A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben

A tremor elektrofiziológiai vizsgálata mozgászavarral járó kórképekben Doktori értekezés

Dr. Farkas Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola

Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika Témavezető: Dr. Kamondi Anita egyetemi tanár, Ph.D. Programvezető: Dr. Szirmai Imre egyetemi tanár, D.Sc. Hivatalos bírálók: Dr. Fonyó Attila ny. egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Nagy Ferenc egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Bitter István, egyetemi tanár, Ph.D. Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Gács Gyula az orvostudomány kandidátusa Dr. Széplaki Zoltán főorvos, Ph.D.

Budapest 2008

Tartalomjegyzék Rövidítések

4

Bevezetés

6

A mozgás szabályozása

9

A mozgásszabályozó körök

12

A prefrontalis körök

14

A tremorok eredete

15

A tremorok klasszifikációja

18

Tremor-szindrómák

20

Fiziológiás tremor

20

Fokozott fiziológiás tremor

21

Esszenciális tremor

21

Klasszikus esszenciális tremor

24

Feladat és pozíció specifikus tremorok

34

Primer ortosztatikus tremor

35

Tremor Parkinson-szindrómában

35

Dystoniás tremor szindrómák

46

Cerebelláris tremor

47

Holmes-tremor

47

Palatális tremor

48

Gyógyszerindukált és toxikus tremorok

48

Tremor perifériás neuropátiában

49

Pszichogén tremor

49

A tremor vizsgálata

50

Klinikai vizsgálatok

50

A tremor regisztrálása és elemzése

52

A tremor vizsgálatában használt egyéb módszerek

54

Célkitűzések

57

Vizsgálati személyek és módszerek

58

Vizsgálati személyek

58

Módszerek

58

A tremor regisztrálása

59

A tartási instabilitás vizsgálata

64

A kéz- és ujjmozgások vizsgálata

64

Statisztikai értékelés

68

Eredmények

69

Komplex tremorometria a tremor szindrómák vizsgálatában

69

Kérdésfelvetés

69

Módszerek

69

Eredmények

70

Megbeszélés

74

A tremor paraméterek oldalkülönbségének vizsgálata Parkinson-kórban és esszenciális tremorban

78

Célkitűzés

78

Módszerek

78

Eredmények

80

Megbeszélés

86

A mozgáskoordináció vizsgálata esszenciális tremorban

88

Célkitűzés

88

Módszerek

88

Eredmények

89

Megbeszélés

92

Valproát által kiváltott tremor és mozgászavar vizsgálata

93

Célkitűzés

93

Módszerek

94

Eredmények

95

Megbeszélés

98

Következtetések

100

Összefoglalás

102

2

Summary

103

Irodalomjegyzék

104

Saját közlemények jegyzéke

125

Köszönetnyilvánítás

127

3

Rövidítések a

arteria

AD

autoszomális domináns

AR

autoszomális recesszív

Br

Brodman area

CI

CATSYS index

COMT

katekil-o-metil transzferáz enzim

D

nucleus dentatus

D1

1-es típusú dopamin receptor

D2

2-es típusú dopamin receptor

DM

nucleus dorsomedialis

EEG

elektroenkefalográfia

EMG

elektromiográfia

ET

esszenciális tremor

FD

frekvencia diszperzió

GABA

gamma-aminovajsav

GP

globus pallidus

GPe

globus pallidus externus

GPi

globus pallidus internus

HI

harmonikus index

K

kontroll

KF

középfrekvencia

MAO-B

monoamin-oxidáz-B enzim

MEG

magnetoenkefalográfia

MF

maximális frekvencia

mHI

módosított harmonikus index

MPTP

1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin

m

musculus

NC

nucleus caudatus

4

NR

nucleus ruber

NST

nucleus subthalamicus

nucl

nucleus

OI

oliva inferior

PK

Parkinson-kór

PS

Parkinson-szindróma

PT

Parkinson-kórban megjelenő tremor

SN

substantia nigra

SNc

substantia nigra pars compacta

SNr

substantia nigra pars reticularis

TI

tremorintenzitás

TIX

teljesítmény index

TRI

tremorindex

VA

nucleus ventralis anterior

var

variatio

VE

nucleus globosus et emboliformis

Vim

nucleus ventralis intermedius

VIP

vazoaktív intesztinális polypeptid

VLc

nucleus ventralis lateralis caudalis

VLo

nucleus ventralis lateralis oralis

VLP

nucleus ventralis lateralis posterior

Vop

nucleus ventralis oralis posterior

VPA

valproát

VPLo

nucleus ventralis posterolateralis-oralis

5

Bevezetés A tremor valamely testrész akaratlan, ritmusos, oszcilláló mozgása. Alacsony amplitúdójú remegés minden egészséges embernél megfigyelhető az oszcillálni képes ízületekben, ezt fiziológiás tremornak nevezzük. A remegés fokozódása lehet élettani változások következménye (pl. emocionális hatások, fáradtság, fokozott izommunka), valamint számos betegség okozhat a mindennapinál erősebb végtagremegést (1. táblázat). 1. táblázat. Tremorral járó leggyakoribb kórállapotok 1. Központi idegrendszeri betegségek:

Anyagcsere zavarok:

Esszenciális tremor

Wilson-kór

Parkinson-kór

Hepatikus encephalopathia

Parkinson-szindrómák

Hypoglycaemia

Huntington-kór

Hyperthyreosis

Alzheimer-kór

Hypocalcaemia

Térfoglaló és gyulladásos folyamatok

Perifériás neuropathiák:

Fahr-betegség

Charcot-Marie-Tooth betegség

Toxikus eredetűek:

Guillain-Barré szindróma

Gyógyszerindukált tremorok

Dysgammaglobulinaemia

Nehézfém mérgezések

Roussy-Levy szindróma

Írásos emlékek bizonyítják, hogy tremorral járó betegségek évezredek óta előfordulnak. Az ősi indiai orvoslás hagyományait őrző Ayurveda megkülönbözteti a Parkinsonos jellegű remegést a többi tremortól. A betegséget bengáli bársonybabbal (Mucuna pruriens var. utilis Baker) kezelték, melyről a modern korban kiderült, hogy Ldopát tartalmaz 2. A bársonybab magjában található természetes L-dopa hamarabb felszívódik és hosszabb ideig hat, mint a szintetikus készítmény 3.

6

Az Edvin Smith által talált, Kr. e. 17. századból származó egyiptomi Sebészeti Papyrusokban többször szerepel remegést kifejező hieroglifa (1. ábra), amely többnyire félelemre utal, egy alkalommal azonban remegéssel járó betegséget jelöl.

1. ábra. A remegést jelölő egyiptomi hieroglifák 4.

A Prédikátorok Könyve és Hippokratész Aforizmái is említenek tremorral járó betegségeket. Galénosz elkülönítette egymástól a nyugalomban és a mozgás során jelentkező végtagremegést, az előbbit palpitációnak, az utóbbit tremornak nevezi 5. A különböző tremor típusok elkülönítésére és az egyes betegségek részletes leírására csak a 19. században került sor. Napjainkban a tremorral járó betegségeket a hyperkinesissel járó mozgászavarok közé soroljuk. Az utóbbi évtizedben mind a klinikai, mind az alapkutatások területén fokozott érdeklődés tapasztalható a tremorral járó betegségek iránt. Ennek legfontosabb oka az, hogy nem rendelkezünk hatékony terápiás módszerrel. Mivel a betegek életkilátását a remegés lényegesen nem befolyásolja, általában benignus idegrendszeri betegségnek tartják, annak ellenére, hogy a tremorral élők életminősége súlyosan romlik 6. A tremor prevalenciája Európában az 50 év felettiek között egy 2005-ben végzett felmérés szerint 14.5% 7. A különböző mozgászavarok gyakoriságát a 2. ábra mutatja. Ezen betegségek mindkét nemet egyformán érintik, az életkor előrehaladtával gyakoribbá válnak.

7

2. ábra. A mozgászavarok és a tremorral járó betegségek gyakorisága az 50 év feletti európai populációban Wenning és mtsai felmérése alapján 7. A vizsgálatban részt vevő egyes betegeknél egyidejűleg több mozgászavar is fennállt, emiatt a körszeletekkel ábrázolt százalékos értékek összege nagyobb száznál.

8

A mozgás szabályozása Az értekezés tárgyát képező, a Parkinson-kórban megjelenő, illetve az esszenciális tremorra vonatkozó adatok értelmezéséhez először át kell tekinteni a mozgás szervezésével és kivitelezésével kapcsolatos ismereteket. A mozgatórendszerre vonatkozó újabb felfedezések nagy része a vizsgálati módszerek fejlődésének köszönhető, amely lehetőséget adott az idegrendszer degeneratív betegségeinek kutatására. Az 1980-as évek előtt a klasszikus anatómiai és élettani

ismeretek

szabályozását

alapján

kétkörös

a

kibernetikai

mozgás modell

alapján képzelték el, amit lényegében már Descartes is megfogalmazott 1662-ben kiadott De Homine című művében (3. ábra)8. A rendszer bemenő

jeleit

az

érzékszervi

kapcsolatok

biztosították, amelyeken keresztül az izom feszüléséről,

a

végtagok

helyzetéről

és

beállításáról szállított információk, a vizuális és akusztikus

alrendszerekből

származó

impulzusokkal együtt a mozgató „centrumba” jutottak. Itt az izmok beidegzését végző mozgató körre kapcsoltak át. A szabályozás végső,

3. ábra. Descartes illusztrációja a vizuálisan vezetett akaratlagos mozgások kivitelezéséről.

legfontosabb eredménye az izom működtetése, tehát az erőkifejtés volt, amelynek „célszerűen” kellett lefolynia. Ezt a célszerűséget a mozgástanulás, a reflexek, és az alrendszerek összehangolása biztosította volna. Az idegrendszer degeneratív betegségei, elsősorban a Parkinson-kór tüneteinek magyarázata a mozgás szabályozásának újabb részleteire hívta fel a figyelmet, melyek alapján ki kellett egészíteni a mozgató rendszerrel kapcsolatos élettani elképzeléseket. Az elmúlt 25 évben végzett vizsgálatok eredményeként a mozgást szabályozó hálózatról szerzett ismereteink jelentősen kibővültek. A változás kettős volt. Egyrészt a korábban

9

már ismert szerkezetek finomabb elemzése ezek kapcsolatait tisztázta, másrészt olyan szerkezetek, melyeket a klasszikus anatómia nem kapcsolt a mozgás szervezéséhez és kiviteléhez, helyet találtak maguknak a rendszeren belül. Meg kell jegyezni, hogy a hazai irodalomban már az 1950-es években találhatók közlések a mozgásszabályozás összetett jelenségeinek elemzéséről 9. Az akaratlagos vagy tanult mozgás Alexander és DeLong

10

szerint több elemi

lépésre bontható, amelyek nagy részéről tudjuk, hogy mely idegrendszeri szerkezetek működésével kapcsolatos. Az akaratlagos mozgás (1) a mozgás engramjának aktiválásával kezdődik a prefrontalis és parietalis asszociációs kéregben, melyet (2) a mozgás tervezése, majd (3) indítása, és (4) a mozgási szinergiák működtetése követ. A (5) végrehajtás során (6) a mozgás proprioceptív kontrollja képezi (7) a mozgás módosításának alapját a szenzoros visszacsatolás útján. Az akaratlagos mozgás utolsó elemi lépése (8) a mozgás megállítása. Az akaratlagos mozgásszabályozás szerkezetei két részre oszthatók. A szupraszegmentális motoros sejtrendszerek a mozgató agykéregben, a bazális ganglionokban, a thalamusban és a cerebellumban helyezkednek el, rostjaik az agykéregben, az agytörzsben és a gerincvelőben végződnek. A mozgatórendszer kimenetét

a

corticospinalis,

corticobulbaris,

corticoreticularis,

reticulospinalis,

rubrospinalis, vestibulospinalis és tectospinalis pályák alkotják. A szegmentális motoros apparátust a gerincvelő α- és γ-motoneuronjai, valamint a poliszinaptikus reflexív sejtjei alkotják. A vázizmok centrális motoneuronjai a gyrus precentralisban, a primer mozgató mezőben (Brodman4, Br4, 4. ábra) találhatók, de elemi mozgásjelenségeket az asszociációs motoros és szenzoros kéregmezőkből is ki lehet váltani. A premotoros mező (Br6aα és β, 4. ábra) motoneuronjai a törzs közeli és proximális vázizmokat idegzik be, előkészítik a motoros kérget a mozgás végrehajtására, összehangolják vizuális és akusztikus szignálokat a mozgással. A premotor area rostokat küld a primer motoros kéreghez, a formatio reticularishoz és a spinalis

10

motoneuronokhoz, kétirányú kapcsolata van a szenzoros kéregmezőkkel, a frontalis szemmozgató központtal, a szupplementer kéreggel és a thalamusszal. A szupplementer motoros area a Br6aβ mező mediális felszínének a lobulus paracentralis előtti része (4. ábra). Szervezi a tapintási ingerek segítségével végzett kézmozgásokat, kontrollálja a disztális végtag izmok beidegzését. Gátolja a tükörmozgásokat és összehangolja a végtagok eltérő szekvenciájú mozgásait, részt vesz az izomtónus szabályozásában. Afferentációja a primer mozgató- és érzőkéregből, a premotoros areaból és a thalamusból származik. Rostjai a primer motoros kéreghez, és a formatio reticularishoz haladnak, direkt összeköttetései vannak a gerincvelői motoneuronokkal.

4. ábra. A legfontosabb motoros kérgi területek. Az agytörzsből induló leszálló pályák közvetítik a vestibularis beállító és tartási reakciókat a gerincvelő mozgató interneuronjaira. A cortico-reticularis pálya a premotoros és szupplementer motoros mezőkből indul és a formatio reticularisból mint reticulo-spinalis pálya jut el a spinalis motoneuronokig. Az izomtónus szabályozásában van szerepe. A tractus tecto-spinalis és rubro-spinalis a gerincvelői interneuronokon végződik, befolyásolják a tekintés fixálásakor szükséges fejtartást, az izomtónust és az egyensúlyt.

11

A mozgásszabályozó körök A mozgásszabályozó rendszerek felismerése tette lehetővé azon mozgászavarok magyarázatát, amelyek nem függnek össze az izomerő csökkenésével. Két egymástól elkülönült mozgásszabályozó kört ismerünk. Mindkettő kör az agykéregből indul és a thalamuson, de nem ugyanazokon a magokon keresztül, a mozgató-, érző- és asszociációs agykéreg területekre kapcsol vissza. A „striatum kör” direkt és indirekt pályarendszerből áll (5. ábra). A direkt pálya közvetlen szinaptikus kapcsolatot jelent a bazális ganglionok be- és kimenete között. A pálya cortex-neostriatum kapcsolata serkentő glutamaterg neuronokon keresztül valósul meg. A striatumból a globus pallidus internushoz (GPi) és a substantia nigra reticularis (SNr) részéhez gátló gamma-amino-vajsav (GABA) és substance P vagy dynorfin átvitelű neuronok kapcsolnak át. A GPi-ból és a SNr-ból ugyancsak gátló hatású GABA-erg pálya éri el a thalamus ventralis anterior (VA) és ventralis lateralis oralis (VLo) magjait. Ha a striatum gátolja a GPi és a SNr által a thalamus motoros magjaira kifejtett gátlást, akkor a thalamus aktiválja a szupplementer motoros kérget (6. ábra). Az indirekt pálya ettől eltérően működik. GABA és enkefalin vagy neurotenzin átvitelű rostok szintén a striatumból indulva a globus pallidus externushoz (GPe) jutnak, ennek aktivitását gátolják, tehát az innen induló és a nucleus subthalamicusba (NST) érkező GABA-erg inhibitoros aktivitás lecsökken. Ennek következtében a NST glutamaterg neuronjainak működése fokozódik, ami serkenti a GPi és SNr sejteket, amelyek a thalamus motoros magjainak működését gátolják. Így a szupplementer motoros kéreg aktivitása csökken. A SN zona compacta (SNc) laterális részében elhelyezkedő dopaminerg neuronok axonjai a striatumban végződnek, transzmitterük eltérően befolyásolja a direkt és indirekt kör működését. Míg a direkt pálya részét képező striatális neuronok D1 (serkentő) receptorokat, addig az indirekt kört alkotók D2 (gátló) receptorokat tartalmaznak. Ezáltal a mesostriatalis pálya a direkt kör működését fokozza, az indirektét gátolja.

12

Az utóbbi években egy újabb, un. „hiperdirekt” pályarendszert is a motoros körök közé soroltak 11, 12, melyet már 1978-ban Monakow leírt 13. A „hiperdirekt” pálya a primer és szupplementer motoros kéregből indul, a striatum kikerülésével kerülnek a rostok a NST-ba, ahonnan a másodlagos axonok a GPi/SNr komplexbe vetülnek. A pálya serkentő működésű, rajta keresztül az információ előbb kerül a pallidumba, mint a direkt vagy indirekt pályarendszereken keresztül. A striatum kör a mozgás tervezésében játszik szerepet, az összetett mozgást a kognitív szerkezetekkel létesült kapcsolatai révén kontrollálja.

Cortex Hiperdirekt pálya Direkt pálya

Indirekt pálya

NST

Striatum

GPe

D2R

D1R

SNc

Gpi/SNr

serkentő pálya

Thalamus

gátló pálya

5. ábra. A striatalis mozgatókörök sematikus rajza. A „cerebelláris kör” az agykéreg motoros régióiból indul, a pons magokon átkapcsolva a kisagykéregbe vetül. A Purkinje sejtek axonjai a nucleus (nucl.) dentatusban, az intermedier zónából érkezők a nucl. interpositusban, a középvonali szerkezetek rostjai a nucl. fastigiiben kapcsolnak át. Innen, a striatalis körhöz hasonlóan, a thalamusba, de más magokhoz (nucl. ventralis posterolateralis oralis, VPLo; ventralis lateralis caudalis, VLc) haladnak a rostok. A thalamo-corticalis projekció főként a motoros kéregterületekre irányul. A cerebelláris pályarendszer közvetlenül szabályozza a mozgás indítását és kivitelét annak végrehajtása során, a mozgást a mozgástervhez igazítja.

13

A prefrontalis körök A mozgásszabályozó striatalis és cerebelláris kapcsolatrendszerek mellett a „prefrontalis

neuronkörök”

működésének

megismerése

tette

lehetővé

a

mozgásszervezés zavaraival járó degeneratív betegségekben – köztük a Parkinsonkórban - a járulékos tünetek magyarázatát 14. A „szemmozgató kör” a frontalis tekintési központból (Br8) ered, az axonok a nucl. caudatusban, a globus pallidusban (GP) és a substantia nigraban (SN) kapcsolnak át, majd a dorsomedialis (DM) thalamus mag közvetítésével térnek vissza a szemmozgató központba. A kör a saccadikus szemmozgásokat szervezi. A „dorsolateralis prefrontalis kör” a Br8, 9, 10, 11, 46 régiókból ered, átkapcsoló állomása a nucl. caudatus dorsolateralis része, ahonnan a rostok a direkt és az indirekt pályákon keresztül a GP-ba és a SN-ba jutnak. A pályarendszer a thalamus VA, és DM magjain át zárul a dorsolateralis kéregben. A körnek alapvető szerepe van az exekutív funkciók és konstruktív képességek szabályozásában. Az „orbitofrontalis lateralis kör” az inferolateralis (Br10, 11, 12, 13, 47) kéregből ered és a nucl. caudatusban kapcsol át a GPi-ra és a SN-ra. A rostok innen a thalamus VA medialis részéhez és DM magjához haladnak, a kör az orbitofrontalis kéregben zárul. A magatartás minták tanulásában és kiválasztásában játszik szerepet. Az „elülső cingularis kör” a Br24 és 32 areákból ered, és a limbikus striatumhoz kapcsolódik, melynek fontos eleme a nucl. accumbens. A GP és a SN efferensei a thalamus DM magjához, valamint a ventralis tegmentalis areához, a habenulához, a hypothalamushoz és az amygdalához vezetnek. A kör a cingularis kéregben zárul. A pályarendszernek a figyelem, a gondolkodás, a memória és az érzelmek szabályozásában van jelentősége.

14

A tremorok eredete A végtagokon megjelenő tremor különböző eredetű oszcillációk eredője mind fiziológiás, mind patológiás remegés esetén. A humán tremorok létrehozásában három alapvető mechanizmus játszik szerepet. A mechanikai oszcilláció az ízület és a hozzá kapcsolódó izmok által alkotott egyszerű mechanikus rendszer külső hatásra bekövetkező sajátrezgése, melynek frekvenciája (ω) a rendszer ellenállásától (I) és rugalmasságától (K) függ a 6. ábrán feltüntetett egyenlet szerint 15.

6. ábra. Az ízületek mechanikus oszcillációjának sémája (ω-frekvencia, K-keménység, I-inercia). A fenti összefüggésből következik, hogy ugyanazon végtag különböző ízületei eltérő anatómiai tulajdonságaik miatt különböző frekvenciasávokban oszcillálnak: a vállízület sajátfrekvenciája 2-4 Hz, a könyökízületé 3-5 Hz, a csuklóízületé 8-12 Hz, a metacarpophalangealis ízületeké 17-30 Hz közötti

15

. Az ízülethez kapcsolódó izmok

kontrakciója a rugalmasság csökkentése által növeli a rezgés frekvenciáját. A mechanikus rendszerek minden külső behatásra a rájuk jellemző sajátfrekvencián oszcillálnak. Az ízületek mechanikus rezgését egyrészt a motoros egységek irreguláris szubtetaniás összehúzódása, másrészt a kardioballisztikus lökéshullám kelti 15. A reflex oszcilláció az izomkontrakció szegmentális és szupraszegmentális reflexek által befolyásolt változásából fakadó rezgés (7. ábra). Az oszcilláció frekvenciája fordítottan arányos a reflexív hosszával. Az ízületek mechanikai oszcillációja ingerületbe hozza a hozzájuk kapcsolódó izmok izomorsóit, ami a nyújtási reflexen keresztül az izmokat beidegző alfa-motoneuronok tremorral azonos frekvenciájú tüzelését okozhatja. Elble és mtsai által készített tanulmány szerint ez csak

15

akkor következik be, ha a mechanikai oszcilláció amplitúdója külső terhelés miatt megnő 16.

Centrális oszcillátor

Szupraszegmentális kör Reflex oszcilláció

Szegmentális kör

Ízület Izom

Mechanikai oszcilláció

7. ábra. A tremort létrehozó oszcillációk sematikus ábrája Hallet nyomán módosítva 17. A mechanikai és a reflex oszcilláció közös tulajdonsága, hogy frekvenciájuk függ a rendszer fizikai tulajdonságaitól, a reflexív hosszától és a perifériáról érkező impulzusoktól, ezért ezeket a tremor perifériás összetevőinek nevezzük. Bizonyos esetekben a két oszcilláció frekvenciája egybeeshet, ilyenkor mechanikai-reflex oszcillációról beszélünk 17. A centrális oszcilláció a központi idegrendszer bizonyos neuronhálózatainak ritmusos aktivitása, amely a motoros rendszer közvetítésével megjelenik a végtagokon. Az oszcilláció a hálózatot alkotó idegsejtek meghatározott frekvenciájú, a sejtkapcsolatokon keresztül szinkronizált kisülése. Kialakulásában meghatározó szerepe van az idegsejtek membránjában elhelyezkedő speciális ioncsatornáknak. A pacemaker neuronok tüzelési frekvenciája változó, elsősorban a sejtek kapcsolatai és a többi oszcillátorral való kölcsönhatás határozza meg. A perifériáról érkező impulzusok nem befolyásolják közvetlenül az oszcillátorok működését

18

. A központi idegrendszer

számos részén kimutattak ritmusos aktivitást mutató neuronköröket (9. ábra).

16

8. ábra. A tremorgenezisben részt vevő idegrendszeri struktúrák. D: nucleus dentatus, GE: nucleus globosus et emboliformis, OI: oliva inferior, NR: nucleus ruber, SNc: substantia nigra pars compacta, NST: nucleus subthalamicus, VLa, VLp: nucleus ventralis lateralis anterior et posterior thalami 19.

Humán vizsgálatok alapján a motoros rendszerben két fő terület különíthető el, amelyek a patológiás tremorok kialakulásában szerepet játszhatnak. A

thalamo-corticalis

kapcsolatok

és

a

bazális

ganglionok,

illetve

ezek

pályarendszerei által alkotott centrális oszcillátoroknak a Parkinson-kórban megjelenő tremor generálásában van szerepük, ezért részletesen a „Tremor Parkinson-kórban” című fejezetben kerülnek bemutatásra. Az olivo-cerebelláris eredetű centrális oszcillációt az oliva inferior neuronok dendrodendritikus elektromos szinapszisain (gap junction) keresztül terjedő, ritmusos, 0.5-12 Hz-es membránfeszültség váltakozása kelti. Az oszcilláció a thalamus közvetítésével a szomatoszenzoros neuronok, direkt cerebelláris kapcsolatok révén (kúszórostok) pedig a Purkinje-sejtek és a mély cerebelláris magok neuronjainak ritmusos aktiválódását hozza létre 20. Az olivo-cerebelláris centrális oszcillátor feltehetőleg részt vesz az esszenciális tremor kialakításában.

17

A tremorok klasszifikációja Mivel a különböző tremorok patomechanizmusa nem ismert, és így etiológiai vagy fiziológiai klasszifikáció nem lehetséges, jelenleg a tremorok csoportosítása a klinikai észlelésen alapul 1. A tremor aktiválódásának körülményei alapján az alábbi csoportok különíthetők el. I.

Nyugalmi tremor: teljes nyugalomban figyelhető meg, célirányos mozgásnál

megszűnik, mentális tevékenység vagy az ellenkező végtaggal végzett mozgás hatására amplitúdója változhat. II.

Akciós tremor: akaratlagos izom összehúzódás során jelentkező tremor,

melynek a következő alcsoportjai vannak: A. Poszturális tremor: a gravitáció ellenében megtartott végtag tremora,

amely lehet (1) a helyzettől független, vagy (2) a helyzettől függő. B. Kinetikus tremor: akaratlagos mozgás során megjelenő tremor, lehet (1)

egyszerű kinetikus tremor, mely nem-irányított mozgáskor, (2) intenciós tremor, mely célirányos mozgáskor, (3) feladat specifikus kinetikus tremor, mely speciális motoros tevékenység során, és (4) izometrikus tremor, mely izometriás izom összehúzódáskor jelentkezik.

9. ábra. Az egyes tremor típusok viselkedése célirányos mozgás során. A: fiziológiás tremor, B: intenciós tremor, C: nyugalmi tremor, D: poszturális tremor.

18

Csoportosíthatjuk a tremorokat az érintett testrész alapján. Tremor megjelenhet a felső végtagon (váll, könyök, csukló, ujjak), a fejen (áll, arc, nyelv, lágy szájpad), a törzsön és az alsóvégtagon (csípő, térd, boka, lábujjak). A tremor frekvenciája szerint lehet alacsony (< 4 Hz), közepes (4-7 Hz) és magas (> 7 Hz) frekvenciájú. Az anamnesztikus adatok, a tremor aktiválódásának körülményei, a frekvencia, az érintett testrész, és a neurológiai kórjelek alapján specifikus tremor-szindrómák különíthetők el (2. táblázat). A tremor-szindróma megállapítása képezi az alapját a további diagnosztikai és terápiás tevékenységnek. Az alábbiakban a fontosabb tremor szindrómákat ismertetem. 2. táblázat. Tremor szindrómák osztályozása 1. Fiziológiás tremor Fokozott fiziológiás tremor Esszenciális tremor ‰

Klasszikus esszenciális tremor

‰

Bizonytalan eredetű tremor

‰

Primer ortosztatikus tremor

‰

Feladat és pozíció specifikus tremorok ¾ Primer írás tremor ¾ Izolált hangszalag tremor

Tremor Parkinson-szindrómában (I-IV altípus) Dystoniás tremor szindrómák ‰

Dystoniás tremor

‰

Dystoniához társuló tremor

‰

Dystonia génhez társuló tremor

Cerebelláris tremor Holmes tremor Palatális tremor Gyógyszer indukált és toxikus tremorok Tremor perifériás neuropátiában Pszichogén tremor Nem osztályozható tremor

19

Tremor-szindrómák

Fiziológiás tremor Fiziológiás tremor minden egészséges egyénnél megfigyelhető. Amplitúdója alacsony, szabad szemmel épphogy látható. A három oszcilláció típus eredőjeként jelenik meg. Az összteljesítmény legnagyobb részét a mechanikai komponens adja, amely a kardioballisztikus lökéshullám és a motoros egységek tüzelése által kiváltott rezgés az ízületre jellemző sajátfrekvencián. Míg nyugalmi helyzetben a pulzushullám felelős a fiziológiás tremor teljesítményének csaknem egészéért, poszturális és kinetikus helyzetben mindössze a teljesítmény 10%-át hozza létre 21. A fiziológiás tremor döntően mechanikus eredetét bizonyítja, hogy a végtag terhelése a tremor frekvenciáját csökkenti

21

. A reflex oszcilláció élettani körülmények között csak kismértékű,

amplitúdóját azonban növelheti fáradtság, szorongás vagy gyógyszerhatás

15

. Az

egészséges személyek harmadában a fentiek mellett kimutatható egy 8-16 Hz közé eső tremorkomponens is. Frekvenciája végtagterhelésre nem vagy alig változik, elektromiográfiás (EMG) vizsgálatok alapján hátterében szinkronizált izomaktivitás áll. Ezek alapján centrális oszcillációnak tartják

22

. Mindmáig tisztázatlan kérdés, hogy az

egészséges személyek egy részénél kimutatható 8-12 Hz frekvenciájú centrális tremorkomponens hajlamosít-e patológiás tremor kialakulására

23, 24

. A fiziológiás

tremor szimmetrikus, a jobb és bal kézen mért amplitúdó- és frekvenciaértékek között nincs lényeges különbség

25

. A tremor frekvenciája szignifikánsan különbözik a két

nemben, a nők tremora magasabb frekvenciájú. Ez valószínűleg a kisebb test-, ezáltal végtagtömeg következménye

22

. Az életkor és a fiziológiás tremor jellemzőinek

összefüggése ellentmondásos, egyes vizsgálatok nem találtak különbséget 22, 23, míg más tanulmányokban a frekvencia életkorral járó csökkenését mutatták ki 26, 27.

20

Fokozott fiziológiás tremor A fokozott fiziológiás tremor különböző etiológiájú végtagremegések gyűjtőcsoportja, melyek

közös

elektrofiziológiai

tulajdonsága,

frekvenciaérték mellett az amplitúdó emelkedett

28

hogy

fiziológiásnak

megfelelő

. Klinikailag elsősorban poszturális,

szabad szemmel jól látható, magas frekvenciájú tremorok, melyek hátterében nem mutatható ki neurológiai betegség 1. Kialakulásában általában a reflex oszcilláció fokozódása játszik szerepet, amit okozhat a perifériás béta-adrenerg receptorok stimulációja adrenalin (pl. stresszhelyzet) vagy béta-agonista szer (pl. salbutamol) által 29

. Ritkábban a centrális oszcilláció felerősödése áll a háttérben, ilyenkor nehézséget

okozhat a kezdődő esszenciális tremortól való elkülönítés 1.

