veilig wordt beschouwd zowel tijdens conceptie, zwangerschap als lactatie. In deze thesis wordt getracht om aan de hand van een literatuurstudie, voornamelijk gebaseerd op originele artikels, een behandelingsschema op te stellen voor migraine in de periode rond en tijdens de zwangerschap. Hierbij werd een onderscheid gemaakt tussen situaties waarbij een acute of een profylactische behandeling vereist is en status migrainosus.
Daar waar een behandelingsschema algemeen kan ondersteunen bij het voorschrijven van de meest gepaste medicatie, blijft het de verantwoordelijkheid van de individuele arts om voor de patiënte en haar ongeboren kind op elk ogenblik de meest adequate keuze te maken.
14
2
METHODOLOGIE
Deze scriptie berust op een literatuuronderzoek uitgevoerd tussen september 2008 en april 2010, waarbij gebruik gemaakt werd van de elektronische databanken ‘Web of science’ en ‘Pub Med’. Eerst werd gezocht naar overzichtsartikels via een combinatie van de zoektermen ‘migraine’, ‘treatment’, ‘conception’, ‘pregnancy’ en ‘lactation’. Aan de hand van deze artikels, werd een algemene structuur opgesteld en werden de meest relevante geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van migraine geselecteerd.
Vervolgens werden de zoektermen ‘pathogenesis’ en ‘epidemiology’ in combinatie met ‘migraine’ gebruikt voor het verzamelen van informatie over de pathogenese en de epidemiologie. Deze informatie werd samengevat en verwerkt in het inleidende hoofdstuk. Voor de bespreking van de verschillende geneesmiddelen werden de zoektermen ‘NSAID’, ‘aspirine’, ‘diclofenac’, ‘ibuprofen’, ‘naproxen’, ‘indomethacin’, ‘piroxicam’, ‘paracetamol’, ‘codeïne’, ‘anti-emetics’, ‘domperidon’, ‘metoclopramide’, ‘alizapide’, ‘ondansetron’, ‘triptans’, ‘ergotamine’, ‘dihydroergotamine’, ‘βblockers’, ‘metoprolol’, ‘propranolol’, ‘antiepileptic drugs’, ‘topiramate’, ‘valproate’, ‘sodium valproate’, ‘valproic acid’, ‘flunarizine’, ‘amitriptyline’, ‘corticosteroids’, ‘steroids’, ‘corticoids’ en ‘glucocorticoïds’ gecombineerd met één of meerdere van volgende zoektermen: ‘conception’, ‘implantation’, ‘fertility’, ‘infertility’, ‘teratogenicity’, ‘pregnancy’, ‘safety’, ‘fetus’, ‘embryo’, ‘toxicity’, ‘lactation’, ‘human milk’, ‘mother milk’, ‘breast milk’, ‘breastfeeding’ en ‘status migrainosus’. Het enige inclusiecriterium was het gebruik van artikels in de Engelse taal.
De meeste artikels konden elektronisch geraadpleegd worden. Indien dit niet het geval was, werden de meest relevante opgezocht in de biomedische bibliotheek van de Universiteit Gent. Wanneer ook daar een interessant artikel niet beschikbaar was, werd de corresponderende auteur aangeschreven met de vraag of een elektronische versie kon worden bekomen. Op die manier konden nog enkele artikels aan de literatuurlijst toegevoegd worden. Via de referentielijst van de reeds geselecteerde artikels werd verder gezocht naar gerelateerde bijdragen om op die manier een zo volledig mogelijk beeld te krijgen van de bestaande literatuur. Indien er onvoldoende literatuur over een bepaald geneesmiddel voorhanden was, werd het farmaceutische bedrijf dat het betreffende geneesmiddel produceert aangeschreven met de vraag of zij over studies beschikten waarin de veiligheid van hun medicatie al dan niet gegarandeerd was tijdens zwangerschap en lactatie. De volgende bedrijven werden gecontacteerd: Lundbeck (i.v.m. amitriptyline), Teva (i.v.m. metoprolol), Kela (i.v.m. flunarizine), Janssens Cilag (i.v.m. flunarizine en topiramaat) en Astrazeneca (i.v.m. metoprolol en propranolol). Er werd gebruik gemaakt van het programma ‘Reference manager’ voor het citeren van de artikels en het aanmaken van de referentielijst. 15
3
RESULTATEN
3.1
ACUTE BEHANDELING
3.1.1
Symptomatische behandeling
3.1.1.1 Niet steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en aspirine Alhoewel acetylsalicylzuur net als de NSAIDs een anti-inflammatoire effect heeft, behoort het niet tot deze groep
40
. Beide worden gebruikt tegen pijn, inflammatie en voor
tocolyse. Ze gaan via de inhibitie van cyclo-oxygenase (COX) de omzetting van arachidonzuur in prostaglandines (PG) en thromboxaan (TX) verminderen. Naast aspirine worden de NSAIDs diclofenac, ibuprofen en naproxen gebruikt in de eerste lijn voor de behandeling van migraine buiten de context van zwangerschap en lactatie.
a) NSAIDs en aspirine tijdens conceptie
NSAIDs en aspirine hebben een negatieve invloed op de fertiliteit. Dit is te verklaren door hun inhibitie van COX en dus de vermindering van vorming van PG 41. Zowel COX-1 als COX-2 komen tot expressie in uterien endotheel in verschillende stadia van de vroege zwangerschap. Daarnaast zijn ze ook belangrijk voor ovulatie, fertilisatie, implantatie en decidualisatie. PG zijn essentiële mediatoren van de ovulatie. Deze negatieve invloed op de fertiliteit werd aangetoond in een studie op ratten waarin men zag dat diclofenac de implantatie en ontwikkeling van embryo’s inhibeerde wanneer het gegeven werd op de vijfde dag van de zwangerschap
42
. In vier case reports waarin vrouwen
langdurig diclofenac namen werden fertiliteitproblemen gezien die verdwenen na het stoppen met het NSAID
41
. Wanneer een patiënte onder langdurige behandeling staat met een NSAID en moeilijk
zwanger wordt, is het belangrijk om rekening te houden met het mogelijke negatieve effect van deze geneesmiddelen op de fertiliteit.
b) NSAIDs en aspirine tijdens de zwangerschap
Sommige studies maken geen onderscheid tussen de verschillende NSAIDs die genomen worden tijdens zwangerschap en lactatie. Om die reden zullen eerst de NSAIDs in het algemeen besproken worden, daarna worden aspirine, diclofenac, ibuprofen en naproxen apart toegelicht.
16
1. NSAIDs en aspirine
NSAIDs passeren de placenta en hebben een verlengd halfleven in de foetus
43
. Deze frequent
gebruikte geneesmiddelen kunnen teratogeen zijn, hoewel hierover veel tegenstrijdige informatie bestaat. Een studie op ratten rapporteerde een hogere incidentie van vertrikelseptumdefecten in rattenfoetussen die prenataal blootgesteld werden aan verschillende COX-inhibitoren
44
. In een
prospectieve studie met 2557 kinderen werd een verhoging van congenitale cardiale aandoeningen gevonden waaronder ook ventriculaire en atriale septumdefecten of een combinatie van beide 45. Een prospectief onderzoek bij 1055 vrouwen waarvan 5% prenataal of rond de conceptie een NSAID gebruikt hadden, toonde een stijging van 80% van het risico op een miskraam 46. Nielsen et al. (2001) rapporteerden eenzelfde effect 47.
PG en TX beïnvloeden verschillende mechanismen die belangrijk zijn tijdens de zwangerschap. Een daling van de concentratie PG vermindert de renale perfusie en urine output (PG hebben een vasodilaterend effect)
48
. In een studie met 246 prematuren werd aangetoond dat het gebruik van
NSAIDs een belangrijke risicofactor is voor een verminderde nierfunctie van het kind, met een odds ratio (OR) van 7,38. Prostaglandine E (PGE) relaxeert de ductus arteriosus in utero. Het wegvallen van deze relaxatie als gevolg van het gebruik van NSAIDs kan leiden tot een vroegtijdig sluiten van de ductus arteriosus met pulmonale hypertensie, ontregeling van de pulmonaire bloedvaten, tricuspid regurgitatie en zelfs foetale dood als gevolg 49,50. In dierenstudies veroorzaakte antenatale blootstelling aan NSAIDs ductale constrictie, verdikking van de gladde spiercellen in de arteria pulmonalis en pulmonaire arteriële hypertensie
43
. Daarom wordt afgeraden om NSAIDs te gebruiken tijdens het
derde trimester van de zwangerschap en wanneer dit toch gedaan wordt suggereert men om de foetus te monitoren 51.
Uit dit literatuuronderzoek blijkt dat NSAIDs tijdens de zwangerschap mogelijks negatieve effecten hebben. Omwille van de eenvoudige toegang tot deze over-the-counter medicatie is het belangrijk zwangere vrouwen goed in te lichten over de potentiële gevaren 43.
2. Aspirine Aspirine werd algemeen als veilig beschouwd in het eerste en tweede trimester 52. Omdat het echter de placenta passeert kan het mogelijks negatieve effecten veroorzaken
53
. Er zijn inderdaad een aantal
studies op dieren en met zwangere vrouwen die dit aantonen. In een studie naar de teratogeniciteit van aspirine werden ratten in 3 groepen verdeeld 54. De eerste groep kreeg aspirine toegediend van dag 7 tot 11, de tweede van dag 11 tot 13 en de derde van dag 15 tot 17 na de conceptie. Enkel in de eerste groep werd een gestegen aantal afwijkingen gevonden (bij 17
11 van de 47 foetussen). Deze waren vooral cranioschisis en spondyloschisis, maar ook een abdominale fissuur, kromming van de staart en exoftalmie. it het onderzoek naar de dosisafhankelijkheid van de teratogeniciteit bij de rat bleek dat er een normaal aantal levensvatbare foetussen was in de groep die 100 of 250 mg/kg/dag aspirine kreeg maar in de groep die aan 300 mg/kg/dag werd blootgesteld was dit aantal veel kleiner en zag men ook meer dode embryo’s. Alle levensvatbare foetussen hadden de neiging tot een lager geboortegewicht. Deze studie besluit dat de organogenese de meest kritische periode is voor de teratogeniciteit van aspirine en dat deze dosisafhankelijk is. Aspirine wordt volgens sommige studies bij de mens ook geassocieerd met een hoger risico op vasculaire disrupties die ontstaan door een onderbreking van de uteriene, placentaire of foetale circulatie 55. Tijdens de kritische periode voor organogenese heeft dit als belangrijkste gevolg gastroschisis, een defect van de abdominale wand, dat ontstaat op 7 weken door een inadequate perfusie van de arteria omphalomesenterica. Deze bevinding werd bevestigd in een meta-analyse van Kozer et al. (2002) die het risico op congenitale afwijkingen onderzocht na toediening van aspirine tijdens het eerste trimester 56.
Andere studies slagen er niet in om bij de mens een verband aan te tonen tussen aspirine en congenitale afwijkingen. Norgard et al. (2005) vonden geen significante stijging van het aantal neuraalbuisdefecten, exoftalmie, gastroschisis, gespleten lip, gespleten verhemelte of posterieur gespleten verhemelte in een studie gebaseerd op een register met 3415 kinderen 57. Dit is in tegenstrijd met de meta–analyse van Kozer et al. (2002) die een licht verhoogd risico op gespleten lip en palatum vonden na toediening van aspirine tijdens het eerste trimester
56,58
. Twee prospectieve studies vonden
zowel een verhoogd risico op miskramen als op transiënte piepende ademhaling en dit risico was het hoogst wanneer aspirine rond de conceptie of vroeg in de zwangerschap genomen werd 46,59.
In het derde trimester van de zwangerschap kan aspirine een verlengde arbeid veroorzaken evenals postpartum en neonatale bloedingen door zijn effect op de plaatjesfunctie 51.
Bij de interpretatie van deze studies is het belangrijk om een aantal zaken te beschouwen die eventueel kunnen leiden tot verkeerde conclusies 60. Een vrouw kan een ziekte hebben die verantwoordelijk is voor congenitale malformaties en wanneer ze aspirine neemt om de symptomen te onderdrukken kan het lijken dat aspirine teratogeen is. Verder kunnen congenitale afwijkingen in sommige gevallen symptomen veroorzaken bij de moeder. Wanneer zij hiervoor aspirine neemt kan dit resulteren in een foutieve significante associatie tussen aspirine en de congenitale afwijking. Wanneer een kind een malformatie heeft kan deze aanleiding geven tot een spontane abortus. Omdat aspirine een spontane abortus kan verhinderen, is het mogelijk dat dit leidt tot de foutieve interpretatie dat de inname van het geneesmiddel de malformatie heeft veroorzaakt.
18
Door de soms moeilijk interpreteerbare gegevens en de tegenstrijdigheden die eventueel ook hierdoor worden gevonden in de literatuur is het nog te vroeg om besluiten te trekken over de veiligheid van aspirine in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Verder onderzoek moet gebeuren om meer adequate informatie aan de patiënte te kunnen geven. Er bestaat wel eensgezindheid dat aspirine best vermeden wordt in het derde trimester van de zwangerschap (zie voorgaande paragraaf).
3. Diclofenac
Diclofenac passeert de placenta waardoor een snelle accumulatie van het geneesmiddel in de foetus ontstaat
61
. De mogelijke gevolgen hiervan werden onderzocht in een studie waarbij rattenembryo’s
blootgesteld werden aan diclofenac tussen 9,5 tot 11,5 dagen zwangerschap 42. Er werden significante effecten op organogenese vastgesteld na blootstelling aan concentraties vanaf 7,5 µg/ml (7,5 µg/ml is equivalent aan 5 keer de plasmaconcentratie na één orale dosis): de morfologie was vaker verstoord en de caudale neuraalbuis en embryologische knoppen waaruit de achterpoten ontstaan waren kwetsbaar. Dit patroon is gelijkaardig aan het welke wordt vastgesteld na blootstelling aan aspirine. Blootstelling aan lagere concentraties had geen teratogeen effect. In tegenstelling met het ontstaan van teratogeniciteit, was de embryonale groei niet aangetast bij concentraties tot 15 µg/ml. Dit onderzoek toont aan dat diclofenac reeds teratogeen is in rattenembryo’s bij een relatief lage concentratie. Hoewel deze concentratie hoger is dan de gemiddelde concentratie na één orale dosis, is dit gegeven klinisch significant aangezien belangrijke variaties in plasmapiekconcentratie tussen verschillende ratten worden aangenomen. Uit een andere studie op 50 zwangere ratten waarvan de helft 1 mg/kg diclofenac toegediend kreeg van de 5de tot de 20ste dag van de zwangerschap en de andere helft niet, blijkt dat de ratten die diclofenac kregen een significant langere zwangerschapsperiode hadden (24 29 dagen versus 21 - 23 dagen)
62
. Er werden significante afwijkingen aan lever en galwegen
vastgesteld in de behandelde groep, maar aan de nieren en het testiculair weefsel werd bijna geen verschil gezien. Uit deze studies blijkt dat diclofenac mogelijks negatieve effecten heeft op de foetus en dat deze dosisafhankelijk zijn.
4. Ibuprofen
Er werden voor ibuprofen geen originele artikels gevonden. Daarom werd de informatie uit een review gehaald. Ibuprofen is het eerste keuze NSAID tijdens het eerste en tweede trimester. Vóór 30 weken zijn er geen verhoogde risico’s aangetoond indien het in dosissen niet hoger dan 600 mg per dag gegeven wordt. Chronische blootstelling of blootstelling na 30 weken is geassocieerd met een prematuur sluiten van de ductus arteriosus en oligohydramnios 51.
19
5. Naproxen
Zoals alle NSAIDs veroorzaakt naproxen door inhibitie van PG een premature sluiting van de ductus arteriosus met pulmonaire hypertensie als gevolg. Onder naproxen wordt wel een meer ernstige pulmonale hypertensie van de neonaat gezien
43
. Twee case reports
49,63
melden pulmonale
hypertensie. In één werd dit vastgesteld na inname van naproxen 4 dagen voor de partus
63
, in de
andere werd aan de moeder naproxen toegediend omwille van risico op preterme geboorte (tocolyse) 49
. Een andere case report bespreekt een baby met neonatale anurie veroorzaakt door renale tubulaire 64
dysgenese
. Dit werd toegeschreven aan de in utero blootstelling tijdens het tweede trimester aan
naproxen, wat de renale doorstroming vermindert. Omwille van deze negatieve effecten wordt het gebruik van naproxen afgeraden tijdens de zwangerschap.
c) NSAIDS en aspirine tijdens lactatie
1. Aspirine Aspirine wordt teruggevonden in moedermelk, met een M/P ratio tussen 0,03 en 0,2 65. Gebruik tijdens lactatie kan een Reye’s syndroom veroorzaken evenals een verminderde plaatjesfunctie bij kinderen die hiervoor vatbaar zijn 51. Verder meldt een case report metabole acidose bij een kind van 9 weken, vermoedelijk veroorzaakt door acetylsalicylzuur in de moedermelk aangezien de moeder 3,9 g aspirine per dag nam 66. Ook trombocytopenische purpura werden gerapporteerd bij één kind 65. In een kleine studie met 15 kinderen werden geen negatieve effecten gevonden 67. Hoewel het niet aangewezen lijkt om aspirine te gebruiken tijdens de borstvoeding werden er ook positieve effecten bij kinderen gemeld zoals een verbetering van kolieken 65.
Volgens de American Academy of Pedicatrics, een Amerikaanse vereniging van pediaters, moet aspirine met voorzichtigheid genomen worden omwille van mogelijke negatieve effecten op de zuigeling
65
. Anderen raden het gebruik van aspirine af, zeker wanneer het een lange tijd gebruikt
wordt, als het in een dagelijkse dosis van meer dan 2,4 g gegeven wordt of waneer het kind jonger is dan 2 maanden. Bij lagere dosissen wordt gesuggereerd om het kind te observeren voor mogelijke negatieve effecten. Om potentiële risico’s te verminderen is het beter om de moedermelk de eerste uren na aspirinegebruik af te kolven. Intermittent of occasioneel gebruik zou geen risico’s inhouden 51.
2. Diclofenac
Omwille van de kleine hoeveelheid die uitgescheiden wordt in moedermelk, een korte halfwaardetijd (1,2 uur) en de afwezigheid van actieve metabolieten, wordt diclofenac compatibel beschouwd met borstvoeding 51,65,68. 20
3. Ibuprofen
Gebaseerd op de lage excretie in moedermelk, de korte halfwaardetijd (1,5 uur) en de afwezigheid van gerapporteerde negatieve effecten bij de foetus, lijkt borstvoeding onder ibuprofen veilig 51,65,69.
4. Naproxen
De beperkte data die beschikbaar zijn suggereren een lage concentratie naproxen in de moedermelk maar dit geneesmiddel heeft een relatief lange halfwaardetijd (10 uur)
65
. Dit kan het ontstaan van
negatieve effecten verklaren. Bij een 7 dagen oude baby waarvan de moeder 750 mg naproxen per dag nam, werden bloedingen met een verlengde bloedingstijd en acute anemie geobserveerd. In een studie met 20 lacterende moeders hadden 2 kinderen last van duizeligheid, en 1 kind moest braken
67
. De
veiligheid bij langdurig gebruik van hoge dosissen is onvoldoende onderzocht. Ondanks deze bevindingen beschouwt de American Academy of Pediatrics naproxen compatibel met borstvoeding 65. Ook MacGregor (2007) kwam tot hetzelfde besluit 51.
d) Schematische voorstelling
Schematische voorstelling van mijn persoonlijke interpretatie van de literatuur over de veiligheid van het gebruik van de verschillende geneesmiddelen tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie. Deze interpretatie kan soms licht afwijken van besluiten van andere literatuurstudies over deze geneesmiddelen. Legende: Groen = meest veilige keuze Geel = houdt mogelijks mineure risico’s in of de weinige beschikbare informatie geeft geen risico’s aan Oranje = houdt mogelijks risico’s in en/of er is te weinig informatie beschikbaar Rood = niet veilig Wit = geen informatie beschikbaar
Figuur 2: Schema over de veiligheid van aspirine tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: aspirine heeft een negatieve invloed op de fertiliteit, daarom werd voor oranje gekozen. Zwangerschap: aspirine kan volgens sommige auteurs congenitale afwijkingen veroorzaken, daarom werd in het eerste trimester voor oranje gekozen. In het tweede trimester lijkt het wel veilig. In het 21
derde trimester zijn alle NSAIDs afgeraden o.w.v. vroegtijdig sluiten van de ductus arteriosus. Daarom wordt dit trimester met rood aangeduid. Lactatie: omwille van (o.w.v.) het risico op Reye’s syndroom en trombocytopenische purpura werd voor oranje gekozen.
