A hôsokkfehérje 72 genetikai polimorfizmusainak összefüggése a gyermekkori vesebetegségekkel

banki.qxp

12/6/2012

12:08 PM

Page 213

213

EREDETI KÖZLEMÉNY

A hôsokkfehérje 72 genetikai polimorfizmusainak összefüggése a gyermekkori vesebetegségekkel BÁNKI Nóra Fanni1, 2, RUSAI Krisztina2, KÁROLY Éva3, SZEBENI Bea4, VANNAY Ádám4, SALLAY Péter2, REUSZ György2, TULASSAY Tivadar2, 4, SZABÓ J. Attila2, FEKETE Andrea1, 2

ÖSSZEFOGLALÁS Gyermekkorban az ismétlôdô húgyúti gyulladás (UTI) a veseszövet hegesedéséhez, majd az ennek talaján kialakuló krónikus veseelégtelenséghez (KVE) vezethet, amely vesepótló kezelést, vesetranszplantációt (VTx) tehet szükségessé. A húgyúti fejlôdési rendellenességek különösen hajlamosítanak ismétlôdô UTI-k megjelenésére. A visszatérô gyulladások során sérült veseszövet regenerálódását segíti elô a hôsokkfehérje 72 (HSP72), amely a degradált fehérjék, sejtek helyreállításával véd a vesekárosodással szemben. A HSPA1B (1267)G allél hordozása csökkent HSP72-termelôdést eredményez. Vizsgálatainkban 103 UTI, 26 VTx és 236 egészséges gyermek DNS-mintájában PCR-RFLP módszerrel meghatároztuk a HSPA1B A(1267)G-polimorfizmus elôfordulását, és elemeztük a betegek klinikai adatait. A HSPA1B (1267)GG genotípus és HSPA1B (1267)G allél gyakrabban fordult elô az UTI (p=0,0001; CI: 1,378–2,68) és a VTx (p=0,014; CI: 2,29–187,7) -csoportokban a kontrollcsoporthoz képest, és összefüggést mutatott az UTI következtében kialakuló hegesedés (p=0,05; CI: 0,33–1,00) és a KVE kialakulására hajlamosító húgyúti fejlôdési rendellenességek (p=0,0072; CI: 1,623–140,6) elôfordulásával. Adataink alapján a HSPA1B (1267)G allél hordozása hajlamosíthat recidív UTI, valamint KVE kialakulására, ami felveti ennek a polimorfizmusnak a jelentôségét a mindennapi klinikai és terápiás gyakorlatban.

1

2

3 4

SE-MTA, Lendület „Diabétesz” Kutatócsoport, Budapest Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, Budapest Szent Rókus Kórház, Baja SE-MTA, Nefrológiai Kutatólaboratórium, Budapest

Levelezési cím: Dr. Bánki Nóra Fanni, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, 1083 Budapest, Bókay János u. 53–54. E-mail: [email protected]

Kulcsszavak: hôsokkfehérje 72, polimorfizmus, krónikus veseelégtelenség, húgyúti infekció Association between the genetic polymorphism of heat-shock protein 72 and pediatric kidney diseases Bánki NF, MD; Rusai K, MD; Károly É, MD; Szebeni B; Vannay Á, MD; Sallay P, MD; Reusz Gy, MD; Tulassay T, MD; Szabó JA, MD; Fekete A, MD SUMMARY Recurring urinary tract infections (UTI) in childhood may result in chronic- and end-stage-renal-disease (ESRD), which leads to the initiation of dialysis and renal transplantation (NTx). Heat shock protein (HSP) 72 protects the kidney, whereas it refolds destroyed proteins and cells, and helps regenerating the renal tissue. The HSPA1B (1267)G allele is associated with lower HSP72 expression. This study assesses the role of HSPA1B A(1267)G polymorphism using PCR-RFLP in 103 children treated because of recurrent UTI, 26 children after NTx and 235 healthy controls. Clinical data were also evaluated. HSPA1B (1267)GG genotype and HSPA1B (1267)G allele occurred more frequently in the UTI (p=0.0001; CI: 1.378-2.68) and in the NTx (p=0.014; CI: 2.29-187.7) patient group than in the controls group, and were associated with a higher risk for scarring (p=0.012; CI: 0.33-1.00) and renal malformation (p=0.0072; CI: 1.623140.6). Our data indicate a relationship between the carrier status of HSPA1B (1267)G allele and the development of recurrent UTI and ESRD, raising further questions about the clinical and therapeutic relevance of these polymorphism. Keywords: heat-shock protein 72, polymorphism, end-stage-renal-disease, urinary tract infection

