A melanocyták (naevussejtek) daganatai. Benignus. Malignus. Naevus pigmentosus (festékes anyajegy) szerzett veleszületett

A melanocyták (naevussejtek) daganatai Benignus

Malignus

Naevus pigmentosus (festékes anyajegy) • szerzett • veleszületett

Melanoma malignum

Szerzett NP

barna, 6 mm-nél kisebb, éles határú

NP junctionalis

• Gyermekekben; 10 év körül • Lapos • Naevussejt fészkek az epidermisben

Szerzett NP


NP junctionalis


NP complexus

• Fiatal felnőttekben • Kiemelkedő, kupola alakú • Naevussejt fészkek az epidermisben és a dermisben

Szerzett NP


NP junctionalis


NP intradermalis

• Felnőttekben • Kiemelkedő, kupola alakú • Naevussejt fészkek csak a dermisben • Spontán visszafejlődik

NP complexus

• Fiatal felnőttekben • Kiemelkedő, kupola alakú • Naevussejt fészkek az epidermisben és a dermisben

Veleszületett NP • Naevussejt fészkek a dermisben a bőr járulékos képletei mentén, az idegek mentén és az erek falában • Malignizálódhat, ha nagy

Atypusos (dysplasticus) naevus Fiatal felnőtteknél; többszörös, >6 mm, a melanin tartalom változó, a szélei elmosódottak FM: NP complexus atypusos jelenségekkel: • az epidermális sejtfészkek fusiója • cytologiai atypia, stb.

Klinikai jelentősége

Atypusos naevus

Kimetszés után szövettani vizsgálat

In situ melanoma Invazív melanoma

NP intradermalis

Atípusos naevus

Melanoma malignum • Bőrön, oralis és anogenitalis nyálkahártyán, szemben (uvea), lágyagyhártyán • Igen malignus • Csúcsa: 50 év körüliekben • Bőrön de novo - újonnan keletkezik atypusos naevusból congenitalis naevusból

40% 50% 10%

Pathogenesis UV-fény hatására mutálódott DNS kijavításának a zavara; a fehér bőrűek kockázata nagyobb, mint a sötét bőrűeké

Melanoma malignum Klinikai figyelmeztető jelek • asszimmetria • szabálytalan szélek • a pigmentáció elhalványodása • spontán vérzékenység • >6 mm

MM típusok a növekedés szerint Horizontális növekedés az epidermisben és a felszínes irhában évekig Superficiálisan terjedő MM - háton Lentigo maligna MM - arcon Acralis/mucosalis lentiginosus MM tenyéren, talpon, nyálkahártyán Áttét, ha a növekedés vertikálissá válik

Superficialisan terjedő MM

Korom Irma, SZTE Dermatologia

Superficiálisan terjedő melanoma

MM típusok a növekedés szerint Vertikálisan növekszik a nodularis melanoma Makro: sötétbarna csomó, jobbára a törzsön FM: anaplasiás sejtfészkek Kórlefolyás: igen korán haematogén áttétek (melanotikusak vagy amelanotikusak) Korom Irma, SZTE Dermatologia

Kórjósló tényezők Az invasio mélysége, a mitosisok száma/mm2, az érinvasio, a szövettani típus (nodularis)

• Vékony < 0.76 mm

• Átmeneti 0.76-1.5 mm • Vastag >1.5 mm

5-éves túlélés 95% 40-60%

Uvea malignus melanomája

A malignus tumorok epidemiológiája •

A gyakoriság az életkorral növekszik

•

Csúcs: 60-70 év között

•

A carcinomák a leggyakoribb malignus tumorok

Az 5 leggyakoribb malignus daganat

1) Basalioma 2) Tüdőrák 3) Prostatarák-Emlőrák 4) Colorectalis cc 5) Lymphoma

A daganat keletkezésének molekuláris pathologiai alapjai (carcinogenesis)

Daganat DNS-károsodást szenvedett egyetlen sejt elburjánzásából (klonális expanziójából) származó szövet

A károsodás a sejt működését szabályozó 3 géncsaládot érinti

1) DNS-t javító gének 2) sejtciklust, ill. 3) apoptosist szabályozó gének

A károsodás a sejt működését szabályozó 3 géncsaládot érinti G2/M döntési pont: p53 gén (DNS-javítás)

