1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Claforan bevat als werkzaam bestanddeel cefotaxim. Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg bevat per flacon 262 mg cefotaxim natrium, overeenkomend met 250 mg cefotaxim. Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg bevat per flacon 1048 mg cefotaxim natrium, overeenkomend met 1000 mg cefotaxim. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Voor de behandeling van onderstaande ernstige infecties, veroorzaakt of zeer waarschijnlijk veroorzaakt door voor cefotaxim gevoelige micro-organismen (zie rubriek 5.1): - Bacteriële pneumonie: cefotaxim is niet actief tegen bacteriën die atypische pneumonie veroorzaken of tegen verschillende andere bacteriestammen die pneumonie kunnen veroorzaken, waaronder P. aeruginosa (zie rubriek 5.1). - Gecompliceerde infecties van de nieren en hoge urinewegen. - Ernstige infecties van de huid en weke delen. - Infecties van de geslachtsorganen, veroorzaakt door gonokokken, met name wanneer penicilline gefaald heeft of niet geschikt is. - Intra-abdominale infecties (waaronder peritonitis); bij de behandeling van intra-abdominale infecties dient cefotaxim gebruikt te worden in combinatie met een antibioticum dat actief is tegen anaëroben. - Acute bacteriële meningitis (met name wanneer veroorzaakt door H. influenzae, N. meningitis, S. pneumonie, E. coli, Klebsiella spp.). - Lyme-borreliosis (met name stadium II en III); - Bacteriëmie geassocieerd met of vermoedelijk geassocieerd met een van bovengenoemde infecties (in geval van Gram-negatieve bacteriën dient een combinatie met een ander geschikt antibioticum overwogen te worden); - Endocarditis (in geval van Gram-negatieve bacteriën is een combinatie met een ander antibioticum vereist). Peri-operatieve profylaxe bij chirurgische ingrepen, zoals colorectale, gastro-intestinale, prostaat-, urogenitale, verloskundige en gynaecologische chirurgie bij patiënten met een uitgesproken risico op post-operatieve infecties. Aandacht dient te worden gegeven aan de officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Claforan kan op verschillende manieren worden toegediend: intraveneuze bolusinjectie, intraveneuze infusie of intramusculaire injectie na reconstitutie van de oplossing volgens de onderstaande 1 Claforan SmPC okt11
richtlijnen. De behandeling mag worden ingesteld voordat het resultaat van het antibiogram bekend is. Claforan heeft synergistische effecten met aminoglycosiden. Dosering Dosering en wijze van toediening is afhankelijk van de ernst van de infectie, de gevoeligheid van het micro-organisme en de toestand van de patiënt. De duur van de behandeling is afhankelijk van het verloop van de ziekte. Doorgaans wordt cefotaxim nog 3 tot 4 dagen na verbetering/vermindering van de symptomen toegediend. Volwassenen en jongvolwassenen (12 jaar tot 16-18 jaar) Gewoonlijk 1 g cefotaxim iedere 12 uur. Bij ernstige infecties kan de dagdosering verhoogd worden tot 12 g. Dagelijkse doses tot 6 g kunnen verdeeld worden over ten minste twee afzonderlijke toedieningen met een interval van 12 uur. Hogere dagelijkse doses dienen te worden verdeeld over ten minste 3 of 4 afzonderlijke toedieningen met een interval van respectievelijk 8 of 6 uur. Onderstaande tabel kan als richtlijn voor de doseringen dienen: Doseringsinterval
Dagelijkse dosis cefotaxim
Type infectie
Enkele dosis cefotaxim
Typische infecties waarbij een gevoelig micro-organisme is aangetoond of wordt verwacht Infecties waarbij van verscheidene micro-organismen hoge of matige gevoeligheid aangetoond is of wordt verwacht Onduidelijke bacteriële ziekten, die niet gelokaliseerd kunnen worden en waar de toestand van de patiënt kritiek is
1g
12 uur
2g
2g
12 uur
4g
2-3 g
8 uur 6 uur
6-9 g 8-12 g
Zuigelingen en kinderen (28 dagen tot 11 jaar) Gewoonlijk 50-100 mg/kg/dag afhankelijk van de ernst van de infectie (tot 150 mg), verdeeld over 2 tot 4 gelijke doses (elke 12-6 uur). Onderstaande tabel kan als richtlijn voor de doseringen dienen: Type infectie
