eredeti közlemény
medicus universalis XXXVII/4. 2004.
AGYÉRBETEGSÉGEK ORSZÁGOS KÖZPONTJA
A VÉRNYOMÁS CSÖKKENTÉSE ÉS A SZÉLÜTÉS
DR. SZEGEDI NORBERT
Bevezetés A WHO adatai szerint 2002-ben összesen 5,5 millió ember halálát okozta stroke. Az agyi érbetegségek okozta mortalitás a haláloki lista harmadik helyét foglalja el az ischaemias szívbetegséget és a daganatos betegségeket követôen a fejlett, illetve fejlôdô gazdaságúnak minôsített államokban, s ez a tendencia lassan évtizedek óta konstans. A teljes kardiovaszkuláris halálozás –, alapvetôen a miokardiális infarktus és a stroke ezirányú következménye összegének tekinthetô –, mintegy tíz évvel csökkenti a várható élettartamot világszerte. Az USA-ban minden 53 másodpercben szenved el valaki stroke-ot, és 3,1 percenként következik be egy stroke okozta haláleset. Amikor az agyi érbetegségek egészségügyi és társadalmi hatásainak egyenlegét megvonjuk, nem csupán kiemelkedô haláloki szerepüket kell szem elôtt tartanunk, hanem az agyi érkatasztrófákat túlélôkben észlelhetô hosszabbtávú, jellemzôen az egész életet végigkísérô fizikális és mentális maradványtüneteket, illetve a betegség anyagi, valamint szociális következményeit is. A stroke betegek megközelítôen egyharmada egy éven belül meghal, s a legkorszerûbb kezelés ellenére további harmaduk tartósan rokkanttá válik –, mozgáskorlátozottság, kognitív képességeinek részleges csökkenése, depresszió következtében. A beteg környezetére gyakorolt súlyos hatások markáns fokmérôje, hogy a stroke betegek hozzátartozóinak is több mint 35%-ban észleltek a betegség kialakulását követô egy éven belül többé-kevésbé súlyos depressziót. A közvetlen egészségügyi anyagi kiadások is jelentôsek, a nyugat államokban egyetlen akut ischaemias stroke kezelésének kórházi költségei 3.500–8.000 EUR közé tehetôek, míg USA adatok szerint ugyanez ischaemias stroke esetén 11.000 USD, azonban subarachnoidealis vérzés esetében már átlagosan 42.000 USD. Az Egyesült Államokban 2002-ben az agyi érbetegségekre fordított egészségügyi kiadások meghaladták a 49 milliárd dollárt, ami több, mint kétszerese a HIV
medicus universalis
fertôzésre fordított összegnek A fejlett egészségüggyel rendelkezô országok ezirányú költségvetésének 5–6%át emészti fel ezen betegségcsoport kezelése. A tartós ápolás, rokkantellátás, keresetkiesés költségei is jelentôs terheket rónak a társadalomra, becslések szerint átlagosan 70.000–110.000 USD-ra tehetôek. A hosszabbtávú epidemiológiai tendenciák sem egyértelmûen kedvezôek –, a fejlett országokban ugyan a kor-specifikus mortalitás jelentôsen csökkent, a hatvanas évektôl évi 7% körül, jelenleg kb. évi 2%kal –, azonban az átlag életkor meghosszabbodásával az összmortalitás inkább enyhén emelkedik, azaz a betegség következményei nem szûnnek meg, csupán magasabb életkorra tolódnak el. Ezzel párhuzamosan a fejlôdô világban a fertôzô betegségek eliminálásával növekvô életkor egyre markánsabb problémaként jeleníti meg a kardiovaszkuláris betegségeket. Különösen kedvezôtlen, minden más földrajzi régiót meghaladó stroke-incidencia és mortalitás jellemzi a korábbi kommunista blokk államait (Oroszország, Románia), szoros összefüggésben az ezen országokban észlelhetô hypertonia prevalenciával. Sajnálatosan Magyarország sem jelent kivételt az álalános tendencia alól, noha a nyolcvanas évek végén észlelt kiugróan magas, 220/100.000 lakosra tehetô stroke mortalitás jelenleg 150/100.000 körüli értékre csökkent, azonban abszolút értékben még mindig többszörösen haladja meg a nyugati államok átlagát, s korcsoporti összetétele is igen kedvezôtlen, a fiatalabb korosztályok magas részvételi arányával. Nyilvánvaló, hogy populációs nagyságrendben a kedvezôtlen tendenciák megfordítása, az egyén és társadalom agyi érbetegségekbôl adódó terheinek mérséklése csak hatékony prevenciós stratégiáktól várható.