Hypertonia és Nephrologia 2012;16(5):213-7.

banki.qxp

12/6/2012

214

A

12:08 PM

Page 214

BÁNKI NÓRA FANNI, RUSAI KRISZTINA, KÁROLY ÉVA

ÉS MUNKATÁRSAI

húgyúti gyulladás (UTI) gyakori betegség a gyermekkorban, a második leggyakoribb csecsemô- és gyermekkori infekció a felsô légúti fertôzéseket követôen. Gyermekkorban a húgyúti gyulladásoknak kiemelt jelentôsége van az esetleges késôi vesekárosodás kialakulása miatt, amely felnôttkori hypertoniához, uraemiához, végül krónikus veseelégtelenséghez (KVE) vezethet. A gyermekkori KVE kezelésében a vesetranszplantáció (VTx) minden szempontból (túlélés, szomatomentális fejlôdés, életminôség) kedvezôbb a dialízissel szemben. Az Amerikai Egyesült Államokban a KVE diagnózisa után öt éven belül a gyermekek 80%-a esetében VTx-re kerül sor (1). Magyarországon körülbelül 25 dializált és 63 VTxszel kezelt gyermeket gondoznak, és évente körülbelül 10-15, 18 éven aluli új beteg kerül gondozásba KVE miatt. Ezek a számszerû adatok valójában csak a jéghegy csúcsát jelentik, mivel ennél jelentôsen több gyermek van a veseelégtelenség korai stádiumaiban. A gyermekkori KVE 8%-ban veleszületett húgyúti obstrukció következtében alakul ki, és 3,5%-ban krónikus pyelonephritis/refluxnephropathia miatt kezelt gyermekeken jelentkezik (1). A krónikus pyelonephritisre hajlamosító számos vesefejlôdési rendellenesség (például ectopiás vese, patkóvese, vesedysplasia) között a leggyakoribb a vesicoureteralis reflux (VUR) (2). További kóroki tényezô a vese és húgyutak recidív infekcióinak következtében kialakuló veseparenchyma-károsodás, amely csökkent vesemûködéshez vezet. A károsító folyamatokkal szemben lép fel szervezetünk védekezôrendszere, amelynek fontos részét képezik a csaperonfehérjék közé tartozó hôsokkproteinek (HSP) (3). A HSP-k élettani és kóros állapotban egyaránt jelen vannak a sejtekben. Fiziológiás körülmények között részt vesznek a fehérjék szintézisében, transzportjában, valamint a lebontott fehérjék eliminációjában (4). A HSP70 család konstitutív formája, a HSP73 a vese minden részében kimutatható, amely fiziológiás körülmények között felelôs a megfelelô fehérjetranszportért és -degradációért. A HSP72, az indukálható forma a sejtet ért károsító hatást (hômérséklet-emelkedés, hypoxia, hyperoxia, gyulladás, fertôzés, toxikus károsodás) követôen termelôdik. A HSP72 nemcsak a tubularis károsodás kivédésében, a veseparenchyma regenerációjában vesz részt, hanem a természetes immunválaszban is (5, 6). A hormonális és környezeti hatások mellett a HSP72 expresszióját genetikai variációk is nagymértékben befolyásolják. A HSP73 esetében ismert a HSPA1A G(190)C, HSPA1A A(110)C, míg a HSP72 fehérje esetében a HSPA1B A(1267)G a leginkább vizsgált genetikai variáció. Pociot és munkatársai kísérletei alapján a HSPA1B (1267)GGgenotípusú egyedekben alacsonyabb a HSP72 mRNSexpressziója, mint heterozigóta vagy HSPA1B (1267)AA típusú társaikban (7). Ez arra utal, hogy a HSPA1B (1267)GGvariáció befolyásolhatja a HSP72 mennyiségét, és ez által a sejtek, szövetek védekezôképességét. Irodalmi adatok alapján a HSPA1B (1267)G allélt hordozók gyakrabban betegszenek meg különbözô autoimmun betegségekben, például asthmában, Basedow–Graves-kórban, rheumatoid arthritisben, valamint szisztémás lupus-

