A VESEMÛKÖDÉS ÉLETTANA, A KIVÁLASZTÁS FUNKCIÓJA AZ EMBERI TEST VÍZTEREINEK ÉLETTANA A VESE SZEREPE 1. A vízterek (elsõsorban az extracelluláris tér) állandóságának biztosítása (isosmia, isovolemia, isoionia, isohydria,) 2. Nem kívánatos anyagok eltávolítása 2.1. endogén (anyagcsere végtermékek), 2..2 exogén (organikus és anorganikus anyagok) 3. Endokrin funkció
Funkcionális anatómiai áttekintés Anatómiai helyzet, tok, kéreg és velõállomány, vesepiramisok, vesekelyhek, vesemedence. A vese vérellátása: a. renalis, a. lobaris, a. interlobaris, a. arcuata, a. interlobularis, afferens arteriola, glomerularis capillaris, efferens arteriola, vasa recta, peritubularis capillarisok, A vese funkcionális egysége a nephron. Vesénként kb. 1.2 millió nephron található. A nephron részei: 1./ A Malpighi test (glomerulus + Bowman-tok) 2./ A proximális nephron 2.1 A kanyarulatos csatorna és az 2.2. Egyenes leszálló szegment 3/. A Henle-kacs (vékony leszálló szegment, vékony felszálló szegment, vastag felszálló szegment 4/. A disztális nephron (disztális kanyarulatos csatorna) 5/. A gyûjtõ csatorna
Corticalis és juxtamedullaris nephronok jellegzetességei 1. A glomerulus elhelyezkedése. 2. A Henle-kacs hossza a vesepiramisban, hosszú-kacsú nephronok, rövid-kacsú nephronok
2
Az epithelialis sejtek közös sajátosságai: interdigitáló citoplazma nyúlványok, “tight junctions “(zona occludens) a luminalis oldalon, lateralis intercellularis tér .
A vesemûködés alapelvei Glomeruláris mûködések ultrafiltráció Tubularis mûködések Reabszorpció Szekréció Aktív és passzív tubularis transzport folyamatok Aktív tanszport jellemzôi
GLOMERULARIS FILTRÁCIÓ A filtrációt meghatározó tényezõk 1. A glomerulus membrán sajátosságai (kiterjedés, permeabilitás) 2. Az effektív filtrációs nyomás 3. A filtrálandó anyagok jellemzõi ad. 1 A glomerulus membrán felépítése capillaris endothel, bazális membrán, epithel (podocyták) A glomerulus membrán permeabilitása A fenesztrált endothel rései mintegy 50-100 nm nagyságúak. A podocyták közötti rések 25 nm-esek. A bazális membrán kollagen és proteoglyan hidrált csatornái 3-5 nm-esek.
3
ad. 2. Az effektív filtrációs nyomás Starling-elv: q = Kf[(PC - PB) - (ÐG - ÐB)] q = filtrációs ráta Ð = onkotikus nyomás P = hidrosztatikus nyomás PC = glomerulus capillaris nyomás PB = Bowman-tok nyomása DG = onkotikus nyomás a glomerulus capillarisban DB = onkotikus nyomás a Bowman-tokban GFR = Kf Peff GFR = Kf [PG- PB- ÐG] Kf = filtrációs koefficiens Peff= effektiv filtrációs nyomás
ad. 3. A filtrálandó anyagok jellemzõi Molekula tömege, Molekula alakja, Elektrosztatikus faktorok. A glomerulus filtrátum fehérjementes és lipidmentes plazma.
GFR meghatározása inulin clearance: 120-125 ml/min, kreatinin clearance: 90-150 ml/min Filtrált mennyiség Pa x GFR korrekciós faktorok: plazma volumen/plazma víz, Gibbs-Donnan egyensúly A vese vérátáramlás és a glomerulus filtráció szabályozása RPF (renal plasma flow) vesén 1 perc alatt átáramló plazmamennyiség 660 ml/perc RBF= (renal blood flow)
4
a vesén 1 perc alatt átáramló vérmennyiség 1320 ml/perc RBF = ∆P/ R ∆P = perfúziós nyomás R= veseerek ellenállása A veseekeringés autoregulációja 90-190 Hgmm a. renalis vérnyomásértékek között a GFR és RPF közel állandó Bayliss-effektus Az RBF, a GFR és a vizelettermelôdés függése az arteriás vérnyomástól. Nyomás diurézis.
A vesekeringés idegi szabályozása A veseerek beidegzése (szimpatikus). A vese szerepe a presszor válaszban. A vese válaszreakciója emocionális terhelésre, vagy stressre.
Hormonális szabályozás Angiotenzin II Prosztaglandinok (PGE2, PGD2, PGI2, lokális vasodilatatorok) ADH és szerotonin (csökkenti a RPF-et és GFR-t), A dopamin és az atrialis natriuretikus faktor (fokozza a GFR-t és RPF-et). Bradykinin (kallikrein-kinin rendszer, vasodilatatorok) (renopriv hipertenzió) TUBULARIS MÛKÖDÉSEK Clearance-elv Clearance az a plazmamennyiség melyet a vese idôegység alatt egy adott anyagtól teljesen megtisztít (ez egy anyagra jellemzô virtuális plazmamennyiség) C=UxV/P Jelentõsége: A vesefunkció megítélése. A vesére jellemzõ paraméterek meghatározása. Az egyes anyagok vesén belüli sorsának megítélése.
