15 • 4–5 • 2005
rifaximinum Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc; MUDr. Robert Donoval Gastroenterologické centrum VFN, IV. interní klinika FN a 1. LF UK, Praha
Souhrn Rifaximin je nevstřebatelné antibiotikum se širokým spektrem účinku zahrnujícím grampozitivní a gramnegativní bakterie a anaerobní flóru. Je velmi dobře snášen s minimálními nežádoucími účinky. Široké antibakteriální spektrum a farmakokinetické vlastnosti rifaximinu jej předurčují k širokému využití v gastroenterologii. V současné době se využívá především v terapii průjmů cestovatelů a u střevních infekcí. Kontrolované zkoušky potvrdily terapeutický přínos u nemocných s idiopatickými střevními záněty, ulcerózní kolitidou a Crohnovou nemocí. Byla prokázána vysoká účinnost léku také v léčbě chronické pouchitidy. Jako perspektivní se jeví jeho klinické využití v terapii funkčních střevních poruch, syndromu bakteriálního přerůstání a divertikulární choroby tlustého střeva. Postavení léku v terapii helikobakterové infekce a při dekontaminaci střeva u akutní nekrotizující pankreatitidy bude potřeba ověřit v dalších klinických zkouškách.
Lékové profily
Lukáš M., Donoval R. Rifaximinum. Remedia 2005; 15: 355–361.
Klíčová slova: rifaximin – střevní infekce – idiopatické střevní záněty – antimikrobiální léčba.
Summary Lukáš M., Donoval R. Rifaximinum. Remedia 2005; 15: 355–361. Rifaximin is unabsorbable antibiotic, which exerts of the broad antibacterial spectrum including gram-positive and gram-negative bacteria as well as anaerobic germs. There is a high tolerance and minimal side effects. Antibacterial spectrum and a pharmacological characterics are predeterminating to use this drug in the gastroenterogical indications. Currently, rifaximin is often used in the treatment of traveler‘s diarrhea and in the intestinal infections. The randomized, placebo-controlled trials proved of the high rifaximin efficacy for the treatment of the inflammatory bowel disease, Crohn’s disease and ulcerative colitis, as well as in chronic pouchitis. Rifaximin is promising drug for the treatment of the functional gastrointestinal disease, bacterial overgrowth syndrom and diverticular disease of the large bowel. The role of rifaximin in the treatment of Helicobacter pylori infection and in the bowel decontamination in acute necrotising pancreatitis has to be confirm in the next clinical trials. Key words: rifaximin – intestinal infection – inflammatory bowel disease – antimicrobial therapy.
Farmakologická skupina Syntetické antibiotikum vzniklé modifikací rifamycinu.
a toto zv˘‰ení molekulové hmotnosti také brání absorpci, av‰ak je stabilní v Ïaludeãní ‰Èávû po dobu 24 hodin [1].
Chemické a fyzikální vlastnosti
Spektrum antimikrobiální aktivity
Rifaximin je chemicky (2S,16Z,18E,20S, 21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)5,6,21,23,25-pentahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-oktamethyl -2,7-(epoxypentadeka[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]benzimidazol-1,15-dion,25-acetát.
Studie provedené in vitro prokázaly, Ïe rifaximin disponuje inhibiãní aktivitou proti grampozitivním a gramnegativním aerobním i anaerobním bakteriím. Bylo prokázáno, Ïe úãinnost rifaximinu je v˘raznûj‰í proti grampozitivním bakteriím neÏ proti gramnegativním bakteriím. Mezi grampozitivními bakteriemi byla potvrzena citlivost také oxacilin-rezistentního kmene Staphylococcus aureus a Clostridium difficile. Z gramnegativních bakterií patfiících k ãeledi Enterobacteriaceae se prokázala senzitivita Helicobacter pylori (tab. 1), kde se hodnoty MIC pohybovaly mezi hodnotami pro amoxicilin a bismuth. Na rozdíl od metronidazolu Ïádn˘ z testovan˘ch kmenÛ neprojevil vÛãi rifaximinu primární rezistenci. V˘znamné je, Ïe aktivita rifaximinu byla jen mírnû ovlivnûna nízk˘m pH prostfiedí, coÏ zv˘hodÀuje rifaximin oproti ostatním antibiotikÛm. Nedávná studie prokázala úãinnost rifaximinu proti 408 kmenÛm Vibrio cholerae izolovan˘m z rozdíln˘ch geografick˘ch oblastí a s rÛzn˘m typem antimikrobiální rezistence. Hodnoty MIC se pohybovaly mezi 0,5–0,4 µg/ml pro v‰echny kmeny. Tyto nálezy podporují úvahy o budoucím vyuÏití rifaximinu jako léku proti cholefie [2].
