A GYÓGYSZERÉSZI KÉMIA ALAPJAI I.
Sztaricskai Ferenc, Herczegh Pál Kézirat gyanánt
2004
TARTALOMJEGYZÉK
TÖRTÉNELMI ÁTTEKINTÉS ..............................................................................................................................1 JAVASOLT IRODALOM .....................................................................................................................................4 A GYÓGYSZER FOGALMA ................................................................................................................................6 A GYÓGYSZEREK FELOSZTÁSA........................................................................................................................7 GYÓGYSZERMINŐSÍTÉS ...................................................................................................................................7 NÓMENKLATÚRA ............................................................................................................................................8 A gyógyszermolekulák elnevezése........................................................................................................8 Hatáserősség jelei ................................................................................................................................10 Állatgyógyászati szerek jelölése..........................................................................................................10 Gyógyszerek eltartása és felhasználása ...............................................................................................10 Edények és tárolási módok ..................................................................................................................10 Hőmérséklet jellemzése a gyógyszerkönyv szerint .............................................................................11 Felhasználhatóság ................................................................................................................................11 Töménység (koncentráció) jellemzése a gyógyszerkönyv szerint.......................................................11 Közelítő kémhatás a gyógyszerkönyv szerint......................................................................................12 Gyógyszerkönyvi cikkely ....................................................................................................................12 LATIN NEVEZÉKTAN .....................................................................................................................................13 Jelzős nómenklatúra.............................................................................................................................13 Birtokos szerkezetű nevezéktan...........................................................................................................14 IVÓVIZEK, ÁSVÁNYVIZEK, GYÓGYVIZEK .......................................................................................................15 SZERVETLEN GYÓGYSZERVEGYÜLETEK .......................................................................................................17 Fémes elemek és származékaik ...............................................................................................................17 Alkálifémek .........................................................................................................................................17 Magnéziumvegyületek.........................................................................................................................18 Kálciumvegyületek ..............................................................................................................................19 Átmenetifémek vegyületei...................................................................................................................20 Arany és vegyületei .............................................................................................................................21 Cinkvegyületek ....................................................................................................................................21 Higanyvegyületek ................................................................................................................................22 Alumíniumvegyületek .........................................................................................................................23 Nemfémes elemek és származékaik ........................................................................................................24 Bórvegyületek......................................................................................................................................24 Szén és vegyületei................................................................................................................................25 Szilíciumvegyületek ............................................................................................................................26 Nitrogénvegyületek..............................................................................................................................27 Foszforvegyületek................................................................................................................................28 Arzén-, antimon- és bizmutvegyületek................................................................................................29 Oxigénvegyületek ................................................................................................................................30 Kén és vegyületei.................................................................................................................................32 Halogénvegyületek ..............................................................................................................................34 Hidrogén-halogenidek .........................................................................................................................35 Alkáli-halogenidek ..............................................................................................................................35 ÁLTALÁNOS ÉRZÉSTELENÍTŐK ......................................................................................................................38 Inhalációs általános érzéstelenítők ..........................................................................................................38 Intravénás narkotikumok .........................................................................................................................44 Barbitál típusú narkotikumok ..............................................................................................................44 Nem barbital típusú intravénás narkotikumok.....................................................................................46 NYUGTATÓK, ALTATÓK ................................................................................................................................48
II
III
Szedatohipnotikus hatású acilkarbamidok...............................................................................................53 Barbitursavszármazékok..........................................................................................................................54 Benzodiazepinek......................................................................................................................................59 ANXIOLITIKUMOK (MINOR TRANKVILLÁNSOK, ATARAKTIKUMOK)...............................................................61 Benzodiazepin típusú anxiolitikumok .....................................................................................................61 Karbamátok..............................................................................................................................................66 Egyéb szerkezetű anxiolitikumok............................................................................................................68 ANTIEPILEPTIKUMOK ....................................................................................................................................69 Barbitursav-származékok ........................................................................................................................70 Pirimidindion-származékok.....................................................................................................................71 Hidantoin-származékok ...........................................................................................................................72 Szukcinimid-származékok.......................................................................................................................73 Karboxamid-származékok .......................................................................................................................73 Zsírsav-származékok ...............................................................................................................................75 Benzodiazepinek......................................................................................................................................76 FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK................................................................................................................................78 Kábító fájdalomcsillapítók.......................................................................................................................78 Ópiumalkaloidok – morfin ..................................................................................................................79 Félszintetikus morfinszármazékok – kodein .......................................................................................83 Morfinantagonisták..............................................................................................................................84 Kábítószerélvezet.................................................................................................................................85 A tebain hasznosítása...........................................................................................................................85 Szintetikus morfinanalóg kábító fájdalomcsillapítók ..........................................................................87 Morfinán-származékok ....................................................................................................................88 Benzomorfán-származékok .............................................................................................................88 Fenilpiperidin-származékok ............................................................................................................89 Fenilpropilamin-származékok .........................................................................................................89 Egyéb, szintetikus major fájdalomcsillapítók......................................................................................91 Nem kábító (lázcsökkentő) és nem szteroid fájdalomcsillapítók ............................................................93 Szalicilsav-származékok......................................................................................................................94 Anilin-származékok.............................................................................................................................97 3-pirazolin-5-on-származékok...........................................................................................................101 Pirazolin-3,5-dion-származékok........................................................................................................105 Antranilsav-származékok nem szteroid gyulladásgátlók...................................................................107 Arilecetsav-származékok...................................................................................................................108 2-Arilpropionsav-származékok..........................................................................................................112 Szulfonamid-származékok.................................................................................................................115 Egyéb gyulladásgátló, reuma- és köszvényellenes szerek.................................................................116 Szteránvázas gyulladásgátlók ............................................................................................................118 A gyulladásgátlók hatásmechanizmusa .............................................................................................123 ANTIPSZICHOTIKUMOK ...............................................................................................................................125 Fenotiazinok ..........................................................................................................................................125 Tioxantén-vázas antipszichotikumok ....................................................................................................130 6-7-6 Típusú antipszichotikumok ..........................................................................................................131 Butirofenon-származékok......................................................................................................................131 Benzamid-típusú antipszichotikumok ...................................................................................................133 ANTIDEPRESSZÍV SZEREK............................................................................................................................135 Triciklusos antidepresszív szerek ..........................................................................................................136 MAO-bénítók.........................................................................................................................................140 Szelektív szerotonin-visszavételt gátló antidepresszánsok....................................................................141 Egyéb típusú antidepresszánsok ............................................................................................................143
IV
Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek ................................................................................................144 HALLUCINOGÉNEK (PSZICHOMIMETIKUMOK, PSZICHEDELIKUMOK) ...........................................................145 Lizergsav-dietilamid (LSD)...................................................................................................................145 Fenil-etil-amin származékok .................................................................................................................147 Egyéb szerkezetű hallucinogének..........................................................................................................148
TÖRTÉNELMI ÁTTEKINTÉS A természeti népek gyógyításában a pszichés hatású elemek és a racionális tapasztalatok keveredtek. A gyógyítást a varázsló vagy a sámán végezte és az általuk alkalmazott növényi, állati és ásványi termékek voltak a mai értelemben vett gyógyszereink elődei. A kultúra fejlődésével az orvosgyógyszerészi hivatás már az ókorban kettévált. A kínaiak már az ókorban ismerték a diétás étkezés, napfürdőzés kedvező hatásait és elterjedten alkalmazták himlő ellen a vakcinációt is. Az ópiumot, hasist, mandragórát műtéti narkózisra használták. Gyógyszerkönyvük kb. ötezer éves múltra tekint vissza. Indiában a “gyógyszerkészítők” a kasztrendszer legfelsőbb fokán álltak. Alkalmazták a ricinust és a gyömbért, az ásványi eredetű anyagok közül pedig a bóraxot, a timsót, a szódát és az arzénessavat. Ismerték a vászonfehérítést, a kelmefestést, a szappanfőzést, erjesztéssel pedig sört tudtak előállítani. A zsidók az egészségügyi intézkedéseket a Talmud vallási parancsaival vitték keresztül. Tiltották a – forró égöv alatt gyorsan romló – sertéshús fogyasztását. Megkövetelték a fiúgyermekek körülmetélését, a nők rituális fürdését, valamint a betegek elkülönítését. A régi egyiptomiak papirusztekercsei 800 orvosi receptről tanúskodnak. A piramisépítő rabszolgák étrendjében a hagyma és a fokhagyma rendszeres fogyasztását írták elő. A sivatagi körülmények között gyakori trachomás szembetegség ellen a szemhéj malachitzöldes festésével védekeztek. A gyógyítás egyiptomi istenét Phar-ma-ki-nak (biztonságnyújtónak) nevezték és ebből származik a gyógyszerészi tudományos tevékenység nemzetközileg használt “Farmacia” megjelölése. Az ókori görögök átvették és alkalmazták az egyiptomiak ismereteit. HIPPOKRATESZ (i.e. 460-370) receptjeiben felfedezhető az indiai és egyiptomi eredet. Halála után tanításait a Corpus Hippocraticumban foglalták össze tanítványai. Tanításának egyik alaptétele, hogy az emberi test képes saját erőből legyőzni a betegségeket, az orvos legfontosabb feladata ezt elősegíteni. HIPPOKRATESZ gyógyszerészeti ismereteit GALENUS-nak (i.sz. 130-200) a gyógyítás módszereiről írt munkája őrizte meg. Ő volt az, aki a gyógyszereket először rendszerbe foglalta. Szerinte a növényi, az állati és az ásványi eredetű anyagokban meg kell találni a gyógyításra alkalmas hatóanyagokat és azokat az emberi szervezet számára hasznosíthatóvá kell formálni. Neki tulajdoníthatóan a laboratóriumban készült gyógyszereket galenikumoknak nevezzük. A napjainkban készült tablettákat, injekciókat stb. pedig a neogalenikum elnevezés illeti meg. Tanításai az utódok körében hosszú időn keresztül dogmaként hatottak.
1
Az alkímia (14 – 16. Század) korának áhított célkitűzése az aranykészítés és a “bölcsek kövé”-nek
megtalálása volt; ugyan a kitűzött célt nem érhették el, de vizsgálódásaik során számos hasznos kémiai
A reneszánszkori természettudományos gondolkodás fejlődésének eredményeként alakult ki a
ismeretet szereztek, többek között felfedezték a cukrot.
jatrokémia (orvosi kémia). Ennek legfőbb képviselője PARACELSUS (1493-1541) volt, aki új gyógyászati
eljárásokat vezetett be. A gyógyászatban elsőként alkalmazott különböző fémsókat, mégpedig sikerrel.
Helyesen következtetett a foglalkozási betegségekre. Nevéhez fűződik a hatóanyag fogalma, továbbá neki
Az orvosi és gyógyszerészi foglalkozás ebben az időben kezdett elkülönülni egymástól,
is köszönhető, hogy a kémia megbecsült tudománnyá vált.
nokként kezdte pályafutását, és a tűzről és levegőről szóló tanulmányának köszönhetően 33 éves korában
megjelentek az önálló gyógyszertárak és gyógyszerészek. SCHEELE (1742-1786) gyógyszertári gyakor-
a Svéd Tudományos Akadémia tagjai sorába választotta. Az ő nevéhez fűződik a glicerin, a szerves
savak, az oxigén, a klór és a hidrogén-cianid felfedezése. Bár a XIX. századtól a gyógyszerészet a
kémiától külön úton járt, de mégis a gyógyszerészet tudományos alapjait változatlanul a kémia adta. Az
klorál-hidrátot, amit harminc évvel később már altatóként alkalmaztak. Ugyancsak nevéhez fűződik a
első egyetemi kémiai iskola megalapítójának LIEBIG-et (1803-1873) tekintjük. Ő állította elő először a
szerves mikroanalitika alapelveinek kidolgozása. SERTÜRNER (1783-1841) vizsgálódásai során a
különböző ópiumkészítmények hatását megbízhatatlannak találta, miközben izolálta a morfint (1805)
(Morpheus Somnusnak, az alvás istenének egyik fia), WÖHLER (1800-1882) pedig kísérletesen döntötte
meg a “vis vitalis” (életerő) elméletet, amikor a szervetlen NH4OCN-ból előállította az élő szervezet által termelt karbamidot.
Ezzel a szintézissel a szintetikus kémia és a gyógyszerek előállításának új korszaka vette kezdetét,
amelyet ma is a fejlődés rugójának tekintünk.
A tudományos gyógyszerkutatás, a kemoterápia alapítójának P. EHRLICH-et (1884-1915) tartjuk.
Szerinte az eredményes kutatás feltétele: a pénz, a türelem, az ügyesség és a szerencse, melyek a kísérle-
tes tudományos munkának ma is fontos elemei. Kereste azt a bűvös golyót, mellyel a baktériumok úgy ta-
amikoris a 606. kísérletben sikerült előállítaniuk a szifilisz kórokozójára ható Salvarsan nevű arzeno-
lálhatók el, hogy a szervezet más sejtjei ne károsodjanak. Elméletét HATA-val végzett kísérletei igazolták,
Az I.G. Farbenindustrie munkatársa G. DOMAGK (1895-1964) EHRLICH tapasztalatait követve
benzol-származékot.
kereste azt a gyógyszert, amely képes lesz a szervezeten belül a bakteriális fertőzés legyőzésére.
Vegyületek százait próbálták ki Streptococcus-szal fertőzött egereken, amíg végülis rátaláltak a
narancsvörös színű azo-festékre, a Prontosil-ra. Később megállapították, hogy ebből a festékből a
szervezetben redukció útján p-amino-benzolszulfonsavamid (PABS) hasad le, amely valójában a
gyógyhatás hordozója. DOMAGK felfedezéséért 1947-ben utólag vehette át a Nobel-díjat.
2
Az antibiotikumkorszak nyitánya A. FLEMING (1881-1955) véletlen felfedezésével kezdődött. Megállapította, hogy a Staphylococcus tenyészetében megtelepedett penész olyan anyagot termel, amely a baktériumokat elpusztítja. Később ezt az anyagot H.W. FLOREY és E.B. CHAIN izolálta, melyet az antibiotikumot termelő Penicillium notatum gomba neve után penicillinnek neveztek el. A gyógyszervegyészeti ipar az egykori patikák szerteágazó tevékenységéből fejlődött ki. Jó példa unoka fedezte fel a morfingyártás melléktermékeként jelenlevő görcsoldó hatású papaverint, melyet a
erre a 300 évvel ezelőtt Darmstadtban a Merck-család által alapított patika. Az egykori G.G. MERCK gyógyászatban ma is alkalmaznak. Magyarországon a tiszavasvári Alkaloida és Vegyészeti Gyár alapítása KABAY János (1896-1936) gyógyszerész nevéhez fűződik, aki az értéktelen mákszalmából a morfin kinyerésére világszabadalmat dolgozott ki. A hazai gyógyszeripar megteremtése RICHTER Gedeon (18721944) gyógyszerész nevéhez fűződik, akinek első saját gyári készítménye az állati mellékveséből kinyert adrenalin volt, melynek oldata Tonogén® néven került forgalmazásra. A Richter gyár, egykori nevén a Kőbányai Gyógyszerárugyár a mai napig ferőtlenítőszerként forgalmazza a Hyperolt® (a karbamid és a hidrogén-peroxid molekulavegyülete), valamint a Kalmopyrint®. A Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyárát 1913-ban WOLF Emil alapította, akit jelentős személyes és szakmai kapcsolatok fűztek a magyar szerves kémia alapítójához, ZEMPLÉN Gézához. A Chinoin-gyár kezdeti gyógyszertermékei között találjuk a johimbint, az atropint, a homatropint stb., a későbbiekben pedig a húgyhajtókat, az altatókat, a szulfonamidokat, antidiuretikumokat, a hormonokat, a vitaminokat, stb. A II. világháborút követően ugyancsak itt oldották meg a penicillin ipari termelését, melynek nagyüzemi előállítására létesítették 1952-ben Debrecenben a BIOGAL Gyógyszergyárat (eredeti nevén Hajdúsági Gyógyszergyárat, amely a Rex Gyógyszerüzemmel 1963-ban egyesülve vette fel az említett nevet). Az előzőekben ismertetettekből is megállapítható, hogy a növényi és mikrobiológiai eredetű természetes vegyületek, a szintetikus gyógyszerek kutatása a gyógyszeripar forradalmához vezetett, elősegítve az orvostudomány hihetetlen fejlődését. Ennek eredményeként az orvosok ma már nemcsak a betegség tüneteinek kezelését és az életet akarják meghosszabbítani, hanem a gyógyszerelés kiválasztásán keresztül az életminőség javítását is biztosítani kívánják.
3
JAVASOLT IRODALOM
1. Magyar Gyógyszerkönyv. VII. kiadás I-IV kötet
Medicina, Budapest, 1993. ISBN 9631655 (összes)
2. Szász György-Takács Mihály-Végh Antal:
Gyógyszerészi Kémia 1-2 kötet, Medicina, Budapest, 1990.
Gyógyszerészi kémia I. (Egyetemi jegyzet) Szeged, 1990.
3. Stájer Géza:
Gyógyszerészi kémia I – III (Egyetemi jegyzet), Szeged, 1990-1992
4. Bernáth Gábor:
5. Bernát Gábor:
Gyógyszerkémia III (kézirat), Szeged, 1998.
6. Gyógyszerkémia I – II. (Szerk.: Tőke László – Szeghy Lajos),
Tankönyvkiadó, Budapest, 1992. ISBN 9631843556
7. Gyógyszerek és gyógyszergyártás (Szerk.: Bayer István)
Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1957.
The Royal Society of Chemistry. Cambridge, 1994.
8. F.D. King (Ed): Medicinal Chemistry – Principles and Practice.
Gyógyszervegyületek vizsgálata (Vizsgálati előirat-gyűjtemény), SOTE Nyomda, Budapest, 1996.
9. Gergelyné Zobin Ágnes – Takácsné Novák Krisztina: Gyógyszerészi kémia –
10. Papp Ottó – Gergelyné Zobin Ágnes – Józan Miklós: Gyógyszerészi kémia – Többkomponensű
készítmények vizsgálata, SOTE Nyomda, Budapest, 1997. 11. Stájer Géza – Szabó János:
Gyógyszerészi kémiai gyakorlatok (Egyetemi jegyzet) Szeged, 1988.
12. Pharmindex Kompendium 1995/96. – 1997/98
Melania Kft., Budapest ISBN 1219 - 3151
4
13. VADEMEX 1998/1 Az Országos Gyógyszerészeti Intézet hivatalos kiadványa, MELINDA Kiadó Kft., Budapest, ISSN 1417-1651 14. European Pharmacopoeia (3rd Edition), Council of Europe, Strasbourg, 1997. ISBN 92-871-2991-6; Supplement: 1998, 1999. 15. Fürst Zsuzsanna (szerk.): Gyógyszertan. Medicina, Budapest, 1998. ISBN 963 242 1965 16. Vizi E. Szilveszter (szerk.): Humán farmakológia. Medicina, Budapest, 1997. ISBN 963 242 252X 17. Kurt Kempler: A gyógyszerek története. Gondolat, Budapest, 1984. ISBN 963281357X 18. Helmuth Böttcher: Csodagyógyszerek. Gondolat, Budapest, 1963.
5
egészségi
állapot
erősítésére
(roborálás)
Manapság a gyógyszer fogalma kiegészítendő:
alkalmazott
Gyógyszer (farmakon) minden terápiás célból adott anyag.
gyógyszernek tekintjük.
az
anyagokat
is
(prevenció), az életfolyamatok (terhesség, szülés, öregedés stb.) befolyásolására,
gyógykezelésére (terápia), a betegségek felismerésére (diagnózis), megelőzésére
ZALAI megfogalmazásában már az emberi, állati (és még a növényi) szervezetek
betegségtől védő vagy a betegségek felismerésére használt anyagok.
SCHMITZ (Marburg): a gyógyszerek a betegségeket gyógyító, enyhítő, a
szervezetbe juttatunk.
gyógyászati céllal alkalmazunk, vagy a betegség megállapítása céljából az élő
Gyógyszer minden olyan anyag, amelyet az élő szervezet befolyásolására
A Magyar Gyógyszerkönyv VII. kiadása szerint:
A GYÓGYSZER FOGALMA
1.
2.
3.
4.
roborálószerek (pl.: Béres-csepp); reuma elleni tapaszok;
égési sérülés szerei (Irix);
szájápolószerek (fogkrémek, szájvizek); gyógynövények (teák);
gyógykozmetikumok (biokozmetikumok);
krémek – fényvédőszerek;
haj- és lábápoló készítmények.
6
Gyógyszeralapanyagok (kémiai, növényi és állati eredetűek)
A GYÓGYSZEREK FELOSZTÁSA 1. Gyári készítmények: törzskönyvezett gyógyszerkészítmények,
Oltóanyagok:
galenusi készítmények (gyógyszerkönyvi előírásra)
magisztrális szerek (vény alapján)
Gyógyszertári készítmények:
“specialitások”
2.
3.
4. vérkészítmények (gamma-globulin) vérsavók (lószérum) immunbiológiai készítmények (interferon) szerobakteriológiai készítmények
GYÓGYSZERMINŐSÍTÉS
NÓMENKLATÚRA
A gyógyszermolekulák elnevezése
Magyar név-triviális név
natrium chloratum
1.)
nátrium-klorid
natrium chloricum
Gyógyszerkönyvi név (Ph.Hg.VII.) latinul pl.: NaCl
nátrium-klorát
natrium benzoicum
2.)
NaClO3
nátrium-benzoát
natrium hydroxydatum
COONa
nátrium-hidroxid
NaOH
HClO4
HCl
kénsav
perklórsav
sósav
acidum sulfuricum
acidum hyperchloricum
acidum chloratum
Savak jelölésére az “acidum” szó használatos pl.:
purissimum (puriss.; gyógyszerkönyvi minőség)
H2SO4
Minőség – tisztaság jelölése: medicinale (medi.: gyógyászati minőség)
technikai (techn.) venale (ven.)
acidum salicylicum
Pro analysi (p. a.)
A.K.T. (al.t.; anal. tisztaság)
OH
Acidum chloratum concentratum 36%
Nevek után a hígítást kifejező szó dilutum és %
pl.:
Különböző (savak, ammónia-, alkohololdatok) töménységének neve után concentratum szó és %
szalicilsav
crudum (crud.)
Pro usu forensi (P.a.-nál tisztább, igazságügyi
COOH
depuratum (depurat.) purum (Pur.)
Pro spectroscopy
vizsgálatokhoz) purissimum (Puriss.) Fontosabb gyógyszerkönyvek: VII. Magyar gyógyszerkönyv (Ph.Hg. VII; 1987.)
Acidum chloratum dilutum 10%
Angol gyógyszerkönyv (Brit. Ph.; 1988; 1993)
vagy: Alcoholum dilutum 70%
pl.:
8
Illóolajoknál “aetheroleum” pl.: Aetheroleum citri (citromolaj)
A latin név első része:
Amerikai gyógyszerkönyv (U.S.P. XXIII; 1990) Európai gyógyszerkönyv* (Ph. Eur. V; 2005) *17 európai ország alkalmazza
7
Zsíros olajoknál “oleum” pl.: Oleum ricini (ricinusolaj)
Védjegyzett (registered) nevek után felső indexben®
(Ch) Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára
Gyógyszerforgalmazók neve zárójelben pl.:
(KGy) Kőbányai Gyógyszergyár – Richter Gedeon Gyógyszergyár
5.)
Viaszoknál “cera” pl.: Cera alba (fehér viasz)
Zsiradékoknál “adeps” pl.: Adeps solidus (szilárd zsír) Növényi drogoknál: radix (gyökér), folium (levél), flos (virág), fructus (gyümölcs), herba, cortex stb.
(B) Biogal Gyógyszergyár stb...
Injectio
Infusio pl.: Tabletta acidi ascorbici (C-vitamin tabletta)
pl.: Injectio atropinii sulfurici
pl.: Infusio glucosi
Méregszekrényben tartandó gyógyszer
Altatószer
“Erős hatású” gyógyszer
Hatáserősség jelei
Tabletta pl.: Tinctura opii (Ópium tinktúra)
Kábítószer – méregszekrényben elkülönítve tartandó
Galenusi készítményeknél a gyógyszerforma neve:
Tinctura pl.: Unguentum glycerini (glicerines kenőcs)
pl.: Immunoserum antitetanicum bovinum purificatum et cryosiccatum 1500 IU
pl.: Fascia e tela parata (vágott mullpólya)
pl.: Chorda siccata (száraz bélhúr)
10.)
