DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS
A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA SZEREPE A PROSZTATACARCINOMA DIAGNÓZISÁBAN ÉS PROGNÓZISÁBAN
Dr. Szabó János Ferenc
Témavezető: Prof. Dr. Szende Béla Semmelweis Egyetem I.
Pathologiai és Kísérleti Rákkutató Intézet
Budapest 2000
Munkahelyi vezető: Dr. Végh Attila, M. H. Központi Honvédkórház, Budapest TARTALOMJEGYZÉK TARTALOMJEGYZÉK…………………………………………………………… 2-3 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE………………………………………….………….. 4 ÖSSZEFOGLALÓ…………………………………………………………………. 5-6 SUMMARY………………………………………………………………………… 7-8 1. BEVEZETÉS………………………………………………………………….… 9-10 2. CÉLKITŰZÉSEK…………………………………………….…………………. 10 2-1. Diagnosztikus effektivitás RDV-al 2-2. Szisztémás prosztata biopszia 2-3. TAB terápia 3. IRODALMI HÁTTÉR………………………………………………………….. 11 4. EPIDEMIOLÓGIA ÉS ETHIOLÓGIA……………………………..………… 11-13 4-1. Prosztatarák előfordulása 4-2. Prosztatarák ethiologiája 5. ADENOCARCINOMA ÉS ZONÁLIS ANATÓMIA…………….………….. 13-14 6. A PROSZTATARÁK KLASSZIFIKÁCIÓJA…………………………….…. 14-16 6-1. Klinikai 6-2. Pathologiai 7. DIAGNOSZTIKA………………………………………………………………. 16-28 7-1. RDV 7-2. TRUH 7-3. PSA 7-4. Képalkotó eljárások 8. TERÁPIA……………………………………………………………………….. 28-38 8-1. Loco-regionalis terápia 8-2. A generalizált prosztatacarcinoma hormonkezelése 8-3. A generalizált prosztatacarcinoma cytostaticus terápiája
2
8-4. Az incidentális carcinoma terápiája 8-5. A tapintható, de lokális tumor terápiája 8-6. A lokálisan kiterjedt tumor terápiája 9. PROGNOSZTIKAI ÉS TERÁPIÁS FAKTOROK…………………………….. 38-44 9-1. Prognózis 9-2. Terápiás indikáció 10. SAJÁT VIZSGÁLATOK……………………………………………………… 45-46 10-1. 77 beteg hisztológiai vizsgálata 10-2. T1 és T2 stádiumú prosztatacarcinomás beteg 10-3. 10 beteg TRUH vezérelt térképbiopsziája 11. A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA KIVITELEZÉSE …..………………. 46-51 11-1. A TRUH vezérelt szisztémás prosztata térképbiopszia 11-2. Történeti áttekintés 11-3. A biopszia technikája 11-4. Komplikációk 11-5. A biopszia prognózisa 12. ANYAG ÉS MÓDSZER……………………………………………………..… 51-53 12-1. 102 beteg térképbiopsziája 12-2. 158 prosztatarákos beteg 12-3. 10 beteg TRUH vezérelt prosztata térképbiopsziája 13. EREDMÉNYEK………………………………………………………………… 54-61 13-1. Térképbiopszia 13-2. 158 beteg RP műtéte 13-3. Klinikai és hisztopathologiai eredmények 14. MEGBESZÉLÉS……………………………………………………………..… 61-64 14-1. RDV 14-2. Végső konkluzió 14-3. TAB 15. KONKLÚZIÓ…………………………………………………………………... 64-65 16. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS…………………………………………………. 65
3
17. IRODALOMJEGYZÉK……………………………………………………….. 66-84
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE
A2M =
Alfa-2-macroglobulin PARP = Poly (ADP-ribose) polymerase
ACT =
Alfa-1-antikimotripszin
ADP =
Adenosin difoszfát
PCNA = Proliferation antigen
BPH =
Benignus prosztata hyperplasia
PIN =
Prosztata intraepithelialis neoplasia
CA =
Carcinoma PPV =
Pozitív prediktiv jósló faktor
PSA =
Prosztata specifikus antigén
CP =
Krónikus prosztatitisz
CT =
Computer tomográfia
cell
nucleus
PSA-D = PSA denzitás EMBP = Estramustin bindig protein FSH =
Folliculus stimuláló hormon
PSMA = Prosztata specifikus membrán antigén
HE =
Hematoxilin eosin
RDV =
LH =
Luteinizáló hormon
ROTG = Radiation Therapy Oncology Group
Rectalis digitalis vizsgálat
LHRH = Luteinising Hormone Releasing Hormone
RP =
Radicalis prostatectomia
MDR =
Multidrog rezistentia
TAB =
Total androgén blokád
MR =
Mágneses rezonancia
TRUH = Transrectalis ultrahang vizsgálat
N=
Normál érték 0-4 ng/ml
NSE =
Neuron specifikus enoláz
TURP = Transurethralis prosztata resectio
4
A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA SZEREPE A PROSZTATACARCINOMA DIAGNÓZISÁBAN ÉS PROGNÓZISÁBAN Dr. Szabó János Ferenc Témavezető: Prof. Dr. Szende Béla Budapest, Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Onkológia A prosztatarák előfordulása világszerte - így Magyarországon is - egyre gyakoribbá válik az idős férfiak körében. Ennek hátterében egyrészt a lakosság életkorának növekedése és a diagnosztikus módszerek fejlődése áll, másrészt számolnunk kell a prosztatarák számarányának abszolút növekedésével is. A fentiek indokolják, hogy vizsgáljuk
a
prosztatarák
diagnózisához
vezető
módszerek
tökéletesítésének
lehetőségeit, továbbá olyan prognosztikai, ill. prediktiv faktorokat keressünk, melyek a jelenleg alkalmazott terápia várható eredményeit előre jelezhetik. Klinikopathologiai vizsgálataink ennek megfelelően három kérdéskört öleltek fel: 1. A prosztata térképbiopszia jelentősége a prosztatarák diagnosztikájában és prognózisában. 2. Szisztémás prosztata biopszia esetén egyetlen pozitív minta egyben kis volumenű tumort jelent-e és garantálja-e a betegség kedvező kimenetelét. 3. Egyes kórszövettani jellemzők (apoptosis, mitosis, p53, bcl2, Ki67 index) változásai a hormonkezelés nyomán és ezek jelentősége a kezelés eredményességének előre jelzésében. Ad. 1. Összesen 102 beteg esetében végzett térképbiopsziás vizsgálataink eredményeként megállapítottuk, hogy a hypoechogen zóna biopszia önmagában nem elég a helyes diagnózis felállításához, viszont a szisztémás térképbiopszia és a hypoechogen zóna biopszia kombinálásával igen jó diagnosztikus találati arány érhető el. Szisztémás térképbiopszia esetén a diagnosztikus esély a biopsziák számával párhuzamosan növekszik. A szisztémás biopszia alkalmas olyan prosztata rákos esetek kiszűrésére, melyek rectalis digitalis vizsgálattal negatívnak bizonyultak. Ad. 2. 158 prosztata carcinomában szenvedő beteg vizsgálatával kimutatták, hogy transrectalis ultrahang vezérelt szisztémás biopszia esetén egyetlen pozitív biopszia nem prediktív a kis volumenű tumorra nézve és nem garantálja a betegség kedvező kimenetelét radikális prosztatectomia után.
Ad. 3. Tíz prosztatarákos beteg esetében sikerült TAB előtt és a kezelés folyamán végzett prosztata biopszia kórszövettani és immunhisztokémiai vizsgálatát elvégezni. Megállapítottuk, hogy az apoptosis- mitosis index, p53, bcl2 és Ki67 expresszió párhuzamosan változik a szérum PSA szinttel. Ezek a változások indikátorai a TAB terápia hatásosságának és kiegészítő prediktiv faktornak tekinthetők.
6
ROLE OF MAP-BIOPSY IN THE DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF PROSTATE CARCINOMA Dr. János Ferenc Szabó Supervisor: Prof. Dr. Béla Szende Budapest, Semmelweis University, Medical School, Oncology Prostate carcinoma becomes more frequent among aged men all over the Worldincluding Hungary. This phenomenom is partly doe to ageing of the population and to improved diagnostic methods, but the absolute increase of the ratio of prostate carcinoma has also be taken into consideration. The above mentioned facts indicate the importance of research on improvement of diagnostic methods and also the search for prognostic and predictive factors which may predict the effect of the currently applied therapy. Our clinicopathological studies were directed accordingly three investigate: 1. The significance of map-biopsy in the diagnosis and prognosis of prostate carcinoma. 2. Does one single positive sample in case of systemic prostata biopsy, mean tumor of small volume and does it guarantee favourable outcome of the disease? 3. Changes in certain pathohistological characteristics (apoptotic, mitotic index, p53, bcl2, Ki67 expression) as an effect of hormonal therapy and their significance in prediction of therapeutic effects. Ad. 1. According to map-biopsies performed by us in 102 cases biopsy of the hypoechoic zone in itself is not sufficient to achieve correct diagnosis, but the combination of systemic map biopsy with biopsy of the hypoechoic zone improves considerably the diagnostic score. Diagnostic chance increases in parallel with the number of biopsies in case of systemic map biopsy. Even prostate carcinomas, negative for rectal digital investigation, can be detected by systemic map-biopsy. Ad. 2. We demonstrated by examination of 158 prostate carcinoma patients, that is case of transrectal ultrasound guided systemic biopsy one single positive sample is not predictive regarding small volume tumor and does not guarantee favourable outcome of the disease after radical psotatectomy. Ad. 3. We succeeded to perform pathohistological and immunohistochemical studies on biopsies taken before and in course of TAB therapy in 10 cases of prostate
7
carcinoma. Changes in apoptotic and mitotic index, p53, bcl2 and Ki67 expression occurred in parallel with changes in serum PSA level. These changes are indicators of the effectiveness of TAB therapy and may be considered as supplementary predictive factors.
8
1. BEVEZETÉS A prosztatacarcinoma az 50 évesnél idősebb férfiak egyik leggyakoribb rákja és a prevalentiája az életkorral növekszik. Az ezredfordulóra a közegészségügy reális problémája lett. Szűrése a mindennapi gyakorlatban alkalmazott RDV, PSA-val mint tumormarkerrel, valamint TRUH-al lehetővé teszi, hogy minél koraibb stádiumban ismerjük fel az elváltozást, tehát még akkor, amikor az localis, intracapsularis. Ezekben az esetekben főleg a viszonylag fiatal és jó általános állapotú betegeknél alkalmazhatunk radikális kezelést. Ennek új időszámítása l982-re tehető, amikor P.C. Walsh rehabilitálta a RP-t. A radikális kezelés (műtét vagy radioterápia) általában a 75 évnél fiatalabb betegeknél végezhető, azoknál, akiknél localis extracapsularis extensio nélküli, nem szignifikáns tumor mutatkozik (1). Ezeknél a pacienseknél e fenti kezelés több mint 10 éves tünetmentes túlélést biztosit, vagy akár teljes gyógyulást (2). Az
endorectalis
ultrahang
vezérelt
szisztematikus
prosztatabiopszia
egy
prosztatatérképet realizál, amely aktuálisan a legjobb hatásfokú a prosztatacarcinoma diagnózisában (3-5). A minták precíz tanulmányozása (a pozitív biopsziák száma, ezek topográfiai elhelyezkedése, a minta tumoros beszűrtségének a hossza, a perineuralis terjedés, a capsula penetracio, a Gleason score, a periprostaticus tér vizsgálata, a vesicula seminálisok érintettsége) lehetőséget ad, hogy preoperative felbecsüljük az extracapsularis terjedést, illetve csökkentsük a down staging számát. Jelenleg a betegek 40-50 %-nál preoperative down staging-ről (6-10), 25 %-nál over staging-ről beszélhetünk (11, 12) és 30-40%-uk pozitív sebészi széllel bír (10, 13-15) a műtét után. Az ezzel a módszerrel diagnosztizált nem jelentős prosztatacarcinoma, nem indokolja a radikális kezelést, különösképpen akkor nem, ha csak egy pozitív biopsziát találunk a számosból (16, 17). T. A. Stamey és mtsai (1) szerint nem szignifikáns az a tumor, amelynek a volumene kisebb, mint 0.5 ccm. J. I. Epstein és mtsai. (18) jelentéktelen tumornak tartják azt, amelyik kisebb, mint 0.2 ccm, és elenyészőnek azt, amelyik volumene 0.2 - 0.5 ccm között van. A pozitív minta tumoros beszűrtségének a hossza, a Gleason score, és a prosztata specifikus antigén együttesen alkalmasak arra, hogy a klinikailag
jelentős
tumorokat
(amelyek
radikális
kezelést
igényelnek)
megkülönböztessük az infraklinikus nem jelentős, csak felügyeletet igénylő tumoroktól
9
(16, 17). Tanulmányunk 102 prosztata térképbiopszia eredményeit dolgozza fel. 77 betegnél pozitív 25 betegnél negativ RDV miatt került sor a mintavételre. 10 betegnél 3 hónapos TAB terápiát követően ismételt biopszia történt és ekkor alapvető hisztológiai és cytologiai paramétereket határoztunk meg. Ugyanakkor 158 betegnél akik RP műtéten estek át azt vizsgáltuk, hogy egyetlen pozitív biopszia prediktiv-e a kis volumenű tumorra nézve, valamint a prosztata térképbiopszia előnye eredményeink szerint az, hogy megkönnyíti, és pontosabbá teszi a betegek szelekcióját az egyetlen kurativ terápiára, az RP-re, másrészről az ismételt biopszia lehetővé teszi a hormonális kezelés hatásosságának a követését, illetve irányadó arra nézve, hogy a hormonális kezelést fel kell-e cserélni, esetleg fel kell-e váltani egyéb kezeléssel.
2. CELKITŰZÉSEK Aktuálisan a prosztatacarcinoma prospektiv diagnózisának a legjobb módszere a TRUH vezérelt szisztematikus prosztata térképbiopszia, amely a 80-as évek legvégén került bevezetésre a Stanford-i munkacsoport által (19). Ezt a viszonylag új módszert Magyarországon az elsők között alkalmazva, munkánk célja kettős volt: 2-1. Egyrészt célunk volt, összehasonlítani a hypoechogen zóna direkt biopsziája és a szisztémás random térképbiopszia diagnosztikus effektivitását a RDV-al suspect és non-suspect esetekben. 2-2. Ezen a kérdéskörön belül azt kívántuk eldönteni, hogy szisztémás prosztata biopszia esetén egyetlen pozitív minta egyben kis volumenű tumort jelent-e és garantálja-e a betegség kedvező kimenetelét. 2-3. Másrészt újabb prediktiv faktort kerestünk azzal, hogy a TAB terápia alatti ismételt térképbiopsziával kapott hisztológiai és cytologiai adatokat összevetettük a kezelés előttivel így mérve annak hatásosságát, ez utóbbi viszont irányadó lehet a terápia módosítására.
10
3. IRODALMI HÁTTÉR 1. Ravery V., Szabó J., Toublanc M., Boccon-Gibod L.A., Billebaud T., Hermieu J.F., Delmas V., Boccon-Gibod L.: A single positive prostate biopsy in six does not predict a low volume prostate tumor. British J. Urology 77, 724-728, 1996. 2. Szabó J., Hegedüs Gy., Bartók K., Kerényi T., Végh A., Romics I., Szende B.: Improving diagnostic accuracy of prostate carcinoma by systematic random mapbiopsy. Pathol. Oncol. Res. 6(2), 111-113, 2000. 3. Szabó J., Bartók K., Kerényi T., Végh A., Romics I., Szende B.: Follow-up of prostate carcinoma patients treated with total androgen blockade by repeated mapbiopsy. Ann. Urol. 34, 236-239, 2000. 4. Szende B., Romics I., Minik K., Szabó J., Torda I., Lovász S., Szomor L., Tóth L., Bély M., Kerényi T., Bartók K., Végh A.: Repeated biopsies in evaluation of therapeutic effects in prostate carcinoma. The Prostate in press.
4. EPIDEMIOLÓGIA ÉS ETHIOLOGIA 4-1. A prosztatarák előfordulását tekintve a 4. carcinomák rangsorában, így tehát az egyik leggyakoribb a rákos megbetegedések közül a férfi populációban. Az Európai Közösség országaiban a férfiaknál második helyen szerepel (az első a tüdőtumor) a haláloki statisztikában. Évente 396 ezer új esetet regisztrálnak, ez az összes megbetegedés 9.6%-a. A halálozások 10%-ért felelős Franciaországban. (második helyen áll a bronchus carcinoma mögött), az USA-ban, 1995-ben 35000 ember halálozott el benne (20). A mortalitása állandóan növekszik: évente 1.9%-kal. Incidenciája átlagosan 38/100000 lakos, ez az érték emelkedettebb az amerikai négereknél, a skandináv országokban és Észak-Amerikában, viszont alacsonyabb az ázsiai országokban (21). Incidencia évente kb. 85000 (2020-ra várhatóan 120000) az Európai Uniós országokban, és 210000 az USA-ban. Az aktuális prevalencia az
11
egész világot tekintve: 1014000 eset, ebből 896000 az iparilag fejlett országokban. Ugyancsak a prevalenciája az életkorral nő 0.002 %-tól (40-49 év között) 3.6%-ig (70 év felett) (22). Főleg az idősebb korosztályt érinti: frekvenciájának a csúcsa a 70-78. életévre tehető. A prosztatacarcinoma okozta halál átlagosan a 75.5 életévben következik be. Számos beteg évekkel túléli ezt a kort, de a betegség evolúciója nehezen mondható meg előre. A halál átlagosan a diagnózis pillanatától számított első 3 évben következik be 10 betegből 7-nél. A korábban közölt adatok szerint a felismerés pillanatában a betegek 47-48%-nál már metasztatizált a tumor (23). 99%-ban adenocarcinomáról van szó, és mivel a mirigy perifériás részében fejlődik, ez jól magyarázza a késői vizelési panaszokat. A rák a glandula centralis régiójának a beszűrését az urethra compressiójával fejezi be. A perifériás extensio a capsula és a vesiculák felé halad. Visszatérve az életkorra: az idősebb korban sokkal gyakrabban diagnosztizált carcinoma oka kétség kívül: az átlagéletkor kitolódása, a diagnosztikus lehetőségek javulása, és az egyre jobb életkörülmények is. Meg kell jegyezni, hogy az autopsziás leletek szerint létezik egy jelentős, infraklinikus, látens prosztatacarcinoma is, amely száma növekszik az életkorral: 4.7%-tól (40-49 év között) 42.3%-ig (80 év felett). A 35-50. életévben bekövetkezett trauma okozta halál utáni boncolási adatok szerint 30%-ban találtak small focal carcinomát. Jelentős különbség észlelhető tehát a hisztológiai prevalencia és a klinikai prevalencia között, ami azt jelenti, hogy a prosztata carcinomáknak csak kb. 10%-a lesz diagnosztizálva és/vagy manifestálódik klinikailag. 4-2. A prosztatarák ethiológiájában egy sor komplex kiváltó és fenntartó folyamat játszik szerepet. Identifikálni kell számos rizikótényezőt, mint a táplálkozási szokásokat, a hormonális faktorokat, a genetikai predispositiót, a környezeti tényezőket. Ezek közül csak néhányat említünk meg. A gyümölcsben gazdag és Caban szegény diéta fontos, mivel ez elősegíti a D vitamin hydroxilacióját, amelynek antitumor effektusa van, így talán csökkenti a prosztatarák rizikóját (24). Fontos rizikótényező az ”atypical small acinar” proliferáció jelenléte a biopsziás mintán
12
(25), valamint a high grade PIN jelenléte a perifériás zónában. Ez utóbbi 4-16.5%ban van jelen és az életkorral nő az incidenciája (26-28). Mindkettőnél nagy az esély a carcinoma jelenlétére. Valószínűleg nem jár együtt carcinomával a PIN, ha az a transicionalis vagy centrális zónában található (29). Az atypusos adenomatosus hyperplasia szintén precursor léziónak fogható fel (30, 31).