Figuur 3: Schema over de veiligheid van diclofenac tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: diclofenac heeft een negatieve invloed op de fertiliteit, daarom werd voor oranje gekozen. Zwangerschap: diclofenac kan congenitale afwijkingen veroorzaken, daarom werd in het eerste trimester voor oranje gekozen. In het tweede trimester lijkt het wel veilig. In het derde trimester zijn alle NSAIDs afgeraden o.w.v. vroegtijdig sluiten van de ductus arteriosus. Diclofenac veroorzaakt eveneens groeiafwijkingen en een verlenging van de zwangerschapsduur. Daarom wordt dit trimester met rood aangeduid. Lactatie: diclofenac lijkt compatibel met borstvoeding, daarom werd voor groen gekozen.
Figuur 4: Schema over de veiligheid van ibuprofen tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Conceptie: ibuprofen heeft mogelijks een negatieve invloed op de fertiliteit, daarom werd voor oranje gekozen. Zwangerschap: ibuprofen lijkt het meest veilige NSAID tijdens de zwangerschap, daarom werd voor groen gekozen. In het derde trimester zijn alle NSAIDs afgeraden o.w.v. vroegtijdig sluiten van de ductus arteriosus. Daarom wordt dit trimester met rood aangeduid. Lactatie: ibuprofen lijkt compatibel met borstvoeding, daarom werd voor groen gekozen.
Figuur 5: Schema over de veiligheid van naproxen tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: naproxen heeft mogelijks een negatieve invloed op de fertiliteit, daarom werd voor oranje gekozen. 22
Zwangerschap: o.w.v. de weinig beschikbare informatie en het risico op renale tubulaire dysgenese (1 case report) werd in het eerste trimester voor oranje gekozen. In het tweede trimester lijkt het wel veilig. In het derde trimester zijn alle NSAIDs afgeraden o.w.v. vroegtijdig sluiten van de ductus arteriosus, dit geldt zeker voor naproxen. Daarom wordt dit trimester met rood aangeduid. Lactatie: o.w.v. het risico op bijwerkingen bij de foetus, die evenwel niet zo ernstig zijn, en het besluit van de American Academy of Pediatrics, werd voor geel gekozen.
3.1.1.2 Paracetamol a) Paracetamol tijdens conceptie
Er is geen informatie beschikbaar over het effect van paracetamol tijdens conceptie. b) Paracetamol tijdens de zwangerschap
Vanuit klinische trials is er weinig informatie over de veiligheid van paracetamol. Omdat dit geneesmiddel al meer dan 40 jaar gebruikt wordt heeft men toch voldoende ervaring opgebouwd met het gebruik tijdens zwangerschap en lactatie 51.
Er zijn enkele artikels gepubliceerd die een verband konden aantonen tussen het gebruik van paracetamol tijdens de zwangerschap en het risico op piepende ademhaling, astma en een stijging van het IgE 58,59,70. In een prospectieve studie vond men geen associatie tussen het gebruik van paracetamol vroeg in de zwangerschap en een piepende ademhaling op 30 - 42 maanden, maar wel bij gebruik later in de zwangerschap 59. Dit risico was dubbel zo hoog (OR 2,10) bij frequent gebruik van paracetamol in vergelijking met moeders die nooit paracetamol genomen hadden tijdens de zwangerschap. Een andere studie trok een gelijkaardig besluit, de OR was 1,20 voor matig gebruik van paracetamol en 1,86 voor frequent gebruik 58. Rebordosa et al. (2008) onderzochten het verband tussen het gebruik van paracetamol tijdens de zwangerschap en de gevolgen op verschillende leeftijden 70. Ze vonden een significante stijging van een piepende ademhaling op 18 maanden en 7 jaar. In een ander prospectief onderzoek werd geen significante stijging van astma vastgesteld bij kinderen die blootgesteld werden tijdens het eerste trimester, maar wel bij kinderen blootgesteld tijdens het derde trimester
58
. Matig
gebruik gaf een stijging van het risico met een OR van 1,22 in vergelijking met de controlegroep, bij frequent gebruik was de OR 1,62. Rebordosa et al. (2008) vonden in een retrospectief onderzoek dat paracetamol gedurende het eerste en derde trimester en op elk moment tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een klein maar statistisch significant verhoogd risico op astma en bronchitis bij kinderen op 18 maanden (relatieve risico, RR 1,17), maar ook op hospitalisatie door astma op 18 maanden (RR 1,24) en op astma op 7 jaar (RR 1,15) 70. Gebruik van paracetamol tijdens het eerste trimester was ook geassocieerd met de ernst van de astma-aanvallen op 7 jaar. Eveneens werd bij 23
gebruik van paracetamol in het laatste trimester een stijging gezien van het aantal kinderen met hooikoorts en een verhoogd totale IgE 58. In een studie waarin 173 zwangere vrouwen blootgesteld waren aan een dagelijkse dosis van 300 1000 mg paracetamol gedurende gemiddeld 4 dagen werd een stijging van de gemiddelde zwangerschapsduur van 0,4 weken vastgesteld 71. Deze reductie van preterme geboortes (3,5% versus 9,2%) was significant. Men zag ook een daling van het aantal postterme geboortes (7,5% versus 10,1%). Het beschermende effect van paracetamol tegen preterme geboortes is mogelijks geassocieerd met de reductie van prostacyclineproductie bij zwangere vrouwen die door paracetamol geïnduceerd wordt. Er is geen verhoogd risico op miskraam bij gebruik van paracetamol tijdens zwangerschap 46.
Op basis van de jarenlange ervaring met paracetamol, suggereren verschillende auteurs dat dit het voorkeursanalgeticum is tijdens de zwangerschap. Omdat enkele studies toch mogelijke negatieve effecten aantoonden, raadt men evenwel aan om dit geneesmiddel niet frequent en niet langdurig te gebruiken 59.
c) Paracetamol tijdens lactatie Paracetamol komt snel in de moedermelk terecht met een M/P ratio van ongeveer 1 72, maar neonaten zijn in staat om het opgenomen paracetamol even efficiënt te metaboliseren als volwassenen 65. Twee studies
67,73
rapporteerden geen effecten op het kind maar een case report over een 2 maanden oude
baby waarbij de moeder naast andere medicatie ook paracetamol nam meldt na inname van dit geneesmiddel een maculopapulaire rash op de borst en het gezicht van de baby 74. Bij stoppen met paracetamol verdween de uitslag na 24 uren maar de volgende keer dat het geneesmiddel werd ingenomen zag men dit opnieuw. Deze uitslag wordt dus toegeschreven aan paracetamol en deze wordt in zeldzame gevallen ook bij volwassenen gezien. Ondanks dit case report wordt het gebruik van paracetamol compatibel beschouwd met borstvoeding 65 en is het net als tijdens de zwangerschap de pijnstiller die bij voorkeur gegeven wordt 51.
Figuur 6: Schema over de veiligheid van paracetamol tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Zwangerschap: paracetamol wordt algemeen als veilig beschouwd tijdens de zwangerschap. Toch stelde men een stijging van astma, piepende ademhaling en IgE vast. Omdat dit vooral voorkomt na
24
inname tijdens het derde trimester werd hier voor geel gekozen. Voor de andere trimesters werd voor groen gekozen. Lactatie: paracetamol wordt compatibel beschouwd met borstvoeding.
3.1.1.3 Codeïne Codeïne wordt toegediend in associatie met paracetamol. Deze combinatie heeft een sterker pijnstillend effect dan paracetamol alleen.
a) Codeïne tijdens conceptie
Er werd geen informatie gevonden over codeïne tijdens conceptie.
b) Codeïne tijdens de zwangerschap
In een studie op hamsters en muizen werd tijdens de zwangerschap codeïne toegediend. De meest frequente afwijking die men zag bij hamsters was meningoencephalocoele. Deze werd veroorzaakt door hoge dosissen codeïne. Bij muizen werden geen structurele afwijkingen vastgesteld. Wel was codeïne toxisch voor de ontwikkeling van de foetussen. Zo zag men bijvoorbeeld een lager lichaamsgewicht bij zowel de hamsters als de muizen 75.
Een ander belangrijk gevolg van het nemen van codeïne tijdens de zwangerschap is het neonataal abstinentie syndroom (NAS)
76
. Dit wordt hoofdzakelijk gekenmerkt door prikkelbaarheid, weinig
eetlust en abnormale bewegingen. Op latere leeftijd kunnen ook ontwikkelingsachterstand en gedragsproblemen voorkomen
77
. Omdat de literatuur vooral bestaat uit case reports, werden deze
weergegeven in een tabel (tabel 5) om op die manier een overzichtelijke vergelijking tussen de verschillende studies te maken. Andere gevolgen van codeïnegebruik door de moeder zijn premature geboorte en dysmature baby’s 77. Opiaten werden verder geïdentificeerd als risicofactoren voor het ontwikkelen van condities die kunnen leiden naar perinatale stroke (cerebrovasculair event dat voorkom in de periode tussen 28 weken zwangerschap en 28 dagen na de geboorte). Occasioneel gebruik in dosissen zoals teruggevonden in gecombineerde analgetica, veroorzaakt waarschijnlijk geen schade 51.
25
Tabel 5: Case reports over het gebruik van codeïne tijdens de zwangerschap
Dosis, moment en vorm van codeïne-inname door moeder Analgeticum met codeïne (90 1.
mg/dag) tijdens laatste 2 maanden van de zwangerschap
2.
3.
4.
5.
6.
Symptomen bij de baby Tremor, alert, rusteloos, prikkelbaar, convulsie 36 uren na geboorte, intolerantie voor voeding met aspiratie, apnoe met een val van hartritme en snelle daling van
en losse stoelgang. Deze symptomen zijn vrij karakteristiek voor NAS. Tremoren, verlaagde glucosespiegel (33 mg/100ml) en laag serum calcium (8,8
weken voor de partus ook
mg/100 ml), diarree, hyperactiviteit en geïrriteerdheid, lichte hypertonie en
analgetica met codeïne (dosis
neurologische ontwenningsverschijnselen (Moro reflex te uitgesproken, dit is een
niet gekend)
schrikreflex). Deze symptomen zijn vrij karakteristiek voor NAS.
(dosis niet gekend)
Codeïne gedurende 8 weken (dosis niet gekend)
78
Nerveus en prikkelbaar, eerste voeding werd niet goed verdragen, tremoren, nerveuze bewegingen van alle extremiteiten, verre blik, zwakke zuigreflex en veel orofaryngeale
78
secreties. Deze symptomen zijn vrij karakteristiek voor NAS. Braken, diarree, koorts, zwakke zuigreflex, angstig, zwakke Moro reflex, tremoren, prikkelbaar en rusteloos. Bloed glucose was normaal (74 mg/100ml) en serum calcium
79
verlaagd (7,3 mg/100ml). Deze symptomen zijn vrij karakteristiek voor NAS.
Hoestsiroop met 10 mg
Diffuus hypertoon maar geen focale tekenen, EEG toonde een eenmalige elektrische
codeïnefosfaat, 2 weken voor
aanval vanuit linker hemisfeer, moeilijk om het kind te voeden. Na onderzoek werd een
de bevalling
herseninfarct vastgesteld.
Hoestsiroop met codeïne 2
Epileptische aanvallen. Er werd een herseninfarct vastgesteld.
weken voor geboorte
77
zuurstofsaturatie, intermittente tachypnoe en koorts. 48 uren na de geboorte hypertonie
Hoestsiroop met codeïne en 2
Hoestsiroop met codeïne
Referentie
76
76
c) Codeïne tijdens lactatie
Codeïne is een prodrug die via het CYP 2D6 en in mindere mate via het UGT2B7 wordt omgezet in morfine
80,81
. Het gen hiervoor is heel polymorf waardoor de snelheid waarmee codeïne
gemetaboliseerd wordt tot morfine heel verschillend kan zijn. Hierdoor ziet men bij sommige mensen geen effect van codeïne, maar kan bij anderen een verhoogde transformatie waargenomen worden, die kan geassocieerd worden met neveneffecten. Gezien het CYP2D6 ultrasnelle metaboliseerder genotype voorkomt in 1% - 29% van de bevolking, lijkt het mogelijk dat onder de moeders die borstvoeding geven genetische combinaties voorkomen die zorgen voor een snel metabolisme 82.
Dit werd inderdaad vastgesteld in een case report over een gezonde pasgeboren jongen die vanaf dag 7 intermittente periodes had van verminderde eetlust en lethargie 82. Op dag 12 had het kind een grijze huid en een verminderde melkinname en op dag 13 is het gestorven. De bloedconcentratie van morfine was 70 ng/ml, terwijl dit normaal bij baby’s die borstvoeding krijgen van een moeder die codeïne neemt tussen de 0 en de 2,2 ng/ml ligt. De moeder nam 60 mg codeïne per dag. Uit genetisch onderzoek bleek dat de moeder een ultrasnelle metaboliseerder was, wat geleid heeft tot een verhoogde vorming van morfine uit codeïne. In een cohorte van 72 moeder-kind paren hadden 17 (24%) baby’s een depressie van het centrale zenuwstelsel terwijl hun moeder codeïne gebruikte 80. Er was een duidelijke concordantie tussen een depressie van het centrale zenuwstelsel bij de moeder en bij het kind, namelijk 71% van de moeders had symptomen op hetzelfde moment als het kind. Men moet dus ook alert zijn voor de gezondheid van het kind wanneer de moeder deze tekenen vertoont. In alle gevallen waarbij de baby ondervoed is, niet wakker wordt om gevoed te worden, geen stijging heeft van het gewicht of lusteloos is, is er een reden om aan een morfine-intoxicatie te denken. Deze symptomen treden typisch op na 4 dagen, door accumulatie van morfine bij het kind 81. In deze studie zag men dat moeders van wie kinderen een depressie van het centrale zenuwstelsel hadden, gemiddeld een 59% hogere dagelijkse dosis codeïne namen per kg, vergeleken met moeders van wie de baby’s geen nevenwerkingen hadden op het centrale zenuwstelsel 80. Er zijn ook verschillende rapporten van somnolentie en neonatale apneu bij baby’s die blootgesteld werden aan codeïne via moedermelk 82.
Naumburg et al. vonden een lage neonatale plasmaconcentratie van codeïne en zijn metaboliet morfine na een beperkte blootstelling en beschouwen daarom borstvoeding als veilig
83
. Ook de American
Academy of Pediatrics beschouwt codeïne compatibel met borstvoeding maar er zijn verschillende auteurs die dit in twijfel trekken 80. De hierboven vermelde case report over de 13 dagen oude baby die gestorven is aan een heel hoge concentratie morfine in het bloed, heeft een ware polemiek op gang gebracht. Koren et al. beweren dat het nemen van codeïne niet voor alle kinderen veilig is tijdens borstvoeding
84
. Dit standpunt wordt ook door Madadi et al. (2009) ingenomen
trekken deze besluiten in twijfel
85,86
81
. Andere auteurs
. Ferner et al. (2008) suggereren toch om codeïne te vermijden als
paracetamol alleen voldoende is. Maddadi et al. (2009) nemen aan dat codeïne best slechts enkele
dagen genomen wordt om een accumulatie van morfine, en dus het ontstaan van een depressie van het centrale zenuwstelsel te voorkomen. Omdat symptomen door accumulatie bij het kind typisch optreden na 4 dagen wordt aangeraden de inname van codeïne tot 4 dagen te beperken, of de dosis te verlagen 81. Figuur 7: schema over de veiligheid van codeïne tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Zwangerschap: codeïne kan mogelijks congenitale afwijkingen veroorzaken maar er zijn slechts weinig studies over dit onderwerp. Daarom werd voor oranje gekozen. In het tweede trimester is het risico op congenitale afwijkingen kleiner, daarom werd dit vakje geel gekleurd. Bij gebruik in het derde trimester is er een risico op het ontstaan van een neonataal abstinentiesyndroom. Daarom werd voor oranje gekozen. Lactatie: Omdat bij sommige baby’s ernstige bijwerkingen gemeld werden, en zelfs één geval van neonatale dood gekend is, werd voor oranje gekozen.
3.1.1.4 Anti-emetica De meest frequent gebruikte anti-emetica bij migraine zijn de gastroprokinetica domperidone en metoclopramide. Omdat ook het gastroprokineticum alizapride en de 5HT-3 antagonist ondansetron soms gebruikt worden, worden ze eveneens behandeld.
a) Anti-emetica tijdens conceptie
Een onderzoek op muizen verdeelde 60 vrouwtjes in twee groepen, de ene groep kreeg 200 µg metoclopramide per dag gedurende 50 dagen, de andere groep kreeg geen medicatie toegediend 5. In de experimentele groep werden minder zwangere vrouwtjes gezien na coïtus (21% versus 78%) en het aantal implantaties was significant lager. Ook de oestrogeen- en progesteronconcentraties waren lager in de experimentele groep. Omdat metoclopramide de vrijstelling van prolactine stimuleert is de verminderde vruchtbaarheid waarschijnlijk het gevolg van een onderdrukkend effect van prolactine op de ovariële functie en de implantatie bij muizen. Een andere studie op muizen vond als gevolg van een door metoclopramide geïnduceerde hyperprolactinemie een proliferatie van de endometriale klieren en dit vooral bij jonge dieren 87.
Voor de andere anti-emetica werden geen resultaten gevonden.
28
b) Anti- emetica tijdens de zwangerschap
De meeste reviews suggereren dat anti-emetica best alleen zou worden gebruikt als vrouwen dehydrateren en/of te weinig voeding kunnen innemen 88.
1. Domperidone
Domperidone wordt wereldwijd frequent gebruikt en er zijn geen rapporteringen van negatieve effecten bekend 51. Het bleek bij dieren niet teratogeen in dosissen groter dan 100 keer de aanbevolen dosis bij de mens 89.
2. Metoclopramide
Hoewel
metoclopramide
frequent
gebruikt
wordt
tijdens
de
zwangerschap
o.a.
tegen
zwangerschapsbraken, werd nog geen uitgebreid onderzoek gevoerd naar de veiligheid van dit geneesmiddel
90
. De bestaande studies concluderen allemaal dat metoclopramide veilig is tijdens de
zwangerschap. Dit wordt ook ondersteund door het wereldwijd frequent gebruik zonder rapportering van negatieve effecten 51.
Metoclopramide gaat snel door de placenta en foetale plasmaconcentraties bereiken 60 - 70% van die van de moeder
91
. Bij dieren werden geen teratogene effecten van metoclopramide gevonden in
dosissen die 12 tot 250 keer groter waren dan de aanbevolen dosis bij de mens 91. In een retrospectieve studie werd de zwangerschapsuitkomst van 309 vrouwen die metoclopramide namen tijdens zwangerschap geëvalueerd en vergeleken met een controlegroep van 13 327 zwangere vrouwen die geen metoclopramide namen
92
. Er werd geen significant verschil gezien in het aantal congenitale
malformaties tussen de twee groepen (OR 1,11). De OR voor laag geboortegewicht was 1,79 en voor preterme geboorte 1,02. Na een focus op de inname van metoclopramide tijdens het eerste trimester was de OR 1,17 voor congenitale malformaties, voor laag geboortegewicht 1,47 en 1,46 voor preterme partus. Een retrospectief cohorte onderzoek met 81 703 baby’s waarvan bij 3458 de moeders metoclopramide genomen hadden tijdens de zwangerschap vond geen significant verhoogde risico’s voor mineure en majeure congenitale malformaties, preterme geboorte, perinatale dood, geboortegewicht onder de 2500 g en 1500 g en een Apgar-score minder dan 7 op 1 en op 5 minuten 93. In een prospectieve cohorte studie met 126 vrouwen werd na blootstelling aan metoclopramide in het eerste trimester geen verschil gezien in het percentage congenitale afwijkingen en de motorische ontwikkeling tussen de blootgestelde en de controlegroep
94
. Ook in een andere studie werd geen
significant dosisafhankelijk effect gevonden in de associatie tussen metoclopramide en het risico op congenitale malformaties 93. 29
Al deze studies geven groen licht voor het gebruik van metoclopramide als behandeling van nausea en braken tijdens de zwangerschap
91-94
. Deze studies ondersteunen het voorstel van het Belgisch
Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) om bij nausea en braken tijdens de zwangerschap metoclopramide voor te schrijven 95.
3. Alizapride
Resultaten van de studies op verschillende diersoorten toonden geen teratogeen effect aan
96
. Toch
mag dit geneesmiddel, uit voorzorgsmaatregel en bij ontbreken van een epidemiologische studie, niet voorgeschreven worden tijdens de zwangerschap.