Doseringsinterval
Dagelijkse dosis cefotaxim 50 mg/kg
Typische infecties waarbij een 6-12 uur gevoelig micro-organisme is aangetoond of wordt verwacht Infecties waarbij van 6-12 uur 100 mg/kg verscheidene micro-organismen hoge of matige gevoeligheid aangetoond is of wordt verwacht 6-8 uur 150 mg/kg* Onduidelijke bacteriële ziekten, die niet gelokaliseerd kunnen worden en waar de toestand van de patiënt kritiek is * In individuele gevallen, met name bij levensbedreigende situaties, kan het noodzakelijk zijn de dagelijkse dosis te verhogen tot 200 mg/kg/dag. De maximale dagdosis van 12 gram dient echter niet te worden overschreden. 2 Claforan SmPC okt11
Premature en voldragen neonaten (0-27 dagen) Gewoonlijk 50 mg/kg/dag verdeeld over 2 tot 4 gelijke doses (elke 12-6 uur). In geval van levensbedreigende situaties kan het noodzakelijk zijn de dagelijkse dosis te verhogen. Bij ernstige infecties is 150 mg/kg/dag gegeven. Onderstaande tabel kan als richtlijn voor de doseringen dienen: Type infectie
Leeftijd
Doseringsinterval
Dagelijkse dosis cefotaxim 50 mg/kg
6-12 uur 0-7 dagen Typische infecties door gevoelige micro-organismen of 8 dagen – 1 maand in gevallen waarbij hoge of matige gevoeligheid aangetoond is of wordt verwacht Onduidelijke bacteriële ziekten, 0-7 dagen 6-12 uur 100 mg/kg* die niet gelokaliseerd kunnen worden en waar de toestand van 8 dagen – 1 maand 150 mg/kg* de patiënt kritiek is * In individuele gevallen, met name bij levensbedreigende situaties, kan het noodzakelijk zijn de dagelijkse dosis te verhogen tot 200 mg/kg/dag. Deze dosis mag niet worden overschreven in verband met een niet volledig ontwikkelde nierklaring. Ouderen: Bij een normale nier- en leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Dosis bij nierinsufficiëntie: Bij volwassenen met een creatinineklaring van ≤ 5 ml/min is de initiële dosis gelijk aan de aanbevolen standaarddosering. De onderhoudsdosering dient echter gehalveerd te worden zonder wijziging in de frequentie van toediening. Dosering bij dialyse of peritoneaal dialyse: Bij patiënten die hemodialyse of peritoneaal dialyse ondergaan, wordt een i.v. injectie van 0,5 g – 2 g gegeven op het einde van elke dialysesessie. Deze dosering wordt elke 24 uur herhaald. Dit volstaat om de meeste infecties doeltreffend te behandelen. Andere aanbevelingen: Gonorroe: Een éénmalige injectie (intramusculair of intraveneus) van 0,5 g tot 1 g cefotaxim. In geval van gecompliceerde infecties dient rekening gehouden te worden met de beschikbare officiële richtlijnen. Syfilis dient uitgesloten te worden voor de behandeling wordt gestart. Urineweginfecties: Bij niet-gecompliceerde urineweginfecties: 1 g iedere 12 uur. Bacteriële meningitis: Bij volwassenen worden dagdoseringen van 6 tot 12 g/dag aanbevolen, verdeeld in gelijke doses iedere 6 tot 8 uur. Bij kinderen worden dagdoseringen van 150 tot 200 mg/kg/dag aanbevolen, verdeeld in gelijke doses iedere 6 tot 8 uur. Pasgeborenen van 0 tot 7 dagen kunnen elke 12 uur 50 mg/kg cefotaxim toegediend krijgen en pasgeborenen van 7 tot 28 dagen 50 mg/kg elke 8 uur. Intra-abdominale infecties: Intra-abdominale infecties dienen behandeld te worden met cefotaxim in combinatie met andere geschikte antibiotica. Peri-operatieve profylaxe: Bij peri-operatieve infectieprofylaxe wordt toediening van één enkele dosis van 1 tot 2 g cefotaxim 30 tot 60 minuten vóór aanvang van de operatie aanbevolen. Een ander antibioticum om anaërobe micro3 Claforan SmPC okt11
