A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (3)
Dr. Nagy Attila 2015
A SZERVEZET VÍZHÁZTARTÁSA Vízfelvétel Folyadék formájában felvett víz Táplálék formájában felvett víz Oxidációs vízmennyiség
Vízleadás Perspiratio insensibilis Perspiratio sensibilis, verejtékezés Széklet Vizelet
2100-3400 ml/nap 1000-2000 ml/nap 800-1000 ml/nap 300-400 ml/nap 2100-3400 ml/nap 800-1000 ml/nap 200 ml/nap 100-200 ml/nap 1000-2000 ml/nap
1
A térfogat szabályozása Vízfelvétel és vízveszítés mechanizmusai Vízfelvétel szabályozása (hyperosmosis és hypovolémia)
A vízkiválasztás szabályozása
2
Víztranszport a gyűjtőcsatornában
A víztranszportot az ADH szabályozza Az ADH hiányában a gyűjtőcsatorna viszonylag impermeabilis a vízre és az ureara. ADH jelenlétében az egész gyűjtőcsatorna vízpermabilitása és a gyűjtőcsatorna papillaris részének urea permeabilitása nagymértékben fokozódik.
agykéreg
ADH (vazopresszin) Jellemzői: a hátulsó hypophysis hormonja. A hypothalamus n. supraopticusában termelődik. Nyolc aminosavból álló oligopeptid. Az emberi ADH-t az arginin jellemzi (arginin-vasopressin, AVP) A fiziológiásnál magasabb dózisban adva érszűkületet okoz a V1 receptoron
szomjúság
ozmoreceptor sejtek
térfogat receptorok
Hypothalamus
ADH
hátulsó hypophysis
ADH a kapillárisokba
3
ADH hatásmechanizmusa Az ADH az epithelialis sejtek bazális-lateralis felszinén levő V2 receptorokhoz kötődik, az adenilátciklázt aktiválja és a ciklikus AMP szintézisét fokozza. Ez aktiválja a proteinkináz C-t, fokozza a fehérjefoszforilációt és ennek révén váltja ki a membrán vízpermeabilitásának fokozódását. Az ureapermeabilitás fokozódása más, feltehetően carriermediálta mechanizmus következménye. ADH hiányában a gyűjtőcsatornát elhagyó folyadék ozmolalitása 70 mosm/kg (50 mosm/kg urea és 20 mosm/kg elektrolit). ADH hiányában a filtrált víz 15 %-a ürül (26 liter/nap). Ez jellemzi a diabetes insipidus-t.
Lumen
H2O H2O H2O
Gyűjtőcsatorna hám
Fokozott vízpermeabilitás Vízcsatornákat tartalmazó vezikulák fuzionálnak a membránnal
H2O
ATP
Vér
Guanin nukleotid stimuláló protein ADH Receptor
Foszforiláció Ciklikus AMP
Adenilát cikláz
Függő protein kináz
4
ADH elválasztás Serkent
Gátol
1. Vér magas ozmolaritása
1. Alacsony ozmolaritás (vízterheléskor)
2. Hypovolémia (gátolja az ANP elválasztást)
2. Hypervolémia (fiz. só infuzió)
3.Állás (vénás beömlés↓ ANP ↓)
3. Fekvés (vénás beömlés ↑ ANP ↑ )
4. Vénás pangás
4. Alkohol
5. Fájdalom, izommunka
A vizelet koncentrációjának és hígításának mechanizmusa A szervezet szükségleteinek megfelelően a vese 1. Erősen koncentrált (1.200 mOsm/l-ig) vagy 2. Erősen híg (70 mOsm/l-ig) vizeletet is képes produkálni.
5
A vizelet koncetrálását befolyásoló tényezők: A Henle kacs hossza A rövidkacsú és hosszúkacsú nephronok aránya Urea Ellenáramlás a Henle kacsban és a gyűjtőcsatorbában Véráramlás a vasa rectaban Prostaglandinok (PGE2, PGD2)
6
Medulláris grádiens A velőállományban az interstitialis folyadék ozmolalitása a kéregtől a vesemedence felé haladva négyszeresére (300 mosm/kg-ról 1200 mosm/kg-ra) dúsul fel. A medulláris grádiens az ellenáramlásos sokszorosító mechanizmus révén keletkezik. Az ellenáramlásos sokszorosító mechanizmus közvetlenül a Na+ feldúsulását, közvetve az urea feldúsulását okozza.