5. ADENOCARCINOMA ÉS ZONÁLIS ANATÓMIA A prosztata glandularis és fibro-muscularis zónáit tanulmányozták: előbb Gil-Vernet, majd McNeal (32) is. Ez utóbbit tekintjük ma is elfogadottnak; az általa felállított séma szerint a prosztatát sagttalis, coronalis, és ferde coronalis metszetben tanulmányozta. Vizsgálatai alapján az alábbi zónákat különböztette meg: 1. Centrális zóna: amely a canalis ejaculatoriusok körül található. A centrális zóna mirigy kivezetői a veru montaneum magasságában nyílnak az urethraba. 2. Perifériás zóna: amely a centrális zóna körül található hátul, alól és kétoldalt. A perifériás zóna mirigykivezetői a hátsó urethrába nyílnak. 3. Tranzicionalis zóna: a prosztata közepén a paraurethralisan található két kis lebenyt adja. Az adenocarcinoma mindhárom zónából kifejlődhet, a következő arányban (1. ábra): Perifériás zóna (PZ): 68% Tranzicionalis zóna (TZ): 24% Centralis zóna (CZ):
cz
8%
1. ábra NcNeal féle zónális anatómia
13
Ez a százalékos megoszlás azonban különböző is lehet a klinikai stádiumok tükrében: D. R. Greene (33) szerint a T1a és T1b stádiumok a tranzicionalis zónából származnak 81% és 53%-ban következetesen. A. A. Villers (34) szerint ez a százalék 86 a T1-es stádiumokban, ami azt mutatja, hogy a nem tapintható tumorok nagy része, amelyek a TURP során kerül felfedezésre a transicionalis zónából születik. Ugyanakkor a T2 stádiumú tumorok nagy része a perifériás zónából származik D. R. Green (33) szerint 91%-ban és A. A. Villers (34) szerint 93%-ban. A kezdődő daganatok száma több az apexnél.
6. A PROSZTATARÁK KLASSZIFIKÁCIÓJA 6-1. Klinikai A leggyakrabban használt az 1992-es (1. táblázat) TNM rendszer, amely a prosztata adenocarcinoma
kezelés
előtti
klinikai
stádiumára vonatkozik különösképpen
megkülönböztetve a klinikailag lokális tumort az extracapsularistól (35).
1. táblázat: TNM 1992 Klinikai Stádium
Klinikai megfelelője
TNM 1992 T1a
Hisztológiailag: a resecatum kevesebb, mint 5%-ban felfedezett tumor, amely nem tapintható.
T1b
Hisztológiailag a resecatum több mint 5%-ban felfedezett tumor, amely nem tapintható.
T1c
Nem tapintható tumor, amely emelkedet PSA miatt elvégzett prosztatabiopsiában található.
T2a
Tapintható tumor, beszűrve az egyik lebeny kisebb, mint felét, (nagysága = vagy < 1 cm) amely nem töri át a kapszulát.
14
T2b
Tapintható tumor beszűrve az egyik lebeny több mint felét, amely nem töri át a kapszulát.
T2c
Tapintható tumor beszűri mindkét lebenyt, de nem töri át a kapszulát.
T3a
Tapintható tumor, amely unilateralisan áttöri a kapszulát.
T3b
Tapintható tumor, amely bilateralisan áttöri a kapszulát.
T3c
Tapintható tumor, amely egyik vagy mindkét oldali vesicula seminalist beszűri.
T4a
A tumor beszűri a musculus sphincter externust, a hólyagnyakat, a rectumot.
T4b
A tumor beszűri a musculus levatort, vagy fixalt a medencefalhoz.
N0
Nincs nyirokcsomó áttét.
N1
Egy nyirokcsomó áttét, amely kisebb, mint 2 cm.
N2
Egy nyirokcsomó áttét, amely nagyobb, mint 2 cm és kisebb, mint 5 cm, vagy több nyirokcsomó, amelyek kisebbek, mint 5 cm.
6-2.
N3
Egy nyirokcsomó metasztázis, amely nagyobb, mint 5 cm.
M0
Nincs metasztázis.
M1a
Nem regionális nyirokcsomók metasztázisa.
M1b
Csont metasztázis.
M1c
Egyéb távoli metasztázis.
Pathologiai
A pathologiai klasszifikáció: pTNM az 1992-es klinikai TNM-hez kapcsolódik. A pTNM stádiumokat a radicalis prostatectomia utáni pathologiai vizsgálatokkal határozták meg. A pT1, pT2, pT3 stádiumok identikusak a klinikai stádiumokkal. A pN1, pN2, pN3 stádiumokat a staging lymphadenectomia utáni pathologiai vizsgálatok állapítják meg. A grading alapja a daganatszövetben látható architekturalis és cytologiai eltéréseknek a daganat kiindulási helyét jellemző ép hámszövet szerkezetével való összehasonlítása, a daganat differenciáltsági foka (36).
15
6-2-1. Gleason fokozatok Ez a klasszifikáció 5 malignitási fokot különböztet meg a jól differenciálttól az indifferenciáltig. Figyelembe veszi a két legbőségesebben reprezentált mirigy kontingenst és hozzárendeli a grádusukat, ezt nevezzük: „primary and secondary patterns„. A Gleason score szeparáltan a két legmagasabb grádust fejezi ki, összeadva ezeket kezdve a reprezentatívabbal. Az összeg a tumor globális hisztológiai grádusát adja, amely 2-től 10-ig terjedhet (37). 6-2-2. Mostofi beosztás Ez a klasszifikáció (2. táblázat) egy cytologiai és egy hisztológiai aspektusból tevődik össze (38). 2. táblázat Cytologiai aspektus Grade 1
Kis, kerek szabályos magok, nucleo-cytoplasmaticus arány eltolódás nélkül
Grade 2
Anisonucleotikus magok kis méret növekedéssel
grade 3
Szabálytalan, anisonukleotikus magok Hisztológiai aspectus
grade 1
Mérsékelt: egyetlen sejtmag anaplasiát mutató sejtekkel körülvett mirigyek
grade 2
Anaplastikusabb sejtmagokat tartalmazó sejtekkel körülvett mirigyek
grade 3
Nagyon anaplasticus vagy differenciálatlan sejtekkel körülvett mirigyek
7. DIAGNOSZTIKA 7-1.
RDV
Az RDV fundamentalis, a legelső urológiai vizsgálat, prioritása nem vitatott. Hátránya hogy csak a perifériás zónában kialakult tumor tapintható és a prosztata bizonyos részei nem érhetők el. A vizsgálat szubjektív, negativ tapintási lelet mellett 8%-ban, induratio esetén 40%-ban fordul elő carcinoma (39). A tapintási lelet alsó határa 0.2 ccm.
16
P. Hammerer (39) szerint a következő összefüggés van a RDV és a PSA között: 3. táblázat PSA ng/ml
RDV+
Tumor (%)
0-4
229
22.9 (10)
4-10
173
79.6 (46)
10 felett
249
176.8 (71)
T. Loch (40) szerint a szenzitivitás és a specificitás a következőképpen alakul az RDV, PSA és TRUH esetében: 4. táblázat Szenzitivitás
Specificitás
%
%
RDV
81
58
PSA
82
52
TRUH
95
35
R. J. Babaian (41) szerint az RDV szenzitivitása és a specificitása 89% és 84% következetesen. M. Wirth (42) szerint ez az arány 86% és 44%, C. Mettlin (43) ellenben alacsony szenzitivitást (57%) és magas specificitást (89%) talált. Egy korábban közölt munkánkban (44) prosztatacarcinoma gyanúja miatt végzett 1290 biopszia kapcsán elemeztük a RDV, a PSA és a TRUH értékét. Ha az RDV pozitív volt, tanulmányunkban a tumor előfordulási arány 64.3%. Pozitív RDV tehát egyértelműen indikációja a biopsziának, annál is inkább mert az Odd ratio szerint 4x nagyobb az esély arra, hogy tumort találjunk. Prosztatarák gyanúja esetén a térképbiopszia sensibilitása meghaladja a célzott biopsziáét (45). G. F. Daniels (46) 42%-ban talált tumort a tapintható lézióval ellentétes oldalon. K. Sinohara (47) tanulmányában a tapintható göbök 21%-ban izoechogen szerkezetűek. K. K. Hodge (5)
17
53%-os tumor előfordulási arányról számol be az ujjal vezetett negativ biopszia után elvégzett TRUH vezérelt térképbiopsziánál. 7-2. TRUH A jelenleg használatos transducerek a nem tapintható tumorok közül csak minden másodikat diagnosztizálják. Kettőből egy tumor valójában a galandula elülső felének a felében található, (tehát túl a 7 MHz-es transducer focalis zónáján). Az ideális transducer amely az egész prosztatát explorálná, nem létezik még (miniatur endourethralis transducer?). Ezekre a "rejtett", klinikailag csak nehezen, vagy egyáltalán nem felbecsülhető tumorokra alkalmas a systémás prosztata biopszia, amely precíz TRUH vezérléssel történik. A tapintható nodulusok nagy része hypoechogen. Ezek TRUH-val történő azonosítása pontossá teszi a biopszia elvégzését. 7-2-1. Az RDV és a TRUH kapcsolata 156 tapintható nodulus ultrahangos jellemzése (48) 5. táblázat Klinikai stádium
Eset-
Hypoechogen
Biopszia = carcinoma
szám T1
66
60
(91%)
46
(70%)
T2
49
45
(92%)
37
(76%)
T3
41
41 (100%)
36
(88%)
156
146 (94%)
119 (76%)
Összesen
A T1 és T2 tumor echogenitása: A T1 és T2-es tumorok általában hypoechogen megjelenésűek. A T1 és T2-es tumorok több mint a felében a contralateralis oldalon is találunk néhány szigetnyi carcinomát:
18
♦ 30%-ban RDV-al a contralateralis lebeny normál tapintatú, viszont hypoechogen képet ad TRUH-al ♦ 20%-ban mind RDV-al mind TRUH-al normálnak tűnnek, viszont a térképbiopszia elvégzésekor carcinomát találunk Tömött tapintatú prosztata UH-os karakterisztikája tapintható nodulus nélkül (48) 6. táblázat Klinikai stádium
Eset-
Hypoechogen zóna
Biopszia = carcinoma
50
44 ( 88% )
20 ( 40% )
27
19 ( 70% )
8 ( 30% )
77
63 ( 82% )
28 ( 36% )
szám Tömött szimmetrikus Tömött aszimmetrikus Összes
Az RDV rentabilitása a TRUH-hoz képest 7. táblázat Eset-
Biopszia %
Carcinoma +
Carcinoma +
RDV+
TRUH+
szám F. Lee (49)
784
77/784 10%
10/784 1,3%
0/784 2,6%
M. Devonec (50)
643
203/643 31%
13/643 2,0%
24/643 3,7%
A tapintható és nem tapintható tumorok összehasonlítása A nem tapintható tumor nem különbözik a tapinthatótól (8. táblázat) a T1 és T2 stádiumban, ami a volument és a Gleason score-t illeti. Tapintható vagy nem, ezen tumorok logikusan ugyanazt a kezelést kell, hogy kapják, a rák consistentiája soha nem volt olyan paraméter, amely meghatározta volna a terápiát.
19
8. táblázat RDV =
Esetszám
Gleason
felület cm2
carcinoma M. Devonec (50) Tapintható Lee (49)
Dimenzió
11
3.0+-1.6
5.4+-1.2
Nem tapintható
13
3.9+-2.5
6.5+-0.9
Tapintható
10
1.6+-0.7
Nem tapintható
12
1.2+-0.4
7-2-2. A hypoechogen zóna egyéb, nem carcinomás hisztológiai megjelenése Egy carcinoma mindig hypoechogen megjelenésű, de egy hypoechogen kép TRUH vizsgálattal nem egyenlő egyértelműen a rákkal. A hypoechogenitás különösképpen nem specifikus a rákra a tranzicionalis zóna területén. A következő (9. táblázat) százalékos megoszlásban jelentkeznek a carcinomától eltérő elváltozások (47): 9. táblázat normál szövet 30% gyulladás okozta atrophia 51% glandularis szövet 9% dysplasia 4% acut vagy krónikus gyulladás 4% cystás atrophia 2%
7-2-3. A TRUH helye A TRUH szerepe nem az, hogy vizualizálja a kis volumenű (kisebb, mint 0.5 ccm) tumorokat, amelyek nem igényelnek kezelést, (egyébként is erre alkalmatlan), és nem is az, hogy diagnosztizálja a nagy volumenű (nagyobb, mint 5 ccm) tumorokat mert ezek ujjal diagnosztizálhatók. A szerepe az, hogy növelje a diagnosztikus lehetőségét a közepes (0,5-5.0 ccm) tapintható vagy nem tapintható tumoroknak, amelyek kezelést igényelnek. Ez a volumen "szelet" jeleníti meg az ideális "ultrahangablakot" (49, 51).
20
Mint említettük a típusos hypoechogen ultrahang kép nem feltétlenül jelent prosztatarákot. F. Lee és mtsi. (51) szerint (6437 beteg) egy hypoechogen zóna 35%-ban carcinoma, 6%-ban dysplasia, 12%-ban prostatitis, 19%-ban hyperplasia, 18%-ban normál szövet, és 10%-ban atrophia. Tanulmányunkban ezt mi is vizsgáltuk és a későbbiekben bemutatjuk. Korábbi vizsgálataink szerint (44) a hypoechogen zóna jelenléte esetén 1.6x volt nagyobb a tumor előfordulásának a valószínűsége. Ugyancsak e korábbi tanulmányunk szerint akiknél az RDV negativ, a PSA kisebb, mint normál érték, de a TRUH hypoechogen zónát talált, csak 4%-ban találtunk tumort. Ez hasonló a F. Lee (51) által közölt 5%-hoz. Ugyanakkor ugyancsak Lee egyetlen carcinomát sem detektált, amikor a hypoechogen zóna kisebb volt, mint egy köbcentiméter. Egyetlen izolált hypoechogen zóna a TRUH során nem tűnik elégséges érvnek a biopszia indikálásához csak a PSA és az RDV eredményével egyetértésben. Pozitív RDV a normálistól eltérő lelettel mindig indikációja a biopsziának függetlenül a TRUH lelettől. 7-2-4. A pozitív prediktiv érték összehasonlítása: RDV/TRUH/PSA (51) TRUH
41
TRUH+PSA
52
TRUH+RDV
61
TRUH+RDV+PSA 0
10
71
20
30
40
50
60
70%
pozitív prediktiv érték Ezeket a vizsgálatokat tekintve az ideális az, ha mind a hármat (RDV, TRUH, PSA) elvégezzük. A primordialis kérdés az, hogy milyen vizsgálatot végezzünk: a TRUH-t vagy a PSA-t, olyan betegnél, akinél a RDV nem suspect. A mindennapi gyakorlatban, ha ez lehetséges meg kellene mindenkinél mérni a PSA-t, és csak annál javasolni a
21
TRUH elvégzését, akinél ez a normál értéket (0.0 – 4.0 ng/ml), meghaladja: illetve az utóbbi időben bevezetett Free/Total rate értéke is a megengedett alatt van (52). 7-3.
PSA
A PSA nem specifikus a prosztata carcinomára, de specifikus a prosztata szövetre. Aktuálisan a legjobb prosztatacarcinoma marker, de nem az ideális marker. A PSA endogen szerin proteáz a kallikrein család tagja, amelyet először 1971-ben mutattak ki seminalis váladékból M. Hara és mtsi Japánban (53). Az első speciális alkalmazása pontosan ebből fakadt: egy megerőszakolt és meggyilkolt áldozatnál azonosították (54). 1982-ban M. C. Wang és mtsi kimutatták, hogy specifikus a prosztataszövetre, a normálra és a pathologiásra egyaránt (55). 1980-ban L. D. Papsidero és mtsai, M. Kuriyama és mtsi vérsavóban is identifikálták (56, 57), és a 80-as évek végétől került széleskörű klinikai alkalmazásra. A PSA 33 kD molekulasúlyú fehérje, amelyet a 19. kromoszóma rövid karján található gén kódol és amelyet a prosztata epitheliuma és a periurethralis mirigyek epithelialis rétege secernál. Az alvadt ondó elfolyósodásáért felelős nagy koncentrációban található az ondóban és kis koncentrációban a vérsavóban (58). Ma már tudjuk, hogy más szövetekben is megtalálható a PSA gén expressziója: endometrium (59), emlőfolyadék-tejben (60), férfi és női emlő tumorokban (61, 62), emlő cisztafolyadékban (63), primer tüdő tumorokban (64), mellékvese és veserákokban (65). Mióta bevezették a klinikai gyakorlatba, jelentősen növekedett a betegség lokális formájának az incidenciája és ugyanakkor csökkent a távoli metasztázist adó rákok incidenciája (66). 7-3-1. A PSA molekuláris formái A PSA komplex és nem komplex formában kering a plazmában (67-69). Kötött formájában endogén proteáz inhibitorokkal képez komplexet, elsődleges funkciója: szerin-proteáz. A keringő PSA többsége irreverzibilis komplexet képez az ACT-vel, egy
22
meghatározatlan hányada A2M-hez kötődik (70, 71). A szabad PSA ás a PSA-ACT valószínűleg enzimatikusan inaktív (72). Mindegyik PSA molekulának öt különböző immunreaktív antitestkötő helye (epitopja) van. (73) A PSA tesztek antitestkötés alapján mutatják ki az össz PSA-t, a PSA-ACT-t, és a szabad PSA-t (69, 73). Nagy mérete miatt az A2M teljesen körbeveszi a PSA molekulát (74) ezzel blokkolva az epitopokat, tehát így ez nem mutatható ki. A szabad PSA-nak és a PSA-ACT-nek három közös immunreaktív epitopja van (73). 7-3-2. PSA mérése Jelenleg számos kit van forgalomban a PSA mérésére. A két leggyakrabban használt Európában: 1. Tandem R ( Hybritech) amely monoklonális antitesteteket használ. Normál érték: 0.0 – 4.0 ng/ml. 2. Pros-check (Yang) amely poliklonális antitesteket használ. Normál érték: 0.0 – 2.5 ng/ml. Egy bizonyos számítással
konvertálni lehet az egyik értéket a másikra és viszont
szintén (75). A Pros-check kit = 1.4 – 1.8 x Tandem-R, vagy P = 1.4 – 1.8 x M. T. A. Stamey és mtsi szövet
(76, 77)
megállapították, hogy 1 gr benignus hyperplasia
0.3 ng/ml/gramm-al emeli a PSA-t a Pros-check és 0.5 ng/ml/gramm-al a
Tandem-R esetében. Ugyanakkor ezek az értékek carcinoma szövet esetén a következő: 3.5 ng/ml/gramm és 5.6 ng/ml/gramm következetesen. A különböző kitek a szabad és az ACT PSA-t detektálják. Az egyik kit mérésbeli különbségét a másiktól a különböző antitestek különböző affinitása magyarázza az epitopokhoz. 7-3-3. A PSA mérését befolyásoló tényező •
Gyógyszerek: az Alfa-1-adrenerg antagonisták nem befolyásolják (78), ellentétben a Finasteriddel (2. tip. 5 alfa reduktaz szelektív blokkoló), amely 5 mg/nap dózis mellett 6 hónapig alkalmazva 50%-al csökkenti az értékét (79).
23
•
Betegségek: akut prostatitis (80), akut vizelet retentio (81). 50 év felett ejakulaciót követően szignifikáns emelkedés volt látható (82), ezzel szemben 30 év alatti férfiaknál csak minimális hatása volt az ejakulációnak a PSA szintre (83).
•
Manipulációk: prosztata massage, cystoscopia (84), emelkedést okoznak, a prosztata tűbiopszia után 24 órával 6.5 szeresére növekedett a PSA szintje (85).
•
Rutin vizsgálatok: RDV, katéterezés, TRUH, nem okoz szignifikáns PSA szintemelkedést (83, 85, 86) mégis biztosabb az, ha a beavatkozás előtt kerül sor a vérvételre.
