A GYÓGYSZERNÉV, GYÓGYSZERFORMA, HATÁSERŐSSÉG, AZ ALKALMAZÁS MÓDJA ÉS A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTAK LISTÁJA AZ EGYES TAGÁLLAMOKBAN

I. Melléklet A GYÓGYSZERNÉV, GYÓGYSZERFORMA, HATÁSERŐSSÉG, AZ ALKALMAZÁS MÓDJA ÉS A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTAK LISTÁJA AZ EGYES TAGÁLLAMOKBAN

1/12

CLOBUTINOLT TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREK ÉS FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTAK AZ EURÓPAI UNIÓBAN Tagállam Ausztria

Ausztria

Ausztria

Belgium

Belgium

Belgium

Cseh Köztársaság

A Forgalombahozatali engedély jogosultja Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Ausztria Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Ausztria Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr.Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Wien Ausztria SCS Boehringer Ingelheim Comm.V., Avenue Ariane 16 B-1200 Brussels Belgium SCS Boehringer Ingelheim Comm.V., Avenue Ariane 16 B-1200 Brussels Belgium SCS Boehringer Ingelheim Comm.V., Avenue Ariane 16 B-1200 Brussels Belgium Boehringer Ingelheim GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

A gyógyszer megnevezése Silomat Dragees

Hatáserősség 40 mg

Silomat Hustensaft

Gyógyszerforma

Az alkalmazás módja

Bevont tabletta

Szájon át történő alkalmazás

40 mg/10 ml

Belsőleges oldat


Silomat Tropfen

60 mg/ml

Belsőleges oldatos cseppek


Silomat

40 mg

Tabletta


Silomat

60mg

Belsőleges oldat


Silomat

20 mg/ 5 ml

Szirup


Silomat

20 mg/2 ml

Oldatos injekció

Intramuscularis vagy intravénás alkalmazás

2/12

Cseh Köztársaság

Cseh Köztársaság

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Boehringer Ingelheim GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország Boehringer Ingelheim GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Németország Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Németország Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Németország Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Németország Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Németország

Silomat

40 mg / 10 ml.

Szirup


Silomat

900 mg /15 ml



Clobutinol Kapseln 80 mg

80 mg

Kemény kapszula


Clobutinol Tropfen TH

40 mg/ 0.67 ml



Silomat Ampullen gegen Reizhusten

20 mg/ 2 ml

Oldatos injekció


Silomat Dragees gegen Reizhusten

40 mg

Bevont tabletta


Silomat Saft gegen Reizhusten

40 mg/ 10 ml

Oldat


3/12

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország

Silomat 40 mg/ Tropfen gegen 0.67 ml Reithusten



ClobutinolChephasaar Kapsel 40 mg

40 mg

Kemény kapszula


ClobutinolChephasaar Saft 4mg/ml

4 mg/1 ml

Belsőleges oldat


ClobutinolMIP Kapsel 40 mg

40 mg

Kemény kapszula


ClobutinolMIP Tropfen 80 mg/ml

80 mg/ 1 ml

Belsőleges oldat


Rofatuss forte

80 mg

Kemény kapszula


Rofatuss N

40 mg

Kemény kapszula


4/12

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország Chephasaar ChemischPharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstr. 50 D-66386 Sankt Ingbert Németország EMRA-MED Arzneimittel GmbH Otto-Hahn-Str. 11 D-22946 Trittau Németország EMRA-MED Arzneimittel GmbH Otto-Hahn-Str. 11 D-22946 Trittau Németország HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Németország HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Németország HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Németország HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Németország

Rofatuss Saft

400 mg/ 100 ml

Belsőleges oldat


Rofatuss Tropfen

80 mg/ 1 ml



Silomat Dragees gegen Reizhusten Silomat Saft

40 mg

Bevont tabletta


40 mg/ 10 ml

Belsőleges oldat


Clobutinol Tropfen

40 mg/ 0.67 ml



Tussed Hustenstiller Dragees

40 mg

Bevont tabletta


Tussed Hustenstiller Saft

40 mg/ 10 ml

Belsőleges oldat


Tussed Hustenstiller Tropfen

40 mg/ 0.67 ml

Oldat


5/12

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Németország

Görögország

Hofmann & Sommer GmbH & Co.KG Chemisch-pharmazeutische Fabrik Lindenstr. 11 D-07426 Königsee Németország Kohlpharma GmbH Im Holzhau 8 D-66663 Merzig Németország Pharma Westen GmbH Fixheider Str. 4 D-51381 Leverkusen Németország Pharma Westen GmbH Fixheider Str. 4 D-51381 Leverkusen Németország Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Németország Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Németország Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Németország Boehringer Ingelheim Hellas S.A. 2 Ellinikou str. Athens 167 77 Görögország