Sumární vzorec: C43H51N3O11 Molekulová hmotnost: 785,9 Rifaximin je syntetická látka vzniklá modifikací matefiské látky rifamycinu (4-deoxy4’-methylpyridol[1’, 2’-1,2]imi-dazo-[5,4-c] rifamycin SV) s cílem dosáhnout nízké absorpce ve stfievû pfii udrÏení dobré antibakteriální aktivity. Jde o derivát rifamycinu SV pfiipraven˘ kondenzací 2-aminopyridinového derivátu s bromorifamycinem S (obr. 1). Struktura rifaximinu, která je tvofiena pozitivnû nabit˘m pyrido-nitrogenem a negativnû nabit˘m imidazo-nitrogenem, je zodpovûdná za jeho farmakokinetické vlastnosti. Pfiítomnost dvou opaãnû nabit˘ch nitrogenÛ a pfiítomnost hydroxyfenolÛ vede v pH obsahu trávicí trubice k ionizaci molekuly a zabraÀuje absorpci molekuly. Rifaximin vykazuje tendenci k molekulové asociaci v roztoku i v pevném skupenství
rifaximin: C43H51N3O11
m. h. 785,9
Obr. 1 Chemická struktura rifamycinu SV a jeho dceřiných molekul – rifampicinu a rifaximinu
rifaximinum
355
15 • 4–5 • 2005
Lékové profily
oprávnûnost cyklického podávání rifaximinu v terapii jaterní encefalopatie, divertikulární nemoci a idiopatick˘ch stfievních zánûtÛ. ProtoÏe antibiotika odvozená od rifamycinu se pouÏívají k léãbû tuberkulózy, existuje teoretické riziko selekce rezistentních kmenÛ Mycobacterium tuberculosis pfii terapii rifaximinem. Studie, které probíhaly s guinejsk˘mi prasaty za velmi pfiísn˘ch podmínek, v‰ak neprokázaly sníÏení senzitivity mykobakterií na rifamycin po terapii rifaximinem. V Itálii probíhalo desetileté sledování (1990–2000) u pacientÛ uÏívajících rifaximin pro chronické gastrointestinální onemocnûní, ktefií mûli latentní tuberkulózu. Nebyl zaznamenán pokles senzitivity mykobakterií na rifampicin [3, 5, 7]. Léčivý přípravek obsahující rifaximin aktuálně dostupný v ČR
Antibakteriální aktivita rifaximinu v experimentálních studiích Úãinek rifaximinu byl porovnáván s efektem neomycinu nebo rifampicinu na fekální flóru u my‰í ve dvou experimentálních pracích. V první studii bylo antibiotikum podáváno po 7 dní v koncentracích 1, 10, 30, 100 mg/kg /den. Po tûchto dávkách do‰lo k zastavení rÛstu aerobních, zvlá‰tû koliformních bakterií a kokÛ, ale také anaerobních bakterií. Antimikrobiální úãinek byl stejn˘ jako u neomycinu a v˘raznûj‰í neÏ u rifampicinu. Ve druhé studii autofii sledovali vliv rifaximinu na aerobní flóru v dávce 50 mg/kg po dobu 3 dnÛ. Tato dávka rifaximinu vedla k v˘znamné redukci celkového poãtu aerobních bakterií a salmonel, zatímco neomycin sníÏil pouze poãet salmonel, ale neovlivnil v˘znamnû celkovû aerobní bakteriální populaci. Minimální systémová dostupnost léãiva byla demonstrována na my‰ích, kter˘m byl intraperitoneálnû inokulován Stafylococcus aureus Colliva a poté jim byl podán perorálnû rifaximin, rifampicin, nebo gentamicin a srovnáván jejich úãinek. Efektivitu vykazoval pouze rifampicin. Ostatní antibiotika nebyla úãinná ani pfii vysokém dávkování. JestliÏe byl rifaximin podán subkutánnû, bylo dosaÏeno pfiíznivého terapeutického efektu [2].
Mikrobiální rezistence in vitro Rezistence na rifaximin mÛÏe b˘t zprostfiedkovaná plazmidy. B˘vá ãast˘m mechanismem vzniku bakteriální rezistence na aminoglykosidy, jako je neomycin a bacitracin, nebo vzniká na podkladû jednoduché chromozomální zmûny v cílovém místû úãinku antibiotika – DNA-dependentní RNA polymerázy. Spontánní selekce rezistentních kmenÛ po expozici rifaxi-
356
rifaximinum
Mechanismus úãinku
minu byla fiídká ve skupinû anaerobních bakterií, snadnûji se objevovala v aerobních podmínkách u grampozitivních kokÛ. Studium vzniku rezistence na pûti odli‰n˘ch izolátech Helicobacter pylori prokázalo, Ïe Ïádn˘ z tûchto kmenÛ nevyvinul primární rezistenci k rifaximinu, ale aÏ po expozici rifaximinu v koncentracích nedosahujících hodnot MIC. Díky vysoké biologické dostupnosti rifaximinu a nízk˘m koncentracím kyslíku v prostfiedí trávicí trubice je opodstatnûné pfiedpokládat, Ïe selekce rezistentních kmenÛ je velmi vzácná [1, 3].
Mikrobiální rezistence in vivo Po krátkodobé terapii rifaximinem v dávkování 800 mg/den po dobu 5 dnÛ se objevila rezistence u 30–90 % kmenÛ ãeledi Enterobacteriaceae izolovan˘ch ze stolice (rody Enterococcus, Bacteroides, Clostridium, anaerobní koky). Stejné v˘sledky se objevily u 10 pacientÛ s jaterní encefalopatií. Po ukonãení antibiotické léãby v‰ak do‰lo k rychlému poklesu poãtu rezistentních kmenÛ (graf 1). PfiestoÏe byly zaznamenány rozdíly v rychlosti návratu k pÛvodní senzitivitû, jiÏ tfii mûsíce po ukonãení léãby nebyly ve stolici Ïádné rezistentní kmeny detekovány. Tyto závûry podporují
Úãinky rifaximinu byly zkoumány na rÛstu kolonií Escherichia coli. Rifaximin inhibuje syntézu RNA vazbou na β-subjednotku bakteriální DNA-dependentní RNA polymerázy, a to v závislosti na koncentraci. Mechanismus úãinku je stejn˘ jako u rifampicinu [4].