7-3-4. A PSA klinikai alkalmazása Annak ellenére, hogy a PSA nem specifikus a carcinomára, mégis talán a leglényegesebb tényező a prosztatacarcinoma korai diagnózisában. (87). Egyre jobban egyetértünk azzal, hogy ha a PSA értéke nagyobb, mint 10 ng/ml, mindenképpen térképbiopsziát kell végezni, ugyanúgy mint ahogyan nyilvánvaló pozitív RDV mellett és ha TRUH hypoechogen képet mutat (88). Direkt összefüggést lehet felfedezni a PSA emelkedett értéke és a klinikai stádium között (89), ugyanakkor a műtét előtti PSA érték nem mindig használható megbízhatóan, ami a betegek szelektálását illeti: tehát, hogy a tumor a tokon belül maradt, vagy már áttörte azt (90). Több szerző is tanulmányozta ezt a kérdést: R. Ravery és mtsi szerint (91) ha a PSA szint nagyobb, mint 25 ng/ml (Yang) az esetek 65%-ban már a tumor átlépte a capsulát. A. W. Partin és mts. (7) megállapításait a következő táblázat mutatja: 10. táblázat PSA (ng/ml)
Carcinoma
Vesicula seminalis
Nyirokcsomó
intracaps.
beszűrtség
beszűrtség
Hybritech
%
%
%
0-4
75
1
1
4-10
53
3
12
10-20
26
18
18
40-50
13
37
25
több mint 50
0
13
74
24
H. Zincke és mts. szerint (92) direkt összefüggés van a PSA értéke és a tumor volumene között: 11. táblázat PSA (ng/ml) (Yang)
Tumor volumen
<10
2.6+-0.4cc
10-20
5.6+-0.9cc
20-50
10.1+-1.6cc
> 50
20.9+-3.8cc
Ugyancsak fontos a preoperativ kivizsgálás miatt a PSA értéke, mivel módosíthatja azt. Ha a PSA szint kisebb, mint 10 ng/ml, akkor a csontscintigráfiát nem kell elvégezni (93). Ugyanakkor ez a marker nagyon jó a postterápias nyomonkövetésre is, legyen az radikális prostatectomia, sugárterápia, vagy hormonterápia. P. Ekman (94) kimutatta, hogy a T3 T4 stádiumú betegeket kezelve akár orchidectomiával, akár total androgén blokáddal, a kezelés megkezdését követően 3-6 hónappal a PSA értéke 10 ng/ml alá esett, ugyanakkor megnövekedett a symptomák nélküli túlélés. A radikális prostatectomiát követően legkésőbb egy hónappal a PSA-nak zéróvá-mérhetetlenné kell válnia, ha a műtét tökéletes volt. Ha az értéke pozitív, akkor az azt jelzi, hogy valamennyi rest szövetet hagyott az operatőr a műtétnél, de ennek a szövetnek a természetét igazán nem ismerjük (95). A műtétet követő PSA "újraéledése" hangosan jelzi, hogy kiegészítő vizsgálatokat kell végezni (mellkas RTG, kismedencei CT, csont scintigrafia, az anastomosis TRUH vezérelt biopsziája) (96). 7-3-5. Totál PSA A kora prosztatarák diagnosztizálásának fejlődése szükségessé teszi a biopszia indikációjának pontosítását. Ez vitathatatlan akkor, ha a PSA szint nagyobb, mint 10 ng/ml, és/vagy a RDV pozitív. Amikor az RDV negativ és a PSA értéke 4-10 ng/ml között van a legvitatottabb a biopszia elvégzése, ebben újabban segít a nem régen
25
bevezetett PSA Free/Total rate. P. Hammerer szerint (97) a fenti esetben 14-26%-ban van rák a biopsziás anyagban. Hasonló eredményről számoltak be a 90. Francia Urológus Konferencián nagy szérián végzett vizsgálatok alapján. A PSA értékének kor szerinti megoszlása, a PSA-D, valamint a PSA velocitása szintén használhatók, ha a PSA értéke 4-10 ng/ml között van. Az M. C. Benson (98) által bevezetett PSA-D a totál PSA és a prosztata volumenének a hányadosa, ha ez nagyobb, mint 0.15 a biopsziát mindenképpen el kell végezni. Hasonló esetekben alkalmazhatók az J. E. Oesterling (99) által meghatározott állandó PSA értékek a változó életkornak megfelelően. A két szélső értéket kiragadva: 40-49 éves korig a normál PSA < 2.5 ng/ml, 70-79 éves korig a normál PSA értéke: < 6.5 ng/ml. Nő a szenzibilitása 60 évesnél fiatalabb egyéneknél, a specificitása pedig 60 évesnél idősebbeknél. Végül a PSA értékének időbeni növekedése (velocitás) (100): ha 0.75 ng/ml/év vagy 20%-nál nagyobb növekedést látunk évente, feltételezhetjük a rák jelenlétét. 7-3-6. Free PSA Ha a PSA értéke a kritikus 4 és 10 ng/ml között van, ezt a zónát nevezzük "szürke, vagy reflex" zónának a free/total PSA ráta nagyban javítja a diagnózis felállítását. Ez a reflex zóna kiszélesíthető 2-10 ng/ml értékig, hogy ezáltal növeljük a senzibilitását (101, 102). Ezen küszöb felállítása azért fontos, mert a prosztatacarcinoma 20-25%-a ebben az intervallumban található, főleg az intraprostatikus rákok. Ha a totál PSA 2-4 ng/ml között van - alacsony küszöb - és a free/total arány 10% alatti, akkor ez 60%-os carcinoma előfordulással egyezik meg (52). Ha a totál PSA 2-10 ng/ml között van magas küszöb - és a free/total arány 25% feletti, akkor 95% valószínűsége van a carcinoma hiányának (103, 104). Ezen két küszöbérték használata egyszerre javítja a sensitivitást és a specificitást, valamint általuk kb. 30%-kal csökkenthető a feleslegesen elvégzett biopsziák száma. A totál PSA sensitivitása 85%, a specificitása 11%, ugyanakkor a szabad PSA esetében ugyanezen értékek 91% és 88% következetesen.
26
7-4. Képalkotó eljárások Ezen eljárások részletes leírása nem célja dolgozatunknak itt csak megemlítésre kerülnek. 7-4-1. • Intravénás urographia : morfológiai és funkcionális vizsgálat egyben amely által pontos képet kaphatunk az üregrendszeri pangásról, a post mictios residuumról, a hólyag morfológiájáról, az uereterekről • Ultrahang: a TRUH (3MHz) a prosztata kontúrját, volumenét, a hasfalat, esetleg a vesicula seminalisokat mutatja, a TRUH (5, 7.5 MHz) a finomabb echostructuralis anomaliákat fedezi fel • Computertomografia: a megnagyobbodott nyirokcsomók megítélésére alkalmas, de csak > 1cm esetében, ugyanakkor a belső architektúrát nem tudja analizálni, így egy normál méretű nyirokcsomóban is lehet micro metasztázis.
Ugyanakkor
alkalmas
loco-regionalis
kiterjedés
megítélésére, de csak aszimmetrikus méretek tekintetében • Mágneses magrezonancia: a kismedencéről a legjobb felvilágosítást adja, mivel az egyetlen a képalkotó eljárások közül, amely 3 dimenziós képet ad, alapja a szövetek eltérő spontán kontrasztja. Az extracapsularis terjedés és a vesicula seminalis beszűrtség ezzel becsülhető fel a legjobban. Contraindikálja: a pacemaker és fémklipek • Csontscintigrafia: része a klasszikus kivizsgálásnak a csontmetasztázis megítélésére • Scintigrafia: újabban monoklonális antitesteket használnak a PSMA ellen, de ez nem tűnik elégségesnek a nyirokcsomó áttét pontos megítélésére 7-4-2. A prosztatacarcinoma képei A transrectalis ultrahang senzibilitása 70%, a specificitása 78% Sanders szerint, melyek egyébként javulnak a RDV és a TRUH vezérelt prosztata térképbiopszia által. A CT-vel és az MR-el kockázatos megítélni az intraprostaticus pathologiai elváltozásokat.
27
7-4-3. A kiterjedés jelei Capsula ruptura: T3-as stádium TRUH-al viszonylag könnyen felismerhető. CT-vel látható a periprostaticus zsír denzitás emelkedése, amely egyébként viszonylag könnyen összetéveszthető a periprostaticus voluminosus vénás plexusokkal. MR-el az 1 cm-nél nagyobb capsula defectus kimutatható, de mégis azt mondhatjuk, hogy ez a módszer nehezen individualizálja a capsula megszakítottságot. 7-4-4. Loco-regionalis kiterjedés A vesicula seminálisok beszűrtsége TRUH-al is megállapítható, de korábban látható CT-vel, és MR-el a vesico prosztatikus zsír beszűrtsége. A hólyagalapra való ráterjedés jól látható TRUH-val, a medencefalra való ráterjedés pedig CT-vel vagy MR-el. A nyirokcsomó beszűrtség CT-vel és MR-el állapítható meg: Az MR-nek két előnye van a másikkal szemben: mégpedig, hogy vele az adenopathia képe tökéletesen különbözik a szomszédos zsírtól és érképletektől, másrészt, a frontális és sagittalis metszet optimálisan vizualizálja a nyirokcsomók pontos helyzetét. 7-4-5. Távoli áttétek A máj metasztázis ultrahanggal és CT-vel, a tüdő metasztázis mellkas RTG-el és CTvel, a csontmetasztázis scintigraphiával, valamint CT-vel és MR-el diagnosztizálható. Összességében elmondhatjuk, hogy a CT és az MR újabban meghatározó szerepet játszanak a betegség kiterjedésének és a nyomon követésének tekintetében.
8. TERÁPIA A prosztatacarcinoma kezelése igen változatos lehet. Hormonterápia, radicalis prostatectomia, sugárterápia, follow-up, illetve ezek kombinálása Ezek aránya egymáshoz képest igen változatos, Magyarországon a hormonterápia vezeti a sort, ezt követi a műtéti és a sugárterápia. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a kezelés bázisa az androgen szupresszión nyugszik,
28
amelyre a betegek 60-80%-a pozitívan reagál. Egy bizonyos idő után, azonban a betegség recidival, vagy progredial, refrakterré válik a hormonterápiára. Még mindig azt mondhatjuk, hogy a betegség az esetek 30-40%-ban a felismerés pillanatában már előrehaladott stádiumban van, tehát nem kurabilis. A mai egyre jobb diagnosztikus módszerekkel azonban, mind több carcinoma kerül korán még kurabilis stádiumban felismerésre, ami a beteg teljes gyógyulását biztosítja. Ugyanakkor, jó lehetőség ez arra is, hogy a betegség természetes evolúcióját megfigyelhessük adott esetben, ha egy idősebb incidentalis carcinomával rendelkező betegről van szó, akinél valószínűleg a halál okaként egy konkomittans betegség fog majd szerepelni. Bármilyen kezelésről van is szó, a túlélés minőségének kell az elsődleges szempontnak lenni, akár kurativ, palliativ. A lehetséges kezelési mód megválasztásánál figyelembe kell venni annak előnyeit és hátrányait. Az aktuális terápiás elképzelés individualis kezelésen alapszik, amely figyelembe veszi, mind a prosztatarák mind a páciens állapotát, és amelyet flexibilisen kell vezetni, azért, hogy bármikor változtathassunk, ha az observált eredmények nem egyeznek meg pontosan az előre számítottal. 8-1. Loco-regionalis terápia A RP - amely aktuálisan az egyetlen kurativ terápia a lokális, intracapsularis T1-T2 stádiumú prosztatarák esetén - amellyel megtartható a természetes vizelési képesség és, ha az lehetséges a sexualis funkció is. A másik lehetőség a sugárterápia, amely lehet külső vagy brachyterápia implantációjával a különböző rádiopharmaconoknak, úgymint a 125-I, 198-Au, és 192-Ir izotóp. A tökéletesen elvégzett műtét - amely lehetséges retropubicus, perinealis behatolásból, illetve az egész világon nem több mint 3 éve végzik a laparoscopos prostatectomiát - a betegnek hosszú túlélést, sőt teljes gyógyulást tud biztosítani. Az ideális alany erre a műtétre az akinek mind a biológiai, mind a valós életkora fiatal, akinek csak egy lebenyét szűrte be a tumor (T2a) és akinél a capsula
29
illetve a vesicula seminalis teljesen érintetlen. Akkor, ha mindkét. lebeny érintett netán a tumor passzálja a kapszulát a sebészi eredmény sokkal kockázatosabb. A T1a és a T1b stádiumú betegek okozzák a több problémát. Mind a lokális betegség túlkezelésére, mind az alulkezelésére vannak tendenciák. A két kezelést egymás komplementereként ajánlják, azokban az esetekben, ahol egyikkel, vagy másikkal nem sikerül elérni a biztos esélyt a gyógyulásra. Sok centrumban elvégzik a RP-t, ha az irradiatio után pozitív biopsziát találnak, ugyanígy, ha RP után a pathologus pozitív sebészi szélt talál, adjuvans radioterápiát alkalmaznak. 8-1-1. RP A műtét részletes leírása nem célja a dolgozatnak de érintőlegesen megemlítjük. A RP a legrégebbi kurativ kezelése a lokális prosztata carcinomának. Európában a 80-as évek elején rehabilitálták, addig inkább a radio- és hormonterápiát részesítették előnyben. Azonban az USA-ban hamarabb elkezdték ezt a műtétet, így az ottani eredmények miatt, amelyek nagyon jók voltak mind a beteg általános állapota, mind pedig a túlélés szempontjából, először Nyugat-Európában, majd később Közép-Kelet Európában is elterjedt (105-107). Az egyre precízebb technikával mind a korai; mind a késői szövődmények száma egyre csökkent (vérzés, rectum sérülés, anastomosis ruptura, fistula, illetve urethro-vesicalis strictura, incontinentia, impotentia). 1992-ben P. C. Walsh először írta le az idegkímélő technikát, így mivel láthatóan az erectio képessége is megmaradhat bizonyos esetekben, még szélesebb körben elterjedt (108). Klasszikus retropubicus technika A beteg hanyatt fekve, Trendelenburg helyzetben van, azért, hogy minél jobban megnövelhessük a pubo-umbilicalis távolságot. Alsó-median laparotomiából hatolunk be és a műtét a staging lymphadenectomiával kezdődik. A nyirokcsomók eltávolításra kerülnek (csak akkor végezzük, ha PSA > 10 ng/ml, N.: 0.0 - 4.0 ng/ml), az a. iliaca externa, a. n. obturatorius és az iliacalis bifurcatio háromszögéből. A totális RP a neuro-vascularis bandelett preservatiójával nem mindig lehetséges, ez a tumor elhelyezkedésétől függ elsősorban. A két nervus a prosztata postero-lateralis
30
szögletében lévő pediculusban fut, az apex felé haladva V alakban közelítve egymáshoz. Ha a tumor beszűri a prosztatát ezen a területen, akkor nyilvánvalóan a cél a teljes ablascitas onkológiailag (negativ sebészi szél) nem pedig a sexuális funkció megtartása (108). Perinealis technika A perinealis behatolásnál a beteg kőmetsző helyzetben van, a csípője hyperflexióban. A lymphadenectomia vagy nem kerül elvégzésre (ha a PSA < 10 ng/ml), vagy kétoldali inguinalis feltárásból, vagy pedig újabban laparoscopos technikával végzik pár nappal a nyitott műtét előtt. Előnye többek között a min. vérveszteség, illetve, hogy a vesicourethralis junkció kiképzése kényelmes az operatőr számára, hátránya a viszonylag több pozitív sebészi szél, illetve, a betegek valamivel később nyerik vissza kontinenciájukat a műtétet követően. Laparoscopos technika Az elsőt 1992-ben az amerikai W. Schuessler (110) végezte, majd 1997-ben szintén ő és R. V. Clayman (111) közölte az első nagyobb szériát 9 betegről. Ezt követően a francia C. C. Abbou (112), B. Guillonneau (113), valamint a német J. Rassweiler (114) nevét kell megemlíteni, mint ezen technika tökéletesítőit. Végül az utóbbi 3 évben kezdett elterjedni, amely azonban a mai napig még nem vált rutin eljárássá, mert egyrészt speciális technikai felszereltséget, másrészt speciális sebészi képzettséget igényel, amelyet csak hosszú és költséges képzés után lehet megszerezni. Vitathatatlan az, hogy ez után a technika után a legrövidebb a post operatív szak, a betegek a 4. vagy az 5. napon elhagyják a kórházat, katéter nélkül, panaszmentesen. Ami a szövődményeket illeti, C. C. Abbou (112) saját beteganyagán (102 beteg) a következőkről számolt be: strictura 4%, pozitív sebészi szél 17%, és 6 hónap után a betegek 93%-a continens és a szexuális funkció 55%-ban (műtét előtt 80%-ban) megtartott. Ez azért lehetséges, mert ezzel a módszerrel vizualizálható a legjobban a műtéti terület (ráadásul nincs vérzés), így a pediculus preservatio is tökéletesen elvégezhető. Az USAban és egyes Nyugat-Európai Klinikákon már csak laparoscopos RP történik. Kontraindikációja nincs, amelyik RP nem végezhető el laparoscoposan az a
31
hagyományos technikával sem. 8-1-2. Sugárterápia A lokális prosztatacarcinoma kezelésében Európában a második helyen áll. Indikáció: T2b stádium felett általában nem végzik. Indokolt, ha a PSA értéke 10 ng/ml körüli, és 7-10 éves túlélés várható. Mellékhatások: a.) főleg rectum eredetük: diarrhae, tenezmus, de vannak a b.) késői komplikációk között invalidusak is mint: urethra stenosis, cystitis, recidivalo haematuria, incontinentia, impotentia Külső vagy konvencionális: általában 6–7 hétig folyik a kezelés 70 Gray sugárdózissal, de a besugárzás alatt érintve van a teljes kismedence is. Ez idáig nem tudták bebizonyítani, hogy a nyirokcsomólánc besugarazása befolyásolja-e a túlélést. Ugyanakkor ez biztosan nem kedvezőtlen, főleg, ha a Gleason score > 7, és a PSA > 20 ng/ml. A vesicula besugárzása direkt veszélyt jelent a rectumra. Konformalis: Sokkal jobb hatásfokú, a célzás 8 mezőben történik, a dózis akár 80 Gray fölé is mehet, nem veszélyezteti a környezetet Brachyterápia: TRUH kontroll alatt implantált radioaktív tűkről van szó, amelyek a pozíciójuknál fogva homogén irradiációt tesznek lehetővé. A prosztata csaknem 90%-a kerül besugárzásra, 140 Gray dózissal.
8-2. A generalizált prosztatacarcinoma hormonkezelése Az extracapsularis, metasztatizáló, T3, T4 stádiumú prosztatacarcinoma palliativ kezelésének az alapja az androgén szupresszió Huggins és Hodge óta, akik 1941-ben felfedezték a prosztatarák hormondependenciáját (109). A konvencionális endokrin terápia a bilateralis orchidectomia + oestrogenek adása, a jól ismert
nem
elhanyagolható
mellékhatásokkal,
mint:
cardiovascularis toxicitas, hepatotoxicitas, gynecomastia.