Esszenciális tremor A XIX. század orvosai gyakran használták az „esszenciális” jelzőt egyes betegségek megjelölésére, ami a kórkép ismeretlen eredetére utalt. Néhány ezek közül még ma is használatos, pl. esszenciális hypertonia, esszenciális thrombocytaemia, stb. Az esszenciális tremor (ET) kifejezéssel sokáig több betegségcsoportot is jelöltek. Egyrészt egy klinikailag egységes, gyakran családon belüli halmozódást mutató, főleg poszturális kéztremort jelentett, melyhez néha a fej remegése is társul. Másrészt használták egyéb ismeretlen eredetű tremorok esetén is, melyeket azonban társuló klinikai tüneteik az előbbi betegségtől jól megkülönböztethetővé tesznek

1

. Ehhez társult a pontos

diagnosztikai kritériumok hiánya, ami együttesen akadályozta az irodalmi közlések, különösen a prevalencia vizsgálatok összevetését. Először 1998-ban a Tremor Investigation

Group

alakított

ki

egységes

definíciót

és

osztályozást

29

.

Megkülönböztettek biztos, valószínű és lehetséges esszenciális tremort, ez utóbbihoz sorolva azokat a monoszimptómás izolált remegéseket, melyek ET-ral való kapcsolata nem tisztázott (3. és 4. táblázat). Később ezt az osztályozást a Movement Disorders Society Tremor munkacsoportja módosította, elkülönítve a klasszikus esszenciális tremort a többi önálló tremor szindrómától (3. és 4. táblázat) 1. A két munkacsoport 2000-ben egy közös diagnosztikus és osztályozási rendszert publikált (3. és 4. táblázat)

21

30, 31

. Megkülönböztetnek elsődleges kritériumokat, amelyek feltételei a diagnózisnak,

valamint másodlagos kritériumokat, amelyek támogatják azt. Felsorolnak olyan figyelemfelhívó tüneteket is, amelyek esetén az ET diagnózisa kevéssé valószínű, mindenképpen szükséges más betegség kizárása. A prevalencia vizsgálatokhoz gyakran használják a Louis és mtsai által kidolgozott Washington Heights-Inwood Genetic Study of Essential Tremor kritériumait is

32

. A továbbiakban az esszenciális tremor

kifejezést a klasszikus esszenciális tremor megnevezésére használom.

22

3. táblázat. Az esszenciális tremor osztályozása. Tremor Investigation Group 1996 (29) Biztos ET* (> 5 éve fennálló remegés) Valószínű ET (> 3 éve fennálló remegés) Lehetséges ET I. típus A biztos vagy valószínű esszenciális tremor kritériumai teljesülnek, de egyéb neurológiai kórjelek is találhatók

A. A neurológiai kórjelek alapján más neurológiai betegség diagnózisa is felállítható, pl: ¾ Parkinsonizmus ¾ Dystonia ¾ Perifériás neuropathia ¾ Myoclonus ¾ Nyugtalan láb szindróma B. Az egyéb neurológiai kórjelek jelentősége bizonytalan, nem utalnak más neurológiai betegségre II. típus Monoszimptómás izolált tremorok, melyek ET-ral való kapcsolata nem tisztázott ¾ Primer ortosztatikus tremor ¾ ¾ ¾ ¾

Primer írástremor Izolált hangszalag tremor Unilaterális poszturális kéztremor Izolált poszturális lábtremor

Consensus Statement of the Mov Disord Society on Tremor 1998 (1) Klasszikus ET*

Közös 2000 (30, 31) Klasszikus ET* Lehetséges ET I. típus A klasszikus ET kritériumai teljesülnek, de egyéb neurológiai kórjelek alapján más neurológiai betegség diagnózisa is felállítható (pl: Parkinsonizmus, dystonia, perifériás neuropátia, myoclonus, nyugtalan láb szindróma), melyek a monoszimptómás tremor kezdete után alakultak ki.

Tremor Parkinson-szindrómában Dystoniás tremor Perifériás neuropátiához társuló tremor ET+myoclonus ET+nyugtalan láb szindróma Bizonytalan tremor szindróma Bizonytalan tremor szindróma (egyéb kórjelek: hypomimia, enyhe bradykinesia, (egyéb kórjelek: bizonytalan járás, enyhe dementia, hypomimia, enyhe bradykinesia, karok karok kitérésének a csökkenése) kitérésének a csökkenése) II. típus Monoszimptómás izolált tremorok, melyek ET-ral való kapcsolata nem tisztázott Primer ortosztatikus tremor ¾ Feladat és pozíció specifikus tremorok Feladat és pozíció specifikus tremorok ƒ Primer írástremor ¾ Primer írástremor ¾ Izolált hangszalag tremor ¾ Izolált hangszalag, nyelv, áll v. lábtremor

*: a diagnosztikai kritériumokat a 4. táblázat tartalmazza.

23

4. táblázat. Az ET diagnosztikai kritériumai. Tremor Investigation Group 1996 29 Feltételek: A tremor o bilaterális (a két oldal között lehet aszimmetria) o az alkart vagy a kezet érinti (kiterjedhet más testrészekre is) o folyamatos és szemmel látható (az amplitúdója változhat) o poszturális és/vagy kinetikus

Consensus Statement of the Mov Disord Society on Tremor 1998 1 Feltételek: A tremor o bilaterális o szimmetrikus o jól látható és állandó o poszturális v. kinetikus o a kezeket és az alkart érinti o társuló v. izolált fejremegés dystoniás tartás nélkül

Kizáró kritériumok: o Egyéb neurológiai eltérés (kivéve Froment jel) o Fokozott fiziológiás tremorra utaló adatok o Tremort okozó gyógyszerek szedése vagy folyamatban lévő gyógyszerelvonás o A remegés kezdetét megelőző 3 hónapban a központi idegrendszert ért direkt vagy indirekt trauma o Pszichogén tremorra utaló klinikai vagy anamnesztikus adatok o Hirtelen kezdet vagy lépcsőzetes romlás

Kizáró kritériumok: o Egyéb neurológiai eltérés o Fokozott fiziológiás tremorra utaló adatok o Tremort okozó gyógyszerek szedése vagy folyamatban lévő gyógyszerelvonás o Pszichogén tremorra utaló klinikai vagy anamnesztikus adatok o Hirtelen kezdet v. lépcsőzetes romlás o Primer ortosztatikus tremor o Izolált feladat- és pozícióspecifikus tremor o Izolált hangszalag, nyelv, áll v. lábtremor

Közös 2000 30, 31 Elsődleges kritériumok: o Bilaterális akciós tremor a kezekben, nyugalmi tremor nélkül o Más neurológiai tünet hiánya, kivéve a fogaskerék tünetet o Izolált fejtremor dystonia nélkül Másodlagos kritériumok: o Hosszú ideje fennálló tünetek (több mint 3 év) o Pozitív családi anamnézis o Alkohol hatására csökkenő tremor Figyelmeztető tünetek: o Egyoldali tremor, lábtremor, rigiditás, bradykinesia, nyugalmi tremor o Járászavar o Fokális tremor o Izolált fejtremor abnormális tartással o Hirtelen kezdet o Tremort okozó gyógyszer szedése

Klasszikus esszenciális tremor Az esszenciális tremort a leggyakoribb mozgászavarnak tartjuk, annak ellenére, hogy pontos adataink a betegség előfordulásáról nincsenek 33. A prevalencia vizsgálatok eredményei több mint 400-szoros különbséget mutatnak (5. táblázat). A nagy szórás fakadhat a vizsgált populációk eltérő tulajdonságaiból (rassz és korcsoport), ám döntően az eltérő diagnosztikai kritériumokra és vizsgálati módszerekre vezethető vissza. A

24

legmegbízhatóbb eredményeknek az elektrofiziológiai vizsgálatokkal alátámasztott felmérések tekinthetők, ilyet eddig csak Wenning és mtsai végeztek 7. Méréseik során a neurológiai vizsgálattal esszenciális tremornak tartott remegések egy része az EMG vizsgálat és akcelerometria eredményei alapján fokozott fiziológiás tremornak bizonyult. Felmérésük szerint a leggyakoribb tremor típus a fokozott fiziológiás tremor, az esszenciális tremor pedig a Parkinsonos tremorral közel azonos prevalenciájú. Ez ellentmond a többi vizsgálat eredményének, melyek az esszenciális tremort sokkal gyakoribbnak

találták,

mint a Parkinson-kórban megjelenőt

34

. Az életkor

előrehaladtával a betegség gyakorisága mindegyik felmérés szerint nő. A nemek érintettsége terén eltérőek az eredmények: egyes vizsgálatok alapján a betegség nőknél 7, 35-37

, mások szerint férfiaknál gyakoribb

38-41

, míg a vizsgálatok egy része nem talált

különbséget a két nem között 42-45. 5. táblázat. Az esszenciális tremor prevalenciáját vizsgáló közlemények eredményei (A táblázatban csak a nagyszámú populáció szűrővizsgálatán alapuló tanulmányok szerepelnek). Első szerző Osuntokun Tan

45

39

Időpont

Ország

Vizsgált korcsoport

Prevalencia

1987

Nigéria

Korhatár nélkül

0,01%

2001-2003

Szingapúr

≥50

0,24%

36

1982

USA

≥40 év

0,42%

Salemi 41

1994

Olaszország

>40 év

1,08%

Bharucha 44

1988

India

Korhatár nélkül

1,66%

Wenning 7

1990-2000

Ausztria

>50 év

3,06%

2002

Törökország

>40 év

4,00%

1995

USA

Korhatár nélkül

4,02%

2001

Spanyolország

≥65 év

4,80%

1994

Spanyolország

>64 év

4,80%

Rautakorpi 38

1982

Finnország

≥40 év

5,55%

Moghal 37

1994

Kanada

≥65 év

14,00%

Haerer

Dogu 43 Louis

40

Bergareche

42

Benito-Leon

35

A betegségről tudományos alapossággal először 1836-ban Most írt

46

, aki egy

családból származó, kézremegésben szenvedő néhány betege adatait közölte. Később C. Dana 1887-ben több mint 40 esszenciális tremoros beteget vizsgált részletesen 47. 1949ben M. Critchley felismerte, hogy a korábban külön betegségnek tartott infantilis,

25

juvenilis, preszenilis és szenilis tremor ugyanazon betegség manifesztációi különböző életkorban 48. Az esszenciális tremor diagnózisát elsősorban a klinikai megfigyelés segítségével lehet felállítani 1. Jellegzetessége, hogy általában mindkét oldalt érinti, szemmel látható, poszturális helyzetben és mozgás során (kinetikus jelleg) a legkifejezettebb. Gyakran együtt jár a fej remegésével

49

; ritkábban a fej izolált tremora is előfordulhat (4.

táblázat). Frekvenciája széles határok között változik (4-11 Hz), és az életkorral csökken, amplitúdója azonban nő 50. Leggyakrabban a felső végtagot érinti, zavarja az írást, az evést, az ivást, az öltözködést vagy bármilyen más tevékenységet. Fáradtság, stresszhelyzet a remegést fokozza. Jellegzetes, hogy az epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint az ET-ban szenvedő betegek közel 90%-a nem részesül orvosi kezelésben, és jelentős részük a kórisme felállításáig sem jut el 51. Ez arra utalhat, hogy a tremor a betegek életvitelét lényegesen nem rontja, ezért nem fordulnak orvoshoz. A vizsgálatok azonban feltárták, hogy a betegek több mint 70%-ában a betegség a munkavégzést, a mindennapi tevékenységet súlyosan korlátozza 6. Ismert tény, hogy az esszenciális tremor családokban halmozódhat. Egyes irodalmi adatok szerint az esetek közel 50%-ában kimutatható genetikai ok, azonban a sporadikus ET is legalább ilyen gyakori 52. A genetikai és környezeti tényezők együttes szerepét bizonyítja, hogy a betegség egypetéjű ikrek esetén kétszer akkora valószínűséggel érinti mindkét testvért, mint kétpetéjűeknél, de a konkordancia egypetéjűek esetén sem éri el 100%-ot 53. A familiáris ET öröklésmenete autoszomális domináns, mindkét nem egyformán érintett. Genetikai vizsgálatokkal napjainkig két, a betegséggel összefüggést mutató lókuszt azonosítottak, melyek az ETM1 vagy FET1 a 3q13-as

54

és az ETM2 a 2p22-25 kromoszómán

55

. A 3q13.3 lókuszon található a

dopamin receptor D3 altípusát kódoló gén, melynek túlműködését dyskinesiákban kimutatták

56

. Jeanneteau és mtsai munkája alapján a receptor Gly-9 variánsa

összefüggést mutat az ET-ral 57. Homozigóták esetén a betegség súlyosabb és korábban kezdődik, mint heterozigótáknál. A Gly-9 variáns receptorhoz nagyobb a dopamin affinitása, valamint fokozott másodlagos jelátviteli választ vált ki az egészségesekben előforduló Ser-9 variáns receptorhoz képest. Az ET-ban szenvedő betegek egy részében

26

tehát a dopamin D3 receptor túlműködése feltételezhető, mely új terápiás lehetőségeket vet fel 57. A betegség kialakulásában meghatározó szerepe van az életkornak: magasabb korban az ET incidenciája nagyobb

58

, valamint a rassznak is: kaukázusiakban

gyakrabban fordul elő, mint afro-amerikaiaknál

59

. A Tan és mtsai által Szingapúrban

készített felmérés szerint az ET kétszer gyakoribb az indiai populációban, mint a kínaiban, a 3000 vizsgált maláj származású személy között pedig egyáltalán nem találtak ET-ban szenvedő beteget 39. Számos környezeti tényező szerepe felmerül, mint lehetséges rizikófaktor. Szerves klórtartalmú rovarölő szer, ólom-, higany-, mangán- és szervesoldószer-mérgezések vezető tünete az akciós végtagremegés. Közös jellemzőjük, hogy a központi idegrendszeren belül szelektíven károsítják a cerebellumot és a bazális ganglionokat, hatásukat a GABA-erg rendszer gátlásán keresztül fejtik ki, és a szövetekben felhalmozódnak, így koncentrációjuk az életkorral nő

60

. Az ET patogenezisében

betöltött szerepük kérdéses, mivel nem készültek átfogó tanulmányok e témakörben. Egy kis esetszámú felmérésben, amelyben a foglalkozásból eredő mangán- és szervesoldószer

expozíció

gyakoriságát

vizsgálták,

nem

találtak

különbséget ET-ban szenvedő betegek és kontrollszemélyek között

61

szignifikáns

. Louis és mtsai

emelkedett ólomkoncentrációt mutattak ki ET betegek vérében egészségesekhez képest 62

. Az 1960-as években került az érdeklődés középpontjába egy növényi eredetű

vegyületcsoport, amelynek tagjai az esszenciális tremorhoz sok szempontból hasonló remegést idéznek elő. A dél-amerikai indiánok által transzcendens élmények kiváltására használt kúszónövény (Banisteriopsis) kérgéből és leveleiből 1928-ban Louis Lewin izolálta először a harmint és a harmalint, amelyek hallucináció mellett tremort is előidéznek. Azóta a béta-karbolin alkaloidák közé tartozó vegyületcsaládnak több mint 2000

tagja

vált

ismertté,

többségük

tremorkeltő

60

.

Számos

élelmiszerben

megtalálhatóak (gabonafélék, hús, alkohol, dohány), valamint az emberi szervezet is termel ilyen vegyületeket. Közülük néhány specifikusan kötődik egyes idegrendszeri receptorokhoz, ami arra utal, hogy élettani szerepük lehet 63. A leggyakrabban tremort keltő vegyületek a harmalin, valamint származékai a harmin és a harmán (10. ábra),

27

melyeket a betegség állatkísérletes modellezésére használnak. Esszenciális tremorban szenvedők vérében a harmán koncentrációja emelkedett 64.

A

B

C

10. ábra. A harmalin (A), harmin (B) és a harmán (C) kémiai szerkezete 60.

Az ET patomechanizmusa nem ismert. A neurofiziológiai vizsgálatok centrális generátorok szerepét valószínűsítik. Ezt támasztja alá az a megfigyelés is, hogy a végtagok terhelése az esszenciális tremor frekvenciáját nem változtatja meg

15

. A

legelfogadottabb elmélet az esszenciális tremor harmalinnal előidézett toxikus állatkísérletes modelljéből származik. A kóros centrális oszcilláció forrása az oliva inferior egyik magcsoportja, melynek idegsejtjei a membránjukban található speciális ioncsatornák miatt 0.5-12 Hz frekvenciájú ritmusos elektromos aktivitást mutatnak. A sejtek oszcillációja az őket összekötő dendro-dendritikus réskapcsolatok által szinkronizált

65

. Az olivaris aktivitás a kúszórostokon keresztül jut el a cerebelláris

Purkinje sejtekhez, majd onnan a mély kisagyi magvakhoz 66. Egészséges személyekben az olivocerebelláris ritmusos aktivitás térben és időben korlátozott, valószínűleg ez a forrása a fiziológiás tremor 8-12 Hz közötti komponensének

65

. Feltételezések szerint

ET-ban a sejtek aktivitása és szinkronizációja fokozódik. A kóros aktivitásfokozódás eredete nem ismert, felvetik a megváltozott dendro-dendritikus kapcsolatok illetve a szerotoninerg, noradrenerg és/vagy GABA-erg neuromoduláció szerepét

67, 68

. A

harmalin tremorkeltő hatásának mechanizmusa szintén tisztázatlan, az egyik hipotézis szerint

GABA-A

receptor

antagonistaként

felfüggeszti

a

dendro-dendritikus

réskapcsolatok gátlását, míg mások szerint a hídbeli raphe-magvakból érkező szerotoninerg

69

vagy a locus coeruleusból eredő noradrenerg

68

gátló aktivitás

preszinaptikus megszüntetésével fejti ki hatását. Az alkohol csökkenti a harmalinnal kiváltott tremort valószínűleg centrális, de nem oliváris szinten 70. Az olivocerebelláris oszcilláció felerősödve a cerebello-thalamikus pályán keresztül a thalamus ventrális intermediális (Vim) magjába jut. Ebben a magban un. tremor sejteket

28

azonosítottak, melyek poszturális tremor alatt a tremor frekvenciájával tüzeltek. Az akaratlagos mozgás szabályozásában résztvevő sejtek között több tremor sejt volt, mint a mozgással összefüggésben nem álló neuronok között

71

. Ez azt bizonyítja, hogy

esszenciális tremorban az akaratlagos mozgást irányító neuronkörök összeköttetésben állnak a tremor generálással. Funkcionális idegsebészeti beavatkozások (mély agyi stimulálás) is bizonyítják, hogy a Vim mag illetve a zona incerta az esszenciális tremor genezisében fontos szerepet töltenek be, ugyanis ezen szerkezetek ingerlése a tremort jelentősen csökkenti 72, 73. A thalamo-corticalis projekciók révén a kóros oszcilláció a motoros kéregbe vetül, ahonnan a cortico-spinalis pálya révén éri el az alsó motoneuronokat. A magasabb rendű mozgató kéregterületek szerepe nem tisztázott az esszenciális tremor generálásában. Tremorral szinkron kérgi aktivitást mutattak ki elektroenkefalográfiával (EEG)

74

, míg magnetoenkefalográfiás (MEG) vizsgálat nem bizonyított szignifikáns

cortico-muscularis koherenciát

75

. Transzkraniális mágneses stimulálással a motoros

kéreg normális ingerelhetőségét találták, amely kizárja a kéreg funkciózavarát esszenciális

tremorban

76

.

Az

esszenciális

tremornak

valószínűleg

mindkét

hemispheriumban külön centrális generátorköre van, amely interhemispherikus kapcsolatokon keresztül fázikusan szinkronizálódik 77, 78. A cerebellum és a formatio reticularis közötti összeköttetés ismerete alapján elképzelhető, hogy esszenciális tremorban a reticulo-spinalis pálya direkt úton, a motoros kéreg kikerülésével serkenti a gerincvelői motoneuronokat 69, 79. A neurofiziológiai vizsgálatok tehát felvetik a cerebellum, az agytörzs és a mozgató kéreg működészavarának lehetőségét esszenciális tremorban, azonban ennek egyértelmű patológiai bizonyítéka még nincsen. A mindössze 25 post mortem vizsgálat nem talált egyik szerkezetben sem kórszövettani eltérést, azonban meg kell jegyezni, hogy a megfigyelések jelentős részét 50-100 évvel ezelőtt végezték 80, 81. Louis és mtsai 10 ET beteg agyának post mortem szövettani vizsgálata alapján a talált elváltozásokat két csoportba sorolták: (1) a betegek egyik csoportjánál a cerbellumban enyhe morfológiai eltéréseket észleltek (nőtt a Bergmann sejtek száma, valamint a cerebelláris Purkinje sejtek axonjain fusiform kiszélesedés (torpedo) volt megfigyelhető (11. ábra), (2) a betegek másik csoportjánál a locus coeruleusban a Lewy-testek szignifikánsan nagyobb számban fordultak elő a kontroll csoporthoz viszonyítva (11. ábra) 82. Ez a vizsgálat

29

sem talált azonban sejtszám csökkenést vagy gliosist a cerebellumban, az oliva inferiorban, a thalamusban és a motoros kéregben.

A

B

11. ábra. Esszenciális tremorban szenvedő betegek agyában post mortem szövettani vizsgálattal talált elváltozások. A. Fusiform axonális kiszélesedés egy cerebelláris Purkinje sejten (módosított Bielschowsky-féle ezüst impregnáció). B. Többszörös Lewy-testek a locus coeruleusban (Hematoxylin-eozin festés) 81. Az esszenciális tremor egy újabban leírt állatkísérletes modellje magyarázatot adhat arra, hogyan jöhet létre működészavar morfológiai módszerekkel kimutatható szerkezeti károsodás nélkül. Kralic és mtsai

83

ugyanis azt találták, hogy GABA-A receptor alfa1

alegység knockout egérben patológiás kinetikus és poszturális tremor jelenik meg, melyet propranolol és etanol is szüntet. A cerebelláris Purkinje-sejtek száma, morfológiája és spontán aktivitása nem változott, azonban ezekben a neuronokban a GABA által közvetített gátló posztszinaptikus potenciálok nem jelentek meg. Mivel ezekben az egerekben a GABA-A receptor kötőhelyek száma az agytörzsben, a thalamusban és a bazális ganglionokban is közel 50%-kal csökkent, felvetődik az a lehetőség, hogy az esszenciális tremor hátterében a motoros pályarendszerekben bekövetkező GABA-erg gátlás csökkenése állhat. Ezt a hipotézist támogatja az is, hogy esszenciális tremoros betegek liquorában a GABA koncentrációja csökkent

84

. Az

excitátoros neurotranszmitterek mennyiségének növekedése bizonyos szerkezetekben, pl. a locus coeruleusban, a nucl. dentatusban és a cerebelláris kéregben

85

felborítja a

serkentő/gátló aktivitás egyensúlyát, ami tremorhoz vezethet. Ez a mechanizmus magyarázhatja a béta-blokkolók részleges klinikai hatékonyságát az esszenciális tremor kezelésében. A cerebellum működészavarát képalkotó vizsgálatokkal is kimutatták 86-88.

30

Mivel a betegség patomechanizmusa nem ismert, az ET kezelése tapasztalati tényeken alapuló, tüneti terápia. A legrégebben, gyakran a betegek által öngyógyító 48

módon alkalmazott szer az alkohol csökkenti a tremort

89

, mely a betegek 50-90%-ánál 40-60 percig

. Egyéb hatásai miatt azonban tartósan természetesen nem

alkalmazható. A kezelés alapvető szempontjait az Amerikai Neurológiai Akadémia Terápiás albizottsága foglalta össze 2005-ben

89

(6. táblázat). A leggyakrabban alkalmazott

gyógyszerek a propranolol és a primidon. Felmérések szerint a betegek legkevesebb 30%-ánál egyik gyógyszer sem csökkenti a remegést

90

. Amennyiben hatásosak,

mindkét szerrel átlagosan 50%-os amplitúdó csökkenést lehet elérni az akcelerometriai mérések és a klinikai értékelő skálák eredményei alapján. A két gyógyszer együttesen is alkalmazható, a kombinált kezelés hatékonyabb lehet, mint az egyes szerekkel különkülön. A rendelkezésre álló adatok szerint az adag emelése a kezelés első éve során általában szükséges, a maximális dózis a mellékhatások függvénye. Újabb vizsgálatok az alprazolam, gabapentin, topiramate, flunarizin, nimodipine kedvező hatását is leírták, azonban ezekkel kapcsolatosan még nincs I kategóriájú bizonyítékokon alapuló vizsgálati eredmény. A botulinum toxin lokális adása megfelelően válogatott, gyógyszeres kezelésre nem reagáló esetekben (elsősorban fej és hangszalag tremor) jó eredményt hozhat. ET-ban nem javasolt használni az alábbi készítményeket: trazodone, acetazolamid, mirtazapine, nifedipine. 6. táblázat. Az esszenciális tremor kezelésére ajánlott gyógyszeres és műtéti eljárások főbb jellemzői 89. Gyógyszer v. műtét

Ajánlási

Javasolt dózis

típusa

fokozat*

(mg/nap)

A

60-800

Propranolol

Mellékhatások

Javulás mértéke**

vérnyomáscsökkenés,

50 %

bradycardia Hosszú hatású

A

80-320

bőrkiütés, szédülés

30-38%

A

max. 750

szédülés,

50%

propranolol Primidon

aluszékonyság, ataxia Alprazolam

B

0.125-3

fáradtság, abúzus

25-34%

Atenolol

B

50-150

szájszárazság, köhögés

25%

Gabapentin

B

1200-1800

fáradtság, szédülés

33%

31

Sotalol

B

75-200

kábultság, paraesthesia

28%

Topiramate

B

max. 400

étvágytalanság,

22-37%

figyelemzavar Clonazepam

C

0.5-6

aluszékonyság

26-57%

Clozapine

C

6-75

agranulocytosis

45%

Nadolol

C

120-240

vérnyomáscsökkenés

60-70%

Nimodipine

C

120

fejfájás

45%

Botulinum toxin A

(Egység)

kéztremor

C

50-100

kéz gyengesége

20%

fejtremor

C

40-400

nyak gyengesége

67%

hangszalagtremor

C

0.6-15

nyelészavar

22%

Mélyagyi stimulátor

C

-

dysarthria,

60-90%

beültetés

intrakraniális vérzés

Thalamotomia

C

-

hemiparesis, dysarthria

55-90%

Stereotaxiás

U

-

végtaggyengeség,

70-85%

sugársebészet

dystonia

*A: hatásos, B: valószínűleg hatásos, C: lehetséges, hogy hatásos, U: nincs elég adat a hatás megítéléséhez

**: klinikai értékelő skálák alapján Az ET kezelésének további lehetősége a thalamotomia stereotaxiás

hagyományos sugársebészeti

(gamma-kés),

vagy

módszerrel

valamint

mélyagyi

stimulátor beültetése (DBS) (12. ábra) 89. A beavatkozások célpontja a thalamus Vim magja. A több száz betegen végrehajtott műtéti kezelés eredményei alapján a jelenlegi álláspont az, hogy gyógyszerre nem

reagáló,

jelentősen

a

rontó

thalamotomia

beteg

életminőségét

esetekben végezhető,

egyoldali kétoldali

thalamotomia a gyakoribb és súlyosabb

32

12. ábra. Esszenciális tremorban szenvedő, thalamotomián átesett beteg koponya MR felvétele. Piros nyíl jelöli a gamma-késsel előidézett léziót a thalamus Vim magjában.

szövődmények (dysarthria, kognitív károsodás) miatt nem ajánlott. Költségesebb, ugyanakkor elfogadottabb a DBS, melyet egy vagy két oldalra is be lehet ültetni. Szükség esetén egyik oldali DBS és másik oldali thalamotomia kombinációja megengedett. Az ET-t egészen a közelmúltig monoszimptómás betegségnek tartották. Az elmúlt néhány évben végzett vizsgálatok azonban megerősítették, hogy a betegségben a végtagremegésen kívül több más, motoros és nem-motoros tünet is megfigyelhető. Míg korábban az állapot klinikai differenciálási szempontjának tartották, hogy a tremor nyugalomban nem jelentkezik és szimmetrikus, Cohen és mtsai 91 megállapították, hogy az ET-os betegek közel 20%-ában nyugalmi tremor is kimutatható, Louis és mtsai pedig a betegek 89%-ánál enyhe aszimmetriát talált 92. Mivel a cerebellum szerepe a patomechanizmusban valószínű, vizsgálták, hogy erre utaló egyéb motoros eltérés kimutatható-e. Az eredmények azt igazolták, hogy ET-ban kifejezett járászavar fejlődik ki a betegek nagy részénél 93. Helmchen és mtsai a caudális vermis károsodására utaló szemmozgászavart mutattak ki ET betegekben, melynek mértéke korrelált az intenciós tremorkomponens intenzitásával

94

. Több vizsgálat szól

amellett, hogy ET-ban enyhe kognitív deficit is kifejlődik, mely elsősorban a verbális fluenciát, a munkamemóriát és a gondolkodás flexibilitását érinti. Ezek a frontocerebelláris kapcsolatok működészavarára utalnak 95. Érdekes megfigyelés, hogy esszenciális tremoros betegek között gyakrabban lelhetők fel veszélykerülő személyiségjegyek

96

. ET-ban, hasonlóan a Parkinson-kórhoz, de

annál enyhébb mértékben, szaglási deficit is kimutatható

97

. Idegrendszeri tüneteken

kívül is találtak eltérést: az ET-ban szenvedő betegek testtömeg indexe alacsonyabb volt, mint az egészséges kontroll személyeké 98. Az ET kapcsolata más mozgászavarokkal nem teljesen tisztázott. Több közleményben is beszámolnak arról, hogy ET betegek között az átlagnépességnél gyakrabban fordul elő Parkinson-kór

99

, valamint dystonia

100

. Ezenkívül számos

genetikai eredetű betegség okozhat a kezdeti stádiumban az esszenciális tremortól klinikailag nem megkülönböztethető poszturális tremort, például az örökletes myoclonus, a Roussy-Levy szindróma, a Kennedy-szindróma szindróma

101

.

33

100

, vagy a fragilis-X-

A fenti vizsgálatok eredményei alapján nyilvánvalóvá vált, hogy a korábban esszenciális tremor névvel illetett kórkép nem önálló entitás. Feltételezhető, hogy az ET a neurodegeneratív betegségek családjába tartozik, mivel (1) progresszív állapot, (2) a tremoron kívüli motoros és nem-motoros tünetek fokozatos megjelenése arra utal, hogy a kórfolyamat zajlása során különböző struktúrákat ér el, (3) a legújabb patológiai eredmények Lewy-testek jelenlétét igazolták a locus coeruleusban, valamint torpedokat a cerebelláris Purkinje-sejtek axonjában, (4) a betegség klinikai képe rendkívül változatos, az elsődleges kórfolyamat lokalizációjától és terjedésétől függően jelennek meg a tremoron kívüli tünetek, (5) az egyes tünetek egyéb degeneratív betegségekkel jelentős átfedést mutatnak, (6) a betegek a gyógyszeres kezelésre különbözőképpen reagálnak.