G2

1) DNS-t javító gének 2) sejtciklust, ill. 3) apoptosist szabályozó gének

Mitózis

G1

Sejtciklus

Szintézis

G1/S döntési pont: p53 gén (DNS-javítás) sejtciklust szabályozó gének

1) A DNS-t javító gének

Spontán hibák a DNS átírása során • A lektoráló gének (mismatch repair genes) a hibás párokat kicserélik Adenin-Timin, ill. GuaninCitozin a hibás A-C, G-T helyett

• pl. BRCA1, -2



• pl. BRCA1, -2

DNS-károsodás környezeti hatásra : az őrtálló gének (gatekeeper genes; pl. p53) és a lektoráló gének javítják



DNS-károsodás környezeti hatásra : az őrtálló gének (gatekeeper genes; pl. p53) és a lektoráló gének javítják

• pl. BRCA1, -2

Állandóan dolgoznak

DNS-károsodás környezeti behatásra • Kémiai carcinogének • Ionizáló sugárzás • Vírusok

DNS-károsodás környezeti behatásra • Kémiai carcinogének • Ionizáló sugárzás • Vírusok A hiba javítható: a lektoráló gének helyesbítenek ⇒ a sejtciklus folytatódik ⇒ normális DNSállományú utódsejtek

DNS-károsodásra ⇑ a p53-protein szint: a sejtciklus a döntési pontokon reked



A hiba nem javítható: a bax gén aktiválódik ⇒ apoptosis



A hiba nem javítható: a bax gén aktiválódik ⇒ apoptosis

0 Ha a p53 károsodik: a sejtciklus nem blokkolódik ⇓ kijavítatlan, kóros DNSállományú utódsejtek

2) A sejtciklust szabályozó gének

• Retinoblastoma • Ciklinek • Ciklin-dependens kinázok • Ciklin-dependens kináz inhibitorok

Fehérjéik a G1/S döntési ponton hatnak

G1

S

Folyamatábra sémája Proliferációt gátol

Proliferációt serkent Ciklin D, CDK4

CDKI-ok

S

G1 Rb

Proliferációt gátol

TGF-ß, p53 ösvény Ciklin D, CDK4 inaktiváció

CDKI stimuláció

S

G1 Rb-fehérje bekapcsol G1⇐S

Proliferációt serkent EGF, PDGF Ciklin D, CDK4 aktiváció

S

G1 Rb-fehérje kikapcsol: kikapcsol G1⇒S

Proliferációt serkent

Proliferációt gátol

EGF, PDGF

TGF-ß, p53 ösvények Ciklin D, CDK4

CDKI-ok

S

G1 Rb

A ciklinek, a CDK-ok és a CDKI-ok hatáseredője: ”bekapcsolt” bekapcsolt vagy ”kikapcsolt” kikapcsolt RB

S

G1 Normálisan a RB bekapcsolva van, fékezi a ciklust (G1⇐S)

• A malignus transzformáció egyik központi eleme a sejtciklus szabályozási folyamatának a felbomlása • A daganatsejtekben a sejtciklust szabályozó 4 géncsalád közül legalább egy mutált: megszűnik a G1⇒S döntési pont felügyelete

3) Apoptosist szabályozó gének • A nemkívánatos sejtek különleges sejthalála • ⇓ Apo a sejtek felszaporodásához vezet

Apoptosist kiváltó tényezők Külső DNS károsodás

Belső • Programozott sejthalál ösvény • p53 ösvény


Belső • Programozott sejthalál ösvény • p53 ösvény Kivégző kaszpázok

Apoptosis


Belső • Programozott sejthalál ösvény • p53 ösvény Kivégző kaszpázok

Apoptosis

Szabályozás Gátol Serkent BCL-2 BAX

A gátló hatású BCL-2 túlzott kifejeződése • Megnyújtja a sejtek túlélési idejét: további mutációk lehetősége • Csökkenti a daganatsejtek apoptosis-rátáját

A malignus fenotípus jellemzői • Önmaga állít elő proliferációt serkentő jeleket proliferáció külső stimulus nélkül