organismen te dekken is noodzakelijk. Een extra dosis is vereist wanneer de operatie langer dan 90 minuten duurt. Lyme-borreliosis: Een dagelijkse dosis van 6 g cefotaxim (gedurende 14-21 dagen). De dagdosis wordt in het algemeen verdeeld over drie deeldoseringen (2 g cefotaxim driemaal daags). Overige adviezen: Aangezien cefotaxim beschikbaar is als het natriumzout, dient rekening gehouden te worden met het natriumgehalte per dosis in het kader van de totale behandeling en met speciale balanscontroles. Basis voor berekening: 1 g cefotaxim (equivalent aan 1,048 g cefotaxim natrium) komt overeen met 48 mg natrium, equivalent aan 2,1 mmol natrium. Duur van de behandeling De duur van de behandeling met Claforan hangt af van de klinische conditie van de patiënt en varieert naargelang het verloop van de ziekte. Toediening van Claforan moet worden voortgezet tot de patiënt symptoomvrij is of bacteriële eradicatie aangetoond is. Een behandeling van minimaal 10 dagen is nodig indien de infectie veroorzaakt wordt door Streptococcus pyogenes (parenterale therapie kan vervangen worden door orale therapie voor het einde van 10 dagen). Toedieningswijze Om enig risico op infecties te voorkomen, dient de bereiding van het infuus onder aseptische condities plaats te vinden. Na bereiding direct toedienen. Cefotaxim en aminoglycosiden moeten nooit worden gemengd in dezelfde injectiespuit of infusievloeistof.
Intraveneuze injectie Voor intraveneuze injectie wordt Claforan 0,25 g poeder voor oplossing voor injectie opgelost in tenminste 2 ml water voor injecties; Claforan 1,0 g poeder voor oplossing voor injectie in minimaal 4 ml en wordt vervolgens direct in de ader geïnjecteerd over 3-5 minuten of, na het vastklemmen van de infuusslang, in het distale eind van de slang. Bij intermitterende intraveneuze injectie moet de oplossing over een periode van 3 tot 5 minuten worden toegediend. In post-marketing surveillance is een potentieel levensbedreigende aritmie gerapporteerd bij een zeer gering aantal patiënten die cefotaxim ontvingen via een snelle intraveneuze toediening door een centrale veneuze katheter.
Intraveneuze infusie Voor kortdurende intraveneuze infusie wordt 1 tot 2 g Claforan opgelost in 40 – 50 ml water voor injectie of een andere geschikte vloeistof (zie rubriek 6.2). Na de bereiding wordt de oplossing als een intraveneus infuus toegediend in ongeveer 20 minuten. Voor een langdurende intraveneuze infusie wordt 2 g Claforan opgelost in 100 ml isotone natriumchloride- of glucoseoplossing en wordt vervolgens als een intraveneus infuus in 50 – 60 minuten toegediend. Een andere verenigbare infuusoplossing kan ook gebruikt worden als oplossing.
Intramusculaire injectie Voor intramusculaire injectie wordt 0,25 g of 0,5 g Claforan opgelost in 2 ml water voor injectie of 1,0 g Claforan wordt opgelost in 4 ml water voor injectie. Vervolgens dient de injectie diep in de gluteusspier plaats te vinden. Pijn bij de intramusculaire injectie kan vermeden worden door 0,25 of 0,5 g Claforan in 2 ml of 1 g Claforan in 4 ml 1% lidocaïne-oplossing op te lossen. Oplossingen met lidocaïne mogen niet intraveneus worden toegediend omdat dit kan leiden tot onrust, tachycardie, verstoring van 4 Claforan SmPC okt11
hartgeleiding, braken en krampen. Claforan, gereconstitueerd met lidocaïne, mag niet worden toegediend aan kinderen jonger dan 30 maanden. Het wordt aanbevolen niet meer dan 4 ml unilateraal te injecteren. Als de dagelijkse dosering groter is dan 2 g cefotaxim of als Claforan vaker dan twee keer per dag wordt geïnjecteerd, dan wordt de intraveneuze route aanbevolen. In geval van ernstige infecties wordt intramusculaire injectie niet aangeraden. De volgende tabel geeft het oplosvolume voor verschillende hoeveelheden Claforan: Inhoud flacon 0,25 g 0, 5 g 1g 2g 4.3 -
Kortdurend i.v. infusie 40 – 50 ml 40 – 50 ml
Wijze van toediening Langdurend i.v. injectie i.v. infusie 2 ml 2 ml 4 ml 100 ml 10 ml
i.m. injectie 2 ml 2 ml 4 ml -
Contra-indicaties Overgevoeligheid voor cefalosporinen. Bekende overgevoeligheid voor cefotaxim of voor één van de hulpstoffen van Claforan Het gebruik van Claforan gemengd met lidocaïne voor intramusculaire injectie is gecontraïndiceerd voor kinderen in hun eerste levensjaar.