Feladat és pozíció specifikus tremorok Közös tulajdonságuk, hogy csak speciális helyzetekben aktiválódnak. A leggyakoribb a primer írástremor, de ide tartoznak a foglalkozás specifikus tremorok is, mint például a zenészeket vagy sportolókat érintő, gyakran fokális dystoniával szövődött remegések. Mindmáig tisztázatlan, hogy a feladatspecifikus tremorok az esszenciális tremor vagy a dystoniák csoportjába tartoznak-e, vagy esetleg önálló patofiziológiai entitást képviselnek 1. Primer írástremor esetén a tremor kizárólag írás alatt jelentkezik, egyéb

neurológiai kórjel nincs. Megkülönböztetünk feladat specifikus formát (A típus), amikor a tremor írás közben jelentkezik, illetve pozíció specifikus formát (B típus), amikor a remegés az íráshoz szükséges kéztartás felvételekor észlelhető. A remegés a betegek kb. felében jól reagál propranololra vagy primidonra, harmaduknál az alkohol csökkenti a tremort

102

. Gyógyszeres kezelésre nem

reagáló remegés esetén alkalmazható botulinum toxin A injekció beszámoltak sikeres funkcionális idegsebészeti beavatkozásokról is

104

103

, de

.

Az izolált hangszalag tremor kizárólag beszéd közben jelentkezik, egyéb testrészen remegés nem alakul ki. Az esetek egy része fokális dystoniának, míg másik része az esszenciális tremor variánsának tekinthető. Hangszalagtremor előfordulhat cerebelláris károsodás vagy klasszikus esszenciális tremor esetén is.

34

Propranolol vagy clonazepam javíthatja az állapotot. A musculus (m.) thyroarytenoideusba adott botulinum toxin szintén jó hatású 105.

Primer ortosztatikus tremor A primer ortosztatikus tremor az alsó végtagokat érintő, álló helyzetben, súlyosabb esetekben járás közben is jelentkező remegés 1. A tremor kis amplitúdójú, magas frekvenciájú, sokszor szabad szemmel nem látható, csak a musculus (m) quadriceps femoris vagy a m. gastrocnemius tapintásakor észlelhető. A betegek állás közben jelentkező bizonytalanságérzésre, gyakran alsó végtagi izomgörcsre panaszkodnak. Elesés ritkán fordul elő, inkább az idősebb betegek között. Jellegzetes, hogy fekvő és ülő helyzetben a remegés megszűnik. A betegséget korábban az esszenciális tremor egyik típusának tartották, ma már azonban önálló entitásként tartják számon, mivel elektrofiziológiai jellemzői jelentősen különböznek az esszenciális tremortól

30

. A

diagnózis EMG vizsgálattal bizonyítható, álló helyzetben 13-18 Hz-es típusos mintázat vezethető el az alsó végtagi izmokról, néha a törzsről és a felső végtagokról is. A izomkontrakciók szinkron jelennek meg mind az ipszi-, mind a kontralaterális izmokban, ami a tremor centrális eredetét valószínűsíti. A betegség patomechanizmusa tisztázatlan.

Transzkraniális

mágneses

ingerléssel

végzett

vizsgálatokkal

ellentmondásos eredményeket kaptak, felmerült a primer motoros kéreg és a cerebellum szerepe is 109

106-108

. Képalkotó vizsgálatok a cerebellum kétoldali túlműködését igazolták

. A betegség kezelésében elsőként választandó szer a clonazepam, hatástalanság

esetén a primidon és a valproát is kipróbálható 110.

Tremor Parkinson-szindrómában A Parkinson-kór (PK) ismeretlen eredetű, progresszív, degeneratív idegrendszeri betegség. Jean-Martin Charcot használta először a Parkinson-kór kifejezést, utalva Dr. James Parkinson (13. ábra) angol orvos 60 évvel korábbi munkájára („An essay on the shaking palsy”, 1817), melyben leírta a betegség főbb tüneteit 111.

35

A betegség patomechanizmusának feltárása a XX. század elején kezdődött, kiváltó oka azonban napjainkig tisztázatlan. Bár Lewy 1913-ban leírta a később

róla

elnevezett

zárványtesteket,

Tretiakoff

intraneurális pedig

1919-ben

észrevette a substantia nigra (SN) jellegzetes eloszlású pusztulását, ezeket csak az 50-60-as években fogadták el a betegség alapvető patológiai jeleinek 112. A betegség tüneteinek enyhítésére kezdetben csak

13. ábra. Dr. James Parkinson (1755-1828)

sebészeti beavatkozások álltak rendelkezésre. A múlt század elején sokféle módszert kipróbáltak, beleértve a sympathectomiát és a pajzsmirigy eltávolítást is magasságokban

végzett

113

. Leghatékonyabbnak a pyramispálya különböző

átmetszését

tartották

(anterolaterális

cordotomia,

pyramidotomia, pedunculotomia, mesencephalicus tractotomia, Paul Bucy a Br. 4 és 6 area kimetszésével is próbálkozott), ami megszüntette a remegést következményes paresis és spaszticitás árán. Sokáig tartotta magát Bucy nézete, miszerint a tremor megszüntetése

egyedül

a

pyramispálya

megszakításával

lehetséges

113

.

A

mozgászavarral járó kórképek klinikopatológiai vizsgálatai irányították a figyelmet a bazális ganglionok mozgásszabályozásban betöltött szerepére. Spatz 1927-ben fogalmazta meg az „extrapyramidális” motoros rendszer koncepcióját, ami felvetette, hogy mozgászavarok esetén az elsődleges idegsebészeti célpontnak nem a pyramis rendszert, hanem a bazális ganglionokat kell tekintetni

114

. Az elméleti megfontolás

gyakorlati alkalmazását késleltette Walter Dandy, a kor meghatározó idegsebészének véleménye, miszerint minden bazális ganglionokat érintő sebészeti beavatkozás letális 113

. 1939-ben Russel Meyers amerikai idegsebész a nucleus caudatus (NC) fejének

elülső kétharmadát eltávolítva a tremor teljes megszűnését tapasztalta egy 26 éves postencephalitises

Parkinson-szindrómában

(PS)

szenvedő

betegnél.

Ezzel

bebizonyította, hogy paresis okozása nélkül is megszüntethető a tremor, bár a beteg érzelmileg túlfűtötté vált. Az általa alkalmazott transzventrikuláris műtéti megközelítés széles körben elterjedt nemcsak a NC, de a GP és az ansa lenticularis roncsolásához is.

36

A beavatkozások kb. 70%-ban csökkentették a remegést, azonban a halálozási arány magas, 10% fölötti volt 115. Cooper amerikai idegsebész 1953-ban postencephalitises PS-ban szenvedő betegen végzett pedunculotomia közben véletlenül lekötötte az arteria chorioidea anteriort, ezért a műtétet a pyramislézió elvégzése előtt abbahagyták a hatás megfigyelése céljából. A műtét után a beteg remegése és rigiditása teljesen megszűnt. Ez a véletlen hiba ösztönözte Coopert a kemopallidectomia és a kemothalamotomia kidolgozására. Az a. chorioidea anterior lekötése elterjedt műtéti beavatkozássá vált a PS-ban szenvedő betegek kezelésére a rendkívül változó eredményesség és a magas halálozási arány ellenére 113. Az

első

emberen

idegsebészeti

végzett

beavatkozást

stereotaxiás

Ernest

Spiegel

philadelphiai neurológus és Henry Wicis idegsebész

végezték

továbbfejleszetett,

1947-ben emberre

az

általuk adaptált

stereoencephalotommal (14. ábra). Egy évvel később Spiegel és mtsai elvégezték az első stereotaxiás pallidotomiát Huntington-kórban szenvedő

betegen

ösztönözte

más

113

116

.

Közleményük

stereotaxiás

berendezések

kifejlesztését, és a módszer hamar elterjedt. A

14. ábra. A Spiegel és Wicis által továbbfejlesztett stereoencephalotom 116 .

tapasztalatok összegzésével a pallidotomiát fokozatosan felváltotta a ventrolaterális thalamotomia, ami biztonságosabbnak és hatékonyabbnak bizonyult. A striatum dopamin hiányát Ehringer és Hornykiewicz mutatták ki először 1960ban Parkinson-kórban és postencephalitises Parkinson-szindrómában meghalt betegek agyában

117

. Ezt követően az 1960-as évek végén használtak először intravénás, majd

per os adott levodopát a betegség tüneteinek enyhítésére. Ezt követte a perifériás dekarboxiláz-gátlók, a katekol-o-metil-transzferáz(COMT)-gátlók, a monoamin-oxidázB(MAO-B)-gátlók és a dopamin agonisták felfedezése. A gyógyszeres kezelés elterjedése teljesen háttérbe szorította a műtéti eljárásokat. Az 1980-as évektől kezdve, a hosszútávú levodopa kezelés szövődményeinek felismerése után, újból előtérbe kerültek az idegsebészeti beavatkozások.

37

A Parkinson-kór prevalenciáját vizsgáló tanulmányok eredményei nagy szórást mutatnak 65-12.500/100 ezer fő között

118

, Magyarországon gyakorisága 123/100 ezer

fő egy 1990-ben készült felmérés szerint

119

. Évente 10-20 embernél jelentkeznek

újonnan a betegség tünetei 100 ezer lakosra vetítve. Ezek alapján Magyarországon kb. 18-20 ezer Parkinson-beteg élhet

119

. A betegség leggyakrabban 70 éves kor körül

kezdődik, előfordulása a 80-84 éves korcsoportban a leggyakoribb. A prevalencia az urbanizáció fokával jól korrelál. A rasszok közötti különbség megítélése eltérő. Férfiaknál kb. másfélszer nagyobb a PK kialakulásának valószínűsége, mint nőkben 119. A betegség patogenezise összetett, melynek részletes tárgyalása meghaladja az értekezés kereteit, ezért csak a legfontosabb szempontokat ismertetem röviden. A PK elsődleges patológiai jellemzője a substantia nigra pars compacta dopamin tartalmú sejtjeinek pusztulása, és az érintett neuronok cytoplazmájában megjelenő zárványok, az un. Lewy-testek (15. ábra).

A

B

15. ábra. Lewy-testek (A) és alpha-synucelin aggregátumok (B) a substantia nigra pars compactájában. 120. Neurokémiai vizsgálatok igazolták, hogy a Lewy-testek fibrilláris részét döntően alpha synuclein alkotja. Az alpha synuclein a cytosolban található, a szinaptikus vezikulumok memránjához nagy affinitással kötődő feheréje, amely PK esetén ma még ismeretlen okból konformáció változást követően béta-lemezes szerkezetűvé válik. A megváltozott másodlagos szerkezetű fehérjék képtelenek a membránhoz kötődni, és aggregálódnak

120

. Ennek alapján a PK-t a konformációs betegségekhez, ezen belül az

alpha-synucleinopathiák csoportjába sorolják

121

. A PK-ban azonban nemcsak a

dopamin neurotranszmisszió és a nigrostriatalis pálya működészavara mutatható ki,

38

hasonló mértékben károsodnak a noradrenerg locus coeruleus, a serotoninerg raphe magok és a cholinerg bazális magok, többek között a Meynert-mag

122, 123

. A

szaglópálya már a korai stádiumban érintett, és Lewy-testek több subcorticalis és corticális szerkezetben is kimutathatók, így például a diencephalon limbicus régióiban, valamint a temporalis és frontalis lebenyben, a gerincvelő intermediolateralis sejtoszlopában és a plexus Auerbachi VIP-et tartalmazó neuronjaiban is felvetése szerint

125

120, 124

. Braak

egy enterális indulású ismeretlen „ágens” éri el először a nucl.

dorsalis nervi vagit, majd onnan kiindulva meghatározott idegrendszeri szerkezetekre terjed tovább szigorú sorrendben. A Lewy-testek terjedése a neocortexben az egyedfejlődés során végbemenő myelinizációval ellentétes irányú. A jellegzetes neuropatológiai elváltozások megjelenése alapján a betegség hat szakaszra osztható (16. ábra). A klinikai tünetek csak a 3.-4. szakaszban jelentkeznek. A betegség lefolyása során az újabb tünetek jelentkezése a patológiás elváltozások terjedését tükrözik 120.

16. ábra. A Parkinson-kór stádiumai a patológiás elváltozások megjelenési sorrendje alapján Braak szerint 120. A betegség kiváltó oka napjainkig ismeretlen. Környezeti tényezők hatására bizonyíték a postencephalitises

126

, valamint a különböző toxinok által kiváltott

Parkinson-szindrómák kialakulása. A toxikus állatkísérletes modellek közül a leggyakrabban alkalmazott az 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) más hatóanyagok is használatosak (rotenon, paraquat, epoximicin)

39

128, 129

127

, de

. A toxikus

modellekben azonban a tremor kialakulása esetleges, ezért ezek a Parkinson-kórban megjelenő tremor vizsgálatához kevésbé használhatók. Genetikai tényezők szintén jelentős szerepet játszanak. A PK-os betegek közeli rokonai között jóval nagyobb a betegség előfordulása, mint az elvárható

130

. Az eddig

megismert és leginkább tanulmányozott monogénes mutációkat a 7. táblázat mutatja. Ismert az alpha-synucleint kódoló gének (A53T, A30P, E46K) mutációja, melyek ritka autoszomális dominánsan öröklődő Parkinson-szindrómát okoznak

131

. A parkin gén

mutációja hozza létre az autoszomális recesszív öröklődésű korai kezdetű Parkinsonbetegség jelentős hányadát

132

. Hasonló tünetekkel jár, de jóval ritkábban fordul elő a

feltehetőleg antioxidáns hatású fehérjét kódoló DJ-1 gén mutációja 133. A mitokondriális protein kinázt kódoló PINK-1 gén mutációja szintén ismert tényező, mely az oxidatív stressz jelentőségét bizonyítja a betegség kialakulásában jelentkező betegséget okoz az LRRK2 gén mutációja

135

134

. Késői indulású tünetekkel

. Az LRRK2 fehérje (dardarin,

baszk eredetű szó, jelentése remegés) funkciójáról és lokalizációjáról kevés adat áll még rendelkezésre, azonban valószínű, hogy jelentősége van a fehérje foszforilációs folyamatokban. 7. táblázat. Parkinson-kórt okozó monogénes mutációk 131. Gén/Protein

Öröklődés

Gyakoriság

Tünetek

Alpha synuclein

AD

Nagyon ritka

Korai dementia

Parkin

AR

18 %*

Korai kezdet, lassú progresszió

DJ-1

AR

<1%*

Korai kezdet, lassú progresszió

PINK-1

AR

2-3%*

Korai kezdet, lassú progresszió

LRRK2

AD

-

Tipikus PK

*: A mutáció előfordulási gyakorisága a korai kezdetű Parkinson-kórban. AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív. A Parkinson-kórra jellemző tünetek egy része más degeneratív, vascularis vagy toxikus

idegrendszeri

betegségben

is

megjelenhet.

Ezekre

a

betegségekre

összefoglalóan a Parkinson-szindróma elnevezést használjuk. Az összes Parkinsonszindróma kétharmadát Parkinson-betegség okozza, a fennmaradó egyharmad túlnyomó részét vascularis bántalom, illetve a szisztémás idegrendszeri degenerációk alkotják

136

(multisystemás atrophia, progressiv supranuclearis paresis, Alzheimer-kór, diffúz

40

Lewy-test betegség, corticobasalis degeneratio, frontotemporalis degeneratio, stb.). A Parkinson-szindrómával járó különböző betegségek jellegzetes szövettani eltéréseket mutatnak, azonban ezek részletes tárgyalása jelen dolgozat keretein belül nem lehetséges. Mivel a patomorfológiai elváltozások csak post-mortem szövettani vizsgálattal mutathatók ki, illetve jelenleg még nincs olyan biológiai marker, mely lehetővé tenné a PK biztos diagnózisát, ezért élő személyben a klinikai és képalkotó leletek figyelembevételével a betegség diagnózisa csak „valószínű”. A tünetek, a kórlefolyás és a gyógyszeres kezelésre adott válasz alapján a betegséget 70-80%-os biztonsággal lehet diagnosztizálni 137. A PK vezető klinikai tünetei az izomtónus zavara (rigor), a tremor, a tartási instabilitás, a mozgások amplitúdójának csökkenése (hypokinesis) és a mozgás végrehajtásának lassulása (bradykinesis)

138

. A UK Parkinson’s disease Society Brain

Bank nemzetközileg elfogadott diagnosztikai kritériumait a 8. táblázat mutatja

139

. A

beteg vizsgálatakor észlelt egy alaptünet esetén klinikailag lehetséges, kettőnél klinikailag valószínű, míg háromnál klinikailag biztos Parkinson-kórról beszélhetünk 140

. A diagnózist megerősítik a prospektív diagnosztikai kritériumok (8. táblázat).

Mindezek mellett a kórlefolyás során kognitív, exekutív és pszichiátriai tünetek is kialakulnak. Érdekes megfigyelés továbbá, hogy a Parkinson-kóros betegek premorbid személyisége introvertált, visszahúzódó, szorongó 141. Jellemző, hogy a motoros tünetek már a betegség kezdetén az test egyik oldalán kifejezettebbek, és ez a tüneti aszimmetria a kórlefolyás során végig megmarad 142. Klinikai tünetek alapján a Parkinson-kór három altípusa különíthető el 143, 144. Az akinetikus-rigid formában a rigor és a hypokinesis a vezető tünetek, melyekhez később súlyos fokú tartási instabilitás is társul. A tremor domináns formára a nyugalmi tremor jellemző, a betegség progressziója lassú, egyéb motoros tünetek csak előrehaladott kórlefolyás során jelentkeznek, enyhébb formában. A betegségre kevésbé jellemző a nem-motoros tünetek megjelenése. Összességében az akinetikus-rigid típusnál benignusabb formának tartható 145, 146. A kevert vagy equivalens altípusban a rigor, a hypokinesis és a tremor egyaránt megjelenik.

41

8. táblázat. A Parkinson-kór diagnosztikai kritériumai 139, 140. Klinikai diagnosztikai kritériumok

Motoros alaptünetek: 9 hypokinesis/bradykinesis:

nehéz a tanult, automatikussá vált mozgások megkezdése és megállítása; zavart a ritmusos, repetitív mozgások kivitelezése. 9 rigor: az agonista és

antagonista izmok egyidejű tónusfokozódása. 9 nyugalmi tremor: kezdetben

időszakos és nem okoz funkciózavart. 9 tartási instabilitás: a betegség

első három évében soha nem jelentkezik.

Prospektív diagnosztikai kritériumok

Kizáró kritériumok

9 kezdetben a tünetek féloldaliak, az

ƒ

ismételt stroke a tünetek lépcsőzetes romlásával

aszimmetria a betegség egész

ƒ

ismételt koponyasérülés

lefolyása során megfigyelhető

ƒ

korábban elszenvedett encephalitis

ƒ

oculogyrias crisis (felfelé tekintési kényszer)

ƒ

neuroleptikus kezelés a tünetek megjelenésekor

ƒ

tartós remissio

ƒ

csak féloldali tünetek 3 éves betegségtartam

9 gyakori nyugalmi tremor (akár első

tünetként is) 9 progresszív kórlefolyás (a

gyógyszeres kezelés ellenére is), átlagos 10 év betegségtartam 9 a levodopa hatékony, hatékonysága 5

után is ƒ

év után is megfigyelhető 9 5-6 éves levodopa kezelés után

supranuclearis tekintészavar (lefelé tekintés zavara)

ƒ

kisagyi tünetek

dyskinesiák, motoros fluktuáció

ƒ

pyramis lézió tünetei

alakul ki

ƒ

korai autonom zavarok

ƒ

korai dementia (1 éven belül) memória, beszéd-

9 egyéb idegrendszeri betegség

kizárható

és praxia zavarokkal ƒ

agydaganat vagy hydrocephalus internus (CTvel igazoltan)

ƒ

42

nagy dózisú levodopa hatástalansága

A mozgató körökben létrejövő biokémiai és szerkezeti változások a Parkinsonbetegség motoros tüneteinek egy részét magyarázzák. SNc-ból származó dopamin a striatalis D1 receptorokon serkentő, míg a D2 receptorokon gátló hatást fejt ki. A dopaminhiány következtében a direkt pályán csökken a GPi-ban és a SNr-ban a GABAerg gátlás, és ezzel párhuzamosan az indirekt körben megnő a GPe-ra gyakorolt GABAerg és encephalinerg gátlás. Ez utóbbi következtében a NST-ból a GPi és SNr felé a serkető glutamaterg aktivitás fokozódik. A direkt pályán keresztül tehát a GPi/SNr-ra gyakorolt gátlás csökkenése, az indirekt pályán keresztül pedig a serkentés fokozódása együttesen a thalamus felé irányuló GABA-erg gátlás fokozódásához vezet, mely a szupplementer motoros kéreg aktiválásának zavarát idézi elő

147

A fentiek alapján a

rigor és a hypokinesis magyarázható, azonban a Parkinson-kórban jelentkező tremor kialakulása nem 148. Parkinson-betegségben négy tremor formát különíthetünk el 1. I. típus, vagy klasszikus Parkinson-tremor: nyugalmi tremor, mely mellett azonos frekvenciájú poszturális és/vagy kinetikus tremor megjelenhet. Frekvenciája 4-6 Hz, de a betegség kezdeti szakaszában magasabb is lehet. II. típus: a nyugalmi tremor mellett olyan poszturális és/vagy kinetikus tremor is megjelenik, melynek frekvenciája legalább 1.5 Hz-cel magasabb, mint a nyugalmi komponensé. III. típus: csak poszturális és/vagy kinetikus tremor van jelen, melynek frekvenciája 4-9 Hz. IV. típus: monoszimptómás, elsősorban nyugalmi tremor, mely nem jár együtt bradykinesiával, rigorral és tartási instabilitással. A diagnózis felállításához legalább 2 éves betegségtartam kell. A PK-ban megjelenő tremor patomechanizmusa nem ismert. Az állatkísérletes adatok illetve a humán vizsgálatok eredményei gyakran egymásnak ellentmondanak. Számos hipotézis próbál magyarázatot találni a különböző tremorok együttes vagy izolált megjelenésére PK-ban, azonban egyetlen olyan sincs, mely valamennyi kérdésre választ adna. Klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a perifériás oszcillátorok szerepe a Parkinsontremor kialakításában elhanyagolható: a súlyterhelés és az izmok novocainos

43

infiltrációja nem változtatja meg a tremor frekvenciáját

149, 150

, és különböző, a tremor

ciklusra ható, mechanikus és szenzoros ingerek sem képesek lényegesen befolyásolni azt 151. Állatkísérletes adatok alapján felvetették, hogy a Parkinson-tremort a thalamus sejtjeinek

oszcillációja

generálja.

A

thalamo-corticalis

centrális

oszcillátor

működésének alapja a ventralis thalamus magok (Vim, VA) principális neuronjainak kétféle

tüzelési

mintázata

152

.

Nyugalmi

membránfeszültségnél

a

serkentő

posztszinaptikus potenciálok egyes akcióspotenciálokat generálnak. Hyperpolarizált sejtet érő excitatoros impulzus hatására alacsony-feszültségű kálcium potenciál alakul ki, mely 4-6 Hz-es akcióspotenciál sorozatot (burst) vált ki. Ez a thalamo-corticalis projekciókon keresztül a motoros kéregbe vezetődik. A burst tevékenységhez szükséges hyperpolarizációt, a striatum dopamin szintjének csökkenésével összefüggő, a GPi-ból a thalamus felé érkező kórosan erős gátlás biztosítja. A fenti mechanizmussal összefüggő hipotézist állított fel Buzsáki és munkacsoportja

153, 154

. Az absence epilepszia

patkánymodelljéből származó eredményeik azt igazolták, hogy a thalamus reticularis magcsoportja pacemakerként működik, és aktiválja a hyperpolarizált thalamo-corticalis neuronokat. A thalamus Vim és ventralis oralis posterior (Vop) magjaiban „tremor sejteket” figyeltek meg, melyek tüzelési mintázata jól korrelált a végtagon regisztrált tremorral 155, 156. Hasonló oszcillátoros sejtaktivitás és a tremorral korreláló tüzelési frekvencia figyelhető meg a Gpi-ban is, azonban ezeknek a sejtek a száma jóval alacsonyabb, mint a thalamusban

157,

158

.

A

tremor

patomechanizmusára

vonatkozó

klinikai

megfigyelésekből származó adatok már 70 évvel ezelőtt felvetették a pallidum szerepét. Sántha közlésében 159 a pallidumban elhelyezkedő izolált, kisméretű góc féloldali rigort és tremort okozott. Sántha közleményének jelentőségét az adja, hogy korábban pallidum károsodással kapcsolatban nem írtak le társuló tremort. A NST-ban szintén találhatóak olyan sejtek, melyek 4-6 Hz frekvenciájú burst aktivitást mutatnak, a burst-ön belüli akciós potenciál sorozat frekvenciája 10-66 Hz 160, 161. Más feltételezések szerint a nyugalmi tremor Parkinson-kórban az akaratlagos alternáló mozgást kódoló motoros program kóros aktiválódása 162, 163. Zirh és mtsai 164 tremor miatt műtétre kerülő Parkinson-betegek Vim magjából végeztek extracelluláris elvezetéseket. Vizsgálataik azt mutatják, hogy a sejtek nagy többségének

44

aktivitása nem támogatja sem a tisztán centrális, sem a tisztán perifériás hipotézist, és felvetik egy harmadik oszcillátoros mechanizmus lehetőségét. A Parkinson-tremor stereotaxiás műtéti kezeléséből származó eredmények azt igazolják, hogy a tremor csökkentésében a legsikeresebb célpont a Vim és a zona incerta, valamivel kevésbé hatékony a Vop. A Vim magban, mint ismeretes, a cerebellumból érkező rostok végződnek, míg a Vop a pallido-thalamicus rostok célpontja. Ez a megfigyelés felveti annak a lehetőségét, hogy Parkinson-tremor generálásában a cerebelláris kapcsolatok is szerepet játszanak. Kimutatták azonban, hogy a cerebellum eltávolítása ellenére Parkinson-tremor kifejlődhet, tehát biztos, hogy a cerebellum nem alapvető része a tremor generátor körének 165. A fenti adatok azt bizonyítják, hogy a bazális ganglion magcsoportjainak feltétlenül szerepe van a Parkinson-tremor generálásában, az azonban még nem dönthető el, hogy valamelyik ezen magok közül önállóan képes-e a kóros ritmusképzést fenntartani. Nagyobb a valószínűsége annak, hogy a magok egymás közötti kapcsolatrendszerei alkotnak olyan hálózatot vagy hálózatokat, melyek a kóros oszcillációt létrehozzák. Feltehető, hogy a bazális ganglion-thalamus-agykéreg és a cerebellum-thalamusagykéreg pályarendszerekből származó információ a cortex szintjén integrálódik, és ez közvetíti

a

kóros

oszcillációt

a

cortico-spinalis

pályán

keresztül

az

alsó

motoneuronokhoz. A kéreg szerepét a patológiás oszcilláció létrehozásában támogatják a korábban már említett „hiperdirekt” pályával kapcsolatos ismeretek, ugyanis az ezen keresztül érkező erős glutamaterg serkentő aktivitás szinkronizálni képes a NST sejteket, ami a GPi-Vim-kéreg kör kóros működését okozhatja. Az agykéreg szerepére hívja fel a figyelmet az a megfigyelés is, hogy repetitív transzkraniális mágneses stimuláció, illetve a kéreg direkt elektromos ingerlése tremor megjelenéséhez vezet 166

163,

. A Parkinson-tremor patomechanizmusával kapcsolatosan meg kell említeni egy

érdekes paradoxont: számos megfigyelés bizonyítja, hogy a Parkinson-kórban nincs összefüggés a striatumban kimutatható dopaminerg deficit és a tremor súlyossága között 167, 168

. Hasonlóképpen nincs kapcsolat a tremor súlyossága és a betegség kórlefolyása

között sem

143

. Ezek szerint tehát a Parkinson-kórban megjelenő tremor kiváltásában a

nigrostriatalis rendszer működészavara szükségszerű, de nem elégséges feltétel, egyéb

45

szerkezetek károsodása vagy épsége, mely betegenként különböző lehet, befolyásolja a tremor klinikai jellemzőit. Talán ez is az egyik magyarázata annak, hogy Parkinson-kórban alkalmazott terápia tremorra gyakorolt hatása individuális. A betegség kezelésének gold-standardja a levodopa, azonban ismert, hogy előrehaladott betegségben hatékonysága csökken, illetve dyskinesia és „on-off” jelenség alakulhat ki. Tremor domináns esetekben a kezelést általában antikolinerg szerekkel kezdjük, amit amantadinnal illetve dopamin agonistával egészíthetünk ki 169, 170. Ha ez hatástalan, akkor levodopa kezelés adható. A dopamin agonisták önmagukban általában nem hatnak a tremorra, azonban a levodopa terápia kiegészítéseként jól használhatók. A gyógyszeres kezelés sikertelensége esetén idegsebészeti

beavatkozások

a

tünetek

javulását

eredményezhetik,

melyek

meghatározott célterületek (a thalamus Vim magja, a GPi, valamint a NST) roncsolását vagy tartós stimulálását jelentik 170.

A

B

17. ábra. Pallidotomia (A) és NST stimuláció (B) Parkinson-kóros betegekben.

Dystoniás tremor szindrómák A dystonia gyakran jár együtt tremorral, a két betegség kapcsolata azonban nem teljesen tisztázott

171

. Amennyiben a tremor a dystonia által érintett testrészen

jelentkezik, dystoniás tremorról beszélünk, mely általában fokális, amplitúdója és frekvenciája irreguláris, döntően poszturális és kinetikus. Ha a remegés nem a dystoniás testrészen jelentkezik, akkor dystoniához tásruló tremornak nevezzük. Amennyiben izolált tremor jelentkezik olyan személynél, akinek családtagjai között dystonia előfordult, dystonia génhez társuló tremorról beszélünk 1. Jain és mtsai vizsgálata

46

szerint 172, 173 az esszenciális tremorral kapcsolatos diagnosztikus tévedések gyakori oka a dystoniás tremor.

Cerebelláris tremor A cerebellum és/vagy kapcsolatainak károsodása sokféle klinikai megjelenésű tremort okozhat

174

. A klasszikus cerebelláris tremor 5 Hz alatti frekvenciájú intenciós

remegés, mely a károsodással ipszilaterálisan jön létre. Nyugalomban soha nem jelentkezik. Az ettől eltérő tremort csak akkor tekinthetjük cerebelláris eredetűnek, ha a kisagyi károsodás egyéb jelei (dysmetria, dyssynergia, hypotonia) is kimutathatók 1. A cerebelláris tremor szimptómás remegésnek tekinthető. A kisagyat vagy kapcsolatait gyakran károsító betegségek a sclerosis multiplex, az alkoholizmus, a lítium intoxikáció és a Wilson-kór.

Holmes-tremor A Holmes-tremor nyugalmi és intenciós remegés, néha poszturális helyzetben is jelentkezik. Alacsony frekvenciájú (<4.5 Hz), szabálytalan. A cerebelláris tremorhoz hasonlóan szimptómás tremornak tekinthető, az agytörzs, a cerebellum vagy a thalamus sérülésekor jelentkezik. Anatómiai és képalkotó vizsgálatok eredményei szerint a dopaminerg vagy a cerebello-thalamicus rendszer érintettsége mindenképpen szükséges a kialakulásához

175, 176

. A thalamus károsodásakor gyakran dystoniával együtt

jelentkezik. Jellegzetes, hogy a remegés a károsodás kialakulása után bizonyos időbeli latenciával jelentkezik (4 hét-2 év) 1, 177. Korábban a károsodás anatómiai helyére utaló rubrális, középagyi, thalamus tremor, illetve myorhythmia, Benedikt-szindróma névvel jelölték.

47

Palatális tremor A palatális tremor a lágy szájpad ritmusos

mozgása.