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

ban (8). Kimutatták továbbá, hogy a HSPA1B (1267)GG genotípust hordozó nôk között nagyobb az emlôrák és egyes nôgyógyászati daganatok elôfordulásának kockázata is (9). Munkacsoportunk a korábbiakban igazolta a HSPA1B A(1267)G genetikai polimorfizmus jelentôségét számos hypoxiával összefüggô kórkép, illetve vesebetegség kapcsán (10, 11). Eredményeink szerint a GG genotípus hordozása koraszülöttekben nagyobb kockázatot jelent az akut veseelégtelenség kialakulására. Felnôtt transzplantált populációban kimutattuk továbbá, hogy a HSPA1B (1267)AA genotípus, feltehetôen a jobb citoprotektív funkciók révén, hosszabb távú túlélést biztosít VTx után a GG genotípussal szemben (12). Tekintettel arra, hogy a VTx-et szükségessé tevô gyermekkori KVE hátterében meghatározó szerepe van az UTI, valamint az erre hajlamosító anatómiai malformatiók jelenlétének, vizsgáltuk a HSPA1B A(1267)G genetikai polimorfizmus és a húgyúti fejlôdési rendellenességek jelentôségét és összefüggését húgyúti infekció miatt kezelt, illetve vesetranszplantált gyermekek csoportjaiban.

Módszerek Vizsgált csoportok Recidív húgyúti infekcióban (UTI) szenvedô gyermekek: A vizsgálatban a Hetényi Géza Kórház Gyermekosztályán UTI-val gondozott 103 gyermek (kor: 7,3±6,9 év; fiú/lány: 22/81) adatai kerültek feldolgozásra. A vesehegesedés, illetve a veseparenchyma-laesio kimutatása statikus veseszcintigráfiás vizsgálat (technécium-99m-mel jelzett dimerkaptoszukcinilsav, DMSA) alkalmazásával történt. Vesetranszplantált gyermekek: A vizsgálatba a Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinikáján 1991 és 2006 között gondozott 26, vesetranszplantált gyermek került be (életkor: 18,5±5,8 év; fiú-lány arány: 25/16). Immunszuppresszív kezelésként standard hármas, cyclosporinvagy tacrolimus-, azathioprin- és prednisolonterápiát kaptak. Két beteg részesült rapamycinkezelésben. Az akut rejectiókat bolus metil-prednisolonnal kezelték. Kontrollok: Random választott, nem rokon, életkorban, nemben illesztett, 235, egészséges DNS-mintát használtunk. Összegyûjtöttük és elemeztük a vizsgált személyek klinikai adatait (életkor, nem, alapbetegség, korábbi, illetve egyéb betegségek, családi anamnézis, gyógyszerelés stb.). A vizsgálatok a Semmelweis Egyetem etikai engedélyével történtek. A DNS-vizsgálatokat az anonimitás megôrzése mellett, írásos szülôi beleegyezést követôen végeztük.

A HSPA1B A(1267)G polimorfizmus meghatározása A genomiális DNS-t perifériás vérmintákból standard fenol-kloroformos eljárással vontuk ki. A PCR-reakciókat 50 µl végtérfogatú reakcióelegyben [5 µl 10×PCR puffer,

banki.qxp

12/6/2012

12:08 PM

2012;16(5)

A

Page 215

HÔSOKKFEHÉRJE

72

GENETIKAI POLIMORFIZMUSAINAK ÖSSZEFÜGGÉSE A GYERMEKKORI VESEBETEGSÉGEKKEL

2 mM MgCl2, 0,2 mM dNTP mix, 1,5E Taq polimeráz (Gibco) és 0,5-0,5 µM primerek] végeztük. A HSPA1B A(1267)G genetikai polimorfizmus detektálásához a DNS-mintákat 66 ºC anellációs hômérsékleten (40 ciklus) specifikus: sense 5’-CGC CGC TGT CGC TGG GTC TGG AG-3’ és antisense: 5’-GGC GGC CCT TGT GTC TGG TGA TGG-3’ primerekkel amplifikáltuk. A keletkezett 327 bp nagyságú DNS-szakaszt Pst I (Sigma-Aldrich, Magyarország) restrikciós endonukleáz enzimmel 37 ºC-on három órát emésztettük, majd a hasítási termékeket etídium-bromiddal festett, 3%-os agarózgélen detektáltuk.