32
psychés
megterhelés,
8-2-1 Történeti áttekintés Harris (1948) teóriája: hypothalamo-hypophyso-gonad tengely: ez feltételez egy neurohormon secretumot (LHRH), amely a porta rendszeren jut el a hypophysisbe. Ez a neurohormon stimulálja a szekrécióját az adenohypophysis LH és FSH-nak amelyek stimulálják a perifériás gonadokat a sexuál steroidok termelésére (115). A. V. Schally 1971-ben Nobel Díjat kap, mert elsőként szintetizálta emlősben a természetes decapeptidet, az LHRH-t (116). A. Dutta és B. J. A. Furr 1985-ben az első analóg LHRH-t szintetizálják (117). A természetes LHRH egy decapeptid, a szintetikus pedig nonapeptid. A decapeptid 6. aminósavjának szubsztituciója, illetve a 10. helyettesítése vagy hiánya az alapja a különböző struktúrájú analóg LHRH-nak. Jellemzőjük, hogy nagyobb az affinitásuk a hypophyisis receptorokhoz, és 15-120-szor aktívabbak, mint a természetes LHRH-k, okozva egyszeri beadás után a brutális LH és FSH emelkedést, majd a következményes sexualhormon növekedést is. Ez a flare-up jelenség az első hét végére tehető. Az analóg LHRH-k ismételt adása a sexuál szteroidok gyors és látványos esését okozza, amely egyenlő a sebészi castrationál elérhetőével (4. hét). 8-2-2. Hypothalamo-hypophizis tengely A hypothalamus neuronjai corticalis kontroll alatt LHRH-t szekretálnak. Az LHRH specifikusan a membran receptorokhoz kötődik, amelyek az adenohypophyisis gonadotropint termelő sejtjeinek felszínén helyezkednek el és ezek a receptorok idézik elő az LH és FSH szekrécióját. Fiziológiásan az LHRH pulzáló módon termelődik így a receptorok csak addig tartják meg aktivitásukat amíg szakaszosan elfoglaltak. Az analóg LHRH hatása Az analóg LHRH hasonlóképpen kötődik, majd a receptorok folyamatos lefoglalásával azok desenzibilizációja történik illetve a receptor-hormon komplexek degradációja miatt (down regulacio) az LH és az FSH szintje lecsökken, így a testosteroné is (10-15-ik nap végére) (118). Addig azonban az FSH és LH mennyiségében észrevehető emelkedés látható a hagyományos agonista hatástól, és ez testosteron kiugrást provokál, annak
33
következményeivel. Ezért blokkolni kell a testosteron hatását a célszerven, így az analóg LHRH adása előtt 3 nappal célszerű elkezdeni az antiandrogen kezelést, majd folytatni az első 4 héten át. Az LHRH agonisták nem befolyásolják a mellékvesekéreg eredetű androgének termelődését. Az analóg LHRH kezelés klinikai hatása A T3 T4 stádiumú betegek 50%-nak vannak klinikai tünetei a diagnózis pillanatában. Közülük 70%-nak kedvező hatású ez a kezelés: csontfájdalom mérséklődése vagy megszűnése, vizelési panaszok csökkenése, általános állapot javulás 2-6 héten belül. Teljes regresszió: 2.5%, részleges regresszió 50%, stabil 25%, már a kezelés elejétől hormonresistentia: 20-25%-ban. Ez utóbbi rossz prognózisra utal. 8-2-3. Hormon resistentia A T4 stádiumú betegeknél már a 18. hónap után bekövetkezhet lokális és metasztatikus tumor növekedés, PSA emelkedéssel együtt. Ennek oka a tumorsejtek heterogenitásában rejlik, mivel azok két csoportra oszthatók: a hormondependes és nondependensre. Az analóg LHRH a második csoportra nem hat, így bekövetkezik ezen sejtek proliferaciója. Ugyanakkor egy malignus transformació-receptor mutació miatt a tumorsejtek elvesztik a hormondependenciájukat, ez az „échappement hormonal„ jelensége. Hormonresistentia kimutatása A PSA emelkedése 6-12 hónappal megelőzi a klinikai tünetek jelentkezését. Meg kell azonban jegyezni, hogy ez sem teljesen megbízható, mivel a PSA értéke nem fog növekedni akkor, ha a differenciálatlan sejtek indulnak proliferációnak, tekintettel arra, hogy azok kevesebb PSA-t exprimálnak, vagy egyáltalán semmit. Ezeknek a tumoroknak nagyon rossz a prognózisa, és az újabb tanulmányok szerint más markerekkel próbálják ezeket a sejteket kimutatni, mint a chromogranin, vagy a NSE. Egyéb módszerek: TRUH, hasi-kismedencei UH és CT, mellkas RTG, csontscan. 8-2-4. Az analóg LHRH kezelés mellékhatásai Flare-up: symptomak exacerbaciója, csontfájdalom, gerincvelő nyomásfokozódás, obstructios renalis insufficiencia, pleuritis: kevesebb, mint 10%-ban. Libidócsökkenés,
34
gynecomastia, bouffées de chaleur: a testosteron inhibició miatt kb. 60%-ban, testis atrophia, spermatogenezis leállással. 8-2-5. Neoadjuvans hormon terápia Mind a radioterápia, mind a RP előtt alkalmazható. Koncepciója:
- RP után az esetek 30%-ban biológiai progressziót látunk - okkult micrometastasisok jelenlétét csökkenti, sőt eltünteti - prosztata volumenét csökkenti - apoptosis fokozódni fog, hála a hormondependens sejteknek - postoperative biológiai recidiva csökkenést okoz
Biológiai regrecidiváról akkor beszélünk, ha 3 hónap alatt háromszor mérve a PSA-t annak értéke nagyobb, mint 0.1 ng/ml. Az ROTG egy tanulmányában összehasonlította azt a két betegcsoportot akiknél neoadjuvans hormonterápiát (4 hónap) majd ezt követő sugárterápiát alkalmaztak, azzal akiknél csak radioterápiát alkalmaztak. TNM stádium T2-T4 volt, PSA: > N, prosztata volumen: > 25 ccm. Az öt éves progresszió nélküli túlélés az első csoportnál 36%, a másodiknál 15% volt. C. Schulman (1993 Bacelona, Urológus Kongresszus): 40-50%ban csökkenti a tumor volumenét, 55%-ban a PSA értéke 4 ng/ml alá esik ( a betegek 86%-a T1-T2 stádiumú volt), javítja a tumor hisztológiai klasszifikációját. L. Boccon-Gibod (1997 Paris, Urológus Kongresszus): a pozitív sebészi szél csökkenése a neoadjuvans kezelés után nem egyenlő azzal a javulással, amelyet várnánk a biológiai progresszió nélküli túlélésben. A kezelés nem transzformálja a klinikailag extracapsularis tumort intracapsulárissá, bizonyítják ezt a pathologusok p. staging-jei. A három hónapos kezelés nem befolyásolja a műtét utáni túlélést. Lokális prosztata carcinomában preoperative nem rutinkezelés. F. M. J. Debruyne (2000 Pécs, Urológus Kongresszus): a neoadjuvans hormonterápiát akár 9-12 hónapig is alkalmazhatjuk, mivel így biztosan eltűnnek a micro metasztázisok, ekkor a PSA értékének 0.00 ng ml-nek kell lenni.
35
A neoadjuvans hormonterápiával kapcsolatban vannak érvek és ellenérvek, a kérdés, amely jelenleg felvetődik: alkalmazzuk-e egyáltalán, és ha igen, akkor meddig.
8-3. A generalizált prosztatacarcinoma cytostaticus terápiája A prosztatacarcinoma kemoterápiára kevéssé érzékeny tumorként ismert. Ennek oka, az egyik hipotézis szerint az, hogy a sejteknek csak kevesebb, mint 10%-a lép be a sejtciklusba, és ezen fenotípusú sejtek expressziójáért a MDR gént, valamint a glutation S transferaz-t teszik felelőssé. A cytostaticus terápia legjobb célpontjai; a gyorsan proliferáló sejtek. Ezt a proliferációs aktivitást többféleképpen vizsgálták: a sejtciklus S fázisa alatti bromdeoxyuridin incorporaciójával, a Ki67 és PCNA exressziójának kimutatásával. Ezen markereknek prognosztikai jelentősége van. A cytostaticus terápia indikációja: a metasztatizáló hormonrezisztens prosztatacarcinoma. A TAB terápia megkezdése után a betegek egyharmada valóban jobban érzi magát, de ez általában csak az első hat hónapig tart, és többségük elhalálozik egy éven belül. Akkor alkalmazzuk, amikor a totál androgén blokád adása mellett – akár szteroid, akár non szteroid antiandrogent alkalmazunk kombinálva analóg LHRH-val, vagy monoterápiaként, illetve, ha a „second line„ hormonterápia ellenére – a PSA szintjének folyamatos emelkedését látjuk annak rendszeres monitorozása esetén, illetve, ha a beteg szimptómái súlyosbodnak. Hatására a betegek 30%-nál javulás következik be, ami a szimptomákat illeti, természetesen akkor, ha a máj, vese és egyéb haematológiai paraméterei egyáltalán lehetővé teszik az adását. Több protokoll is használatos: 5FU, Adriamycin, Vinblastin, Cisplatin, Estramustin foszfát, Etopozid. Az Estramustin foszfát egy oestrogénnal kombinált cytostaticum, mellékhatásai nem elhanyagolhatóak. Mitosist gátló hatása kiterjed az MDR fenotípusú sejtekre is és nem mutat keresztrezisztenciát az alkaloidokkal. Együtt adható más szerekkel, mint: Etopozid, Vinblastin. Az Estramustin foszfát prosztatarák szelektivitását az adja, hogy egy abban koncentráltan található fehérjéhez kötődik EMBP, és amelynek az expressziója a hormonkezelés hatásosságától függ. Ha az EMBP expressziója csökken,
36
ez együtt jár a hormonális kezelés hatására létrejött klinikai regresszióval, ha emelkedik, akkor ez differenciálatlan carcinomára utal. Az Estramustin foszfát kombinált együttadása Etoposiddal a hormonrefrakter esetekben 45-65%-os klinikai javulást eredményez, és a PSA értéke > 50%-al csökken. 8-4. Az incidentális carcinoma terápiája Ez a kategória az, amelyet a T1a-T1b stádiummal definiálhatunk. Ha a tumor jól differenciált és csak legfeljebb három mikroszkópos mezőben található, ez kitűnő prognózisra utal, a kérdés az, hogy egyáltalán kell-e kezelni ezeket a betegeket, akik nagy reménnyel bírnak a hosszú élet tekintetében. Azonban, ezen esetek egy harmada progrediál az első öt évben, így a kezelés teljesen nem vethető el. Sokszor a transurethralis resectio után elvégzett radicalis prostatectomia folyamán derül ki a nyirokcsomók beszűrtsége a betegek egy negyedénél. Ezért az időben elvégzett szisztémás prosztata és vesicula seminalis biopszia egy elegánsabb terápiás megoldást kínál. Ha folyamatos monitorozás mellett a PSA szint emelkedését látjuk, ismét TRUH vezérelt prosztata térkép biopsziát végezhetünk; akár 4-6 havonta is. Az így kapott hisztológiai eredmény birtokában dönthetünk a lehetséges terápiáról; amely lehet sebészi, sugár, vagy akár hormonterápia is.
8-5. A tapintható, de lokális tumor terápiája Ez a kategória az, amelyet a T1-T2 stádiummal definiálhatunk. Az esetek túlnyomó részében a daganat jól differenciált és a nyirokcsomó beszűrtsége minimális. Ezek a betegek, ha relatíve fiatalok, ideális alanyai a radikális prostatectomiának. Az ilyen esetekben a túlélés egyenlő a theoretikusan is várható életkorral. Ez a kategória a tökéletes indikációs területe a radikális prostatectomiának és a sugárterápiának. Meg kell jegyezni, hogy nagy tumor esetén nagy a rizikója az under-stagingnek, amely jelentősen befolyásolja a várható túlélést.
37
8-6. A lokálisan kiterjedt tumor terápiája Ez a kategória az, amelyet a T3-T4 stádiummal definiálhatunk. A tumorok heterogén csoportjáról van szó, amely beszűrheti a környező struktúrákat, kizárva ezzel az összes kurativ terápiás lehetőséget, azonban ha alacsony biológiai potenciállal bír, akkor a túlélés hasonlatos az előzőekével. A betegek legalább felének távoli metasztázisai lesznek a következő 5 évben. Ebben az esetben a következő terápiás lehetőségek adódnak akár kurativ, akár palliativ jellegűek: radicalis prostatectomia + - lymphadenectomia neoadjuvans hormonterápia irradiatio külső besugárzás brachyterápia endocrin terápia
9. PROGNOSZTIKAI ES TERÁPIÁS FAKTOROK 9-1 Prognózis Az infraklinikus prosztatacarcinoma előfordulása főleg az utóbbi tíz évben gyakoribb, köszönhetően a TRUH széleskörű alkalmazásának, a PSA bevezetésének, és a transurethralis prosztata resectio mind gyakoribbá válásának mivel egyre több hisztológiai anyag kerül feldolgozásra. (1967 – 6% - T1, 1990 – 50% -T1) (21). T1a stádium: a tumor majdnem mindig intraprostaticus, a nyirokcsomó beszűrtség csak 2%-os (119). T1b stádium: a Gleason grad-tól függően a nyirokcsomó beszűrtség 5-30%-ig terjedhet. Az összes T1-es stádiumban a nem kezelt, a jól és közepesen differenciált tumorok esetében a túlélés prognózisa hasonlatos. Ennél a csoportnál a grad-nek nagy
38
jelentősége van. Egy francia tanulmány megmutatta, hogy a korai T1-T2 stádiumú, kezeletlen prosztata carcinomának nagyon alacsony a mortalitás, az öt éves túlélés 92.8%. Ha ebből a csoportból kizárjuk azokat, akiknél a tumor G3-as fokozatú, illetve azokat akiknél van kismedencei nyirokcsomó érintettség, az öt éves túlélés szinte 100%-os. Mivel ezek a betegek képezik a célcsoportját a kurativ terápiának, az RP elvégzése után ezen szelektált betegeknél az öt éves túlélés közel 90%-os, ami azt jelenti, hogy a RP elvégzése nincs kedvező hatással a T1-T2 stádiumú prosztatarákra, csak az öt éves túlélést követően. Másodsorban a tumor nagysága nem a túlélést befolyásolja, hanem a lokális progressziót (23). T2 stádium: általában elmondható, hogy down stagingről van szó, és minél magasabb a tumor grádusa annál nagyobb az esély a lokális progresszióra és annál nagyobb a mortalitás is. A prosztatacarcinoma prognózisa mindenekelőtt a tumor volumenétől, és kiterjedésétől függ (extracapsularis terjedés, nyirokcsomó metasztázis, csont és más szervek metasztázisa), de egyéb faktorok, mint a grading, a szöveti és/vagy szérum tumor markerek szintén meghatározóak a terápiás protokollban. Volumen: meg kell jegyezni, hogy a klinikai vizsgálatok 30-40%-ban alulbecsülik a tumor reális kiterjedését, ezt mutatják a hisztológiai final staging-ek (pT). B. A. Lowe és mtsai. (120) és J. Adolfsson és mtsai. (121) kimutatták, hogy a lokális accidentalisan felfedezett -
prosztatacarcinoma progressziójának valószínűsége elhanyagolható (<
0,10 a 10 éves túlélés 90%-os), akkor, ha a tumor kisebb mint a galandula 1%-a és a Gleason score < 4 . Metasztázis: A nyirokcsomó beszűrtség szoros összefüggésben a tumor volumennel és a tumor gradinggel együttesen, tehát mindkettőtől egyszerre függ. A nyirokcsomó áttét rossz prognózisra utal, a mortalitás 18%, progresszió 50% öt éven belül. Viszont a nyirokcsomó mikroszkópos metasztázisának a prognózisa még mindig vitatott. Sokan vélik úgy, hogy egyoldali egy nyirokcsomó mikroszkópos beszűrtség, vagy kétoldali több nyirokcsomó beszűrtség prognózisa hasonlatos a nyirokcsomó metasztázis
39
hiányával. A csont metasztázis magas szérum testosteron értékkel és alacsony vérsejtsüllyedéssel mindig rossz prognózisú. Capsula: A capsula mikroszkópos beszűrtsége esetén a progresszió 3%-os 8 éven belül, míg ha az infiltráció túlterjed a kapszulán, akkor ez 50%-os. A probléma az, hogy a capsula hisztológiailag viszonylag rosszul definiált, a prosztata szövete és a periprostaticus zsír között található. A biopsziás mintán sokszor nehezen identifikálható a carcinoma kiterjedése, mivel hiányozhat a zsírszövet, amely irányadó, helyette reaktív fibrosis látható. Ezért fontos hangsúlyozni, hogy a biopszia mindenképpen terjedjen a kapszulán túlra, beleértve a periprostaticus zsírt is. Ezt a TRUH alkalmazása nagyban segíti. Grading: Pontos leírása megtalálható a 4-2-1. fejezetben. A pre-terápiás PSA érték, a Gleason score, a TNM stádium ismerete alapján A. Partin és mts. (119) (12. táblázat) kikalkulálták az esélyét a 1. prostatára lokalizált carcinomának, 2. capsula, 3. a vesicula seminalis beszűrtségének, illetve 4. a nyirokcsomó áttétnek. 12. táblázat T3a stádiumú beteg RP előtti %-os esélye a….. 1. Prosztatára lokalizált
2. Capsula beszűrtség
carcinoma PSA
0-4
4.1-10
>20
PSA
0-4
4.1-10
>20
Gleason score 40 27 8 5 19 11 2 7 ? 6 1 8-10 3. Vesicula seminalis beszűrtség 0-4 4.1-10 >20 PSA
51 57 5 52 48 7 ? 34 8-10 4. Nyirokcsomó áttét 0-4 4.1-10 PSA
54 29 17 >20
Gleason score 5 7 8-10
7 19 ?
12 26 35
26 36 40
5 7 8-10
40
2 9 ?
3 15 24
11 32 42
PIN: Prosztata intraepithelialis neoplasia, precancerosus állapot. Először J. E. McNeal írta le az 1980-as években mint displasia (122). D. G. Bostwik (123) javaslatára a PIN nevet kapta. Három fokozatot különböztetünk meg a súlyossága szerint: PIN1 (low grade) és PIN 2, 3 (high grade). A PIN ugyancsak a perifériás zónából indul ki nagyobb részt mint a carcinoma, és a PIN 2, 3 fokozatban ugyanúgy megtalálható a basal membran ruptura mint a carcinománál, valamint
ez a fokozat 32%-ban mutat
aneuploidiát, az aneuploidia pedig 55%-ban carcinomával egyenlő. Autopsziás tanulmányok szerint a PIN akár 10 vagy több évvel is megelőzheti a tumort. A low grade PIN megjelenése a férfiakban a 30. életév végén már várható. Ha a biopszia hisztológiája PIN 2, 3 fokozatot mutat, akkor a rebiopsziánál 73% az esély arra, hogy carcinomát találjunk. Ezért annál a betegnél, akinél az első biopszia magas grádusú PIN-t talált, abszolút indikált a második biopszia elvégzése, főleg akkor, ha a PSA értéke is nő (124-126). A PIN önmagában 15x-re emeli a kockázatot és magas rákrizikó arányt jelent, összehasonlítva azokhoz képest, akiknél nem volt identifikálható. A PIN-t nehéz vagy lehetetlen észrevenni sugárterápia után (Bostwik nem publikált megfigyelés). A TRUH nem képes semmilyen különbséget tenni a PIN és a carcinoma között. Perineuralis terjedés: a prosztatarák mindig az anatómiailag kevésbé rezisztens zónák felé terjed, így a neuronok mentén vezetődik, a nyirokerek és egyéb érképletek esetében. A vizsgálatok szerint, a kapszulára való ráterjedés 50%-ban perineuralisan történik, és ez a capsula érintettség a felelős 89%-ban a pozitív sebészi szélért az apexnál. p53 protein: sejtmagi phosphoprotein, amely regulálja a sejtciklus gátlást és az apoptosist. DNS károsodás esetén megállítja a sejtciklust a G1/S fázisban (mitosisba lépés), a DNS repair végett. A Tp53 szupresszor gén pont mutációja esetén a mutáns p53 protein fokozott expressziója látható (127). A mutációk jó része egy egyszerű nukleotid cseréből áll. A génkárosodások általában recesszivek, kivétel ez alól a p53, amely csak egy allél mutációjával jár, ezt a mutációt azonban gyakran a második allél elvesztése kíséri és így teljessé válik a funkció zavar. Immunhisztokémiai módszerrel a prosztatarákok
8-64%-ban
detektálható
41
a
mutáns
p53
(128-131).
Prosztata
carcinomában a p53 over expresszió együtt jár az androgén independens fenotípussal (132). Ha a tumor már hormonrefrakter stádiumban van, a p53 over expresszió az esetek 2/3-ban megtalálható. Szintén hormonrefrakter stádiumban P. Kovisto és I. Rantala (133) azt találták, hogy a p53 over expresszió együtt jár az androgen receptorgén amplifikációval. A p53 down expressziója pedig azt mutatja, hogy a tumor reagál a hormonkezelésre. Ezt saját munkánk is alátámasztja. Proliferatiós markerek: a PCNA, MIB1, Ki67, bcl2 a leggyakrabban használatosak. Itt is szeretnénk utalni saját eredményeinkre, ld. később. A proliferációs index a prosztatarákos szövetben 8-10% körüli értéket mutat, az előrehaladott stádiumban magasabb. Az atrophias prosztataszövetben 0.6%, a hyperplasiában 4%, a PIN esetében annak fokozatától függően 6-11%. A proliferációs index úgy tűnik korrelál a staging-el és grading-el, a túlélés tekintetében (126, 127). p21 WAF1/CIP1: a gént a nem mutáns p53 protein aktiválja és a prosztatarákok 4552%-ban expresszálódik. Expressziója ellentétes összefüggésben van a Gleason grade-el (130, 132). Az a tumor, amelyik p53+ és p21- -itással rendelkezik, rossz prognózisú összehasonlítva azzal, amelyik p53- és p21+ (130). R. L. Byrne szerint (132) nincs összefüggés a p53 over expresszió és a p21 expresszió között. Ez valószínűleg azért van, mer a mutáns p53 képtelen aktiválni a p21-t, viszont így nő a lehetősége a p53 independens p21 aktivációnak. Bcl2: ebbe a családba tarozik még a bcl-X, mcl-1 és a bax. Az első gén volt, amelyik a programozott sejthalálban negativ regulatorként szerepelt. Prolongálja a sejttúlélést és gátolja az apoptosist (134). A prosztata carcinomában 30-74%-ban expresszálódik (131, 132). A bcl2 over expressziója korrelál az androgén rezisztenciával. Amikor ez utóbbi kombinálódik a p53 expresszióval az effektus synergista lesz (131). Egyes szerzők szerint a bcl2 expressziója nincs összefüggésben a klinikai Stage és Grade-el, sem a tumor progresszióval (132, 135). MMAC1-PTEN: Újabb tumor szupresszor gén jelölt. A locusán a „loss of heterozygosity” jelensége a prosztatarák 29-42%-ban jelen van (136).