Farmakokinetika Základní farmakokinetické charakteristiky rifaximinu u zdrav˘ch dobrovolníkÛ po jednorázovém podání udává tab. 2. Minimální vstfiebávání rifaximinu ve stfievû bylo ovûfieno pouÏitím radioaktivnû znaãeného léãiva u experimentálních zvífiat (graf 2). Po perorální aplikaci rifaximinu byly v plazmû detekovány hodnoty 0,1–2 % podané látky. Ani pfii indukované enteropatii a poru‰ení sliznice stfieva u experimentálních zvífiat nedo‰lo k ovlivnûní vstfiebávání rifaximinu. Na zvífiecích modelech bylo dále prokázáno, Ïe se rifaximin vyluãuje z tûla hlavnû stolicí a jen minimálnû moãí. Minimální mnoÏství rifaximinu, které se vstfiebalo, podléhá enterohepatální cirkulaci. Po perorálním podání je nejvy‰‰í hladiny radioaktivity dosaÏeno za pÛl hodiny v Ïaludku, za 2 hodiny v tenkém stfievû a za 7 hodin v céku a tlustém stfievû. V jin˘ch orgánech byly hodnoty radioaktivity velmi nízké a v ledvinách a játrech dosahovaly ménû neÏ 0,001 % podané dávky.
Tab. 1 MIC (µG/ML) RIFAXIMINU A OSTATNÍCH ANTIMIKROBIÁLNÍCH AGENS PROTI 40 KMENÒM H. PYLORI P¤I PH 7 MIC50
MIC90
rozmezí
rifaximin
4
8
4–6
ampicilin
0,03
0,25
0,03–0,5
metronidazol
0,5
4
0,12–4
omeprazol
32
> 128
32 ≥ 128
15 • 4–5 • 2005
Klinické zku‰enosti Klinické vyuÏití rifaximinu vypl˘vá ze ‰irokého spektra antimikrobiálního úãinku a farmakokinetick˘ch vlastností. PouÏívá se pfiedev‰ím u chorob gastrointestinálního traktu nebo s cílem dekontaminace trávicího traktu nebo eliminace probíhající infekce.
Lékové profily
Farmakokinetika perorálnû podaného rifaximinu byla studována u zdrav˘ch dobrovolníkÛ a také u pacientÛ s idiopatick˘mi stfievními zánûty (IBD) a stfievními infekcemi. Pfii perorálním podání rifaximinu zdrav˘m dobrovolníkÛm nalaãno nebyla hladina léãiva v séru detekovatelná u poloviny z nich. Ve zb˘vajících pfiípadech byly nalezeny velmi nízké hladiny první 4 hodiny po podání. Stejnû tak koncentrace látky v moãi byla velmi nízká a ãasto vÛbec nezjistitelná. Eliminace léãiva probíhá z nejvût‰í ãásti stolicí a pouze stopová mnoÏství se vyluãují moãí. Anal˘zou extraktÛ ve stolici bylo zji‰tûno, Ïe se rifaximin vyluãuje v nezmûnûné formû [1]. Systémová absorpce dávky 600 mg dennû byla zkoumána u 13 pacientÛ trpících shigelovou infekcí. Nebyla zaznamenána akumulace léãiva po opakovaném podání po dobu 3 dnÛ ( 9 dávek). Vrchol plazmatické koncentrace po tfiech a devíti dávkách se pohyboval v rozmezí od 0,81–3,4 ng/ml první den a 0,68–2,26 ng/ml tfietí den. Koncentrace rifaximinu ve stolici byla ovûfiena u 39 pacientÛ s akutním infekãním prÛjmem léãen˘ch dávkou 800 mg po dobu 3 dnÛ. Koncentrace ve stolici mnohonásobnû pfiekroãily hodnoty MIC (graf 3). Vstfiebávání rifaximinu bylo studováno u pacientÛ s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou ulcerózní kolitidou po podání 800 mg dennû. Koncentrace v plazmû byla v nejvût‰ím poãtu vzorkÛ pod hranicí detekovatelnosti a v nûkolika vzorcích byly zji‰tûny nízké koncentrace 8 hodin po podání, v moãi byla koncentrace 0,009 % celkové dávky. Nebyla potvrzena korelace mezi hladinami rifaximinu v moãi a aktivitou ulcerózní kolitidy. U pacientÛ s pouchitidou, ktefií byli léãeni vysok˘mi dávkami rifaximinu (2 g/dennû) spoleãnû s ciprofloxacinem (1 g/dennû), nebyl v plazmû rifaximin detekován. Biliární koncentrace rifaximinu byla zkoumána u pacientÛ, ktefií se podrobili cholecystektomii. U sedmi ze 13 vzorkÛ Ïluãe byla zachycena pouze stopová mnoÏství antibiotika, u ostatních se koncentrace pohybovaly od 4,5 do 15,6 µg/ml. Pro srovnání, biliární hladiny rifampicinu se po podání 450 mg perorální dávky pohybovaly v koncentraci vy‰‰í neÏ 150 µg/ml. JelikoÏ se rifaximin vyluãuje jen minimálnû moãí, není nutné upravovat jeho dávkování u pacientÛ s renální insuficiencí [1, 6].