215

1. táblázat. A vesehegesedés elôfordulása a recidív húgyúti infekcióban (UTI) szenvedô gyermekek csoportjában, alcsoportok szerinti bontásban APN: akut pyelonephritis, VUR: vesicoureteralis reflux *p<0,0001 vs. enyhe-közepes VUR; **p<0,05 vs. összes UTI

Csoport

Esetszám

Százalék

Összes UTI (103 beteg)

40

38,8%

UTI, nincsen VUR (53 beteg)

10

19%

Enyhe-közepes VUR (47 ureter)

13

27%

Súlyos VUR (25 ureter)

19

76%*

Gyakori UTI (három vagy több APN, 27 beteg)

17

62,9%**

Statisztikai kiértékelés Klinikai vizsgálataink során adataink elemzését a medián, átlag, mintaterjedelem és homogenitás meghatározásával végeztük, az allél- és genotípus-frekvenciákat χ2-teszttel és Fisher-féle egzakt teszttel, illetve bináris logisztikus regresszióanalízissel értékeltük (SPSS 9.0 statisztikai szoftver). A Hardy–Weinberg-egyensúly vizsgálatát ArlequinTM (http://anthropologie.unige.ch/arlequin/) szoftverrel végeztük.

Eredmények

két hólyagdiverticulum, 1-1 pyelonduplex, veseagenesia és hypospadiasis) volt. Veseparenchyma-laesiót 40 gyermekben mutattunk ki, ami az összes (103) beteg 38,8%-át jelentette. Vesehegek szignifikánsan gyakrabban voltak észlelhetôk a súlyos fokú VUR-ban szenvedôkben (ureterszámra vonatkoztatva: 76%), mint az enyhe-közepes refluxban szenvedôkben (27%). A hegesedés prevalenciája nagyon hasonló volt az I–III. fokú VUR-ban szenvedô (27%) és a VUR-ban nem szenvedô UTI-csoportot (19%) tekintve. A gyakori UTI-n (legalább három vagy több pyelonephritisen) átesett betegekben gyakrabban találtunk hegesedést (62,9%) (1. táblázat).

Klinikai adatok Vesetranszplantált gyermekek Recidív UTI-ban szenvedô gyermekek A nemi megoszlás: 81 lány (78%) és 22 fiú (22%) volt. A VUR-ban szenvedô csoportban (n=50) a fiú-lány arány: 12/38 (24%/76%), VUR-ban nem szenvedô csoportban (n=53) 10/43 (18%/82%) volt. A fiúk között a VUR elôfordulása 12/22 (54%), a lányok között 38/81 (46%). A 103 vizsgált beteg átlagéletkora 7,31 év (medián: 6,99, terjedelem: 17) volt. A fiúk átlagéletkora 6,43 év (m: 5,99, t: 17), a lányok átlagéletkora 7,56 év (m: 7,00, t: 17) volt. A VUR-ban szenvedô csoportban a fiúk átlagéletkora 8,42 év (m: 8, t: 16), a lányoké 9,69 év (m: 10, t: 17) volt. A VUR-ban nem szenvedô csoportban a fiúk átlagéletkora 3,33 év (m: 2,00, t: 10), a lányok átlagéletkora 5,81 év (m: 3,99, t: 15) volt. A fenti csoportok adataiban statisztai eltérés nem volt. A 103, húgyúti infekción átesett betegbôl 50 gyermeknek volt VUR-ja (48,5%). Kétoldali volt a VUR 22 gyermeknél (44%-ban), 28 betegnél féloldali refluxot találtunk enyhe jobb oldali dominanciával (15/13). Összesen 72 ureterben mutattunk ki refluxot. Súlyos fokú (IV–V.) VUR 25 ureterben (34,7%), enyhe-közepes (I–III. fokú) 47 (65,2%) ureterben volt. A VUR-on kívüli egyéb húgyszervi anomáliák aránya a VUR-ban szenvedô csoportban 24%-os (összesen 12 beteg: hét pyelon duplex, 3 egyoldali vesehypoplasia, 1-1 multicystás dysplasia és hólyagdiverticulum), míg a VURban nem szenvedô csoportban 9,4% (összesen öt gyermek:

A vizsgálatainkba bevont 26 transzplantált gyermek nemi megoszlása 16 fiú (61,5%) és 10 lány (38,5%) volt. Közülük a 12 húgyúti malformatio (36,6%; 6 hypo-, dysplasia, 5 obstruktív uropathia, reflux-nephropathia, 1 Prune–Bellyszindróma) miatt kezelt csoportban a fiú-lány arány 8/4 (66,7%/33,3%), a húgyúti malformatio nélkül transzplantáltak csoportjában (alapbetegségek: polycystás vese négy, glomerulonephritis négy, fokális szegmentális glomerulosclerosis négy, minimal change betegség és cystinosis 1-1 esetben) 8/6 (57,14%/42,86%) volt. A 26 transzplantált beteg életkora a veseátültetés idején 12,04±4,18 év; a vizsgálat idején 19,2±6,3 év volt. Közülük a húgyúti malformatióval kezelt gyermekek életkora a veseátültetéskor 13,8±5 év, a vizsgálat idején 21,3±6,7; a húgyúti malformatio nélkül transzplantáltaké 10,5±2,68 és 17,5±5,5 volt. A húgyúti malformatióval kezelt gyermekek csoportjában a fiúk életkora veseátültetéskor 12,67±6,61 év, a lányoké 10,28±5,72 év; a vesefejlôdési anomália nélkül transzplantáltak csoportjában 9,88±2,53 és 11,33±2,88 év volt.

Genetikai adatok A HSPA1B 1267GG genotípus gyakrabban fordult elô az UTI- és a VTx-csoportban az egészséges kontrollokhoz képest; továbbá, a HSPA1B GG genotípus gyakoribb volt

banki.qxp

12/6/2012

216

12:08 PM

Page 216

BÁNKI NÓRA FANNI, RUSAI KRISZTINA, KÁROLY ÉVA

ÉS MUNKATÁRSAI

HYPERTONIA

ÉS

NEPHROLOGIA

szerint befolyásolhatja a húgyúti rendellenességek kialakulását (15). VUR: vesicoureteralis reflux, #p=0,0001 vs. egészséges kontrollok (OR: 1,922, CI: 1,378–2,68); &p=0,05 Kimutatták továbbá, hogy a csökvs. vesehegesedés nélküliek (OR: 0,59, CI: 0,33–1,00); $p=0,014 vs. egészséges kontrollok (OR: 20,78, kent HSP70-szint önmagában is a CI: 2,29–187,7); §p=0,0072 vs. vesefejlôdési anomália nincs (OR: 15,11, CI: 1,623–140,6) vesék és húgyutak születési defektusait okozhatja (16). Mindezek HSPA1B A(1267)G alapján jogosan merül fel a kérdés, Csoport Esetszám AA AG GG hogy a HSP72 expresszióját csökEgészséges kontrollok 235 93 (40%) 119 (50%) 23 (10%) kentô HSPA1B (1267)G allél befolyásolhatja-e a vesék és húgyutak UTI-betegek – összes 103 12 (11%) 77 (75%) 14# (14%) congenitalis malformatióinak kialaVeseparenchyma-laesio van 40 2 (5%) 29 (72%) 9& (23%) kulását az embrionális szerv- és Veseparenchyma-laesio nincs 63 10 (16%) 48 (76%) 5 (8%) egyedfejlôdést szabályozó antiapoptótikus útvonalak károsítása VUR-ban szenvedô betegek 50 3 (6%) 38 (76%) 9 (18%) által. VUR-ban nem szenvedô betegek 53 9 (17%) 39 (74%) 5 (9%) Vizsgálatainkban a HSPA1B A(1267)G-polimorfizmust VTx – összes 26 1 (4%) 16 (61%) 9$ (35%) elemeztük recidív húgyúti gyulVesefejlôdési anomália van 12 1 (8%) 3 (25%) 8§ (67%) ladás miatt kezelt, illetve KVE Vesefejlôdési anomália nincs 14 0 (0%) 13 (93%) 1 (7%) miatt VTx-szel kezelt gyermekek csoportjaiban, különös tekintettel a két entitás hátterében esetleg álló fejlôdési rendellenesséazokban is, akiknek volt vesehegesedése vs. akiknek nem gekre. Kimutattuk, hogy a csökkent HSP72-expresszióhoz volt. A VTx-szel kezelt gyermekek csoportjában a HSPA1B vezetô HSPA1B (1267)GG genotípus és HSPA1B (1267)G 1267GG genotípus gyakoribb volt az összes VTx, és az allél hordozása gyakoribb volt a transzplantált és a húgyúti anatómiai malformatióval rendelkezô csoportban a infekcióval kezelt gyermekek csoportjában. Ez az eredmény részben egybevág korábbi megfigyelésünkkel, kontrollokhoz képest (2. táblázat). Az allélfrekvenciák ugyanezt az eloszlást mutatták az miszerint a felnôtt VTx-populációban is több a HSPA1B egyes alcsoportokban. A HSPA1B 1267G allél gyakoribb (1267)G hordozó az egészséges kontrollokhoz képest (12). Mivel a gyermekkori KVE és UTI hátterében gyakran a volt az UTI-csoportban a kontrollokhoz képest, valamint a vesehegesedést mutató gyermekekben a laesio nélkü- húgyutak fejlôdési rendellenessége áll, ennek megfelelôen liekhez képest. A HSPA1B 1267G allél gyakoribb volt alcsoportokra osztva is elemeztük betegeinkben a HSP72-t mind a VTx, mind a fejlôdési rendellenességgel rendel- kódoló gén polimorfizmusainak prevalenciáját. Húgyúti kezô gyermekek csoportjában (3. táblázat). malformatio miatt VTx-szel kezelt betegek gyakrabban 2. táblázat. A HSP72-genotípusok eloszlása a recidív húgyúti infekcióban (UTI) szenvedô és a vesetranszplantált (VTx) gyermekek alcsoportjai között

