A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései

A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései

Az anémiák felosztása etiológia szerint Csökkent termelés •Vashiányos •Megaloblasztos •Cobalamin (B12) •Fólsav

•Egyéb •Krónikus betegségekhez társuló anémia (vese,máj, endokrin…) •Csontvelő infiltráció •Aplasztikus anémia •Egyéb ritka formák

Vérvesztés •Akut •Krónikus

Hemolysis •Membrándefektus •Herediter spherocytosis •Herediter elliptocytosis •Paroxysmalis nocturnalis hemoglobinuria (PNH)

•Hemoglobin eltérések •Sarlósejtes betegség •Thalassemiák

•Metabolikus okok •G6PD, PKD, egyéb

•Szerzett, extrinsic •Kémiai (pl. ólom) •Fizikai (hő, trauma, érmalformáió, billentyű) •Microangiopathias hemolysis •Infekció (mycoplasma, clostridium) •Immun (auto-, iso-, drug)

Prohászka Zoltán: A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

Anamnézis >> fizikális vizsgálat >>

Az anémiák laboratóriumi diagnosztikája ()

Microcyter •Vashiányos •Krónikus betegségekhez társuló anémia •Thalassemiák •Sideroblasztos an.

Normocyter •Csontvelői képzés ép •Csontvelői represszió

Macrocyter •Megaloblasztos vérképzés •Nem megaloblasztos


L. Dóra, szül: 1988 • • •

Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép

•WBC 7,16 G/L (12% Mo) •RBC 1,64 T/L •HGB 53 g/L •HCT 0,16 •MCV 95 fL •MCH 32 pg •MCHC 338 g/L •PLT 23 G/L •RDW-CV 23,2% Prohászka Zoltán: A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

L. Dóra, szül: 1988 • • •


•WBC 7,16 G/L (12% Mo) •RBC 1,64 T/L •HGB 53 g/L •HCT 0,16 •MCV 95 fL •MCH 32 pg •MCHC 338 g/L •PLT 23 G/L •RDW-CV 23,2%

Csv. működés? •Retikulocita 296 G/L •Hct-re és érési gátlásra korrigált reti. index


L. Dóra, szül: 1988 • • •


•WBC 7,16 G/L (12% Mo) •RBC 1,64 T/L •HGB 53 g/L •HCT 0,16 •MCV 95 fL •MCH 32 pg •MCHC 338 g/L •PLT 23 G/L •RDW-CV 23,2%

Csv. működés? •Retikulocita 296 G/L •Hct-re és érési gátlásra korrigált reti. index

Kémia •Össz bilirubin 33,7 umol/L •Indirekt bi 8,6 •Crea 60 umol/L •GOT 56 U/L •GPT 142 U/L •LDH 1714 U/L •Hapltoglobin 1,1 mg/dL •Perif kenet: fragmentocyta •d. Coombs: neg.


A ritka betegségek sajátosságai • • • •

• • •

Prevalencia: <5/10.000 lakos („kevesebb mint 200.000 érintett az Egyesült Államokban”) Egy átlagos orvos több év alatt sem lát érintett beteget Legtöbbször genetikai rendellenesség talaján kialakuló, krónikus, az életminőséget/életkilátásokat jelentősen korlátozó állapot Sok esetben a felismerésük gondot jelent, valamint a diagnosztikai fegyvertár korlátozott, nem érhető el, vagy rendkívül specializált jártasságot/műszerezettséget igényel Nincs elérhető gyógyszer vagy validált terápia (mert nincsenek nagy vizsgálatok) A problémakör összességében nagy súllyal jelenik meg az egészségügyi ellátórendszerben Kiemelt szerepe a betegszervezeteknek és a szakmai együttműködési hálózatoknak van



Klinikai gyanú: hányás, hasmenés, anaemia, thrombocytopaenia, veseelégtelenség, neurológiai tünetek

Klinikai diagnózis: Thrombotycus microangiopathia (TMA) •

Haemolyticus anaemia (Htk<30%) – – – – – – – –

LDH↑ (>450 U/l) indirekt Bi ↑, vizelet ubg ↑ haptoglobin↓ szabad haemoglobin ↑ fragmentocyták, schistocyták reticulocytosis Coombs negatív Egyéb okok kizárása

• • •

Thrombocyta szám ↓ (<150 109/l) Veseelégtelenség: HUS Neurológiai tünetek: TTP

•

Thromboticus microangiopathia (TMA):

www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/rcdjpegs/rcd Slide thanks to Dr. Kline Bolton, UVA.