Kruisallergie tussen penicillines en cefalosporinen kan voorkomen (zie rubriek 4.4). 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zoals met andere antibiotica kan gebruik van cefotaxim, vooral bij langdurige toediening, resulteren in overgroei van niet-gevoelige micro-organismen. Het is essentieel dat de conditie van de patiënt regelmatig wordt gecontroleerd. Indien superinfectie optreedt tijdens de behandeling, moeten passende maatregelen genomen worden. De lever- en nierfunctie dienen te worden bewaakt in het geval van verlengd gebruik.
Anafylactische reacties
Ernstige, inclusief fatale, overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die met cefotaxim werden behandeld (zie rubriek 4.3 en 4.8). Als er een allergische reactie optreedt, dient de behandeling te worden beëindigd. Het gebruik van cefotaxim is strikt gecontraïndiceerd bij personen met een geschiedenis van immediate-type overgevoeligheidsreacties op cefalosporinen. Omdat er kruisallergie bestaat tussen penicillines en cefalosporinen in 5-10 % van de gevallen, moeten deze laatste met extreme voorzichtigheid worden gebruikt bij personen die overgevoelig zijn voor penicilline. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Claforan aan patiënten met een allergische diathese of astma.
Ernstige blaarvormende reacties
Er zijn ernstige blaarvormende reacties, zoals het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse, gerapporteerd bij gebruik van cefotaxim (zie rubriek 4.8). Patiënten dient te 5 Claforan SmPC okt11
worden geadviseerd om, voordat zij de behandeling voortzetten, onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als reacties van de huid en/of slijmvliezen optreden.
Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld pseudomembraneuze colitis)
Het optreden van diarree, zeker wanneer het ernstig en/of persistent is, tijdens de behandeling of in de eerste weken na de behandeling, kan symptomatisch zijn voor Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen. Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen kunnen variëren in ernst van mild tot levensbedreigend, met pseudomembraneuze colitis als meest ernstige vorm. De diagnose van deze zeldzame, maar mogelijk fatale, aandoening kan worden bevestigd door het aantonen van toxinen, door endoscopie en/of histologisch onderzoek. Het is belangrijk deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die zich tijdens of na behandeling met cefotaxim presenteren met diarree. Als pseudomembraneuze colitis wordt vermoed, dient de behandeling met cefotaxim onmiddellijk te worden beëindigd en dient direct te worden gestart met een passende, specifieke behandeling met antibiotica. Fecale stasis kan het ontstaan van Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen bevorderen. Geneesmiddelen die de peristaltiek van de darmen remmen moeten worden vermeden.
Hematologische reacties
Bij behandeling met cefotaxim kunnen leukopenie, neutropenie en, zeldzamer, agranulocytose ontstaan, met name bij langdurige behandeling. Als de behandeling langer duurt dan 7-10 dagen, moet het aantal witte bloedcellen worden gecontroleerd. De behandeling dient te worden gestopt in geval van neutropenie. Er zijn enkele gevallen van eosinofilie en trombocytopenie gemeld, welke snel verdwenen na beëindiging van de behandeling. Er zijn ook gevallen van hemolytische anemie gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierinsufficiëntie
De dosering moet worden aangepast op basis van de berekende creatinineklaring. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van cefotaxim en aminoglycosiden of andere nefrotoxische geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Bij deze patiënten, bij oudere patiënten en bij patiënten met al bestaande nierinsufficiëntie moet de nierfunctie geregeld worden gecontroleerd.