5
Inulin-clearance az inulin szabadon filtrálódik a glomerulusokban, nincs szekréció és reabszorpció a tubulusokban, nem toxikus Endogén kreatinin clearance: klinikai alkalmazás Para-amino-hippursav-clearance, PAH-clearance: RPF-ról ad felvilágosítást Extrakciós koefficiens E = Pa - Pv /Pa értéke 0 -1 RPF = U x V / Pa -Pv= C / E RBF = RBF /1 - Hematokrit = 1320 ml/min FF (filtrációs frakció) = GFR / RPF Exkréció fogalma. Aktív tubularis transzport folyamatok: (szimport és antiport fogalma) passzív reabszorpció: urea, glomerulo-tubularis egyensúly.
PROXIMÁLIS CSATORNA Szövettani szerkezete köbalakú, microvillusok (kefeszegély), kifejezett interdigitáció, sok mitochondrium A proximális csatorna hámja maximálisan permeabilis a vizzel szemben. A vízvisszaszívódás: transzcellularis út és paracellularis út Proximális csatorna mûködése Reabszorpció A Na+ és víz 70 százaléka. Az összes filtrált glukoz és aminosav. A fehérjék. A filtrált K+az 1. és 2. szegmentben. A Ca++, Mg++ és foszfát ionok. A laktát, citrát és a Szent-Györgyi-Krebs ciklus több más komponense. A vízoldékony vitaminok. A húgysav. Szekréció A szerves savak és bázisok A filtrált K+ a 3. szegmentben. A H+ ion.
6
A Na+ reabszorpció (1. Ábra) A filtrált Na+ 70 %-a szívódik vissza a proximális tubulusban. A Na+ reabszorpció független: a filtrált Na+ mennyiségtõl a ozmotikus és térfogat viszonyoktól. Mechanizmusa: A Na+ ionok aktív kiválasztása a bazális oldalon, a peritubularis térbe, a Na+/K+ ATP-áz segítségével történik. A Na+ pozitiv töltéssel rendelkezik, ezért transepithelialis elektromos potencialgrádiens lép fel. A pozitiv Na+ ionok visszaszívódásával együtt 75 % ban negatív Cl- ionok, 25 % ban negatív HCO3- ionok szívódnak vissza.
Vivõanyag (carrier) mechanizmusok 1./ Na+/oldott anyag szimport, 2./ Na+/H+ csere ( HCO3- ), 3./ Cl- hajtott Na+ transzport ad 1. Na+/oldott anyag szimport Helye: az 1. szegment. A Na+ belépése a sejtbe carrierhez kötött folyamat és az elektrokémiai grádiens mozdítja elõ. Az elektrokémiai grádiensnek megfelelôen a Na+ mozgását Cl- követi, és az ozmotikus grádiensnek megfelelõen víz. Ezért “lyukas tight junction”-okat feltételezünk a proximális tubulusban. ad 2. Na+/H+ antiport mechanizmus Itt is Na+/K+ ATP által mozgatott Na+ reabszorpció mûködik a sejt capillaris oldalán, mint az 1. mechanizmusban. A carrier mechanizmus azonban különbözik a luminalis oldalon. Egy Na+ ion carriermediált reabszorpcióját ugyanis egy H+ ion szekréciója kíséri. A Na+/H+ ioncsere mellett Cl- és HCO3- reabszorpció is van. A HCO3- a tubulus sejtben fejlõdõ szénsav szolgáltatja. Az innen származó H+ szekretálódik az antiport mechanizmusban. Akkor szívódik fel Cl- is, ha az antiport mechanizmusban szereplõ H+ hangyasavból származik. Az anyagcsere eredetû hangyasav H+-ra és formiát ionra disszociál a proximális tubulus sejtben. HCOOH ⇔ H+ + HCOO-
7
A H+ ion szekrécióra kerül, a formiát pedig egy tubularis Cl--ra cserélõdik mely a peritubularis térbe diffundál. A formiát a tubulusban visszaalakul hangyasavvá. ad 3. A Cl- által meghajtott Na+ transzport. Ennek az a mechanizmusa, hogy amíg a glomerulus filtrátumban HCO3- és Clkoncentráció a plazmáéval megegyezõ, addig az 1. mechanizmus a Na+ reabszorpcióhoz viszonyítva jobban csökkenti a HCO3- koncentrációját, mint a Cl--ét. Ez egy Cl- koncentrációs grádienshez vezet a 2. és 3. szegmentben. A Cl- ennek hatására átdiffundál a peritubularis térbe. Ez egy transepithelialis potenciálkülönbséghez vezet (lumen pozitiv). A pozitiv lumen a Na+ passzív, a peritubularis folyadék irányába vezetõ transzportját okozza. A vízreabszorpció (passzív) transzcelluláris, paracellularis, "solvent drag" mechanizmus. Glukoz típusú reabszorpció A glukoz a glomerulusban teljes mértékben filtrálódik, a proximális tubulusban teljes mértékben reabszorbeálódik (1 mol glukoz /die), carrier mediált transzport. A glukoz Tm A Tm-limitált reabszorpció plazmakoncentráció függõsége. Glukozuria mechanizmusa. pathologiás állapotok : diabetes mellitus, renalis glukozuria A glukoz típusú reabszorpcióval szívódnak vissza: foszfátok (hormon szenzitív reabszorpció), aminosavak, kismolekulasúlyú peptidek, húgysav (köszvény) stb. A fehérje típusú reabszorpció jellege, mechanizmusa, kismolekulasúlyú peptidek : carriermediált mechanizmus, a nagymolekulasúlyú fehérjék pinocytosis-sal (endocytosis) szívódnak vissza, albumin, hemoglobin (haptoglobin mechanizmus). Tubularis szekréció mechanizmusa Organikus savak és bázisok szekréciója, PAH-szekreció, PAHTm, kompetetiv gátlás,
8
A húgysav reabszorpciója és szekréciója (a filtrált mennyiség mintegy 10 %-a ürül). A filtrált húgysav reabszorbeálódik, az ürített húgysav szekrécióból származik. A tubularis müködések klinikai jelentõsége. A Henle-kacs ( 2. Ábra) Szövettani szerkezete: A felszálló szár részei: vékony felszálló szár (vékony szegment): lapos sejtek, kevés mithochondrium, kevés mikrovillus. vastag felszálló szár (vastag szegment): köbalakû sejtek, kifejezett interdigitáció, sok mitochondirium (nincs kefeszegély) Mûködése A proximális tubulusból kikerülõ mintegy 30 % izotoniás folyadékból a Na+ 25 %-át és a víz 20 %-t visszaszívja és hypotoniás folyadékot enged tovább a disztális tubulusba. Medulláris grádiens (fele NaCl, fele urea). Vékony leszálló szár Gyengén permeabilis az oldott anyagokra, Erõsen permeabilis a vízre, Nincs benne aktív transzport. A hosszú-kacsú nephronokban 300 mosm/kg -rõl 1200 mosm/kg-ra, a rövidkacsú nephronokban 600 mosm/kg-ra nõ az osmolalalitás. A koncentráció növekedése a vízreabszorpció következménye, a hajtûkanyarnál a Na+ koncentráció és az ureakoncentráció is a plazma koncentráció négyszeres azaz 80 mosm/kg, míg a környezõ interstitialis tér urea koncentrációja 600 mosm/kg urea. A nephronok lumenében a domináns oldott anyag Na+ és Cl-, míg a peritubularis folyadékban az urea. Vékony felszálló szár Impermeabilis a vízre, Nagyon permeabilis Na+- -ra és Cl--ra, Mérsékelten permeabilis az ureara. Na+ és Cl- diffundál a peritubularis térbe és urea diffundál a tubulusba. Az ozmolalitás csökken, a tubularis folyadék volumene nem változik. Vastag felszálló szár Nincs vízpermeabilitása,
9
Aktívan reabszorbeálja a Na+-ot és a Cl--ot a peritubularis térbe. Csekély az ureapermeabilitása. Eredménye: az ozmolalitás a tubularis folyadékban csökken, a Na+ és a Cl- koncentráció alacsonyabb. A csekély vízpermeabilitás miatt az urea koncentráció változatlan. A Henle-kacsot elhagyó folyadék: 1./ hypoozmotikus, 2./ magas az urea koncentrációja, 3./ volumene változatlan. A Na+ reabszorpciós folyamat hasonló a proximális tubulusnál leírtakhoz, csak az apikális felszínen más a carrier. Egy Na+ ion kilépése két Cl- és egy K+ belépéséhez kötött. Ezt a mechanizmust Na+/K+- 2Cl- szimportnak nevezik ( 3. Ábra) Disztális nephron Mûködése: aktív Na+ reabszorpció, csekély vízpermeabilitás, csekély ureapermeabilitás. A disztális nephron változtatja át a tubularis folyadékot vizeletté. Szövettani jellemzõk kanyarulatos csatorna köbalakú sejtek, kifejezett interdigitáció, sok mitochondrium nincs kefeszegély gyûjtõcsatorna köbalakú-hengeralakú sejtek (világos, principális sejtek, sötét interkalát sejtek). kevés sejtorganellum nincs kefeszegély. A disztális nephronban a nem-urea jellegû oldott anyagok mint pl. a K+, NH4, Ca++ és Mg++ az un. nus (“nonureasolute”) anyagok relatív koncentrációja fokozódik. A Na+ és Cl- relatív koncentrációja csökken, a nagymértékû Na+ és Cl- felszívódás miatt. Na+ aktív reabszorpciója Azonos a proximális tubulussal kapcsolatban leírtakkal, csak a carrier folyamatok különbözõek a disztális tubulusban és a gyûjtõ csatornában.
