A tremor elektrofiziológiai vizsgálata Parkinson-kórban és essentialis tremorban

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata Parkinson-kórban és essentialis tremorban Dr. Tamás Gertrúd

Témavezető: Dr. Kamondi Anita PhD Programvezető: Dr. Szirmai Imre DSc Semmelweis Egyetem, Budapest Általános Orvostudományi Kar Neurológiai Klinika 2005. Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola Szigorlati Bizottság: Dr. Rajna Péter DSc Dr. Gács Gyula kandidátus Dr. Széplaki Zoltán PhD Bírálók: Dr. Gerber Gábor kandidátus Dr. Nagy Ferenc PhD

1

Tartalomjegyzék

Tartalomjegyzék

I. Rövidítések

4.

II. Electroencephalographia (EEG)

6.

1. Az electroencephalographia történeti áttekintése

6.

2. Az EEG neurophysiológiai alapjai

9.

2.1. Neuron és szinapszis

9.

2.2. Elektrofiziológiai alapjelenségek

9.

2.3. Szinkronizáció, ritmusképző, „pacemaker” sejtek

12.

3. Az EEG morfológiai jellemzése

13.

4. Az EEG regisztrálása, technikai alapok

17.

5. Digitális EEG

19.

5.1. A digitális EEG rendszer felépítése

19.

5.2. A digitális EEG matematikai analízise

21.

III. Az eseményfüggő EEG változások

23.

1. Az eseményfüggő potenciálok és eseményfüggő válaszok

23.

2. Az ERD és ERS

25.

2.1. Az eseményfüggő válaszok frekvenciája és lokalizációja

26.

3. A „fokális ERD/környező ERS” jelenség

26.

4. Eseményfüggő válaszok kognitív feladatokban

27.

5. Mozgáshoz kötött eseményfüggő válaszok

27.

5.1. Saját elhatározásból indított mozgás

27.

5.2. Elképzelt mozgás

29.

6. A beta szinkronizáció

29.

6.1. A mozgás utáni beta szinkronizáció (PMBS)

29.

6.2. Beta szinkronizáció szenzoros stimulálás, passzív és elképzelt mozgás után

31.

7. Az eseményfüggő EEG válaszok klinikai jelentősége

32.

IV. A tremor keletkezése

33.

2

Tartalomjegyzék

V. A Parkinson-kór és essentialis tremor klinikai jellemzése

36.

1. Parkinson-szindrómák

36.

1.1. A Parkinson-szindrómák felosztása

37.

1.2. A Parkinson-kór

38.

1.2.1. Pontozó skálák Parkinson-kórban

41.

1.2.2. A Parkinson-kór altípusai

42.

1.2.3. A Parkinson-betegség patofiziológiája

42.

2. Az essentialis tremor

46.

2.1. Pontozó skála essentialis tremorban

47.

2.2. Az essentialis tremor patofiziológiája

48.

3. A tremor elektrofiziológiai elkülönítése Parkinson-kórban és essentialis tremorban

49.

VI. A motoros kéreg szerepe a tremor generálásában Parkinson-kórban és essentialis tremorban

51.

1. A PMBS vizsgálata tremor domináns Parkinson-kórban

51.

2. A PMBS vizsgálata essentialis tremorban

66.

3. A kontralaterális mozgás hatása a tremorra Parkinson-kórban és essentialis tremorban

76.

VII. Az eredmények összefoglalása, következtetések

85.

VIII. Köszönetnyílvánítás

87.

IX. Saját közlemények jegyzéke

88.

X. Irodalomjegyzék

89.

XI. Összefoglalás

108.

XII. Summary

109.

3

Rövidítések

I. Rövidítések Ach

acetil-kolin

AD

analóg-digitális

ANOVA

variancia analízis

ATP

adenozin-trifoszfát

AVR

közös átlag referens

B

bal

BT

bal kéz tremor

CT

komputer tomográfia

DA

dopamin

EEG

electroencephalographia

EMG

electromyographia

EPSP

serkentő posztszinaptikus potenciál (excitatory postsynaptic potential)

ERD

eseményfüggő deszinkronizáció (event-related desynchronization)

ERS

eseményfüggő szinkronizáció (event-related synchronization)

ET

essentialis tremor

F

férfi

FFT

Fast-Fourier transzformáció

FM

fényjelzés után indított mozgás

GABA

gamma-amino-vajsav

GPe

globus pallidus externus

GPi

globus pallidus internus

IPSP

gátló posztszinaptikus potenciál (inhibitory postsynaptic potential)

ipszi

ipszilaterális

J

jobb

JT

jobb kéz tremor

K

kontroll

kontra

kontralaterális

lat

latencia

MAO-B

monoamin oxidáz-B

maxPMBS a mozgás utáni beta szinkronizáció maximális százalékos értéke

4

Rövidítések

MEG

magnetoencephalographia

minBERD a beta eseményfüggő deszinkronizáció minimális százalékos értéke MMS

Mini Mental Teszt a dementia vizsgálatára

MPP+

1-metil-4-fenilpiridin

MPTP

1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin

MR

mágneses rezonancián alapuló képalkotás

MRBF

eseményre reagáló beta frekvencia

N

nő

NRK

nem remegő kéz

PET

pozitron emissziós tomográfia

PK

Parkinson-kór

PMBS

mozgás utáni beta szinkronizáció

PPN

pedunculo-pontin nucleus

pre-SMA

a supplementer motoros kéreg elülső része

PT

Parkinson-kórban megjelenő tremor

R

referencia szakasz

RE

thalamus nucleus reticularis

REM

az alvás gyors szemmozgással járó szakasza (rapid eye movement)

RK

remegő kéz

SMA

supplementer motoros kéreg

SMA-proper a supplementer motoros kéreg hátsó része SNc

substantia nigra pars compacta

SNr

substantia nigra pars reticulata

SPM

saját elhatározásból végrehajtott mozgás (self-paced movement)

STN

nucleus subthalamicus

T+

kisebb amplitúdójú tremor

T++

nagyobb amplitúdójú tremor

TCR

thalamocorticalis átkapcsoló sejt

Vim

nucleus ventralis intermedius

VL

thalamus ventralis lateralis magcsoport

Vop

nucleus ventralis oralis posterior

5

EEG

II. Electroencephalographia (EEG) 1. Az electroencephalographia történeti áttekintése Luigi Galvani (1737-1798) 1791-ben írta le, hogy a fémekkel érintkező békaizom összehúzódik (1. ábra), ez az észlelés indította el a bio-elektromos jelenségek vizsgálatát a XVIII. század végén. Volta találta fel a két fémből álló „galváncsipesz”-t, mellyel az izmot megérintve rángásokat lehetett kiváltani. Feltételezte, hogy ez elektromos jelenség, és hogy a feszültség változása az elektromos természetű idegi folyadékot hozza mozgásba. Ebből a megfigyelésből származik a galvánelem. 1825-ben Nobili kimutatta, hogy a működő izom áramot termel (1). 1. ábra. Galvani saját rajzai a békacomb kísérletéről (1).

A biológiai kísérletekben galvanométerrel mérték

az

elektromos

áram

intenzitásváltozását. A XIX. században terjedt el

a

nézet,

miszerint

az

idegrendszer

működése elektromos folyamatokon alapszik. Ennek fő képviselői Carlo Matteucci (1811-1868) és Emil Du Bois-Reymond (1818-1896) voltak. Bernstein, majd főleg Du Bois-Reymond a működés elektromos jeleit már igen sok állati és emberi szövetben is észlelte. Du Bois Reymond szerint a terjedő ingerület “negatív” elektromos hullám, melyet negatív variációnak nevezett. Ő választotta szét a bioelektromosság két alapvető formáját, a nyugalmi és az akciós áramot. Az első EEG kutatások a XIX. század végén kezdődtek. Richard Caton (18421926) potenciálkülönbséget mért állatokon a koponya két pontja között, illetve a szürkeállományba és a koponya külső felszínére helyezett elektródok között. Leírta, hogy az agykéreg aktív állapotában a skalpon negatív variáció mérhető, vagyis a mért potenciálváltozás összefüggésben áll az agy működésével.

6

EEG Adolf Beck (1863-1939) Krakkóban végzett állatkísérleteket. Az agy spontán elektromos tevékenységében a ritmusos oszcillációk megszűnését figyelte meg vizuális stimuláció közben (2). Hans Berger (1873-1941) nevéhez fűződik a humán EEG elemzés kezdete. Első méréseit egy csatornán végezte, egy frontálisan és egy occipitalisan elhelyezett elektródát használt. Ő írta le az EEG alfa tevékenységet (2. ábra), és annak gátlását szemnyitás hatására („Berger-ritmus”), megfigyelte az alpha aktivitást felváltó beta aktivitást is. Munkáit 1929-ben „Das Elektroenkephalogramm des Menschen” (3) című könyvében foglalta össze (3. ábra).

2. ábra. Berger által regisztrált EEG alpha orsókkal. Középen EKG, az alsó sorban 10Hz-es szinusz hullám (3).

3. ábra. Berger könyvének címoldala. Tanulmányozta

az

EEG

éberséggel

összefüggő

változásait, ő írta le először az alvás alatt jelentkező orsókat. A hypoxia hatását vizsgálta az agyműködésre, számos diffúz és lokális neurológiai betegségben szenvedő

egyén

EEG-ját

vizsgálta,

pl.

elsőként

regisztrált intraoperatív EEG-t koponyasérült betegekben a dura mater felszínére helyezett elektródokkal. W. Grey Walter 1936-ban delta hullámokat regisztrált agytumor feletti kéregterületen. A kísérleti eredmények és klinikai megfigyelések alapján az 1950-es évektől kezdve az EEG az agyi organikus károsodások diagnózisának elterjedt noninvazív módszerré vált.

7

EEG A negyvenes években Foerster és Altenburger vezették be az intraoperatív EEG vizsgálatokat a parciális epilepsziás fokuszok meghatározására idegsebészeti műtétek alatt. Meyers és Hayne, később Knott Iowa-ban, Hayne, Belinson és Gibbs Chicagoban ugyanezzel a céllal elektródokat implantált intracerebralis területekre, 1948-ban. Dyskinesiákban, epilepsziákban és pszichiátriai betegségekben szenvedők vizsgálata során EEG-t vezettek el a basalis ganglionokból és a thalamusból. Az 1960-as években az electrocorticographia főleg az epilepszia sebészet eszközeként fejlődött tovább. Herbert Jasper és Wilder Penfield ingerléssel egybekötött electrocorticographiás vizsgálatai új topográfiai felismerésekhez vezettek. A kiváltott válaszok vizsgálatára az 1940-es években került sor. George D. Dawson 1947-ben, Londonban a n. ulnaris elektromos ingerlésével kiváltott agykérgi választ regisztrált. Az általa használt technika az 1960-as években a komputerizált átlagolási módszerrel finomodott. Fourier-analízist először Berger munkatársa, Dietsch alkalmazott az EEG matematikai elemzésére 1932-ben, de a módszer csak az 1960-1970-es évektől, a komputerek fejlődése révén terjedt el. Az utóbbi harminc évben az EEG komputeres elemzésével lehetővé vált az élettani eseményeket kísérő EEG jelek gyűjtése, és azonos időtartományban (time-domain) illetve tetszés szerinti frekvenciatartományokban (frequency-domain) történő elemzése, a digitalizált adatok statisztikai feldolgozása. Az 1990-es években jelentek meg a kereskedelemben beszerezhető digitális EEG rendszerek, melyek leletező és elemző programjai automatikus

mintakereső,

illetve

spektrális topográfiás térképezés

funkciókkal rendelkeznek (4). 1997-ben fejlesztették ki az első párhuzamos video-EEG monitorizálást (2). Az 1960-as években kezdődtek el a magnetoencephalographiás (MEG) mérések. A módszer előnye az EEG-vel szemben, hogy a MEG az agyban keletkezett elektromos áramok által generált mágneses mezőt méri, az EEG pedig a skalpra jutó elektromos aktivitást, mely az agyburkok és koponyacsont szövetein halad keresztül. A szövetek eltérő elektromos vezetőképessége miatt az agykéreg aktivitásának amplitúdója jelentősen csökken. A mágneses mezőt a volumenvezetés nem befolyásolja, így az agykéregből származó mágneses mintázat kevésbé torzul. Amíg az EEG függ az

8

EEG alkalmazott referencia elektród elhelyezkedésétől, a MEG regisztrálásához nem szükséges referencia, pontosabb lokalizációt tesz lehetővé, mint az EEG (5).

2. Az EEG neurophysiológiai alapjai 2.1. Neuron és szinapszis Az emberi idegrendszerben 1012 nagyságrendű az idegsejtek, 1015 nagyságrendű a szinapszisok száma. Leggyakrabban az axonterminális alkot egy másik neuronnal szinapszist. Az axonterminális része a preszinaptikus membrán, a fogadósejt része a posztszinaptikus membrán, a kettő között található a szinaptikus rés. A kémiai szinapszisban az ingerület továbbítása egyirányú. Az axonterminálisban tárolódó vezikulákból neurotranszmitterek szabadulnak a szinaptikus résbe, hatásukat a posztszinaptikus membrán receptorain fejtik ki. Az elektromos szinapszisban a sejtek között „gap junction”, réskapcsolat teszi lehetővé az ionáramlást (6). A monoamin transzmitterek (dopamin, noradrenalin, szerotonin) és az acetil-kolin (Ach) nemcsak szinapszisban, hanem az extracelluláris térben, nonszinaptikus ingerületátvitel útján is kifejtik hatásukat, a szinapszison kívül elhelyezkedő nagy specifitású receptorokhoz is kötődnek. Ezzel szemben glutamát és GABA (gamma-amino-vajsav) transzmittereket csak kémiai szinapszisban tudtak kimutatni (7). 2.2. Elektrofiziológiai alapjelenségek A nyugalmi membránpotenciál állandó feszültségkülönbség a sejtmembrán két oldala között. Idegsejtekben ez átlagosan -70mV, az intracelluláris tér elektromos polaritása negatív az extracelluláris tér polaritásához képest. A potenciálkülönbséget az egyenlőtlen ioneloszlás okozza: az extracelluláris térben több Na+, Cl- ion van, intracellulárisan több a K+ ion (extracellulárisan: Na+: 142mEq/l, K+: 4,5 mEq/l, Cl-: 107 mEq/l, intracellulárisan: Na+: 14mEq/l, K+: 120 mEq/l, Cl-: 8 mEq/l). A nyugalmi membránpotenciál fenntartását az ionpumpák folyamatos működése biztosítja. Legfontosabb a Na+-K+ pumpa, amely a Na+ ionokat az extracelluláris térbe, a K+ ionokat az intracelluláris térbe pumpálja. Szinaptikus aktivitás hatására a membrán depolarizálódik, az extracelluláris térből Na+ ionok áramlanak az intracelluláris térbe, a nyugalmi membránpotenciál polaritása megszűnik, majd megfordul. A küszöbfeszültség

9

EEG elérésekor potenciálváltozások sorozata, tovavezetődő impulzus keletkezik az axonban, melyet

akciós

potenciálnak

hívunk.

Serkentő

szinapszis

működésekor

a

posztszinaptikus membrán depolarizálódik, excitátoros posztszinaptikus potenciál (EPSP) jön létre, míg gátló szinapszis hatására inhibitoros posztszinaptikus potenciál (IPSP), azaz hyperpolarizáció jelentkezik. Több serkentő szinapszis hatása révén a posztszinaptikus membrán potenciálja elérheti a küszöbpotenciált, így akciós potenciál indul, az ingerület sejtről-sejtre terjed. A lokális potenciálgrádiens miatt a posztszinaptikus membrán két oldalán ellentétes irányú kation áramlás indul meg (4. ábra).

4. ábra. A serkentő és gátló szinaptikus működés miatt megváltozott membránpotenciál ellentétes extracelluláris kation áramokat generál.

Az EEG-vel regisztrált „mező-(field) potenciál” akár több tízezer idegsejt elektromos tevékenységének líneáris összegződése. Az idegsejtekből, vagy a sejtekbe irányuló ionáramok az extracelluláris térben feszültség ingadozásokat hoznak létre, ez jelenik meg az EEG görbén. Ha az axonra a corticalis felszínhez közel excitátoros potenciál érkezik (5.A ábra), akkor az extracelluláris térben a felszín irányába folyó kation áramlás indul meg, az EEG-n felszín negatív hullám keletkezik. Ha a serkentő impulzus a kéreg mélyebb rétegeibe érkezik (5.B ábra), akkor az EEG-n felszín pozitív hullámot kapunk. Gátló szinaptikus működés esetén ezek a viszonyok megfordulnak (5. C,D ábra).

10

EEG

5. ábra. A serkentő (A,B ábra) és a gátló (C, D ábra) szinaptikus működés a cortex felszíni és mélyebb rétegében eltérően változtatja a mezőpotenciált (MP).

Annak ellenére, hogy az akciós potenciál során nagyobb ionáramlás keletkezik az extracelluláris térben, mint a posztszinaptikus potenciálok alatt, az EEG aktivitást mégis döntően a posztszinaptikus áramok határozzák meg. Ennek az az oka, hogy az akciós potenciálok kis membránszakaszt érintenek, rövidek (időtartamuk<10ms), míg a posztszinaptikus potenciálok időben elnyúltak (100-200ms), így ezek nagyobb valószínűséggel szummálódnak. Az extracelluláris közeg ohmikus és

11

EEG kapacitív ellenállása miatt a magas frekvenciájú, akciós potenciálsorozatokból összegződő gyorsaktivitás teljesítménye csökken, frekvenciája torzul, a skalpon csak redukált formában regisztrálható. Az EEG a kéreg felső rétegében lévő sejtek dendriteinek szinkronizált szinaptikus aktivitásából származik. Ennek az az oka, hogy a sejtek apicalis dendritjei egymással párhuzamosan, a cortex felszínére merőlegesen helyezkednek el. Ez az elrendeződés lehetővé teszi, hogy az extracelluláris áramok nagyobb veszteség nélkül terjedjenek a felszín felé. Az EEG interpretációja azonban a kéreg gyrifikációja miatt nem egyszerű, hiszen a bonyolult geometriai viszonyok határozzák meg az áramok vektorainak összegződését. A gliasejtek membránpotenciálja megközelítőleg a K+ equilibrium potenciálja (-98mV), akciós potenciál és posztszinaptikus potenciál nem váltható ki ezekben a sejtekben. A membránpotenciáljuk azonban nem stabil, az extracelluláris K+ ion koncentráció növekedésével depolarizálódnak. Ha a közeli neuron akciós potenciálja közben a kiáramló K+ ionok nem lépik át a gliasejt membránját, lokális feszültségkülönbség képződik, és az idegsejthez hasonlóan a membrán két oldalán ellentétes kation áramlás indul meg. Geometriai okok miatt az itt keletkezett extracelluláris áramok csak kismértékben járulnak hozzá az EEG aktivitás generálásához. 2.3. Szinkronizáció, ritmusképző, „pacemaker” sejtek Az idegrendszerben a thalamusban, a neocortexben és a hippocampusban is találtak olyan neuronokat, melyek membránsajátságaik révén, külső behatás nélkül is képesek ritmusos

akciós

potenciál

sorozatokat

generálni

(pacemaker

sejtek).

A

neuronok/neuronhálózatok oszcillációját több faktor határozza meg: - az egyes neuronok membrántulajdonságai, - a hálózati elemek közötti összeköttetések, - a szinaptikus működés, amely nemcsak a specifikus ingerületet továbbítja, hanem feed-back, és feed-forward folyamatokat is irányít, - a neurotranszmitterek moduláló hatása. A ritmusképző sejtekben a Na+ ionok intracelluláris áramlása nagyfokú depolarizációt okoz, mely triggereli a Ca2+ beáramlást a dendritekben. A Ca2+ extracelluláris térbe irányuló K+ áramot indukál, ezzel az idegsejt elhúzódó hyperpolarizált állapotba kerül.

12

EEG A sejtmembrán elhúzódó refrakter állapota miatt a neuronok működése nagyobb valószínűséggel szinkronizálódik.

3. Az EEG morfológiai jellemzése Az electroencephalogram a koponyafelszín különböző pontjairól, több csatornán elvezetett feszültség-idő diagram, amely az agykéreg elektromos aktivitását ábrázolja térben és időben. Nunez (9) szerint a skalpon detektált áramok makro-oszlopok aktivitásával modellezhetők, melyek felülete 3mm2, 105-106 számú idegsejtet tartalmaznak. Ahhoz, hogy a skalpon mérhető jelet kapjunk, kb. 30 oszlop, tehát kb. 90mm2 kéregterület koherens működése szükséges. A mért aktivitást befolyásolja, hogy az oszlopok sulcusokban vagy gyrusokban helyezkednek el. A columnák aktivitása közötti növekvő koherencia a skalpon mért aktivitás növekedéséhez vezet (8). Az EEG jelek morfológiáját és időbeli jellegzetességeit így számos tényező befolyásolja: - a működő kéregterület nagysága - a kéregterület geometriai paraméterei - a kéregterület távolsága az elektródtól. Általánosságban igaz, hogy az agyi ritmusos aktivitás frekve nciája fordított arányban áll az amplitúdóval (10). Az alacsonyabb frekvenciájú hullámok nagyobb corticalis terület szinkronizált működését jelzik. A magasabb frekvenciájú beta/gamma hullámok kisebb neuronpopulációk aktivitását tükrözik, melyek a kéregben mozaikszerűen rendeződnek, ezért az egy EEG elektróddal detektálható kéregterület domináns frekvenciasávja nagy szórást mutat. A magas frekvenciájú beta/gamma EEG tevékenység általánosságban aktív, míg a lassabb frekvenciájú működés inaktív állapotot jelöl. A különböző frekvencia tartományú EEG jelenségek egymást átfedhetik az elvezetés helyétől és az aktiválás módjától függően. Az alvás első fázisában jelentkező alvási orsó és az 1 Hz-nél kisebb frekvenciájú lassú corticalis tevékenység mechanizmusa ismert, míg más frekvenciájú működések eredetéről csak feltételezések vannak. Az EEG aktivitását frekvenciája és lokalizációja szerint határozzuk meg.

13

EEG

Delta aktivitás Nagy amplitúdójú, alacsony frekvenciájú (1-4Hz) tevékenység. Normális egyénben az alvás 4. fázisában jelenik meg, thalamocorticalis működés eredménye. A cortex V. rétegében

mérhető

legnagyobb

amplitúdóval,

a

skalpon

negatív

hullámként

regisztrálható. Állatkísérletekben ez a hullám összefüggésben állt az V. corticalis rétegben található pyramissejtek hyperpolarizált állapotával, amelyet valószínűleg GABA-erg interneuronok gátló hatása vált ki. Mivel a subcorticalis afferens pályák GABA-erg interneuronokon végződnek, befolyásolják a corticalis delta aktivitás generálását (11). Theta aktivitás Négy-hét Hz frekvenciájú. A theta aktivitás felnőtt, egészséges egyénben nem számottevő. Különböző betegségekben az alpha aktivitás lassul, az EEG-n theta frekvenciatartományú működés látható, mint az agyi véráramlás csökkenésekor (12), metabolikus encephalopathiákban. Theta hullámok mérhetők a corticalis limbicus areakban, mint a hippocampus, entorhinalis kéreg, cinguláris kéreg. Az itt mért aktivitást ritmikus lassú aktivitásnak (rhytmic slow activity: RSA) nevezték el, frekvenciatartománya ugyanis szélesebb, mint a theta aktivitásé (3v.4-10Hz). Alpha aktivitás Frekvenciája 8-13Hz, csukott szemmel fekvő, nyugodt, éber egyénben a parietalis, a hátsó temporalis, és legnagyobb amplitúdóval az occipitalis lebeny felett mérhető. Amplitúdója változó, felnőttekben 50-100µV, a szubdomináns félteke felett általában nagyobb. A figyelem, különösen vizuális stimulus, mentális feladat gátolja. Az alpha hullámok tipikus orsókba rendeződnek (6. ábra). Kialakulásában elsősorban corticocorticalis kapcsolatok játszanak szerepet, melyeket a thalamo-corticalis összeköttetések befolyásolnak (13). A centrális mű ritmus frekvenciájában és amplitúdójában hasonló az alpha ritmushoz, a motoros és a somatosensoros kéreg működéséhez kötődik. A végtag passzív és aktív mozgása a szomatotopiás elrendeződés szerint fokozza, illetve csökkenti a mű ritmust (14).

14

EEG Az eseményfüggő válaszok (III. fejezet) elemzésekor megállapították, hogy a mű ritmus két tartományra osztható, az alsó (7-10Hz) és felső (10-13Hz) alpha tartományra. Az alsó tartomány teljesítmény csökkenése (deszinkronizáció) kognitív vagy motoros feladatban nagyobb kéregterület felett mérhető, valószínűleg általános figyelmi folyamatot tükröz. A felső alpha tartomány deszinkronizációja azonban szűk területre lokalizált, feladat-specifikus. Lambda aktivitás Éles tranziens hullám, amely az occipitalis kéreg felett jelenik meg vizuális feladatok alatt. Időben összefügg a szemmozgás saccadaival. Az amplitúdója változó, 50µV alatti. Bifázisos vagy trifázisos, a domináns fázisa pozitív. Időtartama 200-300 ms, 200500ms-onként ismétlődik. Szimmetrikusan, szinkron jelentkezik, kiterjedhet a parietalis és temporalis posterior területekre is. Beta aktivitás Frekvenciája nagyobb, mint 13Hz, felső frekvenciahatára nincs. A 30Hz fölötti tartományt gamma tevékenységnek is nevezik. Az amplitúdója általában nem haladja meg a 30µV-ot, magasabb a csontdefektusok felett, illetve barbiturát, benzodiazepine és minor trankvilláns gyógyszerek hatására. Figyelmi feladatok során jelentkezik különböző kéregterületeken, specifikus intracorticalis működést jelöl (15). A beta, gamma aktivitás a cortexben, illetve thalamocorticalis összeköttetések révén generálódik. A kéregben azonosítottak gyors, ritmikus burst aktivitással rendelkező pyramissejteket („chattering” sejtek), ezek a látókéregben vizuális ingerlés hatására 2070Hz frekvenciájú aktivitást generálnak, valószínűleg szerepet játszanak a szenzoros információ feldolgozásában (16). A cortex IV. rétegében lévő egyes gátló interneuronok membránpotenciáljuktól függően beta/gamma tartományú aktivitást generálnak. A membránpotenciált valószínűleg a thalamusból érkező serkentő impulzusok határozzák meg. A sejtek egy csoportja széles (10-40Hz), a másik csoportja szűk (44Hz) frekvenciatartományban oszcillál (17).

15

EEG

Fp2-AVR F8-AVR T4-AVR T6-AVR O2-AVR F4-AVR C4-AVR P4-AVR Fp1-AVR F7-AVR T3-AVR T5-AVR O1-AVR F3-AVR C3-AVR P3-AVR Fz-AVR Cz-AVR Pz-AVR

10 µV

6. ábra. Huszonhét éves egészséges személy EEG-je, aki a felvétel alatt csukott szemmel feküdt. Alpha orsók láthatók az occipitalis lebeny felett (O1, O2 elektródok). Az elektródok elhelyezkedése a Standard 10-20 Rendszernek megfelelő, ellenállásuk< 5kΩ, az időállandó 0,03s, a felülvágó szűrő 70Hz. Monopoláris elvezetés, a referencia elektród az orron volt. Közös átlag referens (AVR) módszert alkalmaztunk, a közös átlag referens számításába a referencia elektród kivételével minden elektródot bevontunk.

Celluláris vizsgálatok szerint a formatio reticularis rostralis magjai is hozzájárulnak a gyors, alacsony feszültségű aktivitás létrehozásához, ezek a magok thalamicus átkapcsolással nagy kéregterületre hatnak. Ingerlésük nem csupán az alvási orsók és lassú hullámok gátlásával jár, hanem az ébredési, figyelmi állapothoz köthető gyors aktivitást vált ki. A beta frekvenciasávba eső aktivitás több kéregfelszínről elvezethető, amelyek reaktivitásban, lokalizációban is különböznek egymástól. 1. Frontalis beta ritmus: magas frekvenciájú tevékenység. 2. Centrális beta ritmus: a mű ritmussal hasonló lokalizációban jelentkezik.

16

EEG 3. Posterior beta ritmus: gyors alpha variáns, melynek frekvenciája meghaladja a felső 13Hz-es frekvenciahatárt. A szemnyitás gátolja. 4. Diffúz beta ritmus: nincs kapcsolatban más fiziológiás kérgi ritmussal.