– Olyan veselaesio, amelyben a glomerulusokban és a kis arteriolákban hyalin thrombusok vannak

Curtesy of Diana Krapman


A thromboticus microangiopathiak klasszifikációja molekuláris etiológia szerint 1: Ismert etiológia 1.1 Fertőzéses

A: Shiga- és verocytotoxin (shiga-like toxin) termelő baktériumok okozta fertőzések (enterohaemorrhagiás Escherichia coli törzsek, Shigella dysenteriae 1-es típus, Citrobacter B: Neuraminidázt termelő Streptococcus pneumonae okozta fertőzések

1.2 A komplement regulációs folyamatok károsodása

A: A komplement reguláció zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett komplement regulációs zavarok, pl. H-faktor ellenes autoantitest

1.3 A von Willebrand faktor hasító proteáz (ADAMTS13) károsodása

A: Az ADAMTS13 zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett ADAMTS13 zavar autoantitest miatt

1.4 Károsodott cobalamin-C metabolizmus 1.5 Kinin indukált formák

Gyógyszer vagy táplálék

Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431. alapján

A thromboticus microangiopathiak klasszifikációja molekuláris etiológia szerint 2: Ismeretlen molekuláris etiológia, szekunder formák

2.1 HIV fertőzés

Ritka

2.2 Malignus betegség, kemoterápia vagy ionizáló sugárzás

Gyakori

2.3 Gyógyszerek (calcineurin gátlószerek, orális

Gyakori

fogamzásgátlók, ticlopidin, clopidrogel)

2.4 Terhesség, HELLP szindróma

Gyakori

2.5 SLE, antifoszfolipid szindróma

Ritka

2.6 Glomerulopátia

Ritka

2.7 Az első részbe nem tartozó familiáris formák 2.8 Nem klasszifikált, egyéb

pl. pancreatitis, sepsis

Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431.

TMA

Klinikai gyanú: Klinikai diagnózis:

HUS

TTP

Klinikai kép: Gyermekkori betegek többsége: D+ Típusos tünetek, jó prognózis

Ha a klinikai kép bármely életkorban gyanús (D- gyerek, congenitalis, idiopátiás, családi, rekurráló felnőtt), és/vagy a felnőtt influenzaszerű vagy gastrointestinalis tünetekkel (vagy hirtelen kezdettel) jelentkezik

Szekunder formák

Diagnosztika: Tenyésztés E.coli O157 irányban, verocitotoxin kimutatás (általában már negatív) Anti-O157LPS szerológia Egyéb: nem szükséges

Részletes diagnosztika: HUS: komplement faktor mérés, antitest mérés, genetika TTP: ADAMTS13 aktivitás mérés, antiADAMTS13 antitest mérés, genetika

Részletes etiológiai diagnosztika csak akkor indokolt, ha az alapbetegség kezelése mellett nem érhető el siker


Fertőzéses eredet (gyermekek többsége) Típusos HUS

•

Shiga-like toxin termelő kórokozók (STEC E. coli, Shigella fajok) – A kórokozók pathogén-faktor koktélt termelnek (Stx1, Stx2, Intimin). Stx-ellenes antitest csak a betegek kis hányadában alakul ki. – A fertőzéseket követően a betegek 5%-ában alakul ki HUS – A hatékony, csoport-specifikus immunológiai memória miatt relapszus kifejezetten ritka ebben a formában. Ha nincs közös expozíció, akkor családi halmozódást sem mutat ez a forma. Prognózisa jó. – Kezelése szupportív, antibiotikum adása mellett növekedhet a szabad Stx mennyisége. Állati fehérje mentes diéta javasolt.

•

Neuraminidázt termelő kórokozók (S. pneumoniae) – A betegek típusos életkora <2 év – Az akut mortalitás igen magas, azonban relapsust ebben a formában nem írtak le. – A betegek plazmájában kimutatható a neuraminidáz, ami az endothel sejtek, vörösvértestek és vérlemezkék felszínéről eltávolítja a sziálsav tartalmú oldalláconkat. – Ennek hatására felszínre kerül a Thomsen-Friedenreich (T-) antigén, amely ellen természetes, IgM izotípusú, poliagglutinációt okozó antitestek találhatók csaknem minden emberben. – A fő vércsoport meghatározása nehézkes lehet, egyetlen Coombs pozitív forma!