A velőállomány ozmotikus nyomásának négyszeresre történő feldúsulását a következő tényezők váltják ki: 1. A Henle-kacs felszálló szárában vízvisszaszívódás nélküli aktív Na+ reabszorpció (horizontális grádiens) 2. A Henle-kacs leszálló és felszálló szárában a folyadék egymás közvetlen közelségében ellenirányban mozog. (ellenáramlás, verticalis grádiens).
7
8
Urea transzport a nephronban
MEDULLA
KÜLSŐ ZÓNA
CORTEX
(az urea-kör)
AKTÍV TRANSZPORT
BELSŐ ZÓNA
PASSZÍV TRANSZPORT
9
10
A másodlagos ellenáramlásos mechanizmus A vese medulláris állományán átfolyó vér perceken belül megszűntetné az ozmotikus grádienst, ha nem létezne a másodlagos ellenáramlásos mechanizmus. Ez egy passzív folyamat, amely a vasa recta leszálló és felszálló szárában folyó folyadék ellenkező irányú áramlása következtében jön létre.
Külső velőállomány
Belső velőállomány
11
A vizelet koncentrálását gátló tényezők: - Szénsavanhidráz gátlása (pl. acetazolamid, proximális tubulus)) - Na+,K+,2Cl szimporter gátlók (pl. furosemid, Henle kacs)) - Na+,Cl- kotranszporter gátlása (pl. thiazid, disztális nephron) - AT2 receptor antagonista (pl. losartan) - Aldosteron antagonista (pl. spironolakton) - Kálium deficit (gátolja a Na+,K+,2Cl--szimportert) - Hiperkalcémia (tight junction permeabilitása csökken; Ca2+-receptorok gátolják a Na+,K+,2Cl--szimportert) - Fehérjeszegény táplálkozás - Renális gyulladás (Vazodilatáció a Vasa recta rendszerben) - Vérnyomás emelkedés - Ozmotikus diurézis (nem vagy csak részlegesen reabszorbeálódó ozmotikusan aktiv anyagok adagolása) - Diabetes insipidus
Sóháztartás Na+ bevitel ( só bevitel) A Na+ bevitele teljes mértékben ételeink és italaink Na+ tartalmának függvénye. A Na+ fogyasztás 10 és 600 mmol Na+ között változhat (általában 100-400 mmol/nap). Az emberben nem mutatható ki a Na+ felvétel élettani szabályozása.
Na+ vesztés (só vesztés) A verejtékezéssel (normál körülmények között elhanyagolható), A széklettel (normál körülmények között elhanyagolható), A vizelettel (100-400 mmol/nap).
12
A sóháztartás szabályozása A só vesztés szabályozásán keresztül történik. Effektor mechanizmusai 1./ A GFR változásai 2./ Aldoszteron 3./ “Harmadik faktor” hatás
13
Effektor mechanizmusai 1./ A GFR változásai A só felvétel változása megváltoztatja a plazma sótartalmát és ily módon a plazmavolument. Ez megváltoztatja: 1.1. A RPF-t, 1.2. Az effektív filtrációs nyomást. Az autoreguláció és a glomerulotubularis egyensúly letompítja ezeket a változásokat. Ezért a GFR változását elhanyagolhatónak tekintjük a sóháztartás szabályozásában.
Effektor mechanizmus 2./ Aldoszteron Az aldoszteron a mellékvesekéreg zona glomerulosa-jának szteroid hormonja (mineralokortikoid), amely a disztális tubulus és gyüjtő csatorna Na+ és K+ ioncserét szabályozza, fokozza a Na+ reabszorpciót és a K+ szekréciót.