4. Az EEG regisztrálása, technikai alapok Az EEG-t skalpra helyezett elektródokkal regisztráljuk, amplitúdóját a mért aktivitás feszültsége határozza meg. A corticalis EEG szignál áthalad az agyburkokon, a liquoron és a

koponyacsont

egyes

szövetein,

melyek különböző

elektromos

vezető

tulajdonsággal rendelkeznek. A jel amplitúdója eközben jelentősen lecsökken, a cortexen még mV nagyságrendű feszültég a skalpon 10-50µV nagyságrendben mérhető. 1958-ban az EEG és Klinikai Neurophysiológiai Társaságok Nemzetközi Szervezete meghatározott egy standard sémát 21 elektród elhelyezésére, amely Nemzetközi 10-20 Rendszer néven vált ismertté. A korábbi gyakorlattal szemben nem állandó távolságokra helyezték az elektródokat, hanem anatómiai viszonyítási pontokat adtak meg, és a pontok közötti távolság 10 vagy 20%-ához helyezték a szomszéd elektródokat. Ezzel a módszerrel kiküszöbölték a koponya méretéből adódó anatómiai különbségeket. Az elektródok elnevezésében betű jelöli a lokalizációt (pl.: F: frontális, P: parietalis), számozásuk a középvonaltól haladva növekszik, a páros számúak a skalp jobb oldalán, a páratlan számúak a bal oldalán helyezkednek el. 1991-ben az Amerikai EEG Társaság a korábbi sémát kiterjesztette 75 elektród elhelyezésére. Az elektródokat egymással különböző kombinációkban köthetjük össze (kapcsolási vagy elvezetési séma, montage). Két aktív elektród összekapcsolásakor (bipolaris elvezetés) az EEG az elektródok egymáshoz viszonyított feszültség különbségét regisztrálja. A monopoláris vagy referens elvezetésben az aktív elektródokon keletkező feszültséget a referenciaelektród feszültségéhez viszonyítjuk. Ha ennek értéke 0 mV, akkor az aktív elektródon az agyi elektromos tevékenység valódi potenciál értékeit kapjuk meg. Ideális referencia elektród azonban nincs, így monopoláris montage alkalmazásával minden elvezetésben műtermékként megjelenik a referencia elektród aktivitása. A fejen elhelyezett referencia elektród potenciál változásait befolyásolja az

17

EEG agy elektromos aktivitása és egyéb biológiai feszültség-ingadozások, a testen távolabb elhelyezve az EKG potenciál-ingadozásait közvetíti. A bipoláris elvezetésben a két összekapcsolt elektród elektromosan aktív területen helyezkedik el. Ha a csatorna 2. bemenetén negatívabb a potenciál az 1. bemenethez képest, a csatorna lefelé irányuló jelet regisztrál, fordított esetben a jel felfelé tér ki. A több csatornával végzett bipoláris elvezetésekben a szomszédos csatornáknak egy közös elektródjuk van, mely az első csatorna 2. bemenetére, és a második csatorna 1. bemenetére kapcsolódik. Így a közös elektródon jelentkező aktivitás a szomszédos csatornákon ellentétes polaritású kimenő jelet eredményez. Ezt a jelenséget fázisinverziónak vagy fázis megfordulásnak nevezzük. Hosszanti és merőleges láncelvezetéseket használva a potenciálforrás feletti elektródnál jön létre a fázisinverzió. Ha a potenciál maximum két elektród közé esik, akkor a két elektród azonos potenciállal rendelkezik, a csatorna kimenő jele nem tér ki. Az ezzel szomszédos csatornák azonban ellentétes irányú jelet regisztrálnak. A módszer előnye tehát, hogy pontos lokalizációs lehetőséget nyújt, kevésbé zavarják műtermékek, hátránya, hogy az aktivitás amplitúdója és frekvenciája korlátozottan értékelhető. A közös referens elvezetésben vagy a 10-20 rendszer valamelyik elektródja vagy a fejen (fülcimpán, orron) elhelyezett elektród az inaktív minden egyes csatornán. Közös átlag referens elvezetésben a vonatkoztatási pontot mesterségesen, több elektród elektromos kombinálásával állítjuk elő. Ha ezt a skalp jobb és bal oldalán elhelyezett elektródok felhasználásával képezzük, a közös átlag referens kapcsolás alkalmassá válik aszimmetrikus agyi aktivás vizsgálatára. Az átlagképzésben résztvevő elektródokból származó magas feszültségű műtermékek azonban jelentős mértékben eltolhatják a közös pont potenciálját. A referens elvezetések kellően alacsony referens aktivitás esetén a lokális elektromos jelenségek valódi polaritását mutatják, a jel amplitúdója megközelíti a tényleges amplitúdót, az EEG morfológiája is kevésbé módosul, mint bipoláris elvezetésben. A rutin EEG vizsgálat mind bipoláris, mind referens elvezetés kombinációkat tartalmaz. Az elektródok elhelyezésekor fontos, hogy minél kisebb ellenállású vezető közeget

biztosítsunk.

(zsírtalanítása),

és

Ehhez

vezető

szükséges EEG

gél

a

fejbőr

használata.

impedanciájának nem szabad meghaladnia az 5kΩ-ot.

18

ellenállásának A

felhelyezett

csökkentése elektródok

EEG Az EEG szignált egy bizonyos frekvenciatartományon belül elemezzük, az ezen kívül eső tartományokat alul- és felülvágó szűrőkkel távolítjuk el a jelből. Az alulvágó szűrő az alacsony frekvenciájú tevékenységet, a felülvágó szűrő a gyors aktivitást szűri ki a jelből. Az EEG-ben az agyi elektromos tevékenységből származó jelek mellett műtermékek jelenhetnek meg. Ezek eredhetnek a környezetből (rádióhullámok, elektromos berendezések), vagy a vizsgálati alanyból (mozgás, izomfeszülés, verejtékezés, pislogás),

megfelelő

vizsgálati

körülmények

megteremtésével

minimálisra

csökkenthetők.

5. Digitális EEG A digitális EEG legnagyobb előnye a papíron rögzített analóg EEG-vel szemben, hogy pontos quantitatív elemzést tesz lehetővé, számszerűen mérhetők az egyes paraméterek, mint pl. a domináns frekvenciakomponensek vagy amplitúdók. A módszer lehetővé teszi

specifikus

programok),

EEG

illetve

elváltozások az

egyes

automatikus

felismerését

betegségcsoportokra

(mintafelismerő

jellemző

paraméterek

meghatározását, amely a klinikai diagnózist segíti. A digitális EEG hosszú időtartamú monitorozásra alkalmas, a nyert adatok archiválása egyszerű. 5.1. A digitális EEG rendszer felépítése 1. analóg erősítő EEG elektródákkal és gyűjtőfejjel 2. analóg-digitális (AD) konverter, amely az analóg szignálból meghatározott frekvenciával mintát vesz, és ebből folyamatos digitális jelet alkot 3. számítógép, amely a digitális jelet rögzíti 4. feldolgozó programok A legtöbb digitális EEG rendszer az analóg szignált 2000-4000µV-ra erősíti, hogy a fiziológiás EEG, amely amplitúdója 100µV alatt van, értékelhető legyen. Az alulvágó szűrők a lassú hullámok (0,1-5Hz) kiszűrésével biztosítják az alapvonalat. A felülvágó szűrők a fiziológiás tartománynál magasabb frekvenciájú zajt szűrik ki 50-100Hz felett. Az extracranialis regisztrátumon 70 Hz felett elhanyagolható agyi aktivitás mérhető, emiatt csak intracranialis felvételeknél használnak ennél magasabb értékű felülvágó

19

EEG szűrőt. Speciális filterekkel szűrhetők ki a váltóáram frekvenciasávjában (Európában 50Hz, Észak-Amerikában 60Hz) megjelenő műtermékek. A

digitalizált

EEG

azonos

távolságban

levő

függvénypontokká

alakul.

A

függvénypontok sűrűségét a választott mintavételi frekvencia határozza meg. Az analóg-digitális konverziót jellemzi: -

a mintavételi frekvencia

-

az amplitúdósáv, amelyen belül a gép feldolgozza az adatokat

-

az amplitúdó szintek száma.

Az AD konverter az analóg jelből bizonyos frekvenciával mintát vesz. A mintavételi frekvenciának az analizálni kívánt jel elvárható legmagasabb frekvenciájának legalább kétszeresének kell lennie. Ezt nevezik Nyquist frekvencia határnak. Ha a digitalizálási frekvencia ezt a feltételt nem teljesítí, akkor a jel hűségesen nem képezhető le, tehát álfrekvenciák keletkeznek. Ez az ún. „aliasing effektus” (7. ábra). A szignál amplitúdó értékei különálló amplitúdó szinteken helyezkednek el. A szintek száma attól függ, hogy hány bit-es az AD konverter. Ha „n” bit-es, akkor a 2 n-edik hatványa adja meg a szintek számát az adott tartományon belül. A feldolgozásnál „n” értékének 12-nél nagyobbnak kell lennie (18). 7. ábra. Tizennyolc

amplitúdó

Mintavételi frekvencia: 200Hz : 20Hz 50Hz

Hz-es

szinusz

hullám torzulása a mintavételi frekvencia függvényében. A felső

görbe

középső mintavételt

200Hz-es,

görbe mutat,

a

50Hz-es ahol

a

18Hz-es eredeti jel torzul, de 20Hz

azonosítható. Az alsó görbe 20Hz-es mintavételi frekvenciával készült, az eredeti jel 2Hz-es jellé torzult (18).

idő (s)

20

EEG 5.2. A digitális EEG matematikai analízise Minden időben zajló hullámszerű folyamat harmonikus rezgések összegére bontható. Az erre vonatkozó matematikai módszert Jean Fourier (1768-1830) alkotta meg. A Fourier-analízis (harmonikus analízis) a hullám természetű változást harmonikus rezgések összegeként, illetve integráljaként, egy ν frekvenciájú alaprezgés és nν (n=1,2,3…) frekvenciájú felharmonikusok összegére bontja: ∞

∞

n=1

n=1

x(t)=A0+Σ Ansin(2πnνt)+ Σ Bncos(2π∫nνt)

Fourier-sor

A Fourier analízis nem ad információt a rezgéskomponensek fázisáról. Ha a rezgéskomponensek amplitúdóit ábrázoljuk a frekvencia függvényében, a rezgés Fourier-spektrumához jutunk. Ha az elemzett mozgás periodikus, a Fourier-sort diszkrét frekvenciájú rezgések alkotják, azaz vonalas spektrum állt elő. Egy nem periodikus függvényt Fourier-sor helyett Fourier- integrállal lehet előállítani, ilyenkor a diszkrét amplitúdók helyére folytonos amplitúdófüggvény lép: x(t)=(1/√2π) ∫ A(ω) exp(iωt)dω,

ahol az amplitúdófüggvény

A(ω)=(1/√2π) ∫ x(t)exp(-iωt)dt. Az aperiódikus rezgés Fourier-spektruma folytonos. Ilyen folytonos spektrumot kapunk az EEG szignál Fourier-analíziséből, mivel az EEG szignál (8. ábra) nem periodikus, szinuszoid függvények és zaj keveréke (19). A Fourier-transzformáció elvégzése a mérési pontok számától függően nagyszámú szorzás elvégzését igényli. A Fourier transzformáció számítási idejét az 1965-ben Cooley és Tukey amerikai matematikusok által kidolgozott algoritmus radikálisan lecsökkentette. 1978-ban Winograd lépett elő egy új eljárással. Az adatok megfelelő csoportosításával és a részeredmények kombinálásával a matematikai műveletek száma jelentősen csökkenthető. Az új eljárást Fast-Fourier transzformációnak (FFT) nevezték el, elterjedt módszer lett a rutin EEG értékelésben is (8. ábra). Egy EEG szakasz elemzésekor meghatározható az a frekvencia érték, melynek legnagyobb a teljesítménye. Ezt nevezik csúcsfrekvenciának.

21

EEG

Fp2-AVR F8-AVR T4-AVR T6-AVR O2-AVR F4-AVR C4-AVR P4-AVR Fp1-AVR F7-AVR T3-AVR T5-AVR O1-AVR F3-AVR C3-AVR P3-AVR Fz-AVR Cz-AVR Pz-AVR

Fp2-AVR F8-AVR T4-AVR T6-AVR O2-AVR F4-AVR C4-AVR P4-AVR Fp1-AVR F7-AVR T3-AVR T5-AVR O1-AVR F3-AVR C3-AVR P3-AVR Fz-AVR Cz-AVR Pz-AVR

Band: Delta Theta Alpha Beta

1 µV

10 µV

1µV2Hz

11

30Hz

8. ábra. A kék színnel jelölt 1s-os EEG szakasz Fast Fourier transzformációval készült teljesítmény-spektruma. Az alpha csúcsfrekvencia minden csatornán 11Hz, míg a beta tartományban a csúcsfrekvencia egy vagy több, az elvezetés helyétől függ.

22

Eseményfüggő EEG válaszok

III. Az eseményfüggő EEG változások 1. Az eseményfüggő potenciálok és eseményfüggő válaszok Kognitív vagy mozgásfeladat elvégzéséhez funkcionálisan és anatómiailag különböző neuronegységek együttműködésére van szükség. Az EEG szignál időben és térben komplex, nagy szabadságfokkal rendelkező hullámmintázat, nehezen hozható összefüggésbe a lokális specifikus agyi folyamatokkal. Ezekről az eseményfüggő EEG változások elemzése nyújthat közelebbi információt. Az idegrendszert kívülről és belülről érő ingerek megváltoztatják az agykéreg elektromos aktivitását (8). Ezek az eseményfüggő idegrendszeri változások egy egyénben a stimulustól számítva mindig ugyanabban az időpillanatban jelentkeznek. Egyik típusuk az eseményfüggő potenciálok, ide sorolhatók a szenzoros kiváltott válaszok (akusztikus, vizuális, szomatoszenzoros), a lassú corticalis potenciálváltozások (DC potenciálok; DC: direct current, egyenáram) is, mint a készenléti potenciál (Bereitschaftspotential, BP, 20), a contingens negatív variáció (CNV, 21), és a stimulust megelőző negativitás (SPN stimulus preceding negativity, 22). Az eseményfüggő potenciálok a digitális EEG szignálból a stimulus körüli szakaszok átlagolásával nyerhetők ki, ezzel ugyanis növelhető a jel/zaj arány. Az eseményfüggő változások másik típusát eseményfüggő válaszoknak nevezzük. Ide tartozik az eseményfüggő deszinkronizáció (event-related desynchronization: ERD, 23), amely egy adott frekvenciatartomány stimulusra bekövetkező teljesítmény csökkenését jelenti (9. ábra), és az eseményfüggő szinkronizáció (event-related synchronization: ERS), az adott frekvenciatartomány teljesítmény emelkedése (10). Az eseményfüggő válaszok az EEG háttértevékenységének változását jelzik, amelyet a neurokémiai rendszerek befolyása, a szinaptikus interakciók vagy a neuronok membrán tulajdonságának

változása

okozhat.

Az

alpha

és

beta

frekvenciatartományú

eseményfüggő válaszok a thalamocorticalis interakciók változásait jelölik, ezekben

23

Eseményfüggő EEG válaszok fontos szerepe van a thalamocorticalis relay/átkapcsoló sejteknek (TCR) és a thalamus nucleus reticularis (RE) neuronjainak (24).

fényszignál

9. ábra. Húsz egymást követő deszinkronizáció a C4 csatornán (19. ábra) regisztrált EEG-n. Egészséges kísérleti személy fényszignált követően gombot nyom. Hiteljel: 1s, 50 µV.

A digitális EEG szignálban teljesítmény spektrum analízissel vizsgálhatjuk az eseményfüggő válaszokat. Az átlagolást a kiválasztott frekvenciatartomány teljesítmény értékeivel végezzük. Az alpha és a beta (<35Hz) frekvenciatartomány aktivitása dinamikusan változik szenzoros ingerlés hatására, motoros és kognitív feladat előtt és alatt, jellegzetes térbeli és időbeli eloszlásban. Az eseményfüggő válaszok klasszikus példája az alpha aktivitás szemnyitásra bekövetkező csökkenése, melyet Berger írt le (3). Nogawa 1976-ban, fénystimuláció után kb. 500ms-mal alpha aktivitásfokozódást figyelt meg (25). Az egyes frekvenciatartományok eseményfüggő változásai különböző elnevezést kaptak, mint fokozott alpha aktivitás (25), 30Hz-es EEG válasz (26), mozgást követő beta szinkronizáció (post-movement beta synchronization, PMBS, 27).

24

Eseményfüggő EEG válaszok Az ERD/ERS jelenség hátterében álló neurophysiológiai működés csak részben tisztázott, valószínűleg a neuronhálózatok aktivációját/inaktivációját tükrözi. Alpha ERD (9. ábra) alatt a kéreg ingerelhetősége megnő, az ezzel kapcsolatban álló neuronhálózat képes bemenő és kimenő információk feldolgozására. ERS alatt a kéreg inaktiválódik, ingerelhetősége lecsökken (10). Az alpha és beta frekvenciatartományban az ERD-t és ERS-t külön neuronhálózat generálja (28). Ezt bizonyítja az eltérő topográfiájuk: a mozgás utáni ERS fokálisan jelentkezik, míg az ERD nagyobb területre terjed ki. Egy frekvenciatartományban alacsonyabb frekvencián jelentkezik a legnagyobb deszinkronizáció, mint a legnagyobb szinkronizáció (27, 29).

2. Az ERD és ERS Egy adott frekvenciatartományban az ERD/ERS mértékét a teljesítmény változásával határozzuk meg, FFT segítségével. Az esemény körüli EEG szakaszok kezdetétől rövid, analízisintervallumokban FFT-t végzünk futó átlagolással (vizsgálatainkban az 1s hosszúságú analízisintervallumok átfedése 1/8s), az értékek simítását Hahn ablakolással végezzük.

Az

egyes

frekvenciatartományokban

megjelenő

teljesítménysorokat

háromdimenziós idő-frekvencia-teljesítmény diagramon ábrázolhatjuk (l. 19. ábra). Egy kiválasztott frekvenciatartomány változását kétdimenziós idő-teljesítmény coordinata rendszerben tanulmányozhatjuk (11. ábra). A teljesítményt megadhatjuk abszolút értékben (µV2), vagy a referencia szakaszhoz viszonyított százalékos értékben (10): ERD/ERS%=(A-R)/Rx100 A: adott időpillanatban mért abszolút teljesítmény, R: referencia szakasz átlag teljesítménye

Az eseményfüggő válaszok latenciája és lecsengése miatt az alpha és beta tartomány vizsgálatánál minimum 10s intervallumot kell hagyni az egyes események között. Az eseményfüggő válaszok fontos jellemzője a reaktív frekvenciatartomány, amelyben a legnagyobb az ERD/ERS teljesítménye, illetve a lokalizáció és a latencia.

25

Eseményfüggő EEG válaszok 2.1. Az eseményfüggő válaszok frekvenciája és lokalizációja Az eseményfüggő válaszok frekvenciája a feladattól és a vizsgált területtől függ. ERD az alpha és az alsó beta tartományban jelentkezik, ERS az alpha, beta és gamma tartományban is észlelhető. Az alpha frekvenciatartományú szinkronizáció szemmel látható az EEG görbén, legtöbbször alpha orsók formájában, legnagyobb amplitúdóval az occipitalis kéregterületek felett (6. ábra). Az mű deszinkronizáció az alsó (7-10Hz) és felső (10-13Hz) frekvenciatartományban eltérő működést jelez. Az alsó frekvenciatartományú ERD nagyobb területen mérhető, nem befolyásolja a feladat típusa, valószínűleg általános figyelmi folyamatot, a feladatban résztvevő kéregterületek non-specifikus előaktiválódását tükrözi (32). A felső frekvenciatartományú ERD szűk területre lokalizált, feladat-specifikus. Kognitív feladatokban szenzoros, szemantikus információ feldolgozást tükröz (30, 31), motoros feladatban a szomatotopiának megfelelően mérhető. Az alpha és beta tevékenység reaktivitása különbözik, de a corticalis megjelenésük területei átfedik egymást, a precentralis és postcentralis gyrus felett is mérhetők (34, 35). Ettől eltérően MEG vizsgálat szerint a mű aktivitás a post-centralis gyrusban keletkezik, míg a beta tevékenység a precentralis gyrusból ered (33). EEG-vel végzett vizsgálatban a beta ERS a centrális területeken előrébb lokalizálódik, mint az alpha ERD (27).

3. A „fokális ERD/környező ERS” jelenség Többcsatornás

EEG

vizsgálatok

bizonyították,

hogy

ugyanazon

frekvencia-

tartományban, egy időben a skalp különböző pontjain ERD és ERS is regisztrálható. Erre példa, hogy a láb mozgása közben a centralis mű ritmus a láb reprezentációs területén deszinkronizálódik, eközben a kéz reprezentációs területén (36) és parietooccipitalisan (37) az alpha hullám szinkronizálódik (10. ábra). A figyelem így „átcsoportosul” a kéz mozgatásáért, illetve a vizuális percepcióért felelős területekről a láb mozgatását irányító motoros neuroncsoportra. A „fokális ERD/környező ERS” jelenség (10) valószínűleg thalamocorticalis működés eredménye, a thalamocorticalis relay neuronok és a thalamus nucleus reticularis neuronok a feladatban résztvevő cortex területeket aktiválják, más területeket pedig gátolnak. A jelenség jellemzőbb a magas mű frekvenciatartományban, mint az alacsonyabb frekvenciákon.

26

Eseményfüggő EEG válaszok

10. ábra. A kéz, illetve a láb mozgásakor megjelenő

fokális

aktiválás/környező

gátlás

sematikus ábrája (10).

4. Eseményfüggő válaszok kognitív feladatokban Kognitív feladatokban a működő corticalis területek fölött általában alpha ERD mérhető, számos esetben azonban felerősödik az alpha aktivitás (38). A nehezebb feladatok alatt nagyobb, a kevesebb figyelmet igénylő, könnyebb feladatok alatt kisebb az alpha ERD (39, 40, 41). Összefüggést találtak az intelligencia, és a magas alpha frekvenciájú ERD eloszlása, amplitúdója között. Az alacsonyabb IQ-val rendelkező vizsgálati alanyoknál memória feladat (30), betűpárosítás (41) alatt nagyobb kiterjedésű, aspecifikus alpha ERD-t mértek, míg a magasabb IQ-val rendelkező alanyoknál betűpárosítás alatt az ERD csak a parieto-occipitalis kéreg területre korlátozódott.

5. Mozgáshoz kötött eseményfüggő válaszok Pfurtscheller

és

Aranibar

1977-ban

írta

le

a

mű

ritmus

eseményfüggő

deszinkronizációját (ERD) a motoros és ezzel összefüggő kéregterületek felett (23). 5.1. Saját elhatározásból indított mozgás A saját elhatározásból végzett mozgás (self-paced movement, SPM) szakaszai a tervezés-programozás, kivitelezés, és a program lezárása, vagyis a rendszer felkészülése az újabb motoros akcióra. A tervezési fázis kb. 1s-mal a mozgás megkezdése előtt kezdődik, mű és beta deszinkronizáció jelzi a contralateralis féltekében, mely később bilaterálissá válik (27, 34, 42). Az ERD-t kevésbé befolyásolják a tervezett mozgás paraméterei. A mű ERD

27

Eseményfüggő EEG válaszok nem különbözik a mutatóujj, hüvelykujj és csukló mozgása előtt (43), latenciáját nem befolyásolják a mozgás paraméterei, teljesítménye azonban nagyobb fokozott izomaktivitás

előtt

(42).

A

mű

ERD

contralateralis

túlsúlya

kifejezettebb

jobbkezesekben a domináns kéz mozgása előtt, balkezesekben nem különbözik a mű ERD a jobb és bal kéz mozgása előtt (44). Idős vizsgálati alanyoknál a mozgás előtti alpha ERD diffúzan jelentkezik a parietalis és frontalis területek felett, míg a fiatalokban csak a centralis területek felett mérhető. Idős korban a mozgás előtti alpha ERD latenciája nagyobb, mint fiatalokban (45). A mozgást megelőző beta ERD nagyobb, ha az ujj mozgását súllyal nehezítik (46), a mozgás ideje, sebessége nem befolyásolja (28). 120 gombnyomás

teljesítmény (%)

80 40 0 -2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

-40 -80

alpha teljesítmény beta teljesítmény n=30

-120 idő (s)

11. ábra. Harminc egymást követő gombnyomás körüli EEG szakasz átlagolt teljesítményváltozásai az alpha és beta frekvenciatartományban, a mozgással contralateralis oldalon (jobb kéz mozgás, C3 csatorna). A 0s a mozgás befejezését jelzi. Mindkét frekvenciatartományban ERD látható a mozgás tervezési és kivitelezési szakaszában, a mozgást ERS követi.

A mozgás kivitelezése electromyographiával (EMG) követhető, az EEG-n bilaterális mű, beta ERD jelzi. Mozgás alatt közel szimmetrikus a beta ERD (47).

28

Eseményfüggő EEG válaszok A mozgás befejezése után alpha és beta szinkronizáció mérhető. A két frekvenciatartományban a változások időben eltérnek egymástól. A mű ERD után a teljesítmény lassan tér vissza az alapvonalra, ezt kis mértékű ERS követheti. A beta frekvenciájú szinkronizáció (post-movement beta synchronization, PMBS) tranziens teljesítményváltozás, az esemény után rövidebb latenciával (37). 5.2. Elképzelt mozgás A mozgás elképzelése is változást okoz az EEG-ben. A jobb és bal kéz mozgásának elképzelésekor a contralateralis szenzomotoros kéreg felett mű és beta deszinkronizáció mérhető, hasonlóan, mint a valódi mozgás tervezése és kivitelezése közben (48, 49, 50). A mozgás elképzelésekor mért alpha és beta ERD azonban nagyobb területre terjed ki, nem befolyásolja, hogy egy vagy több ujj vagy a csukló mozgását képzeli el a vizsgálati személy. Mivel a mozgás előtti, és a mozgás elképzelésekor mért ERD nem függ a mozgás paramétereitől, valószínűleg mindkettő a mozgásprogramban résztvevő szenzomotoros területek előaktivációját jelzi (50). A mozgás elképzelése után alpha és beta tartományban is megfigyelhető ERS (48, 50).

6. A beta szinkronizáció 6.1. A mozgás utáni beta szinkronizáció (PMBS) A mozgás befejezése után gyors, rövid ideig tartó beta aktivitásnövekedés figyelhető meg, mialatt az alpha aktivitás még gátolt. Electrocorticographiás vizsgálatok (35) és magnetoencephalographiával végzett vizsgálatok (33) megerősítették a mozgás vége után jelentkező, beta oszcillációt a primer szomatoszenzoros kéreg felett. A jelenséget Pfurtscheller (27) nevezte először mozgás utáni beta szinkronizációnak (post-movement beta synchronization, PMBS). A mozgásszabályozás vizsgálatában a PMBS kiemelt szerepet játszik, mivel kis területre lokalizálható, rövid ideig tart, így összefüggésbe hozható a mozgatórendszer adott működésével. A PMBS a mozgás után 1-1,5s-mal jelentkezik, nagyobb a mozgással contralateralis oldalon (10, 51). Először a középvonalban mérhető, valószínűleg a supplementer motoros areából ered (52), de a szenzomotoros kéreg szerepét is kimutatták a

29

Eseményfüggő EEG válaszok generálásában (34, 53). A PMBS valószínűleg egymástól függetlenül keletkezik a két féltekében (54). A PMBS jelentése még nem tisztázott. Valószínűleg a szenzomotoros kéreg integratív, információ feldolgozásának élettani indikátora (29, 34, 55). Jelölheti a motoros program záró idegi folyamatait is, mivel szekvenciális mozgás vizsgálatakor az egyes részmozgások után nem, csak a teljes motoros program befejezésekor jelenik meg (56, 57). A PMBS azonban a kéreg neuronjainak inaktiválódását is tükrözheti (58). Ezt támasztja alá a transzkranialis mágneses stimulálással végzett vizsgálat, miszerint a motoros kéreg ingerelhetősége lecsökkent a mozgás után 500-1000ms-ig, amikor PMBS mérhető (59). Ezt az állapotot „szünetelő állapotnak/idling state” nevezték el, amely alatt a cortex specifikus feladat hiányában inaktív.