Ismert molekuláris etiológia: HUS komplement szabályozási zavar miatt (többségükben atípusos gyermekkori formák) •

Komplement-szabályozási zavar – Genetikai (HF, >IF, >MCP, >>C3, >>BF mutációk, kb 60-70%-ban található meg) – „Szerzett” anti-HF antitest, • • • •

•

•

8-10% prevalencia, főleg 5-10 éves gyerekek Kapcsolatot mutat a CFHR1-3 gén delécióval Korai, megfelelő kezelés mellett (plazmaferezis+immunszuppresszió) 25% rekurrencia Késői, nem megfelelő kezelés mellett rekurrencia ~50%, ESRD 27%

A komplement szabályozási zavar nem oka a HUS klinikai tünetegyüttesnek, csak a fogékonyságot okozza. A szindróma kiváltó oka nem ismert (infekció?). Tartós remisszió esetén is kimutatható a komplementreguláció zavara és tartós aktivációja mutáció pozitív betegekben. A mutációk penetranciája alacsony (kb. 50%) – „Multifaktoriális betegség”, a betegség-módosító genetikai tényezők és a környezet szerepe alapvető


Klasszikus út

Alternatív út Lektin út

Terminális út


A: A saját sejtek védelme a túlzott alternatív-út komplementaktiváció ellen I faktor által

C3f C3f BF

BF

IF

IF

HF iC3b

-

-

iC3b

-

-

Saját sejt felszíne

MCP

-


B: Fokozott komplementaktiváció funkcióvesztéses H faktor vagy MCP mutáció miatt

IF BF

IF BF

Mutáns HF

BF

BF

C3b

-

-

-

-


C3b Mutáns MCP

-


C: Fokozott komplementaktiváció funkcióvesztéses I faktor mutáció miatt

Mutáns

Mutáns

IF

IF

BF

BF

BF

BF

HF C3b

-

-

-

-


C3b MCP

-


D: Fokozott komplementaktiváció funkciószerzéses C3 vagy B faktor mutáció miatt

Mutáns BF

BF

BF

BF IF

IF

HF

-

-

C3b

-

Mutáns C3b

-


MCP

-


A komplementgénekben kimutatott mutációk előfordulási gyakorisága és egyes jellegzetességeik Komplement fehérje

Előfordulás, funkció

Gyakoriság aHUS betegekben (%)

Klinikai kimenetel

H faktor

Szérum, kofaktor

15-30

Rossz

Vesetranszplantációt követő visszatérés esélye Nagy

Membrane cofactor protein, CD46 I faktor

Sejtfelszín, kofaktor

10-13

Jó

Alacsony

Szérum, szerin proteáz

5-12

Rossz

Nagy

B faktor

Szérum, szerin proteáz

1-2

Rossz

Nincs adat

C3

Szérum

6-10

Nincs adat

Nincs adat

CFHR1-3

Szérum kofaktor

5-8

Rossz

Megfelelő kezelés mellett jó

Kavanagh D, Richards A, Atkinson J. Complement regulatory genes and hemolytic uremic syndromes. Annu Rev Med. 2008;59:293-309. Véronique Frémeaux-Bacchi, French cohort, ENCHD, Visegrád, 2009, személyes közlés Prohászka Zoltán: A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

•

A thrombomodulin ismert hatásai: – Protein C aktiválás kofaktora a thromin megkötése által – A Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI, carboxypeptidase B2) aktiválása és a komplement anafilatoxinok (C3a, C5a) lebontása – Lectin doménje által kölcsönhatásba léphet a komplementaktivációval, komplement regulátorokat köthet az endothel felszínhez • Mutáció esetén a komplement lerakódás (C3b) fokozódik Prohászka Zoltán: A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

A HUS/TTP diagnosztikai panel mérései a Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinikájának Kutatólaboratóriumában Mérés neve Alap komplement panel (C3, C4, klasszikus és alternatív összkomplement) H faktor antigén mérés

