30 év tapasztalata a TTP-HUS kezelésében Dr.Réti Marienn Egyesített Szent István és Szent László Kórház Hematológia és Őssejt-transzplantációs Osztály
Thrombotikus mikroangiopathiák ENDOTHEL INFEKCIÓK: STEC Neuraminidase Egyéb
TERÁPIA: supportív
ADAMTS13 Inhibitor
KOMPLEMENT mutáció
Enzim genetikus hiánya
autoantitest
TERÁPIA: plazmacsere steroid rituximab
TERÁPIA plazmacsere eculizumab
TTP-HUS betegeink 1984-2014 137 beteg 199 epizód NEM-TT csoport Idiopathiás, autoimmun+ terhesség 105 beteg (167 epizód)
TT csoport Transzplantáció* Tumor/kemoterápia 32 beteg (32 epizód)
*vese-TX: csak de-novo TTP-HUS
Betegek jellemzői 199 epizód
137 beteg
50
Esetszám (epizód)
44
46 43 40
40
30
20
12
11
10 3
Férfi
Nő
0 11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
Életkor (év)
61-70
71-80
Klinikai tünetek TT
Nem-TT
Klinikai besorolás: • TTP: 22 epizód (22 beteg) • HUS: 10 epizód (10 beteg)
Klinikai besorolás: • TTP: 151 epizód (94* beteg) • HUS: 16 epizód (13* beteg) %
%
80
62
Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oC
80
Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oC
60
60
47 43
41 40
40
20
17
17
20
0
0 * 2 beteg mindkét csoportban szerepel
38
16
NEM-TT
TT
(idiopathiás, autoimmun, + terhesség)
(transzplantáció-tumorkemoterápia)
eGFR<30
eGFR>30
eGFR<30
eGFR>30
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
N=28 epizód (24 beteg)
N=139 epizód (84 beteg)
N=15 epizód (15 beteg)
N=17 epizód (17 beteg)
Negatív direkt Coombs
100 %
99 %
100 %
100 %
Fragmentocyta
100 %
100 %
100 %
100 %
HGB (g/l)
68
71
75
71
THR (G/l)
29
18
28
20
LDH (U/l)
2042
1949
2336
1619
Összes sebi (μmol/l)
23
40
18
37
Direkt se-bi (μmol/l)
10
8
7
9
eGFR (ml/perc/1,73m2)
12
71
17
69
Pathomechanizmus NEM-TT
TT
(idiopathiás, autoimmun, + terhes)
(transzplantáció-tumorkemoterápia)
GFR<30
GFR>30
GFR<30
GFR>30
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
N=28 epizód (24 beteg)
N=139 epizód (84 beteg)
N=15 epizód (15 beteg)
N=17 epizód (17 beteg)
ADAMTS13 < 5 %
8 (40 %)
87 (96 %)
0
0
Komplement mutáció
7 (35 %)
1 (1 %)
0
0
Ismeretlen mechanizmus
5 (25 %)
3 (3 %)
7 (100 %)
4 (100 %)
Nem vizsgált
8
48
8
13
NEM-TT (idiopathiás, autoimmun + terhesség) 105 beteg 167 epizód
Relabáló betegek 29 beteg 91 epizód
Egy epizódos betegek 76 beteg 76 epizód
Relabáló NEM-TT betegek (91 epizód (29 beteg)
1. epizód
Későbbi relapsusok
22 epizód (22 beteg)
69 epizód (23 beteg)
% 100
82
80
Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oC
60
%
100
Neurológiai tünetek Hasi tünetek GFR<30 ml/perc/1,73m2 Láz>38 oC
80
60
40
40
36
32 28 20
20 13 9
9
1 0
0
Relapsusok Két epizód közötti tünetmentes idő (év)
Relapsus időpontja az 1.epizódtól (év)
25
10
median 1,3 év (Rituximab-) median 3,7 év (Rituximab+)
1. relapsus időpontja: median 3,3 év 8
Median 1,3 év 15
10
Esetszám
Esetszám
20
6
4
5
2
0
0
Relabáló betegek Klinikailag TTP 24* beteg (81 epizód) nem meghatározható ADAMTS13
6
Klinikailag HUS 7* beteg (10 epizód) het-CFH, het-MCPggaac het-CFI, H3/H8 CFH het-CFB, het-MCPggaac ADAMTS13 1 2 1
18
1 2
* 2 beteg mindkét csoportban szerepel 1-1 epizód kapcsán
Családvizsgálat Apja.