Fp2 [µV²] 0.0 0

F8 [s]

O2

[s]

P4

[µV²] 0.0 0

[s]

[s]

[µV²] 0.0 0 [µV²] 0.0 0 [µV²] 0.0 0

[s]

[µV²] 0.0 0

0

[s]

C4

[µV²]

[s]

0

[s]

-0.039 - 0.691 s 0.691 - 1.422 s

F7 [s]

[µV²] 0.0 0

[s]

F3 [s]

P3

Cz [µV²] 0.0 0

[s]

O1

C3

[µV²] 0.0 0

[µV²]

Fp1

T3

[µV²] 0.0 0

T4

F4

[µV²] 0.0 0

[µV²] 0.0 0

[µV²] 0.0 0

[s]

Fz [s]

[µV²] 0

[s]

1.422 - 2.152 s 2.152 - 2.883 s

Pz [s]

[µV²] 0.0 0

[s]

0.018 µV²

2

µV 0.079 µV²

12. ábra. Kontroll személy jobb kéz mozgása utáni beta szinkronizáció a 17-19Hz-es frekvenciatartományban. Az ábrázolt teljesítmény negyven gombnyomás átlaga a mozgás vége körüli -2+3s-os intervallumban. A mozgással kontralaterális oldalon (C3) legnagyobb a PMBS teljesítménye, a mozgás vége után kb. 1 smal. A háromdimenziós rekonstrukciós képen ezt piros szín jelzi.

30

Eseményfüggő EEG válaszok A PMBS amplitúdóját, latenciáját a mozgás paraméterei befolyásolják. Megjelenik stimulus után kezdett és saját elhatározásból indított mozgás után (33), izomrelaxáció (60) és passzív mozgás után (61) is. Befolyásolja a mozgás iránya, nagyobb a kontralaterális oldalon, ha az ujj flexios-extensios szekvenciális mozgását a flexio zárja le (62). A PMBS a mozgással ellentétes oldalon kifejezettebb, jobbkezesekben a domináns kéz mozgása után nagyobb. Balkezesekben nem különbözik a két kéz mozgása után (63). Jobbkezesekben a bal láb saját elhatározásból indított mozgása után nagyobb PMBS-t mértek, mint a jobb láb mozgása után (64). Súlyterhelésnél a PMBS latenciája megnő (46). Proximalis mozgás nagyobb PMBS-t hoz létre, mint a distalis mozgás

(65),

a

nagyobb

izomtömeg

mozgatásához

nagyobb

corticalis

neuronpopulációra van szükség, melyek mozgás utáni szinkronizációja nagyobb PMBS-t eredményez (43). A PMBS vizsgálatakor fontos az individuális beta frekvencia kiválasztása. A különböző neuronhálózatok

ugyanazon

esemény

után

különböző

frekvencián

szinkronizálódhatnak, ugyanis a PMBS-t generáló corticalis neuronhálózatok saját oszcillátoros frekvenciával rendelkeznek. Ezt a végtag kérgi reprezentációs területe határozza meg, nagyobb neuronpopuláció alacsonyabb frekvencián szinkronizálódik (10). A primer motoros kéregi homunculusnak megfelelően a kéz reprezentációs területe nagyobb, mint a lábé. Az ujj mozgásakor 16-21Hz-en, a láb mozgásakor magasabb tartományban, 19-26Hz-en volt legnagyobb a PMBS teljesítménye (64). Ugyanazon szenzomotoros kéregterület felett ugyanazon a beta frekvencián mérhető PMBS egy izomcsoport mozgása, illetve az ellátó perifériás ideg elektromos stimulálása közben is. Ez a frekvencia a láb reprezentációs területén nagyobb, mint a kéz reprezentációs területén (66). Az ujj mozgatása nemcsak a kéz reprezentációs területén vált ki beta aktivitásfokozódást, hanem kisebb mértékben a láb szomatotopiás területén is. A feladat az utóbbi területen magasabb frekvenciájú PMBS-t váltott ki, mint a kéz reprezentációs területén (52, 67). 6.2. Beta szinkronizáció szenzoros stimulálás, passzív és elképzelt mozgás után Az esemény utáni beta ERS keletkezésében a kérgi szünetelő állapot mellett felmerült a proprioceptív afferens pályák szerepe is. Afferens szenzoros aktivációt vált ki a perifériás idegek elektromos ingerlése vagy a végtag passzív mozgatása. A n. medianus

31

Eseményfüggő EEG válaszok elektromos ingerlése a postcentralis gyrus felett kiváltott választ generál, a precentralis gyrus felett pedig eseményfüggő válasz keletkezik, 1s-mal a stimulálás után beta ERS mérhető (57). Passzív mozgás után is megjelenik PMBS (61). A proprioceptív afferens aktivitás szerepét azonban számos vizsgálat kizárta. Az izomkontrakcióval,

izületi

mozgással

nem

járó

szenzoros

ingerlés

is

beta

szinkronizációt indukál amely az ingerléssel ellenkező oldalon kifejezettebb (68). A stimulálás után a beta ERS kisebb volt, mint nem kondicionált mozgás után (66). Összetett mozgásokban az egyes mozgás szekvenciák között nem keletkezik PMBS, csak a mozgásprogram lezárásakor (56). A kéz manipuláló mozgása alatt a n. medianus elektromos ingerlése kisebb PMBS-t vált ki (57). A mozgás elképzelése után is jelentkezik PMBS (48, 50). Önmagában a mozgás elképzelése ugyanazon cortex hálózatokat aktiválja, amelyek a PMBS generálásáért felelősek, beleértve a primer motoros areát is (69).

7. Az eseményfüggő EEG válaszok klinikai jelentősége Az ERD/ERS jelenség a feladatban résztvevő neuronhálózatok működésének változását tükrözi, és számos betegségben eltéréseket mutat. Parkinson-betegségben a PMBS alacsonyabb teljesítményű a kontrollokhoz képest (70). A bradykinesis mértéke összefüggésben áll a PMBS nagyságával, a súlyosabban érintett végtag mozgásakor kisebb PMBS mérhető (71). A PMBS teljesítménye nő l-dopa terápia hatására (72), a nucl. subthalamicus (STN) stimulálásakor, maximális hatást a két terápia együttes alkalmazása eredményez (73). A PMBS idős személyekben kisebb teljesítményű, mint fiatalokban, valószínűleg a szenzomotoros integratív működések károsodása miatt (74). Restless leg szindrómában a PMBS nagyobb a kontrollhoz viszonyítva (75).

32

A tremor keletkezése

IV. A tremor keletkezése A tremor valamely testrész, leggyakrabban a felső végtag akarattól független, ritmikus, oszcilláló mozgása (76). A tremort a megjelenési körülményeivel, az érintett testrész alapján, frekvenciájával és amplitúdójával jellemezhetjük. Klinikai megjelenése alapján több mint tízféle tremor különíthető el, a leggyakoribb a fiziológiás, a fokozott fiziológiás, az essentiális (ET), és a Parkinson-betegségben (PT) megjelenő tremor (77). A megjelenés körülményei szerint a tremorok két fő csoportját különböztetjük meg: 1. Nyugalmi tremor A végtag nyugalmi állapotában figyelhető meg, akaratlagos mozgásnál megszűnik, mentális tevékenység vagy másik végtaggal végzett mozgás hatására amplitúdója megnőhet (különösen járás közben). 2. Akciós tremor Akaratlagos izomkontrakció alatt jelentkezik. A. Posturalis tremor A gravitáció ellenében megtartott végtagon jelentkezik. - Helyzettől független posturalis tremor - Helyzettől függő posturalis tremor B. Kinetikus tremor Akaratlagos mozgás váltja ki. - Egyszerű kinetikus tremor: nem irányított mozgáskor jelentkezik. - Intenciós tremor: vizuálisan irányított mozgásnál, a cél előtt felerősödő tremor. - Feladatspecifikus kinetikus tremor: speciális feladat végzésekor jelentkezik, pl. íráskor. - Isometrikus tremor: izometriás izomösszehúzódás váltja ki. Az egyes tremorok frekvenciatartománya karakterisztikus, de egymást átfedhetik. A tremor lehet alacsony (<4Hz), közepes (4-7Hz) és magas frekvenciájú (>7Hz). Csak az orthostaticus tremor frekvenciája magasabb, mint 11Hz, 6-11Hz frekvenciájú a physiológiás tremor, az essentialis tremorok 50%-a, a Parkinson-kórban megjelenő tremor 20%-a. 4-6Hz közé esik a PT 80%-a, az ET-ok 50%-a. 4Hz-nél lassúbb a cerebellaris és Holmes-tremor (77).

33

A tremor keletkezése

A tremorok amplitúdója változatos, nem határozza meg a klinikai besorolást. Tremor generátorkörök A tremorok pathomechanizmusa pontosan nem ismert. A vizsgálatok arra utalnak, hogy a tremort mechanikai oszcillációk, mechanikai reflex oszcillációk, centralis neuronális szerkezetek normális oszcilláló aktivitása, pathológiás centralis oszcillációk, illetve ezek kombinációi hozzák létre (78). A döntően perifériás eredetű tremor (pl. a fiziológiás és a fokozott fiziológiás tremor) frekvenciáját, amplitúdóját a végtag mechanikai tulajdonságai és a szenzomotoros neuronális kapcsolatok határozzák meg. A subcorticalis centrális generátorok hatásukat a motoros kéreg közvetítésével fejtik ki. Az izület és a működtetését végző izmok egysége mechanikailag egy súllyal és a hozzá kapcsolt rugóval modellezhető. A súly jellemzője az inertia (I), a rugót a rugóállandóval vagy keménységgel (K) jellemezzük. Ez a rendszer ω sajátfrekvenciával végez mechanikai oszcillációt, a rendszer tulajdonságaitól függően:

=

ω=√K/I Ha az izomzat tónusa (K) fokozódik, akkor a rendszer sajátfrekvenciája növekedik. Az izomzat reflex körökön keresztül kapcsolódik a központi idegrendszerhez, ez lehet szegmentális vagy szupraszegmentális/centrális kör, ezek sajátrezgése a reflexoszcilláció.

A

szegmentális,

monoszinaptikus

perifériás

reflexkörön

keresztül jön létre a nyújtási reflex. A centrális körök a gerincvelő magasabb szegmentumait, az agytörzset és a nagyagy, kisagy különböző területeit is magukba foglalják. A centrális oszcillátorok lehetnek intrinsik ritmusképző képességgel rendelkező neuronok vagy neuronhálózatok, amelyek ritmikus motoros parancsokat küldenek a periféria felé (13. ábra). Aktivitásukat kevésbé befolyásolják a perifériáról érkező

34

A tremor keletkezése

információk. A centrális és mechanikai-reflex oszcillációk interferenciája esetén a végtag az egyes rendszerek közös frekvenciáján akaratlan oszcillációs mozgást végez. A tremor amplitúdóját az határozza meg, hogy a rendszerek milyen mértékben erősítik egymás aktivitását.

Glutamát DA GABA Aszpartát Acetilkolin

GPe: globus pallidus ext. GPi: globus pallidus int. SNc: subst. nigra pars compacta SNr: subst. nigra pars reticulata VLa: nu.ventrolateralis thalami VLp: nu.ventroposterior thalami STN: nu. subthalamicus NuR: Nu. ruber OI: oliva inferior NuD: nu. dentatus NuIP: Nu. interpositus

13. ábra. A tremor generálásában résztvevő centralis neuronhálózatok (77).

35

Parkinson-kór

VI. Parkinson-kór és essentialis tremor klinikai jellemzése 1. Parkinson-szindrómák A Parkinson-kór (PK), régi orvosi nyelven „reszketeg hűdés”, az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb ismeretlen eredetű, progresszív lefolyású neurodegeneratív betegség. Legfontosabb neuropatológiai elváltozása a substantia nigra pars compacta (SNc) dopaminerg neuronjainak pusztulása (79). Alaptünetei a rigor, bradykinesis, nyugalmi tremor és tartási instabilitás. Első tudományos

leírása

James

Parkinsontól

származik 1817-ből: „An Essay on the shaking Palsy” (14. ábra).

14. ábra. Parkinson írta le először a betegek nyugalmi tremorát, a fokozott izomtónust, a rigort és a tartási instabilitást.

Ötven évvel később Charcot különítette el a betegség két alapformáját: a tremorral járó és rigoros/akinetikus formát. Külön tünetként írta le

a

bradykinesiát,

vagyis

a

mozgás

meglassulását, és a rigort. Charcot vezette be a Parkinson-betegség elnevezést a korábban használt „paralysis agitans” helyett. Hoehn és Jahr 1969-ban közöltek tanulmányt a Parkinson-kór morbiditásáról és klinikai progressziójáról, és a betegség stádium beosztására szolgáló, azóta nemzetközileg elfogadott pontozó skálát vezettek be. Ehreinger és Hornykiewicz mutatták ki először a striatum dopaminhiányát 1961-ben post-encephalitises Parkinson-szindrómában és idiopathiás Parkinson-kórban meghalt betegek agyában. 1962-ben Barbeau alkalmazott először oralis, Birkmayer és Hornykiewicz intravénás levodopa kezelést (80). Az 1970-

36

Parkinson-kór es évek végén az Amerikai Egyesült Államokban heroin származékot fogyasztó fiatalok körében Parkinson-kór tüneteit figyelték meg. A betegséget a heroin vivőanyaga, a metil-fenil-tetrahydro-pyridin (MPTP) okozta, a megfigyelés óta ezt a vegyületet használják állatkísérletekben a Parkinson-kór mesterséges előidézésére. A betegség idiopathiás formája a Parkinson-kór. Az idiopathiás és a szekunder vagy tüneti Parkinsonizmust összefoglaló néven Parkinson-szindrómáknak nevezzük. A Parkinson-kór az összes Parkinson-szindroma közel kétharmada (81). Parkinsonszindromára jellemző tünetek kialakulhatnak szisztémás degeneratív idegrendszeri betegségekben, gyógyszerek mellékhatásaként, toxikus ártalmak következtében, idegrendszeri gyulladást követően, cerebrovascularis betegségekben. A két csoport elkülönítése a betegség kimenetele illetve a gyógyszeres kezelés beállítása miatt fontos (82). 1.1. A Parkinson-szindrómák felosztása (82) 1. Parkinson-kór, idiopathiás (Lewy testes) Parkinson-szindróma 2. Parkinson-szindróma degeneratív idegrendszeri betegségekben: Multiszisztémás atrophia (MSA): MSA-P (striatonigralis) típus Sporadikus olivopontocerebellaris atrophia MSA-C (cerebellaris) típus Shy-Drager szindróma Progresszív supranuclearis bénulás Parkinson-szindróma dementia betegségekben: Alzheimer-kór Diffúz corticalis Lewy-test betegség Frontotemporalis dementia Corticobasalis degeneratio 3. Ismert eredetű Parkinson-szindrómák: Gyógyszer okozta Parkinson-szindróma Neuroleptikus malignus szindróma

37

Parkinson-kór Toxicus Parkinson-szindróma MPTP okozta Parkinson-szindróma Vascularis Parkinson-szindróma Postencephalitises (vírus, AIDS, gomba) Parkinson-szindróma Parkinson-szindróma prion betegségben Metabolikus Parkinson-szindróma (pl. Wilson-kór) Traumás Parkinson-szindróma Parkinson-szindróma hydrocephalusban 1.2. A Parkinson-kór Prevalenciája az európai és amerikai fehér népesség körében 100-200/100 ezer fő, Magyarországon kb. 18-20 ezer Parkinson-beteg van (82). A betegség incidenciája 1020/100 ezer fő/év. A korspecifikus csúcsincidencia 70 év körül van, a férfiak kockázata a Parkinson-kór kialakulására kb. másfélszer nagyobb, mint a nőké. A betegek átlagéletkora 78,3 év, az átlagos betegségtartam 8,9 év, mely a tremor domináns típusban hosszabb, 10,3 év (83). A Parkinson-kór klinikai jellemzői (82, 84) A Parkinson-kór három motoros alaptünete a rigor, bradykinesia és nyugalmi tremor. A motoros tünetek kezdetben csak az egyik oldalon jelentkeznek, a tüneti aszimmetria a betegség előrehaladtával végig fennmarad. Tünetek: A. Bradykinesia: az akaratlagos mozgások meglassulása. Akinesiának hívjuk a spontán mozgások (pl. arcmimika), a kísérő mozgások (járás közben a karok lengetése) csökkenését. Ide tartozik a mozgás elindításának nehézsége, és a mozgás befagyása „freezing” is. Hypokinesia a szükségesnél kisebb kiterjedésű mozgást jelent, mint pl. a micrographia (85). A bradykinesia elsősorban a mozgás tervezési és kivitelezési zavara miatt alakul ki, melyhez a kognitív zavar, az izomerő csökkenése (86), a rigor és a tremor is hozzájárul. A tremor fázisa ugyanis meghatározza a mozgás indítását Parkinson-betegségben. A könyök vagy csukló mozgatásakor egy izomcsoport mozgásának kezdete leggyakrabban arra a fázisra esik, amikor ugyanaz az izomcsoport a tremoraktivitás miatt összehúzódik (87, 88).

38

Parkinson-kór B. Rigor: mind az agonista, mind az antagonista izmokra kiterjedő akaratlan tónusfokozódás, amely a végtag minden irányú passzív mozgatásánál egyforma, a mozgás sebességétől független. A csukló és a könyök mozgatásánál gyakran „fogaskerék tünet” észlelhető, a mozgatás szabályos időközökben megakad, ennek frekvenciája megegyezik a nyugalmi tremor frekvenciájával. C. Nyugalmi tremor: négy-hét Hz frekvenciájú, nyugalomban jelentkező pronatiossupinatios repetitív mozgás, mely mozgás sztereotípiára emlékeztethet (pilulasodró vagy pénzszámoló mozgás). A tremor intermittálóan jelentkezik, alváskor megszűnik, koncentráció, emocionális stressz, szorongás hatására felerősödik. Ritkán megjelenhet az azonos oldali lábon, illetve kiterjedhet az ellenkező oldali végtagokra, az ajkakra, a nyelvre is. A nyugalmi remegéshez a betegség előrehaladott stádiumában posturalis és/vagy akciós tremor társulhat. A betegek kb. egyharmadának nincs tremora. Ha a tremor az első klinikai tünet, Parkinson-kórban kb. egy éven belül hypokinesis és/vagy rigor is megjelenik, ritka esetben a tremor az egyetlen tünet. Parkinson-betegség társulhat essentialis tremorral (89). Tremor szindrómák Parkinson-kórban Diagnosztikai kritérium, hogy a betegnek patológiás tremora van, és a Parkinson-kór tünetei közül legalább a bradykinesia jelen van. A diagnózist ez utóbbiak határozzák meg, mivel a tremor klinikailag változatos. I. típus: nyugalmi tremor vagy azonos frekvenciájú nyugalmi és posturalis/kinetikus tremor II. típus: különböző frekvenciájú nyugalmi és posturalis/kinetikus tremor A frekvencia különbség >1,5Hz, mely a klinikai vizsgálat során is észlelhető. A Parkinson-betegség és essentialis tremor kombinációjának tartják, mindössze a betegek 10%-át érinti. III. típus: posturalis/kinetikus tremor. A betegség akinetikus-rigid variánsánban gyakori, a betegnek nincs nyugalmi tremora. IV. típus: Monoszimptomás nyugalmi tremor D. Ritmusos mozgások zavara: a kezek supinatioja-pronatioja, az ujjdobolás a térden vagy mellkason, az ujjak vagy karok köröző mozgása, az ujjak sorozatos egymáshoz

39

Parkinson-kór érintése az érintett oldalon meglassul, ritmusát elveszti (15.

ábra).

A Parkinson-betegek

motoros teljesítménye javul, ha külső szignált követnek (90, 91). 15. ábra. Az alternáló, ritmusos mozgások vizsgálata Parkinson-betegségben. A: Az ujjak doboló mozgása. B: Körözés a karokkal. C: Az ujjak sorozatos egymáshoz érintése és körözés az ujjakkal. D: Dobolás a sarokkal (92).

E. Tartászavar, járászavar: a testtartás merev, később előregörnyedt. A járás apró

léptű, csoszogó, menet közben gyakran felgyorsul. Az érintett oldali kar synkinesise, együttmozgása csökken, később a felső végtagok flexiós tartásban, a csípővonalban mozdulatlanul rögzülnek járás közben. Jellemző az elindulási nehézség, megtorpanás a célnál, illetve a megkezdett mozgás hirtelen elakadása. F.

Tartási instabilitás: a betegség késői stádiumában észlelhető. Az egyensúly

elvesztése gyakori elesésekhez vezet. A Babinski asynergia vizsgálatakor és a pulziós próbákban elmarad a testhelyzet gyors, kompenzációs változtatása. G. Írás: micrographia jellemző, a folyamatos vonalvezetés megszűnik. A vizuális és motoros koordináció zavarát jelzi, hogy a végtelen jel rajzolása becsukott szemmel nehézséget okoz, az ábra egyre kisebb lesz. M. Hypomimia: Parkinson-kórban a mimika szegényessé válik, ezzel szemben Parkinson-szindrómában gyakran élénk, de nem mindig adekvát. I. Autonóm zavarok: gyakori a kenőcsös, fénylő arc a faggyúmirigyek fokozott működése miatt. Hypersalivatio, nyelészavar, obstipatio jelentkezhet. A betegek hajlamosak orthostaticus hypotoniára, amely collapsushoz vezethet. Előrehaladott betegségben vizelettartási nehézség, hőregulációs zavar észlelhető, mely feltehetően a hypothalamus dopamin rendszerének károsodása miatt alakul ki. Az autonóm zavarokat a perifériás autonóm idegrendszer és centralis szabályozó területeinek károsodása együtt okozza Parkinson-kórban (93). A betegség korai stádiumában jelentkező autonóm regulációs zavar azonban a Parkinson-kór diagnózisa ellen szól. J. Alvászavar: gyakori felébredések jellemzik. Az alvászavar változatos, az alvás egyes szakaszai megváltoznak vagy kimaradnak, REM (rapid eye movement) elemek

40

Parkinson-kór figyelhetők meg a non-REM szakaszokban, lerövidül a REM-fázis (94). Súlyosbíthatja az antiparkinson terápia (rémálmok, hallucinációk, insomnia, nappali álmosság, elalvás), a depresszió és dementia is. K. Depresszió: A Parkinson-kóros betegek kb. 40%-a szenved hangulatzavar miatt, melynek 64%-a major depresszió közepesen súlyos tünetekkel, 36%-a enyhe tüneteket okozó dysthymiás zavar. Jellemző az iniciatíva hiánya, apathia, fáradékonyság, az érdeklődés hiánya, reménytelenség érzése, önvádlás, szorongás. A hangulatzavar betegségspecifikus, a dopamin, noradrenalin és szerotonin hiány okozza (95). Évekkel megelőzheti a motoros tüneteket, de a betegség későbbi stádiumaiban is megjelenhet. L. Kognitív zavar: Az életvitelt már nehezítő dementia gyakorisága Parkinson-kórban 15-20%. A kognitív zavar subcorticalis-frontalis dementia, melyre főleg az executiv, végrehajtási

funkciók

progresszív

romlása

jellemző

enyhe

fokú,

rövidtávú

memóriazavarral. A munkamemória zavara a dorsolateralis kéreg működészavarát jelzi. A stratégiai, térbeli rendezést kívánó feladatok nehezítettek, a kognitív feladatokban csökken a gondolkodás flexibilitása. Jellemző a szótalálási nehézség, a szóképzés, a folyamatos beszéd és a mondatértelmezés zavara, a spontán beszéd szegényes információtartalma.

A dementia elsősorban a subcorticalis cholinerg és más

monoaminerg rendszerek működészavarának a következménye, kevésbé függ a dopaminhiánytól, l-dopa kezelés nem javítja a kognitív teljesítményt (96). 1.2.1. Pontozó skálák Parkinson-kórban A betegség stádiumbeosztására, a gyógyszeres beállítás meghatározására szolgál az Egységes Parkinson-kór Pontozó Skála (UPDRS: Unified Parkinson’s disease Rating Scale). A skála részletesen értékeli a beteg kognitív funkcióit, hangulatát, mindennapi élettevékenységét, motoros funkcióját. A vizsgálatainkban a betegek klinikai Hoehn-Yahr beosztását használtuk: 0. stádium: nincsenek Parkinson-betegségre jellemző tünetek. 1. stádium: féloldali tünetek észlelhetők 1,5. stádium: féloldali és axiális tünetek is megjelennek 2. stádium: a tünetek kétoldaliak, de tartási instabilitás még nincs 2,5. stádium: enyhe kétoldali tünetek, a pulziós próbában a beteg részlegesen kompenzál (kezdődő tartási instabilitás jele)

41

Parkinson-kór 3. stádium: középsúlyos tünetek, kisfokú tartási instabilitás, de a beteg önálló a mindennapokban 4. stádium: súlyos, funkciózavart okozó tünetek, de a beteg még önállóan álló és járóképes. 5. stádium: segítség nélkül tolószékhez vagy ágyhoz kötött állapot. 1.2.2. A Parkinson-betegség altípusai A klinikai megjelenés alapján a Parkinson-betegség három altípusra osztható: 1. tremor domináns 2. akinetikus-rigid és 3. kevert forma (97, 98, 99). A tremor domináns Parkinson-kór klinikai lefolyása kedvezőbb, kisebb fokú kognitív és motoros hanyatlással jár, mint a két másik szubtípus (99), progressziója lassabb (100). A Parkinson-betegség pathomorfológiája és a klinikai tünetek között összefüggést találtak. A substantia nigra lateralis részének pusztulása a rigor és bradykinesia súlyosságával függ össze, nem a tremorral, míg a medialis részének pusztulása a dementia fokával korrelál (101). A tremor domináns betegségben a substantia nigra pars compacta medialis részében nagyobb a sejtpusztulás, mint a lateralis részében (102). Az akinetikus-rigid szubtípusban nagyobb sejtpusztulást észlelhető a locus coeruleusban, és a substantia nigra lateralis és medialis részében is, mint a tremor domináns altípusban (103). A szubtípusok elkülönülését klinikai vizsgálatok is alátámasztják. A liquorban magasabb a szabad szerotonin szint a tremor domináns altípusban, mint a kontroll csoportban, míg ennek fő metabolitja, az 5-hidroxi-indol-ecetsav (5HIAA) az akinetikus-rigid és kevert formában alacsonyabb a kontroll szintnél. A glicin koncentrációja Parkinson-betegségben meghaladja a kontroll értéket, az akinetikus-rigid altípusban magasabb, mint a másik két alcsoportban (98). Az akinetikus-rigid szubtípusban gyakoribb a major depresszió, súlyossága a bradykinesiával arányos (104). 1.2.3. A Parkinson-betegség patofiziológiája A betegség nagy százalékban sporadikus megjelenésű, kis százalékban familiáris. A genetikai tényezők főleg a fiatalkori Parkinson-betegség kialakulásában fontosak. Öt gén mutációját mutatták ki a halmozott betegséget hordozó családokban, ezek közül három autoszomális domináns, kettő autoszomális recesszív öröklésmenetet követ.