Neurotoxiciteit
Vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie kunnen hoge doseringen beta-lactam antibiotica, waaronder cefotaxim, leiden tot encefalopathie (zoals bewustzijnsvermindering, abnormale bewegingen en convulsies, zie rubriek 4.8). Patiënten dient te worden geadviseerd om, voordat zij de behandeling voortzetten, onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als dergelijke reacties optreden.
Voorzorgsmaatregelen voor toediening
In post-marketing surveillance is een potentieel levensbedreigende aritmie gerapporteerd bij een zeer gering aantal patiënten die cefotaxim ontvingen via een snelle intraveneuze toediening door een centrale veneuze katheter. Daarom dient de aanbevolen injectie- of infusietijd te worden opgevolgd (zie rubriek 4.2).
Effecten op laboratoriumtesten
Zoals met andere cefalosporinen werd een positieve Coombs-test vastgesteld bij sommige patiënten die werden behandeld met cefotaxim. Dit verschijnsel kan interfereren met de kruisproef voor bloed. 6 Claforan SmPC okt11
Het op glucose testen van urine met niet-specifieke reducerende middelen kan vals-positieve resultaten opleveren. Dit verschijnsel treedt niet op wanneer een glucose-oxidase specifieke methode wordt gebruikt.
Opname van natrium
Er moet rekening worden gehouden met het natriumgehalte van cefotaxim natrium (48,2 mg/g).
Reconstitutie met lidocaïne oplossing
Cetofaxim gereconstitueerd met lidocaïne oplossing dient nooit gebruikt te worden: - Bij intraveneuze toediening. - Bij patiënten die een onbehandeld hartblok hebben. - Bij patiënten met ernstig hartfalen. - Bij patiënten die eerder overgevoelig voor dit product bleken te zijn. - Bij kinderen jonger dan 30 maanden. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Probenecide interfereert met de tubulaire uitscheiding van cefalosporinen in de nieren. Hierdoor worden hun excretie vertraagd en hun plasmaconcentraties verhoogd. Evenals andere cefalosporinen kan cefotaxim de nefrotoxische effecten van nefrotoxische geneesmiddelen zoals aminoglycosiden en krachtige diuretica (zoals furosemide) versterken. De nierfunctie moet worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Claforan mag niet gecombineerd worden met bacteriostatische antibiotica (bijvoorbeeld tetracyclinen, erytromycine en chlooramfenicol), omdat een antagonistisch effect mogelijk is. De betrouwbaarheid van orale anticonceptiva kan afnemen door gelijktijdig gebruik van cefotaxim. Tijdens behandeling met Claforan moeten dan ook aanvullende anticonceptieve methoden gebruikt te worden. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Het is niet bekend of cefotaxim veilig is in de zwangerschap bij de mens. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Er zijn echter geen adequate, goed gecontroleerde studies in zwangere vrouwen. Cefotaxim passeert de placenta. Daarom dient cefotaxim niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel zwaarder weegt dan de mogelijke risico’s. Borstvoeding Cefotaxim wordt uitgescheiden in humane moedermelk. Effecten op de fysiologische darmflora van de zuigeling die kunnen leiden tot diarree, kolonisatie door gistachtige schimmels of sensitisatie van het kind, kunnen niet worden uitgesloten. Er moet daarom worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling moet worden beëindigd, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de moeder in overweging moeten worden genomen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen aanwijzingen dat cefotaxim direct invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Hoge doseringen cefotaxim, in het bijzonder bij patiënten met nierinsufficiëntie, kunnen encefalopathie veroorzaken (bijvoorbeeld bewustzijnsvermindering, 7 Claforan SmPC okt11
abnormale bewegingen en convulsies, zie rubriek 4.8). Patiënten moet worden geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen wanneer dergelijke verschijnselen optreden. 4.8
Bijwerkingen
Orgaansysteem klasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)
Zeer zelden (< 1/10.000)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Superinfectie (zie rubriek 4.4)
Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
Leukopenie; Eosinofilie; Thrombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
JarischHerxheimer reactie
Zenuwstelselaandoeningen
Convulsies (zie rubriek 4.4)
Hartaandoeningen
Maagdarmstelsel aandoeningen
Diarree
Lever- en galaandoeningen
Toename in leverenzymen (ALAT, ASAT, LDH, GT en/of alkalische fosfatase) en/of bilirubine Rash; Pruritis; Urticaria
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Neutropenie; Agranulocytose (zie rubriek 4.4); Hemolytische anemie Anafylactische reacties; Angioedeem; Bronchospasme; Malaise; Anafylactische shock Hoofdpijn; Duizeligheid; Encefalopathie (bijvoorbeeld bewustzijnsvermindering, abnormale bewegingen) (zie rubriek 4.4) Aritmie na een snelle bolus infusie via een centraal veneus katheter Misselijkheid; Braken; Buikpijn; Pseudomembraneuze colitis (zie rubriek 4.4) Hepatitis* (soms met geelzucht).