Rizikófaktorok Az agyi érbetegségek bármilyen kontextusban való ismertetése kapcsán nem téveszthetjük szem elôl azt a
2004. szeptember
157
eredeti közlemény
tényt, hogy igen heterogén kórállapotokat egybefoglaló gyûjtôfogalommal van dolgunk, nem pedig egységes betegség-entitással. Az idegrendszeri károsodás oka az összes stroke-esetek 80%-ban ischaemias laesio, 15%-ban intracerebralis vérzés, míg meglepôen konstans módon, mintegy 5%-ban subarachnoidealis vérzés. Ezen kórképek klinikai tüneteiket, lefolyásuk módját, kórjóslatukat illetôen is jelentôsen különbözôek. A gyakorisága miatt kiemelkedô jelentôségû ischaemias kórforma önmagában is eltérô pathomechanizmusú kórképeket foglal egybe –, a jelenleg elfogadott, pathomechanizmus szerinti osztályozás atherothrombotikus, cardioembolias és lacunaris altípusokat különböztet meg. Az atherothrombotikus alcsoportban különbözô mértékû atherosclerotikus nagyér-elváltozásokhoz kapcsolódó thrombus képzôdés in situ növekedéssel, vagy arterio-arteriás embolizáció révén okoz ér-occlusiot, míg a cardioembolias alcsoportban ugyanez intracardialis emboliaforrásból, ritkán transcardialis úton (paradox embolizáció) jön létre. A lacunaris stroke korai koncepciója szerint annak háttere hypertoniás kisérbetegség, mára azonban nyilvánvalóvá vált, hogy ezen csoport nem írható le egyetlen mechanizmussal, létrejöttében több kóroki tényezô is szerepet játszik (kisérbetegség mellett meghatározott méretû és lokalizációjú arterioarteriás embolizáció, microatheroma stb.) A cerebrovaszkuláris megbetegedések nagyfokú heterogenitása ellenére –, nagyér-atherosclerosis, kisérbetegség, kardiogén eredetû embolizáció, intracerebrális vérzés, subarachnoidealis vérzés aneurysma ruptura révén –, az alapvetô kórok tekintetében legfontosabb az atherosclerosis, illetve a prediszponáló rizikótényezôk minden altípusban jelentôs hasonlóságot mutatnak, s ezek között jelentôségében minden mást megelôz a hypertonia. Összehasonlító rizikó-becslés szerint a hypertonia hozzájárulása a teljes strokekockázathoz a fejlett régióban eléri a 72%-ot, míg ischaemias szívbetegség esetében ugyanezen érték 58%. Természetesen az összes további kockázati tényezô –, diabetes mellitus és csökkent glukóz tolerancia, hypercholesterolemia, dohányzás, csökkent fizikai aktivitás, elhízás, alkohol-fogyaztás stb. – jelentôségét ez a tény nem kisebbíti.