Nullatuss Clobutinol Hustentropfen



Silomat 40 mg/ Tropfen gegen 0.67 ml Reithusten

Belsőleges oldat


Silomat Dragees gegen Reizhusten Silomat Saft gegen Reizhusten

40 mg

Bevont tabletta


40 mg/ 10 ml

Belsőleges oldat


Hustenstillerratiopharm Clobutinol

20 mg/ 5 ml

Belsőleges oldat


Hustenstillerratiopharm Clobutinol Kapseln Hustenstillerratiopharm Clobutinol Tropfen Silomat Compositum (Clobutinol HCl + Orciprenaline Sulfate)

80 mg

Kemény kapszula


80 mg/ 1 ml

Belsőleges oldat


20+5 mg /5ml

Szirup


6/12

6 g/ 100 g

Görögország

Görögország

Finnország Finnország Finnország

Franciaország

Franciaország

Franciaország

Boehringer Ingelheim Hellas S.A. 2 Ellinikou str. Athens 167 77 Görögország Boehringer Ingelheim Hellas S.A. 2 Ellinikou str. Athens 167 77 Görögország Boehringer Ingelheim Finland Ky, Tammasaarenkatu 5, 00180 Helsinki, Finnország Boehringer Ingelheim Finland Ky, Tammasaarenkatu 5, 00180 Helsinki, Finnország Orion Corporation, ORION PHARMA,Tengströminkatu 8, P.O.Box 425, 20101 Turku, Finnország BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIS Franciaország BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIS Franciaország BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIS Franciaország

Silomat

60 mg/ml



Silomat

20mg/5ml

Szirup


Silomat

4 mg/ml

Belsőleges oldat


Silomat

40 mg

Bevont tabletta


Mixtus

4 mg/ml

Belsőleges oldat


Silomat

0.40%

Szirup


Silomat

20 mg / 2 ml

Oldatos injekció


Silomat

40 mg

Bevont tabletta


7/12

Franciaország

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE 37-39, rue Boissière 75116 PARIS Franciaország