Erythema multiforme; Stevens-Johnsonsyndroom; Toxische epider-
8 Claforan SmPC okt11
Orgaansysteem klasse
Zeer vaak (≥ 1/10)
Nier- en urinewegaandoeningen
Pijn op de injectieplaats (bij intramusculaire toediening) * post-marketing ervaring Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)
Afname van nierfunctie / toename van creatinine (vooral bij gelijktijdig gebruik van aminoglycosiden) Koorts; Ontstekingsreacties op de toedieningsplaats, zoals flebitis/tromboflebitis
Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Zeer zelden (< 1/10.000)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* male necrolyse (zie rubriek 4.4) Interstitiële nefritis
Jarisch-Herxheimer reactie: Bij de behandeling van borreliose kan een Jarisch-Herxheimer reactie optreden tijdens de eerste dagen van de behandeling. Het optreden van één of meer van de volgende symptomen zijn gemeld na enkele weken behandeling van borreliose: huiduitslag, jeuk, koorts, leukopenie, verhoogde leverenzymen, moeilijkheden met ademen, gewrichtspijn. Lever- en galaandoeningen: Een toename in leverenzymen (ALAT, ASAT, LDH, gamma-GT en/of alkalisch fosfatase) en/of bilirubine is waargenomen. Deze afwijkende laboratoriumwaarden kunnen in zeldzame gevallen tweemaal de bovengrens van de normale waarden overstijgen en een patroon van leverschade veroorzaken, gewoonlijk cholestatisch en meestal asymptomatisch. 4.9
Overdosering
De symptomen van overdosering stemmen in grote mate overeen met het bijwerkingenprofiel. Bij toediening van hoge doseringen beta-lactam antibiotica, waaronder cefotaxim, is er een risico op reversibele encefalopathie. In geval van overdosering moet de behandeling met cefotaxim worden gestaakt. Er moet worden gestart met een ondersteunende behandeling, waaronder maatregelen om de eliminatie te versnellen, en met een symptomatische behandeling van de bijwerkingen (bijvoorbeeld convulsies). Er bestaat geen specifiek antidotum. Hemodialyse of peritoneale dialyse kan de concentratie van cefotaxim in het serum verlagen. 5. 5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antibioticum voor systemisch gebruik; ATC-Code: J01DD01
9 Claforan SmPC okt11
Werkingsmechanisme Cefotaxim is een breed-spectrum 'derde generatie' cefalosporine voor parenterale toepassing met een bactericide werkingsmechanisme. Cefotaxim remt de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de bacteriële celwandsynthese. Dit resulteert in lysis van de bacteriële cel. Resistentiemechanismen Bacteriële resistentie voor cefotaxim kan het gevolg zijn van één of meer van onderstaande mechanismen: Hydrolyse door beta-lactamase. Cefotaxim kan worden gehydrolyseerd door veel zogenaamde "breedspectrum" beta-lactamases. Het wordt ook gehydrolyseerd door chromosomaal gecodeerde (Amp C) beta-lactamases. Resistentie gebaseerd op ondoorlaatbaarheid. Mechanisme van de efflux pomp. Meerdere van deze mechanismen kunnen naast elkaar voorkomen in één enkele bacterie. Cefotaxim-resistente bacteriën kunnen in verschillende mate kruisresistentie vertonen met andere betalactam antibiotica. Cefotaxim-resistente Gram-negatieve bacteriën vertonen kruisresistentie met andere breedspectrum derde generatie cefalosporinen (ceftazidim, ceftriaxon). Breekpunten De door EUCAST aanbevolen MIC breekpunten voor cefotaxim, die de gevoelige van de resistente micro-organismen onderscheidt, worden aangegeven in onderstaande tabel: EUCAST klinische breekpunten voor cefotaxim: Pathogenen Gevoelig Resistent ≤ 1 mg/L > 2 mg/L Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/L > 2 mg/L S. pneumoniae ≤ 0,5 mg/L > 0,5 mg/L Other Streptococci ≤ 0,12 mg/L > 0,12 mg/L H. influenzae ≤ 1 mg/L > 2 mg/L