• Nem reagál a környezetből származó, proliferációt gátló jelekre • Kikerüli a programozott sejthalál-ösvényt a mutált sejt tovább osztódik

•



• Nem javítja a DNS-t • Végtelen osztódási képességű - nincs sejtöregedés

• Angiogenesis (VEGF⇑) a daganatos stroma előállítására

•



• Nem javítja a DNS-t • Végtelen osztódási képességű - nincs sejtöregedés

• Angiogenesis (VEGF⇑) a daganatos stroma előállítására • Invazivitás és áttétképzés képessége • Nem kelt immunválaszt

A malignus fenotípus jellemzői • Proliferációt serkentő jeleket állít elő

• Nem reagál a környezetből származó, proliferációt gátló jelekre • Kikerüli a programozott sejthalál-ösvényt • Nem javítja a DNS-t • Végtelen osztódási képességű - nincs sejtöregedés • Előállítja a daganatos neostromát (tu angiogenesis) • Invazivitás és áttétképzés képessége • Nem kelt immunválaszt

A szomatikus sejtek genomjában felhalmozódó számos (legalább 5-6), egymás után bekövetkező mutáció során alakul ki

A carcinogenesis során a sejt normális működését biztosító gének károsodnakját Sejtproliferációt indukálnak az onkogénekat

gátolnak a tumor szuppresszor gének

A daganatok keletkezése DNS-károsodás

Környezeti hatás

Örökölt

DNS-javítás zavara

Mutációk a szomatikus sejtben Apoptosis ⇓

Onkogének aktiválódnak

Tu szuppresszor gének inaktiválódnak

Megváltozott géntermékek kifejeződése; szabályozó géntermékek hiánya További mutációk

Malignus daganat

A daganatok keletkezése Környezeti hatás

DNS-károsodás

Örökölt

Elégtelen DNSjavítás

Mutációk a szomatikus sejtben


Környezeti hatás

Örökölt


Mutációk a szomatikus sejtben Onkogének aktiválódnak

Apoptosis ⇓

Tumor szuppresszor gének inaktiválódnak


Környezeti hatás

Örökölt


Mutációk a szomatikus sejtben Apoptosis ⇓

Onkogének aktiválódnak

Tumor szuppresszor gének inaktiválódnak

Megváltozott géntermékek kifejeződése; szabályozó géntermékek hiánya További mutációk

Malignus daganat

Onkogének (dominánsak) • Pont mutáció • Kromoszómális transzlokáció, inverzió • A gén DNS-szekvenciájának a felerősödése Onkoproteinek ⇑ A kialakult heterozigóta eltérés domináns

Onkogének (dominánsak) • Pont mutáció • Kromoszómális transzlokáció, inverzió • A gén DNS-szekvenciájának a felerősödése Onkoproteinek ⇑ A kialakult heterozigóta eltérés domináns

Autonóm sejtproliferáció

Onkogén erb-B1; erb-B2 (HER2)

Onkoprotein EGF receptorcsalád a sejtmembránban

• Hatás: kis mennyiségű növekedési faktorra extrém érzékenység ⇒ proliferáció • erb-B1 túlzott kifejeződése: tüdőcc • HER2 túlzott kifejeződése: emlőcc

HER2-protein erős kifejeződése a tumorsejtHER-2emlőrákban kifejezôdés (a emlôrákban membránokon géntermék-ellenes antitest Herceptin jó hatású)

Onkogén RAS, ABL

Onkoprotein Jelátvivő fehérjék a cytoplasmában

• Hatás: külső stimulus nélküli proliferációserkentés • A RAS mutált az emberi daganatok 30% -ában

Onkogén RAS, ABL

Onkoprotein Jelátvivő fehérjék a cytoplasmában

• Hatás: külső stimulus nélküli proliferációserkentés • A RAS mutált az emberi daganatok 30% -ában • Chr. myeloid leukaemiában ABL transzlokáció a 9⇒22 kromoszómára ⇒ tirozin kináz aktivitású ABL-BCR fúziós gén; a géntermék gyógyszerrel blokkolható (Gleevec)