4. Ondansetron
Ondansetron passeert de placenta
97
. Dit werd aangetoond in een onderzoek met 41 patiënten die
chirurgische zwangerschapsbeëindiging wilden in het eerste trimester. Zij kregen 3 keer een dosis van 8 mg ondansetron toegediend (normale therapeutische dosis). In alle stalen werd ondansetron gevonden en de concentraties in foetaal weefsel waren significant hoger dan in amnionvocht en gelijk aan dat in coeloomvloeistof. Andere onderzoekers legden zich toe op de potentiële negatieve effecten van ondansetron. In dierenstudies werden geen congenitale aandoeningen gemeld 98 . Ook enkele case reports vonden geen negatieve effecten van ondansetron tijdens de zwangerschap. Een eerste case report beschrijft een zwangere vrouw die gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap ondansetron toegediend kreeg
99
. Ze beviel van een gezond kind zonder opmerkbare afwijkingen. In een andere
case report werd ondansetron gebruikt gedurende 2 weken in het eerste trimester van de zwangerschap en ook deze baby was gezond
100
. In een derde case report werd gedurende 3 weken in het eerste
trimester het geneesmiddel gebruikt
101
. Opnieuw werden geen afwijkingen bij het kind gevonden. In
een prospectieve cohortenstudie waarbij 176 vrouwen ondansetron namen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap werden geen significante verschillen gevonden tussen kinderen die via de moeder blootgesteld waren aan ondansetron en kinderen van moeders in de controlegroep
102
. Deze
controlegroep bestond uit moeders die hetzij een ander anti-emeticum toegediend kregen, hetzij een ander geneesmiddel dat niet teratogeen is, hetzij geen geneesmiddel. Voor het aantal levend geborenen, aantal miskramen en doodgeborenen, therapeutische abortussen, geboortegewicht en zwangerschapsduur werden geen significante verschillen gevonden. Men zag zelfs een lager aantal miskramen dan in de gewone populatie. Hieruit blijkt dat het eventueel zelfs mogelijk zou kunnen zijn dat ondansetron een protectief effect heeft tijdens de zwangerschap.
Er zijn meerdere onderzoeken en casussen waaruit men kan besluiten dat het gebruik van ondansetron mogelijks veilig is maar gezien het beperkte aantal beschikbare data over de korte- en lange 30
termijneffecten, kunnen nog geen definitieve conclusies getrokken worden over het gebruik in de zwangerschap 99.
c) Anti-emetica tijdens lactatie
1. Domperidone en metoclopramide
In een case control studie waarin 16 patiënten behandeld werden met domperidone, vond men op dag 5 van de behandeling een melk/serum ratio van 0,4 waaruit blijkt dat slechts kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden worden
103
. De hoeveelheid domperidone die door het kind opgenomen
wordt is heel klein (< 0,2 µg/kg/dag bij een dagelijkse melkinname van 150 ml/kg en een domperidone concentratie van 1,2 ng/ml) en de concentratie in moedermelk is veel lager dan deze van metoclopramide (125 ng/ml). Een ander onderzoek wees uit dat wanneer aan moeders 10 mg metoclopramide of 10 mg domperidone gegeven werd en men stalen moedermelk nam, deze 10,3 ng/ml domperidone en 68,5 ng/ml metoclopramide bevatten 104. Naast zijn werking als anti-emeticum wordt domperidone ook gebruikt voor het stimuleren van de melkproductie. De FDA ontraadt echter lacterende moeders om domperidone te nemen omdat het niet geweten is of dit negatieve effecten heeft op de pasgeborene 105.
Er werden geen negatieve effecten van domperidone vastgesteld bij kinderen die borstvoeding kregen 103
. Ook voor metoclopramide heeft men geen ernstige negatieve effecten op de baby kunnen aantonen
in dosissen tot 45 mg/dag
91
. Wel werden extrapyramidale bewegingen en maagkrampen gezien
51
,
evenals een verhoogde prolactine concentratie bij de moeder, maar er werd geen significante stijging van de prolactine excretie vastgesteld bij het kind 91. Omdat domperidone de bloedhersenbarrière niet passeert krijgt de voorkeur op metoclopramide 51.
2. Alizapride
Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over de uitscheiding van alizapride in de moedermelk, moet men voorzichtig zijn wanneer dit geneesmiddel gegeven wordt aan lacterende vrouwen 96.
3. Ondansetron
Ondansetron wordt in de melk uitgescheiden bij zogende dieren
106
. Omdat men niets weet over de
mogelijke gevolgen hiervan, wordt aangeraden om de borstvoeding te stoppen wanneer ondansetron wordt toegediend.
31
Figuur 8: Schema over de veiligheid van domperidone tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Zwangerschap: er zijn weinig studies over domperidone, maar het wordt frequent wereldwijd gebruikt en er werden nog geen negatieve effecten gemeld. Daarom werd voor geel gekozen. Lactatie: domperidone wordt in lage concentraties in moedermelk uitgescheiden en er werden nog geen negatieve effecten gemeld, maar er zijn weinig studies over domperidone tijdens lactatie. Daarom werd voor geel gekozen.
Figuur 9: Schema over de veiligheid van metoclopramide tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: metoclopramide heeft mogelijks een negatieve invloed op de fertiliteit. Zwangerschap: frequent wereldwijd gebruik en enkele grote studies wijzen er allemaal op dat metoclopramide het meest veilige anti-emeticum is tijdens de zwangerschap. Daarom werd voor groen gekozen. Lactatie: metoclopramide wordt in hoge concentraties in moedermelk uitgescheiden en er werden enkele negatieve effecten gemeld. Er zijn echter weinig studies over metoclopramide tijdens lactatie. Om die redenen werd voor oranje gekozen.
Figuur 10: Schema over de veiligheid van alizapride tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Zwangerschap: hoewel studies op dieren geen negatieve effecten aantoonden, is er niets geweten over de effecten bij de mens. Daarom werd voor oranje gekozen. Lactatie: omdat er geen studies zijn over het gebruik van alizapride tijdens lactatie, werd voor oranje gekozen.
32
Figuur 11: Schema over de veiligheid van ondansetron tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Zwangerschap: er zijn niet veel studies beschikbaar, maar geen enkele toont negatieve effecten aan. Daarom werd voor geel gekozen. Lactatie: omdat er weinig informatie beschikbaar is over het gebruik van ondansetron tijdens lactatie, werd voor oranje gekozen.
3.1.2
Specifieke behandeling
3.1.2.1 Triptanen (selectieve 5-HT 1B/1D receptor agonisten) a) Triptanen tijdens conceptie
Er werd geen informatie gevonden over de effecten van triptanen tijdens conceptie.
b) Triptanen tijdens de zwangerschap
Triptanen binden als serotonine (5-HT) agonisten op verschillende serotonine receptoren en veroorzaken op die manier vasoconstrictie en neuronale inhibitie waardoor ze migraineaanvallen tegengaan
107
. Er zijn 7 types triptanen op de markt: sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan,
eletriptan, zolmitriptan en frovatriptan. In België is frovatriptan niet verkrijgbaar. Voor 3 triptanen, namelijk sumatriptan, naratriptan en rizatriptan, werden zwangerschapsregisters opgesteld
108
. Deze
zijn opgebouwd uit data verkregen via vrijwillige rapportering door gezondheidsmedewerkers
108,109
.
Omdat sumatriptan al het langst op de markt is en het meest voorgeschreven wordt, is hierover de meeste informatie te vinden 107. Over de 4 andere types triptanen is weinig gekend.
1. Sumatriptan
Sumatriptan kan oraal, subcutaan, via een neusspray of via een zetpil toegediend worden. Het dringt traag en passief doorheen de placenta. Om die reden bereikt slechts 15% van de maternele dosis de foetus na 4 uren 110. Hoewel sumatriptan selectief werkt op hersenbloedvaten, is er eveneens een zeker effect op de coronairen en kan een reactie met de placentaire doorbloeding en de uterotonische activiteit niet uitgesloten worden 111,112.
33
Over een periode van 12 jaar verkreeg de “Sumatriptan en naratriptan pregnancy registry” analyseerbare data over de zwangerschapsuitkomst van 558 kinderen die blootgesteld waren aan oraal sumatriptan en 55 kinderen die blootgesteld waren aan oraal naratriptan (waaronder 7 die aan beide waren blootgesteld) 113. Van de 479 kinderen die blootgesteld werden in het eerste trimester hadden er 20 een majeure geboorteafwijking (4,6%). Van de 63 kinderen blootgesteld tijdens het tweede trimester waren er 3 met majeure afwijkingen en bij de 12 kinderen blootgesteld tijdens het derde trimester werden geen afwijkingen gerapporteerd. Het risico op majeure geboorteafwijkingen gedurende gelijk welk trimester was 4,7%, wat vergelijkbaar is met het cijfer in de algemene populatie en hierbij werd geen karakteristiek patroon van afwijkingen vastgesteld.
Naast de “Sumatriptan en naratriptan pregnancy registry” dragen ook verschillende prospectieve en retrospectieve onderzoeken bij tot de kennis van de gevolgen van sumatriptan tijdens de zwangerschap. In een prospectieve studie met 168 zwangerschappen gebruikten 76 vrouwen sumatriptan na conceptie en 92 ervoor
114
. Er werden geen statistisch significante verschillen gezien
tussen de twee groepen voor spontane abortussen, ectopische implantatie, doodgeboren kinderen of kinderen met een congenitale malformatie. Ook Shuhaiber et al. (1998) vonden geen significante verschillen voor geboorte-uitkomst, zwangerschapsduur, geboortegewicht en het aantal majeure geboorteafwijkingen nadat ze de deelneemsters aan hun onderzoek verdeelden in een groep zwangere vrouwen die blootgesteld werden tijdens het 1ste en/of 2de en/of 3de trimester van zwangerschap aan sumatriptan en twee controlegroepen: vrouwen met migraine en vrouwen zonder migraine die een niet-teratogeen geneesmiddel namen.
115
. In een studie gebaseerd op de gegevens van de ‘Swedish
medical birth registry’ waarin data van 658 kinderen blootgesteld aan sumatriptan verzameld waren, had 2,7% een malformatie
116
. Dit is minder dan het aantal congenitale malformaties in de algemene
populatie dat 3,6% bedraagt (afhankelijk van de gebruikte criteria). De enige studie die waarschuwt voor mogelijke negatieve effecten is deze van Olesen et al. (2000) 111. Er werd gezien dat het risico op vroeggeboorte gestegen was bij de vrouwen die aan sumatriptan blootgesteld waren vergeleken met migraine controles (OR 6,3) en met gezonde vrouwen (OR 3,3). Bij alle vrouwen met migraine werd een gestegen OR voor laag geboortegewicht gevonden.
De “Sumatriptan and naratriptan pregnancy registry” geeft aan dat oraal sumatriptan mogelijks veilig kan gebruikt worden tijdens de zwangerschap
113
. Ook de meeste andere studies besluiten dat het
gebruik van sumatriptan tijdens de organogenese niet geassocieerd is met een stijging van het risico op geboorteafwijkingen
115
en het is dus zeker niet nodig om een zwangerschap te onderbreken wanneer
het embryo blootgesteld werd aan sumatriptan
116
. Omwille van het beperkte aantal studies kan de
mogelijkheid van een matige stijging van het risico op specifieke geboortedefecten niet uitgesloten worden
116
. In afwachting van een uitgebreider zwangerschapsregister en meer onderzoeken, wordt
aangeraden om dit geneesmiddel voorzichtig te gebruiken.
34
2. Naratriptan
In de ‘Pregnancy registry for naratriptan’ zijn 55 eerste trimester blootstellingen bekend, waarvan 1 kind met majeure geboorteafwijkingen na blootstelling aan naratriptan en sumatriptan
113
. Er zijn
echter te weinig data beschikbaar over naratriptan om een conclusie te trekken over de mogelijke negatieve effecten van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap.
3. Rizatriptan
‘Merck & co’ evalueren de gevolgen van het gebruik van rizatriptan tijdens de zwangerschap via een zwangerschapsregister in de Verenigde Staten en via spontane rapporteringen van zwangerschappen onder rizatriptan buiten de Verenigde Staten
109
. In totaal waren er onder de 65 prospectieve
rapporteringen van levend geborenen 2 congenitale afwijkingen (3,1%), wat overeenkomt met het voorkomen in de algemene populatie in de Verenigde Staten. Deze bevinding suggereert dat de behandeling met rizatriptan het risico op congenitale afwijkingen niet verhoogt. De data die tot nu toe beschikbaar zijn, zijn echter veel te beperkt om een stijging van het risico op frequent zowel als zelden voorkomende geboorteafwijkingen te detecteren.
c) Triptanen tijdens lactatie
De excretie in moedermelk na toediening van 6 mg sumatriptan subcutaan werd bestudeerd bij vijf personen
117
. De gemiddelde M/P ratio was 4,9 wat wijst op een significante secretie van sumatriptan
in moedermelk. Omdat sumatriptan echter enkel acuut toegediend wordt bij een aanval, wordt slechts een lage concentratie in de moedermelk bereikt en veroorzaakt dit geen significant risico voor de zuigeling. Er wordt aangeraden om de eerste 4 uur na een subcutane toediening en de eerste 6 uur na een orale toediening van sumatriptan de melk af te kolven om op die manier de blootstelling voor de baby te verminderen 22. In een studie met eletriptan gaf men aan 8 vrouwen één orale dosis van 80 mg. De gemiddelde concentratie in de moedermelk op 24 uren was 0,02% van deze dosis 51. Hoewel dit percentage laag is wordt toch gesuggereerd om voorzichtig te zijn wanneer borstvoeding gegeven wordt onder eletriptan en raadt men aan om 24 uren te wachten zodat de opname door de zuigeling vermindert. Gegevens over almotriptan, frovatriptan en rizatriptan suggereren eveneens om borstvoeding te mijden tijdens de eerste 24 uren na toediening van het geneesmiddel. Voor naratriptan wordt enkel aangeraden om voorzichtig te zijn bij het geven van borstvoeding.
35
Figuur 12: Schema over de veiligheid van sumatriptan tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Zwangerschap: de meeste studies tonen geen negatieve effecten aan, één studie meldt een verhoogd risico op vroeggeboorte. Omdat de informatie echter beperkt is, werd gekozen voor oranje. Lactatie: er is een significante uitscheiding van sumatriptan in de moedermelk. Omdat de beschikbare informatie beperkt is werd gekozen voor oranje.
3.1.2.2 Ergotamine en dihydroergotamine a) Ergotamine en dihydroergotamine tijdens conceptie en lactatie
Uit verschillende studies blijkt dat ergotamine en dihydroergotamine de prolactinesecretie verlagen. Hierdoor hebben ze niet alleen een negatieve invloed op de lactatie, maar ook op reproductieve processen die van prolactine afhankelijk zijn, zoals implantatie en decidualisatie. Daarom worden conceptie en lactatie hier samen besproken.
Het effect van ergotamine op de prolactinesecretie werd onderzocht bij volwassen ratten
118
.
Ergotamine verlaagde de prolactineconcentratie in het serum significant 1 uur na een subcutane injectie van 0,25 mg tot 1,0 mg. De serum prolactineconcentratie na 24 uur normaliseerde bij de dosis van 0,25 mg. Eveneens vond men na een intraperitoneale injectie van 1 mg ergotamine bij ratten een significante inhibitie van de prolactinesecretie, die sterker was na 4 uur dan na 15 uur 119. In een ander onderzoek werd bij ratten 9 - 12 dagen postpartum 3 mg ergotamine per kg per dag ingespoten 120. De lactose inhoud van de moedermelk in beide groepen was niet significant verschillend waaruit men besloot dat ergotamine de melkproductie niet aantast in een dosis van 3 mg/kg/dag. Omdat het gewicht van de behandelde ratten lager bleef dan in de controlegroep werd vermoed dat deze er niet in slaagden om voldoende melk binnen te krijgen. Daaruit leidt men af dat ergotamine een inhiberende werking kan hebben op de melkejectie in het borstklierweefsel door te interfereren met oxytocine op myoepitheliale cellen.
In verschillende dierenstudies werd aangetoond dat ergotamine de decidualisatie kan inhiberen en een interruptie van de zwangerschap kan veroorzaken wanneer het gegeven wordt tijdens de eerste week na de coïtus 121. De resultaten van het experiment van Nicoll et al. (1971) wijzen op een negatief effect van ergotamine op de implantatie
119
. Dit blijkt het gevolg te zijn van een direct inhiberende werking
van het geneesmiddel op de secretie van prolactine door de adenohypofyse. 36
Dit alles leidt ertoe dat het gebruik van ergotamine tijdens de lactatie wordt afgeraden omdat het de prolactinesecretie onderdrukt. Evenzeer wordt aan een vrouw die zwanger wil worden gesuggereerd om ergotamine te vermijden omdat dit een inhiberende werking kan hebben op verschillende processen in de ontwikkeling van de vrucht.
b) Ergotamine en dihydroergotamine tijdens de zwangerschap
De vasoconstrictorische effecten en effecten op het myometrium van ergotamine tijdens de zwangerschap zijn al 2000 jaar gekend 123
122
en worden veroorzaakt door adrenerge receptorstimulatie
. Vasoconstrictie en vasculaire disruptie van de uteriene bloedvaten leidt tot hypoxie, wat in utero
verschillende types van congenitale afwijkingen kan veroorzaken afhankelijk van de betrokken foetale bloedvaten en de duur, het moment en het mechanisme van beschadiging 124,125. Zo is bijvoorbeeld het in utero onderbreken van de arteria mesenterica superior mogelijks een oorzaak van een vasculair geïnduceerde intestinale atresie 122. Ergotamine veroorzaakt ook een dosisafhankelijke stijging van de myometriale activiteit
124
. Ergotamine en dihydroergotamine mogen dus niet gebruikt worden tijdens
zwangerschap omdat de vasculaire disruptie en uteriene hypertoniciteit het risico op congenitale afwijkingen en miskramen vergroten 51.
Deze kennis werd verkregen uit verschillende studies en case reports die allemaal bewijzen dat deze geneesmiddelen tegenaangewezen zijn tijdens de zwangerschap. In een case study over een foetus waarbij de moeder ergotamine, β-blokkers en cafeïne nam tijdens de eerste 14 tot 20 weken van de zwangerschap werden bij de geboorte tekenen van onvolledige hersenmaturatie en paraplegie als gevolg van ruggenmergafwijkingen in de bovenste lumbale regio gevonden
126
. De auteurs stellen dat
ergotamine, alleen of in synergie met propranolol en cafeïne, de oorzaak is van de malformaties. Het samen voorkomen van hersen- en ruggenmergafwijkingen kan immers het gevolg zijn van een verstoring van de vascularisatie, wat kan leiden tot hypoperfusie in utero van de foetale cerebrale en spinale bloedvaten. Dit mechanisme kan inderdaad voorkomen na gebruik van ergotamine, zoals hoger verduidelijkt. Verstoring van de vascularisatie veroorzaakt door ergotamine was in verschillende andere casussen eveneens de vermoedelijke oorzaak van vroegtijdige uteriene contracties en afwijkingen bij de foetus. Een moeder die een zetpil met ergotamine en cafeïne gebruikte op 34 weken zwangerschap kreeg vroegtijdige uteriene contracties
127
. Er werd ook een vertraagd hartritme bij een
kind vastgesteld. Het kind stierf 3 dagen na een keizersnede als gevolg van cerebrale hypoxie. Een andere casus waarbij de moeder 6 - 8 tabletten nam die 1 mg ergotamine en 100 mg cafeïne bevatten, bespreekt een kind met non-duodenale intestinale atresie
122
. Deze vrouw had daarvoor al 4 spontane
abortussen doorgemaakt. Een andere vrouw kreeg op 39 weken zwangerschap een zetpil met 2 mg ergotaminetartraat en 100 mg cafeïne en kreeg hierna pijnlijke contracties van de baarmoeder
128
.
Daarom werd een keizersnede uitgevoerd. Het kind was in een slechte toestand bij de geboorte, maar herstelde snel. 37
Ook melden enkele case reports het ontstaan van het Möbius syndroom na gebruik van ergotamine tijdens de zwangerschap 124,129. Dit is een congenitale aandoening met een nervus facialis paralyse met of zonder paralyse van andere craniale zenuwen 124. Het is een gevolg van congenitale hypoplasie van de craniale nuclei. De oorzaak van Möbius syndroom is onbekend maar het is mogelijk dat ergotamine voor een deel verantwoordelijk is voor het ontstaan. Eén van deze case reports gaat over een kind met de klinische kenmerken van Möbius syndroom na een accidentele éénmalige blootstelling aan een geneesmiddel met ergotamine en cafeïne op dag 39 van de zwangerschap. Enkele uren na de inname ontstonden uteriene krampen. Het kind had bij de geboorte klompvoeten, een zwakke linker faciale spier en afwijkingen aan het linkeroog.
In een Hongaarse studie met 38 151 neonaten werd na het gebruik van gemiddeld 1,5 mg ergotamine per dag tijdens de zwangerschap een significante stijging gezien van het aantal kinderen met een laag geboortegewicht (16,4% vs. 5,7%) en vroeggeboortes (16,4% vs. 9,2 %) in vergelijking met controles 123
. Het gemiddelde geboortegewicht was 196 g lager en het aantal neonaten met een laag
geboortegewicht was 2,9 keer hoger bij de behandelde groep. De zwangerschapsduur was gemiddeld 0,7 weken korter en het aantal vroeggeboorten 1,8 maal hoger na het gebruik van ergotamine. Deze bevindingen zijn wellicht het gevolg van het effect van ergotamine op de placenta. Het gebruik van 1,5 mg ergotamine per dag tijdens de tweede zwangerschapsmaand bleek geassocieerd met een hoger risico op neuraalbuisdefecten en hier werd een dosisafhankelijkheid vastgesteld
130
. Een stijging van
het aantal neuraalbuisdefecten werd ook gezien in de Hongaarse case-control surveillance van congenitale afwijkingen van 1980-1986 131.