Két

formája

különíthető el: (1) a szimptómás forma a GuillainMollaret

háromszög

következménye.

A

B

sérülésének

Jellegzetessége,

hogy az oliva inferior másodlagos hypertrophiájával jár, mely MR vizsgálattal kimutatható (18. ábra). A remegést a m. levator veli palatini mozgása

hozza

létre,

melyhez

gyakran társul más agyidegek által beidegzett izom kóros mozgása is. (2)

az

esszenciális

formában

kimutatható szerkezeti eltérés nincs, a remegést a m. tensor veli palatini ritmusos

összehúzódása

okozza,

18. ábra. Az oliva inferior egészséges (A) és szimptómás palatális tremorban szenvedő személy (B) esetén. Az alsó képen a GuillainMollaret háromszöget alkotó anatómiai képletek láthatók (NR: nucl. ruber, ND: nucl. dentatus, NO: oliva inferior) (177).

melyet a beteg gyakran kattogó hangként érzékel 1, 177

Gyógyszerek által okozott és toxikus tremorok Gyógyszerek által okozott remegés gyanúja akkor merül fel, ha a remegés új gyógyszer bevezetését követően jelentkezik. A gyógyszerszedés kezdete és a remegés jelentkezése között azonban akár több hónap is eltelhet, ami a klinikus számára megtévesztő lehet. Toxikus tremor mérgezés következtében alakul ki, megjelenése a kiváltó vegyület és az egyéni hajlam függvénye, ezért igen változatos formákban jelentkezhet. Az antidepresszánsok és az asztma kezelésében széles körben használt szimpatomimetikumok fokozott fiziológiás tremort okoznak, a neuroleptikumok és a dopamin receptor blokkolók Parkinsonos remegést hoznak létre. A lítium cerebelláris

48

típusú tremort vált ki. A leggyakrabban tremort okozó vegyületeket a 9. táblázatban tüntettük fel. A kiváltó vegyület elhagyásával a tremor fokozatosan megszűnik 1. 9. táblázat. A leggyakoribb tremort okozó anyagok. Serkentő szerek teofillin, koffein, kokain, amphetamin, nikotin Gastrointesztinális szerek metoclopramid, cimetidin Hormonok tiroxin, calcitonin, szteroidok, epinefrin

Antiepileptikumok

carbamazepin, valproat, lamotrigine Antiaritmiás szerek amiodaron, mexiletin, procainamid Antidepresszánsok, anxiolitikumok lítium, triciklikus szerek, szerotonin visszavétel gátlók, barbiturátok, benzodiazepinek, Béta-mimetikumok salbutamol, salmeterol, fenoterol Immunszupresszánsok, kemoterápiás szerek tacrolim, cyclosporin, interferon alfa, tamoxifen

Neuroleptikumok és dopamin depletálók haloperidol, cinnarizin, reserpin, tetrabenazin Egyéb hatóanyagok Ca-csatorna blokkolók, nehézfémek

Tremor perifériás neuropátiában Leggyakrabban a demyelinizációval járó, azon belül is a dysgammaglobulinaemiák által okozott neuropátiában jelentkezik poszturális vagy kinetikus, az esszenciális tremorhoz hasonló remegés

178

. A helyzetérzés zavara nem feltétele a diagnózisnak.

Valószínűleg a perifériás és a centrális oszcillátorok közötti kóros interakció áll a hátterében. Előfordulhat, hogy ugyanazon végtagban a proximális izmok tremor frekvenciája magasabb, mint a disztális izmoké. Az alapbetegség gyógyulásával a remegés is elmúlik, tüneti kezelésként propranolol megkísérelhető 110.

Pszichogén tremor Általában hirtelen kezdetű, változatos klinikai megjelenésű tremor. Jellemző a tremorintenzitás és a frekvencia változása figyelemelterelésre vagy az ellenoldali végtag mozgatására. Sokszor megfigyelhető az ún. koaktivációs jel: a végtag passzív mozgatásakor a tremor az izomtónus fokozódásával együtt jelentkezik. Az egyéb

49

neurológiai kórjelek hiánya és a szomatizációra utaló panaszok segíthetik a diagnózis felállítását 179.

A tremor vizsgálata A tremor szindrómákat a mindennapi gyakorlatban elsősorban a klinikai tünetek alapján ismerhetjük fel 1. Ha a tremorral járó alapbetegségek kardinális tünetei már kifejlődtek, az elkülönítés általában nem okoz gondot. A kórképek kezdeti szakaszában azonban a diagnózis nehéz lehet, s ez hátráltatja a megfelelő gyógyszeres kezelés kiválasztását. A két leggyakoribb tremor szindróma, a Parkinson- és az esszenciális tremor elkülönítésében nehézséget jelenthet, hogy ET-ban szenvedő betegek között a Parkinson-kór gyakrabban fordul elő, mint az egészséges populációban

99

, tehát a két

tremor típus keveredése gyakori. A differenciálást tovább nehezíti, hogy bár a klasszikus osztályozás szerint Parkinson-kórban a tremor általában nyugalmi jellegű, de a betegségben megjelenhet poszturális és intenciós reszketés is, akár önállóan, akár nyugalmi tremorral társulva 1. Vizsgálatok bizonyították azt is, hogy az esszenciális tremornak gyakran van nyugalmi komponense 91. Jain és mtsai 172 felmérése alapján az ET diagnózisa az esetek harmadában téves, leggyakrabban PK-t, dystoniát, valamint PK és ET együttes előfordulását véleményeztek ET-nak. Hasonló vizsgálatok során 180, 181 a Parkinson-kórosnak tartott betegek 15-26%-ánál ET-t, Alzheimer-kórt vagy vaszkuláris Parkinson-szindrómát találtak. A tremor szindrómák elkülönítéséhez az alapbetegségre és a tremorra vonatkozó klinikai vizsgálatok, és a tremor különböző fizikai paramétereinek, valamint a mozgásszabályozás

összetett

zavarának

meghatározása egyaránt szükséges tremorometriát

183

182

egyszerű

tesztekkel

történő

objektív

. Ezen vizsgálatok együttesen alkotják a komplex

.

Klinikai vizsgálatok A klinikai vizsgálat során meg kell állapítani, hogy valóban tremor szindrómáról beszélhetünk-e, ugyanis az alábbi jelenségek olykor a tremortól nehezen elkülöníthető akaratlan mozgásokkal járnak 110:

50

ƒ

az asterixis negatív myoclonus, a remegéshez hasonló mozgást az izomaktivitás hirtelen megszűnése majd visszatérése hozza létre. Ha a kiesés időtartama meghaladja a 200 ms-ot, „flapping” tremor alakul ki. EMG vizsgálattal a tremortól könnyen elkülöníthető.

ƒ

a clonus a corticospinális pálya károsodásának jele, az izomcsoport passzív, hirtelen nyújtásakor az adott ízületben ritmusos oszcilláló mozgás jelentkezik.

ƒ

a ritmusos myoclonus intermittáló, rövid, irreguláris vagy ritmusos izomrángás, általában 5 Hz alatti frekvenciával. Elkülönítése a Holmes-tremortól nehézséget okozhat.

ƒ

a kortikális tremor nevével ellentétben ritmusos, magas frekvenciájú, poszturális jellegű myoclonus. EEG vizsgálattal az EMG jelekkel összefüggő spike tevékenység igazolható.

ƒ

az epilepsia partialis continua, mint motoros fokális status epilepticus ritmusos rángásként jelenik meg. Az EEG segíti az elkülönítést.

ƒ

a bifázisos ritmusos dyskinesiák megjelenése a tremorhoz hasonló, de attól EMG vizsgálattal elkülöníthetők.

A tremorral járó betegségek meghatározását jellegzetes neurológiai kórjelek segíthetik: akinesia/bradykinesia, az izomtónus megváltozása, tartási instabilitás, állás-, járászavar, dystonia, alternáló mozgások zavara, cerebelláris tünetek

184

, piramis jelek,

neuropátiára utaló eltérések, valamint nem motoros tünetek, például hangulat- és exekutív zavar. Fontos a következő anamnesztikus adatok ismerete is: Melyik testrészen/testrészeken kezdődött a remegés és kiterjedt-e azóta másik testrészre is? Hirtelen vagy fokozatosan alakult ki a remegés? Milyen helyzetben jelentkezik? Mennyi ideje áll fenn? Zavarja-e a beteget valamilyen tevékenységben? Volt-e a rokonságban valakinek tremora? Változik-e a remegés kávé vagy alkohol fogyasztás után? Szed-e a beteg olyan gyógyszert, amely tremort okozhat? Ez utóbbi ismerete elengedhetetlen, mivel számos, nem neurológiai indikációval szedett gyógyszer okozhat remegést (9. táblázat). A tremor intenzitásának értékelésére többféle, a vizsgáló szubjektív megítélésén alapuló klinikai értékelő skálát dolgoztak ki (WHIGET-skála (Washington Heights-Inwood Genetic Study of Essential Tremor Rating Scale Fahn-Tolosa-Marin-skála 187

186

185

)

, Unified Parkinson Disease Rating Scale 20. és 21. pontja

), objektív megítélés azonban csak műszeres vizsgálattal lehetséges.

51

A tremor regisztrálása és elemzése A tremor fizikai paramétereinek objektív meghatározása a remegés irányának, sebességének és kitérésének változékonysága miatt technikai szempontból nehéz feladat. A XIX. század neurológusai számos ötletes, a tremor grafikai megjelenítésére alkalmas eszközt alkottak. A tamburinok pneumatikus elv alapján, egy cilinderre kifeszített elasztikus membrán és egy vessző segítségével regisztrálták a tremort (19.A ábra), míg az eredetileg pulzusvizsgálatra használt sphygmographok egyszerű mechanikus jelátvitellel működtek (19.B ábra)

188

. Mehrtens és Pouppirt 1928-ban

inertiamentes, optikai tremographot hozott létre (19.C ábra,

189

). A fenti szerkezetek

alkalmasak voltak a tremor amplitúdójának és frekvenciájának meghatározására, használatuk számos fontos felismeréshez vezetett, azonban alkalmazóik hozzájuk fűzött reményeit - az egyes betegségek frekvencia alapján történő elkülönítését - nem váltották be 188. Napjainkban a tremor, mint biológiai jel analóg és digitális feldolgozásának számos módja ismert. A mozgás elemzése során regisztrálhatjuk az elmozdulás, a sebesség vagy a gyorsulás időbeli változását. A legelterjedtebb módszer a gyorsulás mérésén alapuló akcelerometria. A kistömegű piezorezisztív vagy piezoelektromos gyorsulásmérőket egyszerű használatuk és alacsony áruk miatt sok laboratóriumban használják. Típustól függően egy, két vagy három dimenzióban mérik a gyorsulást. Az elmozdulás és a sebesség mérésén alapuló eszközök lézer vagy infravörös fényt, illetve ultrahangot használnak a méréshez 28, 190. Viszonylag magas áruk miatt jelenleg kevésbé elterjedtek. Összehasonlító vizsgálatok alapján a három különböző változó mérési eredményeiből számított tremor paraméterek lényegesen nem különböznek 191. A regisztrált adatok alapján kiszámítható több, a tremort jellemző mérőszám, melyek tovább finomítják a tremor fizikai tulajdonságainak leírását, és segítséget nyújthatnak a fiziológiás és patológiás remegés elkülönítésében. Ezek között vannak általánosan elterjedtek (intenzitás, frekvencia) és jobbára csak egyes munkacsoportok által használt paraméterek, melyek sokszor ugyanazt a tulajdonságot jellemzik eltérő matematikai módszerrel, például a frekvencia-eloszlást jellemző frekvencia diszperzió és sávszélesség 192, 193, vagy a tremor szabályosságát jellemző harmonikus index és

52

A

B

C

19. ábra. A: A. Eshner tremographja két tramburin segítségével párhuzamosan regisztrálta a két kéz tremorát (1896). B: F. Peterson sphygmographja egyszerű mechanikus jelátvitellel kormozott papírra rögzítette a tremort (1889). C: A Mehrtens és mtsa által kifejlesztett optikai tremorregisztráló eszköz a fénysugár útjába helyezett, a remegő ujjra húzott gyűszűn lévő tű árnyékát regisztrálta (1928) 188, 189. megközelítő entrópia

194,

195

. A további elemzésekhez használt matematikai

jelfeldolgozás alapja a Fourier-transzformáció, mely a hullámok, azaz a tremor frekvencia összetevőire és amplitúdójára vonatkozó mennyiségi adatokat nyújt. Segítségével meghatározhatjuk, hogy egy adott frekvencia milyen gyakorisággal jelenik meg a tremorban, ezt az adott frekvencia teljesítményének nevezzük. A tremor paraméterei közül az amplitúdó (intenzitás) a beteg állapota szempontjából a legfontosabb tényező, hiszen ez határozza meg, hogy a beteg milyen mértékben képes a különböző motoros feladatokat ellátni. Az amplitúdó azonban nem alkalmas az különböző tremor típusok elkülönítésére, ugyanis egyes betegeken belül is jelentős lehet a változékonysága, illetve különböző betegségekben a kórlefolyás során is változik. Mérése azonban jól használható adatokat szolgáltathat a gyógyszeres kezelés

53

hatékonyságának megítéléshez. Ismert továbbá, hogy a pszichogén tremor egyik jellegzetessége a tremor amplitúdó rendkívül nagy intraindividuális variabilitása a különböző tesztfeladatok során, mely megkönnyíti az egyéb tremoroktól történő elkülönítését 196. A különböző tremor szindrómákra bizonyos mértékig jellemző a remegés frekvenciája. A fiziológiás tremor csúcsfrekvenciája magas, általában 7-11 Hz közötti. Parkinson-kórban a betegek 60-70%-ában 4-6 Hz-es tremor regisztrálható, azonban ugyanez a frekvencia mérhető az esszenciális tremoros betegek 40-50%-ában is. Mindkét betegségben a fennmaradó esetekben 6 Hz fölötti, tehát a fiziológiás tremor tartományába eső értéket találunk. Ha a középfrekvencia 4 Hz alatt van, akkor a tremort az agytörzs vagy a cerebellum szerkezeti károsodása okozza 1. Gyakorlott neurológus a klinikai vizsgálat során képes a tremort a fenti három csoport valamelyikébe besorolni, azonban a frekvenciatartományok átfedése miatt a frekvencia meghatározása önmagában nem elégséges a diagnózis felállításához. Kovács és mtsai közleménye alapján funkcionális idegsebészeti beavatkozások során különösen fontos lehet a frekvencia figyelése, mivel tremorcsökkentő műtéten átesett betegek vizsgálatakor azoknál tapasztaltak tartós hatást, akiknél az intenzitás csökkenéséhez a frekvencia növekedése társult 195. A mérések kibővíthetők terheléses vizsgálatokkal. A tremor frekvenciáját a centrális oszcillátorok és a végtag saját rezonancia-frekvenciája határozza meg. Ha ez utóbbit befolyásoljuk pl. a végtag súlyterhelésével, akkor a frekvencia értékekben változást kapunk, attól függően, hogy az adott tremorban milyen mértékben vesznek részt perifériás oszcillátor mechanizmusok. Fiziológiás tremor esetén a végtag megterhelése alatt a tremor frekvenciája több mint 1 Hz-cel csökken, míg esszenciális tremorban és Parkinson-kórban a csökkenés nem haladja meg az 1 Hz-et 28.

A tremor vizsgálatában használt egyéb módszerek Felületi elektródokkal végzett EMG vizsgálattal a tremorban résztvevő izmok aktivitása regisztrálható

197

. Az adatokból megállapítható, hogy a tremort mely izmok

agonista/antagonista aktivitása hozza létre. Az EMG jelek matematikai feldolgozása adatokat szolgáltat a tremor frekvenciájáról, az izomkontrakciók időtartamáról, az antagonista izmok működésének fázis- és koherencia viszonyairól. A motoros egységek

54

tüzelési mintázatának analízisével kimutatható, hogy egymást követő tremorciklusok alatt különböző motoros egységek aktiválódnak egy időben patomechanizmusának

feltárására

irányuló

vizsgálatok

során

198

. A tremor

az

EMG

és

akcelerometriás méréseket gyakran együttesen alkalmazzák. Számos tremorral járó betegség mozgászavart is okoz. A ritmusos mozgások elemzése ezért segítséget nyújthat egyes tremor szindrómák felismeréséhez. A ritmusos mozgás biológiai eredetére vonatkozóan két hipotézis ismert. Az egyik szerint mind centrális oszcillátorok mind perifériás reflexkörök szükségesek létrejöttéhez, míg a másik elmélet alapján a centrális oszcillátor működése önmagában elég a ritmusos mozgásprogramhoz. Marder és Bucher 199 szerint a mozgást szabályozó szerkezetekben embernél is létezik pacemaker ritmus; ezek a neuronok feszültségfüggő ioncsatornáik működése révén ritmusos szinaptikus serkentés nélkül is burst-öket képeznek. A ritmusos működés másik forrása önálló oszcillációra nem képes, de hálózati szinten ritmusosan aktív neuron rendszerekből származik. A centrális oszcillátorok feltételezése feleslegessé teszi az állandó reflexes és szenzoros visszajelentést, amelyet korábban a ritmusos idegrendszeri működések alapvető kritériumának tartottak. Mind a bazális ganglionok, mind a cerebellum károsodása a mozgásszabályozás károsodását idézi elő. Ez az idegrendszer belső „időzítő” rendszerének zavarából származik, melynek része az előbb említett két szerkezet 200, 201. Jól ismert, hogy Parkinson-kórban a mozgás indítása nehéz (hypokinezis), a motoros akciók időtartama megnyúlik (bradykinezis) és a ritmusos mozgások is károsodnak

202

.

A ritmustartás zavarának klinikai megnyilvánulása a járás során bekövetkező letapadás, a járás akaratlan felgyorsulása (fesztináció) és a repetitív mozgások során észlelhető diszritmia.

A

motoros

aktivitás

pontos

időzítéséért

felelős

szerkezetek

kapcsolatrendszerei még nem pontosan ismertek. A bazális ganglionok szerepét vetik fel azok a vizsgálatok, melyek a diszritmia javulásáról számolnak be pallidotomia és mély agyi stimulálás hatására 203. Paradox, de a klinikusok által jól ismert és a betegek mindennapi motoros tevékenységének javításában alkalmazott tapasztalat, hogy Parkinson-kórban a külső ritmusos szignál segítheti a mozgást. Parkinson-betegeket metronóm hanggal (96/min) próbáltak gyorsabb járásra ösztökélni, ami szignifikánsan gyorsabbá tette a 10 m-es táv megtételét és növelte a lépéshosszt

55

204

. Érdekes

megfigyelés, hogy ritmusos zenedarabok hallgatását követően Parkinson-betegek kézmozgásának pontossága jelentősen javult 205. Esszenciális tremorban számos vizsgálat igazolta a cerebellum működészavarát (ld. „Esszenciális tremor” fejezet). Ismert, hogy a cerebellum károsodása a repetitív mozgások ritmuszavarát idézi elő 206. Montgomery és mtsai 207 beszámoltak arról, hogy ET-ban szenvedő betegeknél a mozgás indításához szükséges idő (hypokinezis), valamint a mozgás időtartama (bradykinezis) is szignifikánsan megnyúlt a kontroll személyekhez képest. A repetitív mozgások ritmusosságára vonatkozó vizsgálatok esszenciális tremorban nincsenek. A komplex tremorometria, a tremor paraméterek vizsgálata mellett, magába foglalja az egyszerű motoros reakció idő mérését, mely a mozgás indításához szükséges időről, azaz a hypokinezisről nyújt információt. A vizsgálathoz tartozik továbbá az egyszerű ritmusos kéz- és ujjmozgások során a ritmustartás képességének, pontosságának mérése, és a maximális mozgásfrekvencia meghatározása. Mindezen adatok együttesen alkalmasak a különböző mozgászavarral járó kórképekben a tremor és az egyszerű mozgások

jellemzőinek

objektív

mérésére,

és

megfelelő

szempontok

figyelembevételével a differenciál diagnózisban is jól hasznosíthatók 196, 208, 209.

56

Célkitűzések A különböző eredetű tremorok vizsgálata két célt szolgál. Egyrészt a mérések segítik az egyes tremor szindrómák egymástól történő elkülönítését, másrészt a humán tremorok patomechanizmusába is betekintést nyújtanak. Bár az elmúlt évtizedekben számos farmakológiai és léziós állatkísérletes tremor-modellt hoztak létre, valamennyi korlátozott értékű az emberi tremorok patomechanizmusának kutatásában. Az idegsebészeti beavatkozások alkalmával végzett elektrofiziológiai mérések jelentősen bővítették a tremorról szerzett ismereteinket, azonban az invazív módszerek használatát etikai megfontolások korlátozzák. A fentiek miatt a tremor kutatásában rendkívül fontos minden olyan nem invazív eljárás, illetve módszer, melynek segítségével speciális szempontok szerint válogatott betegek vizsgálhatók. A remegés jellemzőinek meghatározása

a

tremorogén

gyógyszereket

szedő

betegekben

a

tremorok

kialakulásának megértésében nyújthat segítséget. Klinikai vizsgálataink célkitűzései az alábbiakban foglalhatók össze: ƒ

A CATSYS 2000 mérőrendszer magyarországi bevezetése, valamint annak meghatározása, hogy a rendszer alkalmas-e klinikai körülmények között a különböző tremor szindrómák elkülönítésére.

ƒ

A Parkinsonos és esszenciális tremor amplitúdó-frekvencia kapcsolatának leírása és a tremor paraméterek szimmetriájának vizsgálata.

ƒ

A motoros koordináció precizitásának vizsgálata esszenciális tremorban.

ƒ

Tremorogén gyógyszerek által kiváltott tremor és mozgászavar jellemzőinek meghatározása.

57

Vizsgálati személyek és módszerek

Vizsgálati személyek A különböző klinikai mérések során egészséges személyeket, Parkinson-kórban és esszenciális tremorban szenvedő betegeket, valamint valproát monoterápiában részesülő epilepsziás betegeket vizsgáltunk. Az egészséges csoportot a Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinikájának dolgozói, illetve hozzátartozóik alkották. A Parkinson-kóros és az esszenciális tremoros betegeket a klinika Parkinson-szakambulanciáján megjelenők közül választottuk a Consensus Statement of the Mov Disord Society on Tremor

1

és a Bain és mtsai által

31

meghatározott esszenciális tremor kritériumok

alapján. A Parkinsonos betegek klinikai állapotát a Unifed Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III., a motoros teljesítményt értékelő részével mértük fel

210

. Az

esszenciális tremoros betegek remegését a Washington Heights Inwood Genetic Study of Essential Tremor (WHIGET) Pontozó Skálával osztályoztuk

185

. Az epilepsziás

betegeket a klinika epilepszia szakambulanciáján megjelenők közül választottuk ki. A demencia kizáró kritérium volt, ezért minden esetben Mini Mental State vizsgálatot végeztünk.

A

vizsgálatokat

mindhárom

betegcsoport

esetében

rendszeres

gyógyszerszedés mellett végeztük, a gyógyszerbevételt követő 1-2 órában. Valamennyi résztvevő jobb kezes volt és írásos beleegyezését adta a vizsgálatba. A vizsgált személyeket arra kértük, hogy a vizsgálat előtt 24 órával ne fogyasszanak kávét és alkoholt, valamint ne szedjenek altatót. Az egyes vizsgálatokban a különböző csoportokat kor és nem szerint illesztettük, a részletes klinikai jellemzők az adott vizsgálat leírásánál találhatók.

Módszerek Vizsgálataink során a tremort, a tartási instabilitást és a mozgásteljesítményt mértük a Tremor-Balance-Coordination Test System (CATSYS 2000 verzió, Danish Product Development Ltd., Snekkersten, Dánia) számítógépes tesztrendszerrel. A vizsgálómódszert a koppenhágai egyetem foglalkozás-egészségügyi klinikáján fejlesztették ki 1986-ban. Kezdetben szerves oldószer- és nehézfém-mérgezések

58

központi idegrendszeri következményeinek felmérésére használták neurotoxikológiai kutatásokban

211-213

. Ma már a világ számos laboratóriumában használják a tremor és a

motoros teljesítmény vizsgálatára különböző idegrendszeri betegségekben

214, 215

A

rendszert Despres és munkatársai standardizálták egészséges populáción 2000-ben 216. A tesztcsomag több, a vizsgált személy számára nem megterhelő, könnyen reprodukálható mérésből áll, amely magában foglalja a tremor, a tartási instabilitás, a kéz- és ujj mozgások, valamint a reakcióidő vizsgálatát. Az egyes vizsgálatok paraméterei, illetve a tesztsorozatban szereplő mérések a vizsgáló igénye szerint változtathatók. Egy személy vizsgálata a választott mérésektől függően kb. 30 percig tart.

A tremor regisztrálása A tremort a 20. ábrán látható ún. tremor toll segítségével regisztráltuk, melynek hegyében egy kétdimenziós mikro-akcelerométer található (súly: 10.5 g, érzékenység >0.3 m/s2).

A

B

20. ábra. A tremor mérése „tollfogó”(A) és poszturális(B) helyzetben kétdimenziós akcelerométerrel.

A tremort két különböző helyzetben vizsgáltuk. ¾ A gyártó által ajánlott „tollfogó” pozícióban a vizsgált személy az eszközt

letámasztott csuklóval és alkarral tollhoz hasonlóan fogta a műszer végétől 2 cm-re (20.A ábra).

59

¾ A poszturális tremor vizsgálatához az eszközt a kézhátra ragasztottuk a III.

kézközépcsontnak megfelelően a metacarpo-phalangealis ízülettől 2 cm-re proximálisan, a vizsgálati személy kezét és karját a horizontális síkban kinyújtva, pronált helyzetben tartotta (20.B ábra). A mérést az első vizsgálatsorozatban 8.2 s ideig, később a megbízhatóbb eredmények érdekében 32.8 s ideig végeztük egymás után mindkét kézen, miközben a vizsgált személyek egy csendes szobában elhelyezett kényelmes székben ültek. A két síkban regisztrált gyorsulás adatai mérés közben is követhetők a képernyőn (21. ábra.)

21. ábra. A mérés során regisztrált gyorsulás idősora két tengely mentén. A jel analóg-digitális átalakítását követően (mintavételi frekvencia 128 Hz) a program Fourier-transzformációval frekvencia-teljesítmény spektrumot készít mindkét síkban mért

idősorból,

majd

ezek

Pythagoraszi

összegéből

összevont

normalizált

teljesítményspektrumot számol ki. Ez 116, egyenként kb. 0.12 Hz széles frekvenciasávból áll a 0.9-15 Hz közötti tartományban (22. ábra).

60

A

B

22. ábra. A. Fiziológiás tremor frekvencia-teljesítmény spektruma. A vékony kék értékvonal jelöli a relatív teljesítményt, a vastag zöld vonal a kékre illesztett mozgóátlag, a függőleges piros vonal a középfrekvencia értékét, a fekete függőleges vonalak a frekvencia diszperziót jelölik. Megfigyelhető, hogy két frekvenciaértékhez is maximális teljesítmény tartozik (P1, P2). B. Parkinson-tremor frekvencia-teljesítmény spektruma. A jelölések az A ábrával megegyeznek. Megfigyelhető, hogy a középfrekvencia értéke alacsony, egy csúcsfrekvencia azonosítható, a frekvencia diszperzió szűk. A program a tremor négy jellemzőjét határozza meg az alábbi definíciók szerint: 1. Tremorintenzitás (TI): a gyorsulási adatok négyzetes átlaga (m/s2). 2. Középfrekvencia frekvenciaérték

(KF):

(Hz)

a (22.

teljesítményspektrum ábra).

61

Több

szerző

alatti 22,

területet 23

a

felező

tremort

a

csúcsfrekvenciával,

azaz

a

legnagyobb

teljesítményértékhez

tartozó

frekvenciaértékkel jellemzi, míg mások a középfrekvenciát határozzák meg [195, 196]. Fiziológiás tremor esetén a teljesítményspektrum általában több, hasonló amplitúdójú csúcsot tartalmaz (22.A ábra), ilyenkor a csúcsfrekvencia meghatározása nem egyértelmű. Wyatt továbbá leírta, hogy az egyes frekvenciaértékekhez tartozó teljesítmény relatív amplitúdója változik attól függően, hogy az elmozdulást, a sebességet vagy a gyorsulást mérjük 217, tehát a tremor csúcsfrekvenciája a mért változótól is függ. A középfrekvencia ezzel szemben pontosan definiált, ami számítógépes tremoranalízisnél kiemelt jelentőségű, valamint kevésbé függ a mérés körülményeitől [187, 195]. Patológiás tremor esetén (21.B ábra) a teljesítményspektrum általában egy jól körülírt csúcsot tartalmaz, ilyenkor a középfrekvencia és a csúcsfrekvencia közel azonos. A középfrekvencia is lehet azonban félrevezető, ha két hasonló nagyságú csúcs közé esik egy olyan frekvenciaértékre, amihez nem tartozik jelentős teljesítmény. Ilyen esetben a középfrekvencia nem tükrözi a tremort létrehozó fő oszcillátor komponenseket. Mivel számítógépes analízisnél elsődleges fontosságú, hogy a program pontosan definiált algoritmusokat használjon az egyes változók meghatározásakor, a CATSYS program a középfrekvencia értékét számítja ki. Azokat a betegeket, akiknél jól körülírt csúcs ellenére a középfrekvencia jelentősen (>1 Hz) különbözött a csúcsfrekvenciától, kizártuk az analízisből, ennek megfelelően vizsgálatainkban nem találtunk szignifikáns különbséget a középfrekvencia és a csúcsfrekvencia között egyik vizsgált csoportban sem. 3. Frekvencia diszperzió (FD): a középfrekvencia körüli frekvenciasáv, amely a spektrum alatti terület 66 %-át tartalmazza (Hz)(22. ábra). Ez a változó a teljesítmény frekvencia szerinti eloszlását jellemzi. Az irreguláris, több frekvenciatartományban is hasonló teljesítményt mutató fiziológiás tremor FD-ja nagyobb, míg kóros tremorok esetén szűk frekvenciasávra eső nagy teljesítmény miatt az értéke csökken (22. ábra) 4. Harmonikus index (HI): a tremor szabályosságát jellemző változó. Az alábbi képlettel definiált:

62

N

∑ Fn HI = 1 − ahol

N

a

teljesítményspektrumot

i =1

N

,

alkotó

frekvenciasávok

száma

(vizsgálatainkban 116), Fn az adott frekvenciasávra eső teljesítményérték. A képletben szereplő hányados az egy frekvenciasávra eső átlagos teljesítményt adja meg. Egyszerű harmonikus rezgés esetén az összteljesítmény egy frekvenciasávban jelentkezik, így az egy sávra eső átlagos teljesítmény értéke közelít a 0-hoz, ezért a harmonikus index értéke megközelítőleg 1. Hasonló megfontolás alapján szabályosabb remegés esetén a HI értéke 1-hez közeli. Több frekvenciatartományban magas teljesítményt adó összetett tremor esetén (pl. fiziológiás tremor) a harmonikus index értéke alacsonyabb, általában 0.88-0.90 körüli. A tremor index (ld. alább) kiszámításához a harmonikus index balra ferde eloszlása miatt Despres és munkatársai ajánlásának megfelelően 216 a módosított harmonikus indexet (mHI) használtuk, mely a harmonikus indexből származik az alábbi képletnek megfelelően: mHI=-lg(1-HI). A tremort jellemző négy változó mért értékeiből kiszámoltuk a tremor indexet (TRI), ami az értékek Z-score-jainak négyzetes átlaga:

TRI =

⎛ TI −TI m ⎞ ⎜⎜ ⎟⎟ ⎝ s(TI m ) ⎠

2

⎛ KF − KFm ⎞ +⎜ ⎜ s(KF ) ⎟⎟ m ⎝ ⎠

2

2

⎛ FD − FDm ⎞ +⎜ ⎜ s(FD ) ⎟⎟ m ⎝ ⎠ 4

2

⎛ mHI − mHI m ⎞ +⎜ ⎜ s(mHI ) ⎟⎟ m ⎝ ⎠

ahol TI a mért tremorintenzitás, TIm az egészséges populáció átlagos tremorintenzitása, s(TIm) a TIm szórása, KF a mért középfrekvencia, KFm az egészséges populáció középfrekvenciája, s(KFm) a KFm szórása, FD a mért frekvencia diszperzió, FDm az egészséges populáció frekvencia diszperziója, s(FDm) a FDm szórása; mHI a mért módosított harmonikus index, mHIm az egészségesekre jellemző mHI átlaga, s(mHIm) a mHIm szórása. Az egészséges populációra vonatkozó adatok Despres és munkatársai közleményéből származnak 216.