14
Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer A juxtaglomeruláris apparátus myoepithel sejtek, disztális tubulus macula densa sejtek, mesangialis kötőszövet, A renin a myoepithel sejtekben termelődik
Juxtaglomeruláris apparátus (JGA)
Disztális csatorna Efferens arteriola Macula densa Adenozint és renint termelő sejtek
Afferens arteriola
Felszálló szár
15
JUXTAGLOMERULÁRIS APPARÁTUS
endfeet of podocytes
mesangial cell capillary
podocyte
mesangial cell
Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer A juxtaglomeruláris apparátus Renin ( 66500 d)
Az angiotenzinogén (alfa2-globulin, májban termelődik), ebből hasad le renin hatására az Angiotenzin I Angiotenzin I (10 aminosav) konvertáz (ACE) hatására az Angiotenzin II (8 aminosav) ebből az angiotenzináz hatására, Angiotenzin III képződik.
16
17
Renin elválasztás szabályozása
A renin elválasztást fokozza: 1. Csökkent renális véráramlás (a baroreceptorok érzékelik), 2. A macula densa-t elérő tubularis folyadék volumene és összetétele, 3. A renalis szimpatikus ideg ingerlése, 4. Az extracellularis hypovolemia (vérzés, diuretikum, vérnyomás-csökkenés, sóelvonás)
A renin elválasztást gátolja: 1. A prosztaglandinok ( PGE2, PGD2, PGI2) 2. Az atrialis natriuretikus faktor (ANF)
18
Angiotenzin II hatásai 1/ Vérnyomás: erélyes vasoconstrictor (systolés, diastolés RR nő) fiziológiásan: sóelvonásra belép az AII-elválasztás 2/ Aldoszteron elválasztás (sóürítésre gyakorolt indirekt hatás): Na+ reabszorpció nő. 3/ Idegrendszeri hatás: dypsogen
Aldoszteron elválasztás szabályozása
19
Az aldoszteron szekréciót fokozó tényezők: Az angiotenzin II fokozódása, A csökkent atrialis natriuretikus faktor, A fokozott plazma K+ koncentráció, Az ACTH, A csökkent plazma Na+ koncentráció.
Atrialis natriuretikus faktor (ANF) A pitvarok (elsősorban a jobb pitvar) által termelt az erekre és a vesére ható polypeptideket foglalja magába. Leggyakrabban 28 (21 - 73) aminosavból állhat, mol. tömege 2800-13.000 dalton között. Egy 126 aminosavból álló prekurzorból a pro-ANF-ből (atriopeptinogén) származik.
20
Az ANF hatásai 1. Vasodilatatio, 2. Vérnyomáscsökkenés, 3. GFR fokozódás (az arteriola afferens dilatatioja révén), 4. Renin szekréció gátlása, 5. Aldoszteron szekréció gátlása, 6. Perctérfogat csökkenés 7. ADH gátlás, 8. Natriurezis és vízdiurezis
KÁLIUM HÁZTARTÁS A szervezet K+ tartalmát meghatározó tényezők 1. A K+ felvétel és leadás viszonya, 2. A kálium megoszlása az intra- és extracelluláris tér között.
21
Kálium
Felvétel
étel, ital
50-100 mmol/nap
Összesen
50-100 mmol/nap
Leadás verejték és széklet vizelet
5-10 mmol/nap 45-90 mmol/nap 50-100 mmol/nap
A Na+ felvételhez hasonlóan a K+ felvételnek sincs élettani szabályozása.
K+ megoszlás az intracelluláris és az extracelluláris tér között
22
A kálium háztartás szabályozása A kálium ürítés az ion vizeletben történő kiválasztásának szabályozásával valósul meg. K+ reabszorpció A proximális tubulus 1. és 2. szegmentjeiben az ürítéstől függetlenül történik. A Henle-kacs vastag felszálló szárában is megvalósul. K+ szekréció A proximális tubulus 3. szegmentjében A disztális nephronban, a filtrált kálium 10 %-a jut ide, a kálium ürítés itt szabályozódik (aldoszteron).
secretion
23
Kálium transzport a Henle kacsban
Kálium transzport a disztális tubulus sejtekben
24
Kálium transzport a fősejtekben és az interkaláris sejtekben
Fősejt (aldoszteron hatás) A típusú interkaláris sejt B típusú interkaláris sejt
A disztális nephronban nettó kálium szekréció történik, módjai: 1. Aktív felvétel a peritubularis oldalon Na+/K+ ATP-áz segítségével, 2. Passzív diffúzió a tubularis oldalon.