42
p73: Újabban identifikált gén, amely homológ a Tp53-al. A locusán a „loss of heterozygosity„ jelensége a prosztatarák 5,6%-ban van jelen (137). Apoptosis: Az aktív sejthalálnak ezt a formáját 1972-ben írták le (138). Morfológiailag legelső jelként a sejtmag kromatinállománya a maghártyához tömörül, melyet a sejtmag zsugorodása követ, nemritkán oly módon, hogy a kromatin félholdszerű alakot vesz fel. Ugyanekkor a citoplazma fokozottan eozinofillé válik és zsugorodik. A sejt az apoptosis végső stádiumában fragmentálódhat (vezikularizálódik, ép membránnal körülvett darabokra válik szét), azaz olyan képletek képződnek belőle, amelyek sejtmag- és citoplazma részleteket egyaránt tartalmaznak. Ezeket az apoptotikus testeket (apoptotic body), valamint az egyben maradt apoptotikus sejteket más, fagocitáló képességgel rendelkező – nemcsak makrofágok, hanem a környező parenchyma sejtek is – bekebelezik, és ezzel az apoptosis folyamata teljessé válik. Biokémiailag az apoptosisra általában, de nem kizárólagosan, jellemzőnek tartják a DNS nukleoszóma határok mentén történő hasadását (kb. 185 bázispár, agaróz gélen „létraként’ mutatható ki) (139). A DNS-fragmentumok tört végeinek in situ biokémiai jelölése (Apop-Tag, Tunnel reakció) lehetőséget nyújt az apoptosis immuncitokémiai jelzésére, még a morfológiai változások megjelenése előtt. Az apoptosis kiváltó okaként rendkívül sok anyagot leírtak, mind a szervezetben természetes körülmények között előfordulókat, mind külső tényezőket. Az aktív sejthalált beindító jelek a legkülönbözőbb jelátvivő rendszereket képesek aktiválni. Gyakori kezdő lépés az, hogy Ca2+ áramlik nagy mennyiségben a citoplazmába. Többen igazolták a mitokondriumok szerepét, melyek membránpotenciál változása megelőz minden egyéb folyamatot (az endonukleáz aktivációt és az intracelluláris Ca2+ szintnövekedést is). Ismert, hogy az apoptosist kiváltó faktorok egy része (főként a hormonok és növekedési faktorok) receptorok útján lép érintkezésbe a sejtekkel. A receptor-ligand kötés egy példája a fas-fasL kapcsolat. Egyes sejteken a felszíni fas-receptorhoz (melyet APO-1-nek és TNF-receptornak is leírtak) kötődve a fasL ligand apoptosist indukál. A jelet a sejt belseje felé a TNF-Fas receptorokon levő, „halál domén”-nak is nevezett citoplazmatikus rész közvetíti. Valószínű, hogy a következő állomást a cisztein-proteázok, kiemelkedően az ICE család (interleukin-1β konvertáló enzim - újabban Caspase-k – tagjai jelentik, melyek
43
potenciális célpontjai az IL-1β mellett a poli (ADP) ribóz polímeráz (PARP). Ha a porteáz a PARP-ot elhasítja, akkor az apoptosis beindulhat (140). Az utóbbi időben számos olyan gént, illetve génterméket ismertünk meg, amelyek mai tudásunk szerint apoptosist elősegítő vagy gátló hatással rendelkeznek, mely ugyanakkor az ellentétét, proliferációt gátló, illetve elősegítő funkciót is jelenthet. Különleges szerepet foglal el az apoptosist elősegítése és gátlása szempontjából a bcl2/bax heterodimer. A c-myc nemcsak sejtproliferációt, hanem apoptosist is képes indukálni. Ez a hatás nem függ a sejtciklustól, de a szabályzása még nem tisztázott. A legtöbbet vitatott és vizsgált antiproliferációs, illetve proapoptotikus gén a TP53, illetve annak terméke, a p53 protein. Számos kísérlet alapján tételezhetjük fel, hogy a p53 szerepe az, hogy a sejt genetikai apparátusának (genom, DNS) épségén őrködjön. Ha a sejt károsodik, a p53 expressziója fokozódik, stabilizálódik vagy aktiválódik, és meggátolja a proliferációt mindaddig, amíg a károsodást a sejt nem javította ki. Ha ez nem sikerül, akkor a p53 beindíthatja a programozott sejthalált (apoptosist), megakadályozva így azt, hogy a génhiba az utódsejtekbe kerüljön. A p53 funkciózavarnak egyik oka a gén hibája (mutáció, deléció), a másik pedig az, ha a normál p53 fehérjét valami inaktiválja. A p53 önmaga és bizonyos celluláris fehérjék mellett kapcsolódhat onkoproteinekhez is. Következményként a p53 elveszítheti proliferációt gátló hatását.
9-2. Terápiás indikáció T1-T2 stádiumú carcinoma az, amely radikális és kurativ terápiában részesül. A T1a stádiumban elég a beteg rendszeres klinikai – RDV- és biológiai – PSAfelülvizsgálata (surveillance). T1b stádium esetén ha a beteg jó általános statusban van akkor, javasolt a RP elvégzése, ha nem akkor radioterápia (115). A T2 stádium absolut indikáció a RP elvégzésére, vagy a külső radioterápiára, ez utóbbi velejárója lehet azonban a sugárcystitis, proctitis, retroperitonealis fibrosis. A műtét utáni histo-pathológiai vizsgálat pontosan megadja a pT stádiumot, amely eltérhet a preoperativtől: az esetek 25-33%-ban down stagingről (sous estimatio) van szó (115).
44
10. SAJÁT VIZSGÁLATOK Annak eldöntése, hogy a hypoechogen zóna biopszia elegendő-e az esetleges carcinoma diagnózisához, és a térképbiopszia növeli-e a carcinoma diagnózisának esélyét, mind a hypoechogen zónából származó, mind a térképbiopszia során nyert biopsziás mintákból végeztünk kórszövettani vizsgálatot. Az eredményeket az RDV+ és RDV- esetekben külön is értékeltünk. Vizsgálatainkat azokra a TRUH vezérelt prosztata térképbiopszia eredményeire alapoztuk, amelyeket 1997. november – 2000. január között 102 betegnél végeztünk el a M. H. Központi Honvéd Kórház Urológiai Osztályán. Két nagy vizsgálati sorozatban újabb diagnosztikai és prognosztikai lehetőségeket kutattunk. Az első sorozat eredményei a diagnosztikus pontosságban segíthetnek, míg a második inkább a prognosztikát javíthatja. 10-1. 77 betegnél pozitív RDV miatt, 25 betegnél negativ RDV miatt került sor a mintavételre. Ha RDV+ volt, a TRUH 30%-ban talált hypoechogen zónát, ha a RDVvolt, ez az előfordulás 16 %. volt. Feltételezésünk az volt, hogy a prosztatacarcinoma diagnózisának a valószínűsége párhuzamosan növekszik a kivett biopsziás minták számával. Vizsgálataink ennek a feltételezésnek a megerősítésére vagy cáfolására irányultak. 10-2. 158 T1 és T2 stádimú prosztatacarcinomás beteg került RP műtétre. Ezen betegek 15.2%-nál egy biopszia volt pozitív. Felbecsülték a pozitív sebészi szélt (M+), az extracapsularis terjedést (C+), azoknál akiknél egy biopszia volt pozitív (I csoport), és azoknál is akiknél egynél több biopszia volt pozitív (II. csoport). 10-3. 10 betegnél, akiknél TRUH vezérelt prosztata térképbiopszia történt és akiknél a hisztológia eredménye carcinoma volt, a diagnózis pillanatában meghatároztuk a TNM stádiumot, a Gleason grade-t, az általános klinikai status és a PSA szint már preoperative ismert volt. Ezt követően a betegek TAB terápiában részesültek, majd
45
átlagosan 107 nappal a terápia megkezdése után, ismételten PSA szint és általános klinikai kontroll történt, valamint rebiopsziát végeztünk. A pre- és post terápiás hisztológiai vizsgálat magában foglalta a HE, TUNEL reakciót azért, hogy kimutassa az apoptotikus sejteket, p53, bcl2, és a Ki67 immunfestést. Mind a 10 betegnél észleltük a klinikai tünetek javulását. A vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsuk az ismert és a gyakorlatban már bevezetett prognosztikai faktorok (PSA, Gleason grade, TNM stádium) mellett az apoptosis és mitosis index, a p53, bcl2 és a Ki67 expresszió és ezek változása hormonkezelésre felhasználható-e a prosztatarák prognosztikájában és a terápiás hatás előre jelzésében.
11. A PROSZTATA TÉRKÉPBIOPSZIA KIVITELEZÉSE 11-1. A TRUH vezérelt szisztémás prosztata térképbiopszia A TRUH vezérelt szisztémás prosztata térképbiopszia egy prosztatatérképet realizál, amely aktuálisan a legjobb hatásfokú a prosztatacarcinoma diagnózisában. (3-5). Ráadásul ez a metódus segíti az extracapsularis terjedés preoperativ felbecsülését, így csökkenti a preoperativ down staginget. Ugyanakkor általa megkülönböztethető a klinikailag jelentős tumor (amely radikális kezelést igényel) az "infraklinikus" nem jelentős tumortól, amelynek nincs terápiás konzekvenciája (16, 17). Habár a kivett szövetminta tumoros beszűrtségének aránya prediktiv faktornak tekinthető a tumor teljes nagyságára nézve, a kisfokú tumoros beszűrtség nem garantálja a jelentéktelen tumort (12, 142, 143). A TRUH vezérelt hypoechogen zóna direkt biopsziája szintén jelentős a carcinoma felbecsülése szempontjából (6). Ez utóbbi diagnosztikus értékét szemben a szisztémás, random biopsziáéval számos szerző tanulmányozta (45, 97, 144). 11-2. Történeti áttekintés Első etap: Ujjal vezérelt biopsziákat végeztek, koncepció: a tapintható nodulusok 50%a carcinoma. (145). Ezek a biopsziák lokál anesthésiában történtek 14 Gauges tűkkel. Második etap: 1981-ben H. H. Holm (146) leírta az első ultrahang vezérelt biopsziát.
46
1989-ben S. Torp Pedersen (147) először írta le a Byopti-gun használatát 18 Gauges tűkkel anesthésia nélkül. Harmadik etap: 1990-es évektől TRUH vezérelt szisztémás, random biopsziát végeznek. 11-3. A biopszia technikája A beavatkozást profilaktikus antibiotikus terápia (Metronidazol és Fluorokinolon két nappal korábban kezdve), valamint az előző este és aznap reggeli magas beöntés előzi meg. A beteg a már korábban elvégzett
vérkép, vérzési-alvadási idő, vizelet
bakteriológiai lelettel érkezik. A biopsziát steril műtéti körülmények között végezzük. Osztályunkon a következő eszközöket használjuk: - biopsziás pisztoly: PRO-MAG Biopty-gun (Manan Medical, USA) és a hozzá való biopsziás tűk, átmérőjük 18 Gague -
multiplane
transrectalis transducer 7.0 MHz, Leopard 2001
(Bruel&Kjaer, Denmark) A mintavétel meghatározott sorrendben történik a következő módon: Először transversalis metszetben a jobb lebenyt biopsziázzuk basis-közép-apex megoszlásban, majd a bal lebenyt, végül longitudinális metszetben biopsziázunk, ugyancsak basis-közép-apex megoszlásban (2-4. ábra).
47
Sorszám:
Név:
Dátum: Vizsg. Orvos:
Szül. dátum:
BIOPSIAS LAP Biopszia típusa:
□ BER □ tru cut
□ TURP
Klinikai stádium: ○ T0 ○ Adenoma ○ T1a ic.cc. < 5% a rezektáumnak ○ T1b ic.cc. > 5% a rezekátumnak ○ T1c Pozitiv biopsia (emelkedett PSA) ○ T2a Tumor < ½ valamely lebenyben ○ T2b Tumor mindkét lebenyben < ½ ○ T2c Tumor mindkét lebenyt érinti
TR séma
PSA Gyanús oldal:
○ T3a Exracapsularis terjedés egyik oldalon ○ T3b Extracapsularis terjedés mindkét oldalon ○ T3c A tumor infiltrálja az ondóhólyagokat ○ T4a Infiltráció: hólyagnyak, rectum, sph.ex. ○ T4b Infiltráció: m. levator, kismedence fala ○ Prostate ferme non nodulaire symétrique ○ Prostate ferme non nodulaire asymétrique
Biopsia lokalizációja: Bázis Közép Apex Ant Hypoech VS Nodulus*
○ jobb ○ bal ○ kétoldali ○ egyik sem
J.
K.
□1 □2 □3 □ 10 □ 13 □ 16 □ 18
□7 □8 □9 □ 11 □ 14
B.
□4 □5 □6 □ 12 □ 15 □ 17 □ 19 □ 20
* Ujjal vezérelt biopszia tapintható nodulusnál Hypoechogen zóna:
Bázis
○ igen ○ nem
UH-os volumen:
Transversale Montanale
3. ábra Biopsziás lap
48
(L
xA-P
xH
Csúcs
)/2=
3. ábra Transzverzális metszet, a biopsziás tű behatolásának pillanata, a hypoechogen laesioba
4. ábra 18 Gauges tűvel vett transzrektális mintának csaknem a teljes hosszában jól differenciált adenocarcinoma képe látható.
Rendszeresen 9 mintát veszünk, de, ha külön biopsziázzuk a két vesicula seminalist, esetleg a tapintható nodulust is, akkor 13 vagy 15 mintavétel is történik.
11-4. Komplikációk A beavatkozás az ambuláns betegellátás keretein belül történik. A mintavétel után, az első tiszta vizeletet követően a beteg az otthonába távozik. A térképbiopszia morbiditása elenyésző: 2.1%, (44, 148) és 9%-nak írják le egyes szerzők (144), hála az antibiotikus profilaxisnak. Az erre a célra speciálisan kifejlesztett pisztollyal és kis átmérőjű tűkkel anesthésia nélkül is jól tolerálható. Százalékos megoszlásban a következő gyakorisággal fordulnak elő komplikációk: haematuria 5-14%, haemospermia 6-9%, rectoragia 0-2%, akut prosztatitis 0-1%. Saját munkánkban az irodalomhoz hasonló szövődményekkel találkoztunk: haematuria 5%, haemospermia 6%, rectoragia 1%, akut prosztatitis 1%.
49
5. ábra Multiplane transducerrel végzett prosztata biopszia képe. (longitudionalis metszetben)
6. ábra Multiplane transducerrel végzett prosztata biopszia képe. (transverzális metszetben)
11-5. A biopszia prognózisa Ha feltételezzük azt, hogy a pozitív biopsziák száma korrelál a tumor volumenével, akkor ezen pozitív biopsziák számának adatot kell biztosítani a pathologiai végleges staginghez. M. K. Terris és mtsai (16) szerint: ha, hat biopsziából csak egy pozitív, a minta hosszának csak 3 mm-e van beszűrve carcinomával, akkor 30 % az esélyünk arra, hogy a tumor volumene < 0.5 ccm. J. I. Epstein (149) szerint kis volumenű tumort feltételezhetünk akkor, ha az egyetlen pozitív biopsziának a tumoros beszűrtsége < 3 mm, és a Gleason score = < 4. D. A. Ackerman (150): azoknál a betegeknél, akiknél egynél több pozitív biopszia volt található a pozitív sebészi szél 15%. V. Ravery (91): ha a PSA-D > =0,6, ha pozitív biopsziák tumoros beszűrtsége > = 66.7%, ha capsula perforatio történt, és ebből a három kritériumból kettő teljesül, akkor postoperative szakban 90%-ban biológiai progresszió várható.
50
G. Vallancien (151) szerint a vesicula seminalmisok biopsziájának pozitivitása az esetek 50%-ban egyenlő a nyirokcsomó metasztázissal, és 100%-ban a capsula perforatio meglétét jelenti. S. I. Bastacky (152) kimutatta, hogy perineuralis invázió esetén a PPV 93%-os ami a capsula perforatio pozitivitást illeti. G. F. Daniels (46) kimutatta, hogy a léziónak megfelelő pozitív biopsziák kontrolateralisan és homolateralisan arányban állnak az ugyanazon oldali capsula perforatióval (28% és 72%). V. Ravery (91) szerint a PPV 90%-os a capsula beszűrtséget illetően, ha a capsula biopsziák pozitívak.
12. ANYAG ÉS MÓDSZER 12-1. Összesen 102 betegnél történt térképbiopszia, 77 esetben pozitív RDV, 25 esetben negativ RDV miatt. Az RDV+ betegek átlagéletkora 71.66±8,84 év (median: 71 év, range: 55-88 év), az RDV– betegek átlagéletkora 67.11±7.65 év (median: 68 év, range: 52-83 év) volt. A szérum PSA szint az RDV+ esetekben 59.47±270.83 ng/ml (median: 63.08 ng/ml, range: 0-2210 ng/ml), az RDV– esetekben 8.85±8,18 ng/ml (median: 8.70 ng/ml, range: 0-41.8 ng/ml) volt. A PSA-t az AXSYM PSA Monoclonalis test Kit-el (Abbott, USA) határoztuk meg, ezzel a kittel a normál érték: 0.0 – 4.0 ng/ml. Az RDV negativ esetekben a biopszia indikációját a 4 ng/ml feletti PSA érték jelentette. A térképbiopsziákat az előzőekben (10-3. fejezet) részletesen leirt eszközökkel végeztük. A biopszia technikájában a M. I. Resnick (4) és G. Gasman (153) által leirt metódust követtük és amelyet fent (10-3. fejezet) részleteztünk.
51
Formalinos fixálás, paraffinba ágyazás, majd 8 mikrométeres metszés után, HE festést végeztünk. A következő hisztopathologiai kategóriákat állítottuk fel: - CA - BPH - CP - PIN 12-2. 1988 áprilisától 1995 januárig 158 T1-T2 stádiumú prosztatarákos beteg került RP műtétre. Minden beteg prosztata rákját TRUH vezérelt sextans biopsziával diagnosztizáltuk, Bruel and Kjaer 1846-os ultrahangkészülék és 7 MHz-es transducer alkalmazásával. Az eltávolított prosztatát Stanford methodus szerint dolgoztuk fel hiszto-pathologiailag. Két csoportot tanulmányoztunk: az I. csoportnál egy biopszia volt pozitív a hatból, a II. csoportnál egynél több. Összehasonlítottuk a preoperativ biopszia és a műtét utáni prosztata praeparatin Gleason score-ját és a biopsziával vett szövet százalékos tumoros beszűrtségét. Az utánkövetés átlagosan 24 hónap volt és mindegyik pácienst legkevesebb 6 hónapig követtünk (range 6-90, median 29). A tumor volumen meghatározást mint indirekt faktort vettük figyelembe a nagy volumenű tumoroknál. A két csoport biológiai progresszióját követtük és azt vizsgáltuk, hogy van-e szignifikáns különbség a betegség kimenetelében a csoportok között, azaz, hogy jobb prognózist jelent-e az, ha csak egyetlen biopsziás minta mutat pozitivitást. A sebészi szél tumoros beszűrtségét vagy infact voltát az eltávolított prosztata felszínének tus-festésével kombinált hisztológiai vizsgálattal állapították meg. A biológiailag, ill. klinikailag rekurrens esetek számát és a tumor-pozitív biopsziás minták számát vetettük össze egymással. A biológiai visszaesést a szérum PSA szint postoperatív emelkedésével állapítottuk meg, a Yang-féle hypersensitiv polyclonalis test alkalmazásával, határértéknek véve a 0.1 ng/ml-t. A klinikai visszaesést a tumor nyilvánvaló növekedése alapján (RDV, TRUH) és áttétek megjelenése alapján (mellkas rtg, CT, csont scan) állapítottuk meg. A két csoport (egy pozitív biopsziás minta és több
52
pozitív biopsziás minta) közötti klinikai és biológiai különbségeket chi négyzet próbával vizsgálták statisztikailag. Statisztikailag szignifikánsnak tekintették a különbséget, ha p < volt, mint 0.05. A 158 operált betegen kívül 15 olyan, nem operált kontroll beteget is vizsgáltak, akiknél egyetlen biopsziás minta volt pozitív. Ezek a betegek azért nem kerültek műtétre, mert vagy elmúltak 75 évesek, vagy elzárkóztak a radikális terápiától. Esetünkben az átlagos utánkövetési idő 22 hónap (6-48) volt és a un. watcful-waiting hat havonta ismétlődő RDV-ből és a szérum PSA-szint meghatározásából állt. 12-3. 10 betegnél (átlagéletkor: 70.2 év) végeztünk endorectalis TRUH vezérelt prosztata térképbiopsziát, vagy emelkedett PSA érték, és/vagy pozitív RDV miatt. A hisztológiai procedúra magában foglalta: a formalinos fixálást, a paraffinba ágyazást, és a 8 micromer-es metszés utáni HE festést. A diagnózis minden esetben adenocarcinoma volt. A tumorszövetből meghatároztuk a Gleason gradet, az apoptosis és mitosis indexet, valamint a p53, bcl2 és Ki67 expressziójának mértékét. Az apoptotikus sejteket azok morfológiai jelei és a TUNEL reakció (Apop-Detec, DAKO, Denmark) által azonosítottuk. Az apoptosis és mitosis index 2000 sejt számolására épült. A p53, bcl2 és Ki67 immunreakcióhoz DAKO (Denmark) ellenanyagot használtunk. Eredményeinket az 55. oldalon található táblázat tartalmazza: az + (20-40% pozitivitás), a ++ (50-60% pozitivitás), a TNM a hagyományos klinikai módszerekkel lett meghatározva, a PSA-t a kezelés elején és végén is ugyanazzal a Byk Gulden kittel határoztuk meg (Byk Sangtech, Germany). A betegek különböző TAB terápiában részesültek. Átlagosan 107 nappal (98-124) a terápia megkezdése után elvégeztük a második térképbiopsziát. A biopsziás anyagban ismét meghatároztuk az apoptosis és mitosis indexet, a p53, bcl2 és Ki67 pozitivitást. PSA kontroll és részletes klinikai vizsgálat következett. A második biopszia és ezen dolgozat megjelenése közötti idő, átlagosan 14.6 (6-21) hónap, ez alatt az idő alatt a betegeket nyomon követtük.