M. cattarhalis ≤ 0,12 mg/L > 0,12 mg/L N. gonorrhoea ≤ 0,12 mg/L > 0,12 mg/L N. meningitides ≤ 1 mg/L > 2 mg/L Non-species related De gevoeligheid van Staphylococcus voor cefalosporines kan worden afgeleid van hun gevoeligheid voor methicilline. De gevoeligheid van Streptococcus A,B,C,G kan worden afgeleid van hun gevoeligheid voor benzylpenicilline. Antibacteriëel spectrum De prevalentie van resistentie kan verschillen per regio en per tijdstip voor geselecteerde species. Wanneer ernstige infecties moeten worden behandeld is lokale informatie over resistentie dan ook wenselijk. Wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is, dat de effectiviteit van de werkzame stof twijfelachtig is, dient indien nodig het advies van een expert te worden ingewonnen. Gewoonlijk gevoelige species Aërobe Gram-positieve bacteriën Methicilline-gevoelige Staphylococcus aureus Methicilline-gevoelige coagulase-negatieve stafylococcen Methicilline-gevoelige Staphylococcus epidermis Methicilline-gevoelige Staphylococcus haemolyticus Groep A streptococcen (waaronder Streptococcus pyogenes) Groep B streptococcen Streptococcus pneumoniae Viridans groep streptococcen
10 Claforan SmPC okt11
Aërobe Gram-negatieve bacteriën Citrobacter spp.(geen Citrobacter freundii) Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Klebsiella spp. Proteus mirabilis Serratia spp. Yersinia enterocolitica Overige Borrelia spp. Species voor welke verworven resistentie een probleem kan vormen Bacteroides fragilis Enterobacter spp. Aërobe Gram-positieve bacteriën Methicilline-resistente Staphylococcus aureus Methicilline-resistent coagulase-negatieve stafylococcen Aërobe Gram-negatieve bacteriën Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Intrinsiek resistente micro-organismen Aërobe Gram-positieve bacteriën Enterococcus spp. Overige Chlamydia spp. Legionella pneumophila Listeria spp. Mycoplasma spp. Treponema pallidum 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Cefotaxim wordt parenteraal toegediend. Na intraveneuze injectie van 1 g cefotaxim bedroegen de serumconcentraties na 5 minuten ongeveer 81 -102 mg/l en na 15 minuten 46 mg/l. Na intraveneuze injectie van 2 g cefotaxim werden na 8 minuten serumconcentraties gemeten van 167 -214 mg/l. Na intramusculaire toediening werden maximum serumconcentraties (ongeveer 20 mg/l na 1 g) binnen 30 minuten bereikt. Verdeling Cefotaxim dringt snel door in de weefsels, passeert de placentabarrière en bereikt hoge concentraties in foetale weefsels (tot 6 mg/kg). Het wordt slechts in een laag percentage teruggevonden in de moedermelk (concentratie in de moedermelk 0,4 mg/l na 2 g). 11 Claforan SmPC okt11
Bij ontstoken meningen dringen cefotaxim en desacetylcefotaxim door in de liquor en bereiken daar therapeutisch effectieve concentraties (bijvoorbeeld bij infecties veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën en pneumococcen). Het schijnbare verdelingsvolume is 21 –37 l. De binding aan serumeiwitten bedraagt ongeveer 25 40%. Metabolisme Cefotaxim wordt in aanzienlijke mate bij de mens gemetaboliseerd. Ongeveer 15 -25% van een parenterale dosis wordt uitgescheiden als O-desacetylcefotaxim. De metaboliet bezit antibacteriële activiteit. Naast desacetylcefotaxim worden twee andere inactieve lactonen gevormd. Uit desacetylcefotaxim wordt een lacton geproduceerd als efemeer intermediair product, dat nog steeds niet kan worden aangetoond in urine of in plasma, omdat het snel wordt omgezet in stereo-isomeren van het geopende ring (-lactamring) lacton. Deze worden eveneens in de urine uitgescheiden. Uitscheiding De uitscheiding van cefotaxim en desacetylcefotaxim vindt voornamelijk plaats via de