9.)
8.)
7.)
6.)
5.)
4.)
3.)
2.)
1.)
Elkülönítve a
Külön szekrényben (hidegen; erősen bűzös szerek)
Hideg helyen – 2-5ºC-on – tárolás (hűtőszekrényben)
Hűvös helyen – 5-15ºC-on – tartás
Világos helyen tárolás (színtelen üvegben, szórt fényben)
Fényvédelem (fényt át nem eresztő szekrény vagy tartály)
Sterilitást biztosító (ampulla, infúziós palack, műanyag tartály stb...)
Légmentesen zárt (leforrasztott, gumisapka, gumidugó stb...)
Jól záró edény (csiszolt dugós)
Zárt edény
Fedett edény
és
10
jelölteket Méregszekrényben a
jelölteket 11.)
és 12.)
Edények és tárolási módok
Hőmérséklet: 15-20ºC
Relatív páratartalom 70%
Eltartás a gyógyszertár helyiségében az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) előírásai szerint.
Gyógyszerek eltartása és felhasználása
A.U.V. (ad usum veterinarium) Kizárólag állatgyógyászati célú gyógyszerek megkülönböztetésére.
Állatgyógyászati szerek jelölése
Unguentum
pl.: Injectio radioauri (198Au) colloidalis (radioarany (198Au)-kolloid
Radioaktív készítményeknél radio- előtag injekció)
immunoserum pl.: Vaccinum tuberculosis (BCG) cryosiccatum
Immunológiai készítményeknél vaccinum Vérkészítményeknél: a készítés módjára utaló szó: Concentratum thrombocytaeum (trombocita-koncentrátum) Cryopraecipitatum plasmatis cryosiccatum (krioszikkált krioprecipitátum) Holosanguis humanus conservatus (tartósított teljes embervér) Massa erythrocytaea resuspensa (reszuszpendált vörösvértest-koncentrátum) Plasma humanum congelatum (fagyasztott plazma)
chorda
pl.: Filum sericeum sterilisatum (sterilezett sebvarróselyem)
Sebészeti kötözőszerek és varróanyagok – a jellegre vagy rendeltetésre utaló szó: fascia
pl.: Lana ligni (papírvatta)
Nemzetközi szabad név (INN)
filum
3.)
IUPAC név
lana
4.)
9
kb. 0ºC
Savanyú
Erősen savanyú
Kémhatás
5,0–6,5
2,0–5,0
<2
pH
Metilvörös
Timolkék
Timolkék
Indikátor
vörös → sárga
narancs → sárga
vörös → narancs
Szín
Közelítő kémhatás a gyógyszerkönyv szerint
2-5ºC
Gyengén savanyú
Hőmérséklet jellemzése a gyógyszerkönyv szerint
5-15ºC
olvadó jég hideg 15-25ºC
z.sárga → z.kék
szobahőmérséklet
rózsaszín → vörös
hűvös
Fenolvörös
Koncentráció %
1. Elnevezés rendje: 1.1. Kereszttel ( ,
szennyeződést nem tartalmazhat
12
OTH engedélye kell hozzá!
2.8. Tartalmi vizsgálat – hatóanyag-tartalom meghatározására – a szakszerűen előállított gyógyszer
2.7. Tisztasági vizsgálat – hamisítások kizárására
2.6. Azonossági vizsgálat (csoportreakciók, IR-spektrum) – gyógyszercsere elkerülésére
2.5. Fizikai állandók (fajsúly, op, [α]D, törésmutató stb...)
2.4. Sajátságok ismertetése (külső megjelenés, íz, szín, szag stb...)
2.3. Utalni kell a készítmények %-os összetételére.
2.2. Összegképlet relatív atom- (Ar) vagy móltömeggel (Mr)
2.1. Szerkezeti képlet (szerves anyagoknál)
2. A készítmény jellemzésére szolgáló adatok:
védjegyeztette (pl.: Aspirin®, Pyramidon® stb...)
1.5. *Védjegyzett nevek (VN, R) – *Csak az alkalmazhatja és forgalmazhatja, aki ilyen néven
1.4. Szinonim nevek
1.3. Magyar név
1.2. Jelzős latin gyógyszernév
) jelölt hatáserősség
Gyógyszerkönyvi cikkely
z.szürke → kék
Brómtimolkék
50
Timolkék
7,5–9,0
1 rész anyag oldására szükséges oldószer (szobahőmérsékleten)
10
9,0–12,0
6,5–7,5
1
10–30
Lúgos
Semleges
Oldódás mértéke
1–10
1
hagymavörös → vörös
Gyengén lúgos
Nagyon bőségesen oldódik
10–30
0,1
Alizarinsárga
75-95ºC
Bőségesen oldódik
30–100
0,01
>12
40-75ºC
Oldódik
100–1000
Erősen lúgos
meleg (víz)
kb. 100ºC
forró (víz) vízfürdő vagy gőzfürdő
Felhasználhatóság A gyógyszerkönyv cikkelye illetve az OGYI minőségi előírásai szerint. Szabályszerű eltartásuk határidőhöz (lejárati időhöz) kötött. A határidőhöz nem kötött kémiai anyagok és galenusi készítmények eltarthatósága 5 év. A teljes minőségi ellenőrzést követően – a zsiradékok mintavételével – további 5 évre
Vegyesszázalék (m/v%): hatóanyag grammokban osztva a ml-ben mért oldat térfogattal
Tömegszázalék (m/m%): oldott anyag és oldat grammokban kifejezve.
Töménység (koncentráció) jellemzése a gyógyszerkönyv szerint
meghosszabbítható az eltarthatóság. OGYI engedély nélkül csak egy ízben.
1.) 2.) (injekcióknál).
A gyógyszerkönyvben az 1+9 ill. az 1+19 kifejezés azt jelenti, hogy egy rész anyagot 9 vagy 19 rész
Mérsékelten oldódik
1000–10000
oldószerben oldunk.
Alig oldódik
>10000
Kevéssé oldódik
Gyakorlatilag oldhatatlan
11
ellenőrzésére) ha a gyógyszert már teljesen megvizsgálták. Injekció készítésének anyagait teljes
2.9. Tájékoztató vizsgálat – a gyógyszertárba való beérkezés után (azonosításra, tisztaság vizsgálatnak kell alávetni! 2.10. Eltartásra vonatkozó utasítások 2.11. Inkompatibilitás (gyógyszer-összeférhetetlenség) – milyen készítményekkel nem rendelhető együtt 2.12. Adagolásra vonatkozó utasítások.
LATIN NEVEZÉKTAN Jelzős nómenklatúra A kation latinos neve elől áll. A magyarban -id végű anionok -atum végződést kapnak.
Nátrium-bromid
Kálium-hidroxid Acidum chloratum
Natrium bromatum
Kalium hydroxydatum
Példák:
Hidrogén-klorid (sósav)
A magyar elnevezésben -át végződésű anionok -icum végződést viselnek a latin elnevezés szerint.
Nátrium-nitrát
Hidrogén-szulfát (kénsav)
Natrium hydrogencarbonicum
Natrium nitricum
Acidum sulfuricum
Példák:
Nátrium-hidrogénkarbonát
A magyar nevezéktan szerint -it végződésű anionok -osum végződést kapnak a latinban.
Kálium-nitrit
Acidum sulfurosum
Kalium nitrosum
Példák:
Hidrogén-szulfit (kénessav)
Etil-klorid
Methylium benzoicum
Aethylium chloratum
Szerves vegyületek
Metil-benzoát
13
Birtokos szerkezetű nevezéktan A kation birtokos esetben van.
Az anion elnevezése a következő rendszert követi:
A magyarban -id végződésű anionok -um latin végződést kapnak.
Kálium-klorid
Hydrargyri sulfidum
Natrii iodidum
Kalii chloridum
Példák:
Higany(II)-szulfid
Nátrium-jodid
Kálium-nitrát
Kálcium-karbonát
Natrii sulfas
Kalii nitras
Calcii carbonas
A magyarul -át végződésű anionok -as latin végződést kapnak:
Nátrium-szulfát
Nátrium-nitrit
Natrii disulfis
Natrii nitris
A magyarul -it végződésű anionok -is végződést kapnak:
Nátrium-diszulfit
Vas(II)-klorid
Ferri chloridum
Ferrosi chloridum
A kisebb oxidációs számú kation -os végződést kap:
Vas(III)-klorid
Etil-klorid
Methylii benzoas
Aethylii chloridum
Szerves vegyületek
Metil-benzoát
14
IVÓVIZEK, ÁSVÁNYVIZEK, GYÓGYVIZEK
3.)
2.)
1.)
>0,5 g/l oldott alkotórészek (20 német keménységi fok)
9 – 15ºC hőmérsékletű
Kristálytiszta
Színtelen és szagtalan
A jó ivóvizek kritériumai:
Német keménységi fok: 1 liter vízben lévő Ca és Mg-sóknak 10 mg CaO-dal egyenértékű mennyisége.
4.) 5.) Nem tartalmaz: NH3 , H2S, NO2 , PO3 , PO4 ionokat, kevés NO3 -t tartalmaz. A NO3 ion a bélben NO2- -té alakul át, amely methemoglobinémiát (cianózis, hipoxia)
6.) Minimális szerves anyag (1 litér vízre maximum 40 ml 0,1 n KMnO4 fogyhat)
Nehézfémeket ne tartalmazzon (Fe, Mn nyomokban lehet).
okoz. Gyermekekre igen veszélyes!
7.)
Ásványvíz: természetes eredetű, ásványi sókat (1 g oldott só/l) vagy kisebb mennyiségű aktív anyagot (CO2, Rn) tartalmaz.
Termálvizek
Gyógyvíz: olyan ásványvíz, melynek gyógyhatása igazolt. 1.)
30ºC-nál melegebb hévíz. Fürdőként nyugtató, görcsoldó és lazító hatású. Különösen idült reumás
Szénsavas (savanyú) vizek (1 g CO2 / liter)
bántalmak esetén alkalmazzák. Hajdúszoboszló: 73-78ºC, Harkány: 64ºC, Hévíz: 38ºC. 2.)
Alkáli-hidrogén-karbonátos (alkalikus) vizek
Gyomorszekréciót serkentő, étvágyjavító hatásúak. 3.)
Földes – meszes vizek (Ca- vagy Mg(HCO3)2)
Pl.: Salvus víz, Gyopárosfürdő vize.
1 g Na- vagy KHCO3 / liter. Nyákoldó (bronchitis, enteritis) és antacid hatású.
4.)
Gyomor és vizelet alkalizálására (hiperaciditás, gyomorhurut, bélhurut) és kalcium pótlására
Kloridos (konyhasós) vizek (1 g Na- vagy KCl / liter)
(terhesség) használják. Pl.: Balatonfüred, Mohai Ágnes forrás, Kékkút 5.)
Nyákoldó (bronchitis) és szekréció (gyomornedv) fokozó hatású. Pl.: Mária kút (Kolop, Szolnok
Szulfátos (keserűsós) vizek (1 g Mg vagy Na2SO4 / liter)
megye). 6.)
15
Gyomor-, bél-, epehólyag- és májbetegségek esetén ajánlatos. Keserűsós (MgSO4) vizek pl.:
Apenta, Hunyadi János, Igmándi, Mira. A Mira baby sok kloridot is tartalmaz.
Vasas vizek (10-20 mg Fe2+ vagy Fe3+ / liter)
Nőgyógyászati és vashiányos betegségek kezelésére. Nem palackozható. Pl.: parádi Clarissa forrás
7.)
Kénes vizek (1 mg kéntartalom / liter)
és Sikonda. 8.)
Szulfid-, tioszulfát- ionokat és H2S-t tartalmaz. Fürdőként reumás, mozgásszervi és bőrbetegségek
(psoriasis, ekcéma, seborrhoea) kezelésére. Ivóvízként a bélműködést fokozza. Pl.: harkányi,
Jódos, brómos vizek ( 1mg I / liter vagy 5,0 mg Br /liter)
parádi és hévízi gyógyvizek. 9.)
Ivókúra formájában Basedow-kór, arterioszklerózis és hörghurut kezelésére. Pl.: sóshartyáni
Radioaktív vizek
Jodaqua és a cserkeszöllői víz. 10.)
Állandó sugárzását a radon (Rn), régebbi nevén rádiumemanáció okozza, amely főleg légzés útján
jut a szervezetbe, de a bőrön át is felhalmozódik. Pl.: Rudas- (26 Mache), Gellért- (10 Mache) fürdő és a Hévízi-tó (15 Mache).
A gyógyvizekben előforduló fluoridok a fogínyfürdőben, a fogszuvasodás (caries) megelőzésére alkalmazhatók, pl.: Kakasszéki-kút.
A balneoterápia fontos ága a gyógyiszapkezelés, melyben számos természetben előforduló gyógyhatású
anyag van. Pl.: hajdúszoboszlói, hévízi, marosi rádiumos iszap.
16
SZERVETLEN GYÓGYSZERVEGYÜLETEK Fémes elemek és származékaik Alkálifémek
Lithium carbonicum (Ph.Hg. VII.)
Lítium-karbonát Lithii carbonas Liticarb®
Li2CO3
NaHCO3
Fehér, szagtalan kristályok, sós, keserű ízzel. A hőmérséklet emelésével vízben való oldhatósága csökken. Mániás depresszió mániás fázisának enyhítésére használják.
Nátrium-hidrogénkarbonát Natrium hydrogencarbonicum (Ph.Hg. VII.) Natrii hydrogencarbonas Natrium bicarbonicum Szódabikarbóna
CO32 – + H2O + CO2
Fehér, kristályos, szagtalan, lúgos-sós ízű por. Vízben mérsékelten oldódik. Oldatban melegítéskor karbonát képződése közben bomlik. 2 HCO3–
Vizes oldata gyengén lúgos kémhatású.
KSCN
Hiperaciditás kezelésére, illetve acidózis esetén infúzióban alkalmazzák. Kálium-tiocianát Kalium rhodanatum Kalii rhodanas Kálium-rodanid Vízben jól oldódó, színtelen, nedvszívó kristályok. Értágító hatású, vérnyomáscsökkentőként alkalmazzák.
17
Magnéziumvegyületek
Magnézium-karbonát-hidroxid
Magnesium carbonicum hydroxydatum (Ph.Hg. VII.) Magnesii carbonas hydroxydus
Fehér, laza por, mely szagtalan és íztelen, s vízben oldhatatlan.
3 MgCO3 · Mg(OH)2 · 3 H2O
MgO
MgSO4 · 7 H2O
MgO2+MgO
Antacidumként alkalmazzák.
Szagtalan, hófehér, finom, laza por.
Antacidumként, valamint hintőporokban használják.
Magnézium-oxid Magnesium oxydatum (Ph.Hg. VII.) Magnesii oxydum Magnesia usta Almagel®, Nilacid®
Magnézium-peroxid Magnesium peroxydatum
Kb. 25% magnézium-peroxidot tartalmaz.
Gyomor- és bélfertőtlenítésre, illetve antacid szerként használják.
Magnézium-szulfát Magnesium sulfuricum (Ph.Hg. VII.) Magnesii sulfas Keserűsó
Fehér, kristályos por, mely vízben bőségesen oldódik. A karlsbadi, a marienbadi, a Hunyadi János és az
Igmándi keserűvizek alkotója. Hashajtószer.
18
Bárium-szulfát Barium sulfuricum (Ph.Hg. VII.) Barii sulfas
Előállítása:
BaSO4
BaSO4 + 2HCl
Fehér, nagy fajsúlyú finom por. Íztelen, szagtalan, vízben oldhatatlan. BaCl2 + H2SO4
A vízoldékony báriumvegyületek mérgezőek. A bárium-szulfátot röntgen-kontrasztanyagként használják. Használat előtt ecetsavas vizes rázadékához
CaCl2 · 6 H2O
híg kénsavat adva meg kell róla győződni, hogy a preparátum nem tartalmaz oldható báriumsót.
Kálciumvegyületek Kálcium-klorid Calcium chloratum (Ph.Hg. VII.) Calcii chloridum
CaCl2 + H2CO3
Színtelen, higroszkópos, szagtalan, sós ízű kristályok. Vízben bőségesen oldódik. Előállítása:
CaCO3 + 2HCl
CaSO4 · 1/2 H2O
Az urticaria, asztma, szénanátha esetén kálciumterápiára használják, valamint vérzéscsillapítóként. Kálcium-szulfát-hemihidrát Calcium sulfuricum ustum (Ph.Hg. VII.) Calcii sulfas ustus Égetett gipsz
Finom, fehér, szagtalan por. Vízben kevéssé oldódik. Vízzel elkeverve megszilárdul 10 perc alatt, ezért csonttöréseknél merevítő kötés kialakítására használják.
19
Kálcium-karbonát Calcium carbonicum (Ph.Hg. VII.) Calcii carbonas
CaCO3
KMnO4
CaCO3 + 2NH4NO3
Hófehér, mikrokristályos por, melyet lecsapással nyernek. Szagtalan, íztelen, vízben oldhatatlan. Előállítása:
Ca(NO3)2 + (NH4)2CO3 Hintőporokban használják.
Átmenetifémek vegyületei Kálium-permanganát Kalium permanganicum (Ph.Hg. VII.) Kalii permanganas
Sötétibolya színű, fémfényű, szagtalan kristályok. Vízben mérsékelten oldódik. Erélyes oxidálószer, ezért
igen jó fertőtlenítő hatású. 0,02%-os vizes oldatban bőrgyógyászati és urológiai öblítőszer.
FeSO4 · 7 H2O
Mérgezéseknél a gyomorba juttatva oxidálja a mérgező vegyületet, ezért antidotum.
Vas(II)-szulfát Ferrosum sulfuricum (Ph.Hg. VII.) Ferrosi sulfas
AgNO3
Halványzöld kristályok, vagy kékeszöld por, mely szagtalan s fémes ízű. Vízben bőségesen oldódik, s vizes oldatának savanyú kémhatása van. Vérszegénység ellen alkalmazzák. Ezüst-nitrát Argentum nitricum (Ph.Hg. VII.) Argenti nitras Lapis infernalis Pokolkő, lápisz
Színtelen, csillogó kristályok. Szagtalan, keserű, a nyálkahártyát marja. Vízben nagyon bőségesen
oldódik. Vizes oldata gyengén savanyú kémhatású.
20
fekélyek edzésére használják.
Erős csíraölő hatású, oldatokban, kenőcsökben alkalmazzák. Szilárd állapotban a lápiszrudacskákat Dohányzásról való leszoktatáskor 0,5%-os oldatával kiöblítvén a szájüreget, a cigarettafüst kellemetlen ízű fémezüstté redukálja az AgNO3-ot.
Arany és vegyületei
ZnCl2
A nátrium-aurotiomalátot és az aurotioglükózt artritisz gyógyítására alkalmazzák (lásd 116. oldaltól).
Cinkvegyületek Cink-klorid Zincum chloratum (Ph.Hg. VII.) Zinci chloridum
ZnO
Fehér, higroszkópos, maró hatású por, mely vízben bőségesen oldódik. Vizes oldata savanyú kémhatású. Hígított oldatát a nőgyógyászatban dezinficiensként alkalmazzák. Cink-oxid Zincum oxydatum (Ph.Hg. VII.) Zinci oxydum Cinkfehér
Higanyvegyületek Higany(II)-klorid-amid
Hydrargyrum chloratum amidatum (Ph.Hg. VII.) Hydrargyri amidochloridum
HgNH2Cl
HgO
Fehér, íztelen, vízben nem oldódó por. Bőrgyógyászati készítményekben alkalmazzák hámlasztószerként.
A Dermaforine® sebhintőpor komponense.
Sárga higany(II)-oxid
Hydrargyrum oxydatum flavum (Ph.Hg. VII.) Hydrargyri oxydum
Narancssárga színű, íztelen, szagtalan, nagy fajsúlyú por. Vízben oldhatatlan. Fény hatására higanyra és
Hg2Cl2
oxigénre bomlik. Fertőtlenítő hatása miatt bőrgyógyászati készítményekben használatos.
A Dermaforine® sebhintőpor komponense.
Higany(I)-klorid Hydrargyrum chloratum mite
Fehér, vízben oldhatatlan, nagy fajsúlyú por. Bőrgyógyászati készítményekben használják.
Kalomel
A Dermaforine® sebhintőpor komponense.
Fehér, tapadós por, mely íztelen, s vízben nem oldódik. Hintőporokban és kenőcsökben használják, mivel adsztringens és dezinficiens, valamint szárító hatású.
Higany(II)-szulfid
Hydrargyrum sulfuratum rubrum (Ph.Hg. VII.) Hydrargyri sulfidum
HgS
A Suspensio ichthyolata, a Suspensio siccans, a Suspensio zinci aquosa, a Suspensio zinci oleosa, az Unguentum contra oxyurim komponense. Cink-szulfát Zincum sulfuricum (Ph.Hg. VII.)
ZnSO4
Az élénkvörös színű módosulatot használják, mely vízben oldhatatlan. Gombás bőrbetegségek kezelésére
Zinci sulfas
Színtelen, kristályos por. Vizes oldata savanyú kémhatású. Mivel baktericid és adsztringens hatású, a
alkalmas.
22
szemészetben használják kötőhártyagyulladás kezelésére. Az Oculogutta zinci komponense.
21
Alumíniumvegyületek Alumínium-hidroxid Aluminium hydroxydatum (Ph.Hg. VII.) Aluminii hydroxydum Almagel®
Színtelen, szagtalan, íztelen, vízben nem oldódó amorf por. Antacidumként alkalmazzák.
Kálium-alumínium-szulfát Alumen (Ph.Hg. VII.) Timsó
Al(OH)3
KAl(SO4)2 · 12 H2O
Színtelen, szagtalan, savanyú ízű kristályok. Vizes oldata savas kémhatású. Bőrgyógyászati adsztringens, vérzéscsillapító.
23
Nemfémes elemek és származékaik Bórvegyületek Bórsav Acidum boricum (Ph.Hg. VII.)
H3BO3
Síkos tapintású lemezes kristályok, vagy fehér por. Szagtalan, gyengén savanyú, kesernyés ízű. Hideg
– H 2O
H2 O
H
+
+
B(OH)4
–
vízben mérsékelten oldódik (~ 5 %), vizes oldata gyengén savas kémhatású.
H3BO3
O
O
B
O
O
C
C
-
H
+
Polihidroxivegyületek (glicerin, szacharidok) vizes oldatában ecetsav erősségű, komplex, egybázisú savat képez:
C C
Na2B4O7
Bakteriosztatikus hatású, külsőlegesen alkalmazott gyógyszerformákban alkalmazzák.
A Vaselinum acidi borici 5 % bórsavat tartalmaz. Nátrium-tetraborát Natrium tetraboricum (Ph.Hg. VII.) Natrii tetraboras
Szagtalan, fehér kristályos por. Vízben közepesen oldódik.
24
O HO B O
O O
B OH
B OH O B OH
A természetben bóraxként ismert ásvány.
. 2 Na
+
. 8 H2O
Bakteriosztatikus és mikosztatikus hatású. Csecsemők szájpenészének ecsetelésére is használják (Glycerinum boraxatum). Egyes országokban a kaviár tartósítására is alkalmazzák.
Szén és vegyületei Aktivált szén Carbo activatus (Ph.Hg. VII.)
Szagtalan, íztelen, finom fekete por. Vízben oldhatatlan. Csontot, fát, csonthéjas gyümölcs magját zárt térben vízgőz, vagy széndioxid atmoszférában hevítve állítják elő. Igen nagy felületű és adszorpciós képességű anyag, ezért vízben oldott mérgező anyagokat és gázokat
CO2
képes megkötni. Mérgezéseknél, illetve fertőző betegségekben a kórokozók adszorbeálására használatos, valamint gyomor- és bélgázok megkötésére.
Széndioxid Carboneum dioxydatum (Ph.Hg. VII.) Carbonei dioxydum
Színtelen, enyhén csípős szagú, savanykás ízű gáz. Vízzel bomlékony szénsavvá (H2CO3) alakul, mely hevítéskor, vagy a nyomás csökkenésekor komponenseire bomlik. Szénsav-forrásokból nyerik, hazánkban Répcelakon. Acélpalackokban nyomás alatt kerül forgalomba. A vérkeringést élénkíti, szénsavas fürdők formájában érszűkületes betegek kezelésére is használják.