Indikáció

aHUS klinikai diagnózisa

H faktor funkcionális teszt

Szükséges minta

Mérés elve

Referens tartomány

Szérum

RID Hemolitikus teszt

C3: 0,7-1,8 g/l C4: 0,15-0,55 g/l 48-103 CH50/ml 70-105 AH50/ml

Szérum

Szendvics ELISA

127-447 mg/l

Szérum

Hemolitikus teszt

Poz/neg

Anti-H faktor antitest kimutatás (IgG,) Újabban anti-FB, properdin

Pozitív HF funkcionális teszt esetén

Szérum

Direkt ELISA

Poz/neg

MCP expresszió vizsgálata

aHUS klinikai diagnózisa

EDTA vér

ELISA

Fejlesztés alatt

I faktor antigén mérés

Szérum

RID

70-130%

B faktor antigén mérés

Szérum

RID

70-130%

EDTA vér

RFLP, SSP, DNS szekvenálás MLPA

-

H, I, MCP faktor genetikai vizsgálatok (SNP haplotipizálás, mutáció keresés)

Csökkent HF antigén szint vagy aktivitás


A TTP keletkezésének molekuláris oka az endothel felszín prokoaguláns átalakulása az éretlen vWF megjelenése miatt


A HUS/TTP diagnosztikai panel mérései a Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinikájának Kutatólaboratóriumában Mérés neve

Indikáció

Szükséges minta Mérés elve

Referens tartomány

ADAMTS13 aktivitás

TTP klinikai diagnózisa

Citrátos plazma

vWF-FRET73

67-151%

Anti-ADAMTS13 gátlóantitest kimutatás

Csökkent Citrátos plazma ADAMTS13 aktivitás esetén

vWF-FRET73

Poz/neg

ADAMTS13 gátlóantitest titrálás (IgG, IgM, IgA)

Gátló Szérum ADAMTS13 antitest esetén

Direkt ELISA

Meghatározása folyamatban

ADAMTS13 mutáció keresés

Veleszületett EDTA vér TTP, súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás

DNS szekvenálás

-


Enzimatikus aktivitásukhoz cinket igénylő proteázok Carboxypeptidase-ok DD-carboxypeptidase Inverzincins (pl. inzulináz) Zinc metalloproteases Gluzincins (pl. ACE, endopeptidázok, aminopeptidázok) Serralysins (Serratia)

Astacin

Zincins Metzincins

Katalitikus aktivitásukhoz cinket igénylő proteinázok, vagy peptidázok

HExxH motívumot tartalmazó metalloproteázok, melyekben kéz His köti a cinket és a Glu a katalitikus bázis

HExxHxxGxxH kiterjesztett cink kötő motívumot és Met-kanart tartalmazó zincin-ek

Reprolysins/Adamalysin

HExxHxxGxxHN kiterjesztett cink kötő motívumot és Met-kanart tartalmazó metzincin-ek, a 3. His melletti Asp bázissal. Eredetileg kígyóméregből izolálták.

ADAMs

Reprolysin-szerű fehérjék, melyekben disintegrin és ciszteinben gazdag motívumok találhatók. Egyes tagjaiban Nincs cink kötő hely.

ADAMTSs

Szecernált ADAMs, melyekben thrombospondin motívium található. Mindegyik tagja cinket igényel.

Matrixins (MMPs)


ADAMs: •Ősi, konzervált molekulacsalád, sejtfelszínen expresszálódik •„Sheddase”, citokinek (TNFa), citokin-receptorok (TNFRI és II), növekedési fektorok és receptoraik levedléséért felelős •További szerepek: Fertilizáció, myoblast fúzió, áttétképzés, kardiális hypertrophia, stb..

Szekretált metalloproteáz és disintegrin domént tartalmazó molekulák: •Ha van thrombospondin domén: ADAMTS •Ha hemopexin domén van: mátrix metalloproteáz

Seals and Courtneidge, 2007, Genes and Development


• Thrombospondin – Multidomén, Ca-kötő, szecernált molekula, amely a szövetek közötti állományhoz kötődve fejti ki biológiai hatásait – Az angiogenezis gátlása (adhézió, proliferáció, migráció)

• Disintegrin domén – Sejtadhézióban és sejtfelszíni receptorok levedlésében (shedding) játszik szerepet – Integrinekhez kötődik (thrombocyta funkciót gátolja)