63

A tartási instabilitás vizsgálata A tartási instabilitást egy súlypontingadozást érzékelő speciális mérleggel („swayplate”, 23.A ábra) mértük, melyen a vizsgált személyek nyitott szemmel, összezárt lábfejjel álltak 1 percen keresztül. A tartási instabilitást a súlypontingadozás által kirajzolt terület nagyságával jellemeztük (23.B ábra).

A

B

23. ábra. A súlypontingadozás vizsgálata „sway-plate” mérleggel (A) és értékelése (B).

A kéz- és ujjmozgások vizsgálata A CATSYS rendszerrel a gyors repetitív kéz- és ujjmozgások pontosságát, maximális frekvenciáját és a reakcióidőt mértük. A kéz- és ujjmozgások vizsgálatához a 24. ábrán látható érintésérzékelő korongot használtuk.

64

24. ábra. A pronáció-szupináció és az ujjdobolás vizsgálata. A. A vizsgált személy az érintésérzékelő korongot a kezében tartva pronációs-szupinációs mozgást, B. az asztalra helyezett korongon ujjdobolást végez. A ritmustartási tesztek során a vizsgálati személyeket arra kértük, hogy a számítógép által adott hangjelzés ritmusát a lehető legpontosabban követve a kezükben tartott érintésérzékelő dobbal pronációs-szupinációs mozgást végezzenek, illetve annak felületén mutatóujjukkal doboljanak. A kéz- és ujjmozgások ritmustartását lassú (1 Hzes) és gyors (2.5 Hz-es) stimulus frekvencia mellett végeztük. A mérések során a hangjelzések és az ütések között eltelt időt (ms) mértük. A ritmustartást az ütés és a sípszó közötti időtartamok szórásával jellemeztük (25. ábra).

25. ábra. A ritmustartási tesztek értékelése. Az X tengely a vizsgálat időtartamát, az Y tengely a sípszó és az ütés között eltelt időt jelöli. A sípszó a vízszintes vonallal jelzett 0.00 s időpontban hangzik el. Ha az ütés a sípszó előtt történt, az érték negatív (sietés), ha az ütés a sípszó után volt, az érték pozitív (késés). A függőleges kék vonal előtti négy ütés eredményét nem vettük figyelembe, ez az alkalmazkodási idő. A maximális követési frekvencia (MF) mérésekor a vizsgált személyeket arra kértük, hogy lineárisan gyorsuló sípszót követve végezzenek pronációs-szupinációs mozgást illetve ujjdobolást. Az ütések akkor érvényesek, ha a sípszó körüli meghatározott hosszúságú ún. érintés-érzékeny periódusba esnek, ami a sípszó gyorsulásával egyre rövidül. Ha az ütés latenciája hosszabb, mint az érzékeny periódus,

65

az ütés érvénytelen. A véletlen hibák kiküszöbölésére egy kihagyás megengedett, ha az utána következő két ütés érvényes. Az utolsó érvényes kéz- illetve ujjmozgás frekvenciája határozza meg a maximális frekvenciát. (26.ábra).

26. ábra. A maximális követési frekvencia meghatározása. A kék függőleges vonal az alkalmazkodási időt, a piros függőleges vonal az utolsó érvényes ütést jelzi. A reakcióidő mérése során a vizsgált személyek a mérési hengert kezükben tartva random hangingerre a hüvelykujjukkal gombot nyomtak meg. A reakcióidőt 10 mérési adat átlagából határoztuk meg. Az egyes tesztek részletes adatait a 10. táblázat tartalmazza. 10. táblázat. A kéz– és ujjmozgások vizsgálatához használt tesztek paraméterei. Teszt Pronáció-szupináció Ritmustartás

Maximális frekvencia Ujjdobolás Ritmustartás

Frekvencia (Hz)

Időtartam (s)

Lassú Gyors

1 2.5 1.6-7.5

20 10 12

Lassú Gyors

1 2.5 1.6-8.1 -

20 10 12 40

Maximális frekvencia Reakcióidő

A ritmustartási (külön-külön a kéz és ujj, jobb és bal oldal, lassú és gyors frekvencia), a maximális frekvencia (kéz és ujj, jobb és bal oldal) és a reakcióidő (jobb és bal oldal) adatokból teljesítményindexet (TIX) képeztünk, az alábbi egyenletek segítségével:

66

1 TIX = 2 − T −T m II.

1 T −Tm

TIX = I.

e

s (Tm )

e

s (Tm )

ahol T: a vizsgált személy teljesítménye egy adott feladatban, Tm: az egészséges populációra jellemző átlagérték, s(Tm): az egészséges populációra jellemző átlagérték szórása. A Tm és s(Tm) adatok Despres és mtsai 216 közleményéből származnak. Az I.sz. egyenletet a Despres-féle normál adatnál rosszabb (a ritmustartási tesztek és a reakcióidő esetén az átlagosnál nagyobb, a maximális frekvencia esetén az átlagosnál kisebb), a II.sz. egyenletet a normál átlagnál jobb (a ritmustartási tesztek és a reakcióidő esetén az átlagosnál kisebb, a maximális frekvencia esetén az átlagosnál nagyobb) egyéni teljesítmény érték esetén használtuk (27. ábra). TIX 2.0

1.0

0 Tm-s(Tm)

T Tm+s(Tm)

Tm

JOBB

ROSSZABB ÁTLAG

27. ábra. A teljesítményindex értéke az egyéni teljesítmény függvényében T: a vizsgált személy teljesítménye egy adott feladatban, Tm: az egészséges populációra jellemző átlagérték, s(Tm): az egészséges populációra jellemző átlagérték szórása. A fenti eljárással összesen 14 teljesítményindexet számítottunk ki minden vizsgált személynél, melyekből az alábbi egyenlet felhasználásával egyetlen mutatót, a CATSYS Indexet (CI) képeztük:

67

CI

TIX ∑ = 100 x 14

A CATSYS indexben nem szerepelnek a tremorra és a tartási instabilitásra vonatkozó adatok.

Statisztikai értékelés A vizsgálati eredmények kiértékeléséhez a Statistica 6.0 programot használtuk (Statsoft Inc, Tulsa, USA). A mérési adatok eloszlását Kolmogorov-Smirnov teszttel vizsgáltuk. Normális eloszlás esetén paraméteres eljárásokat használtunk, míg nem normális eloszlás esetén az adatokat logaritmikusan transzformáltuk vagy nem paraméteres eljárásokat alkalmaztunk. A szignifikancia szintje p<0.05 volt.

68

Eredmények

Komplex tremorometria a tremor szindrómák vizsgálatában Kérdésfelvetés Első vizsgálatunk célja a CATSYS 2000 mérőrendszer magyarországi bevezetése volt, valamint annak meghatározása, hogy a rendszer alkalmas-e klinikai körülmények között a különböző tremor szindrómák elkülönítésére, esetleg tremorral kapcsolatos klinikai kutatások végzésére. A vizsgáló módszert korábban még nem alkalmazták rutin klinikai differenciál-diagnosztikai kérdések megválaszolására.

Módszerek A vizsgálatokat 18 egészséges személyen (átlagéletkor: 59.6±18.3 év, 12 nő), 39 Parkinson-kóros (PK) (átlagéletkor: 64.8±10.7 év, 15 nő) és 37 esszenciális tremoros (ET) (átlagéletkor: 62.9±13.8 év, 15 nő) betegen végeztük el. A 11. táblázatban láthatók a betegek klinikai adatai. A vizsgálat során a CATSYS mérőrendszerben szereplő összes tesztet elvégeztük mindkét kézen (tremor regisztrálás: 8.2 s ideig „tollfogó” pozícióban, a motoros tesztek paramétereit a 10. táblázat mutatja). A statisztikai analízist az egyes vizsgálati csoportok között, a csoportokon belül a jobb és bal oldal között, valamint a PK és az ET csoportban a gyengébben (PK+, illetve ET+) és az erősebben remegő (PK++, illetve ET++) oldal szerinti felosztásban végeztük. A Parkinson-kóros betegek közül a tremor 14-nél a jobb, 22-nél a bal oldalon volt kifejezettebb. Három betegnél a tremor mindkét oldalon egyforma volt, ezekben az esetekben a beteg döntötte el, hogy melyik oldalon ítéli a tüneteit súlyosabbnak (mindhárom esetben a bal kezet választották). ET-ban 24 betegnél a jobb és 13-nál a bal oldali végtagon volt erősebb a remegés. Az

egyszerű

paraméterek

esetén

(CATSYS

index,

tartási

instabilitás)

egyszempontos ANOVA-t alkalmaztunk a betegcsoportok szerint kategorizálva (kontroll, Parkinson, esszenciális tremor). A jobb és bal oldalon is vizsgált paraméterek esetén (TI, KF, FD, HI, kéz- és ujjritmicitás, MF, reakcióidő) kétmintás t-próbával

69

vizsgáltuk, hogy van-e különbség az egyes csoportokon belül a jobb és bal kéz értékei között, valamint az ET és PK csoportokban az erősebben remegő és a kevésbé remegő oldalak értékei között. Ugyanezen vizsgálatokban egyszempontos variancia analízist végeztünk a kontroll és az esszenciális tremoros csoportban összevonva a két kezet, PKban pedig a PK+ és PK++ csoportok szerinti felbontásban (kontroll, ET, PK+, PK++), illetve a KF és a FD esetén kontroll, ET+, ET++, PK+ és PK++ csoportosításban is. A ritmustartó képességet vizsgáló teszteknél kétszempontos variancia analízist végeztünk a csoport (kontroll, ET, PK+, PK++) és stimulus frekvencia (lassú, gyors) szerint csoportosítva. 11. táblázat. A vizsgált betegcsoportok főbb jellemzői. Betegcsoport

Parkinson

Esszenciális tremor

Stádium

N

Átlagéletkor Betegségtartam (év) (év)

Hoehn-Yahr UPDRS III. I.

12.5±3.1

10

60.3±11.8

4.6±6.2

II.

14

1

71

13

III.

23.8±4.3

22

64.8±10.8

5±4.8

IV.

28.6±3.4

6

71.4±5.4

3.5±3.7

I.

7

57.0±15.6

7.3±7.8

II.

13

60.3±16.6

11.7±8.2

III.

10

68.7±10.1

7.2±10.0

IV.

7

64.6±7

6.3±5.4

WHIGET

Eredmények A kontroll csoport adatai valamennyi vizsgálatban a Despres és mtsai

212

által

egészségeseken végzett méréseknek megfelelő tartományban voltak. A jobb és bal oldalon mért tremor paraméterek egyik csoportban sem különböztek egymástól szignifikánsan. Az egyes csoportokban eredményeit a 12. táblázat mutatja. Tremorintenzitás

Az ET csoport tremorintenzitása szignifikánsan magasabb volt a kontroll csoporthoz képest (p=0.02). A Parkinsonos betegek tremora intenzívebb volt, mint a fiziológiás

70

tremor, de a különbség nem volt szignifikáns. Az ET csoportban szignifikáns különbség volt az erősebben és a kevésbé remegő kéz tremorintenzitása között (p=0.02). Középfrekvencia

Az egészséges csoportban a KF szignifikánsan magasabb volt, mint ET+, ET++, valamint a PK++ csoportban (p<0.001). A PK+ csoport tremora az egészségeseknek megfelelő frekvenciájú és szignifikánsan gyorsabb volt, mint a PK++ csoporté (p<0.001). Az ET+ és ET++ csoportok között szignifikáns különbség nincs. Frekvencia diszperzió

A PK++ , az ET+ és ET++ csoport értékei szignifikánsan alacsonyabbak voltak a kontrollcsoporthoz képest (p1=0.038, p2=0.027, p3<0.001). A PK+ és PK++ csoport közötti különbség szignifikáns (p=0.04), az ET+ és ET++ csoportok között szignifikáns eltérés nincs. Harmonikus index

Az egészségesekhez viszonyítva a PK++ csoportban és az ET csoportban a harmonikus index szignifikánsan magasabb volt (p1=0.038, p2=0.003). Az ET+ és ET++ alcsoportok, valamint a PK+ és PK++ csoportok között szignifikáns különbség nincs. Tremor index

A TRI a kontroll csoportban 2.29±1.19, ET-ban 20.24±30.26, PK-ban a kevésbé remegő oldalon 5.83±8.28, az erősebb tremor oldalán 9.64±21.9 volt. A nagy szórásértékek miatt az egyedüli szignifikáns különbség a kontroll csoport és az ET csoport között mutatkozott (p=0.01).

71

12. táblázat. A tremor adatok az egyes klinikai csoportokban. A felső indexben szereplő betűjelek a páronkénti szignifikanciákat jelzik. A sárgára színezett mezők az egyszempontos ANOVA csoportjait mutatja változónként. Vizsgált paraméter

Adatok csoportosítása

Tremorintenzitás

Két kéz együtt

(m/s2)

Jobb kéz vs bal kéz

Kontroll

0.12±0.09

Jobb kéz vs bal kéz

9.00±1.54

(Hz)

Jobb kéz vs bal kéz

Harmonikus index

Két kéz együtt Jobb kéz vs bal kéz

c, d, e

a

0.47±1.10

1.15±1.69; 1.17±2.07

2.69±0.66; 2.88±0.85

8.02±1.39

6.79±1.57; 7.24±2.12

8.17±1.12; 7.9±1.66

0.85±0.04

e,f

6.93±0.93 ; 9.30±1.25 2.24±1.87

1.58±1.46; 1.83±1.42

2.03±1.76; 2.45±1.98

1.53±1.52 ; 1.88±1.34 k. l

d

1.70±1.44

g

-

0.54±1.35; 0.34±0.53

7.02±1.87

6.64±1.87 ; 7.39±1.81 g, h, i

0.38±0.64; 0.58±1.56

b

c

-

Erősebben vs kevésbé remegő kéz

1.16±1.87

1.7±2.27 ; 0.63±1.18

8.96±1.76; 9.03±1.35

2.78±0.76

PK

b

-

Erősebben vs kevésbé remegő kéz Frekvencia diszperzió Két kéz együtt

a

0.11±0.08; 0.13±0.10

Erősebben vs kevésbé remegő kéz Középfrekvencia (Hz) Két kéz együtt

ET

0.92±0.1

k

h

1.91±1.18

i, j

; 2.57±1.20

0.88±0.06

0.87±0.03; 0.84±0.04

0.92±0.12; 0.92±0.06

0.87±0.05; 0.89±0.04

-

0.92±0.12; 0.92±0.06

0.90±0.06 ; 0.87±0.06

Erősebben vs kevésbé remegő kéz

72

l

f

j

Az átlagos súlypont-ingadozási terület a kontroll csoportban 175.38±73.7 mm2, ETban 523.86±499.44 mm2, PK-ban 372.5±325.6 mm2 volt. A kontroll és az ET csoport között a különbség szignifikáns (p=0.03). A ritmustartó képességre vonatkozó adatokat a 13. táblázat mutatja. Ebben a feladatban az ET+ és ET++ alcsoportok között különbség nem volt, ezért a két kéz összevont adatait tüntettük fel. A kéz ritmusos mozgása lassú stimulus frekvencián egyik betegcsoportban sem tért el szignifikánsan a kontroll csoporttól. A gyors alternáló kézmozgás az ET és a PK++ csoportokban szignifikánsan pontatlanabb volt, mint a kontroll csoportban (p1<0.001, p2=0.01). Bár a PK++ csoportban a ritmustartás kifejezetten rosszabb, mint a PK+ csoportban, a különbség nem szignifikáns. Az ujjal végzett lassú dobolást mind az ET-os, mind a PK+ és PK++ betegek szignifikánsan gyengébben teljesítették, mint a kontroll csoport (p1=0.02, p2=0.042, p3=0.006). A PK+ és PK++ értékek nem különböznek szignifikánsan. Gyors stimulus frekvencia mellett a ritmustartás zavara ET-ban a kontrollhoz és a PK++ csoporthoz képest szignifikánsan súlyosabb (p1=0.03, p2<0.001). A PK++ csoportban a lassú ritmusos mozgás késésének szórása szignifikánsan magasabb volt a gyors mozgáséhoz képest (p<0.001). A maximális követési frekvencia eredményeit a 13. táblázat mutatja. Pronáció-szupináció esetén az ET csoport átlagértéke nem különbözött szignifikánsan a egészségesekétől. A PK+ és PK++ csoportok esetén a maximális frekvencia szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll, és mint az ET csoport adatai (kontrollPK++: p<0.001, kontroll-PK+: p<0.001, ET-PK++: p<0.001, ET-PK+: p=0.032). A PK+ és PK++ csoportok között nincs szignifikáns különbség. Az ujjdobolás maximális frekvenciája az ET és egészséges csoportokban nem különbözött szignifikánsan. A Parkinson csoportban az erősebben érintett oldalon a MF szignifikánsan alacsonyabb volt a kontroll csoporthoz képest (p=0.037), a PK+ és PK++ csoportok között nincs szignifikáns különbség.

13. táblázat. A ritmustartási tesztek során mért időintervallumok standard deviációja (ms) és a maximális követési frekvencia (Hz) az egyes csoportokban. A felső indexben szereplő betűjelek a páronkénti szignifikanciákat jelzik. Teszt

Kontroll

ET

PK+

PK++

45.1±19.0

62.4±30.4

54.9±24.5

57.7±25.3

Ritmustartás

PS

lassú

gyors 40.4±24.6

a, b

Ujjdobolás lassú 39.8±15.2 c, d, e gyors

47.9±26.3

76.6±48.9

a

67.2±30.4

c

g

74.2±39.0

g, h

4.49±1.21

k, l

49.2±35.6 69.0±37.5

d

59.6±33.7

71.0±39.5

b

70.0±36.2

e, f

44.6±31.5

f, h

3.32±1.04

j, l

5.51±1.79

m

Max. frekv.

PS

5.14±1.06

i, j

Ujjdobolás

6.62±1.16

m

6.02±1.74

3.46±1.58

i, k

5.92±1.69

Az átlagos reakcióidő az egészséges csoportban 232.68±29.88 ms (jobb oldal:240.75±25.3 ms, bal oldal:224.62±32.65 ms), ET-ban 258±55.77 ms (jobb oldal:265.41±53.57 ms, bal oldal:251.7±57.81 ms) volt, szignifikáns különbség nincs. PK-ban a reakcióidő 286.25± 58.82 ms (mindkét kéz adatai együtt), mely szignifikánsan magasabb a másik két csoport adataival összehasonlítva (kontroll-PK: p<0.001, ET-PK: p=0.005). A Parkinsonos csoportban a kifejezettebben érintett oldalon a reakcióidő 287.53 ±64.43 ms, az ellenkező oldalon 280.36±64.49 ms volt, szignifikáns különbség nincs. A ritmusos mozgásra vonatkozó adatokból, valamint a reakcióidőből képzett CATSYS index a kontroll csoportban 107.85±17.29, ET-ban 79.59±21.85, PK-ban 68.92±21.2 volt. A két betegcsoport között szignifikáns különbség nincs, azonban mindkét betegcsoport értékei szignifikánsan alacsonyabbak, mint a kontroll adat (p<0.001).

Megbeszélés A CATSYS 2000 rendszer a tremor jellemzői (intenzitás, középfrekvencia, stb.) mellett méri a tartási instabilitást, kéz- és ujjmozgások ritmustartását, maximális

74

frekvenciáját és a reakcióidőt. Despres és mtsai

216

egészségeseken korcsoportonként

meghatározták a vizsgálórendszerre jellemző normál adatokat, ezzel lehetővé vált a laboratóriumok eredményeinek összehasonlítása. Az egészségeseken általunk elvégzett mérések adatai a fenti normál értékeknek megfelelő tartományban voltak, ami méréseink megbízhatóságát igazolja. Irodalmi adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a tremor egyszerű fizikai paramétereinek mérése alapján általában elkülöníthető a fiziológiás tremor a kóros tremor állapotoktól, azonban az egyes betegségek meghatározására ezek az adatok nem elégségesek

28

. Célunk annak vizsgálata volt, hogy a CATSYS rendszer használható-e

klinikai körülmények között a leggyakoribb tremor szindrómák vizsgálatára és differenciálására. A tremor regisztrálása során a vizsgált személy az asztalon nyugvó kezében tartotta a akcelerométert tartalmazó, a tremort regisztráló „tollat”. Bár ez a helyzet nem a klasszikus nyugalmi, illetve poszturális pozíció, tapasztalatunk szerint ebben a tartásban mind a Parkinsonos, mind az esszenciális tremor számottevő komponense aktiválódott. További vizsgálatokat igényel annak elemzése, hogy ugyanannál a betegnél a különböző pozíciók milyen módon befolyásolják a remegés fizikai jellemzőit. A tremor intenzitására vonatkozó értékeink az irodalmi adatokkal egyeznek

28

, az

általunk vizsgált csoportok közül a remegés ET-ban volt a legintenzívebb. Parkinsonszindrómában a tremor kifejezettebb, mint a kontroll csoportban, azonban a különbség nem szignifikáns. A jobb és bal oldal között egyik csoportban sem volt szignifikáns eltérés, azonban mindkét betegcsoportban különbözött a jobban és a kevésbé remegő oldal átlagintenzitása, és ez ET-ban szignifikáns volt. Ezen adatok megfelelnek az irodalomban elfogadott véleménynek, miszerint a tremorintenzitás meghatározása önmagában nem elégséges az esszenciális és Parkinson-tremor elkülönítéséhez 28. A különböző típusú tremorok frekvenciájára vonatkozó adatok az irodalomban eltérnek, attól függően, hogy a csúcsfrekvenciát vagy a középfrekvenciát vizsgálják 28. Mi a tremor középfrekvenciáját határoztuk meg, és megállapítottuk, hogy mind ET-ban, mind PK-ban a KF szignifikánsan alacsonyabb, mint egészségesekben. Érdekes megfigyelésünk, melyre vonatkozó irodalmat nem találtunk, hogy PK-ban az erősebben remegő oldalon mért középfrekvencia szignifikánsan alacsonyabb, mint a kevésbé remegő oldalon. ET-ban hasonló oldalkülönbséget nem találtunk.

75

A fiziológiás tremort több eltérő frekvenciájú oszcillátor hozza létre

29

, ezért

frekvencia-teljesítmény spektruma szabálytalan, elnyújtott. PK-ban és ET-ban a teljesítmény döntő része a középfrekvencia körüli szűk tartományban jelenik meg, ami fizikai értelemben egy tartósan azonos frekvencián működő generátorkörre utal. A középfrekvenciához hasonló szimmetriaviszonyok figyelhetők meg a frekvencia diszperzió esetében is, ugyanis esszenciális tremorban a FD a két kézen egyforma, míg PK-ban az erősebben remegő oldalon szignifikánsan alacsonyabb, mint a gyengébben remegő oldalon. A harmonikus index a FD-hoz hasonló mérőszám, ami azt mutatja, hogy a mozgás milyen pontosan írható le egyetlen szinuszgörbével. A HI fiziológiás tremorban a legalacsonyabb, ez utal a teljesítményspektrum összetettségére. A HI esszenciális tremorban a legmagasabb, de a két oldal között eltérés nincs. Ezzel szemben PK-ban a kevésbé remegő oldalon a harmonikus index az egészségeseknek megfelelő, míg az erősebben remegő oldalon kifejezetten magas. A tremor index összevontan tartalmazza az adott személy tremorra vonatkozó adatait. ET-ban a legmagasabb, PK-ban a kevésbé érintett kézen nem tér el szignifikánsan az egészségesek értékeitől. A magas tremor index mindenképpen patológiás tremort bizonyít, azonban önmagában nem alkalmas az esszenciális és Parkinsonos tremor elkülönítésére. A legnagyobb súlypontingadozást ET-ban mértük, a kontroll és a PK csoport között szignifikáns különbség nem volt. Ennek oka az, hogy néhány ET-ban szenvedő betegünknek az alsó végtagokat is érintő nagy amplitúdójú tremora volt, amit az eszköz tévesen súlypontingadozásként érzékelt. Úgy ítéljük meg, hogy az általunk alkalmazott egyszerű vizsgálati helyzet (a vizsgált személy nyitott szemmel áll az érzékelőn) önmagában nem segíti a differenciálást. A kéz lassú ritmusos mozgása egyik betegcsoportban sem károsodott, gyorsabb mozgásnál azonban a teljesítmény szignifikánsan romlott mind az ET, mind a PK++ csoportban. Az ujjak ritmusos lassú mozgása mindkét betegcsoportban szignifikánsan pontatlanabb volt, mint a kontroll csoportban. A gyors ujjmozgások ET-ban mindkét oldalon súlyos fokban károsodtak, míg PK-ban eltérés nem volt.

76

A pronációs-szupináció, valamint az ujjdobolás maximális követési frekvenciája a kontroll és az ET csoportban azonos, PK-ban a tremor súlyosságától és aszimmetriájától függetlenül mindkét oldalon egyformán, szignifikánsan alacsonyabb volt. Az átlagos reakcióidő a kontroll és ET csoportban nem különbözött egymástól. PKban mind a kifejezettebben, mind a kevésbé remegő kézen mérve a reakcióidő szignifikánsan hosszabb volt a másik két csoporthoz viszonyítva, a két kéz között oldalkülönbség nem volt. A

CATSYS

index

mind

esszenciális

tremorban,

mind

Parkinson-kórban

szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban, de hasonlóan a tremor indexhez a két betegcsoport között szignifikáns eltérés nem volt. Megállapíthatjuk tehát, hogy az általunk alkalmazott mérési eljárás megbízható, kontroll csoportunk adatai az egészséges populációra jellemző értékeknek megfelelőek voltak. Korábban nagyobb elemszámú PK illetve ET csoportban hasonló méréseket nem végeztek. Vizsgálataink arra utalnak, hogy a tremor egyszerű fizikai jellemzői (intenzitás,

középfrekvencia,

frekvencia

diszperzió,

harmonikus

index),

a

betegcsoportok adatainak átfedése miatt, önmagukban nem elégségesek a tremor típusának meghatározására. Az alábbi jellemzők azonban a differenciáldiagnózis szempontjából értékesek lehetnek: •

Alacsony középfrekvencia és szűk frekvenciasáv kóros tremorra utal, akkor is, ha a tremorintenzitás alacsony.

•

A tremor paraméterek (KF, FD, HI) szimmetriája esszenciális tremorra, a jelentős oldalkülönbség Parkinson-tremorra utalnak.

•

A ritmustartó képesség, a ritmusos mozgások és az egyszerű reakcióidő mind ET-ban, mind PK-ban károsodik. Ezen jellemzők a tremor egyéb paramétereinek ismeretében segítheti az elkülönítést.

•

A tartási instabilitás mérése, az általunk alkalmazott vizsgálati helyzetben, nem nyújt segítséget az ET és a PK elkülönítésében.

77

A tremor paraméterek oldalkülönbségének vizsgálata Parkinson-kórban és esszenciális tremorban Célkitűzés Régóta ismert klinikai tapasztalat, hogy Parkinson-kórban a tremor aszimmetrikus. Ezt a megfigyelést objektív módon csak 2004-ben erősítették meg egy klinikai pontrendszert használó vizsgálattal

218

. Az esszenciális tremort sokáig szimmetrikus

betegségnek tartották, azonban Louis és mtsai kimutatták, hogy az intenzitásbeli oldalkülönbség az esszenciális tremor alapvető jellemzője

92

. Bár a tremort létrehozó

oszcilláló rendszereket frekvencia-amplitúdó kapcsolt rendszerekként tartják számon 219

, mindeddig nem vizsgálták, hogy a Parkinson- és esszenciális tremorban

megfigyelhető amplitúdó aszimmetriához társul-e a frekvencia aszimmetriája. A két tremor szindrómára vonatkozó tanulmányok többségében csak az egyik kéz remegését vizsgálták

50, 196, 220, 221

, vagy jobb/bal, domináns/nem domináns oldal szerint

csoportosították, függetlenül attól, hogy a betegség melyik oldalt érintette erősebben 91, 193, 208, 222-224

. Az oldalkülönbséget vizsgáló munkában kimutatták, hogy fiziológiás

tremorban a jobb és baloldal között nincs

25

, míg PT és ET esetén van

frekvenciakülönbség 193 225. Calzetti és mtsai leírták, hogy ET-ban a frekvencia 1 Hz-cel alacsonyabb az erősebben remegő oldalon a kevésbé remegőhöz képest

226

, míg egy

másik vizsgálat nem talált amplitúdófüggő frekvenciakülönbséget sem PT-ban, sem ETban

227

. Vizsgálatunk célja a Parkinsonos és esszenciális tremor amplitúdó-frekvencia

kapcsolatának leírása és a tremor paraméterek szimmetriájának vizsgálata volt. Az eredmények

megismerése

segíthet

a

két

leggyakoribb

tremor

szindróma

elkülönítésében, valamint a tremor-generátorokról is újabb adatokat szolgálhat.

Módszerek A vizsgálatokat 37 egészséges személyen, 48 Parkinson-kórban és 47 esszenciális tremorban szenvedő betegen végeztük el, akik a korábbi vizsgálatainkban nem vettek részt. A Parkinsonos betegek a közül 15 betegnek I-es típusú, 33 betegnek II-es típusú tremora volt. Az egyes csoportok klinikai adatait a 14. táblázat mutatja.

78

14. táblázat. A vizsgált csoportok főbb jellemzői. Kontroll

Parkinson-kór

Esszenciális tremor

37

48

47

58.78±15.52

65.02±11.17

63.74±13.94

20/17

20/28

22/25

-

5.01±3.73

13.28±12.12

17

27

24

UPDRS

WHIGET

N Átlagéletkor (év) Nő/Férfi Betegségtartam (év) TI jobb kézen nagyobb (n) Tremor súlyosság*

20.

21.

1.

-

11

10

7

2.

-

14

14

18

3.

-

14

12

16

4.