Szilíciumvegyületek
Szilícium-dioxid
Acidum silicicum colloidale hydrophylum (Ph.Hg. VII.) Hidrofil kolloid szilícium-dioxid
SiO2
Szagtalan, íztelen, igen finom diszperzitású, laza fehér por. Vízben és szerves oldószerekben kolloidálisan hőmérsékletű hidrolízisével állítják elő.
diszpergálható. Vízben enyhén savas kémhatású, alkálilúgokban oldódik. Szilícium-tetraklorid magas Gyógyszertechnológiai segédanyag.
Acidum silicicum colloidale hydrophobum (Ph.Hg. VII.) Hidrofób kolloid szilícium-dioxid
Mg2Si3O8 · 5 H2O
Mg2Si3O8 + 2 Na2SO4
A hidrofil változat dimetil-szulfátos metilezésével állítják elő. Gyógyszerkönyvi segédanyag. Magnézium-triszilikát Magnesium trisilicicum (Ph.Hg. VII.) Magnesii trisilicas Nilacid®
Vízben oldhatatlan színtelen, laza por. Előállítása:
Vízüvegből magnézium-szulfáttal:
Na4Si3O8 + 2 MgSO4
Kitűnő antacidum, a gyomor sósavtartalmával jól tapadó kocsonyát képez.
Fehér agyag Bolus alba (Ph.Hg. VII.) Kaolinum ponderosum
Természetes alumínium-szilikátok tisztított keveréke. Fehér, vízben oldhatatlan por. A természetes fehér
Ugyanakkor a levegő 5 %-ában alkalmazva a légzést fokozza, míg 25-30 %-ban a légzőközpontot bénítja. A légzőközpont narkózistól, vagy szén-monoxid-mérgezéstől fenyegető bénulása ellen kis koncentráció-
agyag tisztításával nyerik. Bélhurut esetén adszorbensként használják.
26
ban használatos. Szénsavhóként hűtésre is alkalmas. 25
Nitrogénvegyületek Tömény ammónia-oldat 25 % Ammonia soluta concentrata 25 % (Ph.Hg. VII.) Szalmiákszesz Ammónium-hidroxid
NH3 + aq.
+ NH4 + OH
Az ammónia vízzel részben ammónium-hidroxidot ad egyensúlyi reakcióban.
NH4OH
NaNO2
Színtelen, édeskés illatú gáz. Acélpalackban nyomás alatt kerül forgalomba. Narkotikum. Nátrium-nitrit Natrium nitrosum (Ph.Hg. VII.) Natrii nitris
2 NaNO2 + CO2
nitrózus gázokat nátrium-karbonát oldatba vezetnek.
Higroszkópos, sárgás kristályok. Vízben bőségesen oldódik. Előállítása:
NO + NO2 + Na2CO3
Értágító, a vérnyomást csökkenti. A ciánmérgezés antidótuma: a vérben methemoglobint (Fe3+-t
NH3 + H2O Fojtó szagú színtelen folyadék, belőle az ammónia kiforralható. Erősen maró, lúgos kémhatású.
tartalmazó hemoglobint) képez, mely a ciánt megköti. Kálium-nitrát Kalium nitricum (Ph.Hg. VII.) Kalii nitras Színtelen, vagy fehér, sós ízű kristályok.
H3PO4
Ca(H2PO2)2
Húsok pácolására alkalmazzák, mert a vörösáru színét stabilizálja.
Foszforvegyületek Kálcium hipofoszfit Calcium hypophosphorosum
Színtelen, kesernyés kristályok. Tonizálószerként használták. Foszforsav
Acidum phosphoricum concentratum (86 %)
28
Szirupsűrűségű, színtelen folyadék. Hűsítő italok savanyúvá tételére használják.
és dilutum (10 %)
KNO3
Analeptikus hatású, ezért ájult állapot megszüntetésére használták, ampullázva, úgynevezett
NH4Cl
ammóniapárna formájában. Külsőleg vérbőséget okoz, ezért bedörzsölőszerekben reumatikus fájdalmak csillapítására alkalmazzák. Ammónium-klorid Ammonium chloratum (Ph.Hg. VII.) Ammonii chloridum Szagtalan, csípős ízű, színtelen só, mely vízben jól oldódik. Vizes oldata savanyú kémhatású.
N2O
NH4Br
Expektoránsként, mukolitikumként használják, valamint húgyúti fertőzésekben a vizelet savassá tételére. Ammónium-bromid Ammonium bromatum (Ph.Hg. VII.) Ammonii bromidum Szedatív hatású.
Dinitrogén-oxid Dinitrogenium oxydatum (Ph.Hg. VII.) Nitrogénoxidul Kéjgáz
27
Nátrium dihidrogénfoszfát Natrium dihydrogenphosphoricum (Ph.Hg. VII.) Natrii dihydrogenphosphas Primér nátrium-foszfát
NaH2PO4 · H2O
Ca3(PO4)2 + CaHPO4
CaHPO4 · 2 H2O
Na2HPO4 · 12 H2O
Tonizánsként használják, mivel megnöveli a harántcsíkolt izmok tónusát. Dinátrium hidrogénfoszfát Dinatrium hydrogenphosphoricum Dinatrii hydrogenphosphas Szekunder nátrium-foszfát Enyhe hashajtó.
Kálcium-hidrogénfoszfát Calcium hydrogenphosphoricum (Ph.Hg. VII.) Calcii hydrogenphosphas
Trikálcium-foszfát Tricalcium phosphoricum (Ph.Hg. VII.) Tricalcii phosphas
As2O3
Mindkét kálcium-foszfát kálciumpótlásra használatos, terhesség, rachitis esetén.
Arzén-, antimon- és bizmutvegyületek Arzén(III)-oxid Arsenum trioxydatum (Ph.Hg. VII.) Arzén-trioxid Fehér, kristályos, víztaszító, íztelen por. 29
Bi(OH)2NO3 · BiONO3
Sb2S5
Roboráló és vörösvérsejtképző szer, de erős méreg. 60-120 mg-ja emberre halálos.
Antimon(V)-szulfid Stibium sulfuratum aurantiacum
Narancssárga, vízben oldhatatlan, hidrofób por. Expektoráns hatású. Bázisos bizmut-nitrát Bismuthum subnitricum (Ph.Hg. VII.) Bismuthi subnitras
Fehér, íztelen, szagtalan, vízben oldhatatlan por.
Belsőleg hasmenés ellen (Bolus adstringens).
Adsztringensként külsőleg alkalmazzák (Dermaforine®).
Oxigénvegyületek
Sótalanított víz Aqua demineralisata (Ph.Hg. VII.)
(kationcsere)
szulfonsavcsoportokat tartalmazó ioncserélő gyanták segítségével az ivóvíz sótartalma kivonható.
Szintetikus polimér hordozón kovalensen kötött kvaterner ammóniumsókat, illetve karbonsav-, vagy Az ioncsere vázlata:
– + R Na + HCl
+ H + NaCl R
+ – R Cl + H2O
–
+ – R OH + HCl
A sótalanított víz injekciók, infúziók, szemészeti oldatok készítésére nem használható, annak bakteriális
A gyanták erős savval, illetve bázissal regenerálhatók. fertőzöttsége miatt.
30
Desztillált víz Aqua destillata (Ph.Hg. VII.)
Kén és vegyületei Mosott kénpor
S
Sárga színű finom por. Íztelen. A kén termésállapotban előfordul. A szublimált kénből vizes mosással,
Sulfur pulveratum lotum (Ph.Hg. VII.)
majd ammóniás digerálással kapják a mosott ként. Az utóbbi művelet az As(III)-szulfid eltávolítására
Ivóvízből desztillációval készül, de előtte meg kell szabadulni a vízgőzzel illékony anyagoktól. Az ammóniát timsóval, a nitritet és a szerves anyagokat kálium-permanganátos oxidációval kötik meg. A
szolgál:
compositus is tartalmazza.
Lecsapott kén Sulfur praecipitatum (Ph.Hg. VII.)
Halványsárga, finom eloszlású, szagtalan, íztelen por.
2-
+
32
2 CaS 5 + CaS2O3 + 3 H2O
A bőrgyógyászatban alkalmazzák rüh és gombásodás ellen.
S5 + 2 H
H2S + 4 S
A narancsvörös oldat pH-ját sósavval 7-re állítva a poliszulfid elbomlik és finom eloszlású kén válik ki.
3 Ca(OH)2 + 12 S
Kén mésztejes szuszpenzióját főzve kálcium-pentaszulfid és kálcium-tioszulfát képződik:
S
Enyhe hashajtó, mivel a bélben szulfiddá redukálódik, mely izgatja a bélfalat. A Pulvis sennae
AsO33 – + AsS 33 – + 3 H2O
magnézium-klorid magasabb hőmérsékleten sósav képződése közben elbomlik, ezért desztilláció előtt
H2O2
– As2S3 + 6 OH
Na2HPO4-tal kell megkötni. A desztillálókészülék alkáliszegény üvegből, ónból, ónozott rézből, vagy ezüstből készül.
Injekcióhoz való desztillált víz Aqua destillata pro injectione (Ph.Hg. VII.)
H2O2
A frissen desztillált vizet 2 órán belül fel kell használni. Ha nem használtuk fel, 20 percen át 121 ºC-on sterilezendő. Sterilitási és pirogén anyagokra történő vizsgálatoknak kell alávetni.
Hidrogén-peroxid Hydrogenium peroxydatum concentratum 30 % (Ph.Hg. VII.) Hydrogenii peroxydum concentratum Színtelen, szagtalan, maró folyadék.
O H2NCNH2
.
Oxidálószer, dezinficiens, 3 %-os oldatban sebek fertőtlenítésére használatos. Tömény H2O2 a bőrön átmenetileg fehér foltot idéz elő. Kozmetikai szőkítőszer.
Karbamid-hidrogén-peroxid Carbamidum peroxydatum (Ph.Hg. VII.) Carbamidi peroxydum
Nedvszívó fehér kristályos por. A karbamid és a hidrogénperoxid molekulavegyülete, mely kb. 35 % H2O2-ot tartalmaz. Fertőtlenítőszer, a Hyperol® tabletta hatóanyaga.
31
Nátrium-diszulfit Natrium disulfurosum (Ph.Hg. VII.) Natrii disulfis Nátrium piroszulfit
Fehér kristályos por. Vizes oldata hidrolizál:
S2O52 – + H2O
Na2S2O5
2 HSO3–
Na2SO4 · H2O
Na2SO4 · 10 H2O
K2SO4
Antioxidáns, tartósítószerként használják, pl. az adrenalint tartalmazó Tonogen® injekcióban.
Kálium-szulfát Kalium sulfuricum (Ph.Hg. VII.) Kalii sulfas Hashajtó hatású sókeverékekben előfordul.
Nátrium-szulfát Natrium sulfuricum (Ph.Hg. VII.) Natrii sulfas Glaubersó
Szárított nátrium-szulfát Natrium sulfuricum siccatum (Ph.Hg. VII.) Natrii sulfas siccatus Ozmotikus hashajtószer.
33
Nátrium-tioszulfát Natrium thiosulfuricum (Ph.Hg. VII.) Natrii thiosulfas
Na2S2O3 · 5H2O
Na2S2O3
Színtelen, sós ízű kristályok. Oldatban lassan, kénkiválás közben bomlik. Előállítása:
Na2SO3 + S
Cl2 · H2O
Bőrgyógyászati kenőcsökben használják. Cianidmérgezések ellenszere, mivel hatására a cianid a nem mérgező tiocianáttá alakul.
Halogénvegyületek Klóros víz Aqua chlorata
H
+
+ Cl
–
+ HOCl
Zöldessárga, klórszagú folyadék, mely a klórgáz 0,5 %-os oldata. A klór a vízzel hidrolizálván,
egyensúlyi reakcióban hipoklórossav képződik belőle:
Cl2 + H2O
I
Ivóvíz fertőtlenítésére használják a klórgázt igen kis mennyiségben adagolva.
Iodum (Ph.Hg. VII.)
Jód
+ – I3 + K
Fémfényű, acélkék kristályok. Gőze ibolyaszínű. Vízben nagyon csekély mértékben oldódik. Kálium-
jodid oldat trijodid képződése közben jól oldja:
KI + I2
Alkoholos oldatát (Solutio iodi alcoholica) jódtinktúraként bőrfertőtlenítésre használják.
34
Hidrogén-halogenidek Sósav Acidum chloratum concentratum (36 %) (Ph.Hg. VII.) Acidum chloratum dilutum (10 %) (Ph.Hg. VII.)
NaHSO4 + HCl
2 HCl
HCl
Színtelen, maró folyadék. A tömény sósav szúrós szagú, s füstölög, mivel az elillanó sósavgáz a levegő
+
Cl2
víztartalmával ködöt képez. Azeotrop elegye 20 %-os. Előállítása:
H2 NaCl + H2SO4
NaF
A gyomorsav kb. 0,3 %-os sósavat tartalmaz: hipoaciditás kezelésére használják. A Solutio pepsini komponense pepszinnel kombinálva.
Alkáli-halogenidek Nátrium-fluorid Natrium fluoratum (Ph.Hg. VII.) Natrii fluoridum Fehér, sós ízű por. Vízben mérsékelten oldódik.
NaCl
A fogzománc erősítésére, a fogszuvasodás megelőzése céljából adagolhatják. Artritiszek kezelésére külsőleg alkalmazzák az Arthrofluor® kenőcsben. Nátrium-klorid Natrium chloratum (Ph.Hg. VII.) Natrii chloridum
Sós ízű köbös kristályok, vagy fehér por, mely vízben jól oldódik. Az ételek ízesítőjeként nélkülözhetetlen. A vér komponenseként a szervezet só – víz-háztartásában életfontosságú szerepet játszik. 0,9 %-os oldata a vérrel izotóniás: ez a fiziológiás konyhasóoldat. 35
Kálium-klorid Kalium chloratum (Ph.Hg. VII.) Kalii chloridum Fehér kristályos por.
KCl
A káliumionok fontos szerepet játszanak az izmok és idegek működésénél, ezért csökkent káliumszint
KI
NaBr
KBr
(hipokalémia, mely hányás, hasmenés, húgyhajtók alkalmazása esetén léphet fel) pótlására használatos. A Kalium R® tabletta is tartalmazza. Kálium-bromid Kalium bromatum (Ph.Hg. VII.) Kalii bromidum
Csípős-sós ízű, színtelen kristályok.
Idegcsillapító hatású. Krónikus mérgezést okozhat: bromizmus. Nátrium-bromid Natrium bromatum (Ph.Hg. VII.) Natrii bromidum
Felhasználása megegyezik a káliumsóéval.
Kálium-jodid Kalium iodatum (Ph.Hg. VII.) Kalii iodidum Köbös, csípős, sós ízű kristályok.
NaI
Expektoránsként alkalmazzák. Felnőtt ember napi jodidionszükséglete: 15 µg. Nátrium-jodid Natrium iodatum (Ph.Hg. VII.) Natrii iodidum
A jódhiány elkerülése érdekében a konyhasóhoz 0,01 % NaI-ot adnak.
36
Klóros mész Calcaria chlorata Higroszkópos szürkésfehér por, mely Ca(OCl)2, CaCl2 és Ca(OH)2 keveréke. Klórszagú. Aktív klórtartalma legalább 25 % legyen. Előállításakor oltott mész vizes szuszpenziójába klórgázt vezetnek.
KClO4
Dezinficiens, melyet pl. szeméttelepek fertőtlenítésére használnak. Kézmosó fertőtlenítő szerként SEMMELWEIS Ignác vezette be az orvosi gyakorlatba. Kálium-perklorát Kalium perchloricum (Ph.Hg. VII.) Kalii perchloras
Fehér por, mely éghető anyagokkal keverve dörzsölésre, ütésre vagy hevítésre felrobban. Hipertireózis kezelésére használják, mivel gátolja a jód felhalmozódását.
37
A KÖZPONTI IDEGRENDSZERRE HATÓ GYÓGYSZEREK
ÁLTALÁNOS ÉRZÉSTELENÍTŐK
E szerek hatására a páciens öntudatát veszíti, s nem reagál fájdalomingerekre, tehát sebészeti műtéteknél
alkalmazásuk igen elterjedt. Két típusuk ismeretes: az inhalációs és az intravénás általános érzéstelenítők.
Inhalációs általános érzéstelenítők
Gázok vagy alacsony forráspontú folyadékok, lipofil és hidrofób jellegűek, így a vér-agy gáton akadály
Egy ideális inhalációs narkotikumnak a következő követelményeknek kell megfelelnie:
nélkül áthatolhatnak. Hatásmechanizmusuk nincs teljesen felderítve, több hipotézis igyekszik azt leírni.
1) A tüdőbe kerülvén gyorsan eliminálódjék. 2) Nagy legyen a hatásszélessége.
3) Ne legyen hatása a keringésre és a légzésre. 4) Ne izgassa a nyálkahártyát.
5) Ne legyen gyúlékony és ne alkosson robbanóelegyet a levegővel.
6) Olcsó, kémiailag stabilis és jól eltartható legyen.
Egy viszonylag lassan ható inhalációs anesztetikum, mint például az etil-éter alkalmazásakor az
anesztézia jól definiált fázisai figyelhetők meg:
1. Fázis: érzéstelenítés: A páciens öntudatánál van, de álmos, és a fájdalomingerekre kevésbé reagál.
fájdalomérzete megmarad. Öntudatlan mozgás, beszéd, esetleg hányás is jellemző erre a fázisra,
2. Fázis: izgalmi állapot: A páciens nincs öntudatánál, nem reagál fájdalommentes ingerekre, de
mely veszélyes, így a modern anesztéziás technikák igyekeznek ezt a fázist kiküszöbölni.
3. Fázis: sebészeti anesztézia: A spontán mozgás abbamarad, a légzés rendezetté válik. Ez az állapot alkalmas műtéti beavatkozásra.
4. Fázis: légzésbénulás. Túladagoláskor léphet fel, s halálos lehet.
Néhány inhalációs narkotikumot már nem alkalmaznak ugyan, de történeti jelentőségük miatt említésre méltóak.
38
Éter Dietil-éter Aether ad narcosim (Ph.Hg. VΙΙ.) Aether anaestheticus
hν O2
CH3CH CH3CH2
o
C
C2H5 O C2H5
5
2
C H OSO OH 2
C2H5 O C2H5
O
O OH - H2O2
- H2O
+
+ H2SO4
H2O
CH3COOC2H5 O
n
*
Színtelen, jellegzetes illatú, édeskés ízű, igen alacsony forráspontú (35 ºC), gyúlékony folyadék, mely a
4
H SO 2 130-140
levegővel robbanó elegyet képez. Vízben viszonylag jól oldódik. Előállítása: 5
C H OH + 2
C2H5OSO2OH + C2H5OH Etanol kontakt katalitikus dehidratálásával is előállítható.
O
Autooxidációval robbanékony peroxid-származékok képződnek belőle:
2
CH CH 3
CH3CH2
H C O O
Előállítása:
CH3CH2–OH
Cl2
3 Cl2
-3 HCl
CCl3–CHO
2 CHCl3 + (HCOO)2Ca
CH3CHO
Ca(OH)2
-2 HCl
2 CCl3–CHO
1/2
hν
O2
HCl + O
Cl
Cl
H2O
2 HCl + CO2
Fotokatalitikus oxidáció következtében a levegő oxigénjével reagálva mérgező foszgénné alakul:
CHCl3
Cl Cl
+ 2 C2H5OH
O
OC2H5
OC2H5
A gyógyászati célokra alkalmazott készítmény 0,5-1 % etanolt tartalmaz, mely a foszgénnel dietilkarbonátot képez:
O
CH3–CH2–Cl
A kloroform erősen károsítja a szívizomzatot. Sebészeti narkózisra már nem használják.
Etil-klorid
*
Aethylium chloratum (Ph.Hg. VΙΙ.)
- C2H5OH
A folyamat fotokatalitikus, ezért az éter sötét üvegben tárolandó. Az aether ad narcosim 0,01 % benzidint
Aethylii chloridum
CH3
tartalmaz antioxidánsként.
Klóretil
40
Nagy párolgáshője révén fagyasztásos érzéstelenítésre használatos.
Kellemes illatú, édeskés folyadék, forráspontja 12 ºC. Gyúlékony.
Előnye, hogy a vérkeringést, a szívet nem károsítja, egyszerűen alkalmazható. Mellékhatás: hányinger,
CHCl3
hányás. A májat a kloroformmal ellentétben nem károsítja. A sebészeti gyakorlatból kiszorult.
Chloroformium (Ph.Hg. VΙΙ.)
Kloroform Triklórmetán
Színtelen, jellegzetes szagú, édeskés folyadék.
39
Dinitrogén-oxid Dinitrogenium oxydatum (Ph.Hg. VΙΙ.) Dinitrogenii oxydum
Előállítása: NH4NO3 o
hevítés 190 C
N2O
N2O + 2 H2O
Színtelen, szagtalan, íztelen gáz. Acéltartályban, komprimálva kerül forgalomba. Kémiai reaktivitása csekély. Narkózisra a 75 % N2O + 25 % O2 keverék a legalkalmasabb. Önmagában ritkán alkalmazzák. Sebészi narkózisra ellenben, intravénás narkotikum beadását követően, a narkózis fenntartására használatos.
F3C–CHBrCl
Ugyancsak alkalmazzák más, modernebb narkotikumokkal kombinációban, mint az enfluran, izofluran.
Halotán Halothanum 2-Bróm-2-klór-1,1,1-trifluoretán
Illékony halogénezett szénhidrogén, mely fény hatására bomlik.
metabolizmus
CF3COOH
Javarészt érintetlenül távozik a szervezetből, de mintegy 20 százaléka metabolizálódik, többek között trifluorecetsavvá.
F3C–CHBrCl
CF3CONHCH2CH2OH Kis hatásszélességű, gyors hatású narkotikum, mely májkárosító hatású. Manapság már nem nagyon használják.
41
Metoxiflurán Methoxyfluranum Methoxyflurane (INN) Penthrane® 2,2-Diklór-1,1-difluoretil-metil-éter
Cl2CH–CF2–OCH3
Illékony folyadék (fp. 105 ºC). Erősen zsíroldékony, ezért kiürülése lassú. Intravénás narkotikummal
F2CH–O–CF2–CHFCl
kombinálva alkalmazható. Bár jó izomrelaxáns, kitűnő analgetikum, de toxikus metabolitjai (diklórecet-
sav, oxálsav, fluoridok) miatt kiszorult a sebészeti gyakorlatból.
Enflurán Enfluranum Enflurane (INN) Enthrane®
2-Klór-1,1,2-trifluoretil-difluormetil-éter
Illékony folyadék.
Ultrarövid hatású barbituráttal együtt alkalmazzák. Légzésdeprimáló hatású, ezért oxigénnel együtt léle-
F2CH–O–CHCl–CF3
geztetik be. Mindössze 5 százaléka metabolizálódik, s a keletkező fluorid-ionok mennyisége a biztonsági határon belül marad.
Izoflurán Isofluranum Isoflurane (INN) Forane®
1-Klór-2,2,2-trifluoretil-difluormetil-éter
Hasonló szerkezetű, mint az enflurán, annak szubsztitúciós izomerje. A hatása is hasonlatos az enfluránéhoz.
Igen kis mértékben (0,2 %) metabolizálódik, a májat, vesét nem károsítja.
42
F2CH–O–CHF–CF3
Drága, nem gyúlékony szer. Gyors, kellemes elalvást és ébredést okoz. Dezflurán Desfluranum Desflurane (INN) 1,2,2,2-Tetrafluoretil-difluormetil-éter
Véroldékonysága alacsony, a dinitrogén-oxidéhoz hasonló, ezért a narkózis indukciós periódusa és az
FCH2–O–CH(CF3)2
ébredés gyors. Igen kis mértékben metabolizálódik, ezért toxicitása kicsiny.
Szevoflurán Sevofluranum Sevoflurane (INN) Fluormetil-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propil-éter
Nem gyúlékony, nem irritáló hatású szer. Használatakor az anesztézia mélysége jól kontrollálható, s az ébredés is gyors. A gyermeksebészetben ideális ágens.