10
Disztális kanyarulatos csatorna Itt a Na+ aktív transzportja Cl- carrierhez van kötve, ezért ezt Na+/Cl- szimportnak nevezik ( 4. Ábra). Jellegzetessége, hogy a filtrált mennyiség függvénye (“loaddependens”) és a thiazid gátolja. Az aktív Na+ reabszorpció, az alacsony vízpermeabilitás és ureapermeabilitás következménye, hogy a disztális tubulusban csökken a tubularis folyadék ozmolalitása és elektrolit koncentrációja, míg az ureakoncentráció változatlanul lényegesen magasabb, mint a plazmában. A tubularis folyadék mennyisége változatlan marad. Gyûjtõcsatorna A Na+ apikalis belépése, itt nem carrierfüggõ, az aktív Na+ reabszorpció a konductív Na+ csatornákon keresztül történik. Transepithelialis elektromos potenciálgrádiens lép fel (lumen negatív), mely nagysága a Na+-t kísérõ anionok permeabilitásának függvénye. A Cl- permeabilitás alacsony, ezért a transepithelialis potenciálgrádiens -70 mV-ot is elérhet. A gyûjtõcsatornának magas az elektromos ellenállása (‘"tight" tight junctions’). A Na+-reabszorpció “load-dependens”. A Na+-reabszorpciót az aldoszteron fokozza, amely a transpithelialis potenciálkülönbséget növeli. A Na+ reabszorpciót gátolják atrialis natriuretikus faktor, egyes prosztaglandinok, egyes diuretikumok (triamteren, amilorid). A víztranszportot az ADH szabályozza ( 5. Ábra ). Az ADH hiányában a gyûjtõcsatorna viszonylag impermeabilis a vízre és az ureara. ADH jelenlétében az egész gyûjtõcsatorna vízpermabilitása és a gyûjtõcsatorna papillaris részének urea permeabilitása nagymértékben fokozódik.
ADH (vasopressin) Jellemzõi: Az ADH a hátulsó hypophysis hormonja. A hypothalamus n. supraopticusában termelõdik. Nyolc aminosavból álló oligopeptid. Az emberi ADH-t az arginin jellemzi (arginin-vasopressin, AVP).
11
A fiziológiásnál magasabb dózisban adva érszûkületet okoz a V1 receptoron hatva. ADH hatásmechanizmusa Az ADH az epithelialis sejtek bazális-lateralis felszinén levõ V2 receptorokhoz kötõdik, az adenilátciklázt aktiválja és a ciklikus AMP szintézisét fokozza.. Ez aktiválja a proteinkináz C-t, fokozza a fehérjefoszforilációt és ennek révén váltja ki a membrán vízpermeabilitásának fokozódását. Az ureapermeabilitás fokozódása más, feltehetõen carriermediálta mechanizmus következménye. ADH hiányában a gyûjtõcsatornát elhagyó folyadék ozmolalitása 70 mosm/kg (50 mosm/kg urea és 20 mosm/kg elektrolit). ADH hiányában a filtrált víz 15 %-a ürül (26 liter/nap). Ez jellemzi a diabetes insipidus-t. ADH elválasztás Serkent
Gátol
1. Vér magas ozmolaritása
1. Alacsony ozmolaritás
2. Hypovolémia (gátolja az ANP elválasztást)
2. Hypervolémia (fiz. só infuzió)
(vízterheléskor)
3. Állás 4. Vénás pangás
pitari vénás beáramlás
↓ ANP ↓
3. Fekvés (vénás beömlés ↑ ANP ↑ ) 4. Alkohol
5. Fájdalom, izommunka
A disztális nephron egyéb funkciói A disztális nephron K+ reabszorpcióra és szekrécióra, valamint H+ és HCO3szekrécióra is képes. A Ca++ ürítés szabályozásában is részt vesz.
A VIZELET KONCENTRÁCIÓJÁNAK ÉS HÍGÍTÁSÁNAK MECHANIZMUSA Az ellenáramlásos sokszorosító mechanizmus Medulláris grádiens A velõállományban az interstitialis folyadék ozmolalitása a kéregtõl a vesemedence felé haladva négyszeresére (300 mosm/kg-ról 1200 mosm/kg-ra) dúsul fel ( 6. Ábra ). A medulláris grádiens az ellenáramlásos sokszorosító mechanizmus révén keletkezik.
12
A velõállomány ozmotikus nyomásának négyszeresre történõ feldúsulását a következô tényezõk váltják ki: A Henle-kacs felszálló szárában vízvisszaszívódás nélküli aktív Na+ reabszorpció (horizontális grádiens) A Henle-kacs leszálló és felszálló szárában a folyadék egymás közvetlen közelségében ellenirányban mozog (ellenáramlás, verticalis grádiens). A hosszú-kacsú (juxtamedulláris) nephronokban a vékony felszálló szár mentén elsõsorban az urea tart fenn passzív Na+ és Cl- reabszorpciót. A furosemid, amely gátolja a Na+ reabszorpciót a vastag felszálló szárból, megszünteti a medulláris ozmotikus grádienst. A másodlagos ellenáramlásos mechanizmus A vese medulláris állományán átfolyó vér perceken belül megszûntetné az ozmotikus grádienst, ha nem létezne a másodlagos ellenáramlásos mechanizmus. Ez egy passzív folyamat, amely a vasa recta leszálló és felszálló szárában folyó folyadék ellenkezõ irányú áramlása következtében jön létre. A végeredmény élettani körülmények között a medulláris koncentrációgrádiens fenntartása. A vizelet koncentrálását befolyásoló tényezõk A Henle-kacsok hossza a hosszú kacsú nephronok elõfordulásának aránya a rövid kacsúakhoz képest. Az urea jelenléte (pl. fehérjehiányos étrend mellett csökken a medulláris grádiens) A Henle-kacson és a gyûjtõ csatornán átfolyó folyadékmennyiség. A vasa recta vérátáramlása, A prosztaglandinok (PGE2, PGD2) jelenléte. A vizelet koncentrációjának és hígításának értékelése A vizelet napi mennyisége: 1-26 liter, A vizelet fajsúlya:1001-1030 g/L, A vizelet ozmolalitása: 70-1200 mosm/kg, Az ozmotikus clearance, C osm = A szabadvíz clearance.