-

9

0

6

*Parkinson-kór esetén a UPDRS III. részének 20-as (nyugalmi tremor) és 21-es (akciós tremor) pontja alapján, esszenciális tremor esetén a WHIGET Tremor Értékelő Skála alapján. A vizsgálat során 32.8 s ideig regisztráltuk a vizsgálati személyek tremorát először a jobb, majd a bal kézen „tollfogó” helyzetben. A tremorintenzitást, a középfrekvenciát és a frekvencia diszperziót értékeltük. Az adatokat mindegyik változó esetén három különböző módon csoportosítottuk: 1. a két kéz adatait összevonva 2. jobb és bal oldal szerint 3. az erősebben és a kevésbé remegő oldal szerint (a mért tremorintenzitás alapján). A statisztikai elemzést az 1. esetben egyszempontos varianciaanalízissel végeztük csoportok szerinti felosztásban (kontroll, PT, ET). A 2. és 3. esetben egyszempontos ismétléses varianciaanalízist használtunk egy csoportok közötti faktorral (CSOPORT: K, PT, ET) és egy személyen belüli faktorral, mely a 2. esetben az OLDAL (jobb, bal), a 3. esetben a REMEGÉS erőssége (erősebben illetve kevésbé remegő oldal) volt. Szignifikáns eredmények esetén Tukey-féle post-hoc tesztet alkalmaztunk a különbségek pontos meghatározására.

79

A tremor jellemzőit az ET és PT betegek két alcsoportjában külön is elemeztük: az „A” alcsoportba normális tremorintenzitású betegek kerültek (az erősebben remegő kézen mért tremorintenzitás kisebb, mint a kontroll csoport átlaga+1SD; nPT=22, nET=7), a „B” alcsoportba az aszimmetrikus tremoramplitúdójú betegek kerültek (a két kéz közötti tremorintenzitás különbsége nagyobb, mint a kontroll csoport átlaga+1SD; nPT=21, nET=32). Az alcsoportok statisztikai elemzését a 3. esetnek megfelelő módon végeztük. A tremorintenzitás és a középfrekvencia kapcsolatának leírására regresszió analízist végeztünk az elmozdulás és a középfrekvencia 10-es alapú logaritmusa között az Elble által közölt módszerrel

23

. Az elmozdulást a tremorintenzitás és a középfrekvencia

négyzetének hányadosából számoltuk ki 23.

Eredmények A tremor paraméterek statisztikai elemzésének eredményeit a 15. táblázat mutatja. Tremorintenzitás

A két kéz adatait összevonva a tremorintenzitás az ET csoportban szignifikánsan magasabb volt a kontroll és PT csoporthoz képest. A Parkinsonos és az egészséges csoport értéke nem különbözött szignifikánsan (kontroll: 0.10±0.07 m/s2, PT: 0.36±0.58 m/s2, ET: 0.83±1.26 m/s2). A jobb és bal kéz értékeit csoportosítva nem kaptunk szignifikáns OLDAL hatást, sem CSOPORTxOLDAL interakciót, tehát a jobb és bal oldal értékei egyik csoportban sem különböznek (27. ábra).

80

15. táblázat. A tremor paraméterek varianciaanalízisének eredményei. Csoportosítási szempont

A két kéz összevonva

Tremor intenzitás F p

Középfrekvencia F p

Frekvencia diszperzió F

p

F(2,129)=18.2

p<0.001

F(2,129)=40.72

p<0.001

F(2,129)=110.09

p<0.001

Fcs(2,129)=10.57

p<0.001

Fcs(2,129)=40.72

p<0.001

Fcs(2,129)=120.18

p<0.001

Fo(1,129)=0.006

p=0.937

Fo(1,129)=0.32

p=0.601

Fo(1,129)=1.47

p=0.227

Fi(2,129)=0.03

p=0.969

Fi(2,129)=0.74

p=0.482

Fi(2,129)=0.12

p=0.887

Erősebben vs kevésbé Fcs(2,129)=10.57

p<0.001

Fcs(2,129)=40.70

p<0.001

Fcs(2,129)=120.54

p<0.001

remegő kéz

Fr(1,129)=33.25

p<0.001

Fr(1,129)=6.54

p=0.012

Fr(1,129)=31.16

p<0.001

Fi(2,129)=7.19

p=0.001

Fi(2,129)=2.76

p=0.067

Fi(2,129)=11.73

p<0.001

A alcsoport

Fcs(1,27)=3.72

p=0.064

Fcs(1,27)=3.25

p=0.080

Fcs(1,27)=1.93

p=0.175

Erősebben vs kevésbé

Fr(1,27)=30.99

p<0.001

Fr(1,27)=3.52

p=0.038

Fr(1,27)=3.57

p=0.045

remegő kéz

Fi(1,27)=0.07

p=0.789

Fi(1,27)=0.67

p=0.420

Fi(1,27)=2.23

p=0.147

B alcsoport

Fcs(1,51)=1.63

p=0.207

Fcs(1,51)=3.26

p=0.077

Fcs(1,51)=23.30

p<0.001

Erősebben vs kevésbé

Fr(1,51)=44.08

p<0.001

Fr(1,51)=6.33

p=0.015

Fr(1,51)=42.14

p<0.001

remegő kéz

Fi(1,51)=0.05

p=0.818

Fi(1,51)=6.58

p=0.013

Fi(1,51)=16.27

p<0.001

Jobb vs bal kéz

Fcs: F csoport, Fo: F oldal, Fr: F remegés, Fi: F interakció A alcsoport: a tremorintenzitás kisebb, mint 0.2 m/s2 (nPD=22, nET=7) B alcsoport: a két kéz közötti tremorintenzitás különbség nagyobb, mint 0.1 m/s2 (nPD=21, nET=32)

81

28. ábra. Az átlagos tremorintenzitás, középfrekvencia és frekvencia diszperzió a vizsgált csoportokban (a függőleges vonalak a 95%-os konfidencia intervallumot jelzik). A bal oldali oszlop a jobb vs bal kéz szerinti csoportosítást, a jobb oldali oszlop az erősebben remegő vs kevésbé remegő kéz szerinti felosztást mutatja. A remegés erőssége szerint csoportosítva az adatokat, az ANOVA szignifikáns REMEGÉS hatást és CSOPORTxREMEGÉS interakciót mutatott. A post-hoc tesztek elvégzésével szignifikáns különbséget kaptunk a Parkinsonos és az ET csoport esetén az erősebben és a kevésbé remegő oldal között. Az egészségeseknél nem találtunk oldalkülönbséget. A PT csoport kevésbé remegő oldalának átlagos tremorintenzitása nem különbözött szignifikánsan a kontrollcsoportétól (28.ábra).

82

Az „A” alcsoportban (normális tremorintenzitású ET és PT betegek) szintén kimutatható a szignifikáns oldalkülönbség az erősebben és a kevésbé remegő oldal között mindkét betegcsoportban (29.A ábra). A „B” alcsoportban, ahol nagy volt a tremorintenzitás oldalak közötti különbsége, a szelekciós kritériumoknak megfelelően szintén szignifikáns oldalkülönbséget kaptunk a két kéz között mindkét betegcsoportban (29.B ábra). Középfrekvencia

A két kéz összevont adatait elemezve mindkét betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb középfrekvencia értéket kaptunk a kontroll csoporthoz képest. Az ET csoport középfrekvenciája a Parkinsonos csoportéhoz viszonyítva is szignifikánsan alacsonyabb volt (kontroll: 9.00±1.32 Hz, PT: 7.32±1.74 Hz, ET: 6.49±1.29 Hz). A jobb/bal kéz szerinti felosztásban nem kaptunk szignifikáns különbséget a jobb és bal oldal között egyik csoportban sem (28.ábra). A remegés erőssége szerint csoportosítva az értékeket szignifikáns különbséget kaptunk a PT csoportban az erősebben és a kevésbé remegő kéz értékei között, míg a kontroll és ET csoportban a középfrekvenciát szimmetrikusnak találtuk (28. ábra). A normál tremorintenzitású alcsoportban a középfrekvencia hasonló volt az ET csoportban a két oldalon, míg a Parkinsonos csoportban szignifikáns különbséget találtunk a két oldal között (29.A ábra). A „B” alcsoportban a nagy tremorintenzitáskülönbség ellenére az ET csoport középfrekvenciája nem különbözött szignifikánsan a két oldalon, szemben a PT csoport értékeivel (29.B ábra). Frekvencia diszperzió

A két kéz adatait összevonva az ANOVA szignifikáns különbséget mutatott a kontroll és a betegcsoportok, valamint a Parkinsonos és az ET csoport értékei között (kontroll: 3.05±0.59 Hz, PT: 1.66±1.08 Hz, ET: 0.89±0.82 Hz). Nem találtunk különbséget a jobb és bal kéz átlagértékei között egyik vizsgált csoportban sem (28. ábra). Az egészséges és az ET csoport frekvencia diszperziója hasonló volt az erősebben és a kevésbé remegő oldalon, míg a Parkinsonos csoportban a FD szignifikánsan alacsonyabb volt az erősebben remegő oldalon (28. ábra).

83

29. ábra. Az átlagos tremorintenzitás, középfrekvencia és frekvencia diszperzió a két alcsoportban (a függőleges vonalak a 95%-os konfidencia intervallumot jelzik). 'A' alcsoport: normális tremorintenzitású betegek (nPT=22, nET=7), 'B' alcsoport: nagy tremorintenzitás különbségű betegek (nPD=21, nET=32), n:erősebben remegő kéz, „: kevésbé remegő kéz A normális tremorintenzitású alcsoportban a FD szignifikánsan különbözött a két kézen a Parkinsonos betegek esetén, míg szimmetrikus értékeket találtunk az egészséges és az ET személyeknél (29.A. ábra). A nagy tremorintenzitás különbséget mutató betegek alcsoportjában a FD oldalkülönbséget mutatott a Parkinsonos csoportban, míg közel azonos volt a két oldalon az ET csoportban (29.B ábra).

84

A tremorintenzitás és a középfrekvencia összefüggése

Erős fordított lineáris korrelációt találtunk a kontroll és a PT csoportban mind az erősebben, mind a kevésbé remegő oldalon az elmozdulás és a középfrekvencia 10-es alapú logaritmusa között. Az ET csoportban ilyen korrelációt csak az erősebben remegő kézen találtunk, míg a kevésbé remegő kézen az intenzitás és a frekvencia között nem találtunk összefüggést (30. ábra). A regresszió analízis eredményeit a 16. táblázat mutatja.

30. ábra. Korreláció az elmozdulás és a középfrekvencia 10-es alapú logaritmusa között a vizsgált csoportokban. A felső sor az erősebben remegő kéz, az alsó sor a kevésbé remegő kéz adatait mutatja.

16. táblázat. A regresszió analízis eredményei a vizsgált csoportokban. Csoport

Oldal

p

R2

Regressziós egyenlet

Kontroll

Erősebben remegő Kevésbé remegő

<0.001 0.021

0.285 0.320

y=-0.60-2.41x y=-0.66-2.49x

Parkinson

Erősebben remegő Kevésbé remegő

<0.001 <0.001

0.483 0.639

y=-1.38-4.36x y=-0.70-3.91x

Esszenciális Erősebben remegő Kevésbé remegő tremor

<0.001 0.116

0.281 0.144

y=-0.98-3.47x y=-0.29-2.32x

85

Megbeszélés Vizsgálatunk során a tremorintenzitás és a középfrekvencia szimmetriáját vizsgálatuk egészséges, Parkinson-kórban és esszenciális tremorban szenvedő személyeken a jobb és bal oldal, valamint az erősebben és a kevésbé remegő oldalak összehasonlításával. A jobb és bal oldalon mért tremorintenzitás átlaga egyik csoportban sem különbözött szignifikánsan. A remegés erőssége szerinti csoportosításkor mind a PT, mind az ET csoportban több mint 2.5-szer nagyobb tremorintenzitást kaptunk az erősebben remegő oldalon a kevésbé remegőhöz képest, míg a fiziológiás tremor esetén nem volt szignifikáns különbség a két oldal között. Ezek az eredmények bizonyítják először kvantitatív mérési adatokkal, hogy a Parkinsonos tremor aszimmetrikus, és megerősítik Louis eredményeit a ET intenzitásának aszimmetrikus jellegéről 92. Az ET csoportban a kevésbé remegő kéz tremorintenzitása szignifikánsan magasabb volt a kontroll csoporthoz képest, míg PT esetén a kevésbé remegő kéz tremorintenzitása nem különbözött szignifikánsan a fiziológiás tremor intenzitásától. A PT csoportban általunk mért középfrekvencia magasabb, mint az irodalomban közölt adatok. Ez részben a vizsgálati pozícióval (a nyugalmi és poszturális helyzet kombinálása) magyarázható, valamint azzal, hogy az általunk vizsgált Parkinson betegek kétharmadának II típusú tremora volt, és több mint felük enyhe klinikai tünetekkel bírt. Ismert, hogy korai Parkinson-kórban a tremor frekvenciája magasabb 1. A Parkinsonos csoportban az erősebben és a kevésbé remegő oldalon mért KF és FD szignifikánsan különbözött. Az ET csoportban a két oldal közötti tremorintenzitás különbség ellenére nem találtunk szignifikáns oldalkülönbséget sem a KF, sem a FD esetén. A PT csoportban a kevésbé remegő kéz középfrekvenciája szignifikánsan alacsonyabb volt a kontroll csoporthoz képest, annak ellenére, hogy az ugyanezen oldalon mért átlagos tremorintenzitás nem különbözött az egészségesekétől. Hasonló eredményeket közölt Vaillancourt és Newell, akik akcelerometriás adatok entrópiaanalízisével a Parkinson-tremor normális tremoramplitúdó mellett

228

aszimmetrikus regularitás-növekedését találták .

Az alacsony tremorintenzitású alcsoportban („A”) szignifikáns különbséget találtunk az erősebben és a kevésbé remegő kéz intenzitása között mindkét betegcsoportban. A KF és a FD a PT csoportban aszimmetrikusan, az ET csoportban

86

szimmetrikusan csökkent. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a patológiás tremorgenerátorok már a betegség korai stádiumában működésbe lépnek, amikor még nincs szemmel látható kézremegés. A nagy intenzitáskülönbségű alcsoportban („B”) a KF és a FD aszimmetrikusan csökkent a PT csoportban, míg szimmetrikus csökkenést találtunk az ET csoportban. Ezek alapján feltételezhető, hogy ET esetén kevésbé szoros kapcsolat van a tremorintenzitás és a frekvenciafüggő paraméterek között, mint Parkinsonos tremorban. Ezt alátámasztja az elmozdulás és a KF logaritmusának regresszió analízise is. PT esetén fordítottan arányos korrelációt kaptunk a két változó között mind az erősebben, mind a kevésbé remegő oldalon. Hasonló eredményeket eddig nem közöltek az irodalomban. Az ET csoportban ilyen összefüggést csak az erősebben remegő oldalon találtunk, a kevésbé remegő kézen nem. Elble két közleményében

23, 220

is leír

fordítottan arányos összefüggést az elmozdulás és a frekvencia logaritmusa között ET betegcsoportban. Ez nincs ellentmondásban a mi eredményeinkkel, mivel mindkét közleményben csak az erősebben remegő kezet vizsgálták. Bár a biológiai jelek teljesítményspektrumának értékelése különös körültekintést igényel 219, 229, a Parkinsontremor frekvenciájában megfigyelhető jelentős oldalkülönbség azt sugallja, hogy Parkinson-kór esetén két, egymástól relatíve függetlenül működő tremorgenerátor-kör feltételezhető. Hasonló eredményeket közöltek Raethjen és mtsai

230

, akik EMG

vizsgálattal magas végtagon belüli és alacsony végtagok közötti koherenciát talált Parkinsonos betegek tremorának elemzésekor. Az ET csoportban talált, jelentős oldalkülönbséget mutató („B” alcsoport) tremorintenzitás ellenére is szimmetrikus KF és FD értékek a két féltekében összekapcsolt generátorok működésével magyarázhatók. Ez összhangban van Hellwig és munkacsoportja eredményeivel 77, akik a tremor-EMG és a szenzorimotoros kéreg EEG aktivitása között magas koherenciát találtak mind a kontra- mind az ipszilaterális oldalon. A különböző tremor szindrómák elkülönítése a betegség kezdeti stádiumában nehéz lehet, különösen alacsony tremorintenzitás esetén. Vizsgálataink eredményei azt bizonyítják, hogy a tremor paraméterek kétoldali mérése segítséget nyújthat a két leggyakoribb tremorral járó megbetegedés elkülönítésében. A szimmetrikusan csökkent frekvenciafüggő jellemzők esszenciális tremorra, míg aszimmetrikus változásuk Parkinson-tremorra utal, függetlenül a tremorintenzitás két oldal közötti különbségétől.

87

A mozgáskoordináció vizsgálata esszenciális tremorban Célkitűzés Az esszenciális tremor patomechanizmusa ismeretlen. Klinikai megfigyelések elektrofiziológiai

232

és funkcionális képalkotó vizsgálatok

88

231

,

eredményei arra utalnak,

hogy a cerebellum részt vesz az ET generálásában. Régóta feltételezik, hogy a kisagynak szerepe van a külső szignálok által vezetett repetitív mozgások szabályozásában. Cerebelláris károsodás az ujjdobolás folyamatos ujj-és kézmozgások időzítésének pontatlanságát okozhatja

233

206

és a nem

. Repetitív

transzkraniális mágneses ingerléssel létrehozott átmeneti cerebelláris működészavar az ujjdobolás variabilitásának növekedésével járt

234

. EMG vizsgálattal kimutatták, hogy

ET esetén a csukló és a könyök ballisztikus mozgásai során a második agonista burst latenciája megnőtt, amit feltehetőleg a cerebellum által kontrollált anticipátoros izomaktivitás kóros időzítése okoz 235. Mivel korábbi vizsgálatok alapján a cerebellum részt vesz az ET generálásában és a kisagy fontos szerepet játszik a külső szignál által vezérelt repetitív mozgások időzítésében, így ET-ban feltételezhető a gyors repetitív mozgások szabályozásának zavara. Hipotézisünk tesztelése érdekében külső szignál által vezetett alternáló kéz- és ujjmozgások variabilitását és maximális frekvenciáját vizsgálatuk ET betegeken és egészséges személyeken.

Módszerek A vizsgálatokat 41 egészséges és 34 esszenciális tremorban szenvedő személyen végeztük el, akik nem vettek részt a korábbi vizsgálatainkban. A csoportok klinikai jellemzőit a 17. táblázat mutatja.

88

17. táblázat. A vizsgált csoportok klinikai jellemzői. Kontroll

ET

41

34

N Átlagéletkor (év)

59.0±18.0 63.9±13.6

Nő/Férfi

21/20

15/19

Betegségtartam (év)

-

12.9±10.6

Tremor súlyossága

-

(WHIGET Tremor Értékelő Skála)

I:

8

II: 10 III: 10 IV: 6

Intenciós tremor (N)

0

14

A vizsgált személyeknél a CATSYS rendszerrel mértük a tremor intenzitását és középfrekvenciáját poszturális helyzetben 32.8 s ideig mindkét kézen. A motoros koordinációt a lassú és gyors stimulus frekvencia mellett végzett pronáció-szupináció és ujjdobolás pontosságával, valamint ezen mozgások maximális frekvenciájával jellemeztük. A

statisztikai

elemzés

során

a

ritmustartási

tesztek

adatait

logaritmikusan

transzformáltuk, mivel a Kolmogorov-Smirnov teszt alapján nem normális eloszlást mutattak. A transzformációval az adatok eloszlása normálissá vált, így a kiértékelést egyszempontos ismétléses varianciaanalízissel végeztük egy csoportok közötti faktorral (CSOPORT: kontroll, ET) és egy személyen belüli faktorral (SEBESSÉG: lassú, gyors). A post-hoc elemzést Tukey-féle teszttel végeztük. A maximális frekvencia adatait Mann-Whitney teszttel elemeztük. A tremor paraméterek és a ritmustartási adatok közötti összefüggést regresszió analízissel vizsgáltuk.

Eredmények A tremorintenzitás 22 ET beteg és 14 egészséges személy esetén a jobb oldalon volt magasabb. A ritmustartás és a maximális frekvencia sem a jobb és bal oldal, sem az erősebben és a kevésbé remegő oldal esetén nem különbözött szignifikánsan egyik csoportban sem (18. táblázat), ezért az erősebben remegő oldal adatait elemeztük. Az

89

ET betegek esetén nem volt szignifikáns különbség az intenciós tremorral is rendelkező és az intenciós tremor nélküli betegek között. 18. táblázat. A kéz- és ujjmozgások variabilitása (ms) és maximális frekvenciája (Hz) a kontroll és az ET csoportban (átlag±SD). Erősebben

Kevésbé

remegő kéz

remegő kéz

47.34±18.18 36.22±21.01

44.26±17.46 36.24±21.60

50.59±18.56 34.66±19.72

5.13±1.11

5.03±1.06

5.09±1.19

5.07±0.97

43.37±19.77 42.02±31.05

42.76±15.63 42.32±24.36

42.98±17.55 42.85±26.80

43.29±18.08 41.34±28.96

6.88±0.82

6.86±0.99

6.85±0.95

6.88±0.86

59.03±25.54 70.32±47.99

54.41±28.26 65.32±45.62

51.97±22.01 72.47±49.31

60.71±30.52 62.50±44.36

4.69±1.33

4.47±1.01

4.52±1.35

4.78±0.94

58.21±25.24 77.32±36.72

63.29±27.23 64.14±39.95

59.88±26.50 80.79±35.81

61.12±25.76 60.49±39.15

6.19±1.50

6.29±1.49

6.09±1.55

6.36±1.46

Tesztek

Jobb kéz

Bal kéz

47.20±18.51 34.76±20.11

Kontroll

lassú gyors

Kéz MF kéz

lassú gyors

Ujj MF ujj ET

lassú gyors

Kéz MF kéz Ujj

lassú gyors

MF ujj Kézmozgások

A

külső

szignál

mellett

végzett

pronáció-szupináció

ritmustartásának

varianciaanalízise szignifikáns CSOPORT hatást (p<0.005), nem szignifikáns SEBESSÉG hatást és szignifikáns interakciót (p=0.018) mutatott. Az 1 Hz-es, lassú szignál mellett végzett kézmozgás pontossága nem különbözött a két csoportban, míg a 2.5 Hz-es, gyors szignált követő mozgás szignifikánsan pontatlanabb volt az ET csoportban az egészségesekhez képest (p=0.013). A kontroll csoport esetén szignifikánsan pontosabb volt a gyors stimulus frekvencia mellett végzett mozgás a lassúhoz viszonyítva (p=0.043). Az ET csoportban a gyors mozgás ritmustartása pontatlanabb volt a lassúhoz képest, de a különbség nem szignifikáns (31. ábra). Ezzel magyarázható a két tényező közötti szignifikáns interakció. A pronáció-szupináció

90

maximális frekvenciája szignifikánsan alacsonyabb volt az ET csoportban (p<0.005, 32. ábra).

31. ábra. A kéz- és ujjmozgások késésének illetve sietésének logaritmikusan transzformált standard deviációja lassú (1 Hz) és gyors (2.5 Hz) stimulus frekvencia mellett (Az oszlopok az átlagértékeket, a függőleges vonalak a 95%-os konfidenciaintervallumokat jelzik, a csillagok a szignifikáns különbségeket mutatják). Ujjmozgások

Az ujjdobolás adatainak varianciaanalízise szignifikáns CSOPORT hatást (p<0.005), nem szignifikáns SEBESSÉG hatást és szignifikáns interakciót mutatott a két tényező között (p=0.007). Az ujjmozgások ritmustartása mindkét stimulus frekvencia mellett szignifikánsan rosszabb volt az ET csoportban az egészségesekhez képest (lassú: p=0.046, gyors: p: <0.005, 31. ábra). Az ET csoportban a gyors szignál mellett végzett ujjdobolás szignifikánsan pontatlanabb volt a lassúhoz viszonyítva (p=0.039). A kontroll csoportban a gyors frekvenciájú ujjdobolás pontosabb volt a lassúhoz viszonyítva, de a különbség nem szignifikáns. Az ujjdobolás maximális frekvenciája szignifikánsan magasabb volt az egészségesekben az ET betegekhez képest (p=0.047, 32. ábra).

91

32. ábra. A kéz- és ujjmozgások maximális frekvenciája (Az oszlopok az átlagértékeket, a függőleges vonalak a 95%-os konfidencia-intervallumokat jelzik, a csillagok a páronkénti szignifikanciát mutatják). A tremor paraméterek és a ritmustartási adatok korrelációja

A ritmustartási tesztek és a tremorintenzitás, valamint a középfrekvencia értékei között gyenge korrelációt találtunk. Szintén nem korreláltak a maximális frekvencia és a ritmustartási tesztek eredményei. A különböző WHIGET stádiumú betegek értékeinek összehasonlításakor azt az eredményt kaptuk, hogy az I. és IV. csoport átlagos tremorintenzitása szignifikánsan különbözött (p=0.002), míg a ritmustartási és maximális frekvencia tesztek eredményei nem különböztek az egyes stádiumokban.

Megbeszélés Eredményeink azt igazolják, hogy az esszenciális tremoros betegek nem képesek gyors repetitív kéz- és ujjmozgásaikat külső szignállal szinkronizálni sem lassú, sem gyors stimulus frekvencia mellett. Irodalmi adatok alapján a belső ritmusgenerátor két különböző működési módja feltételezhető: a 2 Hz alatti repetitív mozgások esetén minden motoros esemény külön-külön szabályozott, míg 2 Hz feletti frekvenciánál a repetitív mozgások programszerű kontrollja lép működésbe. A két szabályozás közötti váltás szükséges a mozgás sebességének változásakor

236, 237

. A gyors és lassú

mozgások kivitelezésének különbsége ismert neurodegeneratív betegségekben 238, 239, de esszenciális tremorban még nem vizsgálták ezt a jelenséget. Az általunk vizsgált egészséges személyek pontosabban végezték mind a pronációt-szupinációt, mind az

92

ujjdobolást gyors stimulus frekvencia mellett, mint lassú szignál esetén. Ezt magyarázhatjuk azzal, hogy lassú frekvencia mellett az egyes mozgások külön-külön szabályozása kevésbé pontos időzítést tesz lehetővé, mint a gyors stimulus frekvencia mellett kialakuló programszerű kivitelezés. Az ET betegek amellett, hogy pontatlanabbul végezték a repetitív mozgásokat, teljesítményük az egészségesekkel ellentétben nem javult, hanem tovább romlott gyors stimulus frekvencia mellett. Ez nem magyarázható a mozgás kivitelezésének zavarával, mivel az ET csoportban ezen mozgások maximális frekvenciája jóval nagyobb volt, mint a gyors szignál frekvenciája (2.5 Hz), valamint a MF és a ritmustartási tesztek eredményei nem korreláltak egymással. Ezek alapján arra következtethetünk, hogy esszenciális tremorban nemcsak a külső szignál által vezetett mozgások időzítése, hanem a lassú és gyors működési mód közötti váltás is károsodott. Az ET csoportban nem találtunk különbséget a ritmustartási tesztek és a maximális frekvencia értékeiben sem a jobb és bal oldal, sem az erősebben és a kevésbé remegő oldal között. Ezek alapján ET-ban kétoldali cerebelláris működészavar feltételezhető. Ez összhangban van a funkcionális képalkotó vizsgálatok eredményeivel 88, 109. Eredményeink azt mutatják, hogy nincs szoros összefüggés a ritmustartó képesség és a TI, valamint a KF között. Ez arra utal, hogy a repetitív mozgások időzítésének zavarát nem a mozgás és a tremor interferenciája okozza, hanem a centrális ritmusgenerátor károsodásának következménye. Valószínű továbbá, hogy a ritmustartás zavaráért felelős rendszer nem része a tremorgenerátor körnek. Ez alátámasztja azt az elképzelést, miszerint az ET nem monoszimptómás betegség, hanem több különböző funkcionális rendszert érintő komplex betegség.

Valproát által kiváltott tremor és mozgászavar vizsgálata Célkitűzés Bár az elmúlt évtizedekben számos új állatkísérletes tremor modellt hoztak létre, valamennyi csak korlátozott értékű az emberi tremorok eredetének vizsgálatában

69, 70

.

Ezért különösen fontos minden olyan humán vizsgálat, amely nem invazív módon ad lehetőséget a tremorok keletkezésének megismerésére. A tremor jellemzőinek

93

vizsgálata

remegést

okozó

gyógyszereket

szedő

betegeken

a

tremorok

patomechanizmusának feltárását segítheti. Az egyik leggyakrabban tremort okozó gyógyszer a valproát (VPA). A tartósan valproátot szedő betegek 6-45 %-ában jelentkezik tremor, általában 3 hónappal a gyógyszerszedés kezdete után

240

. Irodalmi közlések alapján a VPA tremornak két fő

klinikai megjelenési formája van: (1) az esszenciális tremorhoz hasonló forma a felső végtagok szimmetrikus, 6-15 Hz-es, intencióra fokozódó poszturális tremora, melyet béta-blokkolók csökkentenek

241-244

, valamint a (2) 4-7 Hz frekvenciájú nyugalmi

jellegű tremor, melyhez gyakran társul rigiditás, bradykinesia vagy egyéb Parkinsonszindrómára utaló jel 245, 246

247

. Farmakológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy a valproát

jelentősen fokozza a GABA-erg transzmissziót a bazális ganglionokban és a cerebellumban 248. Jelen vizsgálatunkban valproát monoterápiában részesülő epilepsziás betegek tremorát és ritmustartási képességét vizsgáltuk kvantitatív módszerekkel, akiknél neurológiai vizsgálattal nem találtunk sem kézremegést, sem mozgászavart. Célunk a VPA által létrehozott esetleges szubklinikus eltérések kimutatása volt.

Módszerek A vizsgálatba 14 egészséges személyt és 15 valproátot monoterápiában szedő epilepsziás beteget vontunk be. A vizsgált csoportok klinikai jellemzőit a 19. táblázat mutatja. Neurológiai vizsgálattal a vizsgálati személyek egyikénél sem észleltünk tremort vagy mozgászavart. Valamennyi beteg idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedett. A CATSYS rendszerrel mértük a tremort „tollfogó” és poszturális pozícióban mindkét kézen 32.8 s ideig, a ritmustartást a pronáció-szupináció és az ujjdobolás feladatokban 2.5 Hz stimulus frekvencia mellett, továbbá ezen mozgások maximális frekvenciáját és a reakcióidőt. Értékeltük a TI, KF, FD, HI jellemzőket, valamint a teljesítményspektrum 1-15 Hz közötti tartományában az 1 Hz széles frekvenciasávokra eső átlagos teljesítményeket.

94

19. táblázat. A vizsgálati csoportok klinikai jellemzői. N Átlagéletkor (év) Nő/Férfi Átlagos napi valproát dózis (mg)

Kontroll

VPA

14

15

36.3±13.4

40.7±15.4

7/7

6/9

-

900

Tartomány

(300-1500)

Kezelés átlagos időtartama (év)

-

Tartomány

5.2±4.6 2-13

Átlagos rohamfrekvencia (roham/év)

-

Tartomány

1 (0-3)

VPA:valproát A statisztikai értékelést nem paraméteres tesztekkel végeztük, mivel a KolmogorovSmirnov teszt alapján az adataink nem normális eloszlást mutattak. A két csoport tremor paramétereit, az 1 Hz széles frekvenciasávokra eső teljesítményt, valamint ritmustartást és reakcióidőt Mann-Whitney teszttel hasonlítottuk össze. A csoportokon belül a tremor paraméterek különböző helyzetekben mért adatait Wilcoxon párosított teszttel értékeltük. A statisztikai elemzés nem mutatott különbséget a jobb és bal oldal értékei között egyik csoportban sem, ezért a két kéz értékeit összevontuk.

Eredmények Tremor paraméterek

A két csoport átlagértékeit és a szórásokat a 20. táblázat mutatja. Sem a tollfogó, sem a poszturális helyzetben mért tremorintenzitás nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Mindkét csoport esetén szignifikánsan magasabb intenzitást kaptunk poszturális helyzetben, mint a „tollfogóban”.