43
Intravénás narkotikumok
Rövid műtéti beavatkozások, diagnosztikus módszerek esetén használatosak, illetve a már említett
kombinált narkózisoknál, ahol a narkózis indukciójára használják, az intubációval kapcsolatos
kellemetlenségek elkerülésére. Újabban előtérbe kerül a teljes intravénás narkózis alkalmazása is.
Kémiai szempontból több csoportba sorolhatók.
Barbitál típusú narkotikumok
+
H2N H2N
O
karbamid
– 2 ROH
O
O
N H
HO
barbitursav (tautomer formák)
4 NH 5 3 6 1 2
O
NH O
+
- H+ +H
R1
R2
O
O
N H
N
-H
+
+
+H
R2 -O
R1
N
O
N
OH
N
N
O-
OH
A barbitursav pirimidinszármazék, mely legegyszerűbben malonsav észteréből és karbamidból nyerhető,
O OR OR
cikloacilezéses, ciklokondenzációs reakcióval.
HC 2
O malonészter
O
N H
O-
Gyógyászati szempontból cask az 5,5-diszubsztituált barbitursav-származékok fontosak.
R1 R2 O
Intravénás narkotikumként ultrarövid hatású barbiturátokat használnak. A hatástartam lerövidítésének
H2N
H2N
S
– 2 ROH
O
R2
R1
O
N H
S
NH
egyik módja a 2-es karbonilcsoport tiokarbonillá alakítása, melyet szintetikusan a gyűrűzárás
O OR OR
+
karbamidkomponensének tiokarbamidra cserélésével lehet megoldani.
R1
O
R2
44
E molekulaátalakítás a közönséges barbiturátokhoz képest erőteljesen megnöveli a tiobarbitál lipofilitását, ezáltal igen gyorsan és hatékonyan át tud hatolni a vér-agy gáton. Amilyen gyors a penetráció, olyan
H3C HC 3
*
*
CH3
O
N
ONa
N H
S
gyors a tiobarbiturát reekvilibrációja, kiürülése is az agyból, s beépül egy időre a vázizmokba, majd a zsírszövetekbe.
Tiopentál nátrium Thiopental sodium (INN) Thiopentobarbitál Trapanal® Nátrium 5-etil-5-(1-metilbutil)-2-tiobarbiturát
A tiopentál 10-20 másodperccel a beadás után hatni kezd, s a páciens 30 perc múlva nyeri vissza öntudatát. A tioszármazékéhoz hasonló hatásrövidülést lehet elérni az 1-es NH-csoport alkilezésével. Ez a
O
H3C
O
N CH3
O
NH
transzformáció is a hidrofób karakter előtérbe kerülésével jár, megakadályozván részben az enolizációt. A hexobarbitál is ilyen N-metilszármazék:
Hexobarbitál Hexobarbitalum (Ph.Hg. VII.) Novopan®
E vegyületet ma már csak gyors hatású elaltatószerként alkalmazzák.
45
is
narkózist
-HBr
CH3–NH2
Grignardreakció
Nem barbital típusú intravénás narkotikumok
Ketamin-hidroklorid Ketamini hydrochloridum Ketamine hydrochloride (INN)
+
Cl
intramuszkulárisan
OH
N CH3
MgBr ciklopentilmagnéziumbromid
(R,S)-2-(2-klórfenil)-2-metilamino-ciklohexanon Szintézise: Cl CN
de
gyűrűbővülés
intravénásan,
Ketamin
2-klór-benzonitril
Nemcsak
okoz,
Cl
O
CH3 NH
O
Br
O
milligramm
Cl
Br2
Cl
néhány
testsúlykilogrammonkénti dózisban, ezért például tömegszerencsétlenség áldozatainak helyszíni
kezelésében is használható. Hallucinációkat okozhat, ezért sajnos kábítószerként is elterjedt, Ilonka
néven. Állatorvosi alkalmazása gyakori. Racemátja van forgalomban.
46
Etomidát Etomidatum Etomidate (INN) (R)-5-etoxikarbonil-2-merkapto-1-(1-feniletil)-imidazol
C2H5O
H3C O N N
NYUGTATÓK, ALTATÓK
szorongásoldó (anxiolitikus) szereket.
E hatástani csoportba sorolhatjuk a nyugtató (szedatív), az altató (hipnotikus), a szedatohipnotikus és a
Szedatív hatás: az idegfeszültség, a félelem, a rossz pszichés közérzet oldásának képessége.
A szedatohipnotikus hatású vegyületek (pl. a barbiturátok) kisebb adagban nyugtatók, nagyobb adagban
Hipnotikus hatású az a vegyület, mely elősegíti a fiziológiás alvás folyamatát.
altatók, s még nagyobb dózisban anesztéziát válthatnak ki.
A fiziológiás alvás szabályosan ismétlődő, kb. 90 perces ciklusokból, s minden ciklus egymás utáni
időszakban átélt problémák hatással vannak éjszakai alvásunkra.
időszak egymásra hatással van, hiszen a megzavart alvás lerontja a nappali teljesítményt, míg az ébrenléti
mind az alvási időt aktív periódusnak tekintik, egy folyamat két végpontjának. Az alvási és az ébrenléti
Az emberek egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak alvásuk minőségének. Ma mind az ébrenlétet,
Rendkívül hatásos intravénás narkotikum. Intravénás narkózis bevezetésére és neuroleptanalgéziában
CH3
fázis: felületes alvás
fázis: szendergés
OH
1.
fázis: az alvásba való átmenet szakasza
CH3
2.
fázis: cerebrális vagy mély alvás
CH3
3.
H3C
alkalmazzák enantiomertiszta R formában.
Propofol Propofolum
5.
fázisokból áll:
Vízben nem oldódó olaj, melyet 1 %-os vizes emulzióként alkalmaznak. Gyors, kellemes, biztonságos
2,6-Diizopropilfenol
Diprivan®
narkózist eredményez, ezért ambuláns alkalmazása elterjedt. Gyorsan metabolizálódik inaktív
fázis: REM (rapid eye movement) alvás, melyet gyors szemmozgások jellemeznek. Az
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Olcsó
Nincsenek kardiovaszkuláris, gasztrointesztinális, légzést bénító mellékhatásai
Túladagolása nem veszélyes
Nem vezet függőséghez
Hosszabb alkalmazása esetén sem akkumulálódik a szervezetben
Többszöri használata után nem csökken hatékonysága
Ébredés után nem okoz álmosságot, kábaságot
Az általa indukált alvás azonos a természetes alvással
Folyamatos alvást tart fent
Alvást indukál a bevételt követően
48
•
Egy ideális altatószertől a következő tulajdonságok várhatók el:
b) az ébrenlétet kiváltó rendszer izgalma
a) gyengül az alvást szabályozó rendszer hatása
Az alvászavar okai:
álomképek, sőt a lidércnyomásos álomképek is e a fázisra esnek.
6.
metabolitokká. Előnyös tulajdonsága antiemetikus hatása, a posztoperatív nausea teljes hiánya.
47
Természetesen ideális altató nincsen, mint ahogyan ideális gyógyszer sincs. A magyar gyógyszerkönyv az altatószereket egy üres kereszttel ( ) jelöli.
•
•
•
•
•
Nyugtalan elmebetegek csillapítására
Nem kábító fájdalomcsillapítók hatásának fokozására
Műtétek bevezető fázisában, vagy rövid narkózisra
Görcsös állapotok oldására
Tartós altatással idegrendszeri betegségek (gyomorfekély, nyombélfekély) ellen
Álmatlanság ellen
Az altatók használatának javallatai:
•
H C CH–OH
o
H2 / Ni o
100-130 C
2 C2H5OH + 2 CO2
CH3CHO
CH3–CH2–OH
CH3–CH2–OH
nyomás, H3PO4
300 C
Számos pszichotróp anyagot használt az ember már ősidők óta.
Etanol Etil-alkohol, alkohol Az etanol nyugtató hatású. Előállítása:
Hg 2+
H2C CH2 + H2O
1) Etilén katalitikus hidratálásával
2) Reppe-szintézis HC CH + H2O 2
Saccharomyces cerevisiae
3) A klasszikus fermentációs módszer, szeszes erjedés által C6H12O6
49
CH3–CH2–OH
alkohol-
dehidrogenáz
H3C
CH3–CHO
S
SK
I2
H3C
H3C
acetaldehid
N
citromsavciklus
Az etanol biotranszformációja a szervezetben:
CH3–CH2–OH
Disulfiramum (Ph.Hg. VII.)
Diszulfirám Disulfiram (INN)
KOH
N,N,N’,N’-Tetraetil-tiurámdiszulfid
Antaethyl® Antaethyl®
NH + CS2
Előállítása:
H3C H3C
H3C
aldehid-
S
CH3COOH
O
HS–CoA
ecetsav
S
S
CH3
N
CH3
S
diszulfirám
S S
N
CH3–C–S–CoA
N
S S
dehidrogenáz
N
H3C
H3C
CH3
CH3
Hatása: alkoholelvonókúrán alkalmazzák. Gátolja az acetaldehid-dehidrogenáz enzimet, ezáltal
felszaporodik a szervezetben az acetaldehid, ami rosszullétet (szédülést, hányást, stb.) okoz. A toxikus tünetek C-vitaminnal antagonizálhatók.
50
Chloralhydratum (Ph.Hg. VII.)
Klorálhidrát Hemorid® kenőcs és végbélkúp
4 Cl2
OH OC H
Cl3C CH 5
H2SO4 - C H OH 2 5
Cl3C
OH OH
Cl3C CH
H
O H2O
A klorálhidrátot Justus Liebig állította elő 1832-ben etanolból klór segítségével:
2 C2H5OH 2
Ez volt a gyógyítás történetében az első szintetikusan előállított szerves gyógyszer.
cc. H2SO4
O
CH3
CH3
O
CH3
O
O
CH3
O paraldehid
O
H3C
OH OH
Cl3C CH
Nagy dózisban jó altató, azonban toxicitása miatt visszaszorult az alkalmazása. A hemorrhagiás nodusok,
O , H
+
H
perianális ekcéma kezelésére használt Hemorid® komponense.
Paraldehydum (Ph.Hg. VII.)
Paraldehid
Előállítása:
3 H3C
H3C
Ez a ma már csak történelmi jelentőségű hipnotikum az acetaldehid trimerje, egy trioxán-származék.
51
Etil-karbamát Urethanum (Ph.Hg. VII.)
Előállítása:
H5C2
O
O Cl
2 NH3
Klórhangyasav-etilészter ammonolízisével.
O
H5C2
KOH
hev.
H5C2
O
O
O
NH2
Cl3C
O
NH2
+
Cl3C
CH
CH3
NH4Cl
OH
CH3
CH3
OH
3
Gyenge hipnotikus hatású vegyület, ma már csak egyes hatóanyagok vízoldékonyságának növelésére használatos.
Chlorobutanolum (Ph.Hg. VII.)
Klór-butanol
H3C
1,1-Dimetil-2,2,2-triklóetanol-hemihidrát
Előállítása: CHCl3 +
H3C
alkalmazzák. A másik komponens, illetve a Daedalon® tabletta hatóanyaga a dimenhidrinát (ld. később).
A Daedalon® végbélkúp komponenseként, főleg légi- és tengeribetegség megelőzésére, szedatívumként
52
R
2 C2H5Br NaOC2H5
HN 2
O
O NH2
H3C Br H3C
OC2H5
O H3C
Br
O
OC2H5 O
H3C Br HC
H3C
NH2
– HBr
3
N H
Szedatohipnotikus hatású acilkarbamidok
O NH2
O
Egyetlen képviselőjüket használják, a karbromalt.
Carbromalum (Ph.Hg. VII.)
Karbromal
N H
OC2H5
OC2H5
2-Bróm-2-etil-butanoil-karbamid
O
O
O
HC 2
Előállítása:
H3C Br H3C Közepes hatástartamú elaltatószer.
53
O N H
O
/P
NaOH
Br2
NH2
O OH
O
H3C
+
–
OH
H
OH
O
CO2
H3C
H3C HC 3
Barbitursavszármazékok
A barbitursavat Adolph von Bayer 1863-ban állította elő. A gyógyszerként bevezetett első származékot, a
C6H5
H5C2O
O
COOC2H5
O
CN
O
O
N H
NH
O
hevítés
- CO
1., NaOC2H5
2., C2H5Br
CN
+
COOC2H5
H
COOC2H5
COOC2H5
C2H5OH
C6H5
veronalt Emil Fischer 1903-ban szintetizálta. Ezután több ezer barbitursavszármazékot állítottak elő, de
- C2H5OH
C6H5
COOC2H5
C6H5
ezekből mindössze 50 gyógyszer készült. Manapsag jelentőségük csökkenőfélben van. Hatástani osztályozásuk:
O NH2
H3C
H3C
─ Hosszú hatásúak: 6 óra vagy több (barbital, fenobarbital)
─ Közepes hatásúak: 3-6 óra (amobarbital)
─ Rövid hatásúak: 1-3 óra (pentobarbital)
O
OC2H5
H2N
NaOC2H5
─ Ultrarövid hatásúak: < 1 óra (tiopental)
Fenobarbital
+ O
OC2H5
Phenobarbitalum (Ph.Hg. VII.) Phenobarbital (INN)
CN
O
dietil-oxalát
5-Etil-5-fenilbarbitursav Sevenal® Szintézise:
C6H5
O
N H
NH
fenilecetsav-nitril
C6H5 H3C O
Tartós hatású szedatohipnotikum, antiepileptikum. A Sevenal®, Sevenaletta®, Atrium®, Meristin®
hatóanyaga. Injekciós alkalmazásánál a már említett uretánt használják szolubilizálószerként.
54
Barbital Barbitalum (Ph.Hg. VII.) 5,5-Dietil-barbitursav Elsőként előállított, tartós hatású hipnotikum.
Amobarbital Amobarbitalum (Ph.Hg. VII.) Amobarbital (INN) 5-Etil-5-(3-metilbutil)-barbitursav
HC 3
HC 3
H3C
O
H3C
O
N H
CH3
O
O
NH O
O
N H
N H
O
Közepes hatású szedatohipnotikum, a Tardyl® és a Dorlotyn® tabletta hatóanyaga.
Allobarbital Allobarbitalum (Ph.Hg. VII.) Allobarbital (INN) 5,5-Diallilbarbitursav Közepes hatású szedatohipnotikum, a Demalgonil® injekció hatóanyaga.
NH O
NH O
A C-5 helyzetben szubsztituenssel nem rendelkező, vagy monoszubsztituált származékok
A barbiturátok szerkezete és hatása közötti összefüggések: • hatástalanok. A C-5 helyzetben két megfelelően lipofil (összesen 6-10) szénatomszámú szubsztituenst
•
•
A nitrogének alkilezése rövidíti a hatástartamot.
Két fenilcsoport beépítése antiepileptikus hatást eredményez.
Az alkillánc hosszának túlzott növelése hatástalanítja a molekulát.
•
•
A 2 -C=O cseréje C=S-re növeli a lipofilitást, ultrarövid hatást eredményezvén.
tartalmazó molekulák jó altató hatásúak.
•
55
Metabolizmus:
O
oxidáció
A gyomor-bél traktusból felszívódva a májban és a vesében koncentrálódnak. A metabolizmus során
A C-5 helyzetű alkilszubsztituens ω-1 helyzetben oxidálódik
O
Az N-alkilcsoport lehasad
OH
H3C
N H
NH
•
oxidáció
H3C
•
O
O
NH
A tiobarbitursav kénatomja oxigénre cserélődik
H3C N H
O
•
H3C
O
Mellékhatások:
H3C
O
H3C
O
Tartós szedésük dependenciához vezethet - a betegek a normál adag 10-15-szörösét fogyaszthatják.
O
N H
NH
O
Szedésük abbahagyása esetén alvászavarok jelentkeznek. Más központi idegrendszerre ható anyagok
(altatók, antihisztaminok, alkohol) szedése esetén a barbitálok adagját csökkenteni kell. A barbitalok –
mellékhatásuk, illetve a velük szemben kialakuló függőség folytán – zömükben elvesztették
H3C
N H
O
jelentőségüket, mint szedatohipnotikumok. Antiepileptikumként, illetve intravénás narkotikumként
azonban ma is jelentős szereknek tekinthetők.
Glutetimid Glutethimidum (Ph.Hg. VII.) Glutethimide 2-Etil-2-fenilglutárimid
O
Szerkezete emlékeztet a barbiturátokéra, s biológiai hatása is azokéhoz hasonlatos, azaz hatékony keverékként alkalmazák.
szedatohipnotikum. Erősen hidrofób vegyület. Az R(-) módosulat hatásosabb az S(-)-nél, de enantiomer-
Említésre méltó még egy másik glutetimid-származék, a talidomid, melyet Contergan® néven vezettek be
Németországban. 1961-ben betiltották, mert magzati végtagkárosodást okoz. Az enantiomerek közül az Sizomer a teratogén hatású.
56
O N H
*
O
O
O
N O
N H
O
R–O–C–NH2 karbaminsav-észter (karbamát)
R1 R2 O glutárimid
Cl
Az eddig tárgyalt szedatohipnotikus vegyületek szerkezeti családfája:
O R–C–NH2 karbonsavamid
Klometiazol Chlometiazolum Chlometiazole
H3C
R1 R2
R1
O Br H2N
O
NH O
NH R 2 O O N H 5,5-diszubsztituált barbitursav
S N
E vegyület a B1-vitamin szintézisének intermedierje. Antikonvulzív hatással is rendelkező szedatohipnotikum.
57
Zopiklon Zopiclone (INN)
4-Metil-1-piperazinkarbonsav-6-(5-klór-2piridinil)-6,7-dihidro-7-oxo-5Hpirrolo[3,4b]pirazin-5-il észter
N
N
N
O
O
N
N
O
O
N
N CH3
N
Cl
N CH3
CH3
Egyike a modern szedatohipnotikumoknak, 1985-ben került forgalomba. Kb. 6 órás hatástartamú
H3C
altatószer, rendelkezik anxiolitikus, izomlazító és görcsoldó hatással is. Zolpidem N,N-6-trimetil-2-(4-metilfenil)imidazol[12-9]piridin-3-acetamid. Stilnox®
H3C
N
O
7 óra hosszáig tart. Ébredés után gyakorlatilag nincsenek mellékhatásai.
H3C
CH3
N
N
CN
1988-ban forgalomba került hipnotikum. A bevételtől számított igen rövid idő alatt kifejti hatását, mely 5-
Zaleplon N-(3-(3-ciánpirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)fenil)-N-etil-acetamid Sonata®
N
1999-ben került a gyógyszerpiacra. Nagyon gyorsan hat, hatástartama viszonylag rövid, ezért elsősorban kitűnő elaltatószer, mellékhatások nélkül.
58
Benzodiazepinek E vegyületcsalád elsőként felfedezett alapvegyülete, a klórdiazepoxid elsősorban anxiolitikus vegyület, de rendelkezik a benzodiazepin-receptor-agonistákra (ω-receptor-agonisták) jellemző többi hatással, azaz
H N N 1H-benzo[f]-1,4-diazepin
szedatohipnotikus, antikonvulzív és amnéziát okozó vegyület.
H N N 1H-1,4-diazepin
A klórdiazepoxidot a lengyel származású L. H. STERNBACH szintetizálta 1957-ben az egyesült államokbeli Hoffmann – LaRoche gyógyszergyárban, s a cég farmakológusa, L. O. Randall figyelt fel a vegyület különleges tulajdonságaira. 1960-ban a szer forgalomba is került, Librium® néven, anxiolitikumként.
Temazepam Temazepamum
(R,S)-7-klór-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Signopam®
Cl
H3C
*
N
CH3
N
N
N
N
O
F
OH
Gyors hatású, gyorsan kiürülő altatószer. Ébredéskor a páciens frissnek, kipihentnek érzi magát. A
Cl
Alvászavarok, különösen erős izgalmi állapot esetén használatos, sőt antiepileptikumként is.
Midazolam Midazolamum 8-Klór-6-(2-fluorfenil)-1-metil-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin
szedatohipnotikus benzodiazepinek kiszorították a barbiturátokat, mivel kiküszöbölik azok hátrányos
Dormicum®
Ettől kezdve mind az anxiolitikus, mind a szedatohipnotikus hatású benzodiazepinek megjelentek a
tulajdonságait: a szűk hatáskeresztmetszetet, a velük szemben kialakuló toleranciát, a függőség
(“This drug restores the patient’s mental equilibrium.”, jelentette ki egyik véleményezője.) gyógyszerek között.
O
kialakulását, stb.
H N N
Célszerűen külön tárgyaljuk az elsősorban szedatohipnotikus benzodiazepineket, majd a szerkezeti és
O2N
60
hatástani hasonlóság átvezet bennünket az anxiolitikumok területére.
Nitrazepam Nitrazepamum (Ph.Hg. VII.) Nitrazepam (INN) Eunoctin®
Elaltatószer (Eunoctin®) álmatlanság, időskori alvászavarok, epilepszia kombinált kezelésére használják. Hatása 10-20 óra hosszáig kimutatható. Szedése csak akkor ajánlott, ha nyugtató hatás nappal is szükséges. Szedése esetén tilos gépkocsit vezetni, veszélyes helyen dolgozni.
59
ANXIOLITIKUMOK (MINOR TRANKVILLÁNSOK, ATARAKTIKUMOK) A felgyorsult életritmus, a különböző idegrendszeri megterhelések, stresszhelyzetek folytán igen nagy az igény a nyomott hangulatot, a feszültséget oldó nyugtató vegyületekre. Kifejezetten erre a célra elsőként bevezetett szer a meprobamát (Andaxin®) volt, melyet napjainkban a benzodiazepinek jelentősen felülmúlnak. Az anxiolitikumok anélkül csillapítják a fokozott, de nem elmebetegségen alapuló idegrendszeri feszültséget, pszichés nyugtalanságot, szorongást, hogy terápiás adagban álmosító, illetve altató hatásúak
N N
O
NHCH3
lennének. Lényeges dolog, hogy nem okoznak fáradtságérzést, mint a szedatívumok vagy hipnotikumok.
Cl
Az anxiolitikumok a világ gyógyszerfogyasztásának igen jelentős részét képezik.
Benzodiazepin típusú anxiolitikumok
Klórdiazepoxidum Chlordiazepoxidum (Ph.Hg. VII.) Chlordiazepoxide (INN) 7-Klór-2-metilamino-5-fenil-3H[1,4]benzodiazepin-4-oxid Librium® Elenium®
Sternbach a klórdiazepoxid előállításakor azt hitte, hogy az utolsó, metilaminos reakcióban megmarad a keletkezett.
kinazolin gyűrűrendszer. A későbbiekben kiderült, hogy gyűrűbővüléssel benzodiazepin-származék
61
N
acilezés
CH3 2
4
2
3
O
NH2
N
O
HCl
H2NOH
CH2Cl
O
NHCH3
CH3NH2
N
1
5
N
N
2-amino-5-klórbenzofenon
Cl
O CH NH Cl 3 2
CH
HN
C6H5COCl ZnCl2
NH2 Friedel–Crafts-
N
4-klóranilin
Előállítása:
Cl
Cl
Cl
Klórdiazepoxid
62
Cl
Cl
NH2
N OH
O
CH2Cl
ClCH2COCl
N H
N OH
Cl
O
Cl
N
CH3
O
H5C2OOC
N
Cl
NH
Diazepam
CH3
NH2
# Diazepamum (Ph.Hg. VII.) Diazepam (INN)
CH3I
7-Klór-1,3-dihidro-1-metil-2H-1,4benzodiazepin-2-on
O
NH2
Valium®, Seduxen® Előállítása:
Cl
N
H3C
N
N
CH3
N
O
Narkózisok esetén, szorongással járó kórképekben, narkózis bevezetésének kiegészítésére használják.
Cl
Izomrelaxáns aktivitással is rendelkezik. Szedésekor alkohol nem fogyasztható!
Medazepam Medazepamum Medazepam (INN) 7-Klór-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil1H-1,4-benzodiazepin
A Nobrium®, a Rudotel®, Rusedal® tabletta hatóanyaga.