42

Parkinson-kór Négy további génmutációt azonosítottak Parkinson-betegségben (105). A sporadikus betegség etiológiája, és patogenezise még nem ismert. A dopaminerg neuronok elvesztését több faktor együttes hatása okozza. A patogén változások több különböző molekuláris reakció útján vezethetnek a dopaminerg neuronok pusztulásához. Állatkísérletekben az MPTP modellt használják a Parkinson-kór mesterséges előidézésére. Az MPTP nem toxicus, átjut a vér-agy gáton, a gliasejtekben monoamin oxidáz-B (MAO-B) enzim segítségével két lépésben toxikus 1metil-4-fenilpiridin (MPP+) ionná alakul, majd a dopamin transzporter segítségével bejut a dopaminerg sejtekbe, így szelektíven a substantia nigra idegsejtjeit károsítja. Az MPTP modell szerint (79) az első molekuláris változások között van a mitokondriális légzési lánc gátlása (a complex I. károsodik), a polyADP-ribose polimeráz enzim aktiválódása és reaktív oxidatív gyökök aktiválódása. Ezek következménye a sejt alacsony adenozin-trifoszfát (ATP) tartalma, a fehérjék és zsírsavak oxidatív átalakulása, és a DNS sérülése. Az így kialakuló energiahiány és oxidatív stressz időben megelőzi, és triggerként szolgál a sejthalál intracelluláris molekuláris folyamataihoz. A fentiek mellett a fokozódó glutamaterg hatást és gyulladást másodlagos változásnak tartják, kezdetükkor már észlelhető dopaminerg sejtpusztulás a substantia nigrában. A striatalis dopaminerg denerváció miatt a nucl. subthalamicus felszabadul a gátlás alól, amely miatt fokozódik a glutamaterg input a substantia nigraban (16. ábra). A gyulladásos reakcióban a microglia sejtek, cytokinek, az aktiválódott komplement rendszer (106) és az astrocyták szerepét is kimutatták (107). A legutóbbi nézet szerint a Parkinson-kór multiszisztémás betegség, a dopaminerg nigrostriatalis rendszer progresszív degenerációjával, és kiterjedt extranigralis pathológiával jellemezhető. Lewy 1913-ban írta le a károsodott sejtekben található cytoplasmaticus hyalin zárványokat, melyet Lewy testnek neveztek el. A zárványok αsynucleint tartalmaznak, melyet Parkinson-betegségen kívül Lewy test betegségben és Alzheimer-kórban is kimutattak. Braak hypothesise szerint (108) enteralis indulású „agens” betegítené meg először a nucl. dorsalis nervi vagi és a szomszédos formatio reticularis magnocellularis részét, majd a szaglórendszerben terjedve elérné a locus ceruleus-t, a SNc-t, a basalis előagy magnocellularis magjait, a thalamust és az amygdalát, ezt jelzi, hogy a betegség késői fázisában a Lewy testek a neocortexben is kimutathatók (108, 109). Lewy testek találhatók a fentieken kívül a temporalis és

43

Parkinson-kór frontalis lebenyben, a diencephalon limbicus regióiban, a gerincvelő intermediolateralis sejtoszlopában és az autonóm ganglionokban is. A motoros kör funkcionális eltérései Parkinson-kórban A betegségben főleg az SNc lateralis része pusztul, amely a mesostriatalis pályán keresztül a motoros striatumot, főként a putamen dorsolateralis nagyobb felét látja el dopaminerg rostokkal (16. ábra). Egészségesekben a putamen afferens beidegzést kap a motoros és a szomatoszenzoros kéregből, a globus pallidus internussal (GPi) és a substantia nigra pars reticularissal (SNr) a direkt gátló pályán és a multiszinaptikus indirekt pályán keresztül van kapcsolatban, mely magába foglalja a globus pallidus externust (GPe) és a nucleus subthalamicust is. A dopamin megváltoztatja a striatalis aktivációt, D2 receptorokon keresztül gátolja az indirekt és D1 receptorokon keresztül serkenti a direkt pálya aktivitását. Parkinson-betegségben a dopaminhiány miatt a putamen fokozottan gátolja a Gpe-t, emiatt a STN felszabadul a gátlás alól. 16.

ábra.

Positron

emissziós

tomográfiával (PET) végzett vizsgálat 18fluoro-levodopa

(18F-FDOPA)

beadása

után, mely a nigrostriatalis pálya in vivo megjelenítésére alkalmas. Az adott terület izotóp

felvétele

arányos

a

működő

dopaminerg sejtek számával, a piros szín jelzi a fokozott izotóp felvételt. Kontroll K KONTROLL

PK

személyben innervációja

a

striatum

dopaminerg

homogén,

Parkinson-

betegségben csökkent, főleg a putamen posterolateralis részében, a nucleus caudatusban ezzel szemben megtartott. A betegnek enyhe motoros tünetei voltak a bal karjában, ennek megfelelő a dopaminerg innerváció csökkenésének jobboldali túlsúlya (110).

A STN hyperaktivitása glutamaterg rostokon keresztül fokozottan serkenti a Gpi-t és a SNr-t, ez utóbbiak fokozottan gátolják a thalamocorticalis és agytörzsi motoros centrumokat (110; 17. ábra).

44

Parkinson-kór

17. ábra. A motoros szabályozó kör kapcsolatainak sematikus ábrája egészséges személyben és Parkinson-betegségben (110). A fehér nyilak serkentést, a fekete nyilak gátlást jelölnek. (PPN: pedunculo-pontin nucleus, VL: thalamus nucleus ventralis lateralis).

A

kóros

innervációjú

kéregterületek,

motoros

elsősorban

a

supplementer motoros kéreg (SMA) okozza

a

mozgás

tervezésének,

indításának és végrehajtásának a zavarát Parkinson-kórban (111). A tremor patofiziológiája Parkinson-kórban Parkinson-kórban a SNc degenerációja miatt fokozódik a GABA-erg gátlás a SNr, a Gpi és a thalamus ventrolateralis (VL) magjaiban. Ebben a rendszerben a Gpe nucl. subthalamicusra kifejtett fiziológiás gátlása gyengül, ami tovább fokozza a Gpi-SNr gátlást. A Gpi ritmikus (12-15 Hz) aktivitását valószínűleg a thalamus VL magcsoportja transzformálja 3-6 Hz-es kisülésekké, amelyet a motoros kéreg közvetít a végtaghoz. MPTP-vel kezelt majmok agyában, a globus pallidus internusban 3-8Hz-es oszcillációt mértek (112). A thalamus VL magjában az átkapcsoló neuronok GABA-erg gátló összeköttetésben állnak a Gpe-sal (113), amely aktivitása Parkinson-kórban fokozott. Az átkapcsoló sejtek hyperpolarizálják a VL mag tremor sejtjeit, amelyben az alacsony feszültségű Ca2+ csatornák megnyílása révén 3-6Hz-es akciós potenciál sorozatot indul el. A ritmusos aktivitás a thalamocorticalis összeköttetéseken keresztül a motoros kéregbe jut. Két ventrolateralis thalamus magot hoztak összefüggésbe a tremorgenezissel, a ventralis intermedius (Vim) és ventralis oralis posterior (Vop) magot. A Vim magban (114) a tremorfrekvenciával tüzelő spontán sejtaktivitást regisztráltak. Unilateralis Parkinson tremor PET vizsgálatával a tremorral összefüggő fokális anyagcsere fokozódást mutattak ki az ellenkező oldali Vop magban (115). Parkinson-betegségben a VL

45

Essentialis tremor magban 3,8-szor több tremor sejtet találtak a thalamus VL magcsoportjában, mint essentialis tremorban (116). Parkinson-kóros betegekben a STN-ban (117) a tremorfrekvenciával tüzelő spontán sejtaktivitást regisztráltak. Dopaminhiányban a STN és a Gpi kóros koherens működését mérték kb. 20Hz-en, mely a terápiásan alkalmazott, 70Hz-es STN stimuláláskor megszűnt (118). Levodopa terápia szintén az STN spontán magas frekvenciájú aktivitását váltja ki (119). A STN stimulálása nemcsak a tremort, de az akinesist is csökkenti (120). Más feltételezések szerint a nyugalmi tremort az akaratlagos alternáló mozgást kódoló motoros program kóros aktiválódása okozza (121, 122, 123).

2. Az essentialis tremor Az essentialis tremor (ET) a leggyakoribb mozgászavar, prevalenciája az egyes vizsgálatokban különböző, 0,008% és 22% között változik (124). 1836-ban Most írt le néhány beteget családban öröklődő kézremegéssel, majd Dana 1887-ben 45 beteg részletes vizsgálatát végezte. 1949-ben Critchley felismerte, hogy a korábban külön betegségnek tartott infantilis, juvenilis, presenilis, senilis tremor egy betegség manifesztációi különböző életkorban. Azt is felvetette, hogy az ET betegek gyakori alkoholfogyasztása a tremor gátlását szolgálhatja, öngyógyító módszer (125). Az ET szimmetrikus, posturalis vagy kinetikus tremor a kezeken és az alkarokon, de megjelenhet a fejen izoláltan is. Alapvető ismérve, hogy nyugalomban megszűnik, a mozgás intenciója és végrehajtása viszont fokozza. Az essentialis tremor klinikai felosztása: A. Klasszikus essentialis tremor Bilateralis, szimmetrikus, szemmel látható posturalis vagy kinetikus tremor a kezekben, előrehaladott stádiumban intenciós komponense is lehet (76). Ehhez társulhat a fej tremora. A diagnózist kizáró tényezők a kísérő neurológiai tünetek, különösen a dystonia, tremorogén gyógyszerek szedése, tremort okozó belgyógyászati betegségek, hirtelen kezdet, orthostatikus tremor, izolált hang tremor, izolált feladat vagy pozíció specifikus tremorok, izolált nyelv vagy állkapocs tremor, izolált láb tremor. B. Meghatározatlan tremor Ebbe a csoportba tartoznak azok a tremor szindromák, amelyek az essentialis tremor

46

Essentialis tremor diagnosztikai kritériumainak megfelelnek, de ezen kívül egyéb neurológiai kórjelek is megfigyelhetők, mint hypomimia, bradykinesia, a kezek csökkent synkinesise. C. Orthostaticus tremor Az essentialis tremor csoportba sorolták az orthostatikus tremort, bár önálló tremor szindrómának tartható. Álláskor, a lábra nehezedéskor jelentkező tremor, súlyosabb esetben a járást is nehezíti. Szemmel látható, vagy tapintható a m. quadriceps, m. gastrocnemius magas frekvenciájú remegése. Üléskor vagy fekvéskor a tremor megszűnik. A diagnózist az EMG vizsgálattal kimutatható, jellemző 13-18Hz-es tremoraktivitás adja. D. Feladat és pozíció specifikus tremor Primer írás tremor Íráskor jelentkező tremor, a kéz egyéb mozgásai nem váltják ki. Nem tisztázott, hogy ez a tremor az essentialis tremor csoportjába, vagy a dystoniás tremor szindrómába tartozik. Izolált hangszalag tremor Hangképzéskor jelentkező hangszalag tremor, más testrészen tremor nem alakul ki. A betegség egy része a fokális dystoniák csoportjába sorolható, de cerebellaris károsodásban, klasszikus essentialis tremorban is előfordulhat. Az essentialis tremor diagnosztikai kritériumai két csoportba oszthatók (126). Az elsődleges kritériumok: 1.

Bilateralis akciós tremor a kezekben és nincs nyugalmi tremor

2.

Más neurológiai tünet hiánya, kivéve a fogaskerék tünetet

3.

Izolált fejtremor dystonia nélkül.

Másodlagos kritériumok: Az ET betegek több, mint 50%-át érintik, támogatják a diagnózist. 1.

A tünetek hosszú időn keresztül fennállnak (>3 év)

2.

Pozitív családi anamnézis

3.

A tremor csökkenése alkohol fogyasztása után

2.1. Pontozó skála essentialis tremorban Vizsgálatainkban a 2001-ben megjelent WHIGET (Washington Heights Inwood Genetic Study of Essential Tremor) pontozó skálát használtuk az essentialis tremor

47

Essentialis tremor súlyossági fokának meghatározásához. 0. Nincs tremor. 1. Kisfokú, alig látható, vagy időszakosan megjelenő tremor. 2. A tremor kis amplitúdójú, folyamatos oszcilláló mozgás. 3. Nagy amplitúdójú remegés akaratlagos mozgás végzésénél, enyhe intenciós tremor. Spirál rajzolásnál a beteg hullámos vonalat húz, folyadék kiöntése, kanalazás több kísérletre sikerül. 4. Extrém nagy amplitúdójú tremor, célkísérletek, folyadék kiöntése, spirál rajzolása nem kivitelezhető. 2.2. Az essentialis tremor patofiziológiája A régebbi diagnosztikus kritériumok szerint az essentialis tremor monoszimptomás betegség, azonban a legújabb nézet szerint az essentialis tremor tünet és nem betegség (127, 128). A klinikai vizsgálatok szerint valószínűleg neurodegeneratív folyamat okozza (128), bár egyértelmű pathológiai eltérést nem találtak essentialis tremorban (129). Progresszív betegség, leggyakoribb a kezekben, de a fejre és más testrészekre is kiterjed (130). Az essentialis tremor az életkorral súlyosabbá válik, frekvenciája az életkorral csökken (fiatalabbaknál 8-12Hz, idősebbeknél 4-6Hz), az amplitúdója megnő (131). A betegeknél kognitív deficitet (132) és személyiségváltozást (133), szaglászavart (134, 135), és a testtömeg index változását (128) találták, melyek más neurodegeneratív betegségekben is jellemzőek. Metabolikus eltérések cerebellaris corticalis működészavarra utalnak (136). Az ET betegségcsoport heterogén (130), ezt bizonyítja, hogy az eltérő gyógyszeres terápia csökkenti a tremort, a tremor megjelenési helye változatos. A genetikai és környezeti tényezők szerepe is fontos a betegség kialakulásában. Az ET genetikailag is heterogén, két mutációt lokalizáltak, amely összefüggést mutatott az ET megjelenésével, a mutációk azonos fenotípusú betegséget okoznak. A FET1 gén a 3q13as kromoszómán (137) és az ETM vagy ET2 gén a 2p22-25 kromoszómán (138) autoszomális domináns öröklődésmenetet követ. Az essentialis tremor az olivocerebellaris neuronkörök (139) szinkronizált működéséből ered, mely a ventralis interedius thalamus magon (140), és a reticulospinalis (141) és/vagy corticospinalis rostokon jut el az alsó motoneuronokhoz (142, 143). Essentialis tremorban szenvedő

48

A tremor elektrofiziológiai elkülönítése betegek vizsgálatakor a thalamus VL magban, legnagyobb arányban a Vim magban tremor sejteket azonosítottak, melyek posturalis tremor alatt a tremor frekvenciájával tüzeltek, nyugalmi állapotban ez az aktivitásuk megszűnt. Az akartalagos mozgás szabályozásában résztvevő sejtek között több tremor sejt volt, mint a mozgással összefüggésben nem álló neuronok között (140). Ez azt bizonyítja, hogy az akaratlagos mozgást irányító neuronkörök összeköttetésben állnak a tremor generálással essentiális tremorban. A tremor neuronok egy része proprioceptív bemenetet kap, ami alátámasztja, hogy a centralis generátor működését a szenzoros visszajelzés befolyásolja. Essentialis tremorban az oliva inferiorban is találtak pacemaker sejteket, melyek aktivitása a cerebellumon és a reticulospinalis pályán keresztül jut

el a

motoneuronokhoz (141, 144). Feltételezik, hogy az ET a fiziológiás tremort fenntartó centralis oszcillátor működészavara (131). A cerebellaris kapcsolatok működészavarát támasztja alá számos klinikai és kísérleti megfigyelés: a betegség késői fázisaiban intenciós tremor, járászavar, kóros ballisztikus mozgások jelentkeznek (144, 145, 146). A magasabb rendű és executiv motoros kéregterületek szerepe nem tisztázott az essentialis tremor generálásában. Tremorral összefüggő corticalis aktivitást mutattak ki EEG-vel (142), míg MEG vizsgálat nem bizonyított szignifikáns cortico-muscularis coherenciát (147). Transzkraniális mágneses stimulációval a motoros kéreg normális ingerelhetőségét találták, amely kizárja a kéreg funkciózavarát essentialis tremorban (148). Az essentialis tremornak valószínűleg mindkét hemispheriumban külön centralis generátorköre van, amely interhemispherikus kapcsolatokon keresztül fázikusan szinkronizálódik (149).

3. A tremor elektrofiziológiai elkülönítése Parkinson-kórban és essentialis tremorban A mozgatókör afferens és/vagy efferens pályáinak ingerlése a tremorkutatás elterjedt módszere. A centrális oszcillátor frekvenciája elméletileg független a végtag mechanikai tulajdonságaitól és a reflexkörök hosszúságától. A kutatási eredmények azonban azt bizonyítják, hogy a Parkinson-kórban megjelenő tremor (PT) és az essentialis tremor (ET) centrális generátorát a perifériás ingerek befolyásolják, ezért

49

A tremor elektrofiziológiai elkülönítése fizikai állandóik bizonyos határok között változnak (76, 150, 151, 152). A reflexmechanizmusok hatását tükrözi, hogy a PT frekvenciáját a remegő végtag szinuszoid mozgatása megváltoztatja (153). A csukló különböző pozícióiban mind a PT mind az ET frekvenciája eltérő lehet (154). Rövid mechanikai terhelés (155), illetve a m. extensor carpi radialis és a m. flexor carpi ulnaris inán alkalmazott vibráció (156) megszakítja a PT-t. A n. medianus elektromos ingerlése (157) ugyanúgy, mint a kontralaterális motoros kéreg transzkraniális mágneses stimulációja mindkét tremort gátolja (158, 159). A csukló helyzetének hirtelen változtatása befolyásolja az ET fázisát, a PT-ra kifejtett hatása viszont elhanyagolható, ami azt bizonyítja, hogy a gerincvelői reflex-körök az ET generálását segítik, míg PT-re kevésbé hatnak (160). Az EMG PT-ban az agonista-antagonista izmok alternáló működését bizonyítja (161), míg ET-ban jellegzetes az agonista-antagonista izmok egyidejű összehúzódása (162, 163). A fázisviszonyok alapján a két tremor nem különíthető el, mert azt több perifériás tényező befolyásolja (pl. a csukló helyzete (164), a terhelés stb). Intenzív ET-ban alternáló antagonista izomműködés is megjelenhet (162). Mindkét betegségben a két oldalon, egyidőben eltérő frekvenciájú tremor is kialakulhat (165), ami egymástól független generátorokra utal. Az agykéreg és az izmok aktivitása közötti összefüggés az EEG és EMG jelek közötti koherencia mértékével jellemezhető. Parkinson-kórban a csukló extensor izmokról elvezetett EMG jelek és a kontralaterális szenzomotoros kéreg EEG jelei között a tremor frekvencia tartományában szignifikáns koherenciát találtak (166). ET-ban eltérőek az EEG-val (142) és a magnetoencephalographiával (147) végzett vizsgálatok eredményei. A jelek közötti fáziskülönbség arra utal, hogy a szignifikáns koherencia a kortiko-muszkuláris efferens szabályozás eredménye, de nem zárható ki a perifériás oszcilláció szerepe sem, amely az érző-pályákon keresztül jut a kéreghez. Parkinsonkórban transzkraniális mágneses ingerléssel a motoros kéreg funkciózavara kimutatható (167), esszenciális tremorban nem találtak kóros eltérést (148).

50

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

VI. A motoros kéreg szerepe a tremor generálásában Parkinson-kórban és essentialis tremorban 1. A PMBS vizsgálata tremor domináns Parkinson-kórban Célkitűzések: A Parkinson-kór három altípusában, a tremor domináns, akinetikus-rigid és kevert altípusokban különböző pathomorphológiai eltéréseket találtak (101, 102, 103), amely arra utal, hogy az altípusok pathofiziológiája eltérő. A tremor centrális oszcillátor neuronhálózata Parkinson-kórban a motoros kéregterületekre is kiterjed (166, 168). A tremor periódusok alatt fokozott véráramlást mértek nemcsak a primer motoros, hanem a supplementer motoros areában is (169), ez a terület ugyanis kapcsolatban áll a globus pallidussal (170). A legtöbb Parkinson-betegben a tremor és a rigor egyoldali dominanciával jelenik meg, és ez az oldalkülönbség a betegség előrehaladott szakaszában is fennmarad (171). Az aszimmetria valószínűleg a kontralaterális nigrostriato-corticalis körök strukturális és/vagy funkcionális károsodásához köthető (172, 173, 174). Feltételezhető, hogy a motoros tünetek oldalkülönbségének hátterében elektrofiziológiai módszerekkel kimutatható működészavar áll, emiatt az unilateralis tremor domináns Parkinson-betegség klinikai modellként használható a PMBS keletkezésének, fiziológiai jelentőségének vizsgálatához. Vizsgálataink első része a tremor oldalisága és a PMBS közötti összefüggés kimutatására irányult. Kérdésünk az volt, hogy a PMBS, mint indikátor változása alapján lehet-e következtetni a tremor generálásában résztvevő szerkezetek működésére.

Módszerek: 1. Vizsgálati személyek Tíz Parkinson-beteget (életkor: 60,9±13,67 év, 5 férfi)

és nyolc kontroll személyt

(életkor: 61,1±9,61 év, 4 férfi) vizsgáltunk. A vizsgálati alanyok előzetesen elkészített koponya komputer tomográfiás/mágneses rezonancia (CT/MR) felvétele nem mutatott fokális szerkezeti eltérést, nyugalmi EEG görbéjük normális volt. Minden vizsgálati alany jobbkezes volt. A betegek a Parkinson-betegség tremor domináns szubtípusába

51

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban tartoztak, unilaterális motoros tünetekkel (bal kéz tremor és jobb kéz tremor alcsoport), a vizsgálat alatt nem szakítottuk meg az antiparkinson kezelésüket. Az 1. táblázat tartalmazza a Parkinson-kóros betegek klinikai adatait. Az átlag betegségtartam 4,8±3,79 év volt. A Mini Mental State (MMS) vizsgálat alapján egyik betegnél sem mutattunk ki dementiát. Minden személy írásos beleegyezését adta a vizsgálat elvégzéséhez. 2. Saját elhatározásból végzett mozgás A vizsgálatot fekvő betegeken végeztük. A vizsgálati alanyok saját elhatározásukból, a hüvelykujjukkal nyomták meg a kezükbe adott gombot, kb 10-15s-onként. A mérés előtt röviden gyakorolták a megfelelő hosszú szünetek betartását. Az EEG görbén marker jelölte a gombnyomás kezdetét (on) és a gomb elengedését (off). A vizsgálati személyek véletlenszerűen jobb vagy bal kézzel kezdték a feladatot. A jobb illetve bal kéz mozgását legalább 40 műtermékmentes EEG szakaszból elemeztük. A vizsgálat nem tartott tovább 45 percnél. 3. A mozgás időtartama A mozgás időtartamát, mint a mozgás kezdetét és végét jelölő marker közötti időtartamot egy komputer program segítségével számoltuk ki. 4. Az EEG regisztrálása Az elektrofiziológiai vizsgálatot Pfurtscheller (10) leírása szerint végeztük. A mérést az első gyógyszerbevétel után egy órával kezdtük. A vizsgálati személyek csukott szemmel feküdtek egy ágyon, a felvétel alatt asszisztens ellenőrizte, hogy a mozgások körüli EEG szakaszban ne legyen szemmozgás műtermék. Az elektródokat minden betegnél a corticalis felszín MR rekonstrukciója alapján a precentralis és centralis terület fölé helyeztük (18. ábra). Tizenöt lipid markert helyeztünk a skalpra a módosított 10-20 rendszernek megfelelően (F3, F1, FZ, F2, F4, FC3, FC1, FCZ, FC2, FC4, C3, C1, CZ, C2, C4; Amerikai EEG Társaság ajánlása, 176). Három cm vastag, T1 súlyozott MR képeket készítettünk, hogy a markerek láthatóvá váljanak a skalpon, a képekből a koponyacsont

52

jeleit kivontuk.

tartam

Kor (év)/

4

10

12

5

2

1

7

4

2

1

1./68/N

2./66/F

3./79/F

4./50/F

5./76/F

6./65/N

7./47/N

8./71/N

9./41/N

10./46/F

Nem

Betegség-

No./

Jobb

Bal

Bal

Bal

Jobb

Jobb

Bal

Jobb

Bal

Bal

oldala

A tremor Tartam (év)

Dózis (mg/nap)/

Gyógyszer/

L-dopa/300/0.5; selegilin/10/1

-

L-dopa/300/3; selegilin/10/4

L-dopa/300/3; selegilin/10/7; ropinirol/0.75/1

Selegilin/10/1

L-dopa/400/1

L-dopa/400/3; selegilin/10/3; procyclidine/15/4

L-dopa/500/9; selegiline/10/6; biperidin/10/7

L-dopa/400/7; biperidin/15/6; amantadine/200/4

Selegilin/10/2; biperidin/6/2; amantadine/300/2

1. táblázat. A PK betegek klinikai adatai (N:nő, F: férfi).

1

1

1.5

2.5

1.5

2

2

2.5

2.5

2

szerinti besorolás

Hoehn-Yahr

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

A T1 súlyozott felvételekkel meghatároztuk gyrusok és sulcusok topográphiáját a konvexitáson. A markereket tartalmazó és a kérgi felszínt mutató képeket egymásra vetítettük. Az elektród elhelyezés akkor volt megfelelő, ha a C1 és C2 markerek a sulcus centralis felett helyezkedtek el. Ha korrigálni kellett, kontroll MR képeket készítettünk. A radiológiai vizsgálatot követően az EEG laboratóriumban a lipid markerek helyére elektródokat ragasztottunk, egymástól kb. 2,5cm távolságra.

B

J

Gyrus gyrus precentralis

18. ábra. A corticalis felszín MR rekontrukciós képe az elektródák helyének pontos meghatározásához (PK beteg). A pontok az elektródák helyét jelölik. B: bal, J: jobb.

Az elektródák impedanciája nem haladta meg az 5kΩ-ot, az időállandó 0,3s, a felülvágó szűrő 70Hz volt, a referens elektródot az orron helyeztük el. Az EEG analízishez a közös átlag referens módszert alkalmaztuk. Az 1. és 6. csatornán accelerometer szignált

54

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

mértünk, így az 1. és 6. elektródokat nem vontuk be az átlag referens képzésébe. A mozgást nem regisztráltunk EMG-vel, mivel a mozgás utáni EEG válaszokat értékeltük, és a mozgás végét marker jelezte az EEG görbén (70). 5. Az EEG analízise Az EEG-t 128 Hz-es mintavételi frekvenciával digitalizáltuk. A matematikai analízis előtt a műtermékeket tartalmazó szakaszokat eltávolítottuk, összegyűjtöttük a mozgás végéhez

viszonyított

±2s-os,

azaz

4s-os

szakaszokat.

Az

1,0-30

Hz

frekvenciatartományban Fast Fourier Transzformációval abszolút teljesítmény értékeket számoltunk 1s-os analízis intervallumban, Hahn ablakolással. A futó átlagok léptetése 125ms volt. Az analizált negyven EEG szakaszban minden frekvenciasávban átlagoltuk az abszolút teljesítményt. Meghatároztuk a mozgást követően legnagyobb teljesítménynövekedést mutató 1 Hz-es beta frekvenciasávot, melynek az abszolút teljesítményét százalékos értékekké alakítottuk a következő egyenlet szerint: Teljesítmény% =(A-R)/Rx100, „A” az abszolút teljesítmény az adott időpillanatban, „R” a referencia intervallum átlag teljesítménye (10, 23, 176).

A referencia intervallum a mozgás végétől számított ±2 s-os szakasz első másodperces szakasza volt. Meghatároztuk a PMBS maximális százalékos értékét (maxPMBS) a kontralaterális és ipszilaterális szenzomotoros kéreg felett, jobb és bal kéz mozgása után. 6. Az individuális mozgásra reagáló beta frekvencia kiválasztása A PMBS individuális, a feladatra specifikus elektrofiziológiai jelenség, amely gyakran csak szűk frekvenciasávban mérhető (43, 62, 178). A háttér EEG átlagolt teljesítmény spektrumából meghatározott beta csúcsfrekvencia gyakran nem esik egybe azzal a frekvenciával, ahol a PMBS-nek legnagyobb a teljesítménye, vagyis a mozgásra reagáló beta frekvenciával (movement-reactive beta frequency: MRBF; 10, 178, 179). Ennek meghatározásához idő-frekvencia-teljesítmény diagramokat készítettünk minden egyes vizsgálati személy abszolút teljesítmény értékeiből (19. ábra), a mozgás végéhez viszonyított ±2s-os időintervallumban. Az idő-frekvencia-teljesítmény diagramok segítségével kizártuk az alpha csúcsfrekvencia első felharmonikus komponensét az analízisből.

55

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

teljesítmény (µV2)

A

25

19 16 13 10

frekvencia (Hz)

22

7 4 -2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

idő (s)

B

14-15 13-14 12-13 11-12 10-11 9-10 8-9 7-8 6-7 5-6 4-5 3-4 2-3 1-2 0-1

B

20 17 14 11

frekvencia (Hz)

23

8 5 -2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

idő (s)

19. ábra. Idő-frekvencia-teljesítmény diagram, a mozgásra reagáló beta frekvencia kiválasztása. Az abszolút teljesítmény értékeket színek kódolják, az időtengely 0 pontja jelzi a mozgás végét. A. A 7. Parkinsonkóros beteg a nem remegő (bal) kezét mozgatja. Az ábra a mozgással ellentétes oldali FC2 elektróda adatait mutatja. A mozgás vége után 400ms-mal körülírt teljesítményemelkedés, vagyis PMBS figyelhető meg 15Hz-en, melyet az ábrán nyíl jelöl. B. Ugyanaz a beteg a remegő (jobb) kezét mozgatja. A mozgással ellentétes oldali FC1 elektróda adatai. A mozgás vége után nincs PMBS.