Silomat

6%

8/12



II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EMEA ÁLTALI VISSZAVONÁSÁNAK INDOKLÁSA

9/12

TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A KLOBUTIONOL TARTALMÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK (lásd I. Melléklet) ÁLTALÁNOS ÖSSZEFOGLALÁSA A klobutinol egy szintetikus nem opioid köhögéscsillapító. Az irritábilis nem produktív köhögés rövid távú kezelésére használják. A klobutinol tartalmú gyógyszerek 1961 óta vannak forgalomban, és számos EU tagállamban engedélyezettek (az EU-ban engedélyezett klobutinol tartalmú gyógyszerkészítmények listáját lásd az I. Mellékletben). A készítmények között vannak tabletták, belsőleges oldatok, szirupok és injekciós oldatok, és számos EU tagállamban recept nélkül kaphatók. Kaphatók generikus vagy márkaneves készítményként, főként a Boehringer Ingelheim forgalmazza Silomat kereskedelmi néven. Valamennyi klobutinol tartalmú gyógyszerkészítményt nemzeti eljárás keretében engedélyezték az EU-ban. 2007. augusztus 30-án a Német Illetékes Hatóság (BfArM) egy Gyors Riasztást tett közzé, melyben a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikkének megfelelően arról a döntéséről tájékoztatta a Tagállamokat, az Európai Gyógyszer Ügynökséget (EMEA) és az Európai Bizottságot, hogy 2007. augusztus 31-én Németországban felfüggeszti valamennyi klobutinol tartalmú gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyét a klobutinol alkalmazásához társuló súlyos arrhytmia megnövekedett kockázata miatt. A Német Illetékes Hatóság döntése a Boehringer Ingelheim által végzett klinikai vizsgálatból származó nem régóta rendelkezésre álló előzetes eredményen alapult, ami a QTc intervallum klobutinol kezelés alatti megnyúlását mutatta. A BfArM valamennyi klobutinol tartalmú gyógyszerkészítmény németországi felfüggesztésére vonatkozó döntésével egyidejűleg a Boehringer Ingelheim a klobutinol tartalmú gyógyszerkészítményeinek a világpiacról történő önkéntes visszavonása mellet döntött. A CHMP az ügyet a 2007. szeptemberi plenáris ülésén vitatta meg, és a 2007. szeptemberi ülésén megindította a módosított 2001/83/EK irányelv 107 cikke (2) bekezdése szerinti eljárást. Biztonságosság Hivatkozva egy veleszületett megnyúlt QT szindrómában szenvedő fiatal fiú esetét leíró publikációra (Bellocq et al., 2004), akinél a klobutinol bevételét követően hirtelen ájulás és Torsades de Pointes lépett fel, a Német Illetékes Hatóság arra kérte a Boehringer Ingelheimet, hogy hajtson végre egy preklinikai vizsgálati programot – és később – végezzen egy klinikai vizsgálatot a QT megnyúlás kockázatának értékelésére. A Boehringer Ingelheim in vitro és in vivo elektrofiziológiai vizsgálatokat végzett azzal a céllal, hogy részletesebben jellemezze a klobutinol torsadogén potenciálját. A nem klinikai vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy a klobutinol rendelkezik QTc intervallum megnyújtó potenciállal. A klobutinol torsadogén potenciáljának további vizsgálatai során a Boehringer Ingelheim többszörösen megnövelt, a naponta háromszor 80 mg legmagasabb ajánlott klobutinol terápiás adagot meghaladó adaggal végzett vizsgálatot önkéntes felnőtteken. A vizsgálat elsődleges célja a biztonságossági paraméterek tanulmányozása volt, különös tekintettel az EKG-ra (elektrokardiogram), a tolerálhatóságra, valamint a klobutinol farmakokinetikájára egészséges férfi és női önkénteseken 80 mg egyszeri és a naponta háromszor, ismételten megemelt 80 mg-os (=legnagyobb ajánlott terápiás adag), 160, 240 és 320 mg-os adag szájon át 7 napon keresztül, plusz egy utolsó adagnak a 8. nap reggelén (= 8 napig) történő alkalmazását követően. A többszörösen megemelt adaggal végzett vizsgálat randomizált, kettős vak és placebóval ellenőrzött volt a dóziscsoportokon belül. 48 egészséges önkéntes (férfi és nő) részvétele volt tervbe véve, négy egymás utáni, egyenként 12 önkéntest tartalmazó csoportban.