*Tumor szuppresszor gének inaktiválódása: kóros DNS-javítás, ⇑ proliferáció • Deléció/mutáció révén • A génlocusra heterozigóta sejt nem malignus, a malignus transzformációhoz a heterozigóta állapot elvesztése szükséges (*recesszív gén; loss of heterozygosity)

*Tumor szuppresszor gének inaktiválódása: kóros DNS-javítás, ⇑ proliferáció p53 - fehérjeterméke a DNS-javításhoz szükséges; a gén homozigóta károsodása minden malignus tumorban kimutatható Rb - fehérjeterméke a G1 fázisban tartja a sejtet; hiánya: retinoblastoma

Retinoblastoma Retinoblastoma miatt enucleált szem

*Tumor szuppresszor gének inaktiválódása: kóros DNS-javítás, ⇑ proliferáció p53 - fehérjeterméke a DNS-javításhoz szükséges; a gén homozigóta károsodása minden malignus tumorban kimutatható Rb - fehérjeterméke a G1 fázisban tartja a sejtet; hiánya: retinoblastoma APC - adenomatous polyposis coli: a ciklin D1 és a myc gén átírását gátolja; APC homozigóta károsodása ⇒ vastagbél adenoma WT-1 - mutációs inaktivációja ⇒ Wilms-tumor

Daganatkeltő tényezők • Kémiai anyagok • Sugárzó energia (Rtg, gammasugárzás, ultraibolya fény) • Onkogén vírusok és baktériumok

Daganatkeltő tényezők • Kémiai anyagok • Sugárzó energia (Rtg, gammasugárzás, ultraibolya fény) • Onkogén vírusok és baktériumok

Károsítják a DNS-t ⇒ daganat

Kémiai carcinogenesis Többlépcsős folyamat • az iniciáció (elindítás) • a promóció (előmozdítás) és • a perzisztencia (állandósulás) koncepciójára épül • Az iniciációtól az invazív daganat jelentkezéséig sok év telik el

Kémiai carcinogenesis Iniciáció

A kettős spirálnak ugyanaz a szakasza károsodik ⇒ nem javítható, a sejtek többsége elpusztul. A túlélők az iniciálódott sejtek.



Promóció

Az iniciálódott sejt klonális proliferációját promóter anyagok: • hormonok • fenolok • forbol észterek serkentik (a DNS-t nem károsítják, iniciátor hatásuk nincs)



Promóció

Az iniciálódott sejt klonális proliferációját promóter anyagok: • hormonok • fenolok • forbol észterek serkentik (a DNS-t nem károsítják, iniciátor hatásuk nincs)

Perzisztencia

A sejtek proliferációjához már nem szükségesek promóterek ⇒ autonóm növekedés

Kémiai carcinogének Közvetlenül ható

• Alkiláló szerek a DNS-hez kötődnek • Daganat kezelésére használt alkilálók második daganatot (többnyire lymphomát) idézhetnek elő • Pl. ciklofoszfamid

Közvetetten ható (procarcinogének)

Először metabolizálódnak, majd a keletkező aktív anyag kötődik a DNShez

Procarcinogénekre példák 1) Policiklikus aromás szénhidrogének (pl. benzpirén) a kátrányban és a koromban • Az aktív metabolitot a citokróm P-450 oxigenáz állítja elő

Procarcinogénekre példák 1) Policiklikus aromás szénhidrogének (pl. benzpirén) a kátrányban és a koromban • Az aktív metabolitot a citokróm P-450 oxigenáz állítja elő • Mivel az enzim minden sejtben jelen van, a tumor az expozíció helyén keletkezik: az ásványi olaj- és kátrányiparban dolgozóknál a bőrön, a dohányosoknál a szájüregben, a gégében, a hörgőben

Procarcinogénekre példák 2) Aromás azo festékek (pl. naftilamin) • A májban hidroxilálódnak és konjugálódnak, a vesében kiválasztódnak, a húgyutakban dekonjugálódnak ⇒ az aktív anyag a húgyhólyagban tárolódva kifejti carcinogén hatását

Procarcinogénekre példák 2) Aromás azo festékek (pl. naftilamin) • A májban hidroxilálódnak és konjugálódnak, a vesében kiválasztódnak, a húgyutakban dekonjugálódnak ⇒ az aktív anyag a húgyhólyagban tárolódva kifejti carcinogen hatását • Az anilinfestékkel dolgozóknál a naftilamin tartalom miatt magas a húgyhólyagrák gyakorisága