56

19

18

16

17

18

17,6

±1,50 ±1,58 ±2,13 ±1,58

4./58/F

5./57/F

6./49/N

7./67/N

8./74/F

átlag

± SD

17,7

19

18

16

17

19

19

17,5

19

16

15

17

18

21

17,2

19

17

15

17

19

18

15

19

15

3./59/F

15

18

J

15

19

B

2./51/N

19

J

FC2

19

B

FC1

1./74/N

Nem

Kor (év)/

No./

Kontroll csoport

20 20

9./41/N 10./46/F

18,4

20

20

19

16

15

20

20

21

16

17

J

18,6

19

20

17

17

20

20

20

20

16

17

B

FC2

±2,17 ±2,17 ±1,64

18,4

20

16

15

19

20

21

16

17

B

FC1

8./71/N

7./47/N

6./65/N

5./76/F

4./50/F

3./79/F

2./66/F

1./68/N

Nem

Kor (év)/

No./

PK beteg csoport

±1,82

18,0

16

18

18

16

17

21

19

21

17

17

J

HEMISPHERIUM

OLDAL×

CSOPORT×

OLDAL

CSOPORT×

HEMISPHERIUM

OLDAL×

OLDAL

HEMISPHERIUM

CSOPORT

F2,15=0,64; p=0,54

F2,15=0,2; p=0,82

F1,15=2,5; p=0,13

F1,15=1,21; p=0,28

F1,15=0,23; p=0,72

F2,15=1,191; p=0,33

ANOVA eredmények

2. táblázat. Mozgásra reagáló beta frekvencia a kontroll és PK betegcsoportokban (B: bal kéz, J: jobb kéz).

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

7. A maximum PMBS értékek átlagolása A maxPMBS mozgás végéhez viszonyított latenciája inter-individuális különbségeket mutat, 300-1500ms között válozik. Ha az egyes vizsgálati személyek százalékos teljesítmény idősorait összeátlagoljuk (összesített átlag, grand-average), akkor a változatos latencia miatt a maxPMBS átlaga kisebb lesz, és kevésbé hozható összefüggésbe a hátterében álló fiziológiai működéssel (20. ábra). Ezért a vizsgált elektródok adatait külön analizáltuk az egyes vizsgálati alanyokban, a jobb és bal kéz mozgásakor. A negyven gombnyomáshoz tartozó EEG szakaszok abszolút teljesítmény értékeit összeátlagoltuk, az átlagolt sort százalékos értékekké alakítottuk, így kaptuk az individuális százalékos teljesítménysorokat. Ezekből a sorokból határoztuk meg az individuális maxPMBS értékeket, melyekkel elvégeztük a statisztikai analízist. Így figyelmen kívül hagytuk a PMBS individuális latenciáját, és csak a PMBS maximum értékeit hasonlítottuk össze, ez a paraméter ugyanis alkalmassabb volt a finom interhemispherialis különbségek kimutatására, mint az összesített átlag. 20. ábra. A maximum PMBS A

rel. power (%)

A

értékek átlagolása. A. A tíz PK

400

beteg

300

teljesítménygörbéje, melyet a nem

200

remegő

százalékos

kéz

mozgásához

viszonyított kontralaterális oldalon

100

mértünk.

0

rel. teljesítmény (%)

MRBF

Az

százalékos

-100 -2

B

-1

0 time (s)

1

vékony

2

vonal

jelöli.

összesített

150

A

görbe

átlagolásából

200

átlag

származik PMBS

tíz

összeaz görbe,

melyet vastag vonal jelöl. Az Átla g+ SD

100

Átla g-SD Átla g+ SE

50

Átla g-SE Átla g

0

l -50

teljesítménygörbéket

individuáls

idő (s)

B

individuális

p<0,05

individuális görbéken a maxPMBS a mozgás végéhez képest különböző latenciájú, az ábrán három esetben nyíl jelöli. B. Az individuális maxPMBS értékek átlaga (103,2±

77,45%, bal diagram) szignifikánsan magasabb (p<0,05), mint az összesített átlag maxPMBS%-a (59,5± 90,92%, jobb diagram).

58

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

8. Statisztika A statisztikai analízissel összehasonlítottuk a maxPMBS értékeket és a mozgás időtartamát a kontroll csoportban és a két PK alcsoportokban. Az egyik PK alcsoportba a jobb kéz tremor, a másik alcsoportba a bal kéz tremor tartozott. A mozgás időtartamát ismételt vizsgálatokhoz alkalmazott 2-utas ANOVA (analysis of variance) tesztet használtunk. A vizsgált faktorok a következők voltak: CSOPORT (kontroll: K, bal kéz tremor: BT, jobb kéz tremor: JT), OLDAL (a mozgás oldala, jobb kéz vagy bal kéz). A maxPMBS-ot 3-utas ANOVA-val elemeztük. A vizsgált csoportok közötti faktor: a CSOPORT vagy ALCSOPORT (bal kéz tremor, jobb kéz tremor) volt. A csoporton belüli faktorok: OLDAL vagy KÉZ (a remegő és a nem remegő kéz mozgása) és a HEMISPHERIUM (ipszi- vagy kontralaterális a mozgáshoz képest) voltak. Post-hoc összehasonlításokat a Newman-Keuls teszttel végeztünk. Az FC1 és FC2 elektródok adatait elemeztük, mivel ezek közel helyezkednek el a premotor és supplementer motoros areákhoz.

Eredmények: 1. A mozgásra reagáló beta frekvencia A MRBF jelentős interindividuális különbségeket mutatott, 15-21Hz között változott. Az MRBF értékei nem különböztek a kontroll és betegcsoportokban, a mozgás és a mérés oldala sem befolyásolta (2. táblázat). 2. A mozgás időtartama A vizsgálati személyek nem kondicionált mozgást végeztek a jobb és a bal kezükkel. 2utas ANOVA-t végeztünk, a CSOPORT és OLDAL faktorok hatása, és ezek interakciója (CSOPORT x OLDAL) szignifikáns volt. A mozgás időtartama mindkét PK alcsoportban hosszabb volt, mint a kontroll csoportban (BT x K: p=0,028; JT x K: p=0,035), de a két PK alcsoportban nem különbözött szignifikánsan (BT x JT: p=0,564). Az OLDAL faktor hatása szignifikáns volt, mivel a BT csoportban a bal kéz mozgása hosszabb ideig tartott, mint a jobb kéz mozgása (p=0,005). A jobb és a bal kéz mozgásának ideje nem különbözött a JT (p=0,159) és kontroll csoportban (p=0,68). A leghosszabb ideig a BT betegek bal kézzel végzett gombnyomása tartott (3. táblázat).

59

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

3. A referencia szakasz vizsgálata Három-utas ANOVA-val (CSOPORT x OLDAL x HEMISPHERIUM) hasonlítottuk össze a referencia intervallum átlagolt abszolút teljesítményét. A faktorok hatása, és interakciójuk nem volt szignifikáns, amely kizárja, hogy a referencia szakasz befolyásolta a maxPMBS változását. 4. Mozgás utáni beta szinkronizáció Három-utas ANOVA-t használtunk, hogy a maxPMBS kvantitatív különbségeit kimutassuk a jobb és bal kéz mozgása után, a mozgással kontra- és ipszilaterális oldalon, a kontroll csoportban és a két PK alcsoportban (4. táblázat, 21.A. ábra). A vizsgált faktor a CSOPORT volt, a csoporton belüli faktorok pedig az OLDAL és HEMISPHERIUM. Szignifikáns hatása csak a HEMISPHERIUM faktornak volt (F1,15= 5,070; p=0,039): a mozgással kontralaterális oldalon nagyobb volt a maxPMBS (5. táblázat). Mivel a három faktor interakciója nem volt szignifikáns (CSOPORT x OLDAL x HEMISPHERIUM: F2,15=3,570; p=0,054), külön statisztikai elemzést végeztünk kontroll és PK betegcsoportban. A kontroll csoportban 2-utas ANOVA-val elemeztük az OLDAL és HEMISPHERIUM faktorok hatását. A HEMISPHERIUM hatása szignifikáns volt (F1,7= 16,59; p=0,004), a mozgással kontralaterálisan nagyobb volt a maxPMBS. A PK betegcsoportban 3-utas ANOVA szignifikáns ALCSOPORT x OLDAL interakciót mutatott ki (F1,8=10,91; p=0,011). Azért, hogy ezt a hatást tovább vizsgáljuk, a maxPMBS értékeket a remegő, illetve a nem remegő kéz mozgása szerint csoportosítottuk. A KÉZ és HEMISPHERIUM hatását elemeztük (6. táblázat, Fig. 4B). A KÉZ faktor hatása szignifikáns volt (F1,9 =11,63; p=0,007), a maxPMBS kisebb volt a remegő kéz mozgása után a mozgással kontralaterális oldalon (p=0,005), a mozgással ipszilaterális oldalon nem különbözött a két kéz mozgása után (p=0,059, a szignifikancia szintje: p<0,0125 volt).

60

0,55± 0,175

0,36±0,079

JT

K

0,34± 0,099

0,49± 0,160

0,48±0,107

OLDAL CSOPORT × OLDAL K: B × J BT: B × J JT: B × J

F1,15=11,92 p=0,003 F2,15=4,27 p=0,033 p=0,68 p=0,005 p=0,159

p=0,564

p=0,035

J T× K BT × JT

p=0,028

F2,15= 5,83 p=0,013

BT × K

CSOPORT

ANOVA eredmények

BT JT K

CSOPORT

A maxPMBS a bal kéz mozgása után (átlag±SD%) Ipszilaterális Kontralaterális 44,26±36,310 40,86±42,910 75,41±47,685 134,60 ±112,913 83,98±25,183 92,15±23,431

A maxPMBS a jobb kéz mozgása után (átlag±SD%) Ipszilaterális Kontralaterális 80,77±36,553 82,28±42,820 64,44±62,697 39,41±37,352 78,27±66,440 108,16±68,207

4. táblázat. A maxPMBS értékek a PK alcsoportokban és a kontroll csoportban a jobb és a bal kéz mozgása után.

0,65± 0,191

A mozgás időtartama (átlag± SD) A bal kéz mozgása (B) A jobb kéz mozgása (J)

BT

CSOPORTOK

3. táblázat. A jobb és bal kéz mozgásának időtartama a K csoportban és a JT, BT alcsoportokban; ANOVA eredmények

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban

A 280 Átlag+SD

rel. teljesítmény (%)

240

Átlag-SD

200

Átlag+SE

160

Átlag-SE

120

átlag:

80

bal ipsi

40

bal contra jobb ipsi

0

jobb contra

-40 K

PD

BT

JT

B

rel. teljesítmény (%)

200

p=0,059

160

p=0,005 Átlag+SD

120

Átlag-SD Átlag+SE Átlag-SE Átlag

80 40

ti t

rel. power (%)

PD

0 -40

p=0,017

A szignifikancia szintje: p<0,0125

p=0,047 ipszilaterális contralateral kontralaterális ipsilateral ipszilaterális kontralaterális ipsilateral contralateral NEM KÉZ REMEGŐ KÉZ NEMREMEGŐ REMEGŐ KÉZ REMEGŐ KÉZ

21. ábra. A. Átlagolt maxPMBS a K ( n=8), PK ( n=10) csoportokban, és a BT ( n=6) és JT ( n=4 alcsoportokban a mozgáshoz viszonyított ipszi-és kontralaterális oldalon, a bal (! bal ipszi, ▲bal kontra) és jobb kéz (●jobb ipszi, +jobb kontra) mozgása után. B. Átlagolt maxPMBS% a PK betegcsoportban a remegő és nem remegő kéz mozgása után, a mozgással ipszi- és kontralaterális oldalon.

62

F2,15=3,570 p=0,054

F1,15=1,396 p=0,255

F2,15=1,671 p=0,221

F2,15=2,580 p=0,109

ALCSOPORT × OLDAL ALCSOPORT × HEMISPHERIUM OLDAL × HEMISPHERIUM ALCSOPORT × OLDAL × HEMISPHERIUM F1,8=2,861 p=0,129

F1,8= 2,264 p=0,171

F1,8= 1,128 p=0,319

F1,8=10,91 p=0,011

F1,8 =0,903 p=0,370

OLDAL HEMISPHERIUM OLDAL × HEMISPHERIUM

F1,7=2,122 p=0,188

F1,7=0,033 p=0,861 F1,7=16,59 p=0,004

Faktorhatások és interakciók a kontroll csoportban

78,62±38,832

52,34±46,381

A nem remegő kéz mozgása (NRK)

A remegő kéz mozgása (RK)

Ipszilaterális

40,28±38,581

103,21±77,450

Kontralaterális

MaxPMBS (mean%± SD)

F1,9=0,56 p=0,473 F1,9=1,765 p=0,216

KÉZ × HEMISPHERIUM

F1,9=11,63 p=0,007

HEMISPHERIUM

KÉZ

ANOVA eredmények

NRK kontra× RK ipszi

NRK ipszi× RK kontra

NRK ipszi× RK ipszi

p=0,017

p=0,047

p=0,059

Post-hoc összehasonlítások

6. táblázat. A maxPMBS a PK betegcsoportban a remegő és nem remegő kéz mozgása után; ANOVA eredmények.

CSOPORT × OLDAL × HEMISPHERIUM

CSOPORT × OLDAL CSOPORT × HEMISPHERIUM OLDAL × HEMISPHERIUM

F1,15=5,070 p=0,039

HEMISPHERIUM

HEMISPHERIUM

ALCSOPORT OLDAL

F2,15=1,025 p= 0,382 F1,15=0,037 p=0,848

CSOPORT OLDAL

F1,8=0,351 p=0,570 F1,8 =0,256 p=0,625

Faktorhatások és interaciók a PK alcsoportokban

Faktorhatások és interakciók a K és PK csoportokban

5. táblázat. ANOVA eredmények, maxPMBS a jobb és bal kéz mozgása után.

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban Megbeszélés: Pfurtscheller és munkatársai (70) Parkinson-betegségben kisebb PMBS-t találtak a kontroll csoport értékeihez viszonyítva, függetlenül a mozgás oldalától, az elektródok elhelyezkedésétől, és a mozgás időtartamától. A kontroll csoporttól eltérően a Parkinson-csoportban a mozgással kontralaterálisan mért PMBS nem volt magasabb a nem domináns kéz mozgása után, mint a domináns kéz mozgása után. A megfigyelést azzal magyarázták, hogy Parkinson-betegségben korábban jelentkezik a szubdomináns hemispherium működészavara. A jelen munkánkban tremor domináns Parkinson-betegcsoportot vizsgáltunk, a betegeknek egyoldali tünetei voltak. Ebben a csoportban a PMBS nagysága nem különbözött szignifikánsan a kontroll csoportban értékeitől. A kontrollok vizsgálatakor a mozgással kontralaterálisan mért PMBS nagyobb volt, függetlenül a mozgás oldalától. A PK csoportban a PMBS kontralaterális dominanciáját csak a jobb kéz tremor csoportban tapasztaltuk, a bal kéz mozgása után. A PK csoportban a remegő kéz mozgása után a mozgáshoz képest a kontralaterális és az ipszilaterális oldalon is kisebb volt a PMBS, mint a nem remegő kéz mozgása után. Eredményeink részben különböznek a Pfurtscheller és munkatársai (70) által publikált eredményektől, feltételezésünk szerint azért, mert abban a vizsgálatban nem csoportosították a betegeket a PK altípusai szerint. Ezen kívül munkájukban a domináns és szubdomináns hemispherium működését elemezték, nem vették figyelembe a motoros tünetek oldaliságát a Parkinson-betegségben. A PMBS generálásának pontos mechanizmusa még nem tisztázott, a vizsgálatok a corticalis generátorok elsődleges szerepére utalnak (27, 58). Ezt támasztják alá a transzkraniális mágneses stimulálással végzett vizsgálatok is. Unilateralis PK betegekben, a betegségben érintett motoros kéregterület tónusos hyperaktivációját találták a mozgás elképzelése alatt (180). PK betegekben, a mozgás vége után 600900ms-mal a corticospinalis excitabilitás meghaladta az alapvonalat (167). A betegségben érintett kéregterületek kóros hyperaktivációja okozhatja a mozgás után kialakuló szünetelő állapot zavarát, melyet az EEG-n a csökkent PMBS jelöl. A vizsgálatunkban kimutattuk, hogy unilateralis Parkinson-kóros betegekben a remegő kéz mozgása után szignifikánsan kisebb a PMBS a kontralaterális oldalon, mint a nem remegő kéz mozgása után. Ugyanazon kéregterület vizsgálatakor, ha ez a remegő kéz

64

A motoros kéreg szerepe tremor domináns Parkinson-kórban mozgásához képest kontralaterális oldal volt, a PMBS kisebb volt; amikor a nem remegő kéz mozgásához képest ipszilaterális oldal volt, akkor nagyobb PMBS-t mértünk. Az eredmények megerősítik a feltételezést, miszerint több PMBS generátor létezik, és arra utalnak, hogy a tremorral kapcsolatban álló subcortico-corticalis összeköttetések befolyásolják a PMBS-t generáló neuronhálózatának aktivitását. Kontroll személyek korábbi vizsgálatában a nem domináns kéz mozgása után, a kontralaterális oldalon volt legnagyobb a PMBS (51, 63). Jelen vizsgálatunkban nem találtunk különbséget a kontroll csoportban a PMBS értékei között a jobb és bal kéz mozgása után, a kontra- és ipszilaterális hemispherium fölött. Az eltérő eredményeket a módszerek különbözősége okozhatja: 1. A PMBS-t korábban fiatal kontroll csoportban vizsgálták, a jelen vizsgálatban a kontroll csoport átlag életkora 61,1±9,61 év volt. Ismert, hogy a PMBS paraméterei különböznek a fiatal és idősebb populációban (49). 2. Pfurtscheller és munkatársai eltérő módszert használtak a mozgásra reagáló beta frekvenciasáv kiválasztására, ennek a szélessége is eltérő volt (70). 3. Mi az említett vizsgálathoz képest eltérően helyzetük fel az elektródokat. Parkinson-kórban a mozgás időtartamával egyszerűen mérhető a bradykinesia (181, 182, 183, 184). Vizsgálatunkban a mozgás időtartama szignifikánsan hosszabb volt a PK, mint a kontroll csoportban. Nem volt szignifikáns különbség a jobb illetve a bal kézzel végzett gombnyomás időtartama között a kontroll csoportban és a jobb kéz tremor alcsoportban. A bal kéz tremor alcsoportban a bal kéz mozgása hosszabb ideig tartott, mint a jobb kéz mozgása. Ezek alapján a PMBS aszimmetrikus csökkenése unilateralis tremor domináns Parkinson-kórban nem a mozgás megnyúlt időtartamával, hanem a tremor oldaliságával áll összefüggésben. A jelen vizsgálat eredményei tehát azt mutatják, hogy a két féltekében a PMBS generálása egymástól független neuronhálózatokon keresztül történik. Megállapíthatjuk továbbá, hogy ezek a működési egységek Parkinson-kórban kapcsolatban állnak a tremort létrehozó sejtrendszerekkel.

65

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban 2. A PMBS vizsgálata essentialis tremorban Célkitűzések: Az essentialis tremor centralis generátorköre még nem pontosan ismert. A magasabb rendű, és executiv motoros kéreg (142, 147) szerepéről az ET generálásában eltérő vizsgálati eredmények születtek. Munkánkban a mozgással összefüggő beta ERD és a PMBS teljesítményét és latenciáját vizsgáltuk ET-ban. Célunk az volt, hogy elemezzük a tremor generátorok működési különbségét ET-ban és PT-ban, valamint vizsgáljuk a mozgástól függő beta deszinkronizációt és szinkronizációt különböző kóros viszonyok között. A mozgástól függő EEG beta teljesítményváltozásokat még nem vizsgálták ET-ban.

Módszer: Tíz beteget tremor domináns Parkinson-betegséggel, tíz beteget essentialis tremorral és tíz kontroll személyt (életkorPT: 59,4±11,69 év, életkorET: 68,5±11,51 év, életkorK: 63,3±9,37 év; p=0,19, F2,29=1,75) vizsgáltunk. A betegek írásos beleegyezésüket adták a vizsgálathoz. A PT betegcsoportba tartozó személyek nem vettek részt az előző vizsgálatunkban. A betegeket a Movement Disorder Society tremorra vonatkozó konszenzus álláspontja alapján (76); illetve az ET diagnosztikai kritériumai szerint választottuk be a vizsgálatba (130). A vizsgálat előtt accelerométerrel meghatároztuk a kisebb (T+) és nagyobb (T++) amplitúdójú tremor oldalát. A vizsgálati alanyok koponya CT és MR felvételein nem volt fokális eltérés, az EEG nyugalmi teljesítmény spektruma normális volt. Az 7. táblázat mutatja a betegek klinikai adatait és az aktuális gyógyszeres terápiát. A MMS vizsgálat szerint egyik beteg sem volt demens. A mérések során a vizsgálati alanyok csukott szemmel feküdtek, és egy be/ki gombot tartottak a törzs mellett fekvő kezükben. Felszíni EMG elektródákat helyeztünk az alkar extensor és flexor izmai fölé, hogy regisztráljuk az izomaktivitást. A vizsgálati alanyoknak saját elhatározásukból, a hüvelykujjukkal kellett megnyomniuk a kezükben tartott gombot, kb 10-15s-onként. Egy személy vizsgálata nem tartott tovább 45 percnél. Az EEG-t egy órával a reggeli gyógyszeradag bevétele után regisztráltuk. Az elektródokat a 10-20-as rendszer szerint helyeztük a skalpra. Electrooculogram segítségével regisztráltuk a szemmozgást a műtermékek eltávolításához. Az elektródok

66

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban impedanciája kisebb volt, mint 5kΩ, az időállandó 0,03s, a felülvágó szűrő 70Hz volt. A referencia elektródot az orron helyeztük el. Az EEG analízishez a közös átlag referens módszert alkalmaztuk. Három elektród EEG-tevékenységét analizáltuk: a C4, C3 elektródok a primer szenzomotoros kéreg aktivitását mérték. A Cz elektród a supplementer motor areat is magába foglaló medialis anterior terület aktivitását regisztrálta (74, 185). Az off-line EEG analízist Brain Vision Analyzer programmal (Brain Products GmbH, Németország) végeztük. A szignált 256Hz-es mintavételi frekvenciával digitalizáltuk. A műterméket tartalmazó szakaszok eltávolítása után az EEG-vel párhuzamosan regisztrált EMG-n markereket helyeztünk a gombnyomást jelző izomtevékenység végére. Ha az EMG aktivitás nem volt egyértelműen azonosítható, akkor a szakaszt nem vontuk be a további analízisbe. Minden vizsgálati személy esetében legalább 40, a mozgás végét jelölő marker körüli ±3s (6s) hosszú EEG szakaszt gyűjtöttünk össze. Meghatároztuk a mozgásra reagáló beta frekvenciatartományt az előző vizsgáltban leírt módszerrel (186), és a továbbiakban ennek a teljesítmény változását elemeztük. Az EEG szakaszokat átlagoltuk, majd százalékos teljesítményváltozást számoltunk az előző vizsgálatban leírt képlet szerint: Teljesítmény% =(A-R)/Rx100 „A” az adott időpontban mért abszolút teljesítmény, „R” a referenciaszakasz átlagteljesítménye (10).

A referencia intervallum a mozgás vége előtti 3s-os szakasz első 1s-a volt. Mivel a teljesítményváltozások latenciája interindividuálisan különböző volt, az összesített átlagolás helyett az individuális százalékos beta ERD minimum (minBERD), illetve a PMBS maximum relatív teljesítmény értékeit (maxPMBS), és ezek latenciáját átlagoltuk össze. A módszert az előző vizsgálat leírása ismerteti (186). A minBERD illetve a maxPMBS latenciája a mozgás vége és a minimális illetve maximális beta teljesítmény megjelenése közötti időintervallum volt. Mivel a beta ERD a mozgás előkészítése és/vagy kivitelezése közben kezdődik, az ERD latencia értékek negatív számok.

67

A betegség tartama (év)

6 9 3 11 10 6 0,5 2,5 1 2

0,5 20 4 1,5 4 20 20 5 5 2

No./Életkor (év)/Nem

PT1./65/F PT2./68/N PT3./41/N PT4./80/F PT5./65/F PT6./49/F PT7./58/F PT8./63/N PT9./45/N PT10./60/N

ET1./76/N ET2./78/F ET3./75/N ET4./48/N ET5./77/F ET6./71/N ET7./51/F ET8./63/F ET9./81/N ET10./65/N

J>B JB J>B J>B J>B J>B J>B J
A tremor oldala JB J>B JB J
7. táblázat. A betegek klinikai adatai.

Propranolol 80/12 Propranolol 120/0,5 Propranolol 120/1 Propranolol/80/6, clozapine/50/6 -

L-dopa/300/3, selegiline/10/3 L-dopa/200/4, amantadine/300/4, selegiline/20/4 Selegiline/10/1 L-dopa/500/9, selegiline/10/6, biperidin/15/7 L-dopa/400/7, biperidin/15/6, amantadine/200/4 L-dopa/400/3, selegiline/20/3, procyclidine/15/4 -

Gyógyszer/dózis (mg/nap)/tartam (év)

1,5 2,5 1 2,5 2 2 1,5 1,5 1,5 1 WHIGET skála szerinti besorolás 2 3 3 1 1 3 3 2 2 1

Hoehn-Yahr szerinti besorolás

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban A statisztikai analízishez 3-utas ANOVA-t használtunk, a csoportok közötti faktor a CSOPORT (PT, ET, K), KÉZ (nagyobb amplitúdójú tremor: T++, kisebb amplitúdójú tremor: T+ a beteg csoportokban; bal (B) és jobb (J) kéz a kontroll csoportban) és az elektród lokalizáció LOK (kontralaterális, ipszilaterális a mozgáshoz képest: C3, C4; középvonal: Cz) voltak. A viszonylag alacsony elemszám és a csoportokon belüli specifikus változások miatt külön 2-utas ANOVA tesztet végeztünk a PT, ET és kontroll csoportokban. A post-hoc összehasonlításokat Newman-Keuls teszttel végeztük. A szignifikancia szintje p<0,05 volt.

Eredmények: 1. A mozgásra reagáló beta frekvencia Az MRBF medián értékei nem különböztek szignifikánsan a három csoportban (MRBFPT:17,8±2,197Hz, MRBFET:16,7±2,086Hz, MRBFK:18,4±2,26Hz, CSOPORT: p=0,94, F2,24=0,065), a tremor súlyossága és az elektród lokalizáció sem befolyásolta (KÉZ: p=0,88, F1,27=0,023; LOK: p=0,26, F2,54=1,384). 2. A referencia intervallum A referencia intervallum átlag abszolút teljesítménye (R) nem különbözött a három csoportban

(RPT=1,32±1,6033µV2,

RET=3,3±6,525µV2,

RK=1,31±1,415µV2;

CSOPORT: p=0,435, F2,27=0,857), a tremor súlyossága nem volt rá hatással (KÉZ: p=0,817, F1,27=0,054). A középvonalban (közép) szignifikánsan kisebb volt, mint a mozgással kontralaterálisan (kon) és ipszilaterálisan (ipszi) (Rkon=2,06±3,99µV2, Rközép=1,58±3,482µV2, Ripszi=2,28±4,294µV2; LOK: p=0,0003, F2,54=9,562, pkonközép=0,04,

pkon-ipszi=0,34, pközép-ipszi=0,01).

3. A beta deszinkronizáció A 3-utas ANOVA teszt a minBERD teljesítményének és latenciájának (latBERD) vizsgálatakor nem mutatott ki szignifikáns CSOPORT hatást. A 2-utas ANOVA vizsgálat egyik csoportban sem mutatta ki a KÉZ és LOK szignifikáns hatását (minBERDPT:-37,5±13,07%, minBERDET: -39,1±20,11%, minBERDK:-47,8±16,66%, latBERDPT: -0,38±0,488s, latBERDET:-0,6±0,51s, latBERDK:-0,3±0,38s, 8. táblázat).