U osm × V Posm
C H 2O = V − C osm
13
A SZERVEZET VÍZ ÉS SÓHÁZTARTÁSA Vízfelvétel 2100-3400 ml/nap Folyadék formájában felvett víz 1000-2000 ml/nap Táplálék formájában felvett víz 800-1000 ml/nap Oxidációs vízmennyiség 300-400 ml/nap
Vízleadás 2100-3400 ml/nap Perspiratio insensibilis 800-1000 ml/nap Perspiratio sensibilis, verejtékezés 200 ml/nap Széklet 100-200 ml/nap Vizelet 1000-2000 ml/nap Naponta 650 mosm oldott anyagtól kell a szervezetet megszabadítani ezért a minimális vizeletmennyiségnek 500-600 ml-nek kell lennie. A vízegyensúly (isosmozis) fenntartása Receptorok: ozmoreceptorok, baroreceptorok. Az ADH és szomjúság mechanizmusok, élettani körülmények között elsõsorban az ozmoreceptorok hatása alatt állanak. ADH szekréciót a plazma ozmolalitásának kevesebb mint 1 %-os eltérése és a volumen 10 % -os változása idézi elõ. Nagymértékû volumencsökkenés is aktiválja az ADH és szomjúság mechanizmust, nagymértékû volumen növekedés gátolja az ADH rendszert. A szomjúságérzés mechanizmusa Tényezõi: A száj szárazsága, A hyperozmosis, A hypovolemia, Az angiotenzin II, Sóháztartás
14
Na+ bevitel ( só bevitel) A Na+ bevitele teljes mértékben ételeink és italaink Na+ tartalmának függvénye. A Na+ fogyasztás 10 és 600 mmol Na+ között változhat (általában 100-400 mmol/nap). Az emberben nem mutatható ki a Na+ felvétel élettani szabályozása. Na+ vesztés (sóvesztés) A verejtékezéssel (normál körülmények között elhanyagolható), A széklettel (normál körülmények között elhanyagolható), A vizelettel (100-400 mmol/nap). A sóháztartás szabályozása A sóvesztés szabályozásán keresztül történik. Effektor mechanizmusai 1./ A GFR változásai A sófelvétel változása megváltoztatja a plazma sótartalmát és ilymódon a plazmavolument. Ez megváltoztatja: 1.1. A RPF-et, 1.2. Az effektív filtrációs nyomást. Az autoreguláció és a glomerulotubularis egyensúly letompítja ezeket a változásokat. Ezért a GFR változását elhanyagolhatónak tekintjük a sóháztartás szabályozásában. Effektor mechanizmus 2. Aldoszteron Az aldoszteron a mellékvesekéreg zona glomerulosa-jának szteroid hormonja (mineralokortikoid), amely a disztális tubulus és gyüjtõ csatorna Na+ és K+ ioncserét szabályozza, fokozza a Na+ reabszorpciót és a K+ szekréciót. Az aldoszteron szekréciót fokozó tényezõk: 2.1. Az angiotenzin II fokozódása, 2.2. A csökkent atrialis natriuretikus faktor, 2.3. A fokozott plazma K+ koncentráció, 2.4 Az ACTH, 2.5. A csökkent plazma Na+ koncentráció.