Figuur 13: Schema over de veiligheid van ergotamine en dihydroergotamine tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: o.w.v. het negatieve effect op de decidualisatie en een mogelijke interruptie van de zwangerschap werd voor rood gekozen. Zwangerschap: ergotamine en dihydroergotamine zijn o.w.v. hun vasoconstrictorische effecten en effecten op het myometrium afgeraden tijdens de zwangerschap. Daarom werd tijdens de zwangerschap rood toegekend. Lactatie: o.w.v. de inhibitie van de prolactinesecretie werd voor rood gekozen.
38
3.2
PROFYLACTISCHE BEHANDELING
3.2.1
β-blokkers
Zowel propranolol als metoprolol hebben de officiële indicatie voor de profylaxe van migraine in België 132.
a) β-blokkers tijdens conceptie
De dense adrenerge innervatie van de musculatuur van de ovariële isthmus en de reactie van de gladde spieren van het ovarium op adrenerge medicatie, suggereren dat het sympathische zenuwstelsel betrokken is in het controleren van de contractiliteit en daardoor het transport in het ovarium
133
.
Hierdoor zouden β-blokkers een effect kunnen hebben op de fertiliteit. In een onderzoek naar de invloed van propranolol op de fertiliteit bij konijnen diende men 10 mg/kg toe 16 uur na kunstmatige inseminatie
134
. Er werd echter geen significant effect gezien van propranolol op het percentage
zwangerschappen, implantaties en normale concepties. b) β-blokkers tijdens zwangerschap
β-blokkers gaan door de placenta en bereiken foetale bloedconcentraties die gelijk zijn aan deze van de moeder 135. In een case report werd de plasmaconcentratie van propranolol gemeten en deze was bij de geboorte ongeveer dezelfde als bij de moeder, maar na 4 uren was deze dubbel zo hoog 136. In een onderzoek met 17 neonaten waarvan de moeder 50 - 100 mg metoprolol tweemaal per dag nam, werd de plasmaconcentratie van metoprolol onderzocht
137
. Bij 15 van de 17 baby’s steeg deze de eerste 2
tot 5 uren na de geboorte en daalde daarna. Vijf van deze kinderen had geen detecteerbare concentraties in het umbilicale plasma. Baby’s worden dus tijdens de zwangerschap, maar vooral de eerste uren postpartum blootgesteld aan β-blokkers. Dit kan een verklaring zijn voor de symptomen die bij sommige kinderen gezien worden net na de geboorte (zie verder). Er is geen evidentie dat β-blokkers teratogeen zijn 138. In een onderzoek met 6 patiënten die 3 maanden vóór de zwangerschap startten met propanolol werden geen congenitale malformaties gevonden
139
.
Het gebruik van β-blokkers tijdens de zwangerschap wordt wel in vraag gesteld om 2 belangrijke redenen: hun mogelijke stimulerende effect op het myometrium en hun farmacologische effecten op de foetus 139.
1. Propranolol
Vroeger dacht men dat propranolol de foetale groei kon inhiberen maar latere studies suggereerden dat het de groei enkel vertraagt 140. Deze groeivertraging zou kunnen veroorzaakt worden door stimulering 39
van myometriumcontracties als gevolg van blokkade van de β-receptoren 141 maar is mogelijks ook te wijten aan een verminderde umbilicale doorstroming
142
. Het gebruik van propranolol kan door deze
mechanismen aanleiding geven tot een kleine placenta en een dysmature baby 141. Dit werd gezien in verschillende case reports
143
. In een langetermijnstudie met 12 ooien waarin propranolol werd
toegediend gedurende een lange periode tijdens de zwangerschap, werd bij de helft van de gevallen intra-uteriene groeiretardatie vastgesteld. Oakley et al. (1979) suggereren daarom om kinderen van wie de moeder β-blokkers neemt te monitoren 139
144
. Eén studie vond geen effect op de uteriene contracties
.
Andere neveneffecten die gemeld werden zijn apneu bij de geboorte 145, bradycardie 146, hypoglycemie 136
, polycythemie
141
, hyperbilirubinemie
142
en verlengde arbeid
146
. Sommige studies suggereren dat
propranolol een vermindering in de variabiliteit van het foetale hartritme veroorzaakt retrospectieve studie vond een stijging van de foetale dood
147
140
. Een
.
Al deze vaststellingen zijn gebaseerd op enkele case reports (tabel 6) of retrospectieve studies
138
. In
de meerderheid van de gevallen zijn deze neveneffecten echter zeldzaam en niet ernstig 148 en daarom groeit het vertrouwen dat β-blokkers veilig zijn tijdens de zwangerschap 138.
2. Metoprolol
Hoewel met propranolol de meeste ervaring is opgebouwd zouden β1-selectieve β-blokkers, zoals metoprolol, minder invloed uitoefenen op de uteriene tonus, perifere dilatatie vermijden en minder snel foetale hypoglycemie veroorzaken, aangezien deze effecten via β2-receptoren worden uitgelokt 148
. Inderdaad werden in verschillende studies met metoprolol geen negatieve effecten op de
glucosespiegel of foetale groei gevonden
149
. In een retrospectieve dubbelblinde placebo
gecontroleerde studie met 52 vrouwen waarin de behandelde groep 50 - 100 mg metoprolol 2 maal per dag kreeg, vond men echter toch een significante daling van het foetale hartritme na vergelijking met de controlegroep 150.
Om het risico op mogelijke nevenwerkingen rond de geboorte te beperken, wordt aangeraden om de behandeling met β-blokkers 2-3 dagen voor de bevalling te stoppen en suggereert men om foetussen die blootgesteld worden aan propranolol te monitoren 51.
40
Tabel 6: Case reports over het gebruik van propranolol tijdens de zwangerschap
Dosis en tijdstip laatste inname 1.
Symptomen foetus
20 mg propranolol 4 maal per dag, laatste dosis Letargisch, hartslag was 80 per minuut, bloedglucose was laag. Baby was later 8 uren voor geboorte.
2.
10 mg propranolol 4 maal per dag, laatste dosis Hartslag: 80 - 90 per minuut gedurende 24 uren, bloedglucose was laag. Serum
10 mg propranolol 4 maal per dag, laatste dosis 48 uren occasionele bradycardie, bloedglucose was laag, serum propranolol
Laatste dosis 48 uren voor geboorte (dosis is Hartritme was 80 - 90 per minuut, bloedglucose was laag. Baby was later in
vanaf
146
goede conditie.
240 mg per dag tijdens conceptie en 160 mg per Hartritme was 60 per minuut, lage Apgar scores, polycythemie en dag
146
concentratie na 8 uren was 24 ng/ml. Baby was later in goede conditie.
onbekend). 5.
146
concentratie na 8 uren was 20 ng/ml. Baby was later in goede conditie.
5 uren voor geboorte. 4.
146
in goede conditie.
5 uren voor geboorte. 3.
Referenties
de
vierde
maand
van
141
de hypoglycemie. Na 3 maanden was de ontwikkeling normaal.
zwangerschap. 6.
De
moeder
nam
propranolol
tijdens Apgar score van 1 op 1 minuut door bradycardie, klein, woog weinig, lage
zwangerschap (tijdstip en dosis is onbekend). 7.
151
glycemie.
20 mg propranolol 2 maal per dag tijdens Er werden geen effecten gevonden bij moeder en kind.
143
zwangerschap, Laatste dosis 3 uren voor geboorte. 8.
Propranolol 40 mg om de 6 uren en digoxine de Apneu bij geboorte, hartslag van 40 per minuut, Apgarscore van 1 na 1 minuut
136
hele zwangerschap, vlak voor keizersnede 3 mg en 4 na 5 minuten en hypoglycemie. Bij follow-up werd een gezonde baby extra propranolol.
gezien.
41
c) β-blokkers tijdens lactatie
1. Propranolol
Propranolol wordt gedistribueerd in moedermelk met een M/P ratio van 0,33 tot 1,65
152
. Dit werd
gevonden in een studie met 3 vrouwen. Kauffman et al. melden geen negatieve effecten op het kind of 153
op de lactatie
. In een case report waarin de melkinname van de baby op dag 5 geschat werd op 3
µg, werd geen verschil gezien in het hartritme vergeleken met een andere baby waarvan de moeder geen β-blokkers nam
143
. Omdat propranolol een lagere M/P ratio heeft dan metoprolol krijgt deze
eerste β-blokker de voorkeur tijdens lactatie 154.
2. Metoprolol
Metoprolol heeft een hoge M/P ratio (groter dan 1) en wordt dus sterk geëxcreteerd in moedermelk en opgenomen door het kind 154. Passage van metoprolol van serum naar moedermelk werd bestudeerd bij 3 vrouwen
135
. De concentratie in moedermelk was 2,6 tot 3,7 keren hoger dan in serum. Bij een
inname van 75 ml per maaltijd kan men ervan uitgaan dat de dosis die het kind tijdens een maaltijd opneemt maximum 0,05 mg is.
Er werden geen negatieve effecten gemeld op het kind of op de lactatie
153
. Dit is niet verwonderlijk
daar de dosis die het kind opneemt lager is dan de normale therapeutische dosis voor kinderen
154
.
Wanneer concentraties gemeten werden in het plasma van de kinderen waren deze dan ook heel laag. Ook Liedholm et al. (1981) besluiten dat, tenzij er een stoornis is in de hepatische functie, borstvoeding niet moet onderbroken worden onder behandeling met metoprolol aangeraden de baby te observeren voor tekenen van β-blokkade
135
135
. Toch is het
zoals bradycardie en
hypoglycemie 51.
Figuur 14: Schema over de veiligheid van propranolol tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Zwangerschap: propranolol kan neonatale bijwerkingen en groeiretardatie geven. Daarom is het oranje. Lactatie: de M/P ratio is laag en er werden geen negatieve effecten vastgesteld. Er is evenwel weinig informatie beschikbaar. Daarom werd geel gekozen.
42
Figuur 15: Schema over de veiligheid van metoprolol tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Zwangerschap: metoprolol veroorzaakt minder neonatale bijwerkingen en groeiretardatie dan propranolol. Daarom is het geel. Lactatie: de M/P ratio is hoger dan bij propranolol. Er werden geen negatieve effecten vastgesteld maar er is weinig informatie beschikbaar. Daarom werd oranje gekozen.
3.2.2
Anti-epileptica
Bij de profylactische behandeling van migraine wordt ook gebruik gemaakt van enkele anti-epileptica, in het bijzonder van natriumvalproaat en topiramaat. Voor wat betreft het onderzoek naar de teratogeniciteit van deze geneesmiddelen moet er rekening mee gehouden worden dat dit werd uitgevoerd bij vrouwen met epilepsie. Er zijn geen studies beschikbaar bij vrouwen met migraine. Omdat het niet helemaal duidelijk is hoe groot de invloed van epilepsie is op het welzijn van het kind, is het niet zeker of deze resultaten mogen worden geëxtrapoleerd naar vrouwen met migraine 155.
a) Anti-epileptica tijdens conceptie
1. Natriumvalproaat, valproïnezuur In een studie op muizen diende men 60 uur na fertilisatie natriumvalproaat toe en werd de levensvatbaarheid van de blastocysten na 84 uur geëvalueerd
156
. Natriumvalproaat bleek in een
concentratie van 90 mg/kg een significante stijging van het aantal niet-levensvatbare foetussen te veroorzaken, terwijl dit niet het geval was bij concentraties tussen 23 en 45 mg/kg. Een andere studie vond dat natriumvalproaat apoptotische en degeneratieve effecten veroorzaakt in uteriene en ovariële cellen bij ratten 157. Het verhinderde de implantatie van embryo’s in de uterus en veroorzaakte abortus via endometriale eosinofiele infiltratie. In tegenstelling tot deze dierstudies zagen Artama et al. (2006) geen lager aantal zwangerschappen in een groep patiënten met epilepsie die natriumvalproaat kregen in vergelijking met een controlegroep van patiënten met epilepsie zonder behandeling 158. Wanneer aan kinderen natriumvalproaat wordt voorgeschreven is het belangrijk om mogelijke gevolgen op de fertiliteit op latere leeftijd indachtig te zijn. De gonadotrofineconcentratie werd bestudeerd bij twaalf adolescenten die valproaat namen
159
. Bij 5 van hen werd de concentratie
bekeken voor en tijdens behandeling met valproaat en zag men dat er voor de behandeling normale 43
basale- en piekconcentraties waren, maar tijdens de behandeling zag men een significante daling. Bij de overige 7 patiënten werd het langetermijneffect van natriumvalproaat bestudeerd en zag men eveneens een lage basale concentratie gonadotropines alsook een slechte respons op GnRH stimulatie. Of deze resultaten significante negatieve gevolgen hebben op de fertiliteit is niet duidelijk.
2. Topiramaat
Het toxische effect van topiramaat op het reproductieve systeem van 40 ratten werd onderzocht 160. In de behandelde groepen kregen 10 ratten 4 weken topiramaat aan een dosis van 100 mg/kg per dag en 10 andere ratten 12 weken aan een zelfde dosis. De overige 20 ratten kregen geen behandeling. Dan werden vrouwtjesratten bij de mannetjesratten geplaatst. Hierna gebeurde een autopsie om het effect van topiramaat te onderzoeken op aantal zwangere ratten, aantal implantatieplaatsen, levensvatbare foetussen en plaatsen van resorptie. Blootstelling aan topiramaat voor 4 weken had niet veel invloed op de fertiliteit, maar toch werd een significante daling van het ovariële gewicht en het gewicht van de embryo’s vastgesteld. Blootstelling aan topiramaat gedurende 12 weken resulteerde wel in een reductie van het aantal zwangerschappen en implantatieplaatsen, een stijging van het ovariële gewicht en een daling van het aantal levensvatbare foetussen in vergelijking met de controles. Deze resultaten geven aan dat langdurige blootstelling aan topiramaat het reproductieve systeem en de fertiliteit negatief beïnvloedt. Uit deze resultaten kan men besluiten dat natriumvalproaat en topiramaat mogelijks een negatieve invloed hebben op de fertiliteit en daarom wordt gesuggereerd om deze geneesmiddelen te vermijden wanneer een vrouw een zwangerschap plant. Het aantal studies is echter beperkt en verder onderzoek is nodig voor men duidelijke richtlijnen kan opstellen naar de patiënte toe.
b) Anti-epileptica tijdens de zwangerschap
1. Natriumvalproaat, valproïnezuur
Het is algemeen aanvaard dat natriumvalproaat congenitale malformaties kan veroorzaken. Al in 1980 werd een studie gepubliceerd die de teratogeniciteit van natriumvalproaat suggereerde
161
. Dit werd
later in vele studies bevestigd. In 1984 werd de term “foetaal valproaat syndroom” bedacht om het geheel van ernstige en minder ernstige congenitale malformaties en ontwikkelings- en gedragsstoornissen te beschrijven
162,163
. Bij het “foetaal valproaat syndroom” zijn er typische
craniofaciale abnormaliteiten, zoals een kleine en brede neus met afgeplatte neusbrug, abnormale of smalle oren, een lang of plat filtrum, een dunne vermilionaflijning, een gespleten lip en bifrontale vernauwingen
155,162
. Deze craniofaciale karakteristieken zijn het meest specifiek om het foetaal 44
valproaat syndroom van andere anticonvulsivasyndromen te onderscheiden. Ook verschillende malformaties zoals neuraalbuisdefecten, skelet-, hart-, en urogenitale malformaties zoals hypospadias en afwijkingen aan de ledematen komen voor
155,164,165
. Verder werden sociale, ontwikkelings- en
gedragsstoornissen frequenter gemeld bij kinderen met dit syndroom
166,167
. Zo blijkt het percentage
kinderen met autisme spectrum hoger te zijn in de groep blootgesteld aan natriumvalproaat in utero, en werd er een lager verbaal IQ vastgesteld in vergelijking met kinderen uit de controle groep.
De meeste studies zijn het er over eens dat het teratogene effect van natriumvalproaat dosisafhankelijk is. Dosissen hoger dan 1000 - 1100 mg per dag verhogen het risico op congenitale aandoeningen 166,168,169
. Mawer et al (2002) zagen bij dosissen lager dan 1000 mg per dag geen of milde afwijkingen,
maar bij hogere dosissen waren er matige tot ernstige ontwikkelingsstoornissen, dysmorfe kenmerken, structurele afwijkingen, of een combinatie van deze. Wyszynski et al. (2005) vonden in tegenstelling tot de meeste auteurs geen significant verschil in de dosis natriumvalproaat en het ontstaan van majeure afwijkingen
163
. Omdat in dierenstudies de teratogeniciteit van natriumvalproaat werd
geassocieerd met een hoge piek in de serum concentratie, wordt gesuggereerd om de volledige dagelijkse dosis over 3 innamen per dag te verdelen of gebruik te maken van een preparaat met vertraagde vrijstelling om zo de plasmaschommelingen te reduceren 167. Malm et al. (2002) suggereren een genetische voorbeschiktheid voor de teratogeniciteit van natriumvalproaat
164
. Dit stelden ze vast
na onderzoek van case reports waarbij alle kinderen binnen één familie na blootstelling aan natriumvalproaat in utero het foetaal valproaat syndroom hadden terwijl deze incidentie veel lager is wanneer een grotere groep kinderen zonder genetisch verwantschap, blootgesteld wordt aan natriumvalproaat.
Er kan geconcludeerd worden dat natriumvalproaat beter vermeden wordt tijdens de zwangerschap. Indien dit niet mogelijk is moet het in de laagst mogelijke dosis gegeven worden en moeten de risico’s voor de foetus afgewogen worden tegenover het welzijn van de moeder.
2. Topiramaat
Topiramaat is nog niet zo lang op de markt. Sinds 2004 werd door de FDA de profylaxe van migraine ook als officiële indicatie vastgelegd voor dit geneesmiddel 170. Ondanks het steeds frequenter gebruik van topiramaat is er nog heel weinig geweten over de teratogeniciteit
171
. Dit komt enerzijds doordat
dit geneesmiddel nog vrij nieuw is waardoor weinig ervaring opgebouwd werd, maar anderzijds ook omdat het ethisch niet verantwoord is om onderzoek te doen op zwangere vrouwen. Daardoor kan via deze weg ook geen informatie verkregen worden. Dit liet de producent van topiramaat (Topamax), Jansens Cilag weten (persoonlijke communicatie Jansens Cilag).
45
De meeste onderzoeken naar de veiligheid van topiramaat zijn dierenstudies. Resultaten uit verschillende studies op muizen, ratten en konijnen wijzen erop dat topiramaat teratogeen is. Na toediening aan muizen van een dosis die 20% is van de dosis die normaal bij de mens wordt gegeven, werd vooral een stijging van craniofaciale malformaties gezien
172
. In ratten veroorzaakten dezelfde
dosissen een verlaging van het geboortegewicht en hogere dosissen leidden tot een stijging van craniofaciale- en lidmaatmalformaties. Er werd ook meer rechtszijdige ectrodactylie vastgesteld (congenitale afwezigheid van alle vingers of een deel van een vinger)
173
. Bij konijnen zag men een
verhoging van intra-uteriene dood aan dosissen dubbel zo hoog als deze bij de mens. Nog hogere dosissen veroorzaakten malformaties van het skelet maar ook toxiciteit bij de moeder. Glauser et al. stelden een stijging van rib- en vertebrale malformaties vast bij konijnen
173
en Hunt et al.
rapporteerden vooral meer gevallen van gespleten lip en/of verhemelte en hypospadias bij kinderen 170. Een case report meldt multipele kleine anomalieën zoals prenatale groeideficiëntie, hirsutisme, een derde fontanel en afwijkingen aan de neus en vingers bij een kind waarvan de moeder 700 mg topiramaat 2 keer per dag 174 innam. Er werd evenwel vermoed dat hier ook genetische factoren een rol kunnen spelen. In een prospectieve studie met 203 vrouwen namen er 70 topiramaat in monotherapie in het eerste trimester 170. Men zag een percentage majeure malformaties van 4,8% en een percentage majeure en mineure malformaties samen van 12,9%. Dit is een stijging t.o.v. het percentage in de algemene bevolking die 1 - 2% bedraagt (afhankelijk van de gehanteerde criteria). Ook Morrow et al. (2006) stelden een toename tot 7,1% majeure congenitale malformaties vast in hun onderzoek 155. De moeders van de kinderen zonder majeure congenitale malformatie namen een gemiddelde dosis van 238 mg per dag terwijl de moeders van de 3 kinderen met een majeure congenitale malformatie 400 mg per dag namen 170. Hieruit blijkt dat het ontstaan van majeure congenitale malformaties mogelijks dosisafhankelijk is.
In tegenstelling tot de bevindingen in voorgaande studies besluiten Ornoy et al. (2008) uit hun onderzoek dat het aantal congenitale aandoeningen (4,9%) na toediening van topiramaat niet statistisch significant hoger was dan bij de controles (3,4%)
172
. In een studie met 29 zwangerschappen waarbij
topiramaat als enige medicatie genomen werd, waren de congenitale aandoeningen beperkt tot één geval van micrognatie en één geval van fimosis, wat een familiale aandoening was
175
. In een studie
met 5 zwangere vrouwen was er een normale zwangerschapsuitkomst op een vroeggeboorte op 36 weken na
176
. In een case report waarbij de moeder 300 mg topiramaat nam per dag werden bij het
kind geen negatieve effecten gezien 171.