63
Klobazam Clobazamum Clobazam (INN) 7-Klór-1-metil-5-fenil-1H-1,5benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
Cl
CH3
N
N
O
O
Figyelemreméltó, hogy az alapváz nem 1,4-, hanem 1,5-benzodiazepin. A Frisium® hatóanyaga.
Nagy hatékonyságú, hosszú biológiai felezési idejű szer.
Biotranszformáció:
N
H N CH 3
O
O
Cl
N
N
O
O
NH2
O
demetil-származék
H N
N
Cl
Cl
NH2
O
NH2
N O
COOH
Az 1,4-benzodiazepinek lassan ürülnek ki a szervezetből, ezért akkumulálódhatnak. A dezalkileződött és
N
klórdiazepoxid
H N N
Cl
hidroxileződött metabolitok is gyakran aktívak.
Cl
Cl
demoxepam
A benzodiazepinek a γ-aminovajsav (GABA) receptorok allosztérikus pontjaihoz kötődve fejtik ki
hatásukat. A GABAA-receptor egy kloridion-csatorna.
64
Találtak olyan benzodiazepinszármazékot is, mely képes elfoglalni a benzodiazepin kötődési pontjait, s ugyanakkor nem befolyásolja a kloridion-áramot. Ezáltal benzodiazepin-antagonista, azaz segítségével a
N
N
N CH3
O CH3
O
gyógyszercsoport hatása megszüntethető, így alkalmazásuk biztonságos. Ilyen vegyület a flumazenil.
Flumazenil Anexat® F O
A farmakológiailag aktív benzodiazepinek szintézise területén magyar kutatók is figyelemreméltó
H3CO
H3C O
*
CH
O CH3
N N
CH3
3
eredményeket értek el. 1965-ben ugyanis KŐRÖSI és munkatársai előállították az első 5H-2,3benzodiazepin molekulát, a tofizopámot.
Tofizopam Tofisopamum Tofisopam (INN) Grandaxin® tabletta
O CH3
Ez az enantiomerkeverékként alkalmazott vegyület feszültség oldására, vegetatív zavarok enyhítésére használatos. Főleg olyan neurózisok esetén adható, melyre fáradtság, apátiás és inaktív állapotok jellemzőek.
65
Karbamátok
Meprobamát Meprobamatum Meprobamate (INN) 2-Metil-2-propil-1,3-
H
OH -
Cl
HCHO
Cannizzaroreakció
aldol-reakció
OH CH3 CH2OH
O
propándiol-dikarbamát Andaxin® Előállítása:
2 H3C
H3C
O
Cl
CH3
O
2-metil-2-propil1,3-propándiol COCl2 - 2 HCl
H3C O O
H3C
HC
3
NH3
O
H3C
H
3
CH
OH
CHO
CH3 CH2OH
HC
3
O
O
O
O
NH2
3
H3C
HC
CH3
NH2
NH2
NH2
CH3
O
HCHO
- H2O
O
O
O
meprobamát
CH
3
H
H2 / kat.
CH
3
H
O
O
Neurózis esetén, antidepresszáns hatás kiegészítésére, műtétek előtti nyugtatásra használják.
Izomrelaxáns hatása is van. A szellemi teljesítőképességet nem csökkenti. Hosszabb ideig szedve
66
pszichés zavarok, aluszékonyság léphet fel. Szedése esetén járművet vezetni, veszélyes munkát végezni, alkoholt fogyasztani tilos!
Metabolizáció:
HOOC
H3C
O O CH3
O O
O O CH 3
O O
NH2
NH2
2
NH
NH2
H3C
H3C
H3C
β−D –glükuronid
67
O
OH
O
O O CH3
O O
O O CH 3
O O
O O CH3
O O
2
NH
NH2
2
NH
NH2
NH2
NH2
Egyéb szerkezetű anxiolitikumok Trimetozin Trimethozinum (Ph.Hg. VII.) Trimethozine (INN) 4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin Trioxazin®
H3C O
H3C O
H3C O
O
N
O
Eredeti magyar gyógyszerkészítmény, melyet VARGHA és munkatársai 1961-ben állítottak elő. A
O Cl
+
O
morfolin
HN
trimetozin
kutatók a reszerpin molekulában található 3,4,5-trimetoxi-benzoesav szerkezeti elemmel képeztek morfolidot. Előállítása:
H3C O H3C O H3C O
3,4,5-trimetoxibenzoilklorid
N
Viszonylag nagy dózisban is alkalmazható. A Trioxazin® tabletta hatóanyaga.
O
N
O
N
N
N
Neurózis, lámpaláz, műtétek előtti félelem oldására, a gyermekgyógyászatban neuropátia esetén javallott.
Buspiron Buspirone (INN) Anxiron® Spitomin®
Nem kötődik a benzodiazepin-receptorokhoz, nem rendelkezik szedatohipnotikus hatással. A generalizált
szorongásos állapotok kezelésére alkalmas. Ilyen állapot a motoros feszültség, izzadás, szájszárazság,
ki.
félelem, fokozott éberség. A teljes anxiolitikus hatás csak a szedés megkezdése után 7-10 nap elteltével alakul
68
ANTIEPILEPTIKUMOK
Az epilepszia görcsrohamokkal járó betegségek gyűjtőneve. Sokféle megjelenési formája lehet. A központi idegrendszer olyan működési zavara, mely spontán visszatérő, rohamszerű tünetekben nyilvánul meg. Kiváltó okai: méhen belüli vagy szülési agykárosodás, fejtrauma, gyulladások, az agyi keringés zavarai, mérgezések. A gyermekkorban kialakuló, jóindulatú epilepsziák általában genetikailag meghatározottak. Az agyban alacsony GABA (γ-amino-vajsav) szintjének is tulajdonítják az epilepsziát, mivel GABA-szint csökkentő vegyületekkel is kiváltható a roham. A görcskeltés az agy elektromos izgatásával (elektrosokk), illetve kémiai úton (kemosokk) is megvalósítható.
1., Kis roham (“petit mal”)
Az epilepsziás roham főbb típusai: Hirtelen bekövetkező, rövid ideig tartó, naponta akár többszöri tudatvesztés. Főként gyermekkorban jelentkezik. 2., Nagy roham (“grand mal”) Szorongás, úgynevezett “megérzés” előzi meg, melyet öntudatvesztés és rövidebb (10-20 perc) görcsös állapot és 1-2 perces rángógörcs követ. Ébredéskor a beteg az eseményekre nem emlékszik. 3., Fokális, vagy parciális roham Meghatározott izomcsoportokon lép fel görcsös állapot, de nem jár emlékezetkieséssel. A felnőttkor leggyakoribb epilepsziás tünete. 4., Temporális, vagy komplex parciális roham Rövidebb-hosszabb tudatzavar kíséretében sztereotip mozgásautomatizmusok (csámcsogás, matatás) lépnek fel, vegetatív tünetekkel egyidőben. Igen gyakori. Az epilepszia legtöbb formája a rohamok megelőzésével kezelhető, de a betegeknek a gyógyszert egész életükön át szedniük kell.
•
•
Ne alakuljon ki vele szemben tolerancia és elvonási tünet.
Toxikus hatás nélkül lehessen tartósan alkalmazni.
Gátolja az idegrendszeri eredetű görcsöket és ne csökkentse a szellemi tevékenységet.
Az antiepileptikumokkal szembeni fontosabb követelmények:
•
Terápiás indexe biztonságos legyen. 69
•
1. Barbitálok (1912-től)
Az antiepileptikumok csoportosítása: 2. Pirimidindionok 3. Hidantoinok 4. Szukcinimidek 5. Karboxamid-származékok 6. Zsírsavszármazékok 7. Benzodiazepinek 8. Egyéb származékok
Barbitursav-származékok Fenobarbital Phenobarbitalum (Ph.Hg. VII.) Phenobarbital (INN) Sevenal®, Sevenaletta® tabl.
H3C
O
O
N H
NH
O
Görcsgátló hatású nyugtató, melyet antiepileptikumként is régen alkalmaznak. A Germicid C®
lázcsillapító, gyermekgyógyászatban alkalmazott végbélkúpnak is komponense, mivel a magas láz gyakran görcsös állapotot idéz elő.
70
Pirimidindion-származékok
Primidon Primidonum (Ph.Hg. VII.) Primidone (INN) 5-Etil-5-fenil-dihidro-4,6(1H,5H)pirimidindion Sertan® tabl.
O
N H
NH
Raney-Ni
H3C
H3C
H3C
O
O
O
O
N H
O
N H
N H
O
NH
NH
O
NH
A szervezetben biológiai oxidáció folytán részben fenobarbitállá oxidálódik, s így fejti ki hatását:
H3C O
O NH S
Előállítása: a megfelelő tiobarbitál deszulfurálásával:
H3C O
N H
“Grand mal” és fokális epilepszia esetén pszichostimulánsokkal együtt alkalmazzák.
71
H N
Hidantoin-származékok
N N H
tetrahidro-imidazol v. imidazolidin
Szerkezeti kapcsolatok:
N H imidazol
R1 R2 O
O
N H
NH
O
O
N H
H N
O
HO
N
2,4-dioxoimidazolidin = hidantoin
R1
R2
O
+ COO Na
OH
N H
H N
O
H2N
O
H N
N Na
O
O
O
N
OH
N Na
H N
A hidantoin elvileg olyan barbitursavnak tekinthető, amely egy karbonilcsoporttal kevesebbet tartalmaz:
Fenitoin Phenitoinum (Ph.Hg. VII.) Phenytoin (INN)
NaOH H2O–EtOH
átrendezõdés
5,5-Difenil-imidazolidin-2,4-dion Na-só Diphedan® Előállítása:
O
O
H2N
O
Grand mal és az epilepszia legtöbb formája esetében hatásos, kivéve a petit mal-t. Antikonvulzívumként,
migrén és szívritmuszavarok kezelésére ajánlott. Kizárólag fekvőbeteg gyógyintézeti felhasználásra.
72
Szukcinimid-származékok Etoszuximid Ethosuximidum Ethosuximide (INN) 3-Etil-3-metil-pirrolidin-2,5-dion Petnidan®
H
g N a
d
b c
hexahidroazepin
e
f
H3C O
O
CH3 * N H
O
NH2
5H-dibenzo[b,f]azepin
H N
N
A borostyánkősav imidje. A petit mal gyógyszere. Alkalmazásakor a vérképző szervek károsodást szenvedhetnek.
Karboxamid-származékok Karbamazepin Carbamazepinum Carbamazepine (INN) 5H-dibenzo[b,f]-azepin-5-karboxamid Neurotop®, Stazepin®, Tegretol®, Timonil®
Szerkezeti összefüggések:
H N
azepin
Az egyszerű és komplex parciális, fokális rohamok és epilepsziák gyógyszere, mely grand mal-ra is jól hat.
73
NH2
Biotranszformációja:
O N
O
N
O
NH2
O
HO
N
NH2
OH
akridin
N
N
NH2
N
N
CHO
O
O
CH3
9-metil-akridin
N
O akridon
A 10,11-dion glükuronsavval acilezve ürül ki.
Oxkarbazepin Oxcarbazepinum Oxcarbazepine (INN) Apydal®, Trileptal®
1990-ben vezették be. Hatása a karbamazepinéhez hasonló, de kevesebb mellékhatással.
74
+
CN COOC2H5
COOH
ciánecetsavetilészter
Zsírsav-származékok Valproesav Acidum valproicum Valproic acid 2-n-propil-pentánsav
Br
Convulex® Depakine Chrono®
HC
Előállítása:
2 3
n-propil-bromid
H3C H3C
NaOC2H5
-
- 2 HBr
1., OH 2., H +
A Convulex®, Depakine®, Everiden®, Orfiril® hatóanyaga.
H3C H3C
CN
COOH
H3C COOC2H5
2.,
CN
(- CO2)
-
1., hidrolízis (OH )
H3C
H3C H3C
A petit mal igen jó hatású gyógyszere. Az agyi GABA-szintet emeli a GABA lebontásában szerepet
COOH
játszó aminotranszferáz enzim gátlásán keresztül. A valproesavnak nincs egyéb központi idegrendszeri
NH2
hatása. Gyors biotranszformációja miatt naponta többször kell szedni. Vigabatrin Vigabatrinum Vigabatrine (INN) (R,S)-4-amino-5-hexénsav
A GABA-t elbontó transzaminázenzim inhibitora e vegyület is. Az S-enantiomer a hatásos. A Sabril® tabletta hatóanyaga.
75
Benzodiazepinek
Klonazepam Clonazepamum Clonazepam (INN) 5-(2-klórfenil)-3,4-dihidro-7-nitro2H-1,4-benzodiazepin-2-on Rivotril®
O
O 2N
S
N
O
H N
O
S
O
N
O
Cl
NH2
Idiopátiás generalizált epilepszia kezelésére használják, bármilyen roham esetén, de elsősorban izomrángásos görcsökben.
Szultiám Sultiamum Sultiame (INN) 4-(3,4,5,6-tetrahidro-1,2tiazin-2-il)benzolszulfonamid-S,S-dioxid Ospolot®
+ H2N
O S
O
NH2
piridin
O
S N O H Cl
O
NaOH
S
O
NH2
Gyűrűs szulfonamidszármazék. A laktámok analógiájára a gyűrűs szulfonamidokat szultámnak nevezik.
O
Előállítása: O S
Cl
Cl 4-klór-butánszulfonilklorid
szultiám
A temporális epilepszia gyógyszere, grand mal-ban más antiepileptikumokkal együtt alkalmazzák.
76
Topiramát Topiramatum Topiramate (INN) 2,3;4,5-di-O-(1-metiletilidén)-βD-fruktopiranóz-szulfamát Topamax® tabletta
generalizált rohamok adjuváns terápiájára használják.
H3C
O O CH 3
O
O
O
CH3
O
O S NH2 O CH 3
Újonnan diagnosztizált epilepsziás betegek monoterápiás kezelésére, illetve parciális epilepsziás vagy
77
FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
A fájdalom szerepe az, hogy felhívja az élőlények figyelmét szervezetük funkciózavaraira. A
fájdalomcsillapítók a fájdalomérzés szelektív csökkentésére alkalmas vegyületek, az öntudat
megtartásával hatnak, az általános érzéstelenítőkkel szemben. 1) Kábító fájdalomcsillapítók
A legerősebb patológiás fájdalmak (rák, sebfájdalom, stb.) csökkentésére is képesek, de
használatuk általában gyógyszerfüggőséggel jár. Ilyen például a morfin és analogonjai.
Kisebb fájalmak (pl. fejfájás, izomfájdalom) enyhítésére szolgálnak. Ide sorolhatók a szalicilsav-
2) Nem kábító fájdalomcsillapítók
származékok, anilin-származékok, stb.
A fájdalomcsillapítók hatásának mérése nem egyszerű. Leggyakrabban a kontakt hőingerléses módszert
hőmérséklet emelkedésének függvényében számolják, hogy az állatok hányszor nyalják meg a talpukat.
alkalmazzák: a fájdalomcsillapító beadása előtt és után az egereket fűthető fémlemezre helyezik, s a
Kábító fájdalomcsillapítók
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek rendszeres fogyasztása hozzászokáshoz (habituáció), gyógy-
ködést: a szellemi tevékenységre kezdetben nincsenek hatással, de később a szervezet egyre többet kíván
szeréhséghez (addikció) vezethet, ami óriási veszéllyel jár. Ezek a szerek megváltoztatják a pszichés műés fellép a gyógyszeréhség.
Fájdalomcsökkentő hatását úgy fejti ki, hogy csökkenti a neuronok elektromos aktivitását és
A morfin hatása a központi idegrendszerre:
•
Deprimálja a légzést – túladagolás esetén légzésbénulást, halált okoz.
Befolyásolja a hangulatot – euforizál, “álomvilágot kelt”.
gátolja a transzmitterek felszabadulását.
•
Szedato-hipnotikus hatású. Emberen narkózis-potencírozó.
• •
78
mellékhatásokat teljesen kiküszöbölné, s ugyanakkor olcsó, kémiailag stabilis volna, s orálisan is jól viselkednek.
E vegyületek erősen kötődnek a morfin-receptorhoz, ezáltal morfinhatást kiváltva analgetikumként
OH
piperidin D-gyűrű nitrogénjének felel meg.
HN O
A
C
B NH
HO
O
HO
szintézisét 1951-ben GATES és GINSBURG közölte.
O
Szerkezeti összefüggések:
fenantrén
Előállítása:
Gyárat (Tiszavasvári).
80
H3C
N
CH3
OH
OH
O
H3C
morfin
N
O
OH
OH
eljárása szerint száraz mákgubóból és mákszalmából izolálják. KABAY alapította az Alkaloida Vegyészeti
Korábban a morfint ópiumból állították elő, ami 3 – 23 %-ban tartalmazza, de 1930-tól KABAY János
N
SERTÜRNER 1805-ben izolálta, szerkezetét ROBINSON és munkatársai derítették fel. Szerkezetigazoló
Morphinii chloridum
Morfinium-klorid
enkefalin-szekvencia. E vegyületek hatása morfinantagonistákkal szintén felfüggeszthető.
Más peptidek is rendelkeznek opiátszerű hatással, s közös jellemzőjük az N-terminális végen lévő
morfin
Feltételezhetően a pentapeptid tirozinjának fenolos része a morfin A-gyűrűjének, míg aminocsoportja a
Ma még nincs olyan ideális fájdalomcsillapító, amely a fájdalomcsökkentésen kívül fellépő felszívódna. A kábító fájdalomcsillapítók osztályozása: a) Ópiumalkaloidok (pl. morfin) b) Félszintetikus morfinszármazékok (pl. etilmorfin) c) Szintetikus kábító fájdalomcsillapítók
Ópiumalkaloidok – morfin
Az ópium a mák (Papaver somniferum) nyers gubójának bemetszésekor kifolyó tejszerű nedv szárítási maradéka. Kábító – bódító hatását több ezer éve ismerik. Az ópium morfinvázas (morfin, kodein, tebain) és benzil-izokinolinvázas (narkotin, papaverin, stb.) alkaloidokat tartalmaz. Galenusi készítményként az ópiumot – obstipáló tulajdonsága miatt – csökkentett mértékben, de ma is alkalmazzák.
Pulvis opii (Ph.Hg. VII.) Ópiumpor
Bélnyugtatásra használják.
Tinctura opii (Ph.Hg. VII.)
Erős hasmenés (diarrhoea) esetén a bélperisztaltika csökkentésére javallott. Az ópium 70 %-os alkohollal készült kivonata.
HUGHES 1975-ben sertésagyból két – enkefalinnak nevezett – ópiátszerű, erős fájdalomcsillapító hatású pentapeptidet izolált. Az ilyen típusú vegyületeket gyűjtőnéven endogén ópioid peptideknek vagy endorfinoknak (endogén – morfin) nevezzük. Metionin-enkefalin: Tyr – Gly – Gly – Phe – Met Leucin-enkefalin: Tyr – Gly – Gly – Phe –Leu 79
•
•
•
A 13-as helyzetű szénatom S-konfigurációjú. R-konfiguráció esetén nincs fájdalomcsillapító hatás.
A bázisos nitrogén és a kvaterner szénatom között kétszénatomos lánc van.
Bázisos nitrogénatom.
Sík aromás gyűrű, melyhez kvaterner szénatom kapcsolódik.
A hatás szerkezeti kritériumai:
• A morfin a hozzászokás (habituáció) és a gyógyszeréhség (addikció) kialakulása miatt csak szigorúan ellenőrzött körülmények között adható. Bénítja a légzőközpontot, ami túladagolás esetén halálhoz vezethet. Obstipáló és emetikus hatása is van. Metabolizmus:
normorfin
O
OH
OH
OH
O
OMe
H3C
N
morfin
O
OH
OH
OH
N
N
HOOC HO
O
OH
H3C
O
N
OH
OH
O
O
2.2'-dimorfin
HO
OH
morfin-glükuronid
H3C
O
CH3
OH
Parenterálisan, sc. adva jól felszívódik – 6 óra alatt kb. 75 %-a eliminálódik. Zömmel a vizelettel, kis
N
része a széklettel és a verejtékkel távozik a szervezetből.
HN
H3C
kodein
Ezen metabolitok közül csak a normorfinnak van az anyavegyületéhez hasonló hatása, a többi inaktív.
81
H3C
N
kodein
OH
O
Rodionov
N
H
OH
OH
OH
O
OH
2) dezacetilezés
1) allil-bromid
morfin
apomorfin
H2SO4
N
OH
OH
O
H3C + C6H5-N(CH3)3
OMe
N
N-allil-normorfin
Apomorfinium chloratum
Apomorfinium-klorid Apomorfinii chloridum
Ac2O
HN
H3C
N
1) BrCN
2) HCl
OAc
O
OAc
OAc
heroin (diacetil-morfin)
O
OAc
diacetil-normorfin
A morfinból vázátrendeződéssel keletkező apomorfin már nem kábító fájdalomcsillapító hatású, hanem
hánytatószer. Újabban erektilis diszfunkció kezelésére, Uprima® néven kerül forgalomba.
Előállítása: morfinból 140 ºC-on sósavval, kénsavval, foszforsavval, vagy újabban metán-szulfonsavval melegítve képződik.
82
Félszintetikus morfinszármazékok – kodein
Kodeinium-klorid Codeinium chloratum (Ph.Hg. VII.) Codeinii chloridum Az ópium komponense. Az érett mákgubó kb. 0,2 % kodeint tartalmaz, ami nem elégíti ki a szükségletet. Előállítása: A kodein a morfin 3-metilétere. Szelektív metilezőszerrel, a fenil-trimetil-ammóniumhidroxiddal
H3C
14-Hidroxi-dihidrokodeinon-hidroklorid
OMe
O
H2O2
Oxycodone hydrochloride (INN)
N
Előállítása:
H3C
N
HO
O
O
OMe
H2/kat
H3C
N
HO
O
O
OMe
A szintézis alapanyaga az ópiumban 0,3 %-ban előforduló tebain, amely gyógyászati célra nem alkalmas.
OMe
Főleg köhögéscsillapítóként, kombinált készítményekben enyhe fájdalomcsillapítóként és
A hidrogén-peroxidos oxidáció első lépéseként a tebain C-gyűrűjében 1,4-addícióval dihidroxi-származék
tebain
antitusszívumként használják. Orálisan adva jól felszívódik. A hozzászokás( kodeinizmus) lehetősége
képződik, melyből metanol kihasadásával keletkezik a 14-hidroxi-kodeinon.
(RODIONOV, 1928) lehet a morfin fenolos hidroxilcsoportját metiléterré alakítani.
fennáll. Használatakor obstipáció, aluszékonyság léphet fel, nem ajánlatos a járművezetés és veszélyes
Daganatos betegségek fájdalomcsillapítására, súlyos köhögésinger oldására alkalmazzák. A hozzászokás
+
OH O
OC2H5
Naloxon Naloxonum N-Allil-14-hidroxi-7,8-dihidronormorfinon
84
N
HO
OH
O
O
A legelőször alkalmazott ilyen szer a már tárgyalt nalorfin volt, azonban ezt modernebb szerek váltották fel:
adva elvonási tünetek (ingerlékenység, verejtékezés, hasmenés, stb.) lépnek fel.
depresszió megszüntetésére használják, illetve az opioid-túladagolás diagnosztizálására, ugyanis ilyenkor
Az antagonistákat morfinszerű kábító fájdalomcsillapítók túladagolásánál fellépő eufória, légzés-
kai, analógjai, ezért azokat a receptorokról leszorítják.
Hatásukat azáltal fejtik ki, hogy erősebben kötődnek az opiátreceptorokhoz, mint a morfin és származé-
Morfinantagonisták
veszélye fennáll.
munka végzése. Szedésekor tilos az alkoholfogyasztás.