25
Szívizomsejt membránpotenciál változása az extracelluláris K+ koncentráció függvényében
Az extracelluláris K+ koncentráció hormonális szabályozása - Aldoszteron - Inzulin: - a Na+-K+ pumpa direkt serkentése - a Na+-H+ antiporter serkentése a májban, a harántcsíkolt izomban és a zsírszövetben
- Katekolaminok a Na+-K+ pumpa direkt serkentése
26
A K+ homeosztázis és a pH reguláció egymástól nem elválasztható Hyperkalémiás acidózis Hypokalémiás alkalózis
Kalcium és foszfátháztartás
A szabályozásban a pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy a gasztrointesztinális rendszer, a csontrendszer és a vese működik együtt. 1 kg Ca2+ és 700 g foszfát van egy emberben
27
Kalcium háztartás szabályozása A plazma Ca2+ (2,2 - 2,6 mmol/L) 40 - 50 %-a fehérjéhez kötött, amely nem filtrálódik a glomerulusokban. A fehérjéhez nem kötött Ca2+ szabadon filtrálódik. A filtrált Ca2+ 97-99%-a visszaszívódik a tubulusokban, 2,5 - 7,5 mmol Ca2+ ürül naponta.
Kálcium ürítés a vesében
1. A glomerulusokban filtrált Ca2+ kb 70%-a a proximális tubulusban szívódik vissza. 2. A Henle-kacsban a Ca2+ 20-25%-a reabszorbeálódik, 3. A disztális nephronban a Ca2+ 5-10 %-a kerül vissza.
28
Ca2+ és Mg2+ transzport a disztális nefronban
29
A Ca2+ -szint autoregulációja: - A tight junctionok csökkent áteresztőképessége - Na,K,2Cl kotranszporter gátlása
A Kalcium és foszfátháztartás hormonális szabályozása
Kalciotrop hormonok:
- Parathormon - mellékpajzsmirigy - Kalcitonin - pajzsmirigy - D-Vitamin hormon (kalcitriol) Glükokortikoidok - csontlebomlás Ösztrogének: gátolják a csontlebomlást Növekedési hormon, növekedési faktorok: a csontállomány fejlődését serkentik Inzulin
30
Parathormon (PTH) - 84 aminosavból áll - Preprohormon (115 aminosav) - A vesében és a csontokban direkt hatás - A vékonybélben indirekt hatás (kalcitriolon keresztül) - A PTH
receptor kötés után fokozza az adenilát cikláz és foszfolipáz-C
aktivitását, így az IP3 és a cAMP közreműködésével valósul meg a PTH hatás. - A PTH fokozza a Ca2+ reabszorpcióját a vastag felszálló szárban és a disztális nephronban. - A PTH serkenti a foszfát kiválasztódását
Parathormon - a plazma Ca2+ koncentrációja növekszik és a foszfát koncentráció csökken - Ca2+ felszabadulás a csontból - oszteocitákon PTH receptor - elsődleges Ca2+ hullám - Az aktivált oszteociták aktiválják az oszteoklasztokat - másodlagos Ca2+ hullám - Serkenti a 1-hidroxiláz enzimet a vesében (kalcitriol termelődés) - termelődését a plazma Ca2+ szintje szabja meg - Kalcitriol gátolja a PTH termelődését
31
Hypoparathyreozis -
Mellékpajzsmirigy eltávolításának a következménye A membrán ingerlekenysége fokozódik Spontán izomrángások Trousseau tünet Chvostek tünet
Hyperparathyreozis - A PTH termelődés fokozódik - Csontállomány lebomlása - Vesekőre hajlamosít
32