Uit de studie van de literatuur blijkt dat het niet mogelijk is om conclusies te trekken over de veiligheid van topiramaat tijdens de zwangerschap 171. Verder onderzoek over dit onderwerp zal nodig zijn voor er concrete richtlijnen kunnen opgesteld worden. Tot die tijd wordt aangeraden om topiramaat enkel te gebruiken tijdens de zwangerschap als er een reële nood is aan een preventieve behandeling voor migraine en er geen andere therapeutische mogelijkheden zijn. 46
c) Anti-epileptica tijdens lactatie
1. Natriumvalproaat, valproïnezuur
De concentratie natriumvalproaat in de moedermelk wordt geschat tussen 3 en 5% van de plasmaconcentratie van de moeder. Ook het 3-ketometaboliet werd gevonden in moedermelk in een concentratie van 7% van het serum van de moeder 177. Omdat deze concentraties veel lager zijn dan de aanbevolen dosis voor de behandeling van epileptische aanvallen bij kinderen, worden geen negatieve effecten verwacht met borstvoeding
178
. De American Academy of Pediatrics beschouwt natriumvalproaat compatibel
153
. Toch beweren sommige onderzoekers dat er een belangrijk risico is op
hepatotoxiciteit, hoewel dit in praktijk nog niet werd gezien
179
. Wel werden hematologische
afwijkingen gerapporteerd. Een case report beschrijft een kind met hematologische afwijkingen die waarschijnlijk veroorzaakt werden door blootstelling aan natriumvalproaat tijdens lactatie
178
. Ook bij
een 3 maanden oud jongetje, van wie de moeder 600 mg natriumvalproaat 2 maal per dag nam, werden gedurende twee weken toenemende petechieën op het aangezicht, de borst en de armen gezien en ook petechieën en kleine hematomen op de onderbenen
180
. Na het stoppen met borstvoeding steeg het
aantal plaatjes en verdwenen ook de petechieën.
Hoewel de concentratie in de moedermelk klein is en er zelden negatieve effecten voor de foetus werden gemeld, wordt aangeraden om borstvoeding te vermijden tijdens piekconcentraties om zo de 178
blootstelling van de zuigeling en dus het eventuele risico op neveneffecten te verminderen Wanneer deze piekconcentratie bereikt wordt hangt af van het soort preparaat dat gebuikt wordt
181
.
.
2. Topiramaat
Topiramaat heeft een lage tot matige eiwitbinding en een lage moleculaire massa wat suggereert dat het in de moedermelk terechtkomt 178. Het wordt geëxcreteerd in de melk bij ratten met een M/P ratio van 0,8 tot 1,1
182
. In een studie waar het gebruik van topiramaat tijdens de lactatie werd onderzocht
bij 3 kinderen, vond men drie weken na de geboorte een M/P ratio 0,86. Wanneer men uitgaat van de dagelijkse melkinname van 150 ml/dag/kg, neemt een kind 0,1 - 0,7 mg/kg/dag op
176
. Omdat
anticonvulsieve effecten pas optreden bij veel hogere dosissen worden geen negatieve effecten verwacht. Deze werden ook niet gezien in de studie. Een andere studie beweert dat na borstvoeding wel therapeutische plasmaconcentraties bereikt worden in het kind neveneffecten
gerapporteerd
zoals
psychomotorische
vertraging,
183
. Er werden inderdaad
concentratiestoornissen
en
slaperigheid 184.
Omwille van de schaarse en soms tegenstrijdige informatie wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens het gebruik van topiramaat
182
. Wanneer een vrouw toch borstvoeding wil geven, 47
suggereert men om bij deze baby’s de plasmaconcentratie en toxiciteit te monitoren tot meer ervaring is opgedaan met het gebruik van topiramaat tijdens lactatie 176,183.
Figuur 16: Schema over de veiligheid van natriumvalproaat tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie ste
1 trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie de
3 trimester
Legende: Conceptie: natriumvalproaat heeft mogelijks negatieve effecten op de fertiliteit. Daarom werd voor oranje gekozen. Zwangerschap: natrimvalproaat veroorzaakt ernstige congenitale afwijkingen. Daarom werd voor rood gekozen. Lactatie: er zijn hepatische en hematologische bijwerkingen mogelijk. Daarom werd voor oranje gekozen.
Figuur 17: Schema over de veiligheid van topiramaat tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: topiramaat heeft mogelijks negatieve effecten op de fertiliteit. Daarom werd voor oranje gekozen. Zwangerschap: topiramaat kan ernstige congenitale afwijkingen veroorzaken, maar de beschikbare informatie is beperkt. Daarom werd voor oranje gekozen.
Lactatie: er werden bijwerkingen gemeld bij de baby, maar de informatie is tegenstrijdig. Daarom werd voor oranje gekozen.
3.2.3
Flunarizine
a) Flunarizine tijdens conceptie Studies bij dieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de voortplanting 185.
48
b) Flunarizine tijdens de zwangerschap
Hoewel flunarizine sinds 1977 op de markt is, zijn er bijna geen studies over de veiligheid van het geneesmiddel 186. Dit komt omdat het ethisch niet verantwoord is om onderzoek te doen op zwangere vrouwen (persoonlijke communicatie Jansens Cilag). Studies bij dieren wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de ontwikkeling van het embryo of de foetus, het verloop van de zwangerschap en de pre- en postnatale ontwikkeling
185
. In één studie met 100 vrouwen (allemaal
rooksters) werd een significante stijging gezien van het geboortegewicht bij inname van flunarizine 186. Aangezien de onschadelijkheid van flunarizine tijdens de zwangerschap niet vaststaat, is het gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet aangewezen
185
. Ook het BCFI raadt aan om
flunarizine, net als alle andere profylactische medicatie, te vermijden tijdens de zwangerschap 187.
c) Flunarizine tijdens lactatie
Studies bij zogende honden hebben aangetoond dat flunarizine in de melk wordt uitgescheiden en dat de concentratie in de melk groter is dan in het plasma. Er zijn geen gegevens voorhanden over de uitscheiding in de moedermelk bij de mens. Aangezien de onschadelijkheid van flunarizine tijdens de borstvoeding niet vaststaat, wordt het gebruik ervan tijdens de borstvoeding afgeraden 185.
Figuur 18: Schema over de veiligheid van flunarizine tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Zwangerschap: omdat er weinig informatie beschikbaar is, werd voor oranje gekozen. Lactatie: omdat er weinig informatie beschikbaar is, werd voor oranje gekozen.
3.2.4
Amitriptyline
Amitriptyline in een tricyclisch antidepressivum. Het wordt in Europa niet frequent voorgeschreven voor de profylactische behandeling van migraine, maar in de Verenigde Staten wel 188. Daarom wordt het hier kort besproken. a) Amitriptyline tijdens conceptie
Er werd geen informatie gevonden over amitriptyline tijdens conceptie.
49
b) Amitriptyline tijdens de zwangerschap
Sommige studies tonen aan dat amitriptyline congenitale afwijkingen kan veroorzaken wanneer toegediend tijdens de zwangerschap. Andere onderzoeken spreken dit tegen. 189
Bij de mens werden afwijkingen van de ledematen gezien na toediening van amitriptyline
. In een
surveillance studie met 229 101 zwangerschappen waren 467 pasgeborenen blootgesteld aan amitriptyline tijdens het eerste trimester. Bij 5,4% werden majeure afwijkingen gezien waaronder cardiovasculaire malformaties, gespleten lippen, spina bifida, polydactylie, afwijkingen van de ledematen en hypospadias. Dit is meer dan in de algemene populatie moeder die de hele zwangerschap amitriptyline gebruikte
191
190
. Een case report meldt een
. Haar baby reageerde bij de geboorte
nauwelijks op prikkels en was suf. De amitriptylinegehalten in het serum bleken bij de moeder matig en bij het kind ernstig toxisch te zijn. Dit hoge gehalte in het bloed, ondanks een lage dosering amitriptyline, werd wellicht veroorzaakt door een laag metaboliserend vermogen bij de foetus.
In een studie waarin 109 vrouwen tricyclische antidepressiva in monotherapie namen tijdens de zwangerschap vertoonden 97% van de levend geboren baby’s geen congenitale malformaties. Ook het aantal spontane abortussen (11,5%) en late foetale dood (2%) bevonden zich tussen de verwachte waarden
192
. In een analyse met 522 630 baby’s, waarvan 86 tijdens het eerste trimester blootgesteld
waren aan amitriptyline, werd eveneens geen stijging van het aantal lidmaatafwijkingen gevonden 193.
Omwille van de tegenstrijdige informatie en de mogelijke negatieve effecten op de baby wordt terughoudendheid in het gebruik van amitriptyline tijdens de zwangerschap aangeraden
191
. Als de
toediening onvermijdelijk is, kan controle van de bloedspiegels bij de moeder nuttig zijn, hoewel op die manier slechts een benadering van de foetale bloedspiegel wordt verkregen. c) Amitriptyline tijdens lactatie
Tricyclische antidepressiva worden slechts in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk 194
. In twee case reports, waarin de moeder telkens 100 mg amitriptyline per dag nam, waren de
concentraties van amitriptyline en zijn metaboliet nortriptyline even hoog in de moedermelk als in het serum, wat aangeeft dat dit geneesmiddel diffundeert van het serum naar de moedermelk
195,196
. Dit
vond men ook in een andere case report 197. Men zag eveneens een hogere concentratie amitriptyline in de moedermelk dan nortriptyline. Amitriptyline accumuleert inderdaad in de moedermelk, met M/P ratio’s hoger dan 1. Het metaboliet nortriptyline doet dit niet
196
ongeveer 1% van de dosis amitriptyline van de moeder inneemt
197
. Er werd berekend dat de baby . In het serum van de baby werd
geen amitriptyline gevonden 195,197,198. Men zag geen negatieve effecten op het kind 197,198 en dit wordt zeker niet verwacht in de lage dosissen die gegeven worden voor de behandeling van migraine 51. 50
De American Academy of Pediatrics geeft aan dat het effect van tricyclische antidepressiva op de baby ongekend is en daarom is het nodig toch voorzichtig te zijn bij het geven van borstvoeding 194.
Figuur 19: Schema over de veiligheid van amitriptyline tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Zwangerschap: sommige auteurs beweren dat er een hoger risico is op congenitale afwijkingen, anderen spreken dit tegen. O.w.v. de tegenstrijdige en beperkte informatie werd voor oranje gekozen. Lactatie: er werden geen negatieve effecten gezien op de baby maar de informatie is heel beperkt. Daarom werd voor oranje gekozen.
3.3
BEHANDELING VAN STATUS MIGRAINOSUS
Status migrainosus (SM) is een migraineaanval die langer dan 72 uren duurt en niet reageert op de gewone geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van migraine199. Tabel 7: Diagnostische criteria van status migrainosus 199.
Status migrainosus A. De aanwezige aanval bij een patiënt met migraine zonder aura is gelijkaardig aan de vorige aanvallen, behalve voor de duur
B. De hoofdpijn heeft de beide volgende kenmerken: 1. Aanhoudend voor > 72 uur 2. Ernstig in intensiteit
C. Kan niet toegeschreven worden aan een andere aandoening
Bij status migrainosus predomineren pijn, algemeen onwel voelen en gastro-intestinale symptomen 199. Voor de patiënt is de aanval vergelijkbaar met vorige migraineaanvallen, maar wanneer de hoofdpijn blijft bestaan en er een verspreiding van de allodynie of “secundaire windup” ontstaat, kan de pijn zich verspreiden naar andere plaatsen. De gastro-intestinale symptomen kunnen heel ernstig zijn. Persisterend braken en diarree kunnen leiden tot elektrolytenstoornissen, dehydratatie, hypotensie en zelfs shock. Lusteloosheid en snel vermoeid zijn kunnen heel prominent aanwezig zijn. De fotofobie, fonofobie en kinesiofobie zijn typisch heel ernstig. 51
SM wordt behandeld met medicatie, alsook met metabole ondersteuning, rust en slaap
199
. De patiënt
kan hierbij thuis een behandeling nemen of gehospitaliseerd worden. Als medicamenteuze behandeling
wordt
gebruikgemaakt
van
dihydroergotamine,
natriumvalproaat,
narcotica,
chloorpromazine, droperidol en corticosteroïden. Omdat corticosteroïden bij voorkeur gegeven worden, worden deze hieronder besproken.
3.3.1
Corticosteroïden
a) Corticosteroïden tijdens conceptie Een studie op ratten onderzocht of een injectie met één dosis dexamethasone een disruptie van de gonadale functie kan veroorzaken. De resultaten toonden aan dat dit inderdaad zo is, en dit kan mogelijk leiden tot infertiliteit 200. Anderzijds is aangetoond dat het gebruik van corticosteroïden voor de zwangerschap bij de mens geen negatieve invloed heeft op de fertiliteit 201.
b) Corticosteroïden tijdens de zwangerschap
In een studie op muizen werden verschillende congenitale afwijkingen gezien na toediening van cortisone
202
. Gespleten verhemelte kwam het meest frequent voor. Er werd eveneens een sterke
reductie van het geboortegewicht en een hoge incidentie van doodgeboorten vastgesteld. Men zag in dit onderzoek een duidelijk verband tussen de incidentie van gespleten verhemelte en de genetische kenmerken van de muizen.
Een register analyse, gebaseerd op prospectief verzamelde informatie van zwangere vrouwen, onderzocht de frequentie van gespleten lip en verhemelte na blootstelling aan verschillende vormen van glucocorticoïden. Men zag een stijging van het risico met 44% op gespleten lip of verhemelte. Deze associatie was duidelijker voor mediaan gespleten verhemelte dan voor gespleten lip met of zonder gespleten verhemelte en was het sterkst wanneer de kinderen ook andere afwijkingen vertoonden
203
. Een lichte associatie tussen maternele blootstelling aan corticosteroïden tijdens het
eerste trimester en gespleten lip en of verhemelte bij de pasgeborene werd ook vastgesteld in een onderzoek, gebaseerd op een database die gedurende 12 jaar informatie verzamelde over 11 500 kinderen met een congenitale afwijking. Deze associatie zou mogelijks te wijten zijn aan een interactie tussen corticosteroïden en omgevingsfactoren 204.
In een andere studie werden prospectief gegevens verzameld over 311 zwangerschappen tijdens dewelke glucocorticoïden gebruikt werden in het eerste trimester. De frequentie van majeure congenitale afwijkingen werd vergeleken met deze van 790 controles die niet aan een mogelijk teratogeen waren blootgesteld. Er werd geen verschil gezien in het aantal majeure congenitale 52
afwijkingen tussen de twee groepen. Er was geen enkel geval van gespleten lip of patroon van afwijkingen in de behandelde groep. Er werd wel een hoger aantal miskramen, preterme geboorten, lager geboortegewicht en kortere zwangerschapsduur gezien bij deze vrouwen
205
. Het teratogeen
potentieel van orale corticoïdenbehandeling tijdens zwangerschap werd ook geëvalueerd in een grote dataset van de Hongaarse Case-control surveillance van congenitale afwijkingen. Bij de kinderen met afwijkingen had 1,55% van de moeders orale corticosteroïden gebruikt, bij de gezonde kinderen was dit 1,41%. Het absolute risico van orale corticosteroïden was laag tijdens de zwangerschap, zeker in de tweede en derde maand, de meest kritische periode voor congenitale afwijkingen. Er werd ook geen verband gezien tussen corticosteroïden en de aantallen verschillende congenitale afwijkingen 206. Ook een andere studie vond geen verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij baby’s die tijdens de zwangerschap blootgesteld waren aan corticosteroïden 207.
c) Corticosteroïden tijdens lactatie
De concentratie glucocorticoïden in moedermelk is laag, deze bedraagt 5 - 25% van de maternele serum concentratie 208
208,209
. De hoeveelheid die door het kind opgenomen wordt is bijgevolg minimaal
. Een dosis van 20 mg/dag prednisone en prednisolone wordt als veilig beschouwd. Om de
blootstelling voor de pasgeborene te beperken, wordt aangeraden om borstvoeding uit te stellen tot 4 uren na een orale dosis 208,210. Er werden nog geen negatieve effecten gerapporteerd over prednisone en prednisolone tijdens borstvoeding. Daarom beschouwt de American Academy of Pediatrics deze geneesmiddelen veilig en compatibel met borstvoeding 209.
Figuur 20: Schema over de veiligheid van glucocorticoïden tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie Conceptie 1ste trimester
Zwangerschap 2de trimester
Lactatie 3de trimester
Legende: Conceptie: de beschikbare data zijn tegenstrijdig en beperkt, daarom is dit in oranje aangeduid. Zwangerschap: er is veel tegenstrijdige informatie over het ontstaan van congenitale afwijkingen en andere bijwerkingen als gevolg van het gebruik van corticosteroïden tijdens de zwangerschap. Daarom werd voor oranje gekozen. Lactatie: corticosteroïden lijken veilig tijdens lactatie, maar de onderzoeken zijn beperkt. Daarom werd voor geel gekozen.
53
4
DISCUSSIE
Migraine is een frequent voorkomende aandoening bij vrouwen op reproductieve leeftijd. De vraag welke medicatie veilig is tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie is dus heel relevant. Deze thesis poogt om op basis van literatuuronderzoek aanbevelingen te formuleren voor de arts die met deze problematiek geconfronteerd wordt. Het opgestelde behandelingsschema kan algemeen ondersteunen bij het voorschrijven van de meest gepaste medicatie, maar het blijft de verantwoordelijkheid van de individuele arts om voor de patiënte en haar ongeboren kind op elk ogenblik de meest adequate keuze te maken.
Volgens de richtlijnen van de European Headache Federation wordt bij migraine als aanvalsbehandeling bij voorkeur een NSAID gegeven
25
. Wanneer hiervoor een contra-indicatie
bestaat schrijft men paracetamol voor. Indien hiermee onvoldoende effect bekomen wordt, geeft men een triptan. Als profylactische behandeling verkiest men een β-blokker. Indien de patiënt hiermee onvoldoende geholpen is, schrijft men topiramaat, natriumvalproaat of flunarizine voor. Amitriptyline wordt vooral gegeven bij patiënten die lijden aan spanningshoofdpijn met migrainekenmerken.
Wanneer men een onderzoek wil voeren naar de veiligheid van deze geneesmiddelen tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie stoot men op een aantal moeilijkheden. Een eerste belangrijk probleem is de ethiek. Het is niet verantwoord om farmacologische studies uit te voeren bij vrouwen die een zwangerschap plannen, zwanger zijn of borstvoeding geven. Negatieve effecten kunnen namelijk gevolgen hebben op het verdere leven van het kind. In de meeste klinische studies behoren zwangerschap en lactatie tot de exclusiecriteria. Dit heeft als gevolg dat er slechts weinig prospectieve onderzoeken zijn. De meeste studies zijn retrospectief, dierenstudies of case reports en deze hebben minder evidentie dan prospectieve studies. Omdat case reports en retrospectieve studies met soms een klein aantal patiënten vaak de enige bronnen van informatie zijn, kunnen behandelingsrichtlijnen soms enkel hierop gebaseerd zijn. Het is daarom altijd nuttig om de onderliggende bronnen van deze richtlijnen op te zoeken om op die manier hun waarde te kunnen schatten. Naast het uitvoeren van studies kan men voor het verwerven van informatie over geneesmiddelen bij zwangerschap ook “pregnancy registries”gebruiken. In deze registers worden de geboorte-uitkomsten verzameld van zwangerschappen waarbij een bepaald geneesmiddel genomen wordt. “Pregnancy registries” kunnen een waardevolle bron van informatie zijn, maar men moet er rekening mee houden dat deze gebaseerd zijn op vrijwillige meldingen door gezondheidswerkers. Omdat deze sneller het gebruik van een geneesmiddel zullen melden wanneer de vrouw die ze nam een negatieve zwangerschapsuitkomst heeft, kan hierbij mogelijk een rapporteringsbias optreden.
54
In sommige gevallen is de evidentie van veiligheid niet gesteund op onderzoek, maar toonde de jarenlange ervaring met een bepaald geneesmiddel, vaak ook gebruikt voor de behandeling van andere aandoeningen, geen negatieve effecten aan op de baby. Dit is o.a. zo voor propranolol, domperidone en metoclopramide.
Uit het voorgaande blijkt dat het onderzoek op vrouwen tijdens conceptie, zwangerschap en lactatie gepaard gaat met heel wat moeilijkheden.
4.1
NIET-FARMACOLOGISCHE BEHANDELING
Wanneer een vrouw last heeft van migraine tijdens conceptie, zwangerschap of lactatie, zal men in de eerste plaats proberen om met een niet-farmacologische behandeling de migraineaanvallen onder controle te krijgen. Deze niet-farmacologische behandelingen zijn enorm belangrijk tijdens de zwangerschap, omdat de meeste geen potentiële negatieve effecten hebben op de foetus
51
.