Graf 1 Pokles rezistence na rifaximin u intestinální bakteriální flóry po ukončení antibiotické terapie
Graf 2 Sérové hladiny rifampicinu (100 mg/kg) a rifaximinu (100 mg/kg) po perorálním podání u nakrmených krys
Tab. 2 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY RIFAXIMINU biologická dostupnost F (%)
< 0,4
maximální plazmatická koncentrace cmax (ng/ml)
0,81–3,4
vyluãování moãí (%)
0,3
vyluãování stolicí (%)
97
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (hod.)
5,9
rifaximinum
357
Lékové profily
15 • 4–5 • 2005
Indikace užívané v klinické praxi Cestovatelský průjem a střevní infekce Úãinnost rifaximinu pfii léãbû cestovatelského prÛjmu byla ovûfiena multicentrickou, randomizovanou dvojitû slepou studií, ve které pacienti dostávali 600 mg/den nebo 1 200 mg/den rifaximinu, nebo placebo. Do studie bylo zahrnuto 380 pacientÛ se symptomy akutního prÛjmu definovaného jako nejménû 3 neformované stolice bûhem 24 hodin pfied randomizací. Nejãastûj‰ími patogeny izolovan˘mi ze stolice pacientÛ s cestovatelsk˘m prÛjmem byly Cryptosporidia, Giardia lamblia, Salmonella, Shigella spp. a enterotoxigenní kmeny Escherichia coli. Jako referenãní bod
úãinnosti léãby byla uÏita délka ãasového intervalu od první dávky léku do vzniku formované stolice. Terapie rifaximinem vykazovala signifikantnû vy‰‰í úãinnost neÏ placebo. Nebyly nalezeny v˘znamné rozdíly ve v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ mezi léãen˘mi skupinami [8]. Dal‰í kontrolovaná zkou‰ka v terapii cestovatelsk˘ch prÛjmÛ byla zamûfiena na srovnání úãinnosti rifaximinu s ciprofloxacinem. Do studie bylo zafiazeno celkem 187 nemocn˘ch. Bûhem tfií dnÛ bylo dosaÏeno v˘znamného zlep‰ení stavu u 87 % pacientÛ léãen˘ch rifaximinem a 88 % pacientÛ léãen˘ch ciprofloxacinem. Léãba selhala u 9 subjektÛ léãen˘ch rifaximinem
Graf 3 Koncentrace rifaximinu ve stolici u pacientů s cestovatelským průjmem po perorálním podávání v dávce 800 mg/den po dobu 3 dnů. Každý čtvereček je průměrem hodnot získaných od 39 pacientů. Vertikální čárky značí standardní chyby.
Graf 4 Průměrné počty stolic za den u pacientů s cestovatelským průjmem užívajících rifaximin 400 mg 2x/den nebo ciprofloxacin 500 mg 2x/den.
358
rifaximinum
(10 %) a u 5 (5 %) léãen˘ch ciprofloxacinem (graf 4). V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl shodn˘ u obou experimentálních skupin. Podobnû pfiíznivé v˘sledky demonstrovala studie provedená v Mexiku, která porovnávala pfiízniv˘ úãinek rifaximinu s trimethoprim/sulfamethoxazolem (TMP/ SMX). Po 24 hodinách léãby bylo 56 % pacientÛ uÏívajících 200 mg, 44 % pacientÛ uÏívajících 400 mg a 53 % pacientÛ uÏívajících 600 mg rifaximinu bez vût‰ích obtíÏí v porovnání se 65 % nemocn˘ch na terapii TMP/SMX. Po 48 hodinách léãby bylo bez obtíÏí 83 %, 78 % a 89 % léãen˘ch ve skupinách s rifaximinem a 76 % pacientÛ ve skupinû TMP/SMX. Selhání léãby se vyskytlo u 11 % pacientÛ na rifaximinu a u 29 % pacientÛ léãen˘ch TMP/SMX. Pfievládajícím patogenem byly enterotoxigenní kmeny Escherichia coli [1, 9]. U pacientÛ s infekãním prÛjmem léãen˘ch rifaximinem, kde byla u 50 % z nich prokázána jako etiologické agens Escherichia coli, do‰lo k eradikaci u 80 % léãen˘ch. Eradikace nebo v˘znamné sníÏení poãtu bakterií ve stolici bylo prokázáno také pro ostatní rody ãeledi Enterobacteriaceae, a to i po krátkodobé terapii rifaximinem. Pfii opakovaném perorálním podávání rifaximinu je dosahováno vysoké koncentrace v lumen stfieva s následn˘m v˘znamn˘m sníÏením bakteriálního obsahu. Tento efekt je v‰ak pouze krátkodob˘. Bûhem jednoho aÏ dvou t˘dnÛ po skonãení léãby dochází k návratu bakteriální flóry do stavu pfied léãbou. Mykotická kolonizace po léãbû infekãního prÛjmu se vyskytla velmi zfiídka. Candida albicans, která je ãast˘m pÛvodcem prÛjmÛ po uÏívání systémovû pÛsobících antibiotik, byla izolována ze stolice pouze u 2 pacientÛ z 10, ktefií uÏívali 1 200 mg rifaximinu