53
13. EREDMÉNYEK 13-1. 77 RDV+ esetből 23 esetben találtunk hypoechogen zónát (30%). A hisztológiai lelet ebből a 23 esetből csak 5 (21.7 %) esetben volt CA, és ez az összes pozitív RDV-t figyelembe véve 6.5%. Mindazonáltal a térképbiopszia a 77 RDV+ esetből 48-ban (62%) CA-t detektált. Ezen túl, 43 esetben CA volt diagnosztizálható a prosztata egyéb részéből a kivéve a hypoechogen zónát, és 5 esetben mind a hypoechogen zóna, mind a prosztata egyéb része tartalmazott CA-t. Összesen tehát 29 RDV+ esetben nem talált a térképbiopszia CA-t (fals pozitivitás 38%). Ezeket az adatokat tartalmazza összefoglalóan a 13. táblázat. 13. táblázat Hypoechogen zóna (HZ) és carcinoma 77 RDV pozitív beteg esetében Esetszám
HZ
77
23 (30%)
Carcinoma HZ-ben 5 (6.5%)
Carcinoma non-HZ-ben 43
Összes carcinoma 48 (62%)
A 25 RDV – esetből csak 4 esetben találtunk hypoechogen zónát (16%) de az ezek direkt biopsziája utáni hisztológia nem mutatott CA-t. Ugyanakkor a 25 RDV- esetben a térképbiopszia 4 (16%) CA-t diagnosztizált. Ez 16%-os fals negativitást jelent. A fentieket 14. táblázatban összegeztük. 14. táblázat Hypoechogen zóna (HZ) és CA 25 RDV negatív beteg esetében Esetszám
HZ
25
4 (16%)
Carcinoma HZ-ben -
Carcinoma non-HZ-ben 4 (16%)
Összes carcinoma 4 (16%)
Az alábbi táblázatban látható az, hogy a 9 vagy annál több kivett mintából hány volt pozitív, a CA pozitív esetekben. Figyelemre méltó, hogy 10 esetben csak egy biopszia volt pozitív. Ezek közül hét esetben RDV pozitivitás, három esetben RDV negatívvitás állott fenn Mind a kilenc mintában csak 11 esetben volt pozitivitás észlelhető, melyből az következik, hogy egyetlen biopszia vétele csak ezekben az esetekben lett volna
54
diagnosztikus értékű. A carcinoma pozitív biopsziás anyagok (15. táblázat) nagyobb hányadában a daganatszövet jelen volt ugyan, de változó méretben, ezért ezek a minták csak a diagnózis és a Gleason grade meghatározására voltak elegendők, de a később más anyagon elvégzett apoptosis és mitosis, valamint p53, bcl2 és Ki67 vizsgálatokra nem voltak alkalmasak. 15. táblázat CA pozitív biopsziás minták száma CA pozitív esetekben CA + minták száma esetenként CA szám pozitív esetek RDV+ 48
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Többi
7
5
1
6
4
3
4
4
11
3
RDV -
3
1
10
2
Összesen
4
Arra vonatkozóan, hogy a nem carcinoma pozitív biopsziás anyagokban milyen kórszövettani elváltozásokat észleltünk, a következő táblázatban részletezzük a 102 esetben elvégzett térképbiopszia hisztológiai eredményeinek megoszlását: CA, BPH, CP, PIN szempontjából (16. táblázat). 16. táblázat Hisztológiai változatok 77 RDV pozitív és 25 RDV negatív prosztatás esetben RDV +77
RDV - 25
CA
31 (40.2%)
1 ( 4%)
CA + BPH
13 (16.9%)
3 (12%)
CA + CP
4 ( 5.2%)
-
BPH
6 ( 7.8%)
11 (44%)
CP
5 ( 6.5%)
1 ( 4%)
CP + BPH
6 ( 7.8%)
2 ( 8%)
BPH + PIN
5 ( 6.5%)
2 ( 8%)
Normál
7 ( 9.1%)
5 (20%)
55
A carcinoma összesen 32 esetben önmagában volt kórismérve, összesen 16 esetben benignus hyperplasiával, 4 esetben chronicus prostatitissel együtt. Feltünően kis számban (összesen 7) találtunk PIN-t, ami valószinüleg arra vezethető vissza, hogy az anyagot tűbiopsziákkal nyertük, így bizonyos területek a vizsgálat látóteréből kiestek. A diagnosztizált 52 prosztata carcinomás beteg esetében, 22 esetben RP történt, és 30 esetben hormonterápiát alkalmaztunk. 13-2. 158 beteg került RP műtétre. 24 (15.2%) betegnél egyetlen pozitív biopszia volt (I. csoport): ezeknél a pozitív sebészi szél (M+) és az extracapsularis terjedés (C+) biológiai recidiva incidenciáját az 17. táblázat mutatja. 17. táblázat A T1-T2 prosztata rák miatt radikális prostatectomiával kezelt betegek tumorának pathologiai és biológiai jellemzői, a pozitív biopsziás minták számához viszonyítva Pozitív
Betegek száma
Tok
Pozitív
Pozitív
Biológiai
biopsziák
(%)
áttörés
sebészi szél
ondóhólyag
visszaesés
(%)
(%)
száma
(%)
1/6
24/158 (15.2)
29.2
16.7
8.3
26
> 1/6
134/158 (84.8)
70
46.5
15
49.5
> 4/6
42/158 (26.6)
87.5
50
21.4
66
Azok a betegek akik 3-nál több pozitív biopsziával rendelkeznek különösképpen nagy rizikójú csoportba tartoznak, ami a klinikai-pathologiai és biológiai vizsgálatokkal megállapítható kedvezőtlen sajátságokat illeti. Hat betegnél, akiknél a biopszia hosszának csak kevesebb mint 10%-a volt beszűrve tumorral, a betegség intracapsularis maradt. Akiknél a biopszia teljes hossza tumoros volt, mind extracapsularis terejedést mutattak (P3). Az 1. Csoportban a biopszia Gleason score diagnosztikus pontossága csak 38.7% volt, összehasonlítva a teljes széria 41%-ával, azaz 49%-os alulértékeléssel állunk szemben. A primer grade pontossága 45.5% volt (ellentétben a teljes széria 65.2%-ával) a seconder grade pontossága 45.5%, amely érték identikus a teljes szériánál
56
nyerttel (18a/b. táblázat). A csoport 15 konzervatív kezelést kapott beteg közül 9-nél biológiai progressziót talátunk. A közepes tumoros beszűrtség náluk 2.7 mm volt, összehasonlítva a progresszió nélküli csoportban mért 3.3 mm-el.
18/a. táblázat A Gleason grade értékelésének pontossága az I és II csoportban Találati arány Pontosság (%) Összes (+) 4 5 6 biopszia 1/6
0
2
7 8 9
Teljes
5 4
12
2 (14.3)
(I. csoport) >1/6
0
0
1
0
Pontatlanság (%)
1
4 5 6
7 8 9
Teljes
2
1 2
15* 4**
1 24
8
1 2 1 7 (41.2) 6 6
19 (61.3) 25*
3 1 2 15 18 (93.8) (42.9) 2 7 16 7 8
8** 33 (57.9) 40*
10 12 (58.8) (38.7) 21 1
2
12 (85.7) 5 8 0 2
1 (6.2)
(II. csoport) 0
1
2
23 24 (57.1) (42.1) 26
5
2 36 2
Összesen 3 (10)
33 36 (56.9) (40.9)
* felülértékelt, **alulértékelt
57
27 (90)
4
3 3 25 (43.1)
12** 52 (59.1)
18/b. táblázat A Gleason grade értékelésének pontossága az I és II csoportban Elsődleges Pontosság (%) Összes (+) biopszia 1/6
2 3
0
7
4
3
5
Teljes
0 10
Másodlagos
Pontatlanság (%) 2
3
4
7
4
5
Teljes
Pontosság (%) 2
3
4
5
Teljes
11* 0
Pontatlanság (%) 2 3 3
0 6
0 4
4
5
4 1
10
1 1** 7 3 10 11 1 12 6 4 10 (I. (45.5) (61.1) (25) (54.5) (46.2) (44.4) (45.5) csoport) (38.9) (75) 2 5 1 8* 0 15 19 1 35 0 0 7 9 8 24 1/6 1 3 4** 15 20 35 8 4 12 7 17 24 (II. csoport) (65.2) (83.3) (74.5) (34.8) (16.7) (25.5) (41.2) (60.7) (53.3) 6 12 1 19 * 0 0 13 9 12 34 Összesen 0 22 22 1 45 1 4 5** 22 23 45 19 5 24 13 21 34 (53.7) (82.1) (65.2) (46.3) (17.9) (34.8) (43.3) (56.8) (50.7)
4 4** 7 5 12 (53.8) (55.6) (54.5) 10 3 13* 0 3 5 8** 10 11 21 (58.8) (39.3) (46.7) 3 14 4 21* 7 5 12** 17 16 33 (56.7) (43.2) (49.3)
13-3. Tíz, hormonkezelés előtt és után is hisztológiailag vizsgált prosztata rákos beteg esetében a klinikai és hisztopathologiai eredményeket a 19/a,b táblázatokban
58
8* 0
* felülértékelt, **alulértékelt
összegeztük.
Teljes
19/a táblázat 10 prosztata carcinomás TAB-al kezelt beteg klinikai és pathologiai paraméterei Betegs zám 1
Ap % 1
2
1
0
++
+
+
0
+
0
2
1
1
1
0
+
+
+
0
+
0
3
0
2
0
0
+
0
0
0
0
0
4
1
2
1
0
0
0
0
0
+
0
5
2
2
2
0
++
+
0
+
+
0
6
1
1
1
0
+
+
+-
+
0
0
7
3
50
2
0
++
0
+
0
+
0
8
1
50
1
0
+
0
++
0
+
0
9
1
10
2
0
0
0
+
0
0
0
10
0
5
2
0
++
0
0
+
+
0
12.5± 19.55
1.3± 0.65
0
Átlag+ 1.1±0.88 SD
Mi %
P53
Bcl2
Ki67
19/b táblázat 10 prosztata carcinomás TAB-al kezelt beteg klinikai és pathologiai paraméterei Beteg- Kezelés szám
Kor
Napok száma
TNM
G
PSA ng/ml Kezelés előtt Kezelés után
Élő
Hónapok száma
1
Z+C
74
112
T2cNxMo
8
6,3
0
+
20
2
L+An
86
124
T3bNoMo
7
18,2
0
+
16
3
L+Ac
55
104
T1cNxMo
6
6,66
0,51
+
19
4
L+An
75
104
T3aNxMo
5
11,9
0,8
+
17
5
L+An
69
95
T2eNxMo
7
6,89
0,7
+
18
6
L+An
65
122
T2cNxMo
4
9,5
0
+
21
7
Z+C
67
104
T3aNoMo
7
23,4
0,9
+
12
8
S+An
69
104
T2cNoMo
9
19,47
0,8
+
9
9
S+An
69
98
T3aNxMo
7
8,2
0
+
8
10
L+An
73
104
T3cNoMo
7
27,8
0
+
6
70.2 107.1± 6.7± 13.8±7.4 0.3±0.3 ±7.5 8.9 1.3 Z: Zoladex depot, C: Casodex, L: Lucrin depot, An: Anandron, S: Suprefact depot,, Ap: Apoptosis index, Mi: Mitosis index, G: Gleason fokozat, Napok száma: A két biopszia közöt eltelt idő, Hónapok száma: A két biopszia diagnózisától eltelt hónapok száma.
A TNM stádium a legtöbb esetben T2-T3, a Gleason grade átlagosan 6.7 (4-9). A vizsgálat lezárásakor minden beteg él. Klinikailag propagatiót nem observáltunk, a PSA
59
értéke minden betegnél emelkedett volt az első biopszia idején és határozottan csökkent a második biopszia idejére. Az első biopsziánál a mitosis index 0-2% között változott (átlag 1.3±0.68 %), míg a második biopszia után a mitosis index minden esetben 0. Az első biopsziánál az apoptosis index 0-3% (átlag 1.1±0.88).
7. ábra Kezeletlen esetből származó biopsziás minta. A nyíllal jelölt sejtek TUNEL
(Apop-Detec)
pozitívak
(Immunperoxidase, 300x).
8. ábra Hormonkezelt esetből származó biopsziás minta. Számos sejt mutat az apoptosisra utaló jeleket (zsugorodott mag és cytoplasma) és TUNEL pozitivitást. (Apop-Detec immunperoxidase, 200x)
A második biopszia után az apoptosis index 12.5±19.95 (1-50) %-ra nőtt meg. Valójában 7 esetben jelentős emelkedés volt megfigyelhető az apoptosis aktivitásban, míg 3 esetben változatlan maradt. Kifejezetten nagy (10% vagy magasabb) apoptosis aktivitást láttunk 3 esetben.
60
Az első biopsziánál 10 esetből 8-ban láttunk p53 aktivitást, míg a második biopsziánál 6 esetben csökkent a p53 aktivitás, míg 4 esetben változatlan maradt. Az apoptosisra és mitosira vonatkozóan a térképbiopsziával nyert anyagok bizonyos fokú heterogenitást mutattak, ami azonban a 2000 tumorsejt leszámolásával kiegyenlítődött. Az első biopsziánál 6 esetben volt jelen a bcl2 expresszió, míg a második biopsziánál 3 esetben volt ez észlelhető. Érdekesség, hogy ezek közül 2 esetben a második biopszia idejére vált pozitívvá a bcl2 fehérje-kimutatás. A Ki67 pozitivitást 7 esetben a sejtek 30-40%-ban észleltünk az első biopsziánál, viszont a második biopszia után ez egyetlen esetben sem volt észlelhető. A tumorsejtek Ki67, bcl2 és p53 expressziója azokban az esetekben volt kifejezett, amikor a Gleason grade > = 7, és azokban kevésbé amikor a Gleason grade = < 6-nak bizonyult.
14. MEGBESZÉLÉS 14-1.
A prosztatacarcinoma diagnózisának klasszikus még mindig a legfontosabb
eszköze a RDV (145), amely nagy fokban segíti az egyéb kifinomultabb módszereket, úgymint az ultrahangot, és az ultrahang vezérelt biopsziát (51). Korábban meg voltak győződve a hypoechogen zóna direkt biopsziájáról, mint a legspecifikusabb methodusról (146). M. Devonec (50), W. H. Cooner (154), és K. K. Hodge (45) összegzett adatai szerint: 880 RDV+ esetben, TRUH-val 761 (86%) esetben találtak hypoechogen zónát, amelyekből csak 394 esetben (52%) tudtak CA-t detektálni direkt hypoechogen zóna biopsziával. A relatív alacsony diagnosztikus képesség vezetett a TRUH vezérelt random prosztata térképbiopszia kifejlesztéséhez (147, 155). P. Hammerer (97) 55.8%, K. K. Hodge (45) 62%-os tumor pozitivitásról számol be ezzel a módszerrel. Tanulmányunkban a CA pozitív esetek aránya a hypoechogen zóna meglétekor alacsonyabb (megközelítően 22%), mint az irodalomban (megközelítően 52%), amelyet az a körülmény magyarázhat, hogy mi a biopsziát randomszerűen vettük nem szelektált esetekben. Amint a hypoechogen area biopsziáját kiegészítettük a
61
szisztémás biopsziával, az arány elérte a 62%-ot, amely megfelel a közölt legjobb eredményekkel (45). Véleményünk szerint a szisztémás térképbiopszia esetében a CA diagnosztikus lehetősége egyenes arányban nő a kivett minták számával. A másik oldalról nézve, a CA számának növekedése jelentősen elmaradna, ha a biopsziák/eset számát csökkentenénk. Mi megerősíthetjük az előzetesen közölt irodalmi adatokat (45, 97, 147, 155), mégpedig azt, hogy egyetlen hypoechogén zóna biopsziája nem elégséges a CA diagnózisában. Az irodalomban közölt adatok szerint (50, 144, 147, 156), a hypoecogen zóna aránya alacsonyabb azoknál a betegeknél, akiknél az RDV-, mint azoknál, akiknél az RDV+. A mi anyagunkban a RDV- esetekben a hypoechogen zóna biopsziájakor nem találtunk CA-t, azonban a térképbiopsziával ugyanezen esetekben 4 CA-t detektáltunk, amely konfirmálja az emelkedett szérum PSA szint jelentőségét az RDV- esetekben (102, 104). 14-2. Az eltávolított prosztata hiszto-pathologiai jellemzői, a tumorvolumen és növekedésének meghatározása azoknál a betegeknél, akiknél a sextans biopszia csak egy pozitív szövetmintát mutatott, segíthet annak eldöntésében, hogy egyetlen pozitív biopszia szigorúan korrelál e a daganat jó prognózisával. Ackerman (150) szerint a pozitív sebészi szél (M+) 15% a RP után azoknál a betegeknél, akiknél egy pozitív biopszia volt, és 47% azoknál, akiknél számos pozitív biopsziát találtak preoperative. Ezek az adatok hasonlóak az általunk észleltekhez (16.7 és 46,5%). Saját munkánk és Ackerman tanulmánya egyaránt azt mutatja, hogy az extracapsularis terjedés incidenciája nő a pozitív biopsziák számával. Terris (16) megállapításával egybehangzóan mi is azt találtuk, hogy a tumor volumen arányos a beszűrt szövetminta hosszával a pozitív biopszián. Epstein (149) szerint kis volumenű tumort felételeztünk, ha 6 biopsziából csak egy pozitív és a tumoros beszűrtség hossza kevesebb mint 3 mm, valamint a grade 4-5-nél nem több. Mindazonáltal egyetértünk az újabb irodalmi adatokkal, amelyek szerint az esetek 50-60%-ban a biopszia pontatlan adatok szolgáltat a Gleason score tekintetében, különösen a kis volumenű tumoroknál (157). A
62
legnagyobb eltérés az alacsony grádusu tumoroknál van, igy tehát a kiválasztott alacsony grádusu betegeknél, nincs garancia arra, hogy a pathologiai végső gradus is alacsony legyen. Számos szerző szerint nagy pontatlanság jellemzi a Gleason score meghatározását, mivel szerintük sokszor túl kis mennyiségű tumor kerül kivételre ezen biopsziák során. Stricker (158) matematikai modellt használt, hogy meghatározza a carcinoma előfordulásának valószínűségét az összes kivett biopsziás mintában. Ez a modell azt mutatja, hogy a tumor volumen korrelálhat a pozitív biopsziák számával. Daneshgari (159) 3 dimenziós prosztata modellt javasol, mely magyarázhatja, hogyan lehetséges az, hogy számos beteg akinél csak egy pozitív biopszia volt a hatból, mégis nagy volumenű tumorral bír, ami rossz prognózisú a RP után. A matematikai modell rámutat, hogy a biopszia pozitivitása egyszerre függ a tumor volumentől, annak a mirigyen belüli eloszlásától, és az alkalmazott mintavételi technikától. Természetesen a klinikai gyakorlatban nagyon nehéz konstans hosszúságú biopsziát venni, főleg, ha ragaszkodunk a periprosztatikus szövethez is. Elképzelhető, hogy egy 3 mm-es tumoros beszűrtség nem ugyanazzal a jelentőséggel bír egy 15 mm-es szövetmintán, mint egy 10 mm-esen. Ennél az oknál fogva az intézetünkben a tumoros beszűrtséget százalékban számoljuk a teljes hosszra nézve nem pedig mm-ben. Cupp (142) szintén úgy találta, hogy a tumor volumenének a felbecsülése TRUH vezérelt biopsziával, a szövetminta százalékos beszűrtségével adható meg, ami a legpontosabb prediktiv faktor, a RP-val eltávolított minta volumenét tekintve. 14-3. A TAB a prosztatacarcinoma egyik lehetséges kezelési módja, amely sok centrumban előnyt élvez más kezelési alternatívákkal szemben, mint a sebészi castratio, vagy a sugárterápia (156). A TAB hatásosságának morfológiai bázisa a teljes androgén depriváció, az apoptosis növelésével és a mitosis gátlásával a carcinomás szövetben (160-162). Számos publikáció leírja a regresszív változások legfontosabb komponensét, a carcinomás sejtek apoptosisát (163-166). A legtöbb publikáció retrospectiv tanulmány (167-170). A szérum PSA szint változása - a klinikai tünetek observálása mellett megbízható és objektív indikátora a terápia hatásosságának. Állandó kérdés az, hogy hogyan prognosztizálhatnánk a terápia kimenetelét, bevezetve új prognosztikai faktorokat, úgymint: onkogének, supresszor gének, proliferációs markerek, éppúgy, mint a tumorszövet apoptosis és mitosis indexét (166).