T.M. Anyja
Jelmagyarázat: CFI c.772G>A mutáció
K.M. Beteg
K.J. Testvér-1
K.E. Testvér-2
CFH H3 rizikó haplotípus
CFH H8 rizikó haplotípus
Összefoglalva megállapítható, hogy a családban 1 mutáció (I faktor) és két rizikó haplotípus (H faktor H3 és H8) fordul elő. A mutáció és a rizikó haplotípusok jelenlétét változó mértékben kísérik kóros komplementfehérje eltérések. Klinikailag manifeszt aHUS megjelenése csak mindhárom rizikótényező együttes jelenléte esetén fordult elő. Dr.Prohászka Zoltán, MTA doktora, Dr.Szilágyi Ágnes, PhD
Egy-epizódos NEM-TT idiopathiás, autoimmun + terhesség (76 epizód, 76 beteg)
ADAMTS13 < 5 % N-25
Ismeretlen N=8
Nem meghatározható N=43
NEM-TT és autoimmun betegségek • Autoimmun kórkép az anamnesisben – SLE:1, RA:1, discoid lupus:1
• Szinkron diagnosztizált autoimmun betegség – SLE: 1, renopulmonalis syndroma: 1
• Később diagnosztizált autoimmun betegség: – SLE: 2, APA sy:1
• ITP/Evans syndroma vagy TTP??? – 5 beteg: NEGATÍV DIREKT COOMBS! • ADAMTS13 aktivitás <5 %: 3 beteg • ADAMTS13 aktivitás normális: 1 beteg (évekkel később MDS!) • ADAMTS13 aktivitás nem ismert: 1 beteg
NEM-TT és terhesség 8 beteg postpartum - 1 aHUS (komplement mutáció) - 1 TTP (ADAMTS13 gátlótestes) terhesség alatt - TTP miatt artef.ab: 2 beteg grav.s.12. (exit) és grav.14.(remissio) - PEX mellett sikeres szülés: 4 beteg TTP (3) kezdet: grav.s.22, grav.s.31 és grav.s.35 HUS (1) kezdet: grav.s 19-től PI, gr.s.24.-től PEX TTP reaktiváció nélküli sikeres 2 terhesség: 1 beteg A szülés minden esetben a TTP/HUS súlyosbodását vagy reaktivációját eredményezte!