dennû, a u Ïádného z pacientÛ uÏívajících dávku 800 mg dennû [10]. Úãinnost rifaximinu byla prokázána také pfii léãbû protozoárních infekcí (Cryptosporidium parvum, Blastocystis hominis) u pacientÛ s jiÏ klinicky rozvinut˘m syndromem AIDS [1]. Idiopatické střevní záněty Idiopatické stfievní zánûty (IBD), ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc jsou chronická zánûtlivá stfievní onemocnûní zatím blíÏe neurãené etiologie, u kter˘ch se v patogenezi zánûtu v˘znamnou mûrou uplatÀuje mikrobiální osídlení sliznice tlustého a tenkého stfieva. Antimikrobiální terapie patfií do armamentaria medikamentózní terapie tûchto chorob. Nekontrolovaná studie provedená u 12 pacientÛ neodpovídajících na standardní léãbu ulcerózní kolitidy prokázala, Ïe pfiidání 800 mg rifaximinu dennû zvy‰uje terapeutickou odpovûì [13]. Do dal‰í studie
15 • 4–5 • 2005
v prevenci tûÏkého endoskopického relapsu po chirurgickém v˘konu u pacientÛ s Crohnovou nemocí [1]. V souãasné dobû probíhá randomizovaná placebem kontrolovaná studie GRACE 2, která sleduje úãinnost terapie vysok˘mi dávkami rifaximinu u mírnû a stfiednû aktivní Crohnovy nemoci po dobu 3 mûsícÛ. Prevence jaterní encefalopatie a spontánní bakteriální peritonitidy u jaterní cirhózy ·irokospektr˘ úãinek rifaximinu a vysoká úãinnost proti anaerobním bakteriím, zvlá‰tû klostridiím, které jsou odpovûdné za tvorbu amoniaku v trávicím traktu, pfiedurãují vyuÏití rifaximinu u nemocn˘ch s pokroãilou jaterní cirhózou. V˘znamn˘ je fakt, Ïe nevstfiebatelné antibiotikum neovlivÀuje poru‰ené jaterní funkce u tûchto pacientÛ. V otevfiené studii u nemocn˘ch s alkoholickou jaterní cirhózou (Child B, C) byl demonstrován pfiízniv˘ úãinek rifaximinu v dávce 1 200 mg dennû na zlep‰ení známek jaterní encefalopatie. Na základû logaritmické kfiivky bakteriálního pfieÏívání byla prokázána vût‰í antibakteriální úãinnost rifaximinu ve srovnání s paramomycinem proti Enterococcus spp., anaerobním kokÛm, Bacteroides spp. a Clostridium spp., které byly izolovány ze stolice dvaceti pacientÛ se subklinickou formou jaterní
encefalopatie. E. coli a Klebsiella spp. jevily vût‰í senzitivitu k paramomycinu a obû antibiotika (rifaximin a paramomycin) pak shodnû úãinkovala proti Proteus spp. Je tfieba zdÛraznit, Ïe koncentrace rifaximinu ve stolici byly 250–500krát vy‰‰í neÏ MIC90 [16]. Spontánní bakteriální peritonitida je mikrobiální kontaminace pÛvodnû sterilní ascitické tekutiny, která vzniká v dÛsledku bakteriální translokace u nemocn˘ch s v˘znamnou portální hypertenzí pfii jaterní cirhóze. Etiologické agens pfiedstavují G-bakterie, jako jsou E. coli a Klebsiella pneumoniae, které tvofií 63 % pfiípadÛ. Vzhledem ke své antimikrobiální aktivitû by rifaximin mohl pfiedstavovat vhodné antibiotikum k dlouhodobé profylaxi u nemocn˘ch s vysok˘m rizikem vzniku spontánní bakteriální peritonitidy. Úãinek rifaximinu byl jiÏ ovûfien u pacientÛ s alkoholickou cirhózou, ktefií ho uÏívali jeden t˘den v mûsíci po dobu 12 mûsícÛ. Incidence SBP po této terapii v˘raznû poklesla [1]. Příprava před chirurgickou léčbou v kolorektální oblasti Rifaximin v denní dávce 600 mg nebo 800 mg po dobu 3 dnÛ jako profylaxe pfied kolorektálním chirurgick˘m v˘konem v˘znamnû sníÏil poãet aerobních i anaerobních bakterií ve stolici. Pfii srovnávání perorálnû podávaného rifaximinu s paren-
Lékové profily