63
Egyetértünk M. L. Johnson (167) kijelentésével, hogy a p53 és bcl2 expresszió nagyon ritka a szervre lokalizált prosztata carcinománál. A p53 fokozott expresszióját összefüggésbe hozták a sejtploriferáció csökkenéssel azoknál a betegeknél, akiknél a sugárterápia után lokális recidivájuk volt. (171). Nagy arányú p53 sejtmag reaktivitást találtak a sugárral előkezelt, recidiváló tumorokban (172). A szervre lokalizált prosztata carcinoma prognózisa a bcl2 negativ tumorokban volt a legjobb, ott, ahol a Ki67 index is alacsony volt (168). Egyéb tanulmányokban (165, 173) azonban a p53, bcl2 éppúgy mint Ki67 prognosztikai értéke kétesnek tűnik. A terápia alatti, a tumorszövet ismételt biopsziájával nyomon követett tumorszövet hisztológiai változása jelentősen hozzájárult a betegség kimenetelének predikciójához (164, 165, 174, 175). Tanulmányunkban kimutattuk, hogy a TAB terápia hatására a tumorszövetben nőtt az apoptosis és csökkent a mitotikus aktivitás, valamint a p53, bcl2 és Ki67 aktivitás csökkenést is megfigyelhettünk. Figyelemreméltó hogy a p53, bcl2 és Ki67 expressziója kifejezett volt azokban az esetekben, ahol a Gleason grade > = 7.
15. KONKLUZIO A TRUH vezérelt prosztata térképbiopszia segítségével egyre több szervre lokalizált carcinoma detektálható. Eredményeink szerint: a) a hypoechogen zóna biopszia önmagában elégtelen a helyes diagnózis felállításához b) legjobb diagnosztikus eredmény érhető el a hypoechogen zóna biopszia és a térképbiopszia kombinálásával c) szisztémás térképbiopszia esetén a diagnosztikus esély a biopsziák számával párhuzamosan növekszik d) szisztémás biopsziával még olyan esetekben is kiszűrhetők a prosztata rákok, melyekben a rectalis digitalis vizsgálat negativ eredményt adott
64
e) TRUH vezérelt sextans biopszia esetén egyetlen pozitív biopszia nem prediktív a kis volumenű tumorra nézve, és nem garantálja a betegség kedvező kimenetelét a RP után. Prospektiv tanulmányunkban, megmutattuk, hogy a) prosztatacarcinoma
TAB
terápiájának
eredményeként
bizonyos
hisztocytológiai jellemzők, úgymint apoptosis, mitosis, p53, bcl2, Ki67 expressziója párhuzamosan változnak a szérum PSA szinttel b) a kezelés alatti ismételt biopsziával kapott adatok indikátorai a TAB terápia hatásosságának és prediktiv faktornak tekinthetők, ugyanakkor irányt mutatnak arra is, hogy a kezelést fel kell-e cserélni más hormonális terápiával, esetleg ki kell-e egészíteni egyéb kezeléssel 16. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetemet és hálámat szeretném kifejezni Prof. Dr. Szende Bélának tudományos munkámban nyújtott magas szintű támogatásáért, iránymutatásáért. Édesapámnak Szabó Jánosnak, édesanyámnak Molnár Máriának, testvéremnek Dr. Szabó Mariannak valamint sógoromnak Dr. Tobak Zoltánnak, akik mindvégig hűségesen támogattak e munka véghezvitelében. Köszönöm főnökömnek, dr. Végh Attilának, hogy biztosította számomra a lehetőséget, hogy-e munka megszülessen. Köszönettel tartozom magyar- és franciaországi tanítómestereimnek dr. Gervain Mihálynak az orvtudományok kandidátusának, dr. Ruszinkó Barnabásnak az orvostudományok
kandidátusának,
dr.
Végh
Attilának
az
orvostudományok
kandidátusának, dr. Prof. CC. Abbou-nak, dr. Prof. D. K. Chopin-nak. szakmai támogatásukért. Részvételük nélkülözhetetlen alapot jelentett tudományos munkámhoz. Köszönettel tartozom kollegáimnak, Ács Tihamérnak, Simonyi Lászlónak, Engert Zoltánnak, Földesi Jánosnak, Hegedűs Györgynek, Veszprémi Györgynek, valamint franciaországi urológus barátaimnak, dr. Hoznek Andrásnak, dr. Vincent Ravery-nek, dr. Yvonne Barthelemynek.
65
17. IRODALOMJEGYZÉK 1. Stamey T. A., Freiha E. S., McNeal J. E., Redwine E. A., Whittemore A. S., Schmidt H. P.: Localized prostate cancer. Cancer 71, 933-938, 1993. 2. Adolfsson J., Steineck G., Whitmore W. F.: Recent results of management of palpable clinically localized prostate cancer. Cancer, 310-322, 1993. 3. Lippman H. R., Ghiatas A. A., Sarosdy M. F.: Systematic transrectal ultrasound guided prostate biopsy after negativ digitally directed prostate biopsy. J. Urol. 147, 827-829, 1992. 4. Resnick M. I.: Transrectal ultrasond guided versus digitally directed prostatic biopsy: A comparative study. J. Urol. 139, 754-757, 1988. 5. Hodge K. K., McNeal J. E., Stamey T. A.: Ultrasound guided transrectal core biopsies of the palpably abnormal prostate. J. Urol. 142, 66-70, 1989. 6. Catalona W. J., Stein A. J.: Staging erros in clinically localized prostatic cancer. J. Urol. 127, 452-456, 1982. 7. Partin A. W., Yoo J., Carter H. B., Pearson J. D., Chan D. W., Epstein J. I., Walsh P. C.: The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with lolcalized prostate cancer. J. Urol. 150, 110114, 1993. 8. Rosen M. A., Goldstone L., Lapin S., Wheeler T., Scardino P. T.: Frequency and location of extracapsular extension and positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J. Urol. 148, 331-337, 1992. 9. Stamey T. A., McNael J. E., Freiha F. S., Redwine E.: Morphometric and clinical studies on 68 consecutive radical prostatectomies. J. Urol. 139, 1235-1241, 1988.
66
10. Paulson D. F., Moul J. W., Walther P. J.: Radical prostatectomy for clinical stage T1-2 N0 M0 prostatic adenocarcinoma: long term results. J. Urol. 144, 1180-1184, 1990. 11. Bostwick D. G.: Gleason grading of prostatic needle biopsies. Correlation with grade in 316 matched needle biopsies. Am. J. Surg. Path. 18, 796-803, 1994. 12. Ravery V., Szabó J., Toublanc M., Boccon-Gibod L. A., Billebaud T., Hermieu J. F.: A single positive prostate biopsy in six does not predict a low-volume prostate tumour. Br. J. Urol. 77, 724-728 1996. 13. Epstein J. I., Pizov G., Walsh P. C.: Correlation of pathologic findings with progression after radical retropubic prostatectomy. Cancer 71, 3582-3593, 1993. 14. Cheng W. S., Frydenberg M., Bergstralh E. J., Larson-Keller J. J., Zincke H.: Radical prostatectomy for pathologic stage C prostate cancer: Influence of pathologic variables and adjuvant treatment on disease outcome. Urology 42, 283291, 1993. 15. Catalona W. J., Bigg S. W.: Nerve-sparing radical prostatectomy: Evaluation of results after 250 patients. J. Urol. 143, 538-543, 1990. 16. Terris M. K., McNeal J. E., Stamey T. A.: Detection of clinically significant prostate cancer by transrectal ultrasound guided systematic biopsies. J. Urol. 148, 829-832, 1992. 17. Irwin M. B., Trapasso J. G.: Identification of insignificant prostate cancers: Analysis of preoperative parameters. Urology 44, 862-868, 1994.
67
18. Epstein J. I., Walsh P. C., Brendler C. B.: Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: The Jonhs Hopkins experience with tumors found on transurethral resection (stages T1a and T1b) and on needle biopsy (stage T1c). J. Urol. 152, 1721-1729, 1994. 19. Hammerer P., Huland H., Sparenberg A.: Digital rectal examination, imaging and systematic-sextant biopsy in identifting operable lymph node negativ prostatic carcinoma. Eur. Urol. 22, 281-287, 1992. 20. Woolf S. H.: Public health perspective: The health policy implications of screening for prostate cancer. J. Urol. 152, 1685-1688, 1994. 21. Boring C. C., Squires T. S., Tong T.: Cancer Statistics. CA Cancer J. Clin. 41, 1936, 1991. 22. Feldman A. R., Kessler L., Myers M. H., Naughton M. D.: The prevalence of cancer. Estimates based on the connecticut tumor registry. N. Eng. J. Med. 315, 1394-1397, 1986. 23. Berlie J., Rezvani A.: Le cancer de la prostate. Bilan epidemiologique en France. Bull. Cancer-Paris 72(5), 391-404, 1985. 24. Giovannucci E., Rimm E. B., Wolk A., Ascherio A., Stampfer M. J., Colditz G. A., Willett W. C.: Calcium and fructose intake in relation to risk of prostate cancer. Cancer Res 58(3), 442-447, 1998. 25. Iczkowski K. A., Bassler T. J., Schwob V. S., Bassler I. C., Kunnel B. S., Orozco R. E., Bostwick D. G.: Diagnosis of "suspicious for malignancy" in prostate biopsies: predictive value for cancer. Urology 51(5), 749-757, 1998. 26. Bostwick D. G., Qian J., Frankel K.: The iIncidence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsies. J. Urol. 154, 1791-1794, 1995.
68
27. Orozco R. E., O’Dowd G., Kunnel B., Miller C., Veltri R.: Observations on pathology trends in 62537 prostate biopsies obtained from urology private practices in United States. Urology 51, 186-195, 1998. 28. Wiley E. L., Davidson P., McIntire D. D., Sagalowsky A. I.: Risk of concurrent prostate cancer in cystoprostatectomy specimens is related to volume of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Urology 49, 692-696, 1997. 29. Harvei S., Skjerten F. J., Berner A., Tretli S.: Is prostatic intraepithelial neoplasia in the transicion/central zone a true precursor of cancer? Long term retrospective study in Norway. Br. J. Cancer 78, 46-49, 1998. 30. Montironi R., Bostwick D. G., Bonkhoff H., Cockett A. T., Helpap B., Troncoso P., Waters D.: International consultation on prostatic intraepithelial neoplasia and pathologic staging of prostatic carcinoma. Origins of prostate cancer. Cancer 78, 362-365, 1996. 31. Cheng L., Shan A., Cheville J. C., Qian J., Bostwick D. G.: Atypical adenomatosus hyprplasia of the prostate: A premalignant lesion? Cancer Res. 58, 389-391, 1998. 32. McNeal J. E.: The zonal anatomy of the prostate. Prostate 2, 35-49, 1981. 33. Greene D. R., Wheeler T. M., Egawa S., Dunn J. K., Scardino P. T. A.: Comparaison of the morphologic factures of airising in the transition zone and in the peripheral zone of the prostate. J. Urol. 146, 1069-1076, 1991. 34. Villers A. A., McNeal J. E., Redwine E. A., Freiha F. S., Stamey T. A.: Pathogenesis and biological significance of seminal vesicle invasion in prostatic carcinoma. J. Urol. 143, 1183-1187, 1990.
69
35. Montie J. E.: 1992 staging system for prostate cancer. Sem. in Urol. 11, 10-13, 1993. 36. Kovi J.: Surgical pathology of prostate and seminal vesicles. CRC Press Inc., Boca Raton Florida 1989. 37. Gleason D. F., Tannenbaum M. F.: Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma in urologic pathology. Prostate, Lea and Febiger 171-197, 1978. 38. Mostofi F. K.: Grading of prostatic carcinoma. Cancer Chem. Rep. Part I . 59, 111117, 1975. 39. Hammerer P., Huland H.: Zur diagnostik des lokalisierten prostatakarzinoms screening und praeoperatives staging. Urologe A 30, 378-386, 1991. 40. Loch T. et al.: Klinische bedeutung. Von RT, PSA und TPS Für Die Früherkennung des Prostatakarzinoms DGU. Kongress 1992. 41. Babaian R. J., Camps J. L.: The role of prostate specific antigen as part of the diagnostic trial and as a guide when to perform a biopsy. Cancer 68, 2060-2063, 1991. 42. Wirth M., Grups J. W., Frohmuller H.: Tumor markers in urologic neoplasms. Fortschr. Med. 104(35), 647-650, 1986. 43. Mettlin C., Lee F., Drago J., Murphy G. P.: The American Cancer Society National prostate cancer detection project. Findings on the detection of early prostate cancer in 2425 men. Cancer 67(12), 2949-2958, 1991. 44. Szabo J., Végh A., Hoznek A., Gasman D., Abbou C. C.: A prostatabiopsia indikációjának időszerű kérdései: a rectalis digitalis vizsgálat, a transrectalis
70
ultrahang vizsgálat és a PSA prediktiv értéke alapján. Magyar Urologia 4, 323-327, 1996. 45. Hodge K. K., McNeal J. E., Terris M. K., Stamey T. A.: Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J. Urol. 142, 7175, 1989. 46. Daniels G. F., McNeal J. E., Stamey T. A.: Predictive value of controlateral biopsies in unilaterally palpable prostate cancer. J. Urol. 147, 870-874, 1992. 47. Shinohara K., Wheeler T. M., Scardino P. T.: The appearence of prostate cancer on transrectal ultrasonography: Correlation of imaging and pathological examination. J. Urol. 142, 76-82, 1989. 48. Terris M. K., McNeal J. E., Stamey T. A.: Detection of clinically significant prostate cancer by transrectal ultrasound-guided systematic biopsies. J. Urol. 148, 829-832, 1992. 49. Lee F., Littrup P. J., Torp-Pedersen S. T., Mettlin C., McHugh T. A., Gray J. M., Kumasaka G. H., McLeary R. D.: Prostate cancer: Comparison of transrectal US guided and digital rectal examination for screening. Radiology 168, 389-394, 1988. 50. Devonec M., Fendler J. P., Mouriquand P., Monsallier M., Maquet J. H., Mestas J. L., Dutrieux-Berger N., Perrin P.: The significance of the prostatic hypoechoic area: Results in 226 ultrasonically guided prostatic biopsies. J. Urol. 143, 316-319, 1990. 51. Lee F., Torp-Pedersen S. T., Littrup P., McLeary R. D., McHugh T. A., Smid A. P., Stella P. J., Borlaza G. S.: Hypoechoic lesions of the prostate: Clinical relevance of tumor size, digital rectal exanimation, and prostate specific antigen. Radiology 170, 29-32, 1989. 52. Pearson J. D., Luderer A. A., Metter E. J., Partin A. W., Chan D. W., Fozard J.
71
L., Carter H.B.: Longitudinal analysis of serial measurements of free and total PSA among men with and without prostatic cancer. Urology 48(6A Suppl), 4-9, 1996. 53. Hara M., Inorre T., Fukuyama T.: Some physico-chemical charateristics of gamma-semiprotein, an antigenic component specific for human seminal plasma. Jap. J. Legal Med. 25, 322-324, 1971. 54. Graves H. C. B., Sensabaugh G. F., Blake R. T.: Postcoital detection of malespecific semen protein. Application to the investigation of rape. N. Engl. J. Med., 312-338, 1985. 55. Wang M. C., Valenzuela, L. A., Murphy G. P., Chu T. M.: A simplified purification procedure for human prostata antigen. Oncology 39, 1-5, 1982. 56. Papsidero L. D., Wang M. C., Valenzuela L. A., Murphy G. P., Chu T. M.: A prostate antigen in saera of prostatic cancer patients. Cancer Res. 40, 24282432, 1980. 57. Kuriyama M., Wang C., Papsidero L. D., Klian C. S., Shimano T., Valenzuela L. A., Nishiura T., Murphy G. P., Chu T. M.: Quantiation of prostate specific antigen in serum by a sensitive immunoassay. Cancer Res. 40, 4658-4662, 1980. 58. Pollen J. J., Dreilinger A.: Immunohistochemical identification of prostatic acid phosphatase and prostate-specific antigen in female periurethral glands. Urology 23, 303-304, 1984. 59. Clements J., Mukhtar A.: Glandular kallikreins and prostate-specific antigen are expressed in the human endometrium. J. Clin. Endocr. Metab. 78, 15361539, 1994. 60. Yu H., Diamondis E. P.: Prostate-specific antigen in milk of lactating women.
72
Clin. Chem. 41, 54-58, 1995. 61. Monne M., Croce C. M., Yu H., Diamandis E. P.: Molecular characterization of prostate-specific antigen messenger RNA expressed in breast tumors. Cancer Res. 54, 6344-6347, 1994. 62. Diamandis E. P., Yu H., Sutherland D. J. A.: Detection of prostate-specific antigen immunoreacivity in breast tumors. Breast Cancer Res. Treat. 32, 301310, 1994. 63. Diamandis E. P., Yu H., Lopez-Otin C.: Prostate-specific antigen: A new constituent of breast cyst fluid. Breast Cancer Res. Treat. 38, 259-264, 1996. 64. Levesque M., Yu H., D'Costa M., Tadross L., Diamandis E. P.: Immunoreactive prostate-specific antigen in lung tumors. J. Clin. Lab. Anal. 9, 375-379, 1995. 65. Levesque M., Hu H., D'Costa M., Diamandis E. P.: Prostate-specific antigen expression by various tumors. J. Clin. Lab. Anal. 9, 123-128, 1995. 66. Mettlin C. J., Murphy, G. P., Ho R., Menck H. R.: The national cancer databese report on longitudinal observations on prostate cancer. Cancer 77, 2162-2166, 1996. 67. Stenman U. H., Leinonen J., Alfthan H., Rannikko S., Tuhkanen K., Alfthan O.: A complex between prostate-specific antigen and alfa-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of patients with prostatic cancer: Assay of the complex improves clinical sensitivity for cancer. Cancer Res. 51, 222-226, 1991. 68. Lilja H., Christensson A., Dahlen U., Matikainen M. T., Nilsson O., Pettersson K., Lovgren T.: Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in
73
complex with alpha 1-antichymotrypsin. Clin. Chem. 37, 1618-1625, 1991. 69. McCormack R. T., Rittenhouse H. G., Finlay J. A., Sokoloff R. L., Wang T. J., Wolfert R. L., Lilja H., Oesterling J. E.: Molecular forms of prostate-specific antigen and the human kallikrein gene family: A new era. Urology 45, 729-744, 1995. 70. Christensson A., Lilja H.: Complex formation between protein C inhibitor and prostate-specific antigen in vitro and in human semen. Eur. J. Biochem. 220, 45-53, 1994. 71. Lilja H.: Structure, function, and regulation of the enzyme activity of prostatespecific antigen. World J. Urol. 11, 188-191, 1993. 72. Diamandis E. P., Yu H.: Nonprostatic sources of prostate-specific antigen. Urol. Clin. North Am. 24, 275-278, 1993. 73. Wang T. J., Hill T. M., Sokoloff R. L., Frankenne F., Rittenhouse H. G., Wolfert R. L.: Dual monoclonal antibody immunoassay for free prostatespecific antigen. Prostate 28, 10-16, 1996. 74. Vessella R. L., Lange P. H.: Issues in the assessment of prostate-specific antigen immunoassays. Urol. Clin. North Am. 24, 261-268, 1997. 75. Graves H. C. B., Wehner N., Stamey T. A.: Comparaison of a polyclonal and monoclonal immunoassay for PSA: Need for an international antigen standard. J. Urol. 144, 1516-1522, 1990. 76. Stamey T. A., Kabalin J. N., McNeal J. E., Johnstone I. M., Freiha F., Redwine E. A., Yang N.: Prostatic specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J. Urol. 141, 1076-1083, 1989.