95

20. táblázat. A tremor paraméterek a vizsgálat csoportokban (átlag±SD).

p < 0.05 (Wilcoxon párosított teszt). A VPA csoport átlagos KF értéke a fiziológiás tremor tartományába esett. Bár mindkét helyzetben alacsonyabb középfrekvenciát mértünk a kontroll csoporthoz képest, a különbség nem volt szignifikáns. A KF mindkét csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt poszturális helyzetben a tollfogó pozícióhoz viszonyítva. A különböző frekvenciasávokra eső átlagos teljesítmények elemzésekor azt találtuk, hogy a VPA csoportban szignifikánsan magasabb teljesítmény jut a 2-3, 3-4, 5-6, valamit a 6-7 Hz közötti sávokra, a többi tartományban nem találtunk eltérést (33. ábra). A FD mindkét csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt poszturális pozícióban a tollfogóhoz képest, a csoportok között nem volt különbség. A HI esetén szignifikáns különbséget kaptunk a poszturális és a tollfogó pozíció között a kontroll csoportban, míg a VPA csoportban nem volt különbség a két helyzet között. A két csoport értékei nem különböztek szignifikánsan egyik helyzetben sem.

96

A

B

33. ábra. A. Az 1 Hz széles frekvenciasávokra eső teljesítmény egy kontroll és egy VPA személy esetén. B. A kontroll és VPA csoport átlagos teljesítménye azokban a frekvenciasávokban, ahol szignifikáns eltérést kaptunk a két csoport között. (A függőleges vonalak a 95 %-os konfidencia-intervallumot jelzik.) A ritmustartás vizsgálata

A pronáció-szupináció és az ujjdobolás ritmustartása szignifikánsan pontatlanabb volt a VPA csoportban a kontroll csoporthoz képest (34.A ábra). A MF mindkét mozgás esetén szignifikánsan alacsonyabb volt a VPA csoportban az egészségesekhez viszonyítva (34.B ábra).

97

A

B

34. ábra. A ritmustartási tesztek késési és sietési értékeinek standard deviációja (A) és a maximális frekvencia teszt (B) eredményei a kontroll és a VPA csoportokban (Az oszlopok az átlagértékeket, a függőleges vonalak a 95 %-os konfidencia-intervallumot jelzik.) Reakcióidő

A két csoport reakcióideje nem különbözött szignifikánsan (kontroll: 238±26.44 ms, VPA: 235.93±26.48 ms).

Megbeszélés Vizsgálatunkkal kimutattuk, hogy a tartós VPA kezelés befolyásolja a tremor generátorok működését és a ritmusos mozgásokat olyan személyeknél is, akiknél neurológiai vizsgálattal nem tapasztalható mozgászavar. Bár a VPA csoport tremorintenzitása és középfrekvenciája a fiziológiás tartományba

esett,

a

teljesítményspektrum

részletes

elemzése

szignifikáns

teljesítményemelkedést mutatott a 2-4 és 5-7 Hz közötti tartományban. Ismert, hogy 5 Hz alatti tremor szinte kizárólag a cerebelláris kapcsolatokat érintő károsodások esetén fordul elő

249, 250

, míg az 5-7 Hz közötti tremor a bazális ganglionok működészavarára

utal 1. Ezek alapján feltételezhetjük, hogy a tartós VPA terápia legalább két rendszer, a cerebelláris és a bazális ganglion kör befolyásolásával okozhat tremort. Ezt alátámasztja az a klinikai megfigyelés is, miszerint a VPA tremorban poszturális és intenciós, valamint nyugalmi komponens is megjelenhet. A VPA csoport frekvencia diszperzió értéke nem különbözött az egészségesek adataitól. Ez meglepő, mivel korábbi vizsgálataink során ET és PT betegeknél akkor is csökkent FD-t találtunk, ha a tremorintenzitás normális volt. Ez arra utal, hogy míg ET

98

és PT esetén a patológiás oszcillátorok elnyomják a fiziológiás tremorgenerátorok működését, addig a VPA a fiziológiás tremorkomponensek megszüntetése nélkül okoz alacsony frekvenciájú tremort. A harmonikus index, ami nagyon érzékeny jelzője a tremoroszcilláció szabályosságának, egészségesekben poszturális helyzetben alacsonyabb volt a tollfogó pozícióhoz képest. A VPA csoportban ez a helyzetváltozásra bekövetkező csökkenés hiányzott. Ez magyarázható azzal, hogy a VPA tremor, amely a centrális komponensek megváltozása miatt alakul ki, kevésbé befolyásolható a perifériás tényezők által. A ritmusos kéz- és ujjmozgások vizsgálatakor szignifikánsan pontatlanabb mozgást találtunk a VPA csoportban az egészségesekhez képest. Ismert, hogy cerebelláris károsodás megnöveli az ritmusos mozgások időbeli variabilitását 206 Hasonló jelenséget Parkinoson-kóros betegeknél is leírtak

251

, ami alapján feltételezik, hogy a bazális

ganglionoknak szerepük van a finom mozgások időzítésének szabályozásában

252

Ezekből arra következtethetünk, hogy a VPA csoportban talált ritmustartási zavar a cerebellum és a bazális ganglionok működészavarára vezethető vissza. A reakcióidő esetén nem találtunk különbséget a két csoport között, ami arra utal, hogy a ritmustartás pontatlansága nem tulajdonítható a VPA szedatív mellékhatásának. Az egyszerű reakcióidő megnyúlása a parkinsonizmus egyik tipikus tünetét, az akinesiát is jellemzi. Ezek alapján a VPA nem okoz ilyen tünetet. A VPA jelentősen emeli a GABA koncentrációt az agy különböző területein, köztük a bazális ganglionokban is

253

. A GABA transzporter és a GABA(A) receptor alfa1

alegységének hiánya tremort és ataxiát okoz a cerebelláris Purkinje sejtek működészavara miatt

83, 254

. Klinikai vizsgálatunk adatai arra utalnak, hogy a VPA a

bazális ganglionok és a cerebellum GABA rendszerén keresztül fejti ki mozgászavart okozó hatását.

99

Következtetések 1. A tremorral járó mozgászavarok vizsgálatára új, Magyarországon eddig nem használt mérőmódszert (CATSYS 2000) vezettünk be. Az általunk egészséges személyeken mért adatok megfelelnek a nemzetközileg elfogadott standard értékeknek 216, ami méréseink megbízhatóságát jelzi. 2. Korábban nagyobb elemszámú PK illetve ET csoportban ezzel a módszerrel nem végeztek méréseket. Vizsgálataink arra utalnak, hogy a tremor egyszerű fizikai jellemzői (intenzitás, középfrekvencia, frekvencia diszperzió, harmonikus index), a betegcsoportok adatainak átfedése miatt önmagukban nem elégségesek a tremor szindrómák azonosítására, azonban az alábbi megfigyeléseink segíthetik a differenciáldiagnózist: ƒ

Először mutattuk ki, hogy alacsony középfrekvencia és frekvencia diszperzió kóros tremorra utal akkor is, ha a tremorintenzitás alacsony. Ez lehetővé teszi a patológiás tremorok korai elkülönítését a fiziológiás tremortól.

ƒ

Eredményeink bizonyítják először kvantitatív mérési adatokkal, hogy a Parkinsonos tremor aszimmetrikus, és megerősítik Louis eredményeit a ET intenzitásának aszimmetrikus jellegéről 92.

ƒ

Kimutattuk, hogy szimmetrikusan csökkent frekvenciafüggő jellemzők esszenciális tremorra, míg aszimmetrikus változásuk Parkinson-tremorra utal, függetlenül a tremorintenzitás két oldal közötti különbségétől.

3. Az eddigi tanulmányok többségében vagy csak az egyik kéz remegését vizsgálták, vagy az adatokat jobb/bal, domináns/nem domináns oldal szerint csoportosították, függetlenül attól, hogy a betegség melyik oldalt érintette erősebben Vizsgálataink során először mutattunk rá a tremor kétoldali mérésének fontosságára, mivel a jellemzők oldalkülönbsége a fent említett okokból fontos differenciáldiagnosztikai szempont. Bebizonyítottuk, hogy a két kézen mért adatokat az oldalak érintettsége szerint kell csoportosítani, mivel a jobb/bal, domináns/nem domináns felosztás nem teszi lehetővé a tünetek oldaliságával összefüggő eltérések statisztikai kimutatását. 4. Először igazoltuk, hogy az esszenciális tremoros betegeknél károsodott a repetitív mozgások időzítése, valamint a lassú és gyors ritmusú mozgások kétféle

100

szabályozása közötti váltás, amit nem a mozgás és a tremor interferenciája okoz, hanem a centrális ritmusgenerátor károsodásának következménye. Valószínű továbbá, hogy a ritmustartás zavaráért felelős rendszer nem része a tremorgenerátor körnek. Ez alátámasztja azt az elképzelést, miszerint az ET nem monoszimptómás betegség, hanem több különböző funkcionális rendszert érintő komplex betegség. 5. Vizsgálatunkkal kimutattuk, hogy a tartós VPA kezelés befolyásolja a tremor generátorok működését és a ritmusos mozgásokat olyan személyeknél is, akiknél neurológiai vizsgálattal nem tapasztalható mozgászavar. Adataink arra utalnak, hogy a VPA a bazális ganglionok és a cerebellum GABA rendszerén keresztül fejti ki mozgászavart okozó hatását.

101

Összefoglalás A tremor valamely testrész ritmusos, akaratlan oszcilláló mozgása. A leggyakoribb tremorral járó betegségek az esszenciális tremor (ET) és a Parkinson-kór (PK). A két betegség

elkülönítése

kezdeti

stádiumban

nehéz

lehet.

Mindkét

betegség

patomechanizmusa tisztázatlan. Első vizsgálatunkkal új, Magyarországon még nem használt tesztrendszert (CATSYS 2000) vezettünk be, mely a tremor jellemzőin kívül a tartási instabilitás, reakcióidő és a gyors repetitív kézmozgások ritmustartásának mérését is lehetővé teszi. Az általunk egészségeseken mért adatok megfeleltek a nemzetközileg elfogadott standard értékeknek. Először mutattuk ki, hogy alacsony középfrekvencia és szűk frekvencia diszperzió kóros tremorra utal akkor is, ha a tremorintenzitás alacsony. Ez lehetővé teszi a patológiás tremorok korai elkülönítését a fiziológiás tremortól. Második munkánkban a PK és ET amplitúdó-frekvencia kapcsolatát és a tremor paraméterek szimmetriáját vizsgálatuk. Kimutattuk, hogy szimmetrikusan csökkent frekvenciafüggő jellemzők ET-ra, míg aszimmetrikus változásuk PT-ra utal, függetlenül a tremorintenzitás két oldal közötti különbségétől. Először mutattunk rá a tremor kétoldali mérésének fontosságára, mivel a jellemzők oldalkülönbsége fontos differenciáldiagnosztikai szempont. Bebizonyítottuk, hogy fontos a két kézen mért adatokat az oldalak érintettsége szerint csoportosítani, mivel a jobb/bal, domináns/nem domináns felosztás nem teszi lehetővé a tünetek oldaliságával összefüggő eltérések statisztikai kimutatását. Harmadik munkánkban igazoltuk, hogy esszenciális tremoros betegeknél károsodott a repetitív mozgások időzítése, valamint a lassú és gyors mozgások kétféle szabályozási módja közötti váltás, amit nem a mozgás és a tremor interferenciája okoz, hanem a centrális ritmusgenerátor károsodásának következménye. Negyedik vizsgálatunkkal kimutattuk, hogy a tartós valproát kezelés befolyásolja a tremor generátorok működését és a ritmusos mozgásokat olyan személyeknél is, akiknél neurológiai vizsgálattal nem tapasztalható mozgászavar. Adataink arra utalnak, hogy a VPA a bazális ganglionok és a cerebellum GABA rendszerén keresztül fejti ki mozgászavart okozó hatását.

102

Summary Tremor is a rhythmic, involuntary, oscillatory movement of any body parts. The most frequent tremor syndromes are essential (ET) and Parkinsonian (PT) tremor. The differentiation of these disorders in the initial stage may be difficult. Pathogenesis of ET and PT is unknown. We introduced a new test system (CATSYS 2000) in Hungary to objevtively assess tremor parameters, rhythmicity and maximum frequency of fast alternating hand and finger movements, reaction time and postural instability. Our data measured in healthy subjects were similar to those reported in the literature. Results of ET and PT groups suggest that decreased frequency and narrow frequency dispersion prove pathological tremor even in case of normal tremor intensity. Out method might be used to differentiate pathological tremors from physiological tremor in the early stage of the disorder. We examined the relationship between tremor intensity and frequency in ET and PT and the side-to-side asymmetry of these parameters. We concluded that symmetric decrease of frequency parameters regardless of asymmetry of intensity is characteristic of ET, while asymmetric intensity and frequency data are the main features of PT. These results emphasize the significance of bilateral tremor measurement because side difference of parameters might help to distinguish the two most common tremor types. We proved statistically that symptoms related to side difference might be detected only by grouping bilateral data according to more/less affected side, while right/left or dominant/non-dominant division might obscure these differences. We demonstrated that ET patients are not able to synchronize repetitive movements to extrinsic timing cues and the transition between the slow and fast working mode of rhythm production is also impaired. Our results suggest that it might be caused by the impairment of the central timing mechanisms rahter than by the interference of tremolous and rhythmic movements. We also demonstrated that valproic acid induces low frequency tremor and leads to irregularity of rhythmic movements in epileptic patients with no complaints of tremor or dysrhythmia. This effect is probably due to the involvement of both the cerebellar and basal ganglia GABAergic systems.

103

Irodalomjegyzék 1. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov Disord 1998;13 (Suppl 3):2-23. 2. Gourie-Devi M, Ramu MG, Venkataram BS. Treatment of Parkinson's disease in 'Ayurveda' (ancient Indian system of medicine): discussion paper. J R Soc Med 1991;84(8):491-492. 3. Katzenschlager R, Evans A, Manson A, Patsalos PN, Ratnaraj N, Watt H, Timmermann L, Van der Giessen R, Lees AJ. Mucuna pruriens in Parkinson's disease: a double blind clinical and pharmacological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1672-1677. 4. Sciortino P. English-to hieroglyphs dictionary. http://hieroglyphs.net. 5. Louis ED. Essential tremor. Arch Neurol 2000;57:1522-1524. 6. Louis ED, Barnes L, Albert SM, Cote L, Schneie FR, Pullmann SL, Yu Q. Correlates of functional disability in essential tremor. Mov Disord 2001;16:914-920. 7. Wenning GK, Kiechl S, Seppi K, Muller J, Hogl B, Saletu M, Rungger G, Gasperi A, Willeit J, Poewe W. Prevalence of Mov Disord in men and women aged 50-89 years (Bruneck Study cohort): a population-based study. Lancet Neurol 2005;4:815-820. 8. The Feinberg School of Medicine. The Miller Laboratory of limb motor control: Historical

research.

http://dept-www.phisio.northwestern.edu/Secondlevel/Miller

/FirstLevel/histreresearch.html. 9. Horányi B. A motorium idegrendszeri organisatiojáról. Újabb megismerések a mozgás idegélettanában. Orvosi Hetilap 1957;98:453-459. 10. GE Alexander MD. Organization of supraspinal motor systems. WB Saunders Comp, London, 1986: 28-36. 11. Nambu A, Takada M, Inase M, Tokuno H. Dual somatotopical representations in the primate subthalamic nucleus: evidence for ordered but reversed body-map transformations from the primary motor cortex and the supplementary motor area. J Neurosci 1996;16:2671-2683. 12. Nambu A, Tokuno H, Takada M. Functional significance of the corticosubthalamo-pallidal 'hyperdirect' pathway. Neurosci Res 2002;43:111-117.

104

13. Monakow KH, Akert K, Kunzle H. Projections of the precentral motor cortex and other cortical areas of the frontal lobe to the subthalamic nucleus in the monkey. Exp Brain Res 1978;33:395-403. 14. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR. Basal ganglia-thalamocortical circuits: parallel substrates for motor, oculomotor, "prefrontal" and "limbic" functions. Prog Brain Res 1990;85:119-146. 15. Elble RJ. Central mechanisms of tremor. J Clin Neurophysiol 1996;13:133-144. 16. Elble RJ, Higgins C, Moody CJ. Stretch reflex oscillations and essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:691-698. 17. Hallett M. Overview of human tremor physiology. Mov Disord 1998;13 (Suppl 3):43-48. 18. Rothwell JC. Physiology and anatomy of possible oscillators in the central nervous system. Mov Disord 1998;13 (Suppl) 3:24-28. 19. Elble RJ. Origins of tremor. Lancet 2000;355:1113-1114. 20. Wiklund L. Serotonergic innervation of the inferior olive and tremor generated in the olivocerebellar climbing fiber system. Raven Press, New York 1993:134-178. 21. Elble RJ, Randall JE. Mechanistic components of normal hand tremor. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1978;44:72-82. 22. Raethjen J, Pawlas F, Lindemann M, Wenzelburger R, Deuschl G. Determinants of physiologic tremor in a large normal population. Clin Neurophysiol 2000;111:18251837. 23. Elble RJ. Physiologic and essential tremor. Neurology 1986;36:225-231. 24. Elble RJ, Higgins C, Elble S. Electrophysiologic transition from physiologic tremor to essential tremor. Mov Disord 2005;20:1038-1042. 25. Arblaster LA LM, Walsh EG. Human physiological tremor: A bilateral study. J Physiol 1990;429. 26. Marsden CD, Meadows JC, Lange GW, Watson RS. Variations in human physiological finger tremor, with particular reference to changes with age. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1969;27:169-178. 27. Wade P, Gresty MA, Findley LJ. A normative study of postural tremor of the hand. Arch Neurol 1982;39(6):358-362.

105

28. Deuschl G, Krack P, Lauk M, Timmer J. Clin Neurophysiol of tremor. Journal of Clin Neurophysiol 1996;13(2):110-121. 29. Findley LJ. Classification of tremors. Journal of Clin Neurophysiol 1996;13(2):122132. 30. Elble RJ. Diagnostic criteria for essential tremor and differential diagnosis. Neurology 2000;54(11 Suppl 4):S2-6. 31. Bain P, Brin M, Deuschl G, et al. Criteria for the diagnosis of essential tremor. Neurology 2000;54(11 Suppl 4):S7. 32. Louis ED, Ottman R, Ford B, et al. The Washington Heights-Inwood Genetic Study of

Essential

Tremor:

methodologic

issues

in

essential-tremor

research.

Neuroepidemiology 1997;16(3):124-133. 33. Findley LJ. Epidemiology and genetics of essential tremor. Neurology 2000;54(11 Suppl 4):S8-S13. 34. Louis ED, Ottman R, Hauser WA. How common is the most common adult movement disorder? estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world. Mov Disord 1998;13(1):5-10. 35. Benito-Leon J, Bermejo-Pareja F, Morales J-M, Vega S, Molina J-A. Prevalence of essential tremor in three elderly populations of central Spain. Mov Disord 2003;18(4):389-394. 36. Haerer AF, Anderson DW, Schoenberg BS. Survey of major neurologic disorders in a biracial United States population: the Copiah County Study. Southern Medical Journal 1987;80(3):339-343. 37. Moghal S, Rajput AH, Meleth R, D'Arcy C, Rajput R. Prevalence of Mov Disord in institutionalized elderly. Neuroepidemiology 1995;14(6):297-300. 38. Rautakorpi I, Takala J, Marttila RJ, Sievers K, Rinne UK. Essential tremor in a Finnish population. Acta Neurologica Scandinavica 1982;66(1):58-67. 39. Tan LCS, Venketasubramanian N, Ramasamy V, Gao W, Saw S-M. Prevalence of essential tremor in Singapore: a study on three races in an Asian country. Parkinsonism & Related Disorders 2005;11(4):233-239. 40. Louis ED, Marder K, Cote L, Pullmann S, Ford B, Wilder D, Tang MX, Lantigua R, Gulard B, Mayeux R. Differences in the prevalence of essential tremor among

106

elderly African Americans, whites, and Hispanics in northern Manhattan, NY. Arch Neurol 1995;52:1201-1205. 41. Salemi G, Savettieri G, Rocca WA, Menenghini F, Saporito V, Morgante L, Reggio A, Grigoletto F, Di Perri R. Prevalence of essential tremor: a door-to-door survey in Terrasini, Sicily. Sicilian Neuro-Epidemiologic Study Group. Neurology 1994;44:6164. 42. Bergareche A, De La Puente E, Lopez De Munain A, Sarasqueta C, De Arce A, Poza JJ. Prevalence of essential tremor: a door-to-door survey in Bidasoa, Spain. Neuroepidemiology 2001;20:125-128. 43. Dogu O, Sevim S, Camdeviren H, Sasmaz T, Bugdayci R, Aral M, Kaleagasi H, Un s, Louis ED. Prevalence of essential tremor: door-to-door neurologic exams in Mersin Province, Turkey. Neurology 2003;61:1804-1806. 44. Bharucha NE, Bharucha EP, Bharucha AE, Bhise AV, Schoenberg BS. Prevalence of essential tremor in the Parsi community of Bombay, India. Arch Neurol 1988;45:907-908. 45. Osuntokun BO, Adeuja AO, Schoenberg BS, Bademosi O, Nottidge VA, Olumide AO, Ige O, Yaria F, Bolis CL. Neurological disorders in Nigerian Africans: a community-based study. Acta Neurol Scand 1987;75:13-21. 46. Most G. Encyclopädie der Gesamten Medizinischen und Chirurgischen Praxis. 1836:555. 47. Dana C. Hereditary tremor, a hitherto undescribed form of motor neurosis. Am J Med Sci 1887;94:386–389. 48. Critchley M. Observations on essential (heredofamial) tremor. Brain 1949;72:113139. 49. Lou JS, Jankovic J. Essential tremor: clinical correlates in 350 patients. Neurology 1991;41:234-238. 50. Elble RJ. Essential tremor frequency decreases with time. Neurology 2000;55:15471551. 51. Larsson T, Sjogren T. Essential tremor: a clinical and genetic population study. Acta Psychiatr Scand 1960;36:1-176. 52. Louis ED, Ottman R. How familial is familial tremor? The genetic epidemiology of essential tremor. Neurology 1996;46:1200-1205.

107

53. Tanner CM, Goldman SM, Lyons KE, Aston DA, Tetrud JW, Welsh MD, Langston JW, Koller WC. Essential tremor in twins: an assessment of genetic vs environmental determinants of etiology. Neurology 2001;57:1389-1391. 54. Gulcher JR, Jonsson P, Kong A, Kristjansson K, Frigge ML, Karason A, Einarsdottir IE, Stefansson H, Einasdottir AS, Sigurthoardottir S, Baldursson S, Bojornsdottir S, Hrafnkelsdottir SM, Jakobsson F, Benedickz J, Stefansson K. Mapping of a familial essential tremor gene, FET1, to chromosome 3q13. Nat Genet 1997;17:8487. 55. Higgins JJ, Loveless JM, Jankovic J, Patel PI. Evidence that a gene for essential tremor maps to chromosome 2p in four families. Mov Disord 1998;13:972-977. 56. Bezard E, Ferry S, Mach U, Stark H, Leriche L, Boraud T, Gross C, Sokoloff P. Attenuation of levodopa-induced dyskinesia by normalizing dopamine D3 receptor function. Nat Med 2003;9:762-767. 57. Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:10753-10758. 58. Rajput AH, Offord KP, Beard CM, Kurland LT. Essential tremor in Rochester, Minnesota: a 45-year study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:466-470. 59. Louis ED, Fried LP, Fitzpatrick AL, Longstreth WT, Jr., Newman AB. Regional and racial differences in the prevalence of physician-diagnosed essential tremor in the United States. Mov Disord 2003;18:1035-1040. 60. Louis ED. Etiology of essential tremor: should we be searching for environmental causes? Mov Disord 2001;16:822-829. 61. Louis ED, Applegate LM, Factor-Litvak P, Parides MK, Andrews L. Essential tremor: occupational exposures to manganese and organic solvents. Neurology 2004;63:2162-2164. 62. Louis ED, Jurewicz EC, Applegate L, Factor-Litvak P, Parides M, Andrews L, Slavkovich V, Graziano JH, Carroll S, Todd A. Association between essential tremor and blood lead concentration. Environ Health Perspect 2003;111:1707-1711. 63. Rommelspacher H, May T, Susilo R. Beta-carbolines and tetrahydroisoquinolines: detection and function in mammals. Planta Med 1991;57:S85-92.

108

64. Louis ED, Zheng W, Jurewicz EC, Watner D, Chen J, Factor-Litvk P, Parides M. Elevation of blood beta-carboline alkaloids in essential tremor. Neurology 2002;59:1940-1944. 65. Elble RJ. Animal models of action tremor. Mov Disord 1998;13 (Suppl 3):35-39. 66. Batini C, Benedetti F, Buisseret-Delmas C, Montarolo PG, Strata P. Metabolic activity of intracerebellar nuclei in the rat: effects of inferior olive inactivation. Exp Brain Res 1984;54:259-265. 67. Sugihara I, Lang EJ, Llinas R. Serotonin modulation of inferior olivary oscillations and synchronicity: a multiple-electrode study in the rat cerebellum. Eur J Neurosci 1995;7:521-534. 68. Yamazaki M, Tanaka C, Takaori S. Significance of central noradrenergic system on harmaline induced tremor. Pharmacol Biochem Behav 1979;10:421-427. 69. Wilms H, Sievers J, Deuschl G. Animal models of tremor. Mov Disord 1999;14:557-571. 70. Rappaport MS, Gentry RT, Schneider DR, Dole VP. Ethanol effects on harmalineinduced tremor and increase of cerebellar cyclic GMP. Life Sci 1984;34:49-56. 71. Hua SE, Lenz FA. Posture-related oscillations in human cerebellar thalamus in essential tremor are enabled by voluntary motor circuits. J Neurophysiol 2005;93:117127. 72. Hubble JP, Busenbark KL, Wilkinson S, Penn RD, Lyons K, Koller WC. Deep brain stimulation for essential tremor. Neurology 1996;46:1150-1153. 73. Kitagawa M, Murata J, Kikuchi S, Sawamura Y, Saito H, Saaki H, Tashiro K. Deep brain stimulation of subthalamic area for severe proximal tremor. Neurology 2000;55:114-116. 74. Hellwig B, Haussler S, Schelter B, Lauk M, Guschlbauer B, Timmer J, Lucking CH. Tremor-correlated cortical activity in essential tremor. Lancet 2001;357:519-523. 75. Halliday DM, Conway BA, Farmer SF, Shahani U, Russell AJ, Rosenberg JR. Coherence between low-frequency activation of the motor cortex and tremor in patients with essential tremor. Lancet 2000;355:1149-1153. 76. Romeo S, Berardelli A, Pedace F, Inghilleri M, Giovannelli M, Manfredi M. Cortical excitability in patients with essential tremor. Muscle Nerve 1998;21:13041308.

109

77. Hellwig B, Schelter B, Guschlbauer B, Timmer J, Lucking CH. Dynamic synchronisation of central oscillators in essential tremor. Clin Neurophysiol 2003;114:1462-1467. 78. Tamas G, Palvolgyi L, Takats A, Szirmai I, Kamondi A. Contralateral voluntary hand movement inhibits human parkinsonian tremor and variably influences essential tremor. Neurosci Lett 2004;357:187-190. 79. Weiss M. Rhythmic activity of spinal interneurons in harmaline-treated cats. A model for olivo-cerebellar influence at the spinal level. J Neurol Sci 1982;54:341-348. 80. Rajput A, Robinson CA, Rajput AH. Essential tremor course and disability: A clinicopathologic study of 20 cases. Neurology 2004;62:932-936. 81. Louis ED. Essential tremor. Lancet Neurol 2005;4:100-110. 82. Louis ED, Vonsattel JPG, Honig LS, Ross GW, Lyons KE, Pahwa R. Neuropathologic findings in essential tremor. Neurology 2006;66:1756-1759. 83. Kralic JE, Criswell HE, Osterman JL, O'Buckley TK, Wilkie ME, Matthews DB, Hamre K, Breese GR, Homanics GE? Morrow AL. Genetic essential tremor in gammaaminobutyric acid A receptor alpha1 subunit knockout mice. J Clin Invest 2005;115:774-779. 84. Mally J, Baranyi M, Vizi ES. Change in the concentrations of amino acids in CSF and serum of patients with essential tremor. J Neural Transm 1996;103:555-560. 85. Rajput AH HO, Deng Y. Increased noradrenalin levels in essential tremor brain. Neurology 2001;56 (Suppl. 3): A302. 86. Bucher SF, Seelos KC, Dodel RC, Reiser M, Oertel WH. Activation mapping in essential tremor with functional magnetic resonance imaging. Ann Neurol 1997;41(1):32-40. 87. Louis ED, Shungu DC, Chan S, Mao X, Jurewicz EC, Watner D. Metabolic abnormality in the cerebellum in patients with essential tremor: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Neurosci Lett 2002;333:17-20. 88. Louis ED, Shungu DC, Mao X, Chan S, Jurewicz EC. Cerebellar metabolic symmetry in essential tremor studied with 1H magnetic resonance spectroscopic imaging: implications for disease pathology. Mov Disord 2004;19:672-677. 89. Zesiewicz TA, Elble R, Louis ED, Hauser RA, Sullivan KL, Dewey RB, Ondo WG, Gronseth GS, Weiner WJ. Practice parameter: therapies for essential tremor: report of

110

the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2005;64:2008-2020. 90. Koller WC, Vetere-Overfield B. Acute and chronic effects of propranolol and primidone in essential tremor. Neurology 1989;39:1587-1588. 91. Cohen O, Pullman S, Jurewicz E, Watner D, Louis ED. Rest tremor in patients with essential tremor: prevalence, clinical correlates, and electrophysiologic characteristics. Arch Neurol 2003;60:405-410. 92. Louis ED, Wendt KJ, Pullman SL, Ford B. Is essential tremor symmetric? Observational data from a community-based study of essential tremor. Arch Neurol 1998;55:1553-1559. 93. Stolze H, Petersen G, Raethjen J, Wenzelburger R, Deuschl G. The gait disorder of advanced essential tremor. Brain 2001;124:2278-2286. 94. Helmchen C, Hagenow A, Miesner J, Spreneg A, Rambold H, Wenzelburger R, Weide W, Deuschl G. Eye movement abnormalities in essential tremor may indicate cerebellar dysfunction. Brain 2003;126:1319-1332. 95. Lombardi WJ, Woolston DJ, Roberts JW, Gross RE. Cognitive deficits in patients with essential tremor. Neurology 2001;57:785-790. 96. Chatterjee A, Jurewicz EC, Applegate LM, Louis ED. Personality in essential tremor: further evidence of non-motor manifestations of the disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:958-961. 97. Louis ED, Bromley SM, Jurewicz EC, Watner D. Olfactory dysfunction in essential tremor: a deficit unrelated to disease duration or severity. Neurology 2002;59:16311633. 98. Louis ED, Marder K, Jurewicz EC, Watner D, Levy G, Mejia-Santana H. Body mass index in essential tremor. Arch Neurol 2002;59:1273-1277. 99. Koller WC, Busenbark K, Miner K. The relationship of essential tremor to other movement disorders: report on 678 patients. Essential Tremor Study Group. Ann Neurol1994;35:717-723. 100.