Seals andZoltán: Courtneidge, 2007, Genes and Development Prohászka A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

Az ADAMTS család tagjai, működésük • • • • • •

Anti-angiogenezis (1, 8) Aggrecan bontás (1, 4, 5, 8, 9, 15) Prokollagén-N bontás (2, 3, 14) Gonadális fejlődés (9, 20) vWF bontás (13) Árvák is vannak…

• •

Regulátoruk: TIMP3, ADAMTSL A reguláció gén szinten kevéssé ismert

Porter et al, 2005, Biochem J. szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) Prohászka Zoltán: A haemolyticus uraemiás diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

Fluorescence resonance energy transfer (FRET) Donor

Jelfogó

Energia transzfer


FRET-vWF73 mérés elve

Festék

Jelfogó

Nincs ADAMTS13 aktivitás

Jelfogó

Festék

Van ADAMTS13 aktivitás


Kinetikus fluorimetriás mérés az ADAMTS13 metalloproteáz enzim aktivitásának meghatározására Kalibrációs görbe Normál plazma 100 % 50% 25% 12,5% 6,25% 0%

90000 70000 50000 30000

0

10

20

30

40

idő (perc)

50

60

70

1000 (relatív fluorescencia unit, slope)

110000

vWF hasítás sebessége

Elhasított vWF mennyisége

(FRETS-vWF-73 fluoreszcencia unit 340nm/460nm)

Normál plazma hígítási sor

750 500 250 0

0

25

50

75

100

125

adamts-13 aktivitás (%)


46 vizsgálati kérés érkezett 12 centrumból (2007. augusztus-2009. október)

Petz A. Kh. Győr, Gy-ITO

Szt. László kh. Haematológia Gyermek csv. Tx Ferezis

Heim Pál Gyermek kh.

PTE KK Gyermekklinika Nephrológiai osztály

Semmelweis Egyetem I.Belklinika I.Női Klinika I.Gyermekklinika AITK III.Belklinika

DEOEC II. Belklinika

SZTE Gyermekklinika Nephrológiai osztály


46 vizsgálati kérés klinikai TMA miatt 3 esetben D+ beteg

3 esetben egyéb diagnózis

1-42 évesek 0 exit

3-30 évesek 0 exit 0 lelet pozitív

1 esetben ADAMTS13 lelet pozitív

1 esetben MPGN2

(AML, sepsis, GVHD, atóniás vérzés- TRALI)

10 esetben aHUS (3 fi) 1-61 évesek 3 exit 8 esetben komplement lelet pozitív (3 esetben találtunk mutációt)

17 éves leány

7 esetben TTP ismert etiológiával (3 fi) 26-62 évesek 1 exit 7 esetben ADAMTS13 lelet pozitív (1 esetben lehet mutáció, 6 esetben autoantitest)

14 esetben TTP vagy HUS alapbetegség mellett (4 fi) 1-74 évesek 6 exit 9 esetben ADAMTS13 lelet pozitív 1 esetben komplement lelet pozitív 3 esetben mindkettő pozitív

5 esetben HELLP (0 fi) 31-37 évesek 0 exit 2 esetben ADAMTS13 lelet pozitív

További 3 esetben TTP/HUS Mindkét lelet pozitív Súlyos alapbetegség (GVHD, Sepsis, SLE) 2 exit


Neuraminidáz aktivitás mérés 091015

~Neuraminidáz aktivitás

Fluorescencia λex 360/λem445 nm Elhasított 4-MU-NANA mennyisége

5.0×10 5

Pozitív kontroll

4.0×10 5

3.0×10 5

Dollenstein Gina 091007 Normál kevert szérum

2.0×10 5

Dollenstein Gina 091013

1.0×10 5

0

0

10

20

30

40

50

60

70

Idő (perc)


A thromboticus microangiopathiák kezelése • •

•

A D+ HUS kezelése megoldott (szupportív kezelés és dialízis) A szekunder formák kezelése azonos az idiopátiással (kitartó plazmaferezis FFP szubsztitúcióval), azonban a prognózist nagyban befolyásolja az alapbaj kezelhetősége Az atípusos HUS formák kezelése a molekuláris diagnózis alapján választandó: –