A stroke betegek jellemzôen nagyszámú rizikótényezôvel rendelkeznek, mely faktorok együttesen, egymást felerôsítve hatnak. Az agyi érbetegségek rizikófaktorai majd minden altípusban jelentôs hasonlóságot mutatnak, s meghatározó hányadukban megegyeznek az atherosclerosis más szervi manifesztációinak tekinthetô egyéb kardiovaszkuláris betegségek rizikófaktoraival. Ezen rizikótényezôknek az egyén élete során mielôbb megkezdett, hatékony kezelése ezért gyakorlatilag a kardiovaszkuláris megbetegedések minden formája ellen eredményes védelmet jelent. Ennek célszerû tervezése egy adott egyénre vonatkozóan az életmód révén, illetve orvosilag módosítható rizikótényezôk feltérképezését, a célszervek még tünetekben nem mutatkozó érintettségének, illetve a klinikai tünetekben megjelenô károsodásának pontos számbavételét igényli. Miután az atherosclerosis kialakulásának, súlyosbodásának, végül szervi következményei megjelenésének folyamata az egyén élete során állandó, dinamikus zajlásban van, ezért nem tûnik szerencsésnek az elsôdleges és másodlagos megelôzés elkülönítése pusztán azon az alapon, hogy az adott szerv vonatkozásában klinikailag tünet (ez esetben TIA, vagy stroke) észlelhetô volt-e már, vagy sem. Az adott individum további szervi károsodásra való kockázatát legalább ilyen mértékben növeli egy más érterületen kialakult korábbi esemény, mintha az ugyanazon érterületen alakult volna ki, ezért a további elvégzendô vizsgálatok, felderítendô kockázati tényezôk, végül azok befolyásolásának célértékei sokkal inkább függenek egy több tényezôt figyelembe vevô komplex rizikó-status adott értékétôl, mint egyetlen szerv tünetes, vagy tünetmentes voltától. Ezt fejezi ki a teljes kardiovaszkuláris rizikó, azaz azon becsült arányszám, ami az adott egyénre s az elkövetkezô tíz évre vonatkozóan valamennyi kardiovaszkuláris betegség, illetve fatális kardiovaszkuláris betegség kialakulásának összesített valószínûségét adja meg. Az Európai Hypertonia Társaság 2003-as ajánlása az elôbbiek alapján alacsony, mérsékelt, magas, és igen magas kockázatú csoport különböztethetô meg, <15%, 15–20%, 20–30%, valamint >30%-os tíz éves kardiovaszkuláris megbetegedési, illetve <4%, 4–5%, 5–8%, illetve >8%-os halálozási kockázattal. 1. táblázat
Kardiovaszkuláris rizikó-stratifikáció (ESH-ESC Vérnyomás (Hgmm) Más rizikó faktor, normális magas normális 1.gr. hypertonia releváns betegség sziszt:120–129 sziszt:130–139 sziszt:140–159 diaszt:80–84 diaszt:85–89 diaszt:90–99 nincs más rizikófaktor átlagos átlagos kis rizikó 1–2 rizikófaktor kis rizikó kis rizikó mérsékelt rizikó >3 rizikófaktor v. mérsékelt rizikó magas rizikó magas rizikó célszerv károsodás v. diabetes Szervi manifesztáció magas rizikó igen magas rizikó igen magas rizikó
158
ajánlás, 2003) 2. gr. hypertonia sziszt:160–179 diaszt:100–109 mérsékelt rizikó mérsékelt rizikó magas rizikó
3.gr. hypertonia sziszt:>180 diaszt:>110 magas rizikó
igen magas rizikó
igen magas rizikó
2004. szeptember
igen magas rizikó
medicus universalis
eredeti közlemény
1.Ábra A vérnyomás szokásos értékének összefüggése a stroke mortalitással (Prospective Studies’ Collaboration, 2002)
1. ábra Kiemelendô, hogy a halmazati rizikó osztályba sorolásának legontosabb determinánsa is a hypertonia megléte vagy hiánya, illetve mértéke (1. táblázat). Nyílvánvalóan némileg sematikus volta ellenére sok segítséget nyújthat a kezelendô kockázati tényezôk, valamint azok elérendô célértékei meghatározásában. A továbbiakban a kockázati tényezôk közül a meghatározó fontosságúnak tartott hypertonia és a szélütés közötti összefüggéseket elemezzük részletesebben egyrészt a hypertonia mértéke függvényében alakuló stroke-gyakoriság epidemiológiai analízise révén, másrészt az különbözô vérnyomáscsökkentô gyógyszerek klinikai vizsgálataiban észlelt relatív stroke kockázat csökkenés ismertetése kapcsán.