Jankovic J. Essential tremor: a heterogenous disorder. Mov Disord

2002;17:638-644.

111

101.

Hall DA, Berry-Kravis E, Jacquemont S, Rice CD, Cogswell J, Zhang L,

Hagerman RJ, Hagerman PJ, Leehey MA. Initial diagnoses given to persons with the fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Neurology 2005;65:299-301. 102.

Bain PG, Findley LJ, Britton TC, Rothwell JC, Gresty MA, Thompson PD,

Marsden CD. Primary writing tremor. Brain 1995;118:1461-1472. 103.

Papapetropoulos S, Singer C. Treatment of primary writing tremor with

botulinum toxin type a injections: report of a case series. Clin Neuropharmacol 2006;29:364-367. 104.

Deuschl G, Bain P. Deep brain stimulation for tremor: patient selection and

evaluation. Mov Disord 2002;17 (Suppl 3):102-111. 105.

Koda J, Ludlow CL. An evaluation of laryngeal muscle activation in patients

with voice tremor. Otolaryngol Head Neck Surg 1992;107:684-696. 106.

Mills KR, Nithi KA. Motor cortex stimulation does not reset primary

orthostatic tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63):553. 107.

Tsai CH, Semmler JG, Kimber TE, Thickbroom G, Stell R, Mastaglia FL,

Thompson PD. Modulation of primary orthostatic tremor by magnetic stimulation over the motor cortex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:33-36. 108.

Wu YR, Ashby P, Lang AE. Orthostatic tremor arises from an oscillator in the

posterior fossa. Mov Disord 2001;16:272-279. 109.

Wills AJ, Jenkins IH, Thompson PD, Findley LJ, Brooks DJ. A positron

emission tomography study of cerebral activation associated with essential and writing tremor. Arch Neurol 1995;52:299-305. 110.

Kamondi A. A tremorok felosztása és elkülönítése. In: Takáts A (szerk),

Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Budapest: Melania, 2001:215-231. 111.

Roberts S. James Parkinson:From apothecary to general practioner. Royal

Society of Medicine, London:1997. 112.

Papp MI, Kovacs T. A Parkinson-syndromák neuropathologiája. In: Takáts A

(szerk). Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok. Budapest: Melania, 2001:135-161. 113.

Guridi J, Lozano AM. A brief history of pallidotomy. Neurosurgery

1997;41:1169-1180; discussion 1180-1163. 114.

Spatz M. Spezielle Physiologie des Zentralnervensystems der Wirbel-Tiere. J

Springer 1927;10:318-417.

112

115.

Meyers R. The human frontocorticopontine tract; functional inconsequence of

its surgical interruption. Neurology 1951;1:341-356. 116.

American Association of Neurological Surgeons, Congress of Neurological

Surgeons.

Cyber

Museum

of

Neurosurgery.

http://www.neurosurgery.org/

Cybermuseum/stereotactichall/92exhibit.html 117.

Ehringer O, Hornykiewicz O. Distribution of noradrenalin and dopamine (3-

hydroxytyramine) in the human brain and their bahavior in diseases of the extrapyramidal system. Klin Wochenschr 1960;38:1236-1239. 118.

Campenhausen S BB, Wickb R, Botzel K, Sampaiod C PW, Oertelb W,

Siebertg U, Berger K DR. Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 2005;15:473–490. 119.

Bokor M. A mozgászavarok epidemiológiája.In: Takáts A (szerk) Parkinson-

kór és egyéb mozgászavarok. Budapest: Melania, 2001:59-73. 120.

Braak H, Ghebremedhin E, Rub U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the

development of Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res 2004;318:121134. 121.

Goedert M. Filamentous nerve cell inclusions in neurodegenerative diseases:

tauopathies and alpha-synucleinopathies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999;354:1101-1118. 122.

Braak H, Braak E, Yilmazer D, de Vos RA, Jansen EN, Bohl J. Pattern of brain

destruction in Parkinson's and Alzheimer's diseases. J Neural Transm 1996;103:455490. 123.

D'Amato RJ, Zweig RM, Whitehouse PJ, Wenk GL, Singer HS, Mayeux R,

Price DL, Snyder SH. Aminergic systems in Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Ann Neurol 1987;22:229-236. 124.

Jellinger KA. Lewy body-related alpha-synucleinopathy in the aged human

brain. J Neural Transm 2004;111:1219-1235. 125.

Braak H, Rub U, Gai WP, Del Tredici K. Idiopathic Parkinson's disease:

possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm 2003;110:517-536.

113

126.

Poskanzer DC, Schwab RS. Cohort Analysis of Parkinson's Syndrome:

Evidence for a Single Etiology Related to Subclinical Infection About 1920. J Chronic Dis 1963;16:961-973. 127.

Burns RS, Chiueh CC, Markey SP, Ebert MH, Jacobowitz DM, Kopin IJ. A

primate model of parkinsonism: selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:4546-4550. 128.

McNaught KSP, Perl DP, Brownell A-L, Olanow CW. Systemic exposure to

proteasome inhibitors causes a progressive model of Parkinson's disease. Ann Neurol 2004;56:149-162. 129.

Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV,

Greenamyre JT. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci 2000;3:1301-1306. 130.

Lazzarini AM, Myers RH, Zimmerman TR, Mark MH, Golbe LI, Sage JI,

Johnson WG, Duvoisin RC. A clinical genetic study of Parkinson's disease: evidence for dominant transmission. Neurology 1994;44:499-506. 131.

Savitt JM, Dawson VL, Dawson TM. Diagnosis and treatment of Parkinson

disease: molecules to medicine. J Clin Invest 2006;116:1744-1754. 132.

Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S,

Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998;392:605-608. 133.

Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, Schaap O, Breedveld GJ, Krieger E,

Dekker MC, Suitieri F, Ibanez P, Joosse M, van Dongen JW, Vanacore N, van Swieten JC, Brice A, Meco G, van Dujin CM, Oostra BA, Heutnik P. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science 2003;299:256-259. 134.

Valente EM, Abou-Sleiman PM, Caputo V, Muquit MM, Harvey K, Gispert S,

Ali Z, Del Turco D, Bentivoglio AR, Healy DG, Albenes A, Nussbaum R, GonzalezMaldonado R, Deller T, Salvi S, Cortelli P, Gilks WP, Latchman DS, Harvey RJ, Dallapicola B, Auberger G, wood NW. Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1. Science 2004;304:1158-1160.

114

135.

Paisan-Ruiz C, Jain S, Evans EW, Gilks WP, Simon J, van der Burg M, Lopez

de Munain A, Aparicio S, Gil AM, han N, Johnson J, Martinez JR, Nicholl D, Carrera IM, Pena AS, de Silva R, Lees A, Marti-Masso JF, Perez-Tur J, Wood NW, Sigleton AB. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron 2004;44:595-600. 136.

Papp MI, Lantos PL. The distribution of oligodendroglial inclusions in multiple

system atrophy and its relevance to clinical symptomatology. Brain 1994;117:235-243. 137.

Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of

idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-184. 138.

Berardelli A, Rothwell JC, Thompson PD, Hallett M. Pathophysiology of

bradykinesia in Parkinson's disease. Brain 2001;124:2131-2146. 139.

Gibb WR, Lees AJ. The significance of the Lewy body in the diagnosis of

idiopathic Parkinson's disease. Neuropathol Appl Neurobiol 1989;15:27-44. 140.

Takats A. Diagnostic criteria and differential diagnosis of Parkinson disease.

Ideggyogy Sz 2003;56:144-154. 141.

Bell IR, Amend D, Kaszniak AW, Schwartz GE, Peterson JM, Stini WA, Miller

JW, Selhub J. Trait shyness in the elderly: evidence for an association with Parkinson's disease in family members and biochemical correlates. J Geriatr Psychiatry Neurol 1995;8:16-22. 142.

Lee CS, Schulzer M, Mak E, Hammerstad JP, Calne S, Calne DB. Patterns of

asymmetry do not change over the course of idiopathic parkinsonism: implications for pathogenesis. Neurology 1995;45:435-439. 143.

Jankovic J, McDermott M, Carter J, Gauthier S, Goetz C, Golbe L, Huber S,

Koller W, Olanow C, Shoulson I. Variable expression of Parkinson's disease: a baseline analysis of the DATATOP cohort. The Parkinson Study Group. Neurology 1990;40:1529-1534. 144.

Foltynie T, Brayne C, Barker RA. The heterogeneity of idiopathic Parkinson's

disease. J Neurol 2002;249:138-145. 145.

Jankovic J, Kapadia AS. Functional decline in Parkinson disease. Arch Neurol

2001;58:1611-1615.

115

146.

Szirmai I, Tamas G, Takats A, Palvolgyi L, Kamondi A. Electrophysiologic

investigation of cerebral cortex in the subtypes of Parkinson disease. Ideggy Sz 2002;55:182-189. 147.

Middleton FA, Strick PL. Basal ganglia and cerebellar loops: motor and

cognitive circuits. Brain Res Brain Res Rev 2000;31:236-250. 148.

Jenkins IH, Fernandez W, Playford ED, Lees AJ, Frackowiak RS, Passingham

RE, Brooks DJ. Impaired activation of the supplementary motor area in Parkinson's disease is reversed when akinesia is treated with apomorphine. Ann Neurol 1992;32:749-757. 149.

Homberg V, Hefter H, Reiners K, Freund HJ. Differential effects of changes in

mechanical limb properties on physiological and pathological tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:568-579. 150.

Walshe FMR. Observation on the nature of muscular rigidity of paralysis

agitans and on it relationship to tremor. Brain 1929;47:159-177. 151.

Lee RG, Stein RB. Resetting of tremor by mechanical perturbations: a

comparison of essential tremor and parkinsonian tremor. Ann Neurol 1981;10:523-531. 152.

Jahnsen H, Llinas R. Ionic basis for the electro-responsiveness and oscillatory

properties of guinea-pig thalamic neurones in vitro. J Physiol 1984;349:227-247. 153.

Buzsaki G, Smith A, Berger S, Fisher LJ, Gage FH. Petit mal epilepsy and

parkinsonian tremor: hypothesis of a common pacemaker. Neuroscience 1990;36:1-14. 154.

Buzsaki G. The thalamic clock: emergent network properties. Neuroscience

1991;41:351-364. 155.

Lenz FA, Kwan HC, Martin RL, Tasker RR, Dostrovsky JO, Lenz YE. Single

unit analysis of the human ventral thalamic nuclear group. Tremor-related activity in functionally identified cells. Brain 1994;117:531-543. 156.

Hayase N, Miyashita N, Endo K, Narabayashi H. Neuronal activity in GP and

Vim of parkinsonian patients and clinical changes of tremor through surgical interventions. Stereotact Funct Neurosurg 1998;71:20-28. 157.

Wichmann T, Bergman H, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. III.

Changes in motor behavior and neuronal activity in the internal pallidum induced by subthalamic inactivation in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol 1994;72:521-530.

116

158.

Lozano AM, Lang AE, Hutchison WD. Pallidotomy for tremor. Mov Disord

1998;13 (Suppl 3):107-110. 159.

Santha K. Zum Problem des pallidaren Tremors. Arch f Psychiart

1940;111:190-199. 160.

Rodriguez MC, Guridi OJ, Alvarez L, Mewes K, Macias R, Vitek J, DeLong

MR, Obeso JA. The subthalamic nucleus and tremor in Parkinson's disease. Mov Disord 1998;13 (Suppl 3):111-118. 161.

Bergman H, Wichmann T, Karmon B, DeLong MR. The primate subthalamic

nucleus. II. Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol 1994;72:507-520. 162.

Parker F, Tzourio N, Blond S, Petit H, Mazoyer B. Evidence for a common

network of brain structures involved in parkinsonian tremor and voluntary repetitive movement. Brain Res 1992;584:11-17. 163.

Alberts WW. A simple view of Parkinsonian tremor. Electrical stimulation of

cortex adjacent to the Rolandic fissure in awake man. Brain Res 1972;44:357-369. 164.

Zirh TA, Lenz FA, Reich SG, Dougherty PM. Patterns of bursting occurring in

thalamic cells during parkinsonian tremor. Neuroscience 1998;83:107-121. 165.

Deuschl G, Wilms H, Krack P, Wurker M, Heiss WD. Function of the

cerebellum in Parkinsonian rest tremor and Holmes' tremor. Ann Neurol 1999;46:126128. 166.

Topka H, Mescheriakov S, Boose A, et al. A cerebellar-like terminal and

postural tremor induced in normal man by transcranial magnetic stimulation. Brain 1999;122(Pt 8):1551-1562. 167.

Antonini A, Moeller JR, Nakamura T, Spetsieris P, Dhawan V, Eidelberg D.

The metabolic anatomy of tremor in Parkinson's disease. Neurology 1998;51:803-810. 168.

Eidelberg D, Moeller JR, Ishikawa T, Dhawan V Eidelberg D. Assessment of

disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J Nucl Med 1995;36:378-383. 169.

Kamondi A. Kommentár "A dopamin-transzporter agyi képalkotó vizsgálat

alkalmazása a pramipexolnak versus a levodopának a Parkinson-kór progressiojára gyakorolt hatásai megítélésére" című közleményhez. JAMA-HU 2002;4:555-556.

117

170.

Kamondi A. Neuropsychologiai elváltozások pallidotomia után. Magyar

Tudományos Parkinson Társaság Konferenciája, Budapest 2001. 171.

Dubinsky RM, Gray CS, Koller WC. Essential tremor and dystonia. Neurology

1993;43:2382-2384. 172.

Jain S, Lo SE, Louis ED. Common misdiagnosis of a common neurological

disorder: how are we misdiagnosing essential tremor? Arch Neurol 2006;63:1100-1104. 173.

Schrag A, Munchau A, Bhatia KP, Quinn NP, Marsden CD. Essential tremor:

an overdiagnosed condition? J Neurol 2000;247(12):955-959. 174.

Fahn S. Cerebellar tremor: Clinical aspects. Macmillan, London:1984.

175.

Remy P, de Recondo A, Defer G, Los'h C, Amarenco P, Plant-Bordeneuve V,

Dao-Castellana MH, Bendriem B, Crouzel C, Clanet M. Peduncular 'rubral' tremor and dopaminergic denervation: a PET study. Neurology 1995;45:472-477. 176.

Defer GL, Remy P, Malapert D, Ricolfi F, Samson Y, Degos JD. Rest tremor

and extrapyramidal symptoms after midbrain haemorrhage: clinical and 18F-dopa PET evaluation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:987-989. 177.

Nishie M, Yoshida Y, Hirata Y, Matsunaga M. Generation of symptomatic

palatal tremor is not correlated with inferior olivary hypertrophy. Brain 2002;125:13481357. 178.

Bain PG, Britton TC, Jenkins IH, Thompson PD, Rothwell JC, Thomas PK,

brooks DJ, Marsden JC. Tremor associated with benign IgM paraproteinaemic neuropathy. Brain 1996;119:789-799. 179.

Kumru H, Valls-Sole J, Valldeoriola F, Marti MJ, Sanegre MT, Tolosa E.

Transient arrest of psychogenic tremor induced by contralateral ballistic movements. Neurosci Lett 2004;370:135-139. 180.

Meara J, Bhowmick BK, Hobson P. Accuracy of diagnosis in patients with

presumed Parkinson's disease. Age Ageing 1999;28:99-102. 181.

Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of

Parkinson's disease in the community? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:529534. 182.

Szirmai I, Kamondi A, Pálvölgyi L, Takáts A. Elektrofiziológiai vizsgálatok

Parkinson-betegségben. Budapest: Goatic System, 1998.

118

183.

Farkas Z, Csillik A, Pálvölgyi L, Takats A, Szirmai I, Kamondi A. Complex

tremor analysis in the diagnosis of essential tremor and Parkinson's disease. Mov Dis 2004;19. 184.

Vitaszil E, Kamondi A, Csillik A, Velkey I, Szirmai I. Asymptomatic cerebellar

atrophy after acute enteroviral encephalitis. Dev Med Child Neurol 2005;47:486-488. 185.

Louis ED, Barnes L, Wendt KJ, et al. A teaching videotape for the assessment

of essential tremor. Mov Disord 2001;16:89-93. 186.

Fahn S. Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale. William and Wilkins,

Baltimore: 1998. 187.

Fahn S, Elton R. Unified Parkinson's disease Rating Scale. Macmilan Health

Care Information, Florham Park: 1987. 188.

Lanska DJ. 19th-century American contributions to the recording of tremors.

Mov Dis 2001;15:720-729. 189.

Mehrtens H, Pouppert P. Recording of tremor- A new method. California and

Western medicine 1928;21:184-186. 190.

Beuter A, de Geoffroy A, Cordo P. The measurement of tremor using simple

laser systems. J Neurosci Methods 1994;53:47-54. 191.

Norman KE, Edwards R, Beuter A. The measurement of tremor using a

velocity transducer: comparison to simultaneous recordings using transducers of displacement, acceleration and muscle activity. J Neurosci Methods 1999;92:41-54. 192.

Edwards R, Beuter A. Sensitivity and specificity of a portable system

measuring postural tremor. Neurotoxicol Teratol 1997;19:95-104. 193.

O'Suilleabhain PE, Matsumoto JY. Time-frequency analysis of tremors. Brain

1998;121:2127-2134. 194.

Vaillancourt DE, Slifkin AB, Newell KM. Regularity of force tremor in

Parkinson's disease. Clin Neurophysiol 2001;112:1594-1603. 195.

Kovacs N, Balas I, Illes Z, et al. Uniform qualitative electrophysiological

changes in postoperative rest tremor. Mov Disord 2006;21:318-324. 196.

Zeuner KE, Shoge RO, Goldstein SR, Dambrosia JM, Hallett M.

Accelerometry to distinguish psychogenic from essential or Parkinsonian tremor. Neurology 2003;61:548-550. 197.

Elble R, Koller W. Tremor. John Hopkins, Baltimore: 1990.

119

198.

Dietz V, Hillesheimer W, Freund HJ. Correlation between tremor, voluntary

contraction, and firing pattern of motor units in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974;37:927-937. 199.

Marder E, Bucher D. Central pattern generators and the control of rhythmic

movements. Curr Biol 2001;11:R986-996. 200.

Meck WH, Benson AM. Dissecting the brain's internal clock: how frontal-

striatal circuitry keeps time and shifts attention. Brain & Cogn 2002;48:195-211. 201.

Ivry R. Cerebellar timing systems. Int Rev Neurobiol 1997;41:555-573.

202.

Nakamura R, Nagasaki H, Narabayashi H. Disturbances of rhythm formation in

patients with Parkinson's disease: part I. Characteristics of tapping response to the periodic signals. Percept Mot Skills 1978;46:63-75. 203.

Lang AE, Lozano AM, Montgomery E, Duff J, Tasker R, Hutchinson W.

Posteroventral medial pallidotomy in advanced Parkinson's disease. N Engl J Med 1997;337:1036-1042. 204.

McIntosh GC, Brown SH, Rice RR, Thaut MH. Rhythmic auditory-motor

facilitation of gait patterns in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:22-26. 205.

Bernatzky G, Bernatzky P, Hesse H-P, Staffen W, Ladurner G. Stimulating

music increases motor coordination in patients afflicted with Morbus Parkinson. Neurosci Lett2004;361:4-8. 206.

Spencer RMC, Zelaznik HN, Diedrichsen J, Ivry RB. Disrupted timing of

discontinuous but not continuous movements by cerebellar lesions. Science 2003;300: 1437-1439. 207.

Montgomery EB, Baker KB, Lyons K, Koller WC. Motor initiation and

execution in essential tremor and Parkinson's disease. Mov Disord 2000;15:511-515. 208.

Beuter A, Edwards R. Using frequency domain characteristics to discriminate

physiologic and Parkinsonian tremors. J Clin Neurophysiol 1999;16:484-494. 209.

Burne JA, Hayes MW, Fung VSC, Yiannikas C, Boljevac D. The contribution

of tremor studies to diagnosis of parkinsonian and essential tremor: a statistical evaluation. J Clin Neuroscie 2002;9:237-242.

120

210.

Ramaker C, Marinus J, Stiggelbout AM, Van Hilten BJ. Systematic evaluation

of rating scales for impairment and disability in Parkinson's disease. Mov Disord 2002;17:867-876. 211.

Danish Produkt Development Ltd. CATSYS 2000 User's Manual. Snekkersten:

2000. 212.

Netterstrom B, Guldager B, Heeboll J. Acute mercury intoxication examined

with coordination ability and tremor. Neurotoxicol Teratol 1996;18:505-509. 213.

Carta P, Flore C, Alinovi R, Ibba A, Tocco M, Aru G, Carta R, Girei M, Mutti

A, Sanna FR. Neuroendocrine and neurobehavioral effects associated with exposure to low doses of mercury from habitual consumption of marine fish. Med Lav 2002;93:215224. 214.

Nadeau V, Lamoureux D, Beuter A, Charbonneau M, Tardif R. Neuromotor

effects of acute ethanol inhalation exposure in humans: a preliminary study. J Occup Health 2003;45:215-222. 215.

Orsnes GB, Sorensen PS. Evaluation of electronic equipment for quantitative

registration of tremor. Acta Neurol Scand1998;97:36-40. 216.

Despres C, Lamoureux D, Beuter A. Standardization of a neuromotor test

battery: the CATSYS system. Neurotoxicology 2000;21:725-735. 217.

Wyatt R. A study of power spectra analysis of normal finger tremors. IEEE

Trans Biomed Eng 1968;15:33-45. 218.

Toth C, Rajput M, Rajput AH. Anomalies of asymmetry of clinical signs in

Parkinsonism. Mov Disord 2004;19:151-157. 219.

Gresty M, Buckwell D. Spectral analysis of tremor: understanding the results. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:976-981. 220.

Elble RJ, Higgins C, Leffler K, Hughes L. Factors influencing the amplitude

and frequency of essential tremor. Mov Disord 1994;9:589-596. 221.

Kovács N, Rausch P, Hernadi I, Kellényi L, Nagy F. Electrophysiological

studies of tremor. Clin Neurosci 2001;54:238-242. 222.

Louis ED, Ford B, Pullman S, Baron K. How normal is 'normal'? Mild tremor

in a multiethnic cohort of normal subjects. Arch Neurol 1998;55:222-227.

121

223.

Bain PG, Findley LJ, Atchison P, Behari M, Vidailhet M, Gresty M, Rothwell

JC, Thompson PD, Marsden CD. Assessing tremor severity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:868-873. 224.

Foerster F, Smeja M. Joint amplitude and frequency analysis of tremor activity.

Electromyogr Clin Neurophysiol 1999;39:11-19. 225.

Schwab R, Cobb S. Simultaneous electromyograms and electroencephalograms

in paralysis agitans. J Neurophysiol 1939;2:36-41. 226.

Calzetti S, Baratti M, Gresty M, Findley L. Frequency/amplitude characteristics

of postural tremor of the hands in a population of patients with bilateral essential tremor: implications for the classification and mechanism of essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:561-567. 227.

Burkhard PR, Langston JW, Tetrud JW. Voluntarily simulated tremor in normal

subjects. Neurophysiol Clin 2002;32:119-126. 228.

Vaillancourt DE, Newell KM. The dynamics of resting and postural tremor in

Parkinson's disease. Clin Neurophysiol 2000;111:2046-2056. 229.

Timmer J, Lauk M, Deuschl G. Quantitative analysis of tremor time series.

Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;101:461-468. 230.

Raethjen J, Lindemann M, Schmaljohann H, Wenzelburger R, Pfister G,

Deuschl G. Multiple oscillators are causing Parkinsonian and essential tremor. Mov Disord 2000;15:84-94. 231.

Deuschl G, Wenzelburger R, Loffler K, Raethjen J, Stolze H. Essential tremor

and cerebellar dysfunction clinical and kinematic analysis of intention tremor. Brain 2000;123:1568-1580. 232.

Pinto AD, Lang AE, Chen R. The cerebellothalamocortical pathway in essential

tremor. Neurology 2003;60:1985-1987. 233.

Shimoyama I, Ninchoji T, Uemura K. The finger-tapping test. A quantitative

analysis. Arch Neurol 1990;47:681-684. 234.

Theoret H, Haque J, Pascual-Leone A. Increased variability of paced finger

tapping accuracy following repetitive magnetic stimulation of the cerebellum in humans. Neurosci Lett 2001;306:29-32.

122

235.

Britton TC, Thompson PD, Day BL, Rothwell JC, Findley LJ, Marsden CD.

Rapid wrist movements in patients with essential tremor. The critical role of the second agonist burst. Brain 1994;117:39-47. 236.

Jancke L, Specht K, Mirzazade S, Loose R, Himmelbach M, Lutz K, Shah NJ.

A parametric analysis of the 'rate effect' in the sensorimotor cortex: a functional magnetic resonance imaging analysis in human subjects. Neurosci Lett 1998;252:37-40. 237.

Kadota H, Kudo K, Ohtsuki T. Time-series pattern changes related to

movement rate in synchronized human tapping. Neurosci Lett2004;370:97-101. 238.

Logigian E, Hefter H, Reiners K, Freund HJ. Does tremor pace repetitive

voluntary motor behavior in Parkinson's disease? Ann Neurol 1991;30:172-179. 239.

Hefter H, Homberg V, Lange HW, Freund HJ. Impairment of rapid movement

in Huntington's disease. Brain 1987;110:585-612. 240.

Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary

after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 2002;16:695-714. 241.

Mattson RH, Cramer JA, Collins JF. A comparison of valproate with

carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. The Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group. N Eng J Med1992;327:765-771. 242.

Karas BJ, Wilder BJ, Hammond EJ, Bauman AW. Valproate tremors.

Neurology 1982;32:428-432. 243.

Hyman NM, Dennis PD, Sinclair KG. Tremor due to sodium valproate.

Neurology 1979;29:1177-1180. 244.

Mehndiratta MM, Satyawani M, Gupta S, Khwaja GA. Clinical and surface

EMG characteristics of valproate induced tremors. Electromyogr Clin Neurophysiol 2005;45:177-182. 245.

Armon C, Shin C, Miller P. Reversible Parkinsonism and cognitive impairment

with chronic valproate use. Neurology 1996;47:626-635. 246.

Ricard C, Martin K, Tournier M, Begaud B, Verdoux H. A case of Parkinsonian

syndrome, cognitive impairment and hyperammonemia induced by divalproate sodium prescribed for bipolar disorder. Encephale 2005;31:98-101.

123

247.

Alvarez-Gomez M, Vaamonde J, Narbona J, Barao M, Barona P, Brannan T,

Gudin M, Ibanez R. Parkinsonian syndrome in childhood after sodium valproate administration. Clin Neuropharmacol 1993;16:451-455. 248.

Loscher W. Valproate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and

mechanisms of action. Progr Neurobiol 1999;58:31-59. 249.

Deuschl G, Bergman H. Pathophysiology of nonparkinsonian tremors. Mov

Disord 2002;17 (Suppl 3):S41-48. 250.

Alusi SH, Worthington J, Glickman S, Bain PG. A study of tremor in multiple

sclerosis. Brain 2001;124:720-730. 251.

O'Boyle DJ, Freeman JS, Cody FW. The accuracy and precision of timing of

self-paced, repetitive movements in subjects with Parkinson's disease. Brain 1996;119:51-70. 252.

Harrington DL, Haaland KY, Hermanowicz N. Temporal processing in the

basal ganglia. Neuropsychology 1998;12:3-12. 253.

Loscher W. Valproate enhances GABA turnover in the substantia nigra. Brain

Res 1989;501:198-203. 254.

Chiu CS, Brickley S, Jensen K, Southwell A, McKinney S, Cull-Candy S,

Mody I, Lester HA. GABA transporter deficiency causes tremor, ataxia, nervousness, and increased GABA-induced tonic conductance in cerebellum. J Neurosci 2005;25:3234-3245.

124

Saját közlemények jegyzéke A disszertációhoz kapcsolódó közlemények: Folyóiratban megjelent közlemények:

1. Farkas Z, Csillik A, Palvolgyi L, Takacs A, Szirmai I, Kamondi A. Komplex tremorometria az esszenciális tremor és a Parkinson-szindróma elkülönítésében. Clin Neurosci/Ideggy Szle 2006 (59):45-54. 2. Farkas Z, Csillik A, Szirmai I, Kamondi A. Asymmetry of tremor intensity and frequency in Parkinson's disease and essential tremor. Park Rel Dis 2006 (12):49-55. 3. Farkas Z, Szirmai I, Kamondi A. Impaired rhythm generation in essential tremor. Mov Disord. 2006 (21):1196-9. Idézhető absztraktok:

1.

Farkas Z, Csillik A, Pálvölgyi L, Takáts A, Szirmai I, Kamondi A. Complex tremor analysis in the diagnosis of essential tremor and Parkinson’s disease. Mov Disord 2004 (19) S9: 445.

2.

Farkas Z., Gulyas S, Molnar R, Balogh A, Szirmai I, Kamondi A. Effect of antiepileptic drugs on tremor and motor coordination. Eur J Neurol 2006 (13) S2:P1168.

A disszertációtól független közlemények: Idézhető absztraktok:

1.

Gulyas S, Palvolgyi L, Farkas Z, Kamondi A, Szirmai I. Post-movement betasynchronisation after saccades in controls and in patients wit Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2006(13)S2: P2440.

2.

Farkas Z, Karpati J, Gulyas S, Bokor M, Szombathelyi E, Szirmai i, Kamondi A. Visuospatial performance of patients with Parkinson’s disease and esential tremor. Eur J Neurol 2007(14)S1: P1248.

3.

Gulyas S, Zver V, Farkas Z, Kamondi A, Szirmai I. Alteration of visual attention in patients with multiple sclerosis. . Eur J Neurol 2007(14)S1: P2464.

4.

Farkas Z, Gulyas S, Szirmai I, Kamondi A. Dicriminant function analysis of tremor and movement parameters in parkinsonia and essential tremor. Eur J Neurol 2008(15)S3: P1287.

125

5.

Gulyas S, Kamondi A, Farkas Z, Szirmai I. Event-related beta synchronisation after a complex saccade test in healthy volunteers. Eur J Neurol 2008(15)S3: P2250.

126

Köszönetnyilvánítás Köszönetemet szeretném kifejezni témavezetőmnek, Dr. Kamondi Anita egyetemi tanárnak és programvezetőmnek, Dr. Szirmai Imre professzor úrnak, hogy először TDK, majd PhD hallgatóként bekapcsolódhattam kutatómunkájukba. Köszönöm, hogy tudásukkal és tapasztalatukkal segítették munkámat. Köszönöm

Dr.

Csillik

Anitának,

hogy

segítette

a

munkacsoportba

való

bekapcsolódásomat kutatómunkám kezdetén. Köszönettel tartozom néhai Pálvölgyi László tanszéki mérnöknek a mérések technikai kivitelezésében és az adatok értékelésében nyújtott segítségéért. Köszönöm

Dr.

Takáts

Annamáriának,

Dr.

Tamás

Gertrúdnak,

Dr.

Arányi

Zsuzsannának, Dr. Bokor Magdolnának és Dr. Balogh Attilának a betegek kiválasztásához nyújtott segítséget. Köszönöm az Elektrofiziológiai Laboratórium asszisztensnőinek, Búzáné Hanyecz Ágnesnek, Kézsmárki Mariannak, Dósáné Újlaki Katalinnak és Tímár Geng Katalinnak a vizsgálatokhoz nyújtott technikai segítséget. Köszönöm Dr. Gulyás Szilviának a három év közös munka során nyújtott minden támogatását és bíztatását.

127