Kodeinium-foszfát Codeinium phosphoricum (Ph.Hg. VII.) Codeinii phosphas
Cl H3C
NH
Ha az orvos “codein”-t rendel, akkor ez adandó ki. A Codein-acisal® tabletta kodein-foszfátot és acetilszalicilsavat tartalmaz. Etil-morfinium-klorid Aethylmorphinium chloratum (Ph.Hg. VII.) Aethylmorphinii chloridum A morfinnál hatszor enyhébb hatású fájdalomcsillapító, a hozzászokás veszélye kisebb. A Dolor® tabletta egyik komponense. Dihidrokodeinium-hidrogéntartarát Dihydrocodeinium hydrogentartaricum Dihydrocodeinii hydrogentartaras Erősebb köhögéscsillapító, mint a kodein. Nem kábítószer, a fájdalmat is csillapítja. 83
Naltrexon Naltrexonum Antaxon®,Nemexin® Revia®
Kábítószerélvezet
N
HO O
OH
O
Ennek egyik legsúlyosabb formája a morfinizmus, ami testi és szellemi leromláshoz vezet, pszichikai és fizikai függést vált ki. Amennyiben a beteg nem jut kábítószerhez, elvonási tünetek jelentkeznek, s ekkor
H3C
N
H3C
OMe
OH
CH3
a szer megszerzése érdekében a beteg bűncselekménytől sem riad vissza. Leszoktatás és kezelés csak zárt intézetben lehetséges.
A tebain hasznosítása
Etorfin Ethorphine (INN)
O
OMe
Fájdalomcsillapító hatása 1000-8000-szer felülmúlja a morfinét. 1-2 milligrammjával egy megvadult elefántot is meg lehet fékezni.
Diprenorfin Diprenorphine (INN)
Kb. százszor hatásosabb morfinantagonista, mint a nalorfin.
85
Buprenorfin Buprenorphine (INN)
Analgetikus hatása 25-50-szerese a morfinénak. Előállításuk:
A tebain diénrendszerére Diels-Alder reakcióban metilvinil-ketont addícionálva C-7 helyzetben
kialakítják a ketont. A C-gyűrű kettőskötését katalitikus hidrogénezéssel telítik, majd a karbonilcsoport
Grignard-reakciója egyetlen izomert eredményez. Bróm-ciános demetilezést követően a keletkezett nor-
OMe
O
OMe
R
O
CH3
1)
H3C
N
H3C
HN
O
H3C
"adduktum"
COCl
2) LiAlH4
OMe
O
OMe
R
2) KOH, hev.
1) BrCN
H2/Pd
OH H OMe
O
OMe
nor-vegyület
H3C
N
N
H3C
H3C
RMgCl
H3C
R
OMe
O
OMe
OMe
O
OH H OMe
O
vegyület ciklopropánkarbonsavas acilezése és az amidcsoport LiAlH4-es redukciója vezet a kívánt
N
termékekhez:
H3C
tebain
H3C
OH H OMe
O
R=CH3
N
Diprenorfin
R= C(CH3)3
OMe
Buprenorfin
86
Szintetikus morfinanalóg kábító fájdalomcsillapítók E vegyületek kifejlesztésénél a morfinnál egyszerűbb szerkezetű, hozzászokást nem okozó analgetikumok előállítása volt a cél. A fájdalomcsillapító hatást sikerült elérni, de a függőség veszélye ezeknél is fennáll.
OH
O
OH
N
morfinánok
N
N
fenilpiperidinek
COOEt
benzomorfánok
A morfinváz fokozatos leegyszerűsítése követhető nyomon a hatáshoz szükséges kritériumok megtartásával a következő csoportoknál. 1) Morfinán-származékok 2) Benzomorfán-származékok 3) Fenilpiperidin-származékok (petidin)
N
4) Fenil-propilamin származékok (metadon)
HC 3
morfin
N
fenilpropilaminok
87
N
Morfinán-származékok Levorfanol
H3C
levorfanol
OH
MeO
N
dextrometorfán
CH3
A morfinnál ötször erősebb analgetikus hatású, s a légzésbénító hatása is fokozottabb.
E váz tükörképi párját tartalmazza a dextrometorfán.
Dextrometorfán Dextrometorphane (INN)
vegyület nem illik bele.
Köhögéscsillapító, nincs kábító hatása, mivel a morfinreceptorok királisak, s azokba az enantiomer
Benzomorfán-származékok Hazánkban nem használatosak.
88
Fenilpiperidin-származékok
Petidínium-klorid
3
Cl
NaNH2
Pethidinium chloratum (Ph.Hg. VII.)
N
CH
Pethidinii chloridum
Előállítása:
Cl CN
fenil-acetonitril
CH N
3
CN
HCl EtOH
CH3 NH+
Cl
-
COOC2H5
CH3 NH+ Cl
COOC2H5
Erős analgetikus hatása mellett spazmolitikus és helyi érzéstelenítő hatású is. A Dolargan a morfinnál 6-
H3C
N
morfin
OH
O
OH
H3C
N
petidin
COOEt
HC N 3 H3C
CH3
metadon
CH3
O
A metadon szerkezetében jól felismerhető a már említett kvaterner szénatom a fenilcsoporttal, s a
Cl – + CH3 HC N 3 H3C
O
CH3
kvaterner széntől két szénatomnyira lévő tercier nitrogénatom. Az R-metadon az S-metadonnál 1,8-szer, a
racemátnál 10-szer hatásosabb analgetikum.
Metadónium-klorid Methadonium chloratum (Ph.Hg. VII.) Methadonii chloridum Depridol® inj. és tabl.
A metadon a morfinnál hatásosabb, orálisan adható vegyület. Előnye, hogy opiátfüggőség nehezebben
8-szor gyengébb hatású, simaizomgörcsgátló hatása folytán különösen alkalmas pl. epekő, vesekő okozta fájdalom csillapítására. A légzést deprimálja. A petidinmolekulában a fenilcsoport kvaterner szénatomhoz
fejlődik ki szedésekor. Jelentős izomgörcsoldó hatása miatt epekő és vesekő okozta fájdalmak enyhítésére
90
családjukkal, életükkel, karrierjükkel tudnak törődni.
gyógyulási idő néhány hónaptól több évig is eltarthat – a betegek legális úton juthatnak a kezeléshez, így
adagolása folytán elkerülhető a társas fecskendőhasználat, ezáltal csökken az AIDS-fertőzés veszélye. A
elegendő. Hosszú felezési ideje (24-48 óra) miatt az elvonási tünetek viszonylag mérsékeltek. Orális
használhatósága igen jó: 1 mg metadon 2 mg heroin, 4 mg morfin, vagy 20 mg Dolargan helyettesítésére
ugyanis az alkalmazott kábítószert – orvosi ellenőrzés mellett – metadonnal helyettesítik. Biológiai
használják. A metadon a legjelentősebb szerepet a morfinisták és heroinisták elvonókúrájánál tölti be,
kapcsolódik, s ettől két szénatomnyi távolságra van a tercier nitrogénatom.
Fenilpropilamin-származékok A morfinszármazékok szerkezete és hatásuk közötti összefüggések tanulmányozása során derült ki, hogy a biológiai hatáshoz nem szükséges az alkaloid merev pentaciklusos struktúrája, sőt a petidin biciklusos szerkezete sem. A molekula tovább egyszerűsíthető:
89
H3C
O N
Egyéb, szintetikus major fájdalomcsillapítók
Fentanil Phentanylum
N
Analgetikus hatása a morfinénál 400-szor, a petidinénál 800-1000-szer erősebb. Előnye, hogy hatása naloxonnal azonnal felfüggeszthető. A neuroleptanalgézia az intravénás kombinált érzéstelenítés (neuroleptikum és analgetikum együttes alkalmazása) speciális formája, mellyel a fájdalomérzés a műtétek alatt kikapcsolható. A beteg nincs Olyan típusú beavatkozásoknál alkalmazható, ahol a sebésznek a beteggel kontaktust kell a műtét alatt
ébren, de egyszerű kérdésekre válaszolni képes, a műtét alatt a sebész utasításainak engedelmeskedik. fenntartania (egyes idegsebészeti műtétek). Neuroleptikumként rendszerint droperidolt, analgetikumként fentanilt alkalmaznak. Neuroleptanesztéziában a fenti szereket izomrelaxánsokkal és N2O–O2 2:1–3:1 arányú keverékének belélegeztetésével egészítik ki, mellyel narkózist érnek el.
91
Tramadol Tramadole (INN) cisz-(R,S)-2-((dimetilamino)metil)-1(3-metoxifenil)ciklohexanol Contramal® cseppek
CH3
H3C N
OH
OMe
Szintetikus opioid, erős fájdalomcsillapító, ugyanakkor a morfin-típusú anyagoktól eltérően a
hozzászokás kialakulásának valószínűsége csekély. Nem okoz légzésdepressziót, nem kábítószer. A
májban O-demetileződik, s az így keletkező metabolit 2-4-szer erősebb hatású az anyavegyületnél.
92
Nem kábító (lázcsökkentő) és nem szteroid fájdalomcsillapítók Az ebben a fejezetben ismertetésre kerülő fájdalomcsillapítók hatásukban és szerkezetükben élesen elkülönülnek a kábító fájdalomcsillapítóktól. Ezeknél a vegyületeknél a fájdalomcsillapító, antipiretikus (lázcsökkentő), antireumatikus, gyulladásgátló és trombocita-aggregációt gátló hatás – esetenként eltérő méretekben – együttesen jelentkezik. A gyakorlatban kisebb fájdalmak (pl. fejfájás, izom- és ízületi fájdalmak) kezelésére alkalmazzák őket. Csoportosításuk: 1. Szalicilsav-származékok 2. Anilinszármazékok 3. 3-pirazolin-5-on származékok 4. 3,5-pirazolindion származékok 5. Antranilsav-származékok 6. Aril-ecetsav származékok 7. Egyéb szerkezetű nem kábító fájdalomcsillapítók Az 1.–7. vegyületcsaládok között szerkezeti hasonlóságok vannak, ezért hatásaikat feltehetően azonos receptorokon fejtik ki. Farmakokinetikai tulajdonságukban is számos hasonlóság figyelhető meg. Hőcsökkentő és nem szteroid gyulladásgátló hatásuk mellett még közös tulajdonságuk, hogy gátolják a prosztaglandinok képződését arachidonsavból. Tehát analgetikus hatást fejtenek ki mindazon esetekben, melyekben feltételezhető a fokozott prosztaglandinszintézis. (A prosztaglandinok önmagukban fájdalomkeltő hatásúak.) A gyulladásgátlók farmakológiai tesztelésére a prosztaglandin-szintetáz enzim gátlásának mérését szokták használni (lásd a gyulladásgátlók hatásmechanizmusánál).
93
Szalicilsav-származékok
O CH OH
emulzin
HO
CH2OH
Szaligenin (szalicilalkohol)
+
HO
O
CH2OH
OH
OH
OH
A szalicint, amely a szaligenin β-D-glükozidja LEROUX (1827) izolálta fűzfabarkából (Salix alba). A
O
CH2OH OH
OH
2
szalicin β-glikozidos kötésére utal, hogy emulzinnal is hasítható:
HO
szalicin
OH
ox.
OH
CHO
red.
COOH
A szalicilaldehid és a szalicilsav a természetben a spirea-fajokban fordul elő. A szalicilsav előállítását
KOLBE (1860) valósította meg, és az abból nyert acetil-szalicilsavat 1899-től alkalmazzák gyógyszerként.
A szalicilsav-származékok ma is a legnagyobb volumenben előállított és legszélesebb körben használt
gyógyszerek (pl. az USA-ban minden lakosra évente kb. 100 db szalicilsav-származék tabletta fogyasztás
esik). A szalicilsav és származékai hőcsökkentő hatásukat azáltal fejtik ki, hogy a hipotalamusz
hőszabályozó központját bénítják. A normális testhőmérsékletre nem gyakorolnak hatást, csak a lázas
beteg testhőmérsékletét csökkentik. Tágítják a perifériás véredényeket, és mérséklik a gyulladásos
szövetek permeabilitását. A szalicilátok hatásmechanizmusa eltér a kábító fájdalomcsillapítókétól. Nagy
adagokban sem befolyásolják a pszichés aktivitást, nincs szedatív és trankvilláns hatásuk.
A szalicilsav molekula módosítási lehetőségei:
1) A karboxilcsoport módosítása sóképzéssel, észter- vagy amidképzéssel.
2) A fenolos hidroxilcsoport szubsztitúciója.
3) Mindkét funkciós csoport módosítása.
4) További hidroxilcsoport vagy egyéb szubsztituens beépítése, illetve a helyettesítés mellett a
funkciós csoport vagy csoportok módosítása.
94
ONa
C
O
4-7 atm.
80-100 C
o
Kolbe-szintézis
nátriumfenolát
+ CO2
O ONa fenil-karbonát Na-só
O OCCH3 COOH acetil-szalicilsav
metabolizáció
OH CONHCH2COOH szalicilursav
o
125 C
(CH3CO)2O
OH
COOH Paraben
+
o
H
+
POCl3
COOH OH OH
OH
CH3OH
1., 200 C 2., H
OH
O
COOH
OH
COONa nátriumszalicilát
HO
COOH
OH
glükuronid
COOH
O
metabolizáció
HO
gentizinsav
95
OH CONH2
NH3
szalicilamid
OH COOCH3 metil-szalicilát
OH COO szalicilsav-fenilészter
Szalicilsav Acidum salicylicum (Ph.Hg. VII.) Aknefug® oldat Diprosalic® kenőcs
Alpicort® oldat Duofilm® oldat Verra-med® oldat
Lorinden A® kenőcs Verrumal® oldat
OH
COOH
COOH
OCOCH3
Szájvizekben, toroköblögetőkben bakteriosztatikumként, a bőrgyógyászatban hámlasztószerként,
hintőporokban izzadás, viszketés ellen használatos.
Acetil-szalicilsav Acidum acetylsalicylicum (Ph.Hg. VII.) Alka-Seltzer® pezsgőtabletta Asasantin® kapszula Aspirin® tabletta Astrix® kapszula
AsproC® Codein-acisal® tabletta Colfarit® tabletta Istopirin® tabletta Kalmopyrin® tabletta (CaCO3)
Antipiretikus, analgetikus, antireumatikus, antikoaguláns hatású. A gyomor nyálkahártyáját izgatja, de ez
COOCH3
OH
a hatás CaCO3-tal, MgCO3-tal, Al(OH)3-dal, ill. mikrokapszulázással mérsékelhető. Javallatok: fejfájás,
reumás betegség, megfázás, láz. A trombocitaaggregációt gátolja.
Metil-szalicilát Methylium salicylicum (Ph.Hg. VII.) Methylii salicylas
Reumás fájdalmaknál külsőleg alkalmazzák.
96
Fenil-szalicilát Salol® Enyhe dezinficiens.
Anilin-származékok
NH2
anilin
HN
O CH3
acetanilid
HN
O
OH
OH COOC6H5
CH3
4-acetaminofenol
HN
O CH3
OC2H5 fenacetin
Az acetanilid (Antifebrin, Phenalgin) antipiretikus hatását CHAN és HEPP fedezte fel 1886-ban.
O
CH3
NH –C–CH3
O
Methemoglobinképző tulajdonsága miatt ma már nem használják.
Fenacetin Phenacetinum N-(4-etoxifenil)-acetamid Antineuralgica® tabletta Dolor® tabletta
Jó analgetikus és antipiretikus hatású szer. Főleg fejfájás, fogfájás, ideg- és izomfájdalom esetén használják. Tartós szedése esetén anémia, fejfájás, tremor, vesekárosodás léphet fel. Koffeinnel együtt nagy adagban eufóriát, megszokást eredményez.
97
Előállítása:
NH2 NaNO2 HCl o 0 C
NH2
+
Cl
N N
NH2
benzoldiazóniumklorid
+
OC2H5
4-etoxi-anilin
(CH3CO)2O
98
OH
+
H2
H
HN
O
N N
OH
OC2H5
(C2H5O)2SO2
azovegyület
N N
CH3
OC2H5
fenacetin
O
Biotranszformációja:
O NH –C–CH3
O
OC2H5
NH OH
NH –C–CH3
O
p-acetaminofenol paracetamol
OH
NH –C–CH3
OC2H5
NH2
OC2H5
NH2 OH
OC2H5
HO
O
COOH OH OH
N O
O NH –C–CH3
+
konjugátumok
O
OC2H5
O NH –C–CH3
OSO3H
konjugátumok
A fenacetin a gyomor- és béltraktusból kb. 2 óra alatt felszívódik (fő irányát a vastag nyilak jelölik). Első lépésben paracetamollá alakul, amely glükuronid és szulfát észter formában ürül ki.
99
Paracetamol Paracetamolum 4-Acetilamino-fenol Coldrex® Fervex® Panadol® Rhinoval® Saridon®
Rubophen® Scutamil C®
Előállítása:
NO2
OH 4-nitro-fenol
redukció
NH2
OH
4-amino-fenol
O
NH –C–CH3
OH
(CH3CO)2O
O
NH –C–CH3
OH
Analgetikus és lázcsillapító hatása azonos az aszpirinével, de nem gátolja a gyulladást. Javasolt enyhe
fejfájás, láz, izomfájdalom, operációk utáni utókezelés esetén. Biotranszformáció:
A gyomor-béltraktusból hamar felszívódik. Felezési ideje 2-5 óra. A májban bomlik le, és a vizelettel ürül ki (lásd a fenacetinnél). Inkompatibilitás, gyógyszerkölcsönhatás:
Az aszpirinnel (istopirinnel) inkompatibilis. Az alkohol fokozza a toxicitást. A kloramfenikol
lebontásának felezési idejét 3-4-szeresre növeli. Potencírozza a kumarin típusú antikoagulánsok hatáserősségét.
100
3-pirazolin-5-on-származékok
Fenazon Phenazonum Phenazone (INN) 2,3-Dimetil-1-fenil-1,2dihidropirazol-5-on Otipax® fülcsepp
Aminofenazon
O N
CH3
CH3 N
CH3
CH3 N
3
N
CH H3C N O
SO3H
Melubrin
4-amino-fenazon
Aminophenazonum Amidazofén Aminophenazone (INN) 4-Dimetilamino-2,3-dimetil-1-fenil1,2-dihidropirazol-5-on
CH
CH3
CH3 N
102
Antineuralgica®,Demalgon®,Dolor®, Germicid®,Kefalgin®,Meristin®
Savas közegben, nitrit jelenlétében az aminofenazon bomlásakor rákkeltő hatású dimetil-nitrózamin (DMNA) keletkezik. A táplálékkal ugyanis nitrit juthat a szervezetbe, s abból a gyomorsav pH-ján (1-1,5)
O NaO S CH2 N O
N
3
N2O3 képződik, amely az aminofenazonra addícionál, s a keletkezett bisz-nitrozo-származék bomlása eredményezi a karcinogén hatású dimetil-nitrózamint. Novaminofenazon-nátrium-mezilát Novamidazophenum Metamizole Na (INN)
O
HCOOH
+
H3O
CH3
N
N
N
CH2O
O HCl
O
CH2OH
CH3
N
CH3
102
red.
O
CH3
CH3
H2N
CH3
CH3Cl
4-nitrozo-fenazon
propilfenazon
O
N
Novamidazofen Algopyrin®
N
N
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3 N
N
O N
CH3
H3C
N
NO2
Amidazofén Pyramidon®
DMNA
((2,3-Dimetil-5-oxo-1-fenil-2,5-dihidro-
3.) (CH3)SO4
O NaNO2
CH3 O
CH3 NaO S CH2 N 2.) H2 / Raney Ni
1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on (Fenazon) Antipyrin® 1.) aceton
fenil-hidrazin
N
O
CH3
H3C N
CH3
O
-
O
+
CH3
N N O
1H-pirazol-4-il)-
acetecetészter
CH3
CH3I
O H NaO S CH2 N
HO
HN
(+)
N (-) (+)
N O CH3
CH3
HO
N
N 2
N O
5
N1 NH2 CH3
CH3 CH3
N N - C2H5OH
O O
O
CH3 CH3 (-)
CH3 3 4
Knorr - H2O
O
N CH 3 N
H3C
+
H3C
(metil)amino)metánszulfonsav Na-só Algopyrin®,Novalgin®,Quarelin®,Ridol®
Az aminofenazonnál erősebb hatású fájdalomcsillapító. Erős lázcsökkentő. Ízületi fájdalom, lumbágó, isiász esetén is javallott. 101
A 3-pirazolin-5-on származékok szintézise:
N CH3
CH3
Biotranszformáció nitrit jelenlétében:
3
CH H3C N O N
N
N
N O
CH3
O
2.)nitrozálás
1.)oxidáció
CH3 N CH3 H
OH
aminofenazon (amidazofén)
O
HO O
O N CH3
NO2 pH<2 N2O3
HO O N
O N
O
H3C H3C
CH3 N CH3
4-hidroxi-fenazon
103
O CH3 3
H3C
H3C
N CH
N N
N
+
N N O
DMNA A rákkeltő hatást állatkísérletekkel igazolták! O
H2N
O
H N
N
N
N
N
CH
3
CH3
CH3
CH3
4-fenazonilkarbamid
O
N H
Biotranszformáció:
H3C
O
4-acetamino-fenazon
H3C
N
O
N
N
N
N
CH3
CH3
CH3
N
CH3
Fenazon Antipyrin®
N
O O
N
rubazonsav
(CH3)2N
O
Amidazofen Pyramidon®
104
N
CH
3
HO
O
COOH
OH
OH
N
O
O
N
N
N
N
CH3
CH3
CH3
CH3
4-hidroxi-fenazon
O
HO
H2N
O
4-amino-fenazon
N
CH3
CH3
Propifenazon Propyphenazonum Propyphenazone 4-Izopropil-2,3-dimetil-1fenil-1,2-dihidropirazol-5-on Saridon®
H3C O
CH3
N
CH3 N CH 3
Fejfájás, migrén, fogfájás, posztoperatív és reumás fájdalom enyhítésére javallott.
Pirazolin-3,5-dion-származékok
O N N
O
O N N
NaOH
O
CH3
O
Br
N N
O
CH3
Ezen vegyületcsalád első tagját WILHELMI állította elő 1979-ben, s a vegyület fenilbutazon néven lázcsillapítóként került felhasználásra.
Fenilbutazon Phenylbutazonum Phenylbutazone
- 2 EtOH
NaOEt
4-n-Butil-1,2-difenilpirazoli-
O OEt
din-3,5-dion Rheosolon®
Előállítása: O OEt malonészter
+ H H N N
hidrazobenzol
Láz- és fájdalomcsillapító hatása mellett főleg reumás ízületi gyulladások, köszvény kezelésére alkalmas. Vese- és májbetegségek, gyomor- és nyombélfekély esetén azonban nem alkalmazható. 105
HO
O
CH3
Biotranszformációja:
O N N
Azapropazon Azapropazonum Azapropazone (INN) 5-Dimetilamino-9-metil-2-propil1H-pirazolo-[1,2-a][1,2,4]benztriazin-1,3(2H)-dion Prolixan®
O
A fenilbutazonnál sokkal kevésbé toxikus.
N N
Analgetikus, antipiretikus és gyulladásgátló hatású.
106
CH3
O
H3C
O
N
N
N
O
N
CH3
N N
O
CH3
CH3
CH3
O
OH
COOH NH2
N
COOH NH2
2-amino-nikotinsav
Antranilsav-származékok nem szteroid gyulladásgátlók Szerkezeti összefüggések: COOH OH szalicilsav
antranilsav 2-amino-benzoesav
Az antranilsavat FRITZSCHE fedezte fel 1841-ben az indigó lebontási termékeként. Később HEUMANN antranilsavból kiindulva valósította meg az indigógyártást. Az antranilsav – ellentétben a szalicilsavval – Ezirányú
aktivitásuk
összevethető
az
NH CH3
COOH
acetil-szalicilsavéval
és
mellékhatásaik
nem mutat gyulladásgátló hatást, viszont N-fenil-származékai (“fenamilsav”) többnyire analgetikus hatásúak. (gasztrointesztinális fekély, székrekedés, hányinger) is hasonló.
Mefenaminsav Acidum mefenamicum Mefenamic acid 2-(2,3-dimetilaminofenil)benzoesav Ponmel®
CH3
A gasztrointesztinális rendszerből kb. 2 óra alatt szívódik fel, s erősen kötődik a plazmaproteinekhez. Kb.
N
NH
COOH
50 %-a 48 óra alatt ürül ki a vizelettel. Láz- és gyulladásgátló szerként orálisan 6 óránként 250 mg-os dózisban adják. Nem ajánlatos 1 hétnél tovább szedni.