10/12

A QTc intervallum megfigyelt legnagyobb átlagos növekedése egy meghatározott időpontban 32 ms volt 240 mg napi adag, 43 ms 480 mg napi adag és 54 ms 720 mg napi adag esetén. A vizsgálat idő előtt, a 2. napon megszakadt a harmadik csoportban (a 720 mg adagú csoport). Ezek az előzetes vizsgálati eredmények erős QT megnyúlási potenciált mutatnak egészséges önkénteseken. Az ICH E14 irányelv (A QT/QTc intervallum megnyúlásának és a nem antiarrhytmiás hatású gyógyszerek proarrhytmiás potenciáljának klinikai értékelése, 2005) szerint azok a gyógyszerek, amelyek „az átlagos QT/QTc intervallumot > 20 ms-mal hosszabbítják meg, jelentősen megnövelik a proarrhytmia valószínűségét…”. A QTc intervallum megfigyelt legnagyobb átlagos növekedése egy meghatározott időpontban 32 ms volt 240 mg napi adag, 43 ms 480 mg napi adag és 54 ms 720 mg napi adag esetén. Az eredmények azt mutatják, hogy a QT/QTc megnyúlása egyértelműen dózisfüggő. A 20 ms-os ICH E 14 határértékeket a legnagyobb ajánlott és engedélyezett adaggal (240 mg) végzett terápia alatt is egyértelműen meghaladják még. Azt a következtetést vonták le, hogy a klobutinollal végzett kezelés alatt fennáll az életet veszélyeztető arrhytmia potenciális kockázata. Előny/kockázat A potenciálisan az életet veszélyeztető torsades de pointes-okat valószínűleg a QT megnyúlása okozza. Az előzetes klinikai vizsgálati eredmények erős QT megnyújtási potenciált jeleznek egészséges önkénteseken. Az eredmények azt mutatják, hogy a QT/QTc megnyúlása egyértelműen dózisfüggő. A 20 ms-os ICH E 14 határértékeket egyértelműen túllépik még a legnagyobb ajánlott és engedélyezett adaggal (240 mg) végzett terápia alatt is. A klobutinol egy nem opioid köhögéscsillapító és a várható előnyei tünetiek. Léteznek alternatív kezelési lehetőségek is. Ezen túlmenően a klobutinol tartalmú készítményeket olyan struktúrákon kívül alkalmazzák, ahol megfelelő ellenőrzési lehetőségek állnak rendelkezésre a QTc megnyúlásával összefüggő események megelőzésére vagy kimutatására. Mindezeket az elemeket figyelembe véve a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy a klobutinol előny/kockázat aránya nem tekinthető kedvezőnek és az I. Mellékletben említett gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének visszavonását javasolta. A CMHP ajánlásában az is szerepel, hogy tekintettel a QT megnyúlásával járó potenciálisan az életet fenyegető kockázatokra, ideiglenes intézkedésekre van szükség, és ezért azt javasolja az Európai Bizottságnak, hogy a klobutinol tartalmú gyógyszerkészítmények forgalmazását és alkalmazását haladéktalanul függessze fel a záró intézkedés elfogadására váró valamennyi érintett EU Tagállamban. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY VISSZAVONÁSÁNAK INDOKLÁSA Tekintettel arra, hogy • a Bizottság a klobutinol tartalmú gyógyszerkészítményekre vonatkozóan tekintetbe vette a módosított 2001/83/EK irányelv 107 cikke szerinti eljárást; • a rendelkezésre álló adatok áttekintése után a Bizottság azt a következtetést vonta le, hogy a klobutinol egyértelműen QT megnyújtási potenciállal rendelkezik; • a Bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a QT/QTc megnyúlás egyértelműen dózisfüggő és hogy a 20 ms-os ICH E14 határértékeket a legmagasabb ajánlott és engedélyezett adaggal (240 mg) végzett kezelés alatt is egyértelműen túllépik; • a Bizottság figyelembe vett, hogy a klobutinolt egy olyan, nem az életet fenyegető betegség kezelésére engedélyezték, melyre alternatív kezelési lehetőségek is vannak és a várható előnyök csak tünetiek; továbbá a CHMP azt is figyelembe vette, hogy a klobutinol recept nélkül kapható; • a Bizottság a fenti megállapítások fényében azt a következetést vonta le, hogy a klobutinolt tartalmazó gyógyszerkészítmények előny/kockázat aránya nem kedvező. 11/12

A módosított 2001/83/EK irányelv 107 cikke (2) bekezdése szerinti rendelkezést követve az Ügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) 2007. október 18-án az I. Mellékletben szereplő valamennyi klobutinol tartalmú gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének a visszavonását javasló szakvéleményt készített. A CMHP ajánlásában az is szerepel, hogy tekintettel a QT megnyúlásával járó, potenciálisan az életet fenyegető kockázatokra, ideiglenes intézkedésekre van szükség, és ezért azt javasolja az Európai Bizottságnak, hogy a klobutinol tartalmú gyógyszerkészítmények forgalmazását és alkalmazását haladéktalanul függessze fel a záró intézkedés elfogadására váró valamennyi érintett EU tagállamban.

12/12

A GYÓGYSZERNÉV, GYÓGYSZERFORMA, HATÁSERŐSSÉG, AZ ALKALMAZÁS MÓDJA ÉS A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTAK LISTÁJA AZ EGYES TAGÁLLAMOKBAN

Recommend Documents