69

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban 4. A mozgás utáni beta szinkronizáció A maxPMBS a PT csoportban volt a legkisebb, és a kontroll csoportban volt a legnagyobb, de a 3-utas ANOVA nem mutatott ki szignifikáns CSOPORT hatást (maxPMBSPT: 96,5±65,56%, maxPMBSET: 118,04±75,56%, maxPMBSK:148,9±116,5%; 22. ábra, 8. táblázat). A KÉZ faktor hatása szintén nem volt szignifikáns, a maxPMBS azonban a mozgással ellentétes oldalon volt a legmagasabb (maxPMBSkont: 139,8±100,77%, maxPMBSközép: 108,2±80,35%, maxPMBSipszi:115,4±88,5%).

Mean; Box: Mean-SE, Mean+SE; Whisker: Mean-SD, Mean+SD 350

300

PMBS teljesítmény PMBS power (%)(%)

250

200

150

100

LOK LOK

ET,ET, PTPT K contra T-contralateral kontra T+T+ J közép T-middle közép T+T+ J ipsi T-ipsilateral ipszi T+T+ J contra T++B MST-contralateral kontra T++ közép T++B MST-middle közép T++ ipsi T++B MST-ipsilateral ipszi T++

50

0

-50

ET

PT

KÉZ KÉZ

C K

22. ábra. A betegek átlagolt maxPMBS teljesítménye a PT, ET és K csoportokban. A PMBS a PT csoportban a legkisebb, különösen a jobban remegő kéz mozgásának vége után. A PMBS a kevésbé remegő kéz mozgása után hasonló a kontroll PMBS értékekhez. Az ET csoportban a PMBS magasabb a T++ kéz mozgása után, mint a T+ kéz mozgása után. A kontroll csoportban a PMBS nem különbözött a jobb és bal kéz mozgása után, a legmagasabb a mozgással kontralaterális oldalon.

70

K J J J B B B

latPMBS (s)

maxPMBS (%)

latBERD (s)

minBERD (%)

LOK: p=0,011, F2,54=4,86

CSOPORT: p=0,83, F2,27=0,128; KÉZ: p=0,376, F1,27=0,807

LOK: p=0,039, F2,54=3,793

NS

NS

Összesített elemzés Faktor hatások Post-hoc összehasonlítás CSOPORT:p=0,161 F2,27=1,953 KÉZ: p=0,846 F1,27=0,0381 LOK: p=0,152 F2,54=1,948 CSOPORT: p=0,07, F2,27=2,87 KÉZ: p=0,287 F1,27=1,178 LOK: p=0,928, F2,54=0,0738 CSOPORT: p=0,372, F2,27=1,025 KÉZ: p=0,92, F1,27=0,008

KÉZ: p=0,191, F1,9 =1,99; LOK: p=0,159 F2,18=2,036

LOK: p=0,032, F2,18=4,17

KÉZ: p=0,0028, F1,9 =16,56

NS KÉZ: p=0,003 F1,9 =16,22; LOK: p=0,147, F2,18=2,128

KÉZ: p=0,231, F1,9=1,79; LOK: p=0,617, F2,18=0,496

KÉZ: p=0,948, F1,9 =0,004; LOK: p=0,119, F2,18=2,399

KÉZ: p=0,994, F1,9=0,00006; LOK: p=0,344, F2,18=1,132

KÉZ: p=0,638, F1,9=0,236; LOK: p=0,721, F2,18=0,332

KÉZ: p=0,516, F1,9=0,456; LOK: p=0,695, F2,18=0,371

KÉZ: p=0,45, F1,9 =0,623; LOK: p=0,927, F2,18=0,075

K Faktor hatások KÉZ: p=0,892, F1,9=0,0193; LOK: p=0,81, F2,18=0,212

ET Faktor hatások KÉZ: p=0,342, F1,9=1,0066; LOK: p=0,243, F2,18=1,528

Post-hoc összehasonlítás

KÉZ: p=0,253, F1,9 =1,492; LOK: p=0,136, F2,18=2,227

PT Faktor hatások

8. táblázat. A beta deszinkronizáció és szinkronizáció paramétereinek statisztikai összehasonlítása Parkinson-kórban, essentialis tremorban, és a kontroll csoportban; ANOVA eredmények (NS: nem szignifikáns).

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban Az ET csoportban a maxPMBS amplitúdója magasabb volt a T++ kéz mozgása után, mint a T+ kéz mozgása után, de a különbség nem volt szignifikáns (maxPMBSET+=100,98±48,874%, maxPMBSET++=135,1±92,87%). Az elektródok helye nem volt hatással a maxPMBS teljesítményre (maxPMBSkontET:128,21±46,638%, maxPMBSközépET:114,57±96,978%, maxPMBSipsziET:111,31±77,333%; 22, 23. ábra).

PT

teljesítmény (µV2) 0,015

0,3

0,01

0,2

T+

T+

0,005

kontra

T++

0 0,015

T++

0,1 0

-3

-2

-1

0

1

2

0,3

-3

-2

-1

0

1

2

-3

-2

-1

0

1

2

-3

-2

-1

0

1

2

0,2

0,01

közép

0,005

0,1 0

0 0,015

ET

teljesítmény (µV2)

-3

-2

-1

0

1

2

0,3 0,2

0,01

ipszi

0,005

0,1 0

0 -3

-2

-1

0

1

2

3

idő (s)

3

idő (s)

23. ábra. A PT7 és az ET9 beteg MRBF teljesítmény változása a súlyosabban remegő (T++), és a kevésbé remegő (T+) kéz mozgása után a konta-, ipszilaterális oldalon és a középvonalban. Negyven gombnyomás átlagolt abszolút értékei. A függőleges vonal a mozgás végét jelöli. (Az Y tengely skálája külöböző az ET és PT betegnél.) A PT beteg maxPMBS értéke kisebb volt a T++ kéz mozgása után, de a maxPMBS latenciája nem különbözött. Az ET beteg maxPMBS teljesítménye magasabb volt, és a latenciája hosszabb volt a T++ kéz mozgása után, mint a T+ kéz mozgása után.

A PT csoportban a maxPMBS szignifikánsan kisebb volt a T++ mozgása után, mint a T+ kéz mozgása után (maxPMBSPT+= 115,19±72,131% , maxPMBSPT++= 77,84±53,101%; 22, 23. ábra). Magasabb volt a mozgással kontralaterális oldalon, a

72

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban tremor súlyosságától függetlenül (maxPMBSkontPT:116,3±78,36%, maxPMBSközépPT:79,6±60,33%, maxPMBSipsziPT: 93,7±53,36%). A Kontroll csoportban a maxPMBS teljesítménye hasonló volt a jobb és bal kéz mozgása után, a mérés helye sem befolyásolta (maxPMBSKjobb=149,02±106,845%, maxPMBSKbal=148,8±127,36%). A PMBS latenciájának vizsgálatakor a 3-utas ANOVA nem mutatott ki szignifikáns CSOPORT hatást (latPMBSPT:1,32±0,76s, latPMBSET: 1,42±0,58s, latPMBSK:1,28±0,51s; 24. ábra). Mean; Box: Mean-SE, Mean+SE; Whisker: Mean-SD, Mean+SD 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8

idő (s) time (s)

1,6 1,4 1,2 1,0

LOK LOK

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

ET

PT

CK

KÉZ KÉZ ET, PT ET, PT K K contra T+ kontra T+ J J T-contralateral közép T+ közép T+ J J T-middle ipsi T+ T-ipsilateral ipszi T+ J J contra T++ MST-contralateral kontra T++ B B MST-middle közép T++ közép T++ B B MST-ipsilateral ipsi T++ ipszi T++ B B

24. ábra. A betegek átlagolt maxPMBS latenciája a PT, ET és K csoportokban. A latencia értékek nem különböztek a két kéz mozgása után a PT és K csoportokban. Az ET csoportban a PMBS latenciája minden elektród lokalizációban megnyúlt a T++ kéz mozgása után.

A KÉZ faktor hatása sem volt szignifikáns. A mozgás befejezése után a PMBS korábban érte el a maximumát a mozgással ipszilaterális oldalon, mint a kontralaterális oldalon és a középvonalban (latPMBSkont:1,41±0,695s, latPMBSközép:1,42±0,63s, latPMBSipszi:1,19±0,528s).

73

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban Az ET csoportban a maxPMBS latenciája szignifikánsan hosszabb volt a T++ kéz mozgása után,

mint

a T+ kéz mozgása után (latPMBSET+= 1,26±0,566s,

latPMBSET++=1,57±0,565s; 23, 24. ábra). A PT csoportban a maxPMBS latenciája nem különbözött

a

T++

és

T+

kéz

mozgása

után

(latPMBSPT+=1,4±0,74s,

latPMBSPT++=1,25±0,797s; 23, 24. ábra). A K csoportban a maxPMBS latenciája szintén nem különbözött a jobb és a bal kéz mozgása után (latPMBSKjobb=1,29±0,582s, latPMBSKbal=1,28±0,423s).

Megbeszélés: A jelen munkánkban a tremor súlyossága és a beta ERD és PMBS közötti összefüggést vizsgáltuk ET-ban, és ezt összehasonlítottuk a PT és K csoportokban kapott eredményekkel. A mozgást megelőző beta ERD minimum teljesítménye és latenciája nem különbözött a három csoportban, a PMBS paraméterei azonban a PT és ET csoportokban is eltértek a kontroll paraméterektől. Ez arra utal, hogy az ET és PT valószínűleg nincs kapcsolatban a beta ERD generátorkör aktivitásával, és megerősíti, hogy az ERD és ERS eredete és/vagy mechanizmusa különböző (28, 29), valószínűleg a két jelenség a motoros programban egymástól független funkciót lát el. A jelen munkánk megerősíti a korábbi vizsgálatok eredményeit (70, 71, 186), miszerint Parkinson-betegségben lecsökkent a PMBS teljesítménye a medialis anterior területen és a primer motoros kéregben. A csökkenés a klinikai tünetek oldalával áll összefüggésben, a PMBS a betegség által érintett oldali kéz mozgása után csökkent (71, 186), a kevésbé remegő kéz mozgása után a PMBS nem csökkent sem a kontralaterális, sem az ipszilaterális oldalon. Ez kizárja Parkinson-kórban a motoros kéreg funkciózavarát, valószínűleg subcortico-corticalis neuronkapcsolatok működészavara befolyásolja a PMBS generálását. Az ET betegcsoportban a PMBS maximális teljesítménye nem különbözött a kontroll értékektől, ami arra utal, hogy a PMBS-t generáló neuronhálózat funkcionális integritása ET-ban megtartott, és valószínűleg nem része a tremorkörnek. Ez az eredmény összhangban van a transcranialis mágneses ingerléssel végzett vizsgálat eredményével, miszerint ET-ban a motoros kéreg neuronjainak normális az ingerelhetősége (148). A PMBS ET-ban nagyobb volt a jobban remegő kéz mozgása után, a különbség nem

74

A motoros kéreg szerepe essentialis tremorban volt szignifikáns. Ennek oka valószínűleg a megnövekedett izomtömeg, melyet a párhuzamos akaratlagos és akaratlan mozgásprogram aktivál. Hasonló eredményt kapott Pfurtscheller és munkacsoportja (43) a csukló és ujj mozgásának összehasonlításakor. A csukló mozgásában nagyobb izomtömeg vesz részt, mint az ujj mozgásában, ezért a csukló mozgása után nagyobb volt a PMBS teljesítménye. A PMBS mozgással kontralaterális dominanciája megszűnt a jobban remegő kéz mozgása után a PT és az ET csoportban egyaránt. A PMBS teljesítménye ET-ban növekszik, PT-ban csökken a mozgással ipszilaterális oldalon, párhuzamosan a kontralaterális oldal működésével. Ez azt mutatja, hogy a betegségben érintett hemispherium tremorral összefüggő kóros működése interferál a másik oldal PMBS generálásával. Parkinson-betegségben a primer és a supplemeter motoros, illetve a primer

motoros

és

premotor

area

fokozott

együttműködését

mutatták

ki

magnetoencephalographiával (187). Amíg Parkinson-kórban a jobban remegő kéz mozgása után a csökkent PMBS nem késett, ET-ban a PMBS latenciája szignifikánsan hosszabb volt a jobban remegő kéz mozgása után. Ezt az okozhatja, hogy az akaratlagos mozgás gátolja a PT-t, de kiváltja illetve felerősíti az ET-t (89, 188). Az ET felerősödése a mozgás alatt késleltetheti a PMBS-t, mert a párhuzamos akaratlagos és akaratlan mozgásprogram megnöveli az izomaktivitást, és ez a PMBS latenciájának megnyúlásához vezet (28, 46). Kimutatták továbbá, hogy ET-ban a supplementer motoros kéreg proprioceptív információ feldolgozása károsodott, a kórosan sok információ beáramlása valószínűleg hatással van a mozgás programozására és kivitelezésére (189, 190). Mivel akaratlagos mozgás alatt a PT gátolt, a jobban remegő kéz mozgása után a PMBS latenciája nem különbözik a másik kéz mozgása után mért értéktől, és a kontrollok értékeitől. Mivel az összetett mozgásokban a PMBS csak az utolsó részmozgás után jelenik meg (56), és nem mérhető elhúzódó mozgás alatt sem (57), feltételezhető, hogy kialakulása a teljes mozgásprogram befejezésétől függ, nem pedig a részmozgások elvégzésétől. Ezt a hipotézist a saját eredményeink is megerősítik. Jól ismert tény, hogy PK-ban nemcsak a mozgás tervezése és indítása, hanem a motoros program zárása is károsodott. A betegek egyszerű mozgásokat, mint a járás sem képesek megfelelően befejezni, ennek eredménye a “festination”, a járás akarattól független felgyorsulása, amelyet nem képesek megállítani (191). A mozgásprogram lezárásának kóros változása lehet felelős

75

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra a gyors, alternáló mozgások kivitelezésének zavaráért PK-ban (192, 193). Feltételezhető, hogy a mozgásfeladatok lezárásának zavara miatt, melyet az EEG-n a csökkent PMBS jelöl, a következő mozgás tervezése és elindítása is nehezített. ET-ban, ahol a PMBS normális, a tremor jelenléte módosítja ugyan a mozgás kivitelezését, de sem a mozgás tervezése, sem a befejezése nem károsodott (194, 195). Bár a PMBS vizsgálata elsősorban a mozgásszabályozás élettani hátterének megismerésére szolgál, a korábbi és a jelen vizsgálatok eredményei alapján alkalmas lehet a PT és ET elkülönítésére a klinikailag kétséges esetekben.

3. A kontralaterális mozgás hatása a tremorra Parkinson-kórban és essentialis tremorban Célkitűzések: A végtag akaratlagos mozgása gátolja a PT-t, de kiváltja, illetve felerősíti az ET-t. Transcraniális mágneses stimulációval végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az egyik oldali primer motoros kéregben egy izom reprezentációs területének aktiválása egyidejű gátlást fejt ki az ellenoldali homológ kéregterületen. A gátlást feltehetően a corpus callosum (196-200) és/vagy cortico-subcorticalis pályák (201, 202) közvetítik. A transcallosalis gátlás elsősorban a disztális izmok működésére hat (203), ez a két kézzel végzett és féloldali finom, ritmusos mozgások szabályozásában fontos. A mozgás szabályozásában résztvevő

motoros kéregterületek két

csoportba

szerveződnek. A mozgás tervezésében a magasabb rendű motoros areák játszanak szerepet, mint a supplementer motoros kéreg elülső része (pre-SMA), és a cingularis motoros kéreg elülső része. Az executiv motoros areák működése a mozgás kivitelezésével függ össze, ezekből indul ki a legtöbb corticospinalis rost. Ebbe a csoportba tartozik a primer motoros kéreg, a supplementer motoros kéreg hátsó része (SMA-proper) és a cingularis motoros kéreg hátsó része. Az utóbbiak azonban a magasabb rendű motoros szabályozásban, mint a bimanuális koordináció is résztvesznek, emiatt a két csoport szigorúan nem különíthető el. Saját elhatározásból végzett mozgás előtt a magasabb rendű motoros kéregterületek korábban aktiválódnak,

76

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra mint az executiv motoros areák (185). A supplementer motoros kéreg a mozgás indításában is fontos szerepet játszik, a kétoldali károsodása akinetikus mutizmust okoz (208). A basalis ganglionok egyik fő efferens pályája a thalamuson keresztül a SMA-ba irányul (204), Parkinson-betegségben az SMA működése károsodott. A külső stimulussal jelzett és a saját elhatározásból végzett mozgás más corticalis és subcorticalis neuronpályához köthető. A basalis ganglionok és a rostralis supplementer motoros area (pre-SMA) fontos szerepet játszik a saját elhatározásból végzett mozgás tervezésében, időzítésében és elindításában (185, 205). A cerebellum, a supplementer motoros area caudalis része (SMA-proper), a lateralis premotor area és a szenzoros kéreg a külső stimulus által triggerelt mozgás irányításához járulnak hozzá (206). A jelen munkánkban a tremorral ellenkező oldali kéz külső stimulus által triggerelt, és saját elhatározásból végzett mozgásának hatását vizsgáltuk a PT és ET amplitúdójára, hogy meghatározzuk az interhemispheriális gátlás hatását a különböző típusú tremorok genezisében, és vizsgáljuk a különböző motoros kéregterületek szerepét a tremor létrehozásában.

Módszer: Kilenc Parkinson-kóros és 7 esszenciális tremorban szenvedő (életkorPT: 73,7 ±3,86 év; 3 nő, életkorET: 64,4 ± 8,49 év; 3 nő; p=0,368) beteget vizsgáltunk, akik a korábbi vizsgálatainkban nem vettek részt. A vizsgálat elvégzéséhez a betegek írásos beleegyezésüket adták. A betegeket a Movement Disorder Society tremorra vonatkozó konszenzus álláspontja alapján (76); illetve az ET diagnosztikai kritériumai szerint választottuk be a vizsgálatba (131). A PT hat betegben unilateralis volt, három betegben kétoldali, az ET minden esetben kétoldali volt. Klinikai adataikat, gyógyszeres kezelésüket a 9. táblázat tartalmazza. A vizsgálatot fekvő betegeken végeztük. Mindkét kézfejre egydimenziós accelerometert helyeztünk a tremor domináns irányának megfelelően. Megmértük a tremor teljesítményét, és a nagyobb átlagteljesítményt adó kéz (remegő kéz) tremorát regisztráltuk a tesztek alatt. Felszíni EMG elektródokkal regisztráltuk a csukló flexor és extensor izmainak motoros aktivitását. A mozgásfeladatokat a betegek a nem, vagy kevésbé remegő kezükkel (aktív kéz) végezték. A PT mérésekor a fekvő beteg a karját a törzse mellett lazán tartotta, míg az ET-t a csukló poszturális helyzetében vettük fel.

77

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra A vizsgálat menete: 1. Fény (FÉNY): kontroll vizsgálat, melynek során fotostimulátorral negyvenszer erős fényt villantottunk fel, 10-15s időközönként. Mozgást ebben a feladatban nem kellett végezni. 2. Fényjelzés után indított mozgás (FM): a betegek azt az utasítást kapták, hogy a 1015s-ként felvillanó fényjelzés után a lehető leggyorsabban nyomják meg az aktív kezükbe adott kapcsoló gombot. 3. Saját elhatározásból végrehajtott mozgás (SPM): a betegek kb. 10s-os időközönként külső felhívó jel nélkül nyomták meg a gombot. A feladatokat rövid gyakorlás után negyvenszer végezték. A vizsgálat egy beteg esetében nem tartott tovább 60 percnél. Az accelerometer és az EMG jelet 1-120Hz-es frekvencia tartományban regisztráltuk. A matematikai elemzés előtt az analóg jeleket vizuálisan ellenőriztük. Eltávolítottuk azokat

a szakaszokat, amelyek műterméket

és a remegő kéz akaratlagos

mozgását/fokozott izomtónusát jelző EMG jelet tartalmaztak. Az accelerometer analóg jelét 128 Hz-es mintavételi frekvenciával digitalizáltuk. A fény felvillanását és a gomb megnyomását marker jelezte automatikusan a regisztrátumon. Az eseményt jelző marker körüli ±2s-os szakaszokon Fast Fouriertranszformációt végeztünk az 1-30Hz-es frekvencia tartományban (analízis intervallum: 1s, a futó átlagok léptetése: 125ms). A legalább 40 mintavételi szakaszt átlagoltuk, majd kiszámítottuk az adatok relatív értékeit az alábbi képlet szerint: Teljesítmény% =(A-R)/Rx100, (RP: relatív teljesítmény, A: abszolut teljesítmény, R: a referencia szakasz átlagos teljesítmény értéke; 23).

A referencia szakasz a stimulus előtti 2s-os szakasz első 1s-ma volt. A háromdimenziós idő-frekvencia-teljesítmény térkép segítségével meghatároztuk a tremor csúcsfrekvenciáját a kiválasztott szakaszokban. A továbbiakban a csúcsfrekvencia teljesítményváltozásának mértékét és irányát (növekedés vagy csökkenés) vizsgáltuk. A tremor teljesítmény változásának latenciája egy beteg egyes gombnyomásai alatt is különböző volt, ezért a feldolgozásnál nem az

78

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra összesített átlag módszert alkalmaztuk, hanem minden betegnél, minden feladatban külön összegyűjtöttük a maximum (ha a feladat alatt a tremor fokozódott) és a minimum (ha a feladat alatt a tremor csökkent) teljesítmény értékeket, és ezeket átlagoltuk össze. Az adatok értékeléséhez az alábbi statisztikai módszereket használtuk: kétmintás tpróba, variancia analízis (ANOVA) ismételt vizsgálatokra, Neumann-Keuls post-hoc teszt, Mann-Whitney teszt, Spearman rang korreláció. A szignifikancia szintje p<0,05 volt. 9. táblázat. A betegek klinikai adatai. Beteg/kor/ nem

Betegség tartama (év)

Tremor oldala

Gyógyszeres kezelés/dózis (mg/nap)/időtartam (év)

PT1/56/N

6

J

PT2/67/F

2

B>J

PT3/61/F

1

J

PT4/79/F

9

J

PT5/69/N PT6/68/N PT7/65/F PT8/49/F

4 6 1 1,5

J>B B J J

P T9/66/F

10

J>B

levodopa/500/1, biperidin/6/1, amantadine/300/1 levodopa/850/5, selegiline/10/5, amantadine/600/5 selegiline/10/5 selegiline/10/2 levodopa/750/3, amantadine/300/3, biperidin/6/3, selegiline/10/3

ET1/77/N ET2/68/F

15 30

J>B J>B

ET3/71/F

2

B>J

ET4/79/F

20

B>J

ET5/75/N

30

B>J

ET6/75/F

8

B>J

ET7/71/N

20

B>J

propranolol/120/8 propranolol/120/15 propranolol/120/0,5, clozapine/50/0,5 propranolol/120/7, clonazepam/1,5/7 propranolol/120/12, clonazepam/1,5/12 propranolol/120/1,5 propranolol/80/6, clozapine/50/6

Hoehn-Yahr stádium 1 3 1 4 1,5 1,5 1,5 1 2 WHIGET skála 3 3 2 3 3 2 3

Eredmények:

A tremor csúcsfrekvenciája a Parkinson-kóros és az essentialis tremoros betegekben egyforma volt (PT:4.4±0.53Hz, ET: 4.5±0.53Hz). A két csoportban a mozgás hatására

79

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra bekövetkező teljesítményváltozás iránya eltérő volt (25. ábra). A tremor teljesítmény változása intraindividuális variabilitása minimális volt a Parkinson-betegekben (26.A. ábra, egy beteg eredményei), nagy volt az ET betegekben (26.B. ábra, egy beteg eredményei).

25. ábra. Parkinson- (PT1, PT7 beteg) és essentialis tremor (ET2, ET4 beteg) csúcsfrekvencián mért teljesítményváltozásának átlaga (n=40) FÉNY, FM és SPM feladatokban. Fényinger hatására a tremor számottevően egyik csoportban sem változott. A kontralaterális kéz mozgása gátolta 7/9 Parkinson-beteg tremorát (PT1 beteg, reprezentatív minta). Két Parkinson-kóros beteg tremora a FM feladat alatt csökkent, míg a SPM feladat alatt felerősödött (PT7 beteg). Az ET csoportban 2/7 betegben a FM és a SPM feladat alatt is csökkent (ET2 beteg), másik 2 beteg tremora fokozódott, és 3 beteg tremora a két mozgásfeladatban eltérően változott (ET4 beteg).

80

relatív tremor teljesítmény (%)

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra

A

B

100

200 150

50

100

0

50 0

-50

-50

-100

-100 -150

-150

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

relatív tremor teljesítmény (%)

feladatok

feladatok

C

D

150

450

100

350

50

250

0

150

-50

50

-100

-50 -150

-150 1

2

3

4

5

6

PT betegek

7

8

9

1

2

3

4

5

ET betegek

6

7

26. ábra. A, B. A tremor teljesítmény változása az egyes mozgások alatt FM (fehér) és SPM (fekete) feladatokban: A. PT3 beteg, B. ET4 beteg. C. Harminc esemény relatív tremor teljesítmény átlaga PT betegekben, FÉNY (fehér), FM (fekete) és SPM (szürke) feladatokban. D. Harminc esemény relatív tremor teljesítmény átlaga ET betegekben, F (fehér), FM (fekete) és SPM (szürke) feladatokban. (A diagramok Y tengely beosztása különbözik.)

A PT csoportban a két mozgással járó feladatban (összesen 18 mérési adat) 16 esetben (89%) csökkent, és mindössze 2 alkalommal (SPM alatt, PT2 és PT7 beteg, 11%) emelkedett a teljesítmény (26.C. ábra), ezzel szemben az ET csoportban a FM feladat 4/7 esetben, a SPM feladat 3/7 esetben csökkentette a tremort. Csak két betegben (ET2, ET7) csökkent a tremor mindkét feladatban. Az eltérő irányú változások miatt ET-ban az átlagértékek szórása jóval nagyobb, mint a PT csoportban. A két betegcsoportban ismételt

vizsgálatokra alkalmazott ANOVA segítségével összehasonlítottuk a

teljesítmény változását a három feladat során (a csoporton belüli faktor volt a FELADAT: 1. FÉNY, 2. FM, 3. SPM). A referencia intervallum abszolút teljesítménye nem különbözött a három feladatban

81

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra egyik csoportban sem (a FELADAT faktor hatása: PT: F2,16=1.323, p=0.294; ET: F2,12=1.043, p=0.382). Parkinson-kórban a tremor teljesítmény változása szignifikánsan különbözött az egyes

feladatokban (átlagFÉNY= 5,08±12,356, átlagFM= -28,4±29,408, átlagSPM= -32,85±25,051; ANOVA, F1,8=23,36, p=0,0013; FELADAT: F2,16=14,65, p=0,0002). Fényinger hatására a tremor teljesítménye nem változott. A FM és a SPM feladatban a tremor szignifikánsan lecsökkent az FÉNY-hez viszonyítva (pFÉNY-FM = 0,00054, pFÉNY-SPM = 0,0006), míg a FM a SPM feladathoz viszonyítva nem különbözött szignifikánsan (pFM-SPM = 0,583). Az essentialis tremor változása nem különbözött a három feladatban (átlagFÉNY= 4,19±15,97, átlagFM= -18,17±51,528, átlagSPM= 58,58±135,48; ANOVA, F1,6=0,794, p=4,07; a FELADAT faktor hatása: F2,12=1,411, p=0,281). A nagy intra- és interindividuális szórás miatt a két betegcsoport tremor teljesítmény változása egyik

feladatban sem különbözött

(t-teszt: pFÉNY=0,90, pFM=0,62,

pSPM=0,065). A SPM feladat alatt 5/9 Parkinson-beteg tremora 800-1000ms-mal a mozgás kezdete előtt kezdett csökkenni. Két ET beteg (ET2 és ET7, 26.D. ábra) tremor teljesítménye a PT-hoz hasonlóan mindkét mozgásfeladatban lecsökkent. Ezekben a betegekben SPM feladatban a tremor gátlása szintén 800-1000ms-mal a mozgás előtt kezdődött. A tremor teljesítményváltozása nem függött össze sem a referencia szakasz abszolút teljesítményével, sem a betegek életkorával, a betegség súlyosságával egyik betegcsoportban és feladatban sem.