ad 2.1. Renin-angiotenzin rendszer A juxtaglomerularis apparatus myoepithel sejtek, disztális tubulus macula densa sejtek,
15
mesangialis kötõszövet, A renin a myoepithel sejtekben termelõdik (mol tömege: 66500 d) Az angiotenzinogén (alfa2-globulin, májban termelõdik), ebbõl hasad le renin hatására Angiotenzin I (10 aminosav) majd a konvertáz hatására az Angiotenzin II (8 aminosav) ebbõl az angiotenzináz hatására, Angiotenzin III képzõdik. Angiotenzin II hatásai 1/ Vérnyomás: erélyes vasoconstrictor (systolés, diastolés RR nõ) fiziológiásan: sóelvonásra belép az AII-elválasztás 2/ Sóürítés (direkt hatás): RBF, GFR csökken, Közvetlenül gátolja a Na+ tubularis reabszorpcióját, A keringés átrendezõdik (medullárisan nagyobb a vasoconstrictio), A hemodinamikai változás miatt a sóretenció dominál. 3/ Aldoszteron elválasztás (sóürítésre gyakorolt indirekt hatás): Na+ reabszorpció nõ. 4/ Idegrendszeri hatás: dypsogen A renin elválasztást fokozza: 1. Csökkent renális véráramlás (a baroreceptorok érzékelik), 2. A macula densa-t elérõ tubularis folyadék volumene és összetétele, 3. A renalis szimpatikus ideg ingerlése, 4. Az extracellularis hypovolemia (vérzés, diuretikum, vérnyomás-csökkenés, sóelvonás) A renin elválasztást gátolja: 1. A prosztaglandinok ( PGE2, PGD2, PGI2) 2. Az atrialis natriuretikus faktor (ANF) A renin elválasztáshoz tartozó receptorok: A baroreceptorok (JGA): lokális RR-változást érzékelik, A macula densa kémiai receptorai: disztális tubulusban található vizelet Na+-tartalma, Az arteriola-fal alfa és béta adrenerg receptorai, A myoepithel sejtek: a vér Na+- és K+-tartalmát érzékelik. A renin élettani szerepe,
16
az RR akut szabályozása; kórélettani jelentõsége renalis hypertonia (experimentalis renalis hypertonia) Effektor mechanizmus 3. “Harmadik faktor” hatás Amennyiben a GFR-t és az aldoszteron szintet mesterségesen állandó szinten tartjuk a kísérletes állat mégis szabályozni tudja Na+ ürítését úgy, hogy a plazma volumen állandó maradjon. A Na+ ürítés aldoszterontól és GFR-tõl független fokozódását "harmadik faktor hatás"-nak nevezik. A “harmadik faktor” feltételezett hatásmechanizmusai 1. A szimpatikus ingerlés, 2. Az angiotenzin II, 3. Az ANF Na+ reabszorpciót gátló hatása, 4. A peritubularis capillarisok hidrosztatikus és onkotikus nyomást befolyásoló effektusa.
Atrialis natriuretikus faktor (ANF) A pitvarok (elsõsorban a jobb pitvar) által termelt az erekre és a vesére ható polypeptideket foglalja magába. Leggyakrabban 28 (21 - 73) aminosavból állhat, mol. tömege 2800-13.000 dalton között. Egy 126 aminosavból álló prekurzorból a pro-ANF-bõl (atriopeptinogén) származik. Az ANF elválasztásának ingere A fokozott atrialis feszítés (hypervolemia) Az adrenalin, Az ADH, Az acetilkolin. Az ANF hatásai 1. Vasodilatatio, 2. Vérnyomáscsökkenés, 3. GFR fokozódás (az az arteriola afferens dilatatatioja révén), 4. Renin szekréció gátlása, 5. Aldoszteron szekréció gátlása, 6. Perctérfogat csökkenés
17
7. ADH gátlás, 8. Natriurezis és vízdiurezis
A SAV-BÁZIS EGYENSÚLY ÉS A VESE H+ ION ÜRÍTÉSÉNEK SZABÁLYOZÁSA Az arteriás vérplazma pH-ja: 7.40 ± 0.02 A vénás vérplazma pH-ja: 7.38 ±0.02 A vér H+ ion koncentrációja pH 7.40-nél: 40 nmol/L Igy a fiziológiás 7.38-7.42 pH sáv 42-38 nmol/L H+ ionkoncentrációnak felel meg. A normális pH-értéket befolyásoló tényezõk A volatilis savak. Naponta 10 000 mmol H+ képzõdéséhez elég széndioxid termelõdik. A fix savak. A kénsav, foszforsav, stb. A kénsav a methionin és cystein oxidációjának terméke. A foszforsav a foszfolipidek, nukleinsavak, foszfoproteinek és foszfogliceridek lebontási terméke. Naponta 50-100 mmol H+ termelõdik ezekkel a fix savakkal. A szerves savak. A tejsav, acetecetsav, ß-hidroxivajsav a szénhidrát és zsíranyagcsere termékei. Ezen savak felhalmozódása a pH csökkenését, acidózist eredményezhet. Sav-bázis puffer rendszer A pufferek olyan gyenge savak, melyek egy része a fiziológiás pH sávban protonnal kapcsolt, más része viszont nem protonnal kapcsolt formában fordul elõ. A disszociációs reakció: HA ⇔ H+ + AA tömeghatás törvénye értelmében: [H+][A-] Ka = ---------------[HA] ahol a Ka a sav disszociációs konstansa. Ennek az egyenletnek a logaritmusa:
18
log Ka =
[H+][A-] log ----------------[HA] vagy
log Ka = log (H+) + log (A-/HA) átalakítás után: A-log H+ = -logKa + log -----------HA A -log H+ helyébe a pH-t behelyettesítve és a -logKa-t pKa-nak definiálva az ún. Henderson-Hasselbach egyenletet kapjuk
pH = pKa + log
[A-] ------[HA]
Elsõdleges védelmi mechanizmus Az optimális puffer jellemzõi: 1. A pKa értéke közeli van 7.4-hez, 2. Nagy koncentrációban fordul elõ.