byli zafiazeni pacienti, ktefií neodpovídali na léãbu podávan˘mi kortikosteroidy po dobu 7–10 dní. Do studie bylo randomizováno 28 pacientÛ, ktefií dostávali 400 mg rifaximinu dennû, nebo placebo po dobu 10 dnÛ ke standardní kortikosteroidní léãbû. I kdyÏ nebyly prokázány signifikantní rozdíly v klinické úãinnosti mezi obûma skupinami, byl potvrzen pfiízniv˘ vliv rifaximinu na zlep‰ení nûkter˘ch symptomÛ, jako je frekvence stolic, krvácení z koneãníku a endoskopick˘ nález. Rifaximin se ukázal b˘t úãinn˘m také v navození remise u pacientÛ s exacerbací UC, ktefií v dÛsledku pfiedchozích váÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ nemohli uÏívat kortikosteroidy [11, 15]. Podobnû pfiíznivé v˘sledky s rifaximinem v dávce 800 mg dennû u nemocn˘ch s ulcerózní kolitidou ve fázi mírné aÏ stfiední zánûtlivé aktivity byly prokázány také v ãeské multicentrické zkou‰ce [12]. Jako perspektivní u pacientÛ s chronickou formou pouchitidy se jeví podávání vysok˘ch dávek rifaximinu (2 g/den) spoleãnû s ciprofloxacinem (1 g/den). Terapie trvající celkem 15 dnÛ pfiinesla klinickou, endoskopickou a histologickou remisi u 89 % pacientÛ, a to bez jak˘chkoliv vedlej‰ích úãinkÛ [14]. Nedávná studie Campieriho potvrdila vysokou úãinnost kombinace rifaximinu s vysok˘mi dávkami probiotik (VSL#3)
Lékové profily
15 • 4–5 • 2005
terálnû podávan˘m gentamicinem a perorálnû podávan˘m paramomycinem byla potvrzena srovnatelná úãinnost v prevenci vzniku pooperaãních infekcí. Dal‰í studie srovnávala úãinnost rifaximinu spoleãnû s intravenóznû podávan˘m cefotaximem (3 g/dennû po dobu 5 dní) proti samotnému cephalosporinu intravenóznû. V˘sledek prokázal vy‰‰í úãinnost antibiotické kombinace neÏ samostatnû podávaného cephalosporinu. V jiné studii byla hodnocena úãinnost rifaximinu (800 mg dennû) v prevenci vzniku pooperaãních infekcí aplikací do nazogastrické sondy bûhem 5 pooperaãních dní s perorálním preoperaãním podáním. Byla prokázána shodná úãinnost obou léãebn˘ch konfigurací. Je moÏné shrnout, Ïe tfiídenní preoperaãní perorální podávání rifaximinu je efektivní v prevenci rozvoje pooperaãních infekãních komplikací [17]. Infekce Clostridium difficile Infekce Clostridum difficile je relativnû velmi ãastou pfiíãinou nozokomiálních infekcí u nemocn˘ch léãen˘ch ‰irokospektr˘mi antibiotiky. Byla prokázána dobrá úãinnost rifaximinu proti klostridiové infekci in vitro. Ve srovnání s metronidazolem a vancomycinem, které jsou standardnû pouÏívány k léãbû pseudomembranózní kolitidy, jsou hodnoty MIC u rifaximinu niωí neÏ u tûchto dvou antibiotik. Dal‰í z v˘hod léãby rifaximinem je i nízká selekce rezistentních kmenÛ (< 1 . 10–9). Randomizované otevfiené studie provádûné u pacientÛ s pseudomembranózní kolitidou srovnávaly úãinnost léãby rifaximinem (600 mg dennû) s vancomycinem (1 000 mg dennû). V˘sledkem byl prÛkaz shodné úãinnosti obou antibiotik [1].
Perspektivní indikace Prevence enteropatie indukované nesteroidními antirevmatiky (NSA) Studie na zvífiecích modelech prokázaly komplikovanou patogenezi po‰kození sliznice tenkého a tlustého stfieva pfii uÏívání NSA. Jde zejména o ovlivnûní enterohepatální cirkulace, epiteliální permeability, oxidativní fosforylace epiteliálních bunûk a bakteriální infekce. Nûkolik studií potvrdilo dÛleÏitou roli bakteriální stfievní flóry na NSA indukované po‰kození stfieva. Bylo prokázáno, Ïe metronidazol chrání sliznici tenkého stfieva pfied po‰kozením indukovan˘m indomethacinem u zdrav˘ch dobrovolníkÛ a sniÏuje vznik krvácení ze stfievní sliznice u pacientÛ uÏívajících dlouhodobû NSA z revmatologické indikace. V˘hodou uÏití rifaximinu v této indikaci je hlavnû nepfiítomnost systémov˘ch úãinkÛ a jeho úãinnost na anaerobní mikroorganismy. To by mohlo b˘t velmi dÛleÏité u star‰ích pacientÛ, ktefií ãasto uÏívají NSA pro osteoartrózu. Cyklické preventivní podávání rifaximinu by mohlo b˘t efektivní, zejména s ohledem na ãastou pfiítomnost divertikulární nemoci u tûchto pacientÛ [1]. Infekce Helicobacter pylori V‰echny deriváty rifamycinu vykazují antibakteriální aktivitu proti H. pylori. Jejich v˘hodou je nízká prevalence rezistentních kmenÛ H. pylori. První slepá randomizovaná studie prokázala úãinnost rifaximinu v monoterapii nebo v kombinované terapii u pacientÛ s H. pylori pozitivní antrální gastritidou. Zvlá‰tû úãinná se ukázala kombinovaná léãba rifaximinem a clarithromycinem. Potenciální vyuÏití rifaximinu mÛÏe b˘t u nemocn˘ch s infekcí Helicobacter pylori rezistentních na bûÏnou terapii [18].