Kruidentherapie met groot hoefblad of boerenwormkruid is evenwel te vermijden omdat er geen toxiciteitgegevens bekend zijn
24
. De meest frequent toegepaste niet-farmacologische behandelingen
zijn het vermijden van triggers (levenshygiënische maatregelen), rust bij aanvallen, cold packs en relaxatietraining 13. Verder worden cognitieve gedragstherapie (stress management), accupunctuur en fysiotherapie soms gebruikt om migraineaanvallen te behandelen. Biofeedback wordt in België niet toegepast.
4.2
FARMACOLOGISCHE BEHANDELING
Wanneer migraine niet onder controle kan gebracht worden door niet-farmacologische behandelingen kan, indien de patiënte dit wenst, medicatie voorgeschreven worden. Hierbij zal men proberen zich te beperken tot aanvalsbehandelingen. Profylactische behandelingen worden zoveel als mogelijk vermeden tijdens de zwangerschap 187. Soms zijn ze echter onmisbaar.
4.2.1
Behandeling van migraine tijdens conceptie
Slechts een beperkte hoeveelheid informatie werd gevonden over de invloed van geneesmiddelen die gebruikt worden bij migraine op de fertiliteit. Deze informatie werd verkregen uit dierenstudies en case reports. Van NSAIDs en aspirine kunnen we verwachten dat ze mogelijks een negatieve invloed hebben op de fertiliteit omdat COX een rol speelt bij ovulatie, fertilisatie, implantatie en decidualisatie 41,42. Metoclopramide heeft mogelijks een negatief effect op de fertiliteit, dat waarschijnlijk veroorzaakt wordt door stimulatie van de prolactinesecretie. Prolactine heeft bij muizen een onderdrukkend effect op de ovariële functie en implantatie 5,87. 55
Anderzijds heeft een te lage prolactinesecretie, zoals wordt veroorzaakt door ergotamine en dihydroergotamine, eveneens een negatieve invloed op reproductieve processen. In verschillende dierenstudies werd aangetoond dat ergotamine de decidualisatie kan inhiberen en de zwangerschap kan onderbreken wanneer het gegeven wordt tijdens de eerste week na de coïtus 119,121. β-blokkers zouden een effect kunnen hebben op de fertiliteit door hun mogelijke invloed op de contractiliteit van het ovarium en dus op het ovariële transport
133,134
. Er werd echter geen significant
effect gezien op het percentage zwangerschappen, implantaties en normale concepties in een studie met propranolol op konijnen133,134. Sommige auteurs toonden aan dat natriumvalproaat bij ratten een significante stijging van het aantal niet-levensvatbare foetussen veroorzaakte, evenals apoptotische en degeneratieve effecten in uteriene en ovariële cellen
156,157
. Het verhinderde bij deze dieren de implantatie van embryo’s in de uterus en
veroorzaakte abortus via endometriale eosinofiele infiltratie. In een studie met epilepsiepatiënten vonden de auteurs echter geen negatieve effecten van het geneesmiddel op het aantal zwangerschappen 158. Langdurige blootstelling aan topiramaat veroorzaakte in een studie op ratten een reductie van het aantal zwangerschappen, implantatieplaatsen, een stijging van het ovariële gewicht en een daling van het aantal levensvatbare foetussen in vergelijking met de controles
160
. Hieruit blijkt dat ook
topiramaat het reproductieve systeem en de fertiliteit negatief kan beïnvloeden. Een studie op ratten toonde aan dat een injectie met één dosis dexamethasone een disruptie van de gonadale functie kan veroorzaken wat mogelijks kan leiden tot infertiliteit
200
. Anderzijds is
aangetoond dat het gebruik van corticosteroïden voor de zwangerschap bij de mens geen negatieve invloed heeft op de fertiliteit 201.
De invloed van geneesmiddelen op de fertiliteit werd slechts beperkt en voor weinig geneesmiddelen onderzocht in klinische omstandigheden. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat het moeilijk is om de fertiliteit te onderzoeken bij de mens. Het is trouwens ook niet ethisch verantwoord om een geneesmiddel te testen bij een vrouw die zwanger wil worden.
Bijna alle publicaties vonden een negatief effect op de fertiliteit van het geneesmiddel dat ze bestudeerden. Van de andere geneesmiddelen die besproken worden in deze thesis werd geen literatuur teruggevonden. Omdat de literatuur over dit onderwerp voor een belangrijk deel bestaat uit case reports is het mogelijk dat voor deze geneesmiddelen nog geen meldingen gedaan werden van negatieve effecten. Deze omgekeerde redenering kan uiteraard niet gebruikt worden om conclusies te trekken over de veiligheid van deze medicatie.
Omwille van weinig beschikbare klinische informatie is het niet mogelijk om duidelijke richtlijnen op te stellen naar de patiënte toe. Uit de resultaten kan men besluiten dat sommige geneesmiddelen mogelijks een negatieve invloed hebben op de fertiliteit en daarom kan gesuggereerd worden om deze 56
te vermijden wanneer een vrouw een zwangerschap plant. Het is echter niet mogelijk om op dit moment een positief advies te geven over bepaalde geneesmiddelen. Anderzijds is het wel zo dat wanneer een patiënte onder behandeling staat met een antimigrainemiddel en moeilijk zwanger wordt, men in het achterhoofd dient te houden dat dit mogelijks een negatief effect is van dat geneesmiddel.
4.2.2
Behandeling van migraine tijdens zwangerschap
4.2.2.1 Aanvalsbehandeling Wanneer een vrouw medicatie nodig heeft tijdens de zwangerschap, suggereert men om een aanvalsbehandeling te gebruiken en ontraadt met een profylactische behandeling. Wanneer echter 15 dagen of meer per maand een analgeticum gebruikt wordt, bestaat er een risico op het ontstaan van medication-overuse headache 25.
4.2.2.1.1 Symptomatische behandeling
Paracetamol wordt algemeen als eerste keuze behandeling beschouwd tijdens zwangerschap omwille van de veiligheid van dit geneesmiddel 51. In tegenstelling tot het onderzoek van MacGregor (2007), die voor paracetamol geen evidentie vond voor mogelijke negatieve effecten, werd in verschillende onderzoeken een verhoogd risico op piepende ademhaling, astma en stijging van IgE aangetoond bij kinderen, vooral na inname in het derde trimester
58,59,70
. Ondanks deze risico’s lijkt paracetamol nog
steeds de meest veilige pijnstiller tijdens de zwangerschap. Jammer genoeg wordt de “painfree rate” (tijd tussen het opkomen van de symptomen en het verdwijnen van de pijn door behandeling, het doel is binnen de 2 uren) bij paracetamol maar in 22,4 % van de gevallen bereikt
211
. Daarom zal
paracetamol vaak onvoldoende effectief zijn voor de behandeling van migraineaanvallen en zal men zich moeten wenden tot een NSAID 25. Deze bereiken frequenter een “painfree rate” binnen de twee uren. Omwille van de weinige negatieve effecten die beschreven werden tijdens de zwangerschap wordt ibuprofen als eerste keuze NSAID beschouwd wanneer men niet meer dan 600 mg toedient
51
.
Hierover werd echter weinig informatie gevonden. Naproxen veroorzaakt mogelijks meer ernstige pulmonale hypertensie bij baby’s dan de andere NSAIDs en is daarom minder aangewezen
43,49,63
.
Zowel diclofenac als aspirine worden best vermeden tijdens de zwangerschap omdat ze mogelijk teratogeen zijn 42,56,62. Het gebruik van alle NSAIDs wordt afgeraden tijdens het derde trimester van de zwangerschap wegens verhoogd risico op het vroegtijdig sluiten van de ductus arteriosus 51. Het nemen van codeïne tijdens de zwangerschap kan congenitale afwijkingen, neonataal abstinentiesyndroom, premature geboorte en dysmaturiteit veroorzaken 75-77. Op latere leeftijd kunnen ook ontwikkelingsachterstand en gedragsproblemen voorkomen
77
. Opiaten werden verder
geïdentificeerd als risicofactoren voor het ontwikkelen van condities die kunnen leiden naar perinatale 57
stroke. Codeïne wordt daarom vooral afgeraden tijdens het eerste en derde trimester van de zwangerschap. Tijdens het tweede trimester zou het met voorzichtigheid kunnen genomen worden.
De anti-emetica domperidone en metoclopramide worden wereldwijd frequent gebruikt zonder melding van negatieve effecten op de baby
51
. De veiligheid van domperidone werd echter slechts
weinig onderzocht. Met metoclopramide werden wel enkele grote onderzoeken uitgevoerd. Deze toonden allemaal aan dat metoclopramide geen negatieve effecten uitlokt
91-94
. Daarom wordt
metoclopramide als eerste keuze anti-emeticum beschouwd tijdens de zwangerschap. Gesteund op ervaring lijkt ook domperidone veilig, maar het wordt omwille van het beperkt aantal studies als tweede keuze beschouwd. Over alizapride en ondansteron tijdens de zwangerschap is heel weinig geweten. Resultaten van het beperkte aantal studies op dieren toonden geen negatieve effecten aan van alizapride
96
en ook de iets talrijkere studies die de veiligheid van ondansetron tijdens de
zwangerschap onderzochten toonden geen negatieve effecten aan
98-102
. Alizapride en ondansetron
kunnen gebruikt worden wanneer onvoldoende effect bereikt wordt met metoclopramide of domperidone. Hierbij krijgt ondansetron de voorkeur omdat er meer studies gedaan werden met dit geneesmiddel.
4.2.2.1.2 Specifieke behandeling
Zowel de “Sumatriptan and Naratriptan Pregnancy Registry” als verschillende prospectieve en retrospectieve onderzoeken toonden geen teratogene effecten aan. Hoewel één studie een verhoogd risico op vroeggeboorten vond
111
, werden verder geen negatieve effecten op de baby gezien
113-116
.
Omdat de informatie over sumatriptan, en zeker over de andere triptanen beperkt is, kan de mogelijkheid van een matige stijging van het risico op specifieke geboortedefecten niet uitgesloten worden. Daarom wordt aangeraden om de orale triptanen met voorzichtigheid te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Ergotamine en dihydroergotamine zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap omwille van hun vasoconstrictorische effecten en hun invloed op het myometrium 122-125,127-131,212. Dit werd vastgesteld door de jarenlange ervaring met dit geneesmiddel en bevestigd in verschillende onderzoeken.
4.2.2.2 Profylactische behandeling
Er wordt aangeraden om elke profylactische behandeling ten laatste 4 weken voor conceptie stop te zetten. Voor flunarizine is dit nog vroeger. In de periode tussen het stoppen van een contraceptief middel en de conceptie kan tijdens de menstruatie, het moment dat de vrouw weet dat ze niet zwanger is, een NSAID gebruikt worden. De rest van de cyclus kan paracetamol genomen worden. Dit zal 58
echter bij sommige vrouwen onvoldoende effectief zijn. In deze gevallen kan een profylactische behandeling nodig zijn.
Bij het doornemen van enkele reviews over β-blokkers, lijkt er op het eerste zicht een grote evidentie te zijn dat deze geneesmiddelen grotendeels veilig zijn tijdens de zwangerschap. Wanneer men de literatuur echter grondiger gaat doornemen, ziet men dat deze bevindingen gebaseerd zijn op slechts enkele oude case reports en kleinschalige retrospectieve studies. Sinds het midden van de jaren 60 worden β-blokkers gebruikt om allerlei redenen en veel evidentie over de veiligheid is eerder gebaseerd op deze jarenlange ervaring dan op onderzoek. Propranolol wordt in verband gebracht met foetale groeiretardatie
140
, apneu bij de geboorte
145
, bradycardie
146
, vermindering in de variabiliteit
van het foetale hartritme 140, hypoglycemie 136, polycythemie 141, hyperbilirubinemie , verlengde arbeid 146
en een stijging van de foetale dood
147
. Deze neveneffecten komen minder voor met metoprolol,
omdat het door zijn β1-selectiviteit minder invloed uitoefent op de uteriene tonus, perifere dilatatie en foetale glycemie 148. Daarom krijgt metoprolol de voorkeur tijdens de zwangerschap.
Het is reeds lang gekend dat natriumvalproaat ernstige congenitale malformaties kan veroorzaken 161
. Dit teratogene effect is dosisafhankelijk 166,168,169. Daarom wordt natriumvalproaat beter vermeden
tijdens de zwangerschap. Indien dit niet mogelijk is, moet het in de laagst mogelijke dosis gegeven worden en moeten de risico’s voor de foetus afgewogen worden tegenover het welzijn van de moeder. Topiramaat is in tegenstelling tot natriumvalproaat nog niet zo lang op de markt en ondanks het steeds frequenter gebruik is er nog heel weinig geweten over de teratogeniciteit
171
. Verschillende
dierenstudies wijzen erop dat topiramaat teratogeen is en dit effect is dosisafhankelijk
155,170,172-174
.
Toch zijn er ook enkele onderzoeken die geen verhoging van het aantal congenitale afwijkingen melden
172,176,213
. Het is op dit moment niet mogelijk om conclusies te trekken over de veiligheid van
topiramaat tijdens de zwangerschap en verder onderzoek zal nodig zijn voor concrete richtlijnen kunnen opgesteld worden over het gebruik van topiramaat tijdens de zwangerschap. Tot die tijd wordt aangeraden om topiramaat enkel te gebruiken tijdens de zwangerschap, als er een duidelijke nood is aan een behandeling voor migraine en er geen andere therapeutische mogelijkheden zijn 171. Zowel natriumvalproaat als topiramaat worden dus het best gemeden tijdens de zwangerschap. Indien één van deze geneesmiddelen toch nodig is, gaat de voorkeur uit naar topiramaat.
Er werd weinig literatuur gevonden over de gevolgen van flunarizine op het kind en daarom wordt aangeraden om het niet te gebruiken tijdens de zwangerschap 185.
Over het feit of amitriptyline al dan niet congenitale afwijkingen en negatieve effecten op de baby veroorzaakt, bestaat veel onenigheid
189-193
. De literatuur over dit onderwerp is ook erg beperkt.
Daarom wordt aangeraden om dit geneesmiddel, dat daarenboven geen effectieve preventieve behandeling is, te vermijden tijdens de zwangerschap. 59
4.2.2.3 Behandeling van status migrainosus In een studie op muizen werd na toediening van cortisone gespleten verhemelte als meest frequent voorkomende congenitale afwijking gezien
202
. Er werd eveneens een sterke reductie van het
geboortegewicht en een hoge incidentie van doodgeboorten vastgesteld. Twee onderzoeken stelden een stijging van het aantal baby’s vast met gespleten lip en verhemelte na blootstelling aan corticosteroïden tijdens de zwangerschap
203,204
. Twee andere studies zagen geen verband tussen het
gebruik van corticosteroïden en congenitale afwijkingen morbiditeit of mortaliteit bij de baby
4.2.3
207
205,206
. Eveneens was er geen stijging van de
.
Behandeling van migraine tijdens lactatie
4.2.3.1 Symptomatische behandeling Ibuprofen en diclofenac worden veilig beschouwd tijdens lactatie, maar hierover is weinig informatie beschikbaar 51,65-67. Enkele case reports melden mogelijke negatieve effecten zowel voor naproxen als voor aspirine 51,65. Paracetamol komt snel in de moedermelk terecht met een M/P ratio van ongeveer 1 72. Twee studies rapporteerden geen effecten op het kind 67,73 maar één case report meldt een maculopapulaire rash die verdween na stoppen van de paracetamolinname
74
. Ondanks dit case report wordt het gebruik van
paracetamol compatibel beschouwd met borstvoeding en is deze pijnstiller de eerste keuze tijdens lactatie 51,65. Na gebruik van codeïne door lacterende moeders werden bij sommige kinderen negatieve effecten waargenomen, bij anderen niet. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het verschil in snelheid van metaboliseren tot morfine, waarbij moeders die codeïne snel metaboliseren mogelijk hoge concentraties morfine uitscheiden in de moedermelk zenuwstelsel, somnolentie en neonatale apneu’s geven
80,81
80,82
. Dit kan depressie van het centrale
. Waarschijnlijk is er door de diversiteit in
snelheid van metaboliseren en dus in het ontstaan van negatieve effecten op de foetus veel onenigheid ontstaan over de veiligheid van codeïne tijdens lactatie. Men zou kunnen stellen dat bij moeders die borstvoeding willen geven onder behandeling van codeïne, eerst de snelheid waarmee ze codeïne metaboliseren moet getest worden. Dit zal echter niet realiseerbaar zijn in de praktijk.
De hoeveelheid domperidone die door het kind opgenomen wordt is heel klein, en de concentratie in de moedermelk is veel lager dan deze van metoclopramide 103. Er werden geen negatieve effecten van domperidone vastgesteld bij kinderen die borstvoeding kregen. Onder behandeling met metoclopramide nam men in de meeste gevallen ook geen neveneffecten waar op de baby, hoewel er in sommige gevallen extrapyramidale bewegingen en maagkrampen werden gemeld
51,91
. Omdat
domperidone een lagere M/P ratio heeft dan metoclopramide, de bloedhersenbarrière niet passeert en omdat er geen negatieve effecten werden gemeld, is dit het eerste keuze anti-emeticum tijdens lactatie 60
51,103
. Metoclopramide komt op de tweede plaats. Aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn in
verband met de uitscheiding van alizapride in de moedermelk, moet men voorzichtig zijn wanneer dit geneesmiddel gegeven wordt aan lacterende vrouwen 96. Ondansetron wordt in de melk uitgescheiden bij zogende dieren en omdat de effecten op de baby niet gekend zijn wordt aangeraden om de borstvoeding te stoppen wanneer ondansetron wordt toegediend 106. Deze twee laatste geneesmiddelen kunnen gebruikt worden wanneer domperidone en metoclopramide onvoldoende effect hebben.
4.2.3.2 Specifieke behandeling Er is waarschijnlijk een significante secretie van sumatriptan in moedermelk
117
. Omdat sumatriptan
echter éénmalig bij een aanval wordt toegediend, wordt hierdoor slechts een lage concentratie in de moedermelk bereikt en veroorzaakt dit geen significant risico voor de zuigeling. Er wordt aangeraden om de eerste 4 uur na een subcutane toediening en de eerste 6 uur na een orale toediening van sumatriptan de melk af te kolven om op die manier de blootstelling voor de baby te verminderen 22. Voor eletriptan, almotriptan, frovatriptan en rizatriptan wordt gesuggereerd om voorzichtig te zijn wanneer borstvoeding gegeven wordt en raadt men aan om hiermee 24 uren te wachten zodat de opname door de zuigeling vermindert 51. Voor naratriptan wordt aangeraden om voorzichtig te zijn bij het geven van borstvoeding.
Uit verschillende studies blijkt dat ergotamine en dihydroergotamine de prolactinesecretie verlagen 118,119
. Men vermoedt dat ergotamine eveneens een inhiberende werking kan hebben op de melkejectie
in het borstklierweefsel door te interfereren met oxytocine op de myoepitheliale cellen
120
. Door deze
werkingsmechanismen hebben deze geneesmiddelen een negatieve invloed op de lactatie en worden daarom afgeraden tijdens het geven van borstvoeding.
4.2.3.3 Profylactische behandeling
Propranolol wordt verdeeld in moedermelk met relatief lage M/P ratio’s 152. Metoprolol heeft hogere M/P ratio’s en wordt dus sterker geëxcreteerd in moedermelk en meer opgenomen door het kind 154. Er werden voor beide geneesmiddelen geen negatieve effecten gemeld op de baby of op de lactatie
153
.
Dit is niet verwonderlijk daar de dosis die het kind opneemt lager is dan de normale therapeutische dosis voor kinderen 154. Het geven van borstvoeding moet niet onderbroken worden onder behandeling met metoprolol, tenzij het kind leverafwijkingen heeft
135
. Er wordt evenwel aangeraden de baby te
observeren voor tekenen van β-blokkade. Omdat propranolol een lagere M/P ratio heeft dan metoprolol krijgt deze eerste β-blokker de voorkeur tijdens lactatie. De concentratie natriumvalproaat in de moedermelk is laag 177. Bij borstvoeding wordt de werkzame dosis voor de behandeling van epileptische aanvallen bij kinderen niet bereikt
178
. Daarom worden 61
geen negatieve effecten verwacht. De American Academy of Pediatrics beschouwt natriumvalproaat compatibel met borstvoeding
153
, hoewel er theoretisch een risico op hepatotoxiciteit zou zijn
enkele casussen hematologische afwijkingen rapporteerden
178,180
179
en
. Er wordt aangeraden om
borstvoeding te vermijden tijdens piekconcentraties om zo de blootstelling van de zuigeling en dus het eventuele risico op neveneffecten te verminderen 178. Topiramaat heeft een lage tot matige eiwitbinding en een lage moleculaire massa, wat suggereert dat het in de moedermelk terecht komt
183
182
. De M/P ratio’s liggen tussen de 0,8 en 1,1
. Er bestaat
onenigheid of via borstvoeding werkzame plasmaconcentraties bereikt worden bij het kind Enkele
auteurs
melden
inderdaad
concentratiestoornissen en slaperigheid
184
neveneffecten
zoals
psychomotore
176,183
.
vertraging,
. Omwille van de schaarse en tegenstrijdige informatie
wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens het gebruik van topiramaat
182
. Wanneer een
vrouw toch borstvoeding wil geven, suggereert men om deze kinderen te monitoren tot meer ervaring is opgedaan met het gebruik van dit geneesmiddel tijdens lactatie 176,183.