Prospektív epidemiológiai vizsgálatok Az epidemiológiai vizsgálatok klasszikusának tekinthetô Framingham vizsgálat adatainak elemzésével D’Agostino az egyén 10 évre vonatkozó stroke kockázatát jellemezve az életkort, a diabetes mellitust és dohányzást leszámítva csupa olyan tényezô súlyozott értékét látta meghatározónak, melyek közvetlenül, vagy közvetve a magas vérnyomással állanak összefüggésben. Azonos korú, s hasonló kockázati profillal rendelkezô férfiak 3,1-szeres, nôk 2,9-szeres eséllyel betegedtek meg agyi érbetegségben, ha vérnyomásuk magas volt. McMahon és munkatársai írtak le elôször mennyiségi összefüggéseket –, 9 nagy, prospektív, megfigyeléses epidemiológiai vizsgálat metaanalízise révén a szisztolés vérnyomás 10–12 Hgmm-rel, diasztolés vérnyomás 5–6
medicus universalis
Hgmm-rel alacsonyabb értéke mellett a szélütés kockázatának 30–40%-os csökkenését észlelték. Ezt az arányt a vizsgált személyek korösszetétele befolyásolta ugyan, de számos intervenciós vizsgálat hasonló értékei alapján a vérnyomás-függô stroke kockázat csökkenés azóta is elfogadott zsinórmértékévé vált. Fontos további megállapítása volt az elemzésnek, hogy ezen összefüggésnek –, legalábbis a vizsgált tartományban –, nem volt „alsó határa” egészen 70 Hgmm-es diasztolés értékig. A Prospective Studies Collaboration közel 1 millió, az Asia Pacific Cohort Studies Collaboration több mint 420 000 személy adatainak feldolgozásával pontos matematikai összefüggésekkel szolgált, - a vérnyomás „szokásos” értékei és a stroke kockázata között az összefüggés a vizsgált teljes tartományban folyamatos és loglineáris volt, azaz a vérnyomásérték azonos abszolút különbségéhez azonos relatív stroke rizikó változás tartozik az egyéb változók statisztikai korrekcióját követôen. Az összefüggés mind a szisztolés, mind diasztolés vérnyomásértékek megoszlásának bármely pontjáról kiindulva igaz, nem korlátozódik egy szûk vérnyomás-tartományra, 70 Hgmm-es diasztolés, és 115 Hgmm-es szisztolés értékekig egyértelmûen kontinuus. Egyaránt érvényes ischaemias és vérzéses, fatális és nem fatális stroke-ra, azok valamennyi altípusára, valamint férfiakra és nôkre egyaránt. Az adott vérnyomás csökkenéshez tartozó rizikó csökkenés mértéke az életkortól függ, annak emelkedésével némileg csökken, de nem szûnik meg még igen magas korban sem. 10 Hgmm szisztolés vérnyomás csökkenéshez tartozó szélütés kockázat redukció hatvan év
2004. szeptember
159
eredeti közlemény
alatt 40–50%, 60 és 69 év között 30–40%, míg hetven év felett 20–30% (1. ábra). Az etnikai különbségek sem tûntek lényegesnek, sôt, ázsiai rasszokban az egységnyi vérnyomás emelkedés hatása némileg nagyobbnak tûnt. Fontos adalék, hogy a Brit Nemzeti Regiszter analízise az ischaemias szívbetegség és a szokásos vérnyomásérték jellegében hasonló összefüggését igazolta, bár ez abszolút értékében a stroke vérnyomásfüggésétôl némileg elmarad (10 Hgmm szisztolés vérnyomás csökkenéshez az ischaemias szívbetegség 21%-os kockázat csökkenése tartozik).