– – – –

•

Alap kezelés a terápiás plazmaferezis FFP szubsztitúcióval (sokszor immunszuppresszív kortikoszteroiddal kiegészítve). A biztos diagnózis segíthet a heroikus küzdelemben (leírtak >30 FPE kezelést is…). (Neuraminidáz okozta formában albumin szubsztitúció) A rekurráló formák megelőzésére FFP infúzió lehetséges Gátló antitest esetén B-sejt gátló terápia indokolt, egyre több tapasztalat van rituximab és tartós MMF immunszuppressziós kezeléssel ESRD esetén transzplantáció, de mutáció pozitív betegekben 80% graft kilökődés miatt a máj-vese tx indokolt, eddig 10 alatti esetben végeztek világszerte Áttörést a rekombináns komplement faktor terápia (szubsztitúció), hatékony komplement gátlás (eculizumab= anti-C5 th) vagy génterápia hozhat

A TTP kezelése szintén a terápiás plazmaferezis FFP szubsztitúcióval –

Kiegészítve immunszuppresszív kezeléssel (S, Cy), splenectomiával és újabban B-sejt gátló kezeléssel (rituximab)


Az aHUS és a TTP prognózisa •

aHUS: – Rossz prognosztikai jel a mutáció jelenléte (HF, IF, BF, C3, ADAMTS13) és a korai kezdet – Jó prognózissal jár azonban az MCP mutáció (ESRD ritka) – Rossz eséllyel funkcionál a mutáció pozitívakban a vese-graft egy éven túl (80% kilökődik), de bíztató eredményeket ismertettek eculizumab kezeléssel fenyegető graft vesztés esetén – Sokkal jobb prognózist írtak le máj-vese transzplantáltakban mutáció pozitívakban – Az új (Saland JM, 2009) protokoll (PEX védelemben végzett transzplantáció) szerint végzett eddigi négy kombinált transzplantáció után sikeres kimenetelt írtak le (és további esetek szóbeli közlése is ismert)

•

TTP: – Rossz prognosztikai jel az anti-ADAMTS13 antitestek perzisztálása alacsony ADAMTS13 aktivitással

•

A betegek követésére a vérkép és az LDH elegendő, az ADAMTS13 és a komplement paraméterek megítélésével még kevés tapasztalat van. Prohászka Zoltán: A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései (2010. január 23)

A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: a pathogenezis vázlatos összegzése



ADAMTS13

Éretlen ULVWF

Érett VWF dimerek, stb



ADAMTS13 sérülés (TTP)

Y Thrombocyta adhézió Thrombocyta aktiváció Éretlen ULVWF

Thrombocyta degranuláció Thrombocyta aggregáció

Endothelaktiváció

Thrombus Komplementaktiváció



•

Az ép endothel bélés biztosítja, hogy az erek felszíne –

Antithromboticus •

–

Anti-adhezív •

–

Thrombomodulin Adhéziós molekulák expresziója alacsony

Komplement aktivációt fékező legyen • •

Komplement regulátoros fehérjék jelenléte (oldott, membrán) Sziálsav borítás

C1INH, C4BP

HF, IF

TM

MCP DAF CD59 CR1



Thrombocyta adhézió Thrombocyta aktiváció Thrombocyta degranuláció Thrombocyta aggregáció

Thrombus

Endothelaktiváció

Komplement reguláció sérül, fokozott aktiváció

Thrombomodulin mutáció (aHUS) Komplement regulátorok genetikai vagy autoimmun hibája, aHUS)


A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: összegzés

TTP aHUS

Autoantitest

Mutáció

Mutáció

Autoantitest

ADAMTS13

Komplement alternatív út

Mutáció

Thrombomodulin


•

• •

aHUS, On-line Medelian Inheritance in Men (OMIM) 235400: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235400 TTP, OMIM 274150: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=274150 aHUS mutációs adatbázis: http://www.fh-hus.org/ TTP adatbázis: http://www.ttpdatabase.org/

• • • •

Dóczy Andrásné, Márta 57211 (Komplement) Szigeti Antalné, Ili 20-825-0699 (ADAMTS13) Szilágyi Ágnes, genetikai meghatározások 20-8250961, [email protected] Prohászka Zoltán 20-825-0962, 57379, [email protected]

•

Orvosi Hetilap: 2008 Július 6;149(27):1251-61.

•


A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései

Recommend Documents