Megbeszélés: Célunk az volt, hogy a különböző motoros kéregterületek interhemispherialis összeköttetéseinek ismeretében (208, 209, 210) a tremor genezis corticalis kapcsolatait vizsgáljuk. Feltételeztük, hogy az ellenkező oldali kéz mozgatása a transcallosalis pályákon keresztül befolyásolja a tremort, attól fűggően, hogy a tremor generátorkörbe hogyan kapcsolódik be az agykéreg. Anatómiai vizsgálatok szerint a SMA mindkét része az ellenoldali homológ kéregből kapja a legtöbb callosalis rostot, a pre-SMA több callosalis rostot kap, mint az SMAproper (208). A primer motoros kéreg kevesebb callosalis összeköttetéssel rendelkezik

82

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra (208). A pre-SMA nem, viszont az SMA proper kiterjedt összekötetésben áll az ipszilaterális primer motoros kéreggel (209). Ismert tény, hogy a saját elhatározásból végzett mozgásban a pre-SMA korábban aktiválódik, mint a stimulus által triggerelt mozgásban (205). Eredményeink arra utalnak, hogy a PT és ET generátorköre különböző corticalis összeköttetésekkel rendelkezik. A szomatoszenzoros ill. szomatomotoros rendszertől független szenzoros inger (fényfelvillanás) alkalmazásakor a tremor teljesítménye egyik betegcsoportban sem változik számottevően. Fényjelzés után indított, illetve saját elhatározásból végrehajtott akaratlagos mozgás gátolja az ellenkező oldali PT-t, ami arra utal, hogy az akaratlagos mozgást tervező és indító areák és a primer motoros kéreg a tremorgenerátor részei. A PT változása független volt a betegség stádiumától ill. a gyógyszeres kezeléstől. Parkinson-betegségben tehát a nyugalmi tremor gátlásából arra lehet következtetni, hogy a tremort ugyanazok a szerkezetek közvetítik a periféria felé, amelyek az összetett bilateralis mozgásokat is szabályozzák. Ezt támasztja alá a megfigyelés, hogy a PT betegek 50%-ában, az SPM feladatban már a mozgás tervezési szakaszában csökken a tremor teljesítménye. A PT generálásában résztvevő kérgi területek kapcsolatait MEG vizsgálattal corticocorticalis, cortico-muscularis koherencia értékek alapján állapították meg (27. ábra). A primer motoros kéreg vizsgálatakor mérték a legnagyobb cerebro-muscularis koherenciát. Ez arra utal, hogy a basalis ganglionok aktivitása a thalamo-corticalis körön keresztül éri el a primer motoros kérget, mely szorosan együttműködik a supplementer motor és premotor areával (PM). A tremor aktivitás a corticospinalis pályán keresztül jut el a gerincvelői motoneuronokhoz. A generátor neuronhálózat része a cerebello-thalamo-corticalis kör, az asszociációs szenzoros kéreg (SII) és a posterior parietalis kéreg (PPC) a tremor szenzoros visszajelzése miatt aktiválódik, működése kevésbé koherens a primer motoros kéreg működésével (187). Az ET teljesítménye 2/7 betegben a mozgás hatására lecsökkent, 2/7 betegben felerősödött, 3/7 betegben pedig a változás iránya a két mozgásfeladatban is ellentétes volt. ET-ban a mozgás alatti tremor teljesítmény változás nagy intra- és interindividuális szórását valószínűleg az magyarázza, hogy az ET-t több oszcillátor sztochasztikus interakciója hozza létre, és ez a kör nem feltétlenül tartalmazza a magasabb rendű motoros kéregterületeket.

83

A kontralaterális mozgás hatása a tremorra

Primer motoros kéreg

PPC

SMA

SII PM

diencephalon

cerebellum

gerincvelő

27. ábra. A PT generálásában együttműködő szerkezetek (187). A szabályozás irányát nyilak mutatják. A pontozott vonal a szerkezetek gyenge együttműködését jelzi. (SII: asszociációs szenzoros kéreg, PPC: posterior parietalis kéreg)

Eredményeink megerősítik a más módszerekkel szerzett tapasztalatokat, melyek szerint a motoros kérgen áthaladó neuronkörök a Parkinson-kórban kialakuló tremor generálásában nagyobb szerepet játszanak, mint ET-ban. A mozgásfeladatokban bekövetkező eltérő jellegű tremorteljesítmény változás alapján feltételezzük, hogy az ET nem önálló entitás (89), ugyanazt a klinikai képet eltérő szerkezetek működészavara is létrehozhatja.

84

Következtetések

VII. Az eredmények összefoglalása, következetetések A mozgás utáni EEG beta szinkronizációt és a tremor interhemispherialis gátlását elemeztük Parkinson-kórban és essentialis tremorban, hogy a különböző motoros kéregterületek szerepét vizsgáljuk a tremor generálásában. Általunk kidolgozott módszerek, eredményeink:

1.

A mozgás utáni beta szinkronizáció (PMBS) feldolgozásában új módszert

alkalmaztunk. Mivel a PMBS latenciája az egyes betegekben különböző, az összesített átlag (grand average, 10) alkalmazása helyett a betegek mozgásra reagáló szűk (max. 3Hz) beta frekvenciasávban mért maximális PMBS értékeit átlagoltuk. Ezzel a módszerrel lehetővé vált a klinikai tünetek oldalával összefüggő specifikus eltérések statisztikai kimutatása. 2.

A Parkinson-betegség tremor domináns klinikai altípusát vizsgáltuk. Elsőként

hívtuk fel a figyelmet arra, hogy a pathomorfológiai eltérések alapján nem lehet figyelmen kívül hagyni a klinikai altípusokat a betegcsoportok kialakításakor. A betegek pontos klinikai besorolása szintén a specifikus elektrofiziológiai eltérések kimutatását segíti. 3.

Pfurtscheller és munkatársai (70) leírták, hogy a mozgás utáni beta

szinkronizáció Parkinson-kórban csökkent. Mi mutattuk ki először, hogy a PMBS csökkenése tremor domináns Parkinson-kórban összefügg a tremor oldaltúlsúlyával. 4.

Korábbi vizsgálatok nem tisztázták, hogy a motoros kéreg funkciózavara primer,

vagy a károsodott subcortico-corticalis kapcsolatok miatt alakul ki Parkinsonbetegségben. Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy ugyanazon kéregterület felett a remegő kéz mozgása után csökken a PMBS, a nem remegő kéz mozgása után viszont normális. Ezek az eredmények kizárják a motoros kéreg primer funkciózavarát, és azt is bizonyítják, hogy a két hemispherium PMBS generálása egymástól független, és összefüggésben áll a tremor oldalával Parkinson-betegségben. 5.

Essentialis tremorban mi vizsgáltuk először a PMBS paramétereit. ET-ban a

PMBS teljesítménye normális volt, a PMBS-t generáló neuronkör tehát valószínűleg nem része a tremorkörnek. ET-ban a jobban remegő kéz mozgása után nagyobb a PMBS latenciája, feltehetőleg a párhuzamosan futó akaratlagos és akaratlan

85

Következtetések mozgásprogram interferenciája miatt. 6.

Klinikai megfigyelés, hogy a kontralaterális kéz mozgása gátolja a Parkinson-

kórban megjelenő tremort. Vizsgálatunkban elsőként bizonyítottuk a tremor amplitúdó mérésével ezt a tapasztalatot, és igazoltuk, hogy hogy ET-ban az egyik oldali kéz akaratlagos mozgatása nagy intra- és interindividuális variabilitással befolyásolja a tremort. Ebből következik, hogy a motoros kérgen áthaladó neuronkörök a Parkinsonkórban kialakuló tremor generálásában nagyobb szerepet játszanak, mint ET-ban. Az ET valószínűleg nem egységes klinikai entitás.

86

Köszönetnyilvánítás VIII. Köszönetnyilvánítás Köszönetem szeretném kifejezni témavezetőmnek, Dr. Kamondi Anita docensnőnek, és programvezetőmnek, Dr. Szirmai Imre professzor úrnak, hogy TDK, majd PhD hallgatóként résztvehettem kutatómunkájukban, és hogy tapasztalatukkal, tudásukkal időt, energiát nem kímélve segítették munkámat. Köszönöm támogatásukat és bizalmukat. Köszönöm Szirmai professzor úrnak, hogy lehetőséget adott a klinikai munka mellett a kutatás folytatására, és biztosította a vizsgálatok technikai feltételeit. Köszönöm Pálvölgyi László tanszéki mérnökünknek, hogy megteremtette a vizsgálatok matematikai és számítástechnikai feltételeit. Az általa kifejlesztett software-t használtuk az EEG analízis nagy részéhez. Köszönöm türelmes magyarázatait. Köszönettel tartozom Dr. Takáts Annamária adjunktusnőnek, hogy segítséget nyújtott a betegek kiválasztásához. Köszönöm, hogy a klinikai munka mellett lehetővé tette számomra a kutatómunka végzését is. Köszönettel tartozom az Elektrofiziológiai Laboratórium asszisztensnőinek, Kézsmárki Mariannak, Hanyecz Ágnesnek és Dósáné Újlaki Katalinnak a vizsgálatokhoz nyújtott kiváló technikai segítségükért. Köszönöm C.H. Lücking professzor úrnak, a freiburgi Neurológiai Klinika korábbi igazgatójának, hogy intézetében lehetőséget adott új tremor és EEG analizáló módszerek elsajátítására, a mozgászavarok klinikai tanulmányozására.

87

Saját közlemények jegyzéke IX. Saját közlemények jegyzéke 1.

Szirmai I, Tamás G, Takáts A, Pálvölgyi L, Kamondi A: Az agykéreg

működésének elektrofiziológiai vizsgálata a Parkinson-kór klinikai altípusaiban. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2002;55(5-6):182-9. 2.

Tamás G, Szirmai I, Pálvölgyi L, Takáts A, Kamondi A. Impairment of post-

movement beta synchronisation in Parkinson’s disease is related to laterality of tremor. Clin Neurophysiol 2003;114:614-623. 3.

Tamás G, Pálvölgyi L, Takáts A, Szirmai Imre, Kamondi A. Contralateral

voluntary movement inhibits Parkinsonian tremor and variably influences essential tremor. Neurosci Lett 2004;357:187-190. 4.

Tamás G, Feyér D, Magyar A, Pálvölgyi L, Takáts A, Szirmai I, Kamondi A. A

Parkinson-tremor és az esszenciális tremor elkülönítése elektrofiziológiai módszerrel. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2004;57(7-8):257-264. 5.

Tamás G, Pálvölgyi L, Takáts A, Szirmai I, Kamondi A. Post-movement beta

synchronization is delayed by essential tremor but not by Parkinsonian tremor. Közlésre leadva (Neurosci Lett).

Absztraktok:

1.

Kamondi A, Tamás G, Takáts A, Szirmai I. Event-related EEG changes during

cued movement in Parkinson's disease. Journal of the Neurological Sciences 2001;187:S228. 2.

Tamás G, Feyér D, Magyar A, Szirmai I, Kamondi A. Influence of contralateral

voluntary movement on Parkinson and essential tremor. Muscle&Nerve 2003;28:S51. 3.

Tamás G, Magyar A, Pálvölgyi L, Takáts A, Szirmai I, Kamondi A. Post-

movement beta synchronization is reduced in Parkinson’s disease and delayed in essential tremor. Mov Disord 2004;19(S9):S60.

88

Irodalomjegyzék

X. Irodalomjegyzék 1.

Lábos E. Az elektrofiziológia fejlődésének állomásai. Fizikai Szemle 1996/6:195.

2.

Niedermeyer E. Historical aspects. In: Niedermeyer E, Lopes da Silva FH ed. Electroencephalography. Baltimore, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. pp. 1-15.

3.

Berger H. Das Elektroenkephalogramm des Menschen. Kommentierter Reprint des Ersdr. aus dem Jahre 1938, Halle, Frankfurt am Main: pmi-Verl., 1991.

4.

Kamondi A, Szirmai I. Topographic EEG analysis in two patients with basilar thrombosis. Clin Electroencephalogr 1993;24(3):138-45.

5.

Lopes da Silva FH, Rotterdam AV. Biophysical aspects of EEG and magnetoencephalogram generation. In: Niedermeyer E, Lopes da Silva FH ed. Electroencephalography. Baltimore, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. pp. 93-110.

6.

Czéh G, Puskár Z. Celluláris neurbobiológia. Budapest-Pécs: Dialóg Campus, 2001.

7.

Vizi ES, Kiss JP, Lendvai B. Nonsynaptic communication in the central nervous system. Neurochem Int 2004;45:443-451.

8.

Lopes da Silva FH, Pfurtscheller G. Basic concepts on EEG synchronization and desynchronization. In: Pfurtscheller G and Lopes da Silva FH ed. Event-related desynchronization.

Handbook

of

Electroencephalography

and

Clinical

Neurophysiology, Revised Series, Vol. 6, Elsevier Science BV, 1999. pp. 3-13. 9.

Nunez PL. Neocortical dynamics and human EEG rhythms. New York: Oxford University Press, 1995.

10.

Pfurtscheller G, Lopes da Silva FH. Event-related EEG/MEG synchronization and desynchronization: basic principles. Clin Neurophysiol 1999;110:1842-1857.

11.

Jones BE. Activity, modulation and role of basal forebrain cholinergic neurons innervating the cerebral cortex. Prog Brain Res 2004;145:157-169.

12.

Ingvar DH, Sjolund B, Ardo A. Correlation between dominant EEG frequency, cerebral oxygen uptake and blood flow. Electroenceph clin Neurophysiol. 1976;41(3):268-276.

89

Irodalomjegyzék 13.

Niedermeyer E. The normal EEG of the waking adult. In: Niedermeyer E, Lopes da Silva FH ed. Electroencephalography. Baltimore, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. pp. 149-174.

14.

Arroyo S, Lesser RP, Gordon B, Uematsu S, Jackson D, Webber R. Functional significance of the mu rhythm of human cortex: an electrophysiologic study with subdural electrodes. Electroenceph clin Neurophysiol 1993;87(3):76-87.

15.

Steriade M, Gloor P, Llinas RR, Lopes de Silva FH, Mesulam MM. Report of IFCN Committee on Basic Mechanisms. Basic mechanisms of cerebral rhythmic activities. Electroenceph clin Neurophysiol 1990;76:481-508.

16.

Gray CM, McCormick DA. Chattering cells: superficial pyramidal neurons contributing to the generation of synchronous oscillations in the visual cortex. Science 1996;274(5284):109-113.

17.

Llinas RR, Grace AA, Yarom Y. In vitro neurons in mammalian cortical layer 4 exhibit intrinsic oscillatory activity in the 10- to 50-Hz frequency range. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(3):897-901.

18.

Krauss GL, Webber WRS. Digital EEG. In: Niedermeyer E, Lopes da Silva FH ed. Electroencephalography. Baltimore, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins, 1999. pp. 781-797.

19.

Breuer H. Fizika. SH Atlasz. Springer-Verlag Budapest, 1993.

20.

Deecke L, Scheid P, Kornhuber HH. Distribution of readiness potential, premotion positivity, and motor potential of the human cerebral cortex preceding voluntary finger movements. Exp Brai Res 1969;7:158-168.

21.

Walter GW, Cooper R, Aldridge VJ, McCallum WC, Winter AL. Contingent negative variation: An electric sign of sensorimotor association and expectancy in the human brain. Nature 1964;203:380-384.

22.

Damen EJP, Freude G, Brunia CHM. The differential effects of extremity and movement side on the scalp distribution of the readiness potential (RP) and the stimulus

preceding

negativity

(SPN).

Electroenceph

clin

Neurophysiol

1996;99:508-516. 23.

Pfurtscheller G, Aranibar A. Event-related desynchronization detected by power measurements of scalp EEG. Electroenceph clin Neurophysiol 1977;42:817-826.

90

Irodalomjegyzék 24.

Lopes da Silva FH. Neural mechanisms underlying brain waves: from neural membranes to networks. Electroenceph clin Neurophysiology 1991;79:81-93.

25.

Nogawa T, Katayama K, Tabata Y, Ohshio T, Kawahara T. Changes in amplitude of the EEG induced by a photic stimulus. Electroenceph clin Neurophysiol 1976;40:78-88.

26.

Lutzenberger W, Pulvermüller F, Birbaumer N. Words and pseudowords elicit distinct patterns of 30Hz EEG responses in humans. Neurosci Lett 1994;176:115118.

27.

Pfurtscheller G, Stančak A, Neuper C. Post-movement beta synchronisation. A correlate of an idling motor area? Electroenceph clin Neurophysiol 1996;98:281293.

28.

Stančak A, Pfurtscheller G. Desynchronization and recovery of beta rhythms during brisk and slow self-paced finger movements in man. Neurosci Lett 1995;196:21-24.

29.

Feige B, Kristeva-Feige R, Rossi S, Pizzella V, Rossini PM. Neuromagnetic study of movement-related changes in rhythmic brain activity. Brain Res 1996;734:25260.

30.

Klimesch W, Schimke H, Pfurtscheller G. Alpha frequency, cognitive load and memory performance. Brain Topogr 1993;5(3):241-251.

31.

Klimesch W, Doppelmayr M, Russegger H, Pachinger Th, Schwaiger J. Induced alpha band power changes in the human EEG and attention. Neurosci Lett 1998;244:73-76.

32.

Pfurtscheller G, Neuper C, Krausz G. Functional dissociation of lower and upper frequency mu rhythms in relation to voluntary limb movement. Clin Neurohysiol 2000;111:1873-1879.

33.

Salmelin R, Hari R. Spatiotemporal characteristic of sensorimotor neuromagnetic rhythms related to thumb movement. Neuroscience 1994;60:537-550.

34.

Szurhaj W, Derambure P, Labyt E, Cassim F, Bourriez JL, Isnard J, Guieu JD, Mauguiere F. Basic mechanisms of central rhythms reactivity to preparation and execution of a voluntary movement: a stereoelectroencephalographic study. Clin Neurophysiol 2003;114:107-119.

91

Irodalomjegyzék 35.

Crone NE, Miglioretti DL, Gordon B, Sieracki JM, Wilson MT, Uematsu S, Lesser

RP.

Functional

mapping of human sensorimotor

cortex with

electrocorticographic spectral analysis: I. Alpha and beta event-related desynchronization. Brain 1998;121:2271-2299. 36.

Pfurtscheller G, Neuper C. Event-related synchronization of mu rhythm in the EEG over the cortical hand area in man. Neurosci Lett 1994;174:93-96.

37.

Pfurtscheller G. Event-related synchronization (ERS): an electrophysiological correlate of cortical areas at rest. Electroenceph clin Neurophysiol 1992;83:62-69.

38.

Shaw JC. Intention as a component of the alpha-rhythm response to mental activity. Int J Psychophysiol 1996;24:7-23.

39.

Boiten F, Sergeant J, Geuze R. Event-related desynchronization: the effects of energetic and computational demands. Electroenceph clin Neurophysiol 1992;82:302-309.

40.

Dujardin K, Derambure P, Defebvre L, Bourriez JL, Jacquesson JM, Guieu JD. Evaluation of event-related desynchronization (ERD) during recognition task: effect of attention. Electroenceph clin Neurophysiol 1993;86:353-356.

41.

Neubauer AC, Sange G, Pfurtscheller G. Psychometric intelligence and eventrelated desynchronization during performance of a letter matching task. In: Pfurtscheller G, Lopes da Silva FH ed. Event-Related Desynchronization: Handbook of Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, Vol.6., Revised ed Elsevier, 1999. pp. 219-231.

42.

Stančak A, Pfurtscheller G. Mu-rhythm changes in brisk and slow self-paced finger movements. NeuroReport 1996;7:1161-1164.

43.

Pfurtscheller G, Zalaudek K. Event-related beta synchronization after wrist, finger and thumb movement. Electroenceph clin Neurophysiol 1998;109:154-160.

44.

Stančak A, Pfurtscheller G. The effects of handedness and type of movement on the contralateral preponderance of mu-rhythm desynchronization. Electroenceph clin Neurophysiol 1996;99:174-182.

45.

Derambure P, Defebvre L, Dujardin K, Bourriez JL, Jacquesson JM, Destee A, Guieu JD. Effect of aging on the spatio-temporal pattern of event-related desynchronization during voluntary movement. Electroenceph clin Neurophysiol 1993;89:197-203.

92

Irodalomjegyzék 46.

Stančak A, Riml A, Pfurtscheller G. The effects of external load on movementrelated changes of the sensorimotor EEG rhythms. Electroenceph clin Neurophysiol 1997;102:495-504.

47.

Pfurtscheller G. Central beta rhythm during sensorimotor activities in man. Electroenceph clin Neurophysiol 1981;51:253-264.

48.

Pfurtscheller G, Neuper C. Motor imagery activates primary sensorimotor area in humans. Neurosci Lett 1997;239:65-68.

49.

Neuper C, Pfurtscheller G. Motor imagery and ERD. In: Pfurtscheller G, Lopes da Silva

FH

ed.

Event-Related

Desynchronization:

Handbook

of

Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, Vol.6., Revised ed Elsevier, 1999. pp. 303-325. 50.

Pfurtscheller G, Neuper C, Flotzinger D, Pregenzer M. EEG-based discrimination between imagination of right and left hand movement. Electroenceph clin Neurophysiol 1997;103:642-651.

51.

Stančák A, Pfurtscheller G. Event-related desynchronization of central beta rhythms during brisk and slow self-paced finger movements of dominant and nondominant hand. Cogn Brain Res 1996;4:171-183.

52.

Pfurtscheller G, Woertz M, Supp G, Lopes da Silva FH. Early onset of postmovement beta electroencephalogram synchronization in the supplementary motor area during self-paced finger movement in man. Neurosci Lett 2003;339:111-114.

53.

Ohara S, Ikeda A, Kunieda T, Yazawa S, Baba K, Nagamine T, Taki W, Hashimoto N, Mihara T, Shibasaki H.

Movement-related change of

electrocorticographic activity in human supplementary motor area proper. Brain 2000;123:1203-1215. 54.

Andrew C, Pfurtscheller G. Lack of bilateral coherence of post-movement central beta oscillations in the human electroencephalogram. Neurosci Lett 1999;273:8992.

55.

Cassim F, Monaca C, Szurhaj W, Bourriez JL, Defebvre L, Derambure P, Guieu JD. Does post-movement beta synchronization reflect an idling motor cortex? Neuroreport 2001;12:3859-3863.

93

Irodalomjegyzék 56.

Alegre M, de Gurtubay IG, Labarga A, Iriarte J, Malanda A, Artieda J. Alpha and beta oscillatory activity during a sequence of two movements. Clin Neurophysiol 2004;115:124-130.

57.

Pfurtscheller G, Woertz M, Müller G, Wriessnegger S, Pfurtscheller K. Contrasting behavior of beta event-related synchronization and somatosensory evoked potential after median nerve stimulation during finger manipulation in man. Neurosci Lett 2002;323:113-116.

58.

Pfurtscheller G, Stančak A Jr, Edlinger G. On the existence of different types of central beta rhythms below 30 Hz. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;102(4):316-325.

59.

Chen R, Yaseen Z, Cohen LG, Hallett M. Time course of corticospinal excitability in reaction time and self-paced movements. Ann Neurol 1998;44:317325.

60.

Alegre M, Labarga A, Gurtubay IG, Iriarte J, Malanda A, Artieda J. Movementrelated changes in cortical oscillatory activity in ballistic, sustained and negative movements. Exp Brain Res 2003;148:17-25.

61.

Alegre M, Labarga A, Gurtubay IG, Iriarte J, Malanda A, Artieda J. Beta EEG changes during passive movements: sensory afferences contribute to the beta event-related desynchronization in humans. Neurosci Lett 2002;331:29-32.

62.

Stančak A. The electroencephalographic ß synchronization following extension and flexion finger movements in humans. Neurosci lett 2000;284:41-44.

63.

Stančak A, Pfurtscheller G. Effects of handedness on movement-related changes of central beta rhythms. J Clin Neurophysiol 1997;14(5):419-428.

64.

Neuper C, Pfurtscheller G. Post-movement beta synchronization of beta rhythms in the EEG over the cortical foot area in man. Neurosci Lett 1996;216:17-20.

65.

Stančak A, Feige B, Lücking CH, Kristeva-Feige R. Oscillatory cortical activity and movement-related potentials in proximal and distal movements. Clin Neurophysiol 2000;111:636-650.

66.

Neuper C, Pfurtscheller G. Evidence for distinct beta resonance frequencies related to specific sensorimotor cortical areas. Clin Neurophysiol 2001;112:20842097.

94

Irodalomjegyzék 67.

Pfurtscheller G, Neuper C, Pichler-Zalaudek K, Edlinger G, Lopes da Silva FH. Do brain oscillations of different frequencies indicate interaction between cortical areas in humans? Neuroci Lett 2000;286:66-68.

68.

Pfurtscheller G, Krausz G, Neuper C. Mechanical stimulation of the fingertip can induce bursts of ß oscillations in sensorimotor areas. J Clin Neurophysiol 2001;18(6):559-564.

69.

Schnitzler A, Salenius S, Salmelin R, Jousmaki V, Hari R. Involvement of primary motor cortex in motor imagery: a neuromagnetic study. NeuroImage 1997;6:201-208.

70.

Pfurtscheller G, Pichler-Zalaudek K, Ortmayr B, Diez J, Reisecker F. Postmovement beta synchronization in patients with Parkinson’s disease. J Clin Neurophysiol 1998;15:243-250.

71.

Labyt E, Devos D, Bourriez JL, Cassim F, Destee A, Guieu JD, Defebvre L, Derambure P. Motor preparation is more impaired in Parkinson's disease when sensorimotor integration is involved. Clin Neurophysiol 2003;114:2423-2433.

72.

Devos D, Labyt E, Derambure P, Bourriez JL, Cassim F, Guieu JD, Destee A, Defebvre L. Effect

of L-Dopa on the pattern of movement-related

(de)synchronisation in advanced Parkinson's disease. Neurophysiol Clin 2003;33:203-212. 73.

Devos D, Labyt E, Cassim F, Bourriez JL, Reyns N, Touzet G, Blond S, Guieu JD, Derambure P, Destee A, Defebvre L. Subthalamic stimulation influences postmovement cortical somatosensory processing in Parkinson's disease. Eur J Neurosci 2003;18:1884-1888.

74.

Labyt E, Szurhaj W, Bourriez JL, Cassim F, Defebvre L, Destee A, Derambure P. Influence of aging on cortical activity associated with a visuo-motor task. Neurobiol Aging 2004;25:817-827.

75.

Schober T, Wenzel K, Feichtinger M, Schwingenschuh P, Strebel A, Krausz G, Pfurtscheller

G.

Restless

electroencephalographic

beta

legs

syndrome:

oscillations-

an

changes ERD/ERS

of study.

induced Sleep

2004;27(1):147-150. 76.

Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998;13:2-23.

95

Irodalomjegyzék 77.

Kamondi A. A tremorok felosztása és elkülönítése. In: Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Ed: Takáts A. Budapest: Melania Kiadó;2001:119-135.

78.

Hallett M. Overview of human tremor physiology. Mov Disord 1998;13(S3):4348.

79.

Dauer W, Przedborski S. Parkinson’s disease: mechanisms and models. Neuron 2003;39(6):889-909.

80.

Goetz CG, Chmura TA, Lanska DJ. The history of Parkinson’s disease: Part 2 of the MDS-sponsored History of Movement Disorders Exhibit, Barcelona, June, 2000. Mov Disord 2001;16:156-161.

81.

Papp M, Kovács T. A Parkinson-syndromák neuropathologiája. In: Takáts A ed. Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Budapest: Melania Kiadó, 2001. pp. 135159.

82.

Takáts A. A Parkinson-kór diagnosztikai kritériumai és differenciáldiagnosztikája. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2003;56(5-6):144-154.

83.

Bokor M. A mozgászavarok epidemiológiája. In: Takáts A ed. Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Budapest: Melania Kiadó, 2001. pp. 59-72.

84.

Takáts A. A mozgászavarok felosztása. Parkinson-kór és Parkinson-syndromák. In: Takáts A ed. Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Budapest: Melania Kiadó, 2001. pp. 119-135.

85.

Berardelli A, Rothwell JC, Thompson PD, Hallett M. Pathophysiology of bradykinesia in Parkinson’s disease. Brain 2001;124:2131-2146.

86.

Corcos DM, Chen CM, Quinn NP, McAuley J, Rotwell JC. Strength in Parkinson’s disease: relationship to rate of force generation and clinical status. Ann Neurol 1996;39:79-88.

87.