Intervenciós vizsgálatok Kérdés, hogy az epidemiológiai tanulmányok eredményei lefordíthatóak-e a gyakorlat nyelvére, azaz a vérnyomás csökkentését célzó gyógyszeres tanulmányok eredményei a stroke megelôzését illetôen igazolják-e az elméleti megfontolásokon alapuló várakozásokat? A nagy antihypertenzívum-osztályok hatását illetôen az evidenciák nyílvánvalóan azon sorrendben kezdtek felgyülemleni, ahogy azok szélesebb körben használatossá váltak, azaz elôször a nyolcvanas években végzett nagy vizsgálatokban a béta-blokkoló, illetve diuretikum alapú antihypertenzív kezelés hatékonyságát vetették össze placeboval, a jelentôsebb kardiovaszkuláris események megelôzésében tapasztalt hatékonyságukra vonatkozóan. MacMahon és Rodgers 17 randomizált vizsgálat metaanalízise során 43 000 beteg átlagosan 4,7 évig tartó követése kapcsán igazolták, hogy a szisztolés vérnyomás 10–12 Hgmm-es, diasztolés vérnyomás 5–6 Hgmm-es csökkentése stroke elôfordulásának valószínûségét 38%-kal csökkentette. Az elsô intervenciós vizsgálatok eredménye szinte teljes pontossággal reprodukálta a stroke elôfordulásának kockázata, illetve a jellemzô vérnyomásérték között a leíró epidemiológiai vizsgálatokban észlelt összefüggést. A késôbbiekben újabb gyógyszercsoportokkal kapcsolatos metaanalízisek is napvilágot láttak (Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration) –, az ACEinhibitorok placeboval szemben 5/2 Hgmm-es vérnyomás csökkentés mellett a stroke kialakulásának rizikóját 28%-kal, míg a kálcium-antagonisták 10/5 Hgmm-es redukció mellett 39%-kal csökkentették. Azokban a vizsgálatokban, ahol az egyes csoportok hatékonyságát vetették össze a stroke prevenciójában (összesen több, mint 96 000 személy átlagosan 4–5 évig tartó kezelése révén), csekély, nem szignifikáns különbségeket észleltek a nagy antihypertenzívumosztályok között mind a vérnyomás csökkentését, mint az elkerült agyi érkatasztrófák számát tekintve. Végül több tanulmányban vették górcsô alá azon –, elsôsorban korai, kis esetszámú, vizsgálatokból származó, utóbb igen elterjedtté vált nézetet, miszerint
160
a kardiovaszkuláris események elôfordulása és a vérnyomásértékek közötti összefüggés „J” alakú, azaz létezik egy olyan optimális alsó vérnyomásérték – pl. 80 Hgmm-es diasztolés vérnyomás érték –, ami alatt a koronária események és a szélütés kockázata már nô. Az önmagában nem szignifikáns eredményû három ezirányú vizsgálat (ABCD, HOT, UKPDS-HDS) metaanalízise szerint 20 400 résztvevô elemzése alapján a kiindulási hipotézissel ellentétben az intenzívebb kezelés szignifikáns módon, további 20%-kal csökkentette a klinikai végpontok elôfordulását, azaz a folyamatos, loglineáris jellegû összefüggés itt is igazolódott. Az alacsony vérnyomás értékek inverz hatása úgy tûnik, csak igen speciális célcsoportokban jelent tényleges veszélyt, – ilyenek lehetnek az agyi keringés szempontjából azok, akinek haemodynamikai, ún. „low flow” infarktusra hajlamosító, inoperábilis nagyér-stenosisuk van. Az elmondottak alapján néhány megállapítás megfogalmazható. 1. Az intervenciós vizsgálatok alapján is egyértelmûnek tûnik, hogy 10 Hgmm-es szisztolés és 5 Hgmm-es diasztolés vérnyomás csökkentéssel kb. 30–40% közötti stroke kockázat csökkentés érhetô el. 2. Ez az összefüggés a vérnyomáscsökkentô hatékonysághoz kapcsolódóan valamennyi jelentôsebb antihypertenzívum-osztályra igaz. 3. Az összefüggés folyamatosan érvényes az egész vizsgált, racionális vérnyomás-tartományban. A kardiovaszkuláris pándémia jelentette veszélyek ismeretében az elôbbi adatok konzekvenciái ellenére élénk az igény olyan gyógyszerekre, melyek az atherosclerosis folyamatának befolyásolása révén a pusztán a vérnyomáscsökkentô hatékonyságból fakadó mértéknél jelentôsebb hatékonysággal rendelkeznek ezen betegségek prevenciója területén.