De literatuur over flunarizine tijdens lactatie is heel beperkt. Er werden geen gegevens teruggevonden over de uitscheiding in de moedermelk bij de mens
185
. Daarom wordt het gebruik tijdens de
borstvoeding afgeraden. Tricyclische antidepressiva worden slechts in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk 194 maar er is een accumulatie van amitriptyline, met M/P ratio’s hoger dan 1 196. Het metaboliet nortriptyline accumuleert niet in de moedermelk. Er werden nog geen negatieve effecten op het kind gerapporteerd 197,198 en dit wordt zeker niet verwacht in de lage dosissen die gegeven worden voor de behandeling van migraine 51. Toch geeft de American Academy of Pediatrics aan dat het effect van tricyclische antidepressiva op de baby ongekend is en daarom is het nodig toch voorzichtig te zijn bij het geven van borstvoeding 194.
4.2.3.4 Behandeling van status migrainosus De concentratie glucocorticoïden in moedermelk is laag 208,209 en bijgevolg is de hoeveelheid die door het kind opgenomen wordt minimaal
208
. Een dosis van 20 mg/dag prednisone en prednisolone wordt
als veilig beschouwd. Om de blootstelling voor de pasgeborene te beperken, wordt aangeraden om borstvoeding uit te stellen tot 4 uren na een orale dosis
208,210
. Er werden nog geen negatieve effecten
gerapporteerd over prednisone en prednisolone tijdens borstvoeding en daarom beschouwt de American Academy of Pediatrics deze geneesmiddelen veilig en compatibel met borstvoeding 209.
62
4.3
BEHANDELPLAN VOOR MIGRAINE TIJDENS ZWANGERSCHAP EN LACTATIE
In tabel 8 worden de resultaten van deze literatuurstudie vertaald in een behandelplan voor migraine tijdens zwangerschap en lactatie. Hieruit blijkt dat de meeste effectieve medicatie niet altijd mag gebruikt worden tijdens de zwangerschap. Verder kan men besluiten dat medicatie die het meest geschikt is tijdens de zwangerschap niet in alle gevallen het veiligste geneesmiddel is tijdens lactatie. Voor de aanvalsbehandeling is paracetamol in beide gevallen de eerste keuze. Voor de profylactische behandeling ligt het wat moeilijker: metoprolol is de eerste keuze tijdens de zwangerschap, terwijl propranolol verkozen wordt tijdens lactatie. Het is de taak van de arts om een evenwicht te vinden tussen het geven van voldoende effectieve medicatie voor de individuele patiënte met migraine en de veiligheid van het kind tijdens zwangerschap en lactatie.
63
Tabel 8: Behandelplan voor migraine tijdens zwangerschap en lactatie.
Behandelplan tijdens zwangerschap
Behandelplan tijdens lactatie
Niet-farmacologische behandeling: vermijden van uitlokkende factoren, (bed)rust, cold packs, eventueel relaxatietraining
Farmacologische behandeling 1ste trimester
2de trimester
3de trimester
Lactatie
Aanvalsbehandeling 1ste keuze:
1ste keuze:
1ste keuze:
1ste keuze:
paracetamol
paracetamol
paracetamol
paracetamol
1000 mg
1000 mg
1000 mg
1000 mg
indien NSAID nodig:
indien NSAID nodig:
ibuprofen ≤ 600 mg
ibuprofen ≤ 600 mg
codeïne vermijden
codeïne in lage dosis
codeïne vermijden
sumatriptan wordt
sumatriptan wordt
sumatriptan wordt
sumatriptan voorzichtig
afgeraden, indien
afgeraden, indien
afgeraden, indien
gebruiken, melk 4 tot 6
nodig best oraal
nodig best oraal
nodig best oraal
uur na gebruik afkolven
ergotamine: absolute
ergotamine: absolute
ergotamine: absolute
ergotamine: absolute
contra-indicatie
contra-indicatie
contra-indicatie
contra-indicatie
1ste keuze anti-
1ste keuze anti-
1ste keuze anti-
emeticum:
emeticum:
emeticum:
metoclopramide
metoclopramide
metoclopramide
NSAIDs vermijden
indien NSAID nodig: ibuprofen of diclofenac codeïne voorzichtig gebruiken
1ste keuze anti-emeticum: domperidone
Profylactische behandeling 1ste keuze: β-blokkers
1ste keuze: β-blokkers
1ste keuze: β-blokkers
1ste keuze: β-blokkers
met voorkeur voor
met voorkeur voor
met voorkeur voor
met voorkeur voor
metoprolol
metoprolol
metoprolol
propranolol
andere volgens FDA
andere volgens FDA
andere volgens FDA
categorie
categorie
categorie
natriumvalproaat
64
5
REFERENTIELIJST
1. Kuks J.B.M & Snoek J.W., pp. 313-322 (Bohn Stafleu van Longhum, Houten,2007). 2. Menon, R. & Bushnell, C. D. Headache and pregnancy. Neurologist 14, 108-119 (2008). 3. International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. Cephalalgia 24, 24-27 (2004). 4. Schoonman, G. G., Evers, D. J., Terwindt, G. M., van Dijk, J. G. & Ferrari, M. D. The prevalence of premonitory symptoms in migraine: a questionnaire study in 461 patients. Cephalalgia 26, 1209-1213 (2006). 5. Panzan, M. Q. et al. Metoclopramide-induced hyperprolactinaemia caused marked decline in pinopodes and pregnancy rates in mice. Human Reproduction 21, 2514-2520 (2006). 6. Lashley K. Patterns of cerebral integration indicated by the scotomas of migraine. Arch Neurol Psychiat 46, 331-339. 1941. Ref Type: Magazine Article 7. Sprenger, T. & Goadsby, P. J. Migraine pathogenesis and state of pharmacological treatment options. BMC Medicine 7, (2009). 8. ston-Jones, G. & Cohen, J. D. An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: Adaptive gain and optimal performance. Annual Review of Neuroscience 28, 403450 (2005). 9. Afridi, S. K. et al. A PET study exploring the laterality of brainstem activation in migraine using glyceryl trinitrate. Brain 128, 932-939 (2005). 10. Weiller, C. et al. Brain-Stem Activation in Spontaneous Human Migraine Attacks. Nature Medicine 1, 658-660 (1995). 11. Ashkenazi, A. & Silberstein, S. D. Hormone-related headache - Pathophysiology and treatment. Cns Drugs 20, 125-141 (2006). 12. Sances, G. et al. Course of migraine during pregnancy and postpartum: a prospective study. Cephalalgia 23, 197-205 (2003). 13. Silberstein Practice parameter: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology (vol 55, pg 754, 2000). Neurology 56, 142 (2001). 14. Stovner, L. J., Tronvik, E. & Hagen, K. New drugs for migraine. Journal of Headache and pain 10, 395-406 (2009). 15. Diener, H. C., Pfaffenrath, V., Schnitker, J., Friede, M. & Henneicke-von Zepelin, H. H. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) in migraine prevention a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study. Cephalalgia 25, 10311041 (2005). 16. Johnson, E. S., Kadam, N. P., Hylands, D. M. & Hylands, P. J. Efficacy of Feverfew As Prophylactic Treatment of Migraine. British Medical Journal 291, 569-573 (1985).
65
17. Murphy J.J., Heptinstall S & Mitchell JRA. Randomised double-blind placebo-controlled trial of feverfew in migraine prevention. Lancet , 182-192. 1988. 18. Palevitch D, Earon G & Carasso R. Feverfew (Tunacetum parthenium) as a prophylactic treatment for migraine: a double-blind placebocontrolled study. Phytother Res 11, 508-511. 1997. 19. De Weerdt C.J., Boortsma H.P.R. & Hendriks H. Herbal medicines in migraine prevention:randomized double-blind placebo controlled crossover trail of a feverfew preparation. Phytomedicine 3, 225-230. 199. 20. Diener, H. C., Rahlfs, V. W. & Danesch, U. The first placebo-controlled trial of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: Reanalysis of efficacy criteria. European Neurology 51, 89-97 (2004). 21. Lipton, R. B., Gobel, H., Einhaupl, K. M., Wilks, K. & Mauskop, A. Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 63, 2240-2244 (2004). 22. Brandes J.L. & Marcus D.A. Migraine in women. Loder, E. & Marcus D.A. (eds.), pp. 112121 (BC Decker, Hamilton-London,2010). 23. Diener, H. C., Kronfeld, K. & Boewing, G. Efficacy of acupuncture for the prophylaxis of migraine: a multicentre randomised controlled clinical trial (vol 5, pg 310, 2006). Lancet Neurology 7, 475 (2008). 24. Fox, A. W., Diamond, M. L. & Spierings, E. L. H. Migraine during pregnancy - Options for therapy. CNS Drugs 19, 465-481 (2005). 25. Steiner T.J. Aids for management of common headache disorders in primary care. Journal of Headache and pain 8, 1-21 (2007). 26. Evers, S. et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine - revised report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 16, 968-981 (2009). 27. Brainin, M. et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 11, 577-581 (2004). 28. FDA. FDA pregnancy categories. FDA , http://depts.washington.edu/druginfo/Formulary/Pregnancy.pdf. 2010. Opgehaald op 2 mei 2010. 29. Mahadevan, U. Gastrointestinal medications in pregnancy. Best Practice & Research in Clinical Gastroenterology 21, 849-877 (2007). 30. Einarson, A. & Boskovic, R. Use and Safety of Antipsychotic Drugs During Pregnancy. Journal of Psychiatric Practice 15, 183-192 (2009). 31. Koren, G., Pastuszak, A. & Ito, S. Drug therapy - Drugs in pregnancy. New England Journal of Medicine 338, 1128-1137 (1998). 32. Moore K.L. & Persaud T.V.N. The Developing Human. W.B. Saunders, Philadelphia (1998). 33. Moore K.L. & Persaud T.V.N., p. 173 (W.B. Saunders, Philadelphia,2003). 34. Rang H.P., Dale M.M. & Ritter J.M. Rang H.P., Dale M.M. & Ritter J.M. (eds.), p. 768 (Churchill linvingstone, Edinburgh,1999). 66
35. Ernhart, C. B. et al. Alcohol Teratogenicity in the Human - A Detailed Assessment of Specificity, Critical Period, and Threshold. American Journal of Obstetrics and Gynecology 156, 33-39 (1987). 36. Myren, M., Mose, T., Mathiesen, L. & Knudsen, L. E. The human placenta - An alternative for studying foetal exposuree. Toxicology in Vitro 21, 1332-1340 (2007). 37. Brent R.L. Addressing Environmentally Caused Human Birth Defects. Pediatrics in Review 22, 153-165 (2001). 38. McNamara, P. J. & Abbassi, M. Neonatal exposure to drugs in breast milk. Pharmaceutical Research 21, 555-566 (2004). 39. BCFI. Geneesmiddelen en borstvoeding. Folia pharmacotherapeutica 1, http://www.bcfi.be/Folia/index.cfm?FoliaWelk=F28N01B&keyword=geneesmiddelen%20en %20borstvoeding. 2001. Opgehaald op 2 mei 2010. 40. BCFI. NSAID. http://www.bcfi.be/ggr/index.cfm?ggrWelk=/GGR/MPG//MPG_EB.cfm&keyword=NSAID . 2010. Opgehaald op 2 mei 2010. 41. Mendonca, L. L. F., Khamashta, M. A., Nelson-Piercy, C., Hunt, B. J. & Hughes, G. R. V. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause for reversible infertility. Rheumatology 39, 880-882 (2000). 42. Chan, L. Y., Chiu, P. Y., Siu, S. S. N. & Lau, T. K. A study of diclofenac-induced teratogenicity during organogenesis using a whole rat embryo culture model. Human Reproduction 16, 2390-2393 (2001). 43. Alano, M. A., Ngougmna, E., Ostrea, E. M. & Konduri, G. G. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 107, 519-523 (2001). 44. Burdan, F., Szumilo, J., Dudka, J., Korobowicz, A. & Klepacz, R. Congenital ventricular septal defects and prenatal exposure to cyclooxygenase inhibitors. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 39, 925-934 (2006). 45. Ericson, A. & Kallen, B. A. J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reproductive Toxicology 15, 371-375 (2001). 46. Li, D. K., Liu, L. Y. & Douh, R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. British Medical Journal 327, 368-371 (2003). 47. Nielsen, G. L., Sorensen, H. T., Larsen, H. & Pedersen, L. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study. British Medical Journal 322, 266-270 (2001). 48. Cuzzolin, L. et al. Postnatal renal function in preterm newborns: a role of diseases, drugs and therapeutic interventions. Pediatric Nephrology 21, 931-938 (2006). 49. Wilkinson, A. R., Aynsleygreen, A. & Mitchell, M. D. Persistent Pulmonary-Hypertension and Abnormal Prostaglandin-e Levels in Preterm Infants After Maternal Treatment with Naproxen. Archives of Disease in Childhood 54, 942-945 (1979).
67
50. Koren, G., Florescu, A., Costei, A. M., Boskovic, R. & Moretti, M. E. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: A meta-analysis. Annals of Pharmacotherapy 40, 824-829 (2006). 51. MacGregor, E. A. Migraine in pregnancy and lactation: a clinical review. Journal of Family Planning and Reproductive Health Care 33, 83-93 (2007). 52. Slone, D. et al. Aspirin and Congenital-Malformations. Lancet 1, 1373-1375 (1976). 53. James, A. H., Brancazio, L. R. & Price, T. Aspirin and reproductive outcomes. Obstetrical & Gynecological Survey 63, 49-57 (2008). 54. Tagashira, E. et al. Correlation of Teratogenicity of Aspirin to the Stage-Specific Distribution of Salicylic-Acid in Rats. Japanese Journal of Pharmacology 31, 563-571 (1981). 55. Torfs, C. P., Katz, E. A., Bateson, T. F., Lam, P. K. & Curry, C. J. R. Maternal medications and environmental exposures as risk factors for gastroschisis. Teratology 54, 84-92 (1996). 56. Kozer, E. et al. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: A meta-analysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 187, 1623-1630 (2002). 57. Norgard, B., Puho, E., Czeizel, A. E., Skriver, M. V. & Sorensen, H. T. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: A population-based case-control study. American Journal of Obstetrics and Gynecology 192, 922-923 (2005). 58. Shaheen, S. O. et al. Prenatal paracetamol exposure and risk of asthma and elevated immunoglobulin E in childhood. Clinical and Experimental Allergy 35, 18-25 (2005). 59. Shaheen, S. O. et al. Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood. Thorax 57, 958-963 (2002). 60. Corby, D. G. Aspirin in Pregnancy - Maternal and Fetal Effects. Pediatrics 62, 930-937 (1978). 61. Siu, S. S. N., Yeung, J. H. K. & Lau, T. K. Study on placental transfer of diclofenac in first trimester of human pregnancy. Human Reproduction 15, 2423-2425 (2000). 62. Gokcimen, A., Aydin, G., Karaoz, E., Ali Malas, M. & Oncu, M. Effect of diclofenac sodium administration during pregnancy in the postnatal period. Fetal Diagnosis and Therapy 16, 417-422 (2001). 63. Talati, A. J., Salim, M. A. & Korones, S. B. Persistent pulmonary hypertension after maternal naproxen ingestion in a term newborn: A case report. American Journal of Perinatology 17, 69-71 (2000). 64. Koklu, E., Gurgoze, M., Akgun, H., Ozturk, M. A. & Poyrazoglu, M. H. Renal tubular dysgenesis with atypical histology and in-utero exposure to naproxen sodium. Annals of Tropical Paediatrics 26, 241-245 (2006). 65. Spigset, O. & Hägg, S. Analgesics and breast-feeding: safety consicerations. Spigset, O. and Hägg, S. 2009. 66. Clark, J. H. & Wilson, W. G. A 16-Day-Old Breast-Fed Infant with Metabolic-Acidosis Caused by Salicylate. Clinical Pediatrics 20, 53-54 (1981).
68
67. Ito, S., Blajchman, A., Stephenson, M., Eliopoulos, C. & Koren, G. Prospective Follow-Up of Adverse Reactions in Breast-Fed Infants Exposed to Maternal Medication. American Journal of Obstetrics and Gynecology 168, 1393-1399 (1993). 68. Lotsch, J. et al. Population pharmacokinetics of fast release oral diclofenac in healthy volunteers: Relation to pharmacodynamics in an experimental pain model. Pharmaceutical Research 17, 77-84 (2000). 69. Townsend, R. J. et al. Excretion of Ibuprofen Into Breast-Milk. American Journal of Obstetrics and Gynecology 149, 184-186 (1984). 70. Rebordosa, C., Kogevinas, M., Sorensen, H. T. & Olsen, J. Pre-natal exposure to paracetamol and risk of wheezing and asthma in children: A birth cohort study. International Journal of Epidemiology 37, 583-590 (2008). 71. Czeizel, A. E., Dudas, I. & Puho, E. Short-term paracetamol therapy during pregnancy and a lower rate of preterm birth. Paediatric and Perinatal Epidemiology 19, 106-111 (2005). 72. Notarianni, L. J., Oldham, H. G. & Bennett, P. N. Passage of Paracetamol Into Breast-Milk and Its Subsequent Metabolism by the Neonate. British Journal of Clinical Pharmacology 24, 63-67 (1987). 73. Berlin, C. M., Yaffe, S. J. & Ragni, M. Disposition of Acetaminophen in Milk, Saliva, and Plasma of Lactating Women. Pediatric Pharmacology 1, 135-141 (1980). 74. Matheson, I., Lunde, P. K. M. & Notarianni, L. Infant Rash Caused by Paracetamol in BreastMilk. Pediatrics 76, 651-652 (1985). 75. Williams, J. et al. Codeine - Developmental Toxicity in Hamsters and Mice. Fundamental and Applied Toxicology 16, 401-413 (1991). 76. Revnolds, E. W., Riel-Romero, R. M. S. & Bada, H. S. Neonatal abstinence syndrome and cerebral infarction following maternal codeine use during pregnancy. Clinical Pediatrics 46, 639-645 (2007). 77. Khan, K. & Chang, J. Neonatal abstinence syndrome due to codeine. Archives of Disease in Childhood 76, F59-F60 (1997). 78. Mangurten, H. H. & Benawra, R. Neonatal Codeine Withdrawal in Infants of Non-Addicted Mothers. Pediatrics 65, 159-160 (1980). 79. Vanleeuw, G., Guthrie, R. & Stange, F. Narcotic Withdrawal Reaction in A Newborn Infant Due to Codeine. Pediatrics 36, 635-636 (1965). 80. Madadi, P. et al. Pharmacogenetics of Neonatal Opioid Toxicity Following Maternal Use of Codeine During Breastfeeding: A Case-Control Study. Clinical Pharmacology & Therapeutics 85, 31-35 (2009). 81. Madadi, P. et al. Guidelines for maternal codeine use during breastfeeding. Canadian Family Physician 55, 1077-1078 (2009). 82. Madadi, P. et al. Safety of codeine during breastfeeding - Fatal morphine poisoning in the breastfed neonate of a mother prescribed codeine. Canadian Family Physician 53, 33-35 (2007). 83. Naumburg, E. G., Meny, R. G., Findlay, J., Brill, J. L. & Alger, L. S. Codeine and Morphine Levels in Breast-Milk and Neonatal Plasma. Pediatric Research 21, A240 (1987). 69
84. Koren, G., Cairns, J., Chitayak, D., Gaedigk, A. & Leeder, S. J. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 368, 704 (2006). 85. Bateman, D. N., Eddleston, M. & Sandilands, E. Codeine and breastfeeding. Lancet 372, 625 (2008). 86. Ferner, R. E. Did the drug cause death? Codeine and breastfeeding. Lancet 372, 606-608 (2008). 87. Rossi, A. G. Z. et al. Metoclopramide-induced hyperprolactinemia affects mouse endometrial morphology. Gynecologic and Obstetric Investigation 54, 185-190 (2002). 88. Magee, L. A., Mazzotta, P. & Koren, G. Evidence-based view of safety and effectiveness of pharmacologic therapy for nausea and vomiting of pregnancy (NVP). American Journal of Obstetrics and Gynecology 186, S256-S261 (2002). 89. Curlee, C. Catalog of Teratogenic Agents, 7Th Edition - Shepard,T. Journal of NurseMidwifery 39, 340-341 (1994). 90. Einarson, A., Koren, G. & Bergman, U. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy: A comparative European study. Nausea and Vomiting of Pregnancy, Vol 1 - State of the Art 2000 205-206 (2000). 91. Broussard, C. N. & Richter, J. E. Treating gastro-oesophageal reflux disease during pregnancy and lactation - What are the safest therapy options? Drug Safety 19, 325-337 (1998). 92. Sorensen, H. T. et al. Birth outcome following maternal use of metoclopramide. British Journal of Clinical Pharmacology 49, 264-268 (2000). 93. Matok, I. et al. The Safety of Metoclopramide Use in the First Trimester of Pregnancy EDITORIAL COMMENT. Obstetrical & Gynecological Survey 64, 637-638 (2009). 94. Berkovitch, M., Elbirt, D., Addis, A., Schuler-Faccini, L. & Ornoy, A. Fetal effects of metoclopramide therapy for nausea and vomiting of pregnancy. New England Journal of Medicine 343, 445-446 (2000). 95. BCFI. Metoclopramide. http://www.bcfi.be/ggr/index.cfm?ggrWelk=/nindex/ggr/stof/IN_M.cfm . 2010. Opgehaald op 2 mei 2010. 96.