Nifluminsav Acidum nifluminicum Nifluminic acid Donalgin®
CF3 Reumatoid artrirtisz, köszvényes artritisz, tromboflebitisz (trombusképződés a véna falának gyulladásával) és a fül-orr-gégészetben előforduló gyulladások kezelésére használják. 107
COOH
CH2
COOH
Arilecetsav-származékok Szerkezeti összefüggések: CH3
fenilecetsav
MeO
COOH
HC CH3
2-fenilpropionsav
O
N
Cl
COOH
CH3
zékok jelentik, melyek lázcsillapító és esetenként analgetikus hatással is rendelkeznek.
A nem szteroid gyulladásgátlók egyik legnépesebb családját a fenilecetsav- és 2-fenilpropionsav-szárma-
Indometacin Indometacinum (Ph.Hg. VII.) Indometacine (INN) 1-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2metil-indol-3-ecetsav
A szerotonin (5-hidroxitriptamin) szerkezetéhez hasonlatos.
Gyulladásos eredetű ízületi és izombetegségek, reumatoid artritisz, köszvény esetén gyulladásgátlóként
alkalmazzák. Fájdalom- és lázcsillapító hatása is ismert. Jelentős prosztaglandin-bioszintézis-gátló hatása károsodás és túlérzékenységi reakciók.
van, amit igen gyorsan fejt ki. Nemkívántos hatások: gyomor- és bélhurut tünetek, vérképzőszervi
108
Előállítása:
MeO
MeO
MeO
t-BuOH DCC
H N NH2 O COOCH3
CH3
CH3
O
O
COOH
CH3
Cl
-H2O
levulinsav-metilészter
H N
H N
H3C H3C CH3
1) NaOH 2) H+
-HCl NaOH
109
MeO
MeO
COCl
-NH3
Fischer
MeO
MeO
H N
H N
O
O
N CH3 COOCH3
Cl
O O
CH3
Cl
COOH
CH3
H3C
H3C
CH3
COOCH3
CH3
ZnCl2 HCl
H+
N
N
indometacin
H N
MeO
CH3
COOH
O
N
CH3
Cl
COOH
MeO
Cl
H N
HOOC
COONa
NH
Cl
CH3
O
O
O
OH
OH
OH
Metabolizmusa hatástalan termékeket eredményez és főleg D-glükuronidszármazék formájában ürül ki a szervezetből.
MeO
Diklofénsav-nátriumsó Diclofenac sodium 2-(2-(2,6-diklórfenil(amino)fenil) ecetsav Na-só Cataflam®,Diclac®,Flector®,Voltaren
A diklofénsav-Na jól felszívódik, a fehérjékhez erősen kötődik. Plazma-félélettartama 2 óra. Gyulladás-
gátlás mellett analgetikus hatása is van. Reumás ízületi gyulladás, csigolyagyulladás kezelésére használják.
110
Előállítása:
+
COOH
Cl
NH
Cl
Cl
COOH
Cl
COOH
OH
NH Cl
Cl
COONa
NH2
NH Cl
-HCl
Cl
1) NaCN 2)NaOH
NH
Cl
Cl
COONa
Cl
COOH
NH
HO
Cl
Cl
Cl
Cl
LiAlH4
NH Cl
Cl
Cl
SOCl2
NH
OH
Cl
O D-glükuronid
O
Cl
COOH
NH
NH
A metabolizmus fő iránya a hidroxileződés. A hidroxi-származékok aktivitása csökkentebb. Egy része Dglükuronidként ürül ki.
Cl
Biotranszformációja:
HO
Cl
OH
111
Cl
Ar
H3C
NaCN
H3C
2-Arilpropionsav-származékok
Ibuprofén Ibuprofenum 2-(4-izobutilfenil)-propánsav Advil®,Algoflex®,Dolgit®
CH2O HCl ZnCl2 H 3C CH3
Ibulös®,Nurofen®,Solpaflex® Spedifen®
Előállítása:
H3C CH3
H3 C
CH3
COOH
CH3
H3C
H3C
CH3I
NaNH2
H3 C
CN
COOH
CH3
CN
NaOH
H3C
H 3C
CH3
COOH
Az ibuprofén racemátját forgalmazzák, de a biológiai ibuprofen aktivitásért az S-enantiomer a felelős,
amely a prosztaglandin-szintetáz (ciklooxigenáz) gátláson keresztül fejti ki hatását. Mivel a szervezetben
az R-forma inverzióval részben S-izomerré alakul, ezért a gyógyszer racem formája is adható. Ennek
ellenére a tiszta S-enantiomer is forgalomban van dexibuprofen néven (Seractil®).
Reumatoid artritisz kezelésére használják. Gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatása mellett közepes
analgetikus aktivitással is rendelkezik. Előnye a csökkent gasztrointesztinális irritáció és a gyenge központi idegrendszeri hatás.
112
Metabolizáció:
H3C
H3C CH3
COOH CH3
H 3C
H3C HO
COOH
H3 C
H3C
F
O
COOH
COOH
CH3
COOH
3
COOH
CH
Az ibuprofénhez hasonló szerkezetű arilpropionsav-származék a ketoprofén, a flurbiprofén és a tiaprofén is.
Ketoprofen Fastum® gél Profenid® gél, kapszula, tabletta
Flurbiprofen Ansovid® tabletta Flugalin® drazsé Ocuflur® szemcsepp
113
Tiaprofen Surgam® tabletta
O
S
H3C
CH3
COOH
Br
COOH
CH3
CH3O
COOC2H5
CH3
COOH
2)
NaOH
Cd
2
A fenti három származék mind a terápiás hatások, mind a mellékhatások tekintetében hasonlatos az ibuprofenhez.
Naproxen Naproxenum Naproxen (INN) S-2-(6-metoxinaft-2-il)propánsav
CH3O
CdCl2
1)
CH3O
MgBr
reszolválás cinchonidinnel
CH3O
COOH
CH3
Br
Aleve®, Apranax®, Napmel® Naprosyn®
Előállítása:
CH3O
CH3O
Antipiretikus és analgetikus hatású. A gyulladásgátlás erőssége egyötöde-egytizede az indometacinénak.
Enantiomértiszta formában, tiszta S-izomerként kerül forgalomba. Orálisan jól felszívódik, s erősen
kötődik a plazmafehérjéhez. Reumatoid artritisz és egyéb krónikus ízületi és vázizomgyulladás, köszvény kezelésére javallott.
114
Szulfonamid-származékok
O S N
O
OH
H N
CH3
O
N
E csoportba tartoznak a szultám-típusú “oxikam”-ok, s a nyílt láncú szulfonamid “coxib”-ok.
Piroxikam Piroxicam (INN) 2H-1,2-benzotiazin-3karboxamid-1,1-dioxid Feldene®, Flamexin® Hotemin®, Prorheum®
S
O
O
H3 C
S O
S N
O
OH
H N
CH3
O
N
N
N
CF3
Prosztaglandin-szintézis inhibitor. Nagyon hosszú a plazmakötődési félideje: 50 óra, ezért napi 20-30 mgos dózis elegendő a gyulladáscsökkentő hatáshoz.
Tenoxikam 4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3karboxamid-1,1-dioxid
Plazmafelezési ideje 70 óra.
Celecoxib 4-(5-(4-metilfenil)-3trifluormetil)-1H-pirazol-1-ilszulfonamid Celebrex®
H2 N
Ez volt az első ciklooxigenáz-2 (COX-2) szelektív inhibítor. Reumatoid artritisz kezelésére alkalmazott gyulladásgátló.
115
Egyéb gyulladásgátló, reuma- és köszvényellenes szerek
Köszvény esetén a szervezet húgysavszintje magas, s ekkor a húgysav nátriumsója felhalmozódik az
ízületi folyadékban, porcszövetekben. A húgysav xantinból keletkezik, mely viszont adeninből és guaninból képződik.
Csökkent húgysavürítés vagy fokozott húgysavtermelés következtében a szervezeten belüli túltelített
NH2 N N H
N N H
adenin deamináz
N
N
OH
N
OH
N
N
N H
N H
N
HN
allopurinol alloxantin
O
N H
xantin oxidáz
xantin oxidáz
xantin
HN
N
O
N
N
HO
N
N H
N
OH
N H
húgysav
N
N
OH
oldatból húgysavkristályok válnak ki, melyek irritálnak. Ezért a kezelés során a húgysavürítés fokozására,
N N
OH
adenin
N N
HO
vagy bioszintézisének gátlására kell törekedni.
H2N
guanin
Allopurinol Allopurinolum 1,5-Dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-on
A xantin-oxidáz enzim gátlása révén fejti ki hatását, megakadályozván a húgysav képződését. Az enzim
átalakítja ugyan alloxantinná, azonban az utóbbi is inhibítora a xantin-oxidáznak, méghozzá 18-20 órás
biológiai felezési ideje lévén, az allopurinolt elegendő naponta egyszer bevenni.
116
HN
D-Glükózamin-szulfát
O
N
N H
2-Amino-2-dezoxi-D-glükóz-szulfát Dona®
N
xantin oxidáz
HO
O
HO
HN
O
N H
N H
N
2NH3+ 1 2 SO4
OH
alloxantin O
OH
Az ízületi porcban lévő hialuronsav, illetve proteoglikánok bioszintéziséhez szükséges vegyület, mely
S COONa
COONa
normális esetben is jelen van a szervezetben. Adagolásával az említett glikánok bioszintézise intenzifikálódik, s így fejti ki ízületi gyulladásellenes hatását.
Au
Aranyvegyületeket is alkalmaznak a reumatoid artritisz bázisterápiájában. Nátrium aurotiomalát Sodium aurotiomalate Tauredon® inj.
AcO
AcO
O
P(Et)3
COOH
OAc
S Au
Az immunválaszt csökkentő hatás lehet a terápiás alkalmazás alapja. Lassítja a csont- és ízületi károsodás progresszióját. Tartós adagolás után hat. Auronofin Auropan® tabletta
OAc
H2N
SH CH3
H3C
Az aurotiomaláthoz hasonló hatású, per os adagolható készítmény.
D-Penicillamin D-penicillamine Byanodine® kapszula
Szintén az immunfolyamatok módosítása útján hat a reumás ízületi gyulladásra. Ugyanakkor kitűnő komplexképző hatása folytán nehézfém-mérgezés, Wilson-kór kezelésére is alkalmas.
117
Szteránvázas gyulladásgátlók
A szteroidok a természetes vegyületek egyik igen jelentős családját képezik. Az elmúlt fél évszázad alatt
e területen elért tudományos eredmények nemcsak a szerves kémiát, hanem a biológiát és az
orvostudományt is jelentősen gazdagították, s a legkülönbözőbb fontos biológiai – élettani funkcióval
rendelkező vegyületek (nemihormonok, mellékvesekéreghormonok, vitaminok, alkaloidok) váltak
19
10 5
11
9
B
6
12
C
8
7
18
13
14
17
20
D
15
21
16
CH3
B
C
H
CH3
D
CH3
ismertté. A szteroidok perhidro-1,2-ciklopentano-fenantrén-vázas vegyületek. Térszerkezetüket a gyűrűk
1
A 4
A
anellációja határozza meg. A szteránvázas gyulladásgátlók pregnánvázas vegyületek.
2 3
A pregnánvázas szteroidok esetében az A/B-gyűrű cisz, míg a B/C- és C/D-gyűrűk transz
kapcsolódásúak. Ebből következik, hogy a molekula a C5–C10 kötés mentén hajlított alakot vesz fel. A 10
és 13-helyzetű metilcsoport, valamint a C-17-hez kapcsolódó etilszubsztituens β-állású.
A mellékvesék – melyek közvetlenül a vesék alatt helyezkednek el – több, mint 50 különböző hormont
termelnek. A legfontosabbak a mellékvesék kérgében (cortex) termelődő kortikoidok. Ezek biológiai
funkciójuk alapján két csoportba oszthatók:
1) A glüko-kortikoszteroidok a fehérje- és szénhidrát-anyagcserét szabályozzák, s a gyulladásos folyamatokat gátolják
2) A mineralo-kortikoszteroidok a vese működését befolyásoló elektrolit- és vízháztartás
szabályozásában játszanak fontos szerepet
A két vegyületcsalád fontos képviselője az 1. csoportba tartozó hidrokortizon (kortizol), illetve a
mineralo-kortikoszteroid aldoszteron egyaránt a koleszterinből képződik a szervezetben:
118
O
HO CH3 H
H
HO
O CH3
H
hidrokortizon (kortizol)
H
CH3
OH OH
H
H3C CH3
H
H
O
H3C
CH3
O CH3 H
CH
HO O
H H
H
aldoszteron hemiacetál
OH
A kortizon hatásosságát a reumatoid artritisz tüneti kezelésében HENCH állapította meg 1948-ban. Ezt
O CH3 H
H H
CH3
O OH
OH
követően intenzív szintetikus és hatástani kutatás indult meg e területen.
O kortizon
A múlt században a kortikoszteroidokra nagyszerű kutatók (REICHSTEIN 1937; WOODWARD 1951) számos bravúros szintézist dolgoztak ki. E módszerek azonban ipari szintézisekre nem alkalmasak. A nagyüzemi eljárások alapanyagául dezoxikólsavat, progesztront is felhasználnak. Szteránvázas vegyületeket egyes növényfajokban (pl. Dioscorea) is találtak, mint pl. a dioszgenint. Jelentősebb nyersanyagforrásnak a sztigmaszterin (szójababolajban 12-15 %), a β-szitoszterin, valamint a koleszterin (gyapjúzsír) tekinthető. Ezekből mikrobiológiai oxidációval igen hasznos intermedierhez, a 3,17-dioxo-1,4-androsztadiénhez lehet jutni:
119
HO
CH3 H
Sztigmaszterin:
R= H3C
Hidrokortizon
H
CH3 R=
CH3 R
H
CH3 CH3
Hydrocortisonum (Ph.Hg. VII)
mikrobiológiai
oxidáció
ß-szitoszterin:
H3C
11β,17,21-Trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion Cortef® Solu-Cortef®
CH3
O
R=
HO
CH3
CH3
H
H
H3C
H
H
CH3 O
H
OH
OH
Koleszterin:
O
CH3
H
CH3
CH3
3,17-dioxo-1,4-androsztadién
CH3
CH3
O
Különböző gyulladásos folyamatok csökkentésére használják, mint a reumás láz, allergia, asztma, reumatoid artritisz, akut köszvény, stb.
Mellékhatása: glükózuria, oszteoporózis, ulceráció, stb.
A 17-es és 21-es hidroxilcsoporton képzett észterei is forgalomban vannak.
A szteránváz A-gyűrűjében az 1,2-helyzetű dehidrogénezésre (a dienon kötés kialakítására) jól bevált
mikrobiológiai transzformáció alkalmazható. Terápiás szempontból a kortizon és a hidrokortizon A-gyű-
rűjében az 1,2-helyzetű kettőskötés kialakítása igen jelentős volt, mert ezáltal növekedett a glükokortikoid
hatás és csökkent a mineralokortikoid hatás. A prednizolon kb. 5-ször erősebb glükokortikoid hatású, mint a kortizon, illetve a hidrokortizon.
120
O
O
O CH3 H
H
H
O
O
CH3
H
H
CH3
red.
kortizon
ox.
HO CH3 H
hidrokortizon
Prednizolon Prednisolonum (Ph.Hg. VII) Prednisolone (INN)
OH OH
OH OH
(11β)-11,17,21-Trihidroxi-pregna1,4-dién-3,20-dion
Corynebacterium simplex
Corynebacterium simplex
O
O
O
O CH 3
H
H
H
O CH3
H
H
CH3
O
OH OH
OH
OH
prednizon (dehidrokortizon)
HO
H
CH3
H H
CH3
O
OH
OH
prednizolon (dehidrokortizol)
HO CH3 H
Reumatikus ízületi gyulladás, asztmás bronchitisz, szénanátha, gyógyszerérzékenység, ekcéma, stb. kezelésére javallott.
O
H
CH
O 3
H H
CH3
O
OH
OH
Mellékhatások: nátrium-retenció, ödéma-képződés, glükózúria, oszteoporózis, ulceráció.
Prednizon Prednisonum Prednisone (INN)
Gyulladásgátló, allergiaellenes készítmény. 121
Betametazon Betamethasonum Betamethasone (INN) 9-Fluor-11β,17,21-trihidroxi-16β-metilpregna-1,4-dién-3,20-dion Celestone® Diprophos®
O
HO
CH3
F
H
O
CH3
H
OH
OH CH3
A prednizolon 9α-helyzetébe bevitt fluoratom 20-szorosára növeli a glükokortikoid aktivitást, de nem
javul a glükokortikoid – mineralokortikoid arány. Akut allergiás állapotok kezelése mellett mellékveseké-
O
HO
CH3
F
H
H
CH3
O
OH CH3
OH
reg-elégtelenség, sokk, agyödéma, transzfúziós szövődmények, stb. terápiájában használják, gyakran adjuvánsként.
Dexametazon Dexamethasone (INN) 9-Fluor-11β,17,21-trihidroxi-16αmetil-pregna-1,4-dién-3,20-dion Oradexon®
O
HO
CH3
Cl
H
O
CH3
H
O
O
O
CH3
O
CH3
CH3
A betametazon 16-α-izomérje. Hosszú biológiai felezési ideje van. Antiallergiás, antipiretikus, immunszupreszív hatású vegyület. Beklometazon dipropionát Beclomethasone dipropionate (INN)
9-Klór-11β-hidroxi-16β-metil,17,21-biszpropanoil-pregna-1,4-dién-3,20-dion Aldecin® Beclomet® Ecobec®
Elsősorban allergiás rinitisz és asztma kezelésére használják orrpermet és aeroszol formájában.
122
Triamcinolon acetonid Triamcinolone acetonide 9-Fluor-11β,16α,17,21-tetrahidroxi-16,17-Ometiletilidén-pregna-1,4-dién-3,20-dion Kenalog® Porcortolone® Ftorocort®
O
HO CH3 F
H
O CH3
H
O CH3
CH3
OH
O
Rinitisz, reuma, bőrgyógyászati allergiák, szemészeti kórképek, légzőszervi megbetegedések kezelésére javallott.
A kortikoszteroidok relatív hatékonysága:
Betametazon
Triamcinolon acetonid
Prednizon
Prednizolon
Kortizon
Hidrokortizon
30
35
5
3,5
4
0,8
1
10-35
5-100
5-100
0
4
0
1
0
0
0
0,6
0,6
0,8
1
0,75
0,6
4
5
5
25
20
Gyulladásgátlás Topikus aktivitás Só-visszatartás Ekvivalens dózis (mg)
Dexametazon Az adatok megközelítőnek tekintendők!
A gyulladásgátlók hatásmechanizmusa A prosztaglandinok rendkívül széleskörű fiziológiás hatású természetes vegyületek: például fokozzák a bradikinin és a hisztamin fájdalomkeltő hatását. A PGE2 kiemelkedő szereppel bír a fájdalom, a gyulladás, a láz mediálásában, hasonlóképpen a PGF2α-hoz. Ezért e vegyületek bioszintézisének akadályozása gyulladásgátlást, láz- és fájdalomcsillapítást eredményez. Az említett prosztaglandinok bioszintézise a következő módon zajlik le az úgynevezett archidonsav-kaszkádban: Először a foszfolipáz-A enzim felszabadítja foszfolipidekből a prosztanoid bioszintézis alapvegyületét, a négy kettőskötést tartalmazó arachidonsavat. A kortikoszteroidok ezt a folyamatot gátolva fejtik ki gyulladásgátló hatásukat.
123
egy hidroperoxidot tartalmazó intermediert hoz létre. A nem szteroid gyulladásgátlók a ciklooxigenázt
A következő lépésben a ciklooxigenáz enzim (COX-1 és COX-2 izoenzimek) egy gyűrűs peroxidot és
COX-1 gátlása felelős a nemkívánatos ulcerogén mellékhatásokért. Sajnos a legtöbb szer nem szelektív a
gátolják. A COX-2 enzim gátlása eredményezi a gyulladásgátlást, láz- és fájdalomcsökkentő hatást, míg a
két enzim gátlására, csak az utóbbi időben jelentek meg szelektív COX-2-gátlók, mint a celecoxib.
Az arachidonsav-kaszkád ezen lépését gátolja pl. az indometacin és az acetil-szalicilsav. Az utóbbi az
enzim irreverzibilis inhibitora, míg például az ibuprofen kompetitív inhibitor.
A kaszkád további részében a hidroperoxidrész bontásával PGH2 képződik. E kulcsvegyületből keletkezik
O
O R
+
N CH3
CH3
foszfolipáz A2
Indometacin Aszpirin
COOH
CH3
O
O
Szteránvázas gyulladásgátlók
OH
fenilbutazon
OOH
COX-2
COX-1
arachidonsav
O
CH3
COOH
OH CH3
többek között a már említett PGE2 és PGF2α egy izomeráz, illetve egy reduktáz enzim hatására. E
O
O
O
O
O CH3 O O P O
CH3
COOH
CH3
COOH
foszfolipid R = zsírsav-alkillánc
OH
PGE2
OH
CH3
folyamat gátlásával fejti ki hatását a fenilbutazon.
O
HO
HO
HO
PGF2α
124
ANTIPSZICHOTIKUMOK E vegyületcsoport erős központi idegrendszeri gátló hatású szereket tartalmaz, s különböző eredetű pszichotikus állapotok kezelésére használják őket.
H3C
N
N
S
A régebbi trankvilláns, valamint a ma elterjedt neuroleptikum elnevezés a szedatohipnotikumokétól eltérő központi idegrendszeri hatásra utal, ugyanis e vegyületek már kis adagban nyugalmi állapotot, közömbös
prometazin
CH3 CH3
H2N
8
7
9
6
10
H N
5
S fenotiazin
1
4
2 3
NH2
alkalmaznak. Általános képletük:
CH3 CH3
CH2
R1
N
R1
R2
CH2 CH2 CH2 N
CH3
metilénen át N-metil-2-piperidil egység kapcsolódik:
R' =
N
126
vagy
N
S
Cl
CH3
CH3
N
klórpromazin Hibernal
CH3
CH3
H3C
CH2
N
A pekazin-típusúaknál a 10-es nitrogénhez metiléncsoporton keresztül N-metil-3-piperidil, vagy két
R' =
A promazinokban a 10-es helyzetű n-propil-lánchoz dimetilamino szubsztituens kötődik:
helyzetű szubsztituensek a hatás erősségét befolyásolják.
aminocsoport található. Ez a molekularészlet a hatásspektrum szempontjából meghatározó, míg a 2-es
Az alapváz N-szubsztituense mindig tartalmaz egy három szénatomos láncot, melynek végén tercier
S
N
Ezideig több, mint 5000 fenotiazin-származékot állítottak elő, s közülük néhányat antipszichotikumként
magatartást, az érdeklődés csökkenését eredményezik. Ugyanakkor még nagyobb adagban sem hipnotikumok és nem hoznak létre narkózist. E vegyületekkel történő kezelés hatására a pszichotikus beteg izgatott, zavart állapota enyhül, közlékenyebbé, az orvos számára hozzáférhetőbbé válik. A neuroleptikus kezelés során a hallucinációk, téveszmék is mérséklődnek. Mindazonáltal, a neuroleptikum elnevezés arra is utal, hogy egyéb, neurológiai mellékhatásokat is okoznak, mint az extrapiramidális rendszer zavarait, melyek a Parkinson-kór tüneteire emlékeztető hatást jelentenek.
Fenotiazinok A súlyos pszichózisok kezelését kezdetben a reszerpin (a Rauwolfia serpentina alkaloidja) alkalmazása, mellékhatásai miatt mára háttérbe szorult, de a fenotiazinok ma is az egyik legjelentősebb
majd a fenotiazinok bevezetése forradalmian megváltoztatta. A reszerpin felhasználása igen káros antipszichotikum-vegyületcsoportot alkotják. A pszichózisok kezelésére régebben csak az elektrosokkot és az inzulin-kómát alkalmazták, ezért a gyógyszeres módszer bevezetése igen nagy fejlődést jelentett. Az első fenotiazin-származékot, a metilénkék színezéket H. CARO állította elő 1876-ban. Ezt EHRLICH tíz évvel később neuronok megfestésére használta. Az alapvegyületet, a fenotiazint BERNTHSEN állította elő
H N S metilénkék
N
1883-ban. Később a Rhône-Poulenc kutatói szintetizálták a prometazint, amely antihisztaminként került bevezetésre 1945-ben.