Tab. 5 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY S INCIDENCÍ ≥ 2 % VYSKYTUJÍCÍ SE U PACIENTÒ UÎÍVAJÍCÍCH RIFAXIMIN V DÁVCE 600 MG/DEN NEBO PLACEBO rifaximin (600 mg/den, n = 320)
placebo (n = 228)
n
%
n
%
flatulence
36
11,3
45
19,7
bolesti hlavy
31
9,7
21
9,2
bolesti bfiicha
23
7,2
23
10,1
rektální tenesmus
23
7,2
20
8,8
nucení ke stolici
19
5,9
21
9,2
nauzea
17
5,3
19
8,3
zácpa
12
3,8
8
3,5
horeãka
10
3,1
10
4,4
zvracení
7
2,2
4
1,8
flatulence – zv˘‰en˘ odchod stfievních plynÛ koneãníkem; rektální tenesmus – nucení na stolici, které není doprovázeno uspokojiv˘m vyprázdnûním (odchází jen malé mnoÏství stolice nebo hlenu s krví) a ãasto se opakuje
360
rifaximinum
Tab. 3 INDIKACE K LÉâBù RIFAXIMINEM prÛjmy cestovatelÛ stfievní infekce ulcerózní kolitida a pouchitida postantibiotické prÛjmy prevence jaterní encefalopatie
Tab. 4 PERSPEKTIVNÍ INDIKACE K LÉâBù RIFAXIMINEM divertikulární nemoc tlustého stfieva Crohnova choroba dráÏdiv˘ traãník syndrom bakteriálního pfierÛstání akutní nekrotizující pankreatitida
Dekontaminace střeva u akutní pankreatitidy Infekãní komplikace provázející akutní pankreatitidu jsou ãasté a potenciálnû smrtící. Bakteriální infekce je zpÛsobena mikroorganismy translokovan˘mi ze stfieva do pankreatické nekrózy. V‰ichni pacienti s tûÏkou pankreatitidou jsou ve vysokém riziku rozvoje pankreatické infekce. Recentní metaanalytické studie prokázaly, Ïe antibiotická profylaxe sníÏila riziko rozvoje sepse. Nebyla v‰ak prokázána v˘hoda antibiotické profylaxe s ohledem na rozvíjející se infikovanou pankreatickou nekrózu. Velmi podstatná se jeví i cesta podání antibiotika. V˘sledky pokusÛ na zvífiecích modelech dokázaly, Ïe nejv˘hodnûj‰í, s ohledem na zmen‰ení bakteriální translokace a ãasné mortality, je perorální ãi rektální podání antibiotika. Podobné pokusy také prokázaly sníÏení po‰kození pankreatu v experimentu pfii terapii rifaximinem [1]. Funkční střevní poruchy Existují studie, které prokázaly pfiízniv˘ vliv rifaximinu na syndrom bakteriálního pfierÛstání, pfiedev‰ím na ústup nûkter˘ch symptomÛ, zejména nad˘mání. V souãasné dobû reprezentuje rifaximin optimální antibiotickou volbu v této indikaci, a to zejména vzhledem k ‰ífii jeho antimikrobiálního spektra a topick˘m úãinkÛm. V souãasnosti probíhají v USA randomizované dvojitû slepé studie hodnotící úãinek rifaximinu pfii léãbû syndromu bakteriálního pfierÛstání u syndromu dráÏdivého traãníku. Divertikulární choroba tlustého střeva Nekomplikovaná forma divertikulární nemoci tlustého stfieva je velmi ãast˘m onemocnûním. Klinicky je charakterizována bolestmi v levém podbfii‰ku a poruchou defekaãního rytmu. Základem léãby je
15 • 4–5 • 2005
Indikace Pfiehled souãasn˘ch indikací k podání rifaximinu ukazuje tab. 3, pfiehled perspektivních indikací tab. 4.
Kontraindikace Rifaximin by nemûl b˘t podáván u pacientÛ s pfiecitlivûlostí na úãinnou látku, se stfievními obstrukcemi a závaÏn˘mi stfievními ulceracemi.
Lékové interakce Vût‰ina studií prokázala, Ïe rifaximin v koncentracích od 2 do 200 ng/ml nein-
Tab. 6
hibuje Ïádné izoenzymy (1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) cytochromu P-450. Nebyla prokázána interakce s perorálními kontraceptivy obsahujícími ethinyl estradiol a norgestimat. Stejnû tak nebyla pozorována interakce s midazolamem a rifaximin téÏ neovlivÀuje farmakokinetiku profylakticky podávan˘ch léãiv, napfi. antimalarik [1].
NeÏádoucí úãinky V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ bûhem léãby rifaximinem je velmi nízk˘. Nejãastûji se jedná o gastrointestinální pfiíznaky, jako jsou flatulence, nauzea, bolesti bfiicha a zvracení. Bezpeãnost rifaximinu byla ovûfiena u 320 pacientÛ ve dvou placebem kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích. V‰echny zji‰tûné neÏádoucí pfiíhody se vyskytovaly s nízkou frekvencí (tab. 5). Dlouhodobá terapie mÛÏe b˘t spojena s v˘skytem kopfiivky. Bylo zji‰tûno zv˘‰ení sérov˘ch hladin natria a kalia, které v‰ak nepfiekroãilo fyziologické hranice. Od uvedení léku na trh bylo o‰etfieno více neÏ 8,5 milionu pacientÛ. Bylo hlá‰eno 26 neÏádoucích úãinkÛ u 17 pacientÛ. U 4 z nich byly hodnoceny jako závaÏné. V jednom pfiípadû ‰lo o rozvoj angioneurotického edému, v dal‰ím pfií-
padû se objevil koÏní exantém a ve dvou pfiípadech byl zaznamenán v˘skyt urtikarie. Rifaximin se jeví jako velmi bezpeãn˘ lék, kter˘ je dobfie sná‰en [1]. Pfii zkoumání efektu rifaximinu na Ïaludeãní sekreci nebylo prokázáno ovlivnûní mnoÏství, pH Ïaludeãního obsahu ani aktivity pepsinu. Ukazuje se, Ïe rifaximin by mohl pfiíznivû ovlivnit stfievní motilitu u syndromu bakteriálního pfierÛstání, a to zejména u diabetikÛ a pacientÛ s Crohnovou chorobou. Úãinek rifaximinu na kardiovaskulární a respiraãní systém byl ovûfien na zvífiecích modelech a nebylo prokázáno Ïádné ovlivnûní tûchto systémÛ rifaximinem.