A renin-angiotenzin rendszer gátlása a stroke prevenciójában Számos in vitro és állatkísérlet, valamint humán megfigyelés igazolja, hogy a renin-angiotenzin rendszer, illetve kulcs-mediátora, az angiotenzin ll a vérnyomás fenntartásán túl is jelentôs szerepet játszik az atherosclerosis lokális, érfali subcelluláris-celluláris folyamataiban. Ennek alapján az ACE-gátlóktól – szöveti hatásaik révén –, a vérnyomáscsökkentésbôl adódónál nagyobb mérvû antiatherosclerotikus hatást várnánk. A meggyôzô elméleti háttér ellenére az eddig befejezôdött vizsgálatok eredményei nem egységesek. A MERCATOR és MARCATOR vizsgálatokban cilazapril, közvetlenül sikeres PTCA-t követôen megkezdve, hat hónapos követés során nem elôzte meg a restenosis kialakulását, s nem volt kimutatható kedvezô hatása a stroke elôfordulására sem. A QUIET tanulmányban
2004. szeptember
medicus universalis
medicus universalis
voltak, de jelentôs számban folyamatosan részesültek a kardiovaszkuláris prevencióban bizonyított hatású egyéb gyógyszeres kezelésekben is, (kombinált vérnyomáscsökkentô kezelés, statinok, acetilszalicilisav), s a vizsgált ACE-inhibitor ezek mellett is jelentôs addícionális hatékonyságot mutatott, ha az együttes effektus természetesen nem adódik is a külön-külön vett hatások számtani összegének. Fontos, hogy minden jelentôs kardiovaszkuláris esemény konzisztens módon, a vérnyomás csökkenésbôl adódó mértéket meghaladó módon csökkent. A PROGRESS vizsgálat ugyancsak nagyszámú, összesen 6100 agyérbeteg (stroke, vagy TIA) több, mint négy évig tartó követésével keresett választ arra a kérdésre, hogy a perindopril napi 4 mg-os dózisban, vagy 4 mg perindopril és 2,5 mg indapamide kombinációban, milyen hatékonyságú a stroke másodlagos megelôzésében. A perindopril monotherápiában 5%-os, nem szignifikáns csökkenést eredményezett az újabb stroke kialakulását illetôen, míg a kombinált kezelés 43%-os redukciót. A monotherápia a vérnyomást 5/3 Hgmm-rel, míg a kombinált kezelés 12/5 Hgmm-rel csökkentette. Az elôzôekben alkalmazott aránypár alapján, a vérnyomáscsökkentô hatáson felüli hatékonyság monotherápia mellett nem kimutatható, kombinált kezelés esetén 5%. Napi 8 mg perindopril adagolása az EUROPA tanulmányban a másodlagos végpontként szereplô stroke elôfordulási gyakoriságát nem csökkentette szignifikáns módon. Jelenleg nem minden tekintetben megnyugtatóan lezárható az a kérdés, hogy mi az oka a különbözô ACEgátlók potenciálisan igen jelentôs antiatherogén, antiproliferatív hatásában a klinikai vizsgálatok alapján jelentôsnek mutatkozó különbségeknek. Legvalószínûbb magyarázatnak a ramipril nagyfokú zsíroldékonysága, igen jó szöveti penetrációja, erôs és tartós enzimkötôdése, ezek összegezôdéseként a lokális, érfali hatások kifejezett volta tûnik. Ennek meggyôzô igazolása a SECURE vizsgálatban napi 10 mg ramipril hatására a az atherosclerosis progresszióját jelzô carotis intima-media vastagság progressziójának csökkentése. Az anngiotenzin-receptor anatagonisták agyi érbetegségek megelôzését illetô hatékonyságáról is rendelkezünk már adatokkal. A LIFE vizsgálatban a losartan 24,9%-os relatív rizikó csökkenést eredményezett a stroke-ot illetôen az atenololhoz viszonyítva, közel azonos vérnyomáscsökkenés mellett. Egyre több adat igazolja, hogy az ACE-gátlók és angiotenzin-receptor blokkolók – látszólag ellentmondásos – együttes alkalmazása hatékonyabban csökkenti a vérnyomást, javítja a bal kamra funkciót, mint bármelyikük önmagában. A kombinált megközelítéssel történô, maximalizált RAS-gátlás hatékonyságát a kardiovaszkuláris prevencióban a jelenleg folyó ONTARGET vizsgálat teszteli ramipril és telmisartan együttes alkalmazásával.