Compendium 2008. Litican, Neels L. (ed.), Pharma.be, Brussel,2008).
97. Siu, S. S. N., Chan, M. T. V. & Lau, T. K. Placental transfer of ondansetron during early human pregnancy. Clinical Pharmacokinetics 45, 419-423 (2006). 98. Mazzotta, P. & Magee, L. A. A risk-benefit assessment of pharmacological and nonpharmacological treatments for nausea and vomiting of pregnancy. Drugs 59, 781-800 (2000). 99. Tincello, D. G. & Johnstone, M. J. Treatment of hyperemesis gravidarum with the 5-HT3 antagonist ondanestron (Zofran). Postgraduate Medical Journal 72, 688-689 (1996). 100. Guikontes, E., Spantideas, A. & Diakakis, J. Ondansetron and Hyperemesis Gravidarum. Lancet 340, 1223 (1992). 101. World, M. J. Ondansetron and Hyperemesis Gravidarum. Lancet 341, 185 (1993). 70
102. Einarson, A. et al. The safety of ondansetron for nausea and vomiting of pregnancy: a prospective comparative study. Bjog-An International Journal of Obstetrics and Gynaecology 111, 940-943 (2004). 103. da Silva, O. P., Knoppert, D. C., Angelini, M. M. & Forret, P. A. Effect of domperidone on milk production in mothers of premature newborns: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Canadian Medical Association Journal 164, 17-21 (2001). 104. Hofmeyr, G. J. & Vaniddekinge, B. Domperidone and Lactation. Lancet 1, 647 (1983). 105. Hampton, T. FDA warns against breast milk drug. Jama-Journal of the American Medical Association 292, 322 (2004). 106.
Compendium 2008. Litican, Neels L. (ed.) (Pharma.be, Brussel,2008).
107. Soldin, O. P., Dahlin, J. & O'Mara, D. M. Triptans in pregnancy. Therapeutic Drug Monitoring 30, 5-9 (2008). 108. Evans, E. W. & Lorber, K. C. Use of 5-HT1 agonists in pregnancy. Annals of Pharmacotherapy 42, 543-549 (2008). 109. Fiore, M., Shields, K. E., Santanello, N. & Goldberg, M. R. Exposure to rizatriptan during pregnancy: post-marketing experience up to 30 June 2004. Cephalalgia 25, 685-688 (2005). 110. Hilaire, M. L., Cross, L. B. & Eichner, S. F. Treatment of migraine headaches with sumatriptan in pregnancy. Annals of Pharmacotherapy 38, 1726-1730 (2004). 111. Olesen, C., Steffensen, F. H., Sorensen, H. T., Nielsen, G. L. & Olsen, J. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 40, 20-24 (2000). 112. Edvinsson, L. et al. Triptan-induced contractile (5-HT1B receptor) responses in human cerebral and coronary arteries: relationship to clinical effect. Clinical Science 109, 335-342 (2005). 113. Cunnington, M., Ephross, S. & Churchill, P. The Safety of Sumatriptan and Naratriptan in Pregnancy: What Have We Learned? Headache 49, 1414-1422 (2009). 114. O'Quinn, S. et al. Pregnancy and perinatal outcomes in migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Archives of Gynecology and Obstetrics 263, 7-12 (1999). 115. Shuhaiber, S. et al. Pregnancy outcome following first trimester exposure to sumatriptan. Neurology 51, 581-583 (1998). 116. Kallen, B. & Lygner, P. E. Delivery outcome in women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 41, 351-356 (2001). 117. Wojnarhorton, R. E. et al. Distribution and excretion of sumatriptan in human milk. British Journal of Clinical Pharmacology 41, 217-221 (1996). 118. Nasr, H. & Pearson, O. H. Inhibition of Prolactin Secretion by Ergot Alkaloids. Acta Endocrinologica 80, 429-443 (1975). 119. Nicoll, C. S., Yaron, Z., Nutt, N. & Daniels, E. Effects of Ergotamine Tartrate on Prolactin and Growth Hormone Secretion by Rat Adenohypophysis In-Vitro. Biology of Reproduction 5, 59-66 (1971).
71
120. Grosvenor, C. E. Some Effects of Ergotamine Tartrate Upon Lactation in the Rat. American Journal of Physiology 186, 211-215 (1956). 121. Shelesnyak, M. C. Some Experimental Studies on the Mechanism of Ova-Implantation in the Rat. Recent Progress in Hormone Research 13, 269-322 (1957). 122. Graham, J. M., Marinpadilla, M. & Hoefnagel, D. Jejunal Atresia Associated with Cafergot Ingestion During Pregnancy. Clinical Pediatrics 22, 226-228 (1983). 123. Banhidy, F., Acs, N., Puho, E. & Czeizel, A. E. Ergotamine treatment during pregnancy and a higher rate of low birthweight and preterm birth. British Journal of Clinical Pharmacology 64, 510-516 (2007). 124. Graf, W. D. & Shepard, T. H. Uterine contraction in the development of Mobius syndrome. Journal of Child Neurology 12, 225-227 (1997). 125. Hoyme, H. E., Higginbottom, M. C. & Jones, K. L. Vascular Etiology of Disruptive Structural Defects in Monozygotic Twins. Pediatrics 67, 288-291 (1981). 126. Hughes, H. E. & Goldstein, D. A. Birth-Defects Following Maternal Exposure to Ergotamine, Beta-Blockers, and Caffeine. Journal of Medical Genetics 25, 396-399 (1988). 127. Hosking, S. P. Ergotamine use in pregnancy. Australian & New Zealand Journal of Obstetrics & Gynaecology 36, 159-160 (1996). 128. Degroot, A. N. J. A., Vandongen, P. W. J., Vanroosmalen, J. & Eskes, T. K. A. B. Ergotamine-Induced Fetal Stress - Review of Side-Effects of Ergot Alkaloids During Pregnancy. European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology 51, 73-77 (1993). 129. Smets, K., Zecic, A. & Willems, J. Ergotamine as a possible cause of Mobius sequence: Additional clinical observation. Journal of Child Neurology 19, 398 (2004). 130. Acs, N., Banhidy, F., Puho, E. & Czeizel, A. E. A possible dose-dependent teratogenic effect of ergotamine. Reproductive Toxicology 22, 551-552 (2006). 131. Czeizel, A. Teratogenicity of Ergotamine. Journal of Medical Genetics 26, 69-70 (1989). 132. BCFI. bèta-blokkers. http://www.bcfi.be/ggr/index.cfm?ggrWelk=/nindex/ggr/stof/IN_F.cfm . 2010. Opgehaald op 2 mei 2010. 133. Brundin, J. Distribution and Function of Adrenergic Nerves in Rabbit Fallopian Tube. Acta Physiologica Scandinavica S 66, 5-57 (1965). 134. Hodgson, B. J., Fremming, B. D. & Daly, S. Effects of Adrenergic Drugs Administered During Ovum Transport and Chemical Sympathectomy of Oviduct on Fertility in Rabbits. Biology of Reproduction 13, 142-146 (1975). 135. Liedholm, H. et al. Accumulation of Atenolol and Metoprolol in Human-Breast Milk. European Journal of Clinical Pharmacology 20, 229-231 (1981). 136. Cottrill, C. M., Mcallister, R. G., Gettes, L. & Noonan, J. A. Propranolol Therapy During Pregnancy, Labor, and Delivery - Evidence for Transplacental Drug Transfer and Impaired Neonatal Drug Disposition. Journal of Pediatrics 91, 812-814 (1977). 137. Lundborg, P., Agren, G., Ervik, M., Lindeberg, S. & Sandstrom, B. Disposition of Metoprolol in the Newborn. British Journal of Clinical Pharmacology 12, 598-600 (1981). 72
138. Rubin, P. C. Beta-Blockers in Pregnancy. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 44, 86-89 (1984). 139. Tcherdakoff, P. et al. Propranolol in Hypertension During Pregnancy. British Medical Journal 2, 670 (1978). 140. Lees, K. R. & Rubin, P. C. Treatment of Cardiovascular-Diseases. British Medical Journal 294, 358-360 (1987). 141. Gladstone, G. R., Hordof, A. & Gersony, W. M. Propranolol Administration During Pregnancy - Effects on Fetus. Journal of Pediatrics 86, 962-964 (1975). 142. Pruyn, S. C., Phelan, J. P. & Buchanan, G. C. Long-Term Propranolol Therapy in Pregnancy Maternal and Fetal Outcome. American Journal of Obstetrics and Gynecology 135, 485-489 (1979). 143. Taylor, T. anti-hypertensive therapy with propranolol during pregnency and lactation. Taylor, Turner. 1981. 144. Oakley, G. D. G., Mcgarry, K., Limb, D. G. & Oakley, C. M. Management of Pregnancy in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. British Medical Journal 1, 1749-1750 (1979). 145. Tunstall, M. E. Effect of Propranolol on Onset of Breathing at Birth. British Journal of Anaesthesia 41, 792 (1969). 146. Habib, A. & Mccarthy, J. S. Effects of Neonate of Propranolol Administered During Pregnancy. Journal of Pediatrics 91, 808-811 (1977). 147. Buechler, A. A. & Palmer, S. K. Intrapartum Fetal Death Associated with Propranolol - CaseReport and Review of Physiology. Wisconsin Medical Journal 81, 23-25 (1982). 148. Chow, T., Galvin, J. & McGovern, B. Antiarrhythmic drug therapy in pregnancy and lactation. American Journal of Cardiology 82, 58I-62I (1998). 149. Cox, J. L. & Gardner, M. J. Treatment of Cardiac-Arrhythmias During Pregnancy. Progress in Cardiovascular Diseases 36, 137-178 (1993). 150. Wichman, K., Ryden, G. & Karlberg, B. E. A Placebo Controlled Trial of Metoprolol in the Treatment of Hypertension in Pregnancy. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 44, 90-95 (1984). 151. Reed, R. L., Cheney, C. B., Fearon, R. E., Hook, R. & Hehre, F. W. Propranolol Therapy Throughout Pregnancy - Case Report. Anesthesia and Analgesia 53, 214-218 (1974). 152. Smith, M. T., Livingstone, I., Hooper, W. D., Eadie, M. J. & Triggs, E. J. Propranolol, Propranolol Glucuronide, and Naphthoxylactic Acid in Breast-Milk and Plasma. Therapeutic Drug Monitoring 5, 87-93 (1983). 153. Kauffman, R. E. et al. The Transfer of Drugs and Other Chemicals Into Human-Milk. Pediatrics 93, 137-150 (1994). 154. Beardmore, K. S., Morris, J. M. & Gallery, E. D. M. Excretion of antihypertensive medication into human breast milk: A systematic review. Hypertension in Pregnancy 21, 85-95 (2002). 155. Morrow, J. et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 77, 193-198 (2006). 73
156. Kola, I. & Folb, P. I. An Assessment of the Effects of Cyclophosphamide and Sodium Valproate on the Viability of Preimplantation Mouse Embryos Using the Fluorescein Diacetate Test. Teratogenesis Carcinogenesis and Mutagenesis 6, 23-31 (1986). 157. Cansu, A. et al. Histologic and morphologic effects of valproic acid and oxcarbazepine on rat uterine and ovarian cells. Epilepsia 51, 98-107 (2010). 158. Artama, M., Isojarvi, J. I. T. & Auvinen, A. Antieplileptic drug use and birth rate in patients with epilepsy - a population-based cohort study in Finland. Human Reproduction 21, 22902295 (2006). 159. Lundberg, B., Nergardh, A., Ritzen, E. M. & Samuelsson, K. Influence of Valproic Acid on the Gonadotropin-Releasing-Hormone Test in Puberty. Acta Paediatrica Scandinavica 75, 787-792 (1986). 160. Khouri, N. A. Reproductive toxic effects of topamax ingestion in female spague-dawley rats. Neuroendocrinology Letters 26, 843-847 (2005). 161. Dalens, B., Raynaud, E. J. & Gaulme, J. Teratogenicity of Valproic Acid. Journal of Pediatrics 97, 332-333 (1980). 162. Carrim, Z. I., Mckay, L., Sidiki, S. S. & Lavy, T. E. Early intervention for the ocular and neurodevelopmental sequelae of Fetal Valproate Syndrome. Journal of Paediatrics and Child Health 43, 643-645 (2007). 163. Wyszynski, D. F. et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 64, 961-965 (2005). 164. Malm, H. et al. Valproate embryopathy in three sets of siblings: Further proof of hereditary susceptibility. Neurology 59, 630-633 (2002). 165. Wide, K., Winbladh, B. & Kallen, B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, populationbased register study. Acta Paediatrica 93, 174-176 (2004). 166. Meador, K. J. et al. Pregnancy registries in epilepsy - A consensus statement on health outcomes. Neurology 71, 1109-1117 (2008). 167. Perucca, E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancet Neurology 4, 781-786 (2005). 168. Mawer, G., Clayton-Smith, J., Coyle, H. & Kini, U. Outcome of pregnancy in women attending an outpatient epilepsy clinic: adverse features associated with higher doses of sodium valproate. Seizure-European Journal of Epilepsy 11, 512-518 (2002). 169. Vajda, F. J. E. et al. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. European Journal of Neurology 13, 645-654 (2006). 170. Hunt, S. et al. Topiramate in pregnancy - Preliminary experience from the UK epilepsy and pregnancy register. Neurology 71, 272-276 (2008). 171. Gentile, S. Topiramate in Pregnancy and Breastfeeding. Clinical Drug Investigation 29, 139141 (2009). 172. Ornoy, A. et al. The outcome of pregnancy following topiramate treatment: A study on 52 pregnancies. Reproductive Toxicology 25, 388-389 (2008). 74
173. Glauser, T. A. Topiramate. Epilepsia 40, S71-S80 (1999). 174. Hoyme, H. E., Hauck, L. & Quinn, D. Minor anomalies accompanying prenatal exposure to topiramate. Journal of Investigative Medicine 46, 119A (1998). 175. Kwarta, R. F., Hulihan, J. F., Schmider, J. & Nye, J. S. Pregnancy outcomes in topiramatetreated women. Epilepsia 47, 193-194 (2006). 176. Ohman, I., Vitols, S., Luef, G., Soderfeldt, B. & Tomson, T. Topiramate kinetics during delivery, lactation, and in the neonate: Preliminary observations. Epilepsia 43, 1157-1160 (2002). 177. Vonunruh, G. E., Froescher, W., Hoffmann, F. & Niesen, M. Valproic Acid in Breast-Milk How Much Is Really There. Therapeutic Drug Monitoring 6, 272-276 (1984). 178. Hagg, S. & Spigset, O. Anticonvulsant use during lactation. Drug Safety 22, 425-440 (2000). 179. Goldberg, H. L. Psychotropic-Drugs in Pregnancy and Lactation. International Journal of Psychiatry in Medicine 24, 129-147 (1994). 180. Stahl, M. M. S., Neiderud, J. & Vinge, E. Thrombocytopenic purpura and anemia in a breastfed infant whose mother was treated with valproic acid. Journal of Pediatrics 130, 1001-1003 (1997). 181. Kondo, T. & Kaneko, S. Teratogenicity of valproate: Pharmacokinetic aspects. European Journal of Neurology 2, 41-45 (1995). 182. Bar-oz. Anticonvulsants and breast feeding. A critical review. Bar-oz. Paediatr drugs 2(2), 113-126. 2000. 183. McAuley, J. W. & Anderson, G. D. Treatment of epilepsy in women of reproductive age Pharmacokinetic considerations. Clinical Pharmacokinetics 41, 559-579 (2002). 184. Burton, L. A. & Harden, C. Effect of topiramate on attention. Epilepsy Research 27, 29-32 (1997). 185.
Compendium 2008. Sibelium, Neels L. (ed.) (Pharma.be, Brussel,2008).
186. Say L. calcium channel blockers for impaired fetal growth. Say L. 2010. Ref Type: Generic 187. BCFI. Flunarizine. http://www.bcfi.be/ggr/index.cfm?ggrWelk=/nindex/ggr/stof/IN_F.cfm . 2010. Opgehaald op 2 mei 2010. 188. Silberstein, S. D. Practice parameter: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review) - Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 55, 754-762 (2000). 189. Mcbride, W. G. Limb Deformities Associated with Iminodibenzyl Hydrochloride. Medical Journal of Australia 1, 492-& (1972). 190. F.Rosa. Amitriptyline tijdens de zwangerschap. 1993. 191. Vree P.H. Een pasgeborene met een amitriptyline-intoxicatie. Vree P.H. 2010.
75
192. McElhatton, P. R. et al. The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Reproductive Toxicology 10, 285-294 (1996). 193. [Anon] Tricyclic Antidepressants and Limb Reduction Deformities - Further Communication from Australian Drug Evaluation Committee. Medical Journal of Australia 1, 768-769 (1973). 194. [Anon] Transfer of drugs and other chemicals into human milk (vol 108, pg 776, 2001). Pediatrics 108, 1029 (2001). 195. Bader, T. F. & Newman, K. Amitriptyline in Human-Breast Milk and the Nursing Infants Serum. American Journal of Psychiatry 137, 855-856 (1980). 196. Pittard, W. B. & Oneal, W. Amitriptyline Excretion in Human-Milk. Journal of Clinical Psychopharmacology 6, 383-384 (1986). 197. Brixenrasmussen, L., Halgrener, J. & Jorgensen, A. Amitriptyline and Nortriptyline Excretion in Human-Breast Milk. Psychopharmacology 76, 94-95 (1982). 198. Breyerpfaff, U., Entenmann, A. & Gaertner, H. J. Secretion of Amitriptyline and Metabolites Into Breast-Milk. American Journal of Psychiatry 152, 812-813 (1995). 199. Couch J.R. & Zagami A.S. The migraines., pp. 595-597 (2010). 200. Illera, J. C., Silvan, G., Martinez, M. M., Blass, A. & Pena, L. The effect of dexamethasone on disruption of ovarian steroid levels and receptors in female rats. Journal of Physiology and Biochemistry 61, 429-438 (2005). 201. Janssen, N. M. & Genta, M. S. The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, and lactation. Archives of Internal Medicine 160, 610-619 (2000). 202. Fainstatt. Cortisone-induced congenital cleft palate in rabbits. Endocrinology 55, 502-508 (1954). 203. Kallen, B. Maternal drug use and infant cleft lip/palate with special reference to corticoids. Cleft Palate-Craniofacial Journal 40, 624-628 (2003). 204. Pradat, P. et al. First trimester exposure to corticosteroids and oral clefts. Birth Defects Research Part A-Clinical and Molecular Teratology 67, 968-970 (2003). 205. Gur, C., av-Citrin, O., Shechtman, S., Arnon, J. & Ornoy, A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reproductive Toxicology 18, 93-101 (2004). 206. Czeizel, A. E. & Rockenbauer, M. Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids. Teratology 56, 335-340 (1997). 207. Mogadam, M., Dobbins, W. O., Korelitz, B. I. & Ahmed, S. W. Pregnancy in Inflammatory Bowel-Disease - Effect of Sulfasalazine and Corticosteroids on Fetal-Outcome. Gastroenterology 80, 72-76 (1981). 208. Burakoff, R. & Opper, F. Pregnancy and Nursing. Gastroenterology Clinics of North America 24, 689-698 (1995). 209. Ward, R. M. et al. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 108, 776-789 (2001). 76
210. Ost, L., Wettrell, G., Bjorkhem, I. & Rane, A. Prednisolone Excretion in Human-Milk. Journal of Pediatrics 106, 1008-1011 (1985). 211. Lipton, R. B., Baggish, J. S., Stewart, W. F., Codispoti, J. R. & Fu, M. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine - Results of a randomized, double-blind, placebocontrolled, population-based study. Archives of Internal Medicine 160, 3486-3492 (2000). 212. Hughes, H. E. & Goldstein, D. A. Birth-Defects Following Maternal Exposure to Ergotamine, Beta-Blockers, and Caffeine. Journal of Medical Genetics 25, 396-399 (1988). 213. Gentile, S. Prophylactic treatment of bipolar disorder in pregnancy and breastfeeding: focus on emerging mood stabilizers. Bipolar Disorders 8, 207-220 (2006).
77