Megbeszélés Felnôttkorban a cukorbetegség szerepe kiemelendô a KVE-hez vezetô alapbetegségek közül, amelyben szintén kimutatták a HSPA1B A(1267)G polimorfizmus jelentôségét (7). A gyermekekben kialakuló KVE esetében más alapbetegségekkel kell számolni. Az egyik leggyakoribb (32,7%) a vese és húgyutak fejlôdési rendellenessége (például vese-hypo-, -dysplasia 11,1%; VUR 9,1%, Prune–Belly-szindróma 1%) (1). További kóroki tényezô a vese és húgyutak recidív infekcióinak következtében kialakuló veseparenchyma-károsodás, amely hosszú távon szintén a vese beszûkült mûködéséhez vezet. Az organogenezis folyamatában az embrionális és postnatalis fejlôdés során az apoptózis és a sejtdifferenciálódás a szervfejlôdés szabályozásának legfôbb élettani mechanizmusai (13). A postnatalis fejlôdés, a kiterjedt differenciálódás során mind a neuronalis, mind a nem neuronalis szövetekben szabályozott a HSP-k expressziója (14). A HSP-k több apoptótikus fehérjével is kapcsolatban állnak, és gátolják szinte az összes apoptótikus útvonalat (12), ami irodalmi adatok

3. táblázat. A HSP72 allél eloszlása a recidív húgyúti infekcióban (UTI) szenvedô és a vesetranszplantált (VTx) gyermekek alcsoportjai között VUR: vesicoureteralis reflux, #p=0,0001 vs. egészséges kontrollok (OR: 1,92, CI: 1,38–2,68); &p=0,049 vs. laesio nélküli esetek (OR: 0,059, CI: 0,33–1,00); $p=0,011 vs. egészséges kontrollok (OR: 2,107, CI: 1,19–3,07); §p=0,0044 vs. vesefejlôdési anomália nincs (OR: 3,522, CI: 1,46–8,49)

HSPA1B A(1267)G Csoport

Esetszám

A

G

Egészséges kontrollok

235

305 (65%)

165 (35%)

UTI-betegek – összes

103

101 (49%)

105# (51%)

Veseparenchyma-laesio van

40

33 (41%)

47& (59%)

Veseparenchyma-laesio nincs

63

68 (54%)

58 (46%)

VUR-ban szenvedô betegek

50

44 (44%)

56 (56%)

VUR-ban nem szenvedô betegek 53

57 (54%)

49 (46%)

26

18 (35%)

34$ (65%)

Vesefejlôdési anomália van

12

5 (21%)

19§ (79%)

Vesefejlôdési anomália nincs

24

13 (27%)

15 (73%)

VTx – összes

banki.qxp

12/6/2012

2012;16(5)