TTP reaktiváció terhesség során ADAMTS13 (%) HGB (g/l) 150
Hgb
ADAMTS13
Thr
4.RELAPSUS ↓
LDH SZÜLÉS: 12-12-03 ↓
THR (G/l ) LDH (U/l) 2500 2000
100
1500 1000
50
500 PEX IIIIIIII IIIII
IIIII
0
0
UM: 12-03-01
PEX
PEX
Nem-TT – havonkénti megoszlás 25
N=167 epizód
Havi új epizód
20
15
10
5
0
TTP-HUS és vércsoport TTP-HUS betegek 0-/0+ AB-/AB+
A-/A+ B-/B+
Magyar populáció* 0-/0+ AB-/AB+
A-/A+ B-/B+
23 % 32% 52 %
44 %
* Rex-Kiss B., Horváth E.: Ergebnisse der Blut und Serumgruppen-Bestimmungen in Ungarn (Phenotypen-Genotypen-und Genfrequenzen). Z. Immun. Forsch., 141:449, 1971
Nem-TT betegcsoport - terápia GFR<30
GFR>30
N=28 epizód
N=139 epizód
Thr > 50 G/l
3
3
Thr > 150 G/l
14,5
7
16
9
Plazmacsere (db)
Komplett remisszió Egyéb terápia
Gyógyszeres terápia
%
Corticosteroid
80
Vincristin
26
Azathioprin
9
Cyclophosphamid
23
Immunszuppresszió
71 %
86 %
Mycofenolat mofetil
1
Gépi lélegeztetés
11 %
7%
Cyclosporin A
1
Dialysis
46 %
0
Rituximab
14
IVIG
1
Thr gátló
39
Splenectomia
4%
6%
Splenectomia SPLENECTOMIA IDŐPONTJA TTP /HUS epizód Tünetmentes kontroll Összesen: 9 beteg* Relapsusmentes: 7 beteg Új relapsus: - melléklép (1) - APA sy (1) • 1 beteg technikai okok miatt nincs Követés: feltüntetvemedian 6 év * 1 beteg technikai okok miatt nincs feltüntetve
-20
-10
0
10
20
30
TT betegcsoport (transzplantáció-tumor-kemoterápia) Plazmacsere (db)
32 beteg, 32 epizód – – – –
Szív-TX: 1 Vese-TX: 2 SCT: 17 Kemoterápia: 4 • Mitomycin: 2 • Gemcitabine: 1 • Sunitinib: 1 – Aktív tumor: 8
Thr > 50 G/l
GFR<30
GFR>30
N=15 epizód
N=17 epizód
3
4
Thr > 150 G/l Összes plazmacsere
9 9,5
10
0
18 %
Gépi lélegeztetés
13 %
6%
Dialysis
60 %
12 %
Egyéb terápia Immunszuppresszió
Terápia kimenetele NEM-TT (idiopathiás, autoimmun, + terhesség) GFR<30 GFR>30
TT (TX-tumor-kemoterápia) GFR<30
GFR>30
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
ml/perc/1.73m2
N=28 epizód
N=139 epizód
N=15 epizód
N=17 epizód
5 (17,5 %)
8 (6 %)
8 (53 %)
13 (76 %)
Halálozás PEX+Rituximab mellett
16,6 % (N=6 epizód)
0% (N=18 epizód)
Medián nyomonkövetés
5,5 év
5,4 év
0,1 év
0,1 év
Halálozás
Összefoglalás • A nem-TT betegek esetében – 30 ml/perc/1,73 m2 GFR felett a vizsgált egyének 96 %-ban 5 % alatti ADAMTS13 aktivitást találtunk. – 30 ml/perc/1,73 m2 GFR alatt 7/28 epizódért komplement mutáció volt a felelős. – A 30 ml/perc/1,73 m2 GFR alatti csoport nagyobb számú plazmacserét igényelt és a mortalitás is magasabb volt. – A rituximab csökkentette a halálozást a 30 ml/perc/1,73 m2 GFR feletti GFR-rel rendelkező betegeknél és a 2 relapsus közötti idő intervallumot megnyújtotta. – A spenectomia jelentősen csökkentette a későbbi relapsusok számát.
• A TT betegek esetében a komplex terápia ellenére a mortalitás nagyon magas, és a kimenetelt az alapbetegség kezelhetősége szabja meg.
RÉSZTVEVŐK • Apheresis munkatársak – – – –
OHVII-OGYK Szent László Kh-ESZSZK OVSZ-BRVK Haemobil
• Klinikai munkatársak – – – –
OHVII-OGYK Szent László Kh-ESZSZK Szent Margit Kh Dr. Árkossy Ottó
• Laboratóriumi munkatársak – SE-III.Belklinika Kutatólaboratórium – ESZSZK, HOTO Véralvadás Laboratórium – Manucci Intézet Flora Peyvandi
• Vérellátás
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