2004. szeptember
161
eredeti közlemény
1750 koronarográfiaval igazolt koszorúér-beteg 27 hónapig tartó, napi 20 mg quinaprillal történt kezelésével nem találtak számottevô különbséget egyetlen kimeneteli eseményben sem, így az egyébként nagyon alacsony incidenciájú stroke gyakoriságában sem. A PART-2 (ramipril), valamint a SCAT (enalapril) vizsgálatok ugyancsak nem szignifikáns trendeket jeleztek a stroke esetek igen alacsony abszolút száma mellett. A PARIS tanulmány koronária-angioplasztikát és stent implantatiot követôen vizsgálta quinapril hatékonyságát kontroll angiográfiával, azonban a várt antiproliferatív hatással szemben a quinapril csoportban a restenosis progresszióját észlelték. Az ACE-gátlók specifikus antiatherogén hatására vonatkozóan meggyôzô adatokat ezidáig csak a HOPE vizsgálat szolgáltatott. Több, mint 9500, magas kardiovaszkuláris megbetegedési kockázatú személyt követtek 4–6 éven keresztül, 10 mg ramipril, vagy placebo adagolása mellett. Olyan 55 évnél idôsebb személyeket válogattak be, akiknek ismert volt koszorúér-betegsége, stroke-ja, vagy perifériás artériás betegége, illetve diabetes mellitus mellett legalább még egy rizikófaktora volt az alábbiak közül (hypertonia, emelkedett szérum össz-koleszterin szint, csökkent HDL-koleszterin szint, dohányzás, vagy microalbuminuria). A magas kardiovaszkuláris rizikó megfelelt annak, amit a késôbbiekben – pl. a jelen cikkben is ismertetett ajánlás megfogalmazott –, azaz ezen betegcsoportban a jelentôsebb kardiovaszkuláris események egy évre vonatkoztva mintegy 5%-os eséllyel fordulnak elô. A ramipril kezelés a miokardiális infarktus, stroke, kardiovaszkuláris eredetû halálozás képezte minden elsôdleges kimeneteli esemény elôfordulását szignifikánsan csökkentette, de ezek közül is kiemelendô a stroke profilaxis terén mutatott 32%-os hatékonyság, A nem fatális stroke esetek relatív rizikója 0,74, a halálos kimenetelûeké 0,41 volt, míg TIA esetében ugyanez 0,82-nek adódott. Az ischaemias stroke-ok kialakulását 32%-kal, a haemorrhagiasét 37%-kal csökkentette. Az eddig vázoltak szempontjából azonban az igazi áttörést az jelenti, hegy a ramiprilnak a stroke profilaxisban mutatkozó hatékonysága döntôen nem vérnyomáscsökkentô hatásából következik. A beválogatáskor jórészt normotenzív személyek (52% normotenzív és 48% jól beállított hypertoniás beteg) vérnyomása a kiindulási értékhez, illetve a placebo csoporthoz képes csak csekély mértékben csökkent –, szisztolés vérnyomásuk 3 Hgmm-rel, diasztolés vérnyomásuk 2 Hgmm-rel. Az epidemiológiából, valamint korábbi klinikai vizsgálatokból ismert összefüggés alapján (10–12 Hgmm szisztolés vérnyomáscsökkenés = 38 % rizikócsökkenés) a vérnyomáscsökkentô hatásból pusztán 13%-os stroke incidencia-csökkenés következne, azaz kb. 20%-nyi hatékonyság a ramipril elméletileg várható antiatherosclerotikus hatásának tulajdonítható. Ennek jelentôségét tovább növeli, hogy a vizsgálat alanyai többségükben nemcsak közel normotenziósak