Lékové profily
vysokozbytková dieta, pfiesto u nûkter˘ch pacientÛ dochází ke vzniku komplikací, jako je divertikulitida nebo krvácení. Tfii multicentrické placebem kontrolované studie u nemocn˘ch s nekomplikovanou formou divertikulární choroby potvrdily, Ïe cyklické podávání rifaximinu 7 dnÛ v mûsíci po dobu jednoho roku spoleãnû s vysokozbytkovou stravou je úãinnûj‰í na zlep‰ení symptomového skóre neÏ dieta samotná. Ve dvou studiích se ukázalo, Ïe dlouhodobé cyklické podávání rifaximinu v˘znamnû sniÏuje frekvence komplikací divertikulární nemoci [19–22].
Dávkování Trvání léãby rifaximinem by obvykle nemûlo pfiesáhnout 7 dní. U akutních prÛjmÛ by mûla b˘t podávána dávka 800 mg rifaximinu dennû rozdûlená na 200 mg kaÏd˘ch 6 hodin. U jaterní encefalopatie by mûla b˘t dávka vy‰‰í – 400 mg kaÏd˘ch 8 hodin. U dûtí od 6 do 12 let je moÏno dávkování sníÏit aÏ na polovinu dávek pro dospûlé.
Balení Viz tab. 6.
LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ RIFAXIMIN AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR
název pfiípravku Normix
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
tbl obd
12 x 200 mg
Alfa Wassermann*
Itálie
15/ 286/99-C
3 roky
* V âeské republice zaji‰Èuje dostupnost pfiípravku firma Medicom International.
Literatura [1] Scarpignato C, Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: Pharmacology and clinical potential. Chemotherapy 2005; 51 (suppl 1): 36–66. [2] Juany ZD, DuPont HL. Rifaximin: In vitro and in vivo antibacterial activity. A review. Chemotherapy 2005; 51 (suppl 1): 67–72. [3] DuPont HL, Juany ZD. Influence of rifaximin treatment on succeptibility of intestinal Gram-negative flora and Enterococci. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1009–1011. [4] Umezawa H, Mizuno S, Yamazali H, et al. Inhibition of DNA-dependent RNA synthesis by rifamycins. J Antibiot (Tokyo) 1968; 21: 234–236. [5] Miglioli PA, Allerberger F, Calabro GB, et al. Effects of daily oral administration of rifaximin and neomycin on faecal aerobic flora in rats. Pharmacol Res 2001; 44: 373–375. [6] Lal R, Lal S. Recent trends in rifamycin research. Bioessay 1994; 16: 211–216. [7] Barchese A, Salerno A, Pesce A, et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistent mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including amonia-producing species. Chemotherapy 2000; 46: 253–266.
[8] Pakyz AL. Rifaximin: A new treatment for traveler’s diarrhea. Ann Pharmacother 2005; 39: 284–289.
tis refractory to steroid-treatment. A double-blind, placebo controlled trial. Dig Dis Sci 1999; 44: 1220–1221.
[9] Shlim DR. Update in traveler’s diarrhea. Infect Dis Clin N Am 2005; 19: 137–149.
[16] Testa R, Eftimiadi C, Sukkar GS, et al. A nonabsorbable rifamycin for treatment of hepatic encephalopathy. Drugs Exp Clin Res 1985; 11: 387–392.
[10] Lacour M, Zunder T, Huber R, et al. The pathogenetic significance of intestinal Candida colonization. A systematic review from interdisciplinary and environmental medical point of view. Int J Hyg Environ Health 2002; 205: 257–268. [11] Gionchetti P, Rizzello F, Morselli C, et al. Management of inflammatory bowel disease: Does rifaximin offer any promise? Chemotherapy 2005; 51 (suppl 1): 96–102. [12] LukበM, Koneãn˘ M, Zbofiil V. Rifaximin in patients with mild to moderate activity of ulcerative colitis: An open label study. Gastroenterology 2002; 122 (suppl 1): A 434. [13] Pinto A, Borrutto G, Deall’Anna A, et al. An open, uncontrolled trial of oral rifaximin, a non-absorbable antibiotic, in inflammatory bowel disease refractory to conventional therapy. Eur J Clin Res 1997; 9: 217–224. [14] Gionchetti P, Rizzello F, Ventura A, et al. Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment – resistant pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 713–718. [15] Gionchetti P, Rizzello, Ferrieri A, et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative coli-
[17] Esposito S. Is single-dose antibiotic prophylaxis sufficient for any surgical procedure? J Chemother 1999; 11: 556–564. [18] Mégraud F, Bouffant F, Camou Juncas C. In vitro activity of rifaximin against Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Dis 1994; 13: 184–186. [19] Latella G, Pimpo MT, Soptili S, et al. Rifaximin improves symptomas of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003; 18: 55–62. [20] Papi C, Ciacon A, Koch M, et al. Efficacy of rifaximin on symptoms of uncomplicated diverticular disease of the colon. Ital J Gastroenterol 1992; 24: 452–456. [21] Papi C, Ciacon A, Koch M, et al. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 33–39. [22] Papi C, Koch M, Capurso L. Management of diverticular disease: Is there room for rifaximin? Chemotherapy 2005; 51 (suppl 1): 110–114.
rifaximinum
361