A testfolyadékok puffer rendszerei 1. A hemoglobin és más fehérjék puffer hatása Elsõsorban a hisztidin imidazol csoportjának és az N-terminális aminocsoportoknak van 7.4-hez közeli pKa-ja. A fehérjék nagy koncentrációban vannak a sejtekben, ez lehetõvé teszi puffer mûködésüket. Hemoglobin ( Hb) puffer jellegzetességei A Hb nagy koncentrációban van a vérben, Igen sok (38) hisztidin csoportja van, kétszer annyi mint az albuminnak. A deoxigenált hemoglobin imidazol csoportjának pKa értéke nagyobb, mint az oxidált hemoglobinnak, ezért a deoxigenált Hb jobban köti a H+-t . 2. Foszfát puffer hatása
19
H2PO4- ⇔ H+ + HPO4=
(pKa = 6.8)
A foszfátpuffer hatásosabb az intracelluláris térben, mint az extracellulárisban. Szintén effektív a foszfát puffer a vesetubulusokban, (magas a foszfátkoncentráció, alacsony a pH). 3. Bikarbonát puffer H2CO3 ⇔ H+ + HCO3A Henderson-Hasselbach egyenlet HCO3pH = pKa + log --------------H2CO3
A H2CO3 egyensúlyban van a vízben oldott széndioxiddal, az egyenletet a következõ formában is fel lehet írni: [HCO3-] pH = pKa + ---------------[CO2] A szervezetben a CO2 és a szénsavszint függetlenül szabályozható, ezért ez a legfontosabb puffer rendszer.
A CO2 parciális nyomásának ismeretében a Henry-törvény alapján: HCO3pH = pKa + log ------------------------0.03 x PCO2 isohydriás alapelv
A vese szerepe a pH szabályozásban A vese szerepe a pH regulációban elsõsorban a plazma bikarbonát koncentrációjának szabályozásán keresztül valósul meg. Effektor mechanizmusok
20
1. A vesék reabszorbeálják a bikarbonátot, e nélkül mintegy 4320 mmol bikarbonátot veszítenénk el naponta. 2. A vese bikarbonátot képez az elveszített bikarbonát pótlására. 3. A vese bikarbonát szekréciója. Az elsõ és a második mechanizmus a proximális és disztális tubularis sejtek aktív H+ szekréciója révén valósul meg. Minden egyes szekretált H+ ionhoz egy reabszorbeált bikarbonát ion tartozik. CO2 + H2O ⇔ H2CO3
Ezt a reakciót a szénsavanhidráz enzim katalizálja. A proximális tubulusban a H+ ion szekréciója a Na+ aktív reabszorpciójához kötött, Na+/H+ csere, Na+/H+ antiport révén történik. A basalis sejtfelszínen 3 bikarbonát ion kötödik egy Na+ ion reabszorpciójához (7. Ábra). A disztális tubulusban a H+ ion szekréciója egy aktív folyamat, míg a bazalis membránon a carrier mediált HCO3- transzport (passzív) egy bikarbonát ion cseréjét jelenti egy Cl- ionra.
ad.1. Bikarbonát reabszorpció A bikarbonát reabszorpció 90 %-a a proximális tubulusban történik. A bicarbonát ürítés kevesebb, mint a filtrált mennyiség 0.1 %-a, mivel a filtrált bikarbonát 99.9 %-a reabszorbeálódik. Ez azt jelenti, hogy naponta mintegy 4300 mmol bikarbonát reabszorbeálódik ( 8. Ábra ). ad.2. Új bikarbonát képzése A vesék naponta 50 - 100 mmol új bikarbonátot képeznek az erõs savak közömbösítésére felhasznált bikarbonát pótlására. Az új bikarbonát képzés is a szénsavból származó H+ ion szekréciójához kapcsolódik ( 9. Ábra ). Az új bikarbonát képzésével együtt keletkezett H+ ion azonban nem hagyhatja el a szervezetet mint szabad H+, mivel a H+ iongrádiens korlátozott. A disztális tubulusban a “tight junction” miatt magas H+ koncentráció grádiens tartható fenn, azonban a vizelet pH-ja így sem lehet 4,0-nél alacsonyabb. Ha valamennyi H+ iont szabad formában ürítenénk, akkor naponta 1000 liter vizeletet kellene ürítsünk, ennek csökkentésére szolgálnak a vizelet pufferek. A vizelet pH-ja élettani körülmények között 4,0-tõl 8,0-ig változhat.
21
A vizeletben levõ puffer rendszerek 1. A foszfát puffer rendszer, 2. Az ammónia puffer rendszer, 3. A bikarbonát puffer rendszer.
Ad.1. Foszfát puffer rendszer A HPO4=/H2PO4 arány a tubulus folyadékban 4:1 és a pK= 6.8. A foszfátpuffer adja az un. titrálható aciditást. A foszfát részvétele a pH regulációban korlátozott, a foszfát limitált elõfordulása miatt. Ad.2. Az ammónia puffer rendszer NH4 ⇔ NH3 + H+ (pK = 9.3) A magas pK érték miatt szinte valamennyi a testben elõforduló ammonia protonált (NH4) formában található.
Az ammóniapufferek jelentõsége 1. A vese maga készíti az ammóniát glutaminból
Glutamináz Glutamin
Glutamát dehidrogenáz α-Ketoglutársav
Glutaminsav
NH3
NH3
ezért magas koncentrációban lép be a tubulusokba.. 2. Az NH3-nak és NH4-nek jelentõsen különbözik az oldékonysága. Az NH3 nagyon zsíroldékony és passzívan diffundál át a membránokon, az NH4 poláris vegyület és nem megy át a membránon.