Hallett M, Shahani BT, Young RR. Analysis of stereotyped voluntary movements at the elbow in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1977;40:1129-1135.

88.

Wierzbicka MM, Staude G, Wolf W, Dengler R. Relationship between tremor and the onset of rapid voluntary contraction in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:782-787.

89.

Elble RJ. Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis. Neurology 2000;54(S4):2-6.

96

Irodalomjegyzék 90.

Freeman JS, Cody FW, Schady W. The influence of external timing cues upon the rhythm of voluntary movements in parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1078-1084.

91.

Cunnington R, Iansek R, Bradshaw JL. Movement-related potentials in Parkinson’s disease: external cues and attentional strategies. Mov Disord 1999;1:63-68.

92.

Rao G, Fisch L, Srinivasan S, D’Amiko F, Okada T, Eaton C, Robbins C. Does this patient have Parkinson disease? JAMA 2003;289(3):347-353.

93.

Wakabayashi K, Takahashi H. Neuropathology of autonomic nervous system in Parkinson's disease. Eur Neurol 1997;38(S2):2-7.

94.

Brotini S, Gigli GL. Epidemiology and clinical features of sleep disorders in extrapyramidal disease. Sleep Med 2004;5(2):169-179.

95.

Schrag A. Psychiatric aspects of Parkinson's disease- an update. J Neurol 2004;251(7):795-804.

96.

Szirmai I, Kovács T. Parkinson-szindróma és kognitív zavarok. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2002;55(7-8):220-225.

97.

Foltynie T, Brayne C, Barker RA. The heterogenity of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol 2002;249(2):138-145.

98.

Schiess MC, Zheng H, Soukup VM, Bonnen JG, Nauta HJW. Parkinson’s disease subtypes: clinical classification and ventricular cerebrospinal fluid analysis. Parkinsonism and Rel Disord 2000;6:69-76.

99.

Jankovic J, McDermott M, Carter J, Gauthier S, Goetz C, Golbe L, Huber S, Koller W, et al. Variable expression of Parkinson’s disease: a base-line analysis of the

DATATOP

cohort.

The

Parkinson

Study

Group.

Neurology

1990;40(10):1529-1534. 100. Jankovic J, Kapadia AS. Functional decline in Parkinson disease. Arch Neurol

2001;58:1611-1615. 101. Rinne JO, Rummukainen J, Paljarvi L, Rinne UK. Dementia in Parkinson’s

disease is related to neuronal loss in the medial substantia nigra. Ann Neurol 1989;26(1):47-50. 102. Jellinger KA. Post mortem studies in Parkinson’s disease- is it possible to detect

brain areas for specific symptoms? J Neural Transm Suppl 1999;56:1-29.

97

Irodalomjegyzék 103. Jellinger KA, Paulus W. Clinico-pathological correlations in Parkinson’s disease.

Clin Neurol Neurosurg 1992;94(S1):86-88. 104. Strarkstein SE, Petracca G, Chemerinski E, Teson A, Sabe L, Merello M,

Leiguarda R. Depression in classic versus akinetic-rigid Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13(1):29-33. 105. Gasser T. Genetics of Parkinson’s disease. J Neurol 2001;248:833-840. 106. McGeer PL, McGeer EG. Inflammation and neurodegeneration in Parkinson’s

disease. Parkinsonism and Rel Disord 2004;10:S3-S7. 107. Teismann P, Schulz JB. Cellular pathology of Parkinson’s disease: astrocytes,

microglia and inflammation. Cell Tissue Res 2004;318:149-161. 108. Jellinger KA. Lewy body-related α-synucleinopathy in the aged human brain. J

Neural Transm 2004;111:1219-1235. 109. Braak H, Rüb U, Gai WP, Del Tredici K. Idiopathic Parkinson’s disease: possible

routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm 2003;110:517-536. 110. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, Arbizu J, Giménez-Amaya JM.

The Basal Ganglia and Disorders of Movement: Pathophysiological Mechanisms. News in Physiological Sciences 2002;17(2):51-55. 111. Jenkins IH, Fernanez W, Playford ED et al. Impaired activation of the

supplementary motor area in Parkinson’s disease is reversed when akinesia is treated with apomorfine. Ann Neurol 1992;32:749. 112. Wichmann T, Bergman H, Starr PA, Subramanian T, Watts RL, DeLong MR.

Comparison of MPTP-induced changes in spontaneous neuronal discharge in the internal pallidal segment and in the substantia nigra pars reticulata in primates. Exp Brain Res 1999;125(4):397-409. 113. Hazrati LN, Parent A. Projection from the external pallidum to the reticular

thalamic nucleus in the squirrel monkey. Brain Res 1991;550:142-146. 114. Pare D, Curro’Dossi R, Steriade M. Neuronal basis of the parkinsonian resting

tremor: a hypothesis and it’s implications for treatment. Neuroscience 1990;35:217-226.

98

Irodalomjegyzék 115. Kassubek J, Juengling FD, Hellwig B, Knauff M, Spreer J, Lücking CH.

Hypermetabolism in the ventrolateral thalamus in unilateral Parkinsonian resting tremor: a positron emission tomography study. Neurosci Lett 2001;304:17-20. 116. Brodkey JA, Tasker RR, Hamani C, McAndrews MP, Dostrovsky JO, Lozano

AM. Tremor cells in the human thalamus: differences among neurological disorders. J Neurosurg 2004;101(1):43-47. 117. Levy R, Ashby P, Hutchison D, Lang Ae, Lozano AM, Dostrovsky JO.

Dependence of subthalamic nucleus oscillations on movement and dopamine in Parkinson’s disease. Brain 2002;125:1196-1209. 118. Brown P, Mazzone P, Oliviero A, Altibrandi MG, Pilato F, Tonali PA, Di Lazzaro

V. Effects of stimulation of the subthalamicus area on oscillatory pallidal activity in Parkinson’s disease. Exp Neurol 2004;188(2):480-490. 119. Foffani G, Priori A, Egidi M, Rampini P, Tamma F, Caputo E, Moxon KA,

Cerutti S, Barbieri S. 300-Hz subthalamic oscillations in Parkinson's disease. Brain 2003;126:2153-2163. 120. Krack P, Hamel W, Mehdorn HM, Deuschl G. Surgical treatment of Parkinson’s

disease. Curr Opin Neurol 1999;12:417-425. 121. Alberts WW. A simple view of Parkinsonian tremor. Electrical stimulation of

cortex adjacent to the Rolandic fissure in awake man. Brain Res 1972;44:357-369. 122. Parker F, Tzourio N, Blond S, Petit H, Mazoyer B. Evidence for a common

network of brain structures involved in Parkinsonian tremor and voluntary repetitive movement. Brain Res 1992;584:11-17. 123. Hagbarth KE, Wallin G, Löfstedt L, Aquilonius SM. Muscle spindle activity in

alternating tremor of Parkinsonism and in clonus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975;38:636-641. 124. Louis ED. Essential tremor. Lancet Neurol 2005;4:100-110. 125. Findley LJ. Epidemiology and genetics of essential tremor. Neurology

2000;54(S4):S8-S13. 126. Bain P, Brin M, Deuschl G, Elble R, Jankovic J, Findley L, Koller WC, Pahwa R.

Criteria for the diagnosis of essential tremor. Neurology 2000;54(S4):S7.

99

Irodalomjegyzék 127. Louis ED, Shungu DC, Chan S, Mao X, Jurewicz EC, Watner D. Metabolic

abnormality in the cerebellum in patients with essential tremor: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Neurosci Lett 2002;333:17-20. 128. Dogu O, Sevim S, Louis ED, Kaleagasi H, Aral M. Reduced body mass index in

patients with essential tremor. Arch Neurol 2004;61:386-389. 129. Rajput A, Robinson CA, Rajput AH. Essential tremor course and disability: A

clinicopathologic study of 20 cases. Neurology 2004;62(6):932-936. 130. Elble RJ. Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis.

Neurology 2000;54(S4):S2-S6. 131. Elble RJ. Essential tremor frequency decreases with time. Neurology

2000;55:1547-1551. 132. Duane DD, Vermilion KJ. Cognitive deficits in patients with essential tremor.

Neurology 2002;58(11):1706. 133. Chatterjee A, Jurewicz EC, Applegate LM, Louis ED. Personality in essential

tremor: further evidence of non-motor manifestations of the disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(7):958-961. 134. Louis ED, Jurewicz EC. Olfaction in essential tremor patients with and without

isolated rest tremor. Mov Disord 2003;18(11):1387-1389. 135. Louis ED, Bromley SM, Jurewicz EC, Watner D. Olfactory dysfunction in

essential tremor: a deficit unrelated to disease duration or severity. Neurology 2002;59(10):1631-1633. 136. Louis ED, Shungu DC, Chan S, Mao X, Jurewicz EC, Watner D. Metabolic

abnormality in the cerebellum in patients with essential tremor: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Neurosci Lett 2002;333:17-20. 137. Gulcher JR, Jonsson P, Kong A, et al. Mapping of a familial essential tremor gen,

FET1, to chromosome 3q13. Nature Genet 1997;17:84-87. 138. Higgins JJ, Lombardi RQ, Pucilowska J, Ruszczyk MU. Integrated physical map

of the human essential tremor gene region (ETM2) on chromosome 2p24.3-p24.2. Am J Med Genet 2004;127B(1):128-30. 139. Hallett M, Dubinsky RM. Glucose metabolism in the brain of patients with

essential tremor. J Neurol Sci 1993;114:45-48.

100

Irodalomjegyzék 140. Hua SE, Lenz FA. Posture-related oscillations in human cerebellar thalamus in

essential tremor are enabled by voluntary motor circuits. J Neurophysiol 2005;93(1):117-127. 141. Wilms H, Sievers J, Deuschl G. Animal models of tremor. Mov Disord

1999;14:557-571. 142. Hellwig B, Haussler S, Schelter B, Lauk M, Guschlbauer B, Timmer J, Lucking

CH. Tremor-correlated cortical activity in essential tremor. Lancet 2001;357:519523. 143. Pinto AD, Lang AE, Chen R. The cerebellothalamocortical pathway in essential

tremor. Neurology 2003;60:1985-1987. 144. Deuschl G, Wenzelburger R, Loffler K, Raethjen J, Stolze H. Essential tremor and

cerebellar dysfunction clinical and kinematic analysis of intention tremor. Brain 2000;123:1568-1580. 145. Stolze H, Petersen G, Raethjen J, Wenzelburger R, Deuschl G. The gait disorder

of advanced essential tremor. Brain 2001;124:2278-2286. 146. Koster B, Deuschl G, Lauk M, Timmer J, Guschlbauer B, Lucking CH. Essential

tremor and cerebellar dysfunction: abnormal ballistic movements. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:400-405. 147. Halliday DM, Conway BA, Farmer SF, Shahani U, Russell AJ, Rosenberg JR.

Coherence between low-frequency activation of the motor cortex and tremor in patients with essential tremor. Lancet 2000;355:1149-1153. 148. Romeo S, Berardelli A, Pedace F, Inghilleri M, Giovannelli M, Manfredi M.

Cortical excitability in patients with essential tremor. Muscle Nerve 1998;21:1304-1308. 149. Hellwig B, Schelter B, Guschlbauer B, Timmer J, Lücking CH. Dynamic

synchronization of central oscillators in essential tremor. Clin Neurophysiol 2003;114:1462-1467. 150. Elble RJ. Central mechanisms of tremor. J Clin Neurophysiol 1996;13:133-144. 151. Deuschl G, Elble RJ. The pathophysiology of essential tremor. Neurology

2000;54:14-20. 152. Bock O, Wenderoth N. Dependence of peripheral tremor on mechanical

pertubations: a modelling study. Biol Cybern 1999;80:103-108.

101

Irodalomjegyzék 153. Elble RJ, Higgins C, Hughes L. Phase resetting and frequency entrainment of

essential tremor. Exp Neurol 1992;116:355-361. 154. Lauk M, Timmer J, Guschlbauer B, Hellwig B, Lücking CH. Variability of

frequency and phase between antagonistic muscle pairs in pathological human tremors. Muscle & Nerve 2001;24:1365-1370. 155. Teräväinen H, Evarts E, Calne D. Effects of kinesthetic inputs on Parkinsonian

tremor. Adv Neurol 1979;24:161-173. 156. Jobges EM, Elek J, Rollnik JD, Dengler R, Wolf W. Vibratory proprioceptive

stimulation affects Parkinsonian tremor. Parkinsonism Relat Disord 2002;8:171176. 157. Britton TC, Thompson PD, Day BL, Rothwell JC, Findley LJ, Marsden CD.

Modulation of postural tremors at the wrist by supramaximal electrical median nerve shocks in essential tremor, Parkinson's disease and normal subjects mimicking tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:1085-1089. 158. Britton TC, Thompson PD, Day BL, Rothwell JC, Findley LJ, Marsden CD.

Modulation of postural wrist tremor by magnetic stimulation of the motor cortex in patients with Parkinson's disease or essential tremor and in normal subjects mimicking tremor. Ann Neurol 1993;33:473-479. 159. Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Toro C, Wassermann EM, Hallett M. Resetting of

essential tremor and postural tremor in Parkinson's disease with transcranial magnetic stimulation. Muscle & Nerve 1994;17:800-807. 160. Lee RG, Stein RB. Resetting of tremor by mechanical pertubations: a comparison

of essential tremor and parkinsonian tremor. Ann Neurol 1981;10:523-531. 161. Hagbarth KE, Wallin G, Löfstedt L, Aquilonius SM. Muscle spindle activity in

alternating tremor of Parkinsonism and in clonus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975;38:636-641. 162. Boose A, Spieker S, Jentgens C, Dichgans J. Wrist tremor: investigation of

agonist-antagonist interaction by means of long-term EMG recording and crossspectral analysis. Electroenceph clin Neurophysiol 1996;101:355-363. 163. Spieker S, Boose A, Breit S, Dichgans J. Long-term measurement of tremor.

Movement Disord 1998;13:81-84.

102

Irodalomjegyzék 164. Lauk M, Timmer J, Guschlbauer B, Hellwig B, Lücking CH. Variability of

frequency and phase between antagonistic muscle pairs in pathological human tremors. Muscle & Nerve 2001;24:1365-1370. 165. Raethjen J, Lindemann M, Schmaljohann H, Wenzelburger R, Pfister G, Deuschl

G. Multiple oscillators are causing parkinsonian and essential tremor. Movement Disord 2000;15:84-94. 166. Hellwig B, Haussler S, Lauk M, Guschlbauer B, Koster B, Kristeva-Feige R,

Timmer J, Lucking CH. Tremor-correlated cortical activity detected by electroencephalography. Clin Neurophysiol. 2000;111:806-809. 167. Chen R, Kumar S, Garg RR, Lang AE. Impairment of motor cortex activation and

deactivation in Parkinson's disease. Clin Neurophysiol 2001;112:600-607. 168. Volkmann J, Joliot M, Mogilner A, Ioannides AA, Lado F, Fazzini E, Ribary U,

Llinás R. Central motor loop oscillations in parkinsonian resting tremor revealed by magnetoencephalography. Neurology 1996;46:1359-1370. 169. Parker F, Tzurio N, Blond S, Petit H, Mazoyer B. Evidence for a common

network of brain stuctures involved in parkinsonian tremor and voluntary repetitive movement. Brain Res 1992;584:11-17. 170. Hoover JE, Strick PL. Multiple output channels in the basal ganglia. Science

1993;259:819-821. 171. Lee CS, Schultzer M, Mak E, Hammerstad JP, Calne S, Calne DB. Patterns of

asymmetry do not change over the course of idiopathic parkinsonism: implication for pathogenesis. Neurology 1995;45:435-439. 172. Kempster PA, Gibb WR, Stren GM, Lees AJ. Asymmetry of substantia nigra

neuronal loss in Parkinson’s disease and its relevance to the mechanism of levodopa related motor fluctuations. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989;52:7276. 173. Tatsch K, Schwarz J, Mozley PD, Linke R, Pogarell O, Oertel WH, Fieber RS,

Hahn K, Kung HF. Relationship between clinical features of Parkinson’s disease and presynaptic dopamine transporter binding assessed with [123I]IPT and single photon emission tomography. Eur J Nucl Med 1997;24:415-421.

103

Irodalomjegyzék 174. de la Fuente-Fernandez R, Kishore A, Calne DB, Ruth TJ, Stoessl AJ.

Nigrostriatal dopamine system and motor lateralization. Behav Brain Res 2000;112:63-68. 175. Anonymous. Guideline thirteen: guidelines for standard electrode position

nomenclature. American Electrophysiologic Society. J Clin Neurophysiol 1994;11:111-113. 176. Pfurtscheller G, Aranibar A. Evaluation of event-related desynchronization (ERD)

preceding and following voluntary self-paced movement. Electroenceph clin Neurophysiol 1979;46:138-146. 177. Cassim F, Szurhaj W, Sediri H, Devos D, Bourriez J, Poirot I, Derambure P,

Defebvre L, Guieu J. Brief and sustained movements: differences in event-related (de)synchronisation (ERD/ERS) patterns. Clin Neurophysiol 2000;111:20322039. 178. Magnani G, Cursi M, Leocani L, Volonté MA, Locatelli T, Elia A, Comi G.

Event-related desynchronization to contingent negative variation and self-paced movement paradigms in Parkinson's disease. Mov Disord 1998;13:653-660. 179. van Burik M, Knösche T, Edlinger G, Neuper C, Pfurtscheller G, Peters M. Post-

movement beta oscillations studied with linear estimation. Electroenceph clin Neurophysiol 1998;106:195-198. 180. Filippi MM, Oliveri M, Pasqualetti P, Cicinelli P, Traversa R, Vernieri F, Palmieri

MG, Rossini PM. Effects of motor imagery on motor cortical output topography in Parkinson’s disease. Neurology 2001;57:55-61. 181. Warabi T, Noda H, Yanagisawa N, Tashiro K, Shindo R. Changes in sensorimotor

function associated with the degree of bradykinesia of Parkinson's disease. Brain 1986;109:1209-1224. 182. Castillo U, Bennett KM, Bonfiglioli C, Peppard RF. The reach-to grasp

movement in Parkinson's disease before and after dopaminergic medication. Neuropsychologia 2000;38:46-59. 183. Bennett KM, O'Sullivan JD, Peppard RF, McNeill PM, Castiello U. The effect of

unilateral posteroventral pallidotomy on the kinematics of the reach to grasp movement. J Neurol Neurosur Psychiatry 1998;65:479-487.

104

Irodalomjegyzék 184. Bradshaw JL, Phillips JG, Dennis C, Mattingley JB, Andrewes D, Chiu E, Pierson

JM, Bradshaw JA. Initiation and execution of movement sequences in those suffering from and at risk of developing Huntington's disease. J Clin Exp Neuropsych 1992;14:179-192. 185. Ball T, Schreiber A, Feige B, Wagner M, Lucking CH, Kristeva-Feige R. The role

of higher-order motor areas in voluntary movement as revealed by high-resolution EEG and fMRI. Neuroimage 1999;10:682-694. 186. Tamás G, Szirmai I, Pálvölgyi L, Takáts A, Kamondi A. Impairment of post-

movement beta synchronization in Parkinson's disease is related to laterality of tremor. Clin Neurophysiol 2003;114(4):614-623. 187. Timmermann L, Gross J, Dirks M, Volkmann J, Freund HJ, Schnitzler A. The

cerebral oscillatory network of parkinsonian resting tremor. Brain 2003;126:199212. 188. Tamás G, Pálvölgyi L, Takáts A, Szirmai I, Kamondi A. Contralateral voluntary

hand movement inhibits human parkinsonian tremor and variably influences essential tremor. Neurosci Lett 2004;357:187-190. 189. Rossini PM, Babiloni F, Bernardi G, Cecchi L, Johnson PB, Malentacca A,

Stanzione P, Urbano A. Abnormalities of short-latency somatosensory evoked potentials in parkinsonian patients. Electroenceph clin Neurophysiol 1989;74:277289. 190. Restuccia D, Valeriani M, Barba C, Le Pera D, Bentivoglio A, Albanese A,

Rubino M, Tonali P. Abnormal gating of somatosensory inputs in essential tremor. Clin Neurophysiol 2003;114:120-129. 191. Nieuwboer A, Dom R, De Weerdt W, Desloovere K, Fieuws S, Broens-Kaucsik

E. Abnormalities of the spatiotemporal characteristics of gait at the onset of freezing in Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16:1066-1075. 192. Semjen A. Execution-time updating of motor program for rapid serial output.

Percept Mot Skills 1994;79:143-152. 193. Agostino R, Berardelli A, Curra A, Accornero N, Manfredi M. Clinical

impairment of sequential finger movements in Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13:418-421.

105

Irodalomjegyzék 194. Elble RJ, Higgins C, Hughes L. Essential tremor entrains rapid voluntary

movements. Exp Neurol 1994; 126:138-143. 195. Schwartz M, Badarny S, Gofman S, Hocherman S. Visuomotor performance in

patients with essential tremor. Mov Disord 1999;14:988-993. 196. Chen R, Yung D, Li JY. Organization of ipsilateral excitatory and inhibitory

pathways in the human motor cortex. J Neurophysiol 2003;89(3):1256-1264. 197. Sohn YH, Jung HY, Kaelin-Lang A, Hallett M. Excitability of the ipsilateral

motor cortex during phasic voluntary hand movement. Exp Brain Res 2003;148(2):176-85. 198. Shimizu T, Hosaki A, Hino T, Sato M, Komori T, Hirai S, Rossini PM. Motor

cortical disinhibition in the unaffected hemisphere after unilateral cortical stroke. Brain 2002;125:1896-907. 199. Schnitzler A, Kessler KR, Benecke R. Transcallosally mediated inhibition of

interneurons

within

human

primary

motor

cortex.

Exp

Brain

Res

1996;112(3):381-391. 200. Boroojerdi B, Diefenbach K, Ferbert A. Transcallosal inhibition in cortical and

subcortical cerebral vascular lesions. J Neurol Sci 1996;144:160-170. 201. Reggia JA, Goodall S, Levitan S. Cortical map asymmetries in the context of

transcallosal excitatory influences. Neuroreport 2001;12(8):1609-1614. 202. Gerloff C, Cohen LG, Floeter MK, Chen R, Corwell B, Hallett M. Inhibitory

influence of the ipsilateral motor cortex on responses to stimulation of the human cortex and pyramidal tract. J Physiol 1998;510:249-259. 203. Aranyi Z, Mathis J, Hess CW, Rosler KM. Task-dependent facilitation of motor

evoked potentials during dynamic and steady muscle contractions. Muscle & Nerve 1998;21(10):1309-16. 204. Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal ganglia circuits:

neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci 1990;13:266-271. 205. Cunnington R, Windischberger C, Deecke L, Moser E. The preparation and

execution of self-initiated and externally-triggered movement: a study of eventrelated fMRI. Neuroimage 2002;15:373-385.

106

Irodalomjegyzék 206. van Donkelaar P, Stein JF, Passingham RE, Miall RC. Temporary inactivation in

the primate motor thalamus during visually triggered and internally generated limb movements. J Neurophysiol 2000;83:2780-2790. 207. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL: Parallel organization of functionally

segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Ann Rev Neurosci 1985; 9:357-381. 208. Liu J, Morel A, Wannier T, Rouiller EM. Origins of callosal projections to the

supplementary motor area (SMA): a direct comparison between pre-SMA and SMA-proper in macaque monkeys. J Comp Neurol 2002;443:71-85. 209. Luppino G, Matelli M, Camarda R, Rizzolati G. Corticocortical connections of

area F3 (SMA-proper) and area F6 (pre-SMA) in the macaque monkey. J Comp Neurol 1993;338:114-140. 210. Rouiller EM, Babalian A, Kazennikov O, Moret V, Yu XH, Wiesendanger M.

Transcallosal connections of the distal forelimb representations of the primary and supplementary motor cortical areas in macaque monkeys. Exp Brain Res 1994;102:227-243.

107

Összefoglalás

XI. Összefoglalás Az

EEG-vel

regisztrált

mozgás

utáni

beta

szinkronizáció

(PMBS)

a

mozgásszabályozásban résztvevő neuronhálózatok élettani indikátora. A vizsgálataink célja az volt, hogy a különböző motoros kéregterületek szerepét elemezzük a Parkinsonkórban megjelenő tremor (PT) és az essentialis tremor (ET) pathomechanizmusában, összefüggést keressünk a tremor súlyossága és a PMBS paraméterei között. Első munkánkban tíz unilateralis, tremor domináns Parkinson-beteg és nyolc kontroll személy supplementer és primer motoros kéreg felett mért PMBS teljesítményét értékeltük. A PT csoportban a PMBS teljesítménye szignifikánsan kisebb volt a remegő kéz mozgása után. Ugyanazon félteke vizsgálatakor a PMBS magasabb volt a nem remegő kéz mozgása után, mint a remegő kéz mozgása után. Ez arra utal, hogy PT-ban a tremorral összefüggő neuronhálózat befolyásolja a PMBS-t, melynek generálásában valószínűleg corticalis és subcorticalis hálózatok is részt vesznek. Második vizsgálatunkban a PMBS teljesítményét és latenciáját mértük tíz ET betegben, tíz PT betegben és tíz kontroll személyben. Az ET csoportban a tremor súlyossága nem befolyásolta a PMBS teljesítményét, de latenciája szignifikánsan növekedett a súlyosabban remegő kéz mozgása után. A súlyosabb tremor Parkinsonkórban lecsökentette a PMBS-t, de nem növelte a latenciáját. A kontrollokban nem különbözött a PMBS teljesítménye és latenciája a jobb és bal kéz mozgása után. Mivel a PMBS paraméterei különböző módon változnak a PT és ET csoportban, elemzésük segítheti a klinikai diagnózist. Harmadik munkánkban megvizsgáltuk, hogy a mozgató areák interhemispherialis kapcsolatai milyen szerepet játszanak a tremorgenezisben. A tremor csúcsfrekvencián mért teljesítmény változását mértük a kontralaterális kéz fényjelzés után indított (FM), illetve saját elhatározásból végrehajtott mozgása (SPM) alatt 9 PT és 7 ET betegben, accelerometer segítségével. Kontrollként fényszignált alkalmaztunk, melyet nem követett mozgás. A PT szignifikánsan csökkent FM és SPM feladat alatt is, mely arra utal, hogy állandó subcortico-corticalis hálózat generálja, és ez magába foglalja a magasabb rendű motoros kéregterületeket is. Az ET teljesítmény változásának jelentős intra- és interindividuális szórása mindkét mozgásfeladatban arra utal, hogy az ET nem önálló klinikai entitás, ugyanazt a klinikai képet eltérő szerkezetek működészavara is létrehozhatja.

108

Summary

XII. Summary Post-movement beta synchronisation (PMBS) is a physiological indicator of the activity of movement related neural networks. Our aim was to investigate the pathomechanism of parkinsonian (PT) and essential tremor (ET) by studying the correlation between tremor severity and movement related beta rhythm changes of the human EEG. We examined the characteristics of PMBS over the supplementary and primary motor area in 10 patients with unilateral tremor-dominant Parkinson’s disease (PT) and in 8 control subjects. In the PT group, PMBS decreased significantly after the movement of the tremulous hand. In the same hemisphere, PMBS was higher after the movement of the non-affected hand, than after the movement of the tremulous hand. This proves that PMBS in PT is affected by the activity of tremor related neural networks, suggesting that both cortical and subcortical sources are responsible for its generation. We also examined the power and latency of PMBS in ten ET, ten PT and ten control subjects. In ET tremor severity did not influence the amplitude of PMBS, however it was significantly delayed after the movement of the more tremulous hand. More pronounced PT decreased the amplitude of PMBS, but did not delay it. In controls the side of movement did not affect the power and latency of PMBS. The results suggest that neuronal mechanisms underlying PMBS generation are differently affected by ET and PT. Investigation of PMBS might be used for the differential diagnosis of essential tremor and Parkinson’s disease. While voluntary movement suppresses Parkinsonian tremor, essential tremor is enforced by postural and/or kinetic action. We measured the changes of tremor peak frequency power after flash signal, flash triggered (FM) and self-paced (SPM) movement of the contralateral hand in 9 PT and 7 ET patients using accelerometry. PT significantly decreased both during FM and SPM tasks, suggesting that it is generated by a constant subcortico-cortical network, which includes higher order motor areas. Intensity of ET showed a remarkable intra- and interindividual variability both during FM and SPM reflecting a different generator circuitry with variable functional connections.

109