Procarcinogénekre példák 3) Aflatoxin • Aspergillus flavus gomba termeli • Párás helyen tárolt földimogyoró, gabonamagvak aflatoxin-szennyezetté válnak ⇒ a májrák gyakori Afrikában és Ázsiában

Foglalkozási daganatokra példák • Benzén - vegyipari dolgozóknál leukaemia • Nikkel - nikkelbányászoknál orrüreg-, ill. tüdőrák • Azbeszt - a szigetelőiparban dolgozókban mesothelioma • Vinilklorid monomer - a kaucsukiparban dolgozóknál angiosarcoma hepatis

Sugárzó energia-keltette carcinogenesis • Az atomsugárzás, a Rtg-sugárzás ionizáló hatású és széles spektrummal károsítja a DNS-t (pontmutáció ⇒ durva kromoszómális károsodás) • Célsejtek: a proliferáló sejtek; mielőtt a DNS-hiba kijavítódna, már osztódnak • Az inkubációs idő hosszú

Sugárzó energia-keltette carcinogenesis • Rtg: bőrrákot, leukaemiát okoz • Pajzsmirigy: az ionizáló sugárzásra különösen érzékeny. Terápiás dózisú radioizotópok, vagy a nyak valamilyen indikációval végzett Rtg-besugárzása pajzsmirigyrákhoz vezethet.

Sugárzó energia-keltette carcinogenesis • Atombomba, atomerőmű katasztrófa ⇒ bőrrák, leukaemia, rosszindulatú csontdaganat • Uránbányászoknál tüdőrák

A Thorotrast története • Tóriumdioxid kolloidális szuszpenziója • Angiographia kitünő kontrasztanyaga • A tóriumdioxid radioaktív, felezési ideje igen hosszú • A beadott Thorotrast-ot a Kuppfer-sejtek bekebelezik ⇒ évtizedekkel később a májban angiosarcoma

Ultraibolya (UV) sugárzás • A napfény UV sugaraitól a légköri ózon véd • A légkör szennyezése az ózontartalom ⇓hez vezet: a bőrdaganatok gyakorisága ⇑ • A 290-320 nm hullámhosszú UV sugárzás a carcinogen: a DNS-ben pirimidin dimerek keletkeznek • A szervezet az UV-sugárzás által károsított DNS-t az erre specializálódott génekkel állandóan kijavítja

UV sugárzás • Az UV-fény a bőrben dózisfüggő módon basalsejtes carcinomát, laphámrákot, malignus melanomát okoz • Elsősorban a fehér emberek (a fehérbőrű angolok, skandinávok) a fogékonyak

Xeroderma pigmentosum • Autoszóm recesszív, ritka betegség • Extrém fokú napfényérzékenység, malignus bőrdaganatok jelentkezése • A pirimidin dimereket helyreállító gének mutációja

Virális carcinogenesis • A vírusgenom beépül az emberi sejt DNSébe ⇒ a géneket megváltoztatja vagy helyettesíti ⇒ malignus átalakulás • Bizonyított: az RNS retrovirus HTLV-1 humán T-sejtes leukaemiát/lymphomát okoz

Egyes vírusok és daganatok között szoros a kapcsolat • Humán papilloma virus 1, 2, 4 és 7: verruca 16, 18: méhnyakrák • Epstein-Barr virus - Burkitt lymphoma afrikai formájában - nasopharyngealis carcinomában - immunsupprimáltak B-sejtes lymphomájában - Hodgkin-kór egyes típusaiban

Egyes vírusok és daganatok között szoros a kapcsolat • Hepatitis virus B, ill. C -kiváltotta idült hepatitis-ben gyakori a hepatocellularis cc • Humán herpesvirus 8: AIDS-es betegek Kaposi sarcomájában

Onkogén baktérium Gyomor idült Helicobacter fertőzése ⇒ idült gastritis ⇒ ritkán gyomorlymphoma

A melanocyták (naevussejtek) daganatai. Benignus. Malignus. Naevus pigmentosus (festékes anyajegy) szerzett veleszületett

Recommend Documents