22
3. A termelõdött ammónia mennyiségét a plazma pH regulálja a glutamináz aktivitás szabályozásán keresztül.
KÁLIUM HÁZTARTÁS A szervezet K+ tartalmát meghatározó tényezõk 1. A K+ felvétel és leadás viszonya, 2. A kálium megoszlása az intra- és extracelluláris tér között. Kálium
Összesen
Felvétel étel,ital
50-100 mmol/nap
50-100 mmol/nap
Leadás verejték és széklet vizelet
5-10 mmol/nap 45-90 mmol/nap 50-100 mmol/nap
A Na+ felvételhez hasonlóan a K+ felvételnek sincs élettani szabályozása. A kálium háztartás szabályozása A kálium ürítés az ion vizeletben történõ kiválasztásának szabályozásával valósul meg. K+ reabszorpció A proximális tubulus 1. és 2. szegmentjeiben az ürítéstõl függetlenül történik. A Henle-kacs vastag felszálló szárában is megvalósul. Kálium szekréció A proximális tubulus 3. szegmentjében, A Henle-kacs vékony leszálló szárában. A disztális tubulusban, a filtrált kálium 10 %-a jut a disztális nephronba, ahol megvalósul a kálium ürítés szabályozása (aldoszteron). A disztális tubulusban netto kálium szekréció történik, módjai: 1. Aktív felvétel a peritubularis oldalon Na+/K+ ATP-áz segítségével, 2. Passzív diffúzió a tubularis oldalon. A szervezet kálium tartalmát szabályozó tényezõk 1. Az aldoszteron (glukokortikoidok mineralokortikoid hatása), 2. Az inzulin extra-és intracellularis elrendezõdés módosítása,
23
3. A sav-bázis egyensúly megváltozása (acidózis, alkalózis) extra-és intracellularis elrendezõdés módosítása. A K+ tubularis szekréciót befolyásoló tényezõk 1. A disztalis tubulus Na+ reabszorpciója, 2. Nem permeáló anionok jelenléte a tubularis folyadékban, 3. A tubularis folyadékáramlás foka, 4. A sav-bázis egyensúly.
KALCIUM, MAGNÉZIUM ÉS FOSZFÁT ÜRÍTÉS A VESÉBEN A Ca++ és Mg++ háztartás szabályozása a parathyreoidea, gastrointestinalis szervek, a csontok és a vese mûködését is magába foglalja. Kalcium háztartás szabályozása A plazma Ca++ (2,2 - 2,6 mmol/L) 40 - 50 %-a fehérjéhez kötött, amely nem filtrálódik a glomerulusokban. A fehérjéhez nem kötött Ca++ szabadon filtrálódik. A filtrált Ca++ 97-99%-a visszaszívódik a tubulusokban, 2,5 - 7,5 mmol Ca++ ürül naponta. Kalcium ürítés a vesében 1. A glomerulusokban filtrált Ca++ 70 %-a a proximális tubulusban szívódik vissza. 2. A Henle-kacsban a Ca++ 20-25%-a reabszorbeálódik, 3. A disztális nephronban Ca++ 5-10 %-a kerül vissza. A Ca++ kiválasztás és plazma ionizált Ca++ tartalom szabályozása, a parathormon (PTH) mûködéséhez kapcsolódik. A PTH receptor kötés után fokozza az adenilát cikláz és foszfolipáz-C aktivitását, így az IP3 és a cAMP közremûködésével valósul meg a PTH hatás. A PTH fokozza a Ca++ reabszorpcióját a vastag felszálló szárban és a disztális nephronban. A natriurézis a Ca++ ürítés fokozódásával is jár. Foszfát háztartás szabályozása A vérplazmában a foszfát a Ca++-al ellentétben csak kis mennyiségben kötött plazmafehérjékhez (10 -12 %).
24
A vérplazmában a foszfátok két-harmada foszfolipid formájában fordul elõ. Triklorecetsavval a fehérjékhez kötött és a foszfolipidokban tárolt foszfát kivonható a plazmából. A megmaradó egyharmad a savoldékony, vagy anorganikus foszfát, melyet a szokványos laboratóriumi módszerek a plazma foszfátként adnak meg (0,9-1,6 mmol/L). A anorganikus foszfát a glomerulusokban szabadon filtrálódik. A filtrált foszfát mennyiség 1.3 mmol/L foszfát koncentrációval számolva, naponta 235 mmol. A foszfát reabszorpció A filtrált foszfát 85-95 %-a a proximlis tubulusokban visszaszívódik. Ez a visszaszívódás a Na+ reabszorpciójához csatolt és ennélfogva Tm értéke van. A foszfátürítés szabályozását a PTH végzi, amely a proximális tubulus foszfát reabszorpcióját gátolja. Nagy koncentrációjú PTH jelenlétében a filtrált mennyiség 40 %-a is ürülhet (hiperfoszfatúria). Alacsony PTH plazma szint mellett, a filtrált mennyiség kevesebb, mint 5%-a ürül (hipofoszfatúria). A fenti PTH mechanizmus indirekt módon a plazma Ca++ szintjét is befolyásolja. A PTH fajlagos receptorokon keresztül hat a sejtek baso-lateralis felszínén a Ca++-nál leírt módon.