H3C N CH3
125
CH2 CH2 CH2 N N R"
S
N
N
Cl
CH3
CH3
A perazinokban a fenotiazin nitrogénjéhez három metiléncsoporton keresztül egy piperazin vázelem
R' =
csatlakozik, melyben a 4-es helyzetű nitrogén helyettesített.
Klórpromazinium-klorid Chlorpromazinium chloratum (Ph.Hg. VII) Chlorpromazinii chloridum Chlorpromazine 2-Klór-10-(3-dimetilaminopropil)-fenotiazin hidroklorid Hibernal®
Motoros és pszichés nyugtalansággal járó pszichotikus állapotok (paranoid hallucináció, szkizofrénia, epilepsziás eredetű pszichózisok) kezelésére használják, valamint műtéti előkészítésnél, hibernációnál. Alkalmas posztoperatív hányinger csökkentésére. Biotranszformációja:
Cl
CH3
Cl HO
OH
OH
O
COOH
N S O
O
CH3 N
CH3
Cl
N S
N
Cl
CH3
CH3
O
N S O
N
Cl
CH3
CH3
tosabb aktív metabolit a 7-hidroxiszármazék, amely D-glükuronid formájában távozik. A klórpromazin 1
A klórpromazin lebomlása a szervezetben több, mint 100 metabolitot eredményez. Ezek között a legfon-
N
H N
CH3
CH3
%-a változatlan formában ürül ki.
N S
N S
127
Levomepromazin Levomepromazine
CH3
+
(R )3-(2-metoxi-10H-fenotiazin-10-
O
il)-N,N,2-trimetilpropén-1-amin Tisercin®
Előállítása:
H N S
Cl
CH3
CH3
N
CH3
S
N
NaNH2
N
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
N
O
N
S
CH3
CH3
CH3
N
O
L - (+) borkõsav
levomepromazin
N
CF3
N
OH
Hidrogénmaleinát sója alakjában pszichés nyugtalanság, paranoid hallucináció, szkizofrénia, delírium kezelésére használják.
Flufenazin Flufenazine (INN) 4-(3-(2-trifluormetil)fenazin-10il)propil)-1-piperazinetanol Moditen®
S
Depo injekcióként alkalmazzák dekanoát észterének olajos szuszpenzióját, különösen pszichózisban szen-
vedő betegek ambuláns kezelésére, megelőzvén ezzel a kezelés hatékonyságának a laza terápiás fegyelem okozta csökkenését. Perazin típusú szer.
128
Tioridazin Thioridazine (INN) 10-(2-(1-metil-piperidil)etil)-2metiltio)fenotiazin Melleril®
N S
N CH3
S CH3
Szkizofrénia, neurózisok, depresszió, alkoholelvonókúra esetén, akár adjuvánsként is.
A fenotiazinokon kívül más triciklusos szerkezetű vegyületeket is alkalmaznak antipszichotikumként. A fenotiazinokhoz legközelebb álló szerkezetű vegyületek a tioxantén-származékok. Ezeknél is, mint a fenotiazinoknál, a két aromás gyűrű síkja a két heteroatom mentén kb. 140º-os szöget zár be. A 6-6-6
N X
140o
tioxantén-váz
S
N X
gyűrűtagszámú triciklusokon kívül dibenzodiazepineket, dibenzotiazepineket (6-7-6) is használnak antipszichotikumként.
N S
fenotiazin-váz
129
Tioxantén-vázas antipszichotikumok
Klórprotixen Chlorprotixene (INN) Truxal®
Br
Cl
ClMg
4-bróm-klórfenol CH3 CH
N
Cl
3
- HBr
S
CH3
CH3
N
S
Cl
CH3
CH3
N
N
S
O
S
CF3
N
- H2O
COOH
OH
Cl
Cl
Félelmi depresszió, szkizofrénia esetén, valamint műtétek előkészítésére, utókezelésére használják. Előállítása:
+
COOH SH
S POCl3
tioszalicilsav
HO
- H2O
klórprotixen
Flupentixol 4-(3-(2-trifluormetil)-9H-tioxantén-9ilidén)propil)-1-piperazinetanol Fluanxol-depot®
Dekanoát-észtere alakjában, prodrug depot-készítményként használják szkizofrénia kezelésére.
130
H3C N
6-7-6 Típusú antipszichotikumok
Klozapin Clozapine Leponex®
N
N H
N Cl
Az úgynevezett atípusos antipszichotikumok első képviselője e dibenzo-diazepin-származék. Bár agranulocitózist okozhat, de nagy előnye, hogy extrapiramidális tüneteket nem okoz.
Butirofenon-származékok
Cl
N
OH
F
O
Tartós hatású antipszichotikumok. Fő hatásuk és mellékhatásaik megegyeznek a fenotiazin származékokéival, de kevésbé toxikusak.
Haloperidol Haloperidolum 4-(4-(4-Klórfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)1-(4-fluorfenil)bután-1-on
Szkizofrénia, paranoia, mánia, agresszivitás, hiperkinéziák kezelésére javallott. Nagy extrapiramidális mellékhatású szer. Antiemetikum. Dekanoátészterét depóhatású készítményként alkalmazzák.
131
Előállítása:
Cl
F
+ N
Cl
O
MgBr
O
AlCl3
O
Cl
O
Cl
F
Friedel-Crafts-acilezés
OH
Biotranszformáció: Cl
N
F
Cl
F
N
O
COOH
132
OH
COOH
H2 / kat.
F
Cl
- HCl
O
haloperidol
F
N H
OH
COOH
4-fluorfenil-acetilglicin
N H
4-(4-klórfenil)-piperidin-4-ol
4-fluorfenilecetsav
Droperidol Droperidolum 1-(1-(5-(4-fluorfenil)-5-oxobutil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-il)-1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-on
Trankvilláns és szedatív hatással is rendelkező neuroleptikum. Sebészeti műtéteknél fokozza az altatók és fájdalomcsillapítók ha-
O H2N
O H2N
O
O
O
O
S
S
tását. Fentanillal kombinálva neuroleptanalgéziára alkalmas.
Benzamid-típusú antipszichotikumok
Szulpirid Sulpiride (R,S)-5-aminoszulfonil-N-((1-etil-2pirrolidinil)metil)-2-metoxibenzamid Depral®
Tiaprid Tiapride 5-Aminoszulfonil-N-(2-(dietilamino)etil)-2metoxi-benzamid Tiapridal®
133
H N
H N
N
N
H N
OMe
OMe
O
F
H N
N
O
CH3 CH3
Mindkét vegyület alkalmas krónikus és akut szkizofrénia, időskori pszichózisok, hallucinózisok, személyiségzavarok kezelésére.
Mindkét szer dopaminreceptor-blokkoló, hasonlóan a fenotiazinvázas, a tioxanténvázas, valamint a
butirofenon típusú antipszichotikumokhoz. Ezek a vegyületek a dopaminreceptorok aktív helyeinek
elfoglalásával megakadályozzák a dopamin megkötődését. A dopamin aromás gyűrűjének és
S
Cl
3
N CH 3
HC
nitrogénatomjának távolsága megegyezik pl. a klórpromazin, illetve a klórprotixen, avagy a haloperidol
HO
NH2
nitrogénjének és aromás gyűrűjének távolságával:
HO
134
ANTIDEPRESSZÍV SZEREK
A depressziót már HIPPOKRÁTESZ is leírta, s tévesen a “túlzott feketeepe-termeléssel” magyarázta. A Biblia is beszámolt SAUL király búskomorságáról, amit muzsikálással igyekeztek gyógyítani. Tehát a depresszió nem a mai kor találmánya, noha a 20. század végére igen elterjedt betegséggé vált, a lakosság 5-6 %-a szenved e betegségben. A depressziónak több formája is ismeretes:
• Reaktív, exogén depresszió, amit külső ok, vagy csapás idéz elő. • Endogén depresszió, melynél külső hatás nélkül alakul ki nyomott hangulat. A depresszió három leggyakoribb tünete: a rosszkedvűség, az indítékhiány és a szorongás. Az endogén depresszió két jól elkülöníthető formája az unipoláris és a bipoláris hangulatzavar. Az utóbbi esetben a túlzott önbizalom, nagy fizikai aktivitás, olyan túlfokozott hangulat jellemzi, ami a körülményekhez
beteg hangulata oszcillál a depresszió és a mánia között. A mánia voltaképpen a depresszió ellentéte: képest indokolatlan. Monozigóta ikreken végzett vizsgálatok bizonyították, hogy a bipoláris depresszió genetikusan megalapozott, de az unipoláris depresszióra való hajlam is öröklődhet. A betegség leggyakoribb formája a reaktív depresszió, mely a betegek mintegy 60 %-ánál jelentkezik. A depresszió eredetét a klasszikus Schildkraut – hipotézis igyekszik megmagyarázni. E szerint a betegség a monoamin-átvitel deficitjével magyarázható, míg a mánia a monoamin-felhalmozódással. Tehát az első esetben a noradrenalin, dopamin és szerotonin mennyisége azáltal csökken, hogy az idegvégződésekbe
R CH NH
H2O R
O H
+
NH
3
visszaáramlik (reuptake). A monoamin-szint azáltal is csökkenhet, hogy a monoamin-oxidáz enzim
- 2H
(MAO) fokozott mértékben oxidálja az aminokat:
2
R CH NH 2
Az antidepresszáns vegyületek kémiai és hatástani szempontokat figyelembevéve a következőképpen csoportosíthatók: 2) MAO-bénítók
1) Triciklusos vegyületek 3) Szelektív szerotonin-visszavételt gátló vegyületek (SSRI-szerek) 4) Egyéb típusú antidepresszánsok
135
tekintve
ide
g
d
a
4 c b
3
N H
tartoznak
a
dibenzazepin-,
Triciklusos antidepresszív szerek Szerkezetüket
5 e f
2
dibenzocikloheptatrién-vázas szerek.
6
7
1
N H
dibenzo[b,f ]azepin
a
dibenzocikloheptadién-
s
dibenzocikloheptadién
a
Közös szerkezeti vonása ezen antidepresszánsoknak, hogy a dibenzo[b,f ]azepin vázegység nitrogénatom-
jához három szénatomnyi távolságban egy bázisos szekunder vagy tercier nitrogénatom kapcsolódik.
N
,
N
,
N
X
N
II
O
,
O
R
III
X
N
Később kiderült, hogy az azepinváz nitrogénje sem feltétlenül szükséges a hatáshoz, vagyis a
dibenzocikloheptadién-származékok is aktívak.
X N
I
N
A következő szerkezeti variációk bizonyultak hatásosnak:
X=
és
136
Imipramin Imipramine 5-(3-dimetilaminopropil)-
N
N
10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,f ]azepin
CH3
Melipramin® CH3
Nem szelektív szerotonin-, dopamin- és noradrenalin-transzportgátló.
NO 2
N
NO2
CH3 CH3
NaNH2
H2/kat.
N H
NH2
hevítés
NH2
Endogén és pszichogén depressziós állapotok, pánik-szindróma, enuresis nocturna kezelésére javallott. Sósavas sója formájában használják.
oxidatív dimerizáció NaOC2H5
CH3
Cl
Mellékhatása: szédülés, szájszárazság, izzadás, tachikardia, obstipáció.
Előállítása:
CH 3
NO2
N N CH3
137
Biotranszformációja:
HO
N
N
CH3
N
N
CH3
N
CH3 N
N
CH3
NH
CH3
CH3
N H
dezipramin (aktív vegyület)
CH3
N
3
CH
CH3
N
CH3
N
H3C
N(CH3)2
Ezen átalakítási termékek többsége a levegő nedvességének hatására, tárolás, hosszabb raktározás során szintén keletkezik.
Trimipramin Trimipramine 5-(3-Dimetilamino-2-metil-propil)10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin Sapilent®
Endogén depresszió enyhébb fajtáiban alkalmazzák.
138
Amitriptilin Amitriptiline 5-(3-Dimetilamino-1-propilidén)-10,11dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén Teperin®
O
-HCl
N(CH3)2
N
MAO-bénítók
Ma már nem jelentős antidepresszáns-csoport. E vegyületek a biogén aminok lebontását végző
monoamin-oxidáz gátlásával fejtik ki hatásukat, s így ezek az aminok (tiramin, noradrenalin, dopamin,
szerotonin, triptamin) vérszintje megnő. A MAO-bénítók különösen a tiramin metabolizmusa
(szerotonin-szindróma).
O
Cl
H N
N
Ma már hazánkban csak egyetlen MAO-gátló antidepresszáns van forgalomban:
Moklobemid Moclobemide 4-Klór-N-(2-(4morfolinil)etil)benzamid Aurorix®
dextrometorfánnal.
140
A MAO-A inhibítora. Depresszív szindrómák és szociális fóbiák kezelésére javallott. Nem adható együtt
O
Életveszélyes mellékhatást figyeltek meg az SSRI-szerek és a MAO-gátlók együttes adása után
krízist (“sajtreakció”) válthat ki. A MAO-bénítók potencírozzák a szimpatomimetikumok hatását is.
szempontjából érdemelnek fokozott figyelmet, ugyanis a tirozinban gazdag táplálékok (sajt, hering,
(CH3)2N N
CH3
N
csirkemáj, stb.) fogyasztása mellett a MAO-bénító gyógyszerek szedése halálos kimenetelű hipertóniás
H3COOC HN
N
CH3
COOCH3
Sósavas sóját használják.
+ CH3
redukció
CH3
NH2 COOCH3 N
O
CH3
NaNH2
NO2
A depresszió különféle fajtái, szkizofrénia esetén alkalmazzák. MAO-inhibítorral együtt nem adható.
Dibenzepin Dibenzepine 10-(2-Dimetilaminoetil)-5,10dihidro-5-metil-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on Noveril®
NO2 Cl
O Cl(CH2)2N(CH3)2
H N
Akár 5 éven felüli gyermekeknél is alkalmazható, pl. enuresis nocturna kezelésére. Előállítása:
(CH3)2N N N CH3
139
Szelektív szerotonin-visszavételt gátló antidepresszánsok A vegyületcsalád angol nevéből (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors) SSRI-szereknek is nevezik őket. visszavételét,
s
megnövelik
a
szerotoninforgalmat:
szerotoninergek,
antikolinerg,
Közös jellemzőjük, hogy nagy szelektivitással meggátolják a preszinaptikus idegsejtek által termelt szerotonin szereknél
tapasztalható:
nem
okoznak
F
O
O
nem
NHCH3
N(CH3)2
vérnyomáscsökkenést,
kardio-
és
antihisztaminerg és anti-α-adrenerg hatás nélkül. Így kevesebb a mellékhatásuk, mint a hagyományos policiklusos
F3C
NC
hepatotoxikusak, s az alkohollal sincsenek kölcsönhatásban.
Citalopram (R,S)-1-(3-(dimetilaminopropil)1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5izobenzofurán- karbonsav-nitril Seropram®
Nem szedatív hatású, az idősek is jól tolerálják.
Fluoxetin (R,S)-N-metil-3-fenil-3((trifluormetil)fenoxi)propilamin Deprexin® kapszula Prozac® kapszula
Depresszió, kényszerbetegség, sőt bulimia nervosa kezelésére is igen alkalmas szer.
141
Szintézise: O
O
+ HN
CH3
CH3
N(CH3)2
NHCH3
2) KOH
Fluoxetin
O
1) BrCN
CH3 + (CH O) 2 x F3C
F3C
Paroxetin Seroxat® tabletta
CF
3
Ez az enantiomertiszta formában gyártott szer
alkalmazható pánikbetegség kezelésére is.
142
NaOH
H N
F
OH
O
O
Cl
O
O
N(CH3)2
1) B2H6
2) SOCl2
N(CH3)2
Fluvoxamin Fluvoxamine (E)-5-metoxi-1-((4-trifluormetil)fenil)pentán-1-on-O-(2-aminoetil)-oxim Fevarin® tabletta
Szertralin Sertraline Zoloft® tabletta
CH3NH
H3C
O N O
Cl Cl
NHCH3
NH2
Szintén optikailag tiszta formában állítják elő. Javallatai egyeznek a többi 5-HT-erg szerével.
Egyéb típusú antidepresszánsok
Maprotilin Maprotiline (INN) N-Metil-9,10-etanoantracén9(10H )-propánamin Ludiomil®
Szelektív noradrenalin-visszavétel inhibítor (SNERI).
143
CF3 Előállítása:
O
NHCH3
CN t-BuOK
1) (COCl)2 2) CH3NH2 3) redukció
O
HOOC
CN
Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek
H+
H2O
Diels-Alder reakció
CH2
DMF
H2C
redukció
O
COOH
Zn/NH3
COOH
A lítium sóit (Li2CO3) használják bipoláris mániás depresszió kezelésére. Mivel a hatás nem azonnal
jelentkezik, ezért akut mánia jelentkezésekor antipszichotikummal együtt kell adagolni.
A már említett karbamazepin is antimániás szer.
144
HALLUCINOGÉNEK (PSZICHOMIMETIKUMOK, PSZICHEDELIKUMOK) Ezek a vegyületek hallucinációval járó reverzibilis pszichózist, magatartászavarokat okoznak. Az ember ősidők óta ismeri a hallucinogén vegyületeket tartalmazó növényeket, és azokat mágikus szertartásokhoz fel is használta. Mezopotámiában az ópiumot, Európában a beléndeket és a mandragórát (szkopolamin), ritkábban a nadragulyát (atropin) használták, Kínában, majd később Indiában s a Közel-Keleten elsősorban az indiai kender kivonata (hasis: tetrahidro-kannabinol) terjedt el. Nyelvtörténeti érdekesség, hogy az angol és a francia nyelvben az orgyilkos assasin szó az arab hasasin, hasis (szárított fű) szóból származik. Ebből is látható, hogy az előre kitervelt politikai merényleteket rendszerint drog hatása alatt követik el. A hallucinogének között számos szintetikus és félszintetikus anyag ismert, melyek többnyire igen veszélyes “élvezeti” szerek. Közülük az egyik legismertebb a lizergsav-dietilamid (LSD), amely 1 µg/kg-os adagban igen erős központi idegrendszeri izgalmat okoz: pszichózist, érzékcsalódást, kényszerképzetet eredményez. LSD hatása alatt az öntudatát vesztett kábítószerélvező pl. azt hiszi, hogy repülni képes.
Lizergsav-dietilamid (LSD) A bazeli SANDOZ gyógyszergyárban a századforduló óta intenzíven tanulmányozzák az anyarozs alkaloidjait, amely a gabonaszemekben a Claviceps purpurea gomba okozta fertőzés folytán képződik. Erős fiziológiai hatású bázisokat (hisztamin, tiramin, stb.) és bonyolult szerkezetű alkaloidokat tartalmaz. Az anyarozs alkaloidokat ergot-alkaloidoknak is nevezik (angolul és franciául az anyarozs = ergot). Az anyarozs alkaloidok vizes kivonatát már a középkorban is használták méhvérzés csillapítására. Jelenleg az anyarozsból izolált tiszta alkaloidot vagy alkaloid-keveréket alkalmazzák a nőgyógyászatban. Az első ergot-alkaloidot, az ergotamint kristályos formában A. STOLL (1918) izolálta. Az anyarozs alkaloidok egyik építőeleme a lizergsav. Ezek az alkaloidok egymástól a hozzájuk kapcsolódó peptidrészben különböznek. A lizergsav szerkezetét KORNFELD és WOODWARD (1949-54) szintézissel is igazolták.
145
HOOC *
N *
lizergsav
3
CH H
N H
C2H5
N
O
C2H5
*
N
*
CH3
H
N H
lizergsav-dietilamid
R
NH2
N H
triptamin R=H 5-hidroxi-triptamin R= OH
A lizergsav, illetve a lizergsav-dietilamid erős fiziológiai hatására munka közben a kémikus A. HOFMANN
(1943) figyelt fel: szédült, képtelen volt koncentrálni, és ha lehunyta a szemeit, akkor a szer (szín és forma) víziókat okozott.
A Beatles híres száma a “Lucy in the Sky with Diamonds” is LSD hatására íródott, illetőleg a szer hatását
próbálták zenével visszaadni. Jól érzékelteti az is az LSD mélyreható befolyását, hogy hatása alatt a
pókok az egyébként jellemző szimmetrikus, szabályos háló helyett hibás, bizarr alakú hálókat szőnek.
Az LSD a neurotranszmitterként funkcionáló szerotoninnal (5-hidroxi-triptamin) interferál, és így
feltételezhető, hogy a pszichotrop hatásban is ez játszik szerepet. Az LSD a preszinaptikus szerotonin-
receptorokon hatva gátolja a szerotonin felszabadulását
Az LSD-t rendszerint orálisan használják (0,5-2 µg/kg). Illegálisan tablettában, zselatinnégyszögekben
(“ablaküveg”) vagy impregnált papír (“blotted acid”), bélyeg formájában árusítják. Hatása 10-12 órán át
tart. A tolerancia az LSD-hez illetve kereszttolerancia a többi pszichotomimetikus szerrel szemben hamar
N
kialakul. Az LSD adagolásának megszakítása nem jár elvonási tünetekkel, mégis igen veszélyes szer.
Fenciklidin PCP „Angyalpor”
Támadáspontja a δ-opiátreceptorokon van. Dezorientációt, támadó viselkedést okoz. Fokozza a szexuális
teljesítményt (“love boat”, “lovely”). Rendszerint kristályait összekeverik szárított növényrészekkel
(dohány, petrezselyem, marihuana), s így szívják be a füstjét (“crystal joints”, “killer weed”).
Nagy dózisok pánikreakciókat okoznak az összes hallucinogénnél (“bad trip”). A már tárgyalt ketamin is hasonló hatású szer.
146
Pszilocibin
O HO P O HO
N(CH3)2
NH
A Psilocybe mexicana nevű gomba alkaloidja. Orálisan aktív, rövid hatástartamú hallucinogén.
Fenil-etil-amin származékok A hallucinogének jelentős csoportját a β-fenil-etil-amin vázas vegyületek képezik. Ennek egyik legismertebb reprezentánsa a Mexikóban és Texasban honos kaktuszfajtában (Anhalonium lewinii) előforduló meszkalin. Ennek a növénynek a szárított leveleit a benszülött indiánok régóta kábítószerként használják: a levél
NH2
OH MeO
OMe
NH2
OMe meszkalin
MeO
OMe
CH3
NH2
OMe 3,4,5-trimetoxi-amfetamin
MeO
NH2 CH3
O
4,5-metiléndioxi-3-metoxiamfetamin
O
rágásával a szervezetbe jutó alkaloidok eufóriás állapotot, hallucinációt, színvíziót, stb. idéznek elő.
HO
OH noradrenalin
Látható, hogy a meszkalin és a noradrenalin között közeli szerkezeti kapcsolat áll fenn. A fentiekben feltüntetett szintetikus amfetamin-származékok a meszkalinnál jóval erősebb hallucinogén hatású vegyületek.
147
Egyéb szerkezetű hallucinogének
történelem előtti idők homályába nyúlik vissza. Ennek a növénynek szárított leveleit dohányba keverve,
Az indiai kenderből (Cannabis sativa var. indica) előállított “gyógyászati készítmények” alkalmazása a
6a
1
H
10 a
HO 10
7
6
2
4a
O5
CH3
3
4
CH3
illetve abból cigarettát készítve, orális hallucinogén élvezeti szerként (marihuána, hasis) alkalmazzák.
9
Az indiai kender hatóanyaga a 6a,7,8,10a-tetrahidro-kannabinol:
H3C 8
H3C
(6aR-transz)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo-[b,d]pirán-1-ol
Jelenleg az indiai kenderből készített hasis a legszélesebb körben alkalmazott, reverzibilis hallucinózist
eredményező szer. Hatására megszűnik az egyén tér- és időérzéke. A “marihuána-cigaretta” által okozott
pszichés dependencia egyénenként változó, fizikai függőség nem alakul ki, és jelentős elvonási tünetek
nem lépnek fel. A marihuána fő veszélye azonban az, hogy elsősorban a fiatalok érdeklődnk iránta, és a
kezdeti marihuána-élveztere ráépülhet a “kemény drog” használata (gateway drog). Ígéretes fiatalok
belépnek egy olyan szubkultúrába, ahonnan csak nagyon nehezen van visszatérés!
148