12:08 PM

A

Page 217

HÔSOKKFEHÉRJE

72

GENETIKAI POLIMORFIZMUSAINAK ÖSSZEFÜGGÉSE A GYERMEKKORI VESEBETEGSÉGEKKEL

hordozták a HSPA1B A(1267)G polimorfizmust az anatómiailag ép húgyutakkal rendelkezôkhöz képest. Hasonló tendenciát észleltünk a recidív UTI miatt gondozott betegek között, bár az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns. Felmerül tehát, hogy az organogenezis hibás szabályozásában fontos lehet a HSP72 csökkent szintje a HSPA1B A(1267)G-polimorfizmus hordozása révén. A vesék és húgyutak anatómiai rendellenességei mellett, recidív UTI-t követô vesehegesedés miatt is kialakulhat VTx-et szükségessé tévô KVE. Ezt támasztja alá vizsgálataink eredménye, miszerint a HSPA1B (1267)GG genotípus, valamint a HSPA1B (1267)G allél gyakrabban fordult elô a vesehegesedést mutató gyermekekben a laesio nélküliekhez viszonyítva.

217

Összefoglalva eredményeinket, a HSPA1B (1267)GG genotípus és a HSPA1B (1267)G allél prevalenciája nagyobb VTx-szel és UTI-val kezelt gyermekeknél, és összefüggést mutat a vesék és húgyutak fejlôdési rendellenességeivel, UTI-ban a vese hegesedésével. Eredményeink alapján felmerül a HSP72 alacsony szintjének szerepe a gyermeknefrológia mindennapi gyakorlatában.

Köszönetnyilvánítás: A kísérletek a Lendület LP2011-008R01, a TÁMOP 4.2.2.B10/1-2010-2013 és az OTKA PD83431-NK84087 pályázatok támogatásával készültek. A technikai asszisztenciáért Bernáth Máriát illeti hálás köszönet.

IRODALOM 1. The concise 2008 Annual Data Report of the United States Renal Data System (USRDS): Atlas of Chrinic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States. 2. Lee MD, Lin CC, Huang FY, et al. Screening young children with a first febrile urinary tract infection for high-grade vesicoureteral reflux with renal ultrasound scanning and technetium-99m-labeled dimercaptosuccinic acid scanning. J Pediatr 2009;154:797-802. 3. Pope M. Stress proteinsand theimmune response. Immunopharmacology 2000;48:299-302. 4. Fink AL. Chaperone-mediated protein folding. Physiol Rev 1999;79: 425-49. 5. Schober A, Müller E, Thurau K, et al. The response of heat shock proteins 25 and 72 to ischaemia in different kidney zones. Eur J Physiol 1997;434: 292-9. 6. Beck FX, Neuhofer W, Müller E. Molecular chaperons in the kidney: distribution, putative roles and regulation. Am J Physiol 2000;279:F203-F215. 7. Pociot F, Roningen KS, Nerup J. Polymorphic analysis of the human MHClinked heat shock protein 70 (HSP70-2) and HSP70-Hom genes in insulin dependent diabetes mellitus (IDDM). Scand J Immunol 1994;38:491-5. 8. Aron Y, Busson M, Polla BS, et al. Analysis of hsp70 gene polymorphism in allergic asthma. Allergy 1999;54:165-71.

9. Mestiri S, Bouaouina N, Ahmed SB, et al. Genetic variation in the tumor necrosis factor-alpha promoter region and in the stress protein hsp70-2: susceptibility and prognostic implications in breast carcinoma. Cancer 2001;91:672-8. 10. Fekete A, Treszl A, Tóth-Heyn P, et al. Association between heat shock protein 72 gene polymorphism and acute renal failure in premature neonates. Pediatr Res 2003;54:452-5. 11. Fekete A, Vér A, Bögi K, et al. Is preeclampsia associated with higher frequency of HSP70 gene polymorphisms? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;126:197-200. 12. Fekete A, Viklicky O, Hubacek JA, et al. Association between heat shock protein 70s and Toll-like receptor polymorphisms with long-term renal allograft survival. Transplant International 2006;19:190-6. 13. Lanneau D, de Thonel A, Maurel S, et al. Apoptosis versus cell differentiation: role of heat shock proteins HSP90, HSP70 and HSP27. Prion 2007;1:53-60. 14. Sarge KD, Cullen KE. Regulation of hsp expression during rodent spermatogenesis. Cell Mol Life Sci 1997;53:191-7. 15. Omori S, Fukuzawa R, Hida M, et al. Expression of mitogen-activated protein kinases in human renal dysplasia. Kidney Int 2002;61:899-906. 16. Neuer A, Spandorfer SD, Giraldo P, et al. Heat shock protein expression during gametogenesis and embryogenesis. Infect Dis Obstet Gynecol 1999;7:10-6.