74
77. Stamey T. A.: Prostatic specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. Monographs in Urology 1989. 78. Roehrbom C. G., Oesterling J. E., Olson P. J., Padley R. J.: Serial prostatespecific antigen measurements in men with clinically benign prostatic hyperplasia during a 12-month placebo-controlled study with Terazosin. Urology 50, 556-561, 1997. 79. Gormley G. J., Ng J., Cook T., Stoner E., Guess H., Walsh P.: Effect of finasteride on prostate-specific antigen density. Urology 43, 53-58, 1994. 80. Hasui Y., Marutsuka K., Asada Y., Ide H., Nishi S., Osada Y.: Relationship between serum prostate-specific antigen and histological prostatis in patients with benign prostatic hyperplasia. Prostate 25, 91-96, 1994. 81. Semjonow A., Roth S., Hamm M., Rathert P.: Nontraumatic elevation of prostate-specific antigen following cardical surgery and extracorporeal cardiopulmonary bypass. J. Urol. 155, 295-296, 1995. 82. Herschman J. D., Smith D. S., Catalona W. J.: Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations. Urology 50, 239- 243, 1997. 83. Glenski W. J., Klee G. G., Bergstralh E. J., Oesterling J. E.: Prostate-specific antigen: Establishment of the reference range for the clinically normal prostate gland and the effect of digital rectal exemination, ejuculation and time on serum concentrations. Prostate 21, 99-110, 1992. 84. Stamey T. A., Yang N., Hay A. R., McNeal J. E., Freiha F. S., Redwine E.: Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N. Eng. J. Med. 317, 909-916, 1987.
75
85. Deliveliotis C., Alivizatos G., Stavropoulos N. J., Makrychoritis K., Koutsokalis G., Kiriakakis Z., Kostakopoulos A., Dimopoulos C.: Influence of digital examination, cystoscopy, transrectal ultrasonography and needle biopsy on tha concentration of prostate-specific antigen. Urol. Int. 53, 186-190, 1994. 86. Chybowski F. M., Bergstralh E. J., Oesterling J. E.: The effect of digital rectal examination on the serum prostate-specific antigen concentration: Results of a randomized study. J. Urol. 148, 83-86, 1992. 87. Chodak G. W.: Early detection and screening for prostatic cancer. Urology Spl. 4, 10-34, 1989. 88. Brawer M. K., Chetner M. P., Beatie J., Buchner D. M., Vesella R. L., Lange P. H.: Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen. J. Urol. 147, 841-845, 1992. 89. Boccon–Gibod L., Geraud M., Dugue M. A.: L Antigèn specifique de prostate: un nouveau marqueur de la pathologie prostatique. Ann. Urol. 22(3), 206-210, 1988. 90. Lange P. H., Brawer M. K.: Serum prostate-specific antigen: it use in diagnosis and management of prostate cancer. Urology 33, 13-17, 1989. 91. Ravery V., Boccon-Gibod L. A., Dauge-Geffroy M. C., Billebaud T., Delmas V., Meulemans A., Toublanc M., Boccon-Gibod L.: Systematic biopsies accurately predict extrcapsular extension of prostate cancer and persistent/recurrent detectable PSA after radical prostatectomy. Urology 44, 371-376, 1994. 92. Zincke H., Blute M. L., Fallen M. J., Farrow G. M.: Radical prostatectomy for stage a adenocarcinoma of the prostate: staging erros and their implications for treatement recommendations and disease outcome. J. Urol. 146, 1053-1058,
76
1991. 93. Labrie F., Dupont A., Suburu R., Cusan L., Tremblay M., Gomez J. L., Emond J.: Serum prostatic specific antigen as prescreening test for prostate cancer. J. Urol. 147, 846-852, 1992. 94. Ekman P., Lewenhaupt A.: Serum tumours markers in human prostatic carcinoma. The value of marker panel for prognostic information. Acta Oncol. 30(2), 173-175, 1991. 95. Badalament R. A., Otoole R. V., Young D. C., Drago J. R.: DNA ploidy and PSA as prognostic factors in clinically resectable prostate cancer. Cancer 67(12), 3014-3023, 1991. 96. Abi-Aad A. S., Mc Ferlaine M. T., Stein A., Dekernion J. B.: Detection of local recurrence after radical prostatectomy by PSA and transrectal ultrasond. J. Urol. 147, 952-955, 1992. 97. Hammerer P., Huland H., Cooner W. H.: Systematic sextant biopsies in 651 patients reffered for prostate evaluation. J. Urol. 151, 99-104, 1994. 98. Benson M. C., Whang I. S., Olsson C. A., McMahon D. J., Cooner W. H.: The use of PSA density to enhance the predective value of the intermediate levels of serum PSA. J. Urol. 147, 817-821, 1992. 99. Oesterling J. E., Jacobsen S. J., Chute C. G., Guess H. A., Girman C. J., Panser L. A., Lieber M. M.: Serum PSA in a community based population of healthly men. Establishment of age specific reference ranges. JAMA 270, 860864, 1993. 100. Brawer M. K., Beatie J., Wener M. H., Vesella R. L., Preston S. D., Lange P. H.: Screening prostatic carcinoma with prostate specific antigen: results of
77
the second year. J. Urol. 150, 106-109, 1993. 101. VanCangh P. J., De Nayer P., De Vischer L., Sauvage P., Tombal B., Lorge F., Wese F. X., Opsomer R.: Free to total prostate-specific antigen (PSA) ratio improves the discrimination between prostate cancer and beningn prostatic hyperplasia (BHP) in the dianostic gray zone of 1:8 to 10 ng/ml total PSA. Urology 48, 67-70, 1996. 102. Reissigl A., Klocker H., Pointner J., Fink K., Horninger W., Ennemoser O., Strasser H., Colleselli K., Holtl L., Bartsch G.: Usefulness of the ratio free/tot prostatic specific antigen in addition to total PSA levels in prostate cancer screening. Urology 48, 62-66, 1996. 103. Vashi A. R., Wojno K. J., Henricks W., England B. A., Vessella R. L., Lange P. H., Wright G. L., Schellhammer P. F., Weigand R. A., Olson R. M., Dowell B. L., Borden K. K., Oesterling J. E.: Determination of the reflex range and appropriate cutpoints for percent free PSA prostate specific antigen in 413 men reffered for prostatic evaluation using the AxSYM system. Urology 49, 19-27, 1997. 104. Catalona W. J., Smith D. S., Wolfert R. L., Wang T. J., Rittenhouse H. G., Ratliff T. L., Nadler R. B.: Evaluation of percentage of free serum prostatic specific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 274, 1214-1220, 1995. 105. Lieskosky G., Skinner D. G.: Technique of radical retropubic prostatectomy with limited pelvic node dissection. Urol. Clinc. N. Am. 10, 187-188, 1983. 106. Middleton R. G., Smith J. A.: Radical prostatectomy for stage B2 prostatic cancer. J. Urol. 127, 702-703, 1982. 107. Elder S. J., Jewett H. J., Walsh P. C.: Radical perineal prostatectomy for
78
clinical stage B2 carcinoma of the prostate. J. Urol. 127, 704-706, 1982. 108. Walsh P. C.: Why make an early diagnosis of prostate cancer? J. Urol. 147, 853-854, 1992. 109. Huggins C., Hodges C. V.: Studies on prostatic cancer 1.Cancer Res. 1, 293297, 1941. 110. Schluesser W., Kavoussi L. R., Clayman R., Vancaille T. H.: Laparoscopic radical prostatectomy: initial case report. J. Urol. 4, 246A, 1992. 111. Schluesser W., Schulam P., Clayman R., Kavoussi L.: Laparoscopic radical prostatectomy: initial short-term experience. Urology 50, 854-857, 1997. 112. Abbou C. C., Antiphon P., Salomon L., Hoznek A., Bellot J., Lefrere-Belda M. A., Chopin D. K.: Laparaoscopic radical prostatectomy: preliminary results. J. Endourol. 13(Spl. 1), A45, 1999. 113. Guillonneau B., Vallancien G.: Laparoscopic radical prostatectomy: Initial experience and preliminary assessment after 65 operations. The Prostate 39, 71-75, 1999. 114. Rassweiler J., Seemon O., Abdel-Salam Y., El Quran M., Lanz E., Frede T.: Laparoscopic radical prostatectomy, the Heilbron technique. J. Endourol. 13 (Spl. 1), A46, 1999. 115. Namer M., Toubol J.: Cancer de la prostate. European School of Oncology. Centre
Antoine-Lacassagne,
Cours
Superieure
Francophone
de
Cancerologie. ICI Pharma, Cedex, 1992. 116. Schally A. V., Arimura A., Baba Y., Nair R. M., Matsuo H., Redding T. W., Debeljuk L.: Isolation and properties of the FSH and LH releasing hormone.
79
Biochem. Biophys. Res. Comm. 43, 393-399, 1971. 117. Dutta A., Furr B. J. A.: Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) analogues. Ann. Rep. Med. Chem. 20, 203-214, 1985. 118. Swift A. D., Crighton D. B.: Release activity, plasma elimination and pituitary degradation of synthetic luteinizing hormone-releasing hormone and its analogues. J. Endocrin. 77, 35-42, 1978. 119. Partin A.: Combination of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 277(18), 1445-1451 1997. 120. Lowe B. A., Listrom M. B.: Incidental carcinoma of the prostate: an analysis of the predictors of progression. J. Urol. 140, 1340-1344, 1988. 121. Adolfsson J., rutqvist L. E., Steineck G.: Prostate carcinoma and long term survival. Cancer 80, 748-752, 1997. 122. McNeal J. E., Bostwick D. G.: Intraductal displasia: a premalignant lesion of the prostate. Hum. Pathol. 17, 64-71, 1986. 123. Bostwick D. G., Drawer M. K.: Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer. Cancer 59, 788-794, 1987. 124. McNeal J. E.: Cancer volume and site of origin of adenocarcinoma in the prostate. Relationship to local and distant spread. Human Pathol. 23, 258266, 1992. 125. Murphy W. M.: Prognostic factors in the pathological assessment of prostate cancer. Human Pathol. 29, 427-430, 1998.
80
126. Bostwick D. G.: Practical clinical application of predictive factors in prostate cancer. Anal. Quant. Cytol. Histol. 20, 323-342, 1998. 127. Porter P. L., Gown A. M., Kramp S. G., Coltrera M. D.: Widespread p53 overexpression in human malignant tumours: an immunohistochemical study using methacarn-fixed embedded tissue. Am. J. Path. 140, 145-153, 1992. 128. Salem C. E., Tomasic N. A., Elmaijan D. A, Esrig D., Nichols P. W., Taylor C. R., Skinner D. G., Roy Burman P., Lieskovsky G., Cote R. J.: P53 protein and gene alterations in pathological stage C prostate carcinoma. J. Urol. 158, 510-514, 1997. 129. Stapleton A. M. F., Zbell P., Kattan M. W., Esrig D., Nichols P. W., Taylor C. R., Skinner D. G., Roy Burman P., Lieskovsky G., Cote R. J.: Assessment of the biologic markers p53, ki67 and apoptosis index as predicitve indicators of prostate carcinoma after surgery. Cancer 82, 168-175, 1998. 130. Matsushima H., Sasaki T., Goto T., Hosaka Y., Homma Y., Kitamura T., Kawabe
K.,
Sakamoto
A.,
Murakami
T.,
Machinami
R.:
Immunohistochemical study of p21 WAF1 and p53 proteins in prostatic cancer and their prognostic significance. Human Pathol. 29, 778-783, 1998. 131. Apakama I., Robinson M. C., Walter N. M., Charlton R. G., Royds J. A., Fuller C. E., Neal D. E., Hamdy F. C.: Bcl2 overexpression combined with p53 protein accumulation correlates with hormone refractory prostate cancer. Br. J. Cancer 74, 1258-1262, 1996. 132. Byrne R. L., Horne C. H., Robinson M. C., Autzen P., Apakama I., Bishop R. I., Neal D. E., Hamdy F. C.: The expression of Waf1, p53 and bcl2 in prostatic adenocarcinoma. Br. J. Urol. 79, 190-195, 1997. 133. Koivisto P., Rantala I.: Amplification of the androgen receptor gene is
81
associated with p53 mutation in hormone-refractory recurrent prostate cancer. J. Pathol. 187, 237-241, 1999. 134. Vaux D. L., Cory S., Adams J. M.: Bcl2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortaize pre B cells. Nature 335, 440-442, 1998. 135. Tsuji
M.,
Murakami
Y.,
Kanayama
H.,
Sano
T.,
Kagawa
S.:
Immunohistochemical analysis of Ki67 antigen and bcl2 protein expression in prostatic. Cancer: effect of neoadjuvant hormonal therapy. Br. Urol. 81, 116121, 1998. 136. Suzuki H., Freije D., Nusskern D. R., Okami K., Cairns P., Sidransky D., Isaacs W. B., Bova G. S.: Interfocal heterogenity of PTEN-MMAC1 gene alterations in multiple metastatic prostate cancer tissues. Cancer Res. 58, 204209, 1998. 137. Takahashi H., Ichimiya S., Nimura Y., Watanabe M., Furusato M., Wakui S., Yatani R., Aizawa S., Nakagawara A.: Mutation allelotyping, and transcription analyses of the p73, gene in prostatic carcinoma. Cancer Res. 58, 2076-2077, 1998. 138. Kerr A. U., Wyllie A. H., Currie A. R.: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer 26, 239-257, 1972. 139. Szende B.: A programozott sejthalál (apoptosis) biológiai és patológiai jelentősége. Lege Artis Med. 2, 4-11, 1992. 140. Szende B.: Az aktív sejthalál és zavarai. In: Az onkológia alapjai. Szerk.: Ádány R. et al., Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 1997, pp. I20-I25.
82
141. Ardivno L. J., Glucksman M. A.: Lymph node metastasis in early carcinoma of thr prostate. J. Urol. 88, 91-93, 1962. 142. Cupp M. R., Bostwick D. G., Myres R. P., Oesterling J. E.: The volumene of prostate cancer in the biopsy specimen cannot reliably predit the yuanthy of cancer in the radical prostatectomy specimen on an individual basis. J. Urol. 153, 1543-1548, 1995. 143. Wang X., Brannigan R. E., Rademaker A. W., McVary K. T., Oyasu R.: One core positive prostate biopsy is a poor predictor of cancer volume in the radical prostatectomy specimen. J. Urol. 158, 1431-1435, 1997. 144. Vallancien G., Prapotnich D., Veillon B., Brisset J. M., Andre-Bougaran J.: Systematic prostatic biopsies in 1oo men with no suspicion of cancer on digital rectal examination. J. Urol. 146, 1308-1312, 1991. 145. Jewett H. J.: Significance of the palpable prostatic nodule. JAMA 160, 838839, 1956. 146. Holm H. H., Gammelgaard J.: Ultrasound guided precise needle placement in the prostate and seminal vesicles. J. Urol. 125, 385-387, 1981. 147. Torp Pedersen S., Lee F., Littrup P. J., Siders D. B. K., Kumasaka G. H., Solomon M. H., McLeary R. D.: Transrectal biopsy of the prostate guided with transrectal US: Longitudinal and multiplanar scanning. Radiology 170, 23-27, 1989. 148. Desmond P. M., Clark J., Thompson I. M., Zeidman E. J., Mueller E. J.: Morbidity with contempary prostate biopsy. J. Urol. 150, 1425-1426, 1993. 149. Epstein J. I.: Diagnostic criteria of limited adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy. Hum. Pathol. 26, 223-229, 1995.
83
150. Ackerman D. A., Barry J. M., Wicklund R. A., Olson N., Lowe B. A.: Analysis of risk fctors associated with prostate cancer extension to the surgical margin and pelvic lymph metastasis at radical prostatectomy. J. Urol. 150, 18451850, 1993. 151. Vallancien G., Prapotnich D., Veillon B., Brisset J. M., Andre Bourgaran J.: Seminal vesicle biopsies in the preoperative staging of prostatic cancer. Eur. Urol. 19, 196-200, 1991. 152. Bastacky S. I., Walsh P. C., Epstein J. I.: Relationship between perineural tumor invasion on the needle biopsy and radical prostatectomy capsular penetration in clinical stage b adenocarcinoma ofthe prostate. Am. J. Surg. Path. 17, 336-341, 1993. 153. Gasman D., Abbou C. C.: Biopsies prostatiques: technique, interets et complications. Entrentretiens de Bichat Urologie 1995. 154. Cooner W. H., Mosley B. R., Rutherford C. L., Beard J. H., Pond H. S., Terry W. J., Igel T. C., Kidd D. D.: Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J. Urol. 143, 1146-1154, 1990. 155. Coplen D. E., Andriole G. L., Yuan J. J., Catalona W. J.: The ablity of systematic transrectal ultrasound guided biopsy to detect prostate cancer in men with the clinical diagnosis of benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 146, 75-77, 1991. 156. Armas O. A., Aprikian A. G., Melamed J., Cordon-Cardo C., Cohen D. W., Erlandson R. Fair W. R., Reuter V. E.: Clinical and pathobiological effects of neoadjuvant total androgen ablation therapy on clinically localized prostatic adenocarcinoma. Am. Surg. Path. 18, 979-991, 1994.
84
157. Spires S. E., Cibull M. L., Wood D. P., Miller S., Spires S. M., Banks E. R.: Gleason histologic grading in prostatic carcinoma. Correlation of 18-gauge core biopsy with prostatectomy. Arch. Pathol. Lab. Med. 118, 705-708, 1994. 158. Stricker H. J., Ruddock L. J., Wan J., Belville W. D.: Detection of nonpalpable prostate cancer. A mathematical and laboratory model. Br. J. Urol. 71, 43-46, 1993. 159. Daneshgari F., Taylor G. D., Miller G. J., Crawford E. D.: Computer simulation of the probability of detecting low volume carcinoma of the prostate with six random systematic core biopsies. Urology 45, 604-609, 1995. 160. Szende B., Romics I., Vass L.: Apoptosis in prostate cancer ofter hormonal treatment. Lancet 342, 1422, 1993. 161. Kyprianou N., Englisch H. F., Isaacs J. T.: Programmed cell death during regression of PC-81 human prostate cancer following androgen ablation. Cancer Res. 50, 3748-3753, 1990. 162. Szepesházi K., Korkut E., Szende B., Lapis K., Schally A. V.: Histologic changes in Dunning prostate tumors and testes of rats treated with LH-RH antagonist SB-75. Prostate 18, 255-270. 1991. 163. Dermeade S. R., LIN X. S., Isaacs J. T.: Role of programmed (apoptotic) cell death during the progression and therapy for prostate cancer. Prostate 28, 251-265, 1996. 164. Westin P., Sattin P., Dember J. E., Bergh A.: Castration therapy rapidly induces apoptosis in a minority and decreases cell proliferation in a majority of human prostatic tumors. Am. J. Pathol. 146, 1368-1375, 1995.
85
165. Sattin P.: Prognostic factors in prostate cancer. Scand J. Urol. Nephrol. Supl. 185, 1-46, 1997. 166. Pettaway C. A.: Prognostic markers in clinically localized prostate cancer. Tech. Urol. 4, 35-42, 1998. 167. Johson M. L., Robinson M. C., Marsch C., Robson C.N., Neal D. E., Hamdy F. C.: Expression of bcl-2, Bax, and p53 in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and localized prostate cancer, relationship with apoptosis and proliferation. Prostate 37, 223-229, 1998. 168. Budendorf L., Sauter G., Moch H., Jordan P., Blochlinger A., Gasster T. C.: Prognostic significance of bcl-2 in clinically localized prostate cancer. Am. J. Pathol. 148, 1557-1565, 1996. 169. Szende B., Lubben T., Romics I., Vass L.: Apoptosis in untreated and hormone-treated prostate cancer of various histological types. Path. Oncol. Res. 2, 239-241, 1996. 170. Montironi
R., Pomante R., Diamanti L., Magi-Galluzzi C.: Apoptosis in
prostatic adenocarcinoma following complete androgen ablation. Urol. Int. 60(Spl. 1), 25-30, 1998. 171. Cheng L., Sebo T. J., Cheville J. C., Pisanszky T. M., Slezak J., Bergstralh E. J.: P53 protein oeverexpression is associated with increased cell proliferation in patients with localy recurrent prostate carcinoma after radiation therapy. Cancer 85, 1293-1299, 1999. 172. Grossfeld G. D., Olumi A. F., Conolly J. A., Chew K., Gibney J., Bihargava V.: Locally recurrent prostate tumors following either radiation therapy or radical prostatectomy have changes in Ki67 labeling index, p53 and bcl-2 immunoreactivity. J. Urol. 159, 1437-1443, 1998.
86
173. Uzoaru I., Rubenstein M., Mirocnik Y., Slobodsky L., Shaw M., Guinan P.: An evaluation of the markers p53 and Ki67 for their predictive value in prostate cancer. J. SurG. Oncol. 67, 33-37, 1998. 174. Szende B., Romics I., Torda I., Bély M., szegedi Zs., Lovász S.: Apostosis, mitosis, p53, bcl-2, Ki67 and clinical outcome in prostate carcinoma treated by androgen ablation. Urol. Internat. 1999, in press. 175. Stattin P., Westin P., Damber J. E., Bergh A.: Short-term cellular effects induced by castraton therapy in relation to clinical outcome in prostate cancer. Br. J. Cancer 77, 670-675, 1998.
87