renale weg. Een klein percentage (ongeveer 2%) wordt uitgescheiden met de gal. In over 6 uur verzamelde urine werd 40 -60 % van een dosis in onveranderde vorm teruggevonden en ongeveer 20% als desacetylcefotaxim. Na intraveneuze toediening van radioactief gemerkt cefotaxim werd iets meer dan 80% teruggevonden in de urine, waarvan 50 -60% als onveranderd molecuul en de rest als 3 metabolieten. De totale klaring van cefotaxim bedraagt 240 -390 ml/min en de renale klaring 130 -150 ml/min. De halfwaardetijd van cefotaxim en de actieve metaboliet in het serum zijn respectievelijk 50 -80 en 125 minuten. Bij geriatrische patiënten (> 80 jaar) bedroeg de halfwaardetijd 120 -150 minuten en 5 uur voor het actieve metaboliet. Bij ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 3 -10 ml/min) kan de halfwaardetijd van cefotaxim verlengd zijn tot 2,5 -10 uur. Cefotaxim accumuleert onder deze omstandigheden slechts in geringe mate, in tegenstelling tot de actieve en inactieve metabolieten. Zowel cefotaxim als desacetylcefotaxim worden in hoge mate uit het bloed verwijderd door hemodialyse. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De toxiciteit van cefotaxim na enkelvoudige doses is zeer laag. De micronucleus test gaf geen aanwijzingen dat cefotaxim mutagene potentie heeft. Studies bij de muis en rat gaven geen aanwijzingen dat cefotaxim teratogene eigenschappen had. De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij perinatale en postnatale studies in ratten, was het geboortegewicht van de jongen van de hoge doseringsgroep significant lager en bleven deze kleiner dan de controle jongen tijdens de zoogperiode van 21 dagen. 6. 6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS Lijst van hulpstoffen
Dit geneesmiddel heeft geen hulpstoffen. 12 Claforan SmPC okt11
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Cefotaxim mag niet in dezelfde injectiespuit of infuusvloeistof met andere antibiotica worden gemengd. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar Voor de houdbaarheid van de bereide oplossingen, zie rubriek 6.6 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingen à 1 en 10 flacons van kleurloos glas met rubber stop Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na oplossen ontstaan de volgende concentraties: Cefotaxime natrium Claforan 250 IV/IM Claforan 1000 IV/IM
262 mg, overeenkomend met 250 mg cefotaxime 1048 mg, overeenkomend met 1000 mg cefotaxime
Oplossen in 2,0 ml water voor injectie. 4,0 ml water voor injectie
Volume na oplossen 2,2 ml
Concentratie
4,5 ml
222,0 mg/ml
114,0 mg/ml
De oplossingen voor infusie met concentraties van 0,2 tot 5% in NaCl 0,9%, glucose 5%, Ringer en geconcentreerde oplossingen voor injectie in water voor injectie zijn gedurende 24 uur in de koelkast en 12 uur bij kamertemperatuur chemisch en fysisch stabiel in zowel glazen als plastic verpakkingsmaterialen. De geconcentreerde oplossing van Claforan in lidocaïnehydrochloride is gedurende 24 uur in de koelkast en 8 uur bij kamertemperatuur chemisch en fysisch stabiel. Als de oplossing niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker / toediener verantwoordelijk voor de aan te houden bewaartermijn en condities van de oplossing voordat deze wordt toegediend. Normaliter is de termijn in dit geval niet langer dan 24 uur bij 2-8C, tenzij de bereiding heeft plaatsgevonden onder gevalideerde omstandigheden Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg
RVG 08647 RVG 08649
13 Claforan SmPC okt11
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
29 november 1983 10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Volledige herziening: 7 december 2011.
14 Claforan SmPC okt11