Kalcitriol (D-Vitamin hormon) - Fokozza a Ca2+ és foszfát visszaszívást a vékonybélben - Fokozza a Ca2+ és foszfát visszaszívást a a vese tubulusrendszerében - Fokozza a kalcium kilépését a csontból - Gátolja a PTH termelődését - Termelődését a PTH, a hipokalcémia és a hipofoszfatémia fokozza
Kalcitriol (D-Vitamin hormon) - D-Vitamin hiány gyerekkorban - Rachitis - D-vitamin hiány felnőttkorban osteomalacia
33
A D-Vitamin hormon termelődése
A kalcitriol termelődése
34
Kalcitriol (1,25-dihidroxykolekalciferol)
24,25-dihidroxykolekalciferol (Inaktív alak)
Kalcitonin - Oligopeptid hormon (32 aminosav) - A pajzsmirigy C sejtjei termelik - Az elsődleges hatás a csontokban figyelhető meg (cAMP mediátoron keresztül) - Gátolja a csontállomány lebomlását - Gátolja a Ca2+ és foszfát visszaszívódását a vesében - Elősegíti a Ca2+ és a foszfát ürítést - A plazma Ca2+ szintje szabályozza a termelődését - Túltermelődésének, hiányának nincs ismert patológiás hatása
35
A szérum kálcium szint szabályozása
36
Foszfát háztartás szabályozása A vérplazmában a foszfát a Ca2+-al ellentétben csak kis mennyiségben kötött plazmafehérjékhez (10 -12 %). A vérplazmában a foszfátok két-harmada foszfolipid formájában fordul elő. Triklorecetsavval a fehérjékhez kötött és a foszfolipidokban tárolt foszfát kivonható a plazmából. A megmaradó egyharmad a savoldékony, vagy anorganikus foszfát, melyet a szokványos laboratóriumi módszerek a plazma foszfátként adnak meg (0,9-1,6 mmol/L). A anorganikus foszfát a glomerulusokban szabadon filtrálódik. A filtrált foszfát mennyiség 1.3 mmol/L foszfát koncentrációval számolva, naponta 235 mmol.
A foszfát reabszorpció A filtrált foszfát 85-95 %-a a proximális tubulusokban visszaszívódik. Ez a visszaszívódás a Na+ reabszorpciójához csatolt és ennélfogva Tm értéke van. A foszfátürítés szabályozását a PTH végzi, amely a proximális tubulus foszfát reabszorpcióját gátolja. Nagy koncentrációjú PTH jelenlétében a filtrált mennyiség 40 %-a is ürülhet (hiperfoszfatúria). Alacsony PTH plazma szint mellett, a filtrált mennyiség kevesebb, mint 5%-a ürül (hipofoszfatúria). A fenti PTH mechanizmus indirekt módon a plazma Ca++ szintjét is befolyásolja.
37
Clearance
C= U x Vu / P GFR= U x Vu / P (Inulin, Kretainin) Példa: Kreatininkonzetráció a plazmában (P) 0,1 mmol/l, a vizeletben (U) 5 mmol/l, percdiurézis (Vu) 2 ml/perc. C=GFR = U x Vu / P = 100 ml/min. C= 0 - 600 ml/perc
Paraaminohippursavclearance (PAH) PAH szabadon filtrálódik és azután a tubulusrendszerben szabadon szekretálódik. Így a vesén átfolyó teljes mennyisége kiválasztódik. A PAH-Clearance így egyenlő a renális plazmaátáramlással. PAH-Clearance 600 ml/min, és így a RPF is kb. 600 ml/min. A RPF és a hematokrit ismeretében kiszmítható a renális Vérátáramlás (RBF). RBF= RPF/ (1-Hämatokrit). A RBF így kb 1200 ml/perc.
38
Ozmotikus Clearance Az a plazmamennyiség, amit a vese az ozmotikusan aktív anyagoktól egy perc alatt megtisztít. Cosm=Vu x Uosm/ Posm
Szabadvíz-Clearance CH2O= Vu (1-Uosm/Posm)
Ozmotikus diurézis
39
