Szent László TÖK
A gyógyszerek és a kiralitás Dr. Zsigmond Ágnes
SZTE Szerves Kémiai Tanszék
Budapest, 2012.04.26.
Vázlat Mi az a kiralitás? A kiralitás és a gyógyszerek. A királis katalizátorok alkalmazása. A királis komplexek heterogenizálása
Mi az a kiralitás? Kiralitás a templomokban
Az egri székesegyház oltárai
Mi az a kiralitás? Optikailag tiszta
Zalaegerszegi templom oltárképe
Mi az a kiralitás? Kiralitás a természetben
A kiralitás tükörképi párok létezése
Mi az a kiralitás?
A bennünket körülvevő tárgyak két csoportba sorolhatók: szimmetrikus és nem szimmetrikus tárgyak
Mi az a kiralitás? Szimmetrikus tárgy ׀ ׀ ׀ ׀ ׀ ׀
Azonos a tükörképével, azaz a tárgy és a tükörképe egymással fedésbe hozható
Mi az a kiralitás? A kéz nem szimmetrikus
Mi a különbség a szimmetrikus és a nem szimmetrikus tárgyak között? Fedésbe hozhatók ill. nem hozhatók fedésbe a tükörképük kel
Mi az a kiralitás?
Nem hozható fedésbe a tükörképével Kivéve a kétbalkezeseket
Az ilyen tárgyakat a kéz görög neve után királisnak nevezik
A kiralitás és a gyógyszerek Léteznek-e balkezes és jobbkezes vegyületek? O
O C
(S)
OH
C HO
C H HO
CH3
C H3C
(R) H OH
Igen, amelyek nem hozhatók fedésbe a tükörképükkel
A kiralitás és a gyógyszerek O C
(S)
OH
C H HO
CH3 O
C
(R)
OH
C HO H
CH3
Nem hozhatók fedésbe egymással
A kiralitás és a gyógyszerek Ízlelhető irányultság
O H2N
OH O
H2N
H
(S) keserű O H2N
OH O
ASZPARTÁM (mesterséges édesítőszer)
H
NH2
(R) édes ASZPARAGIN
A kiralitás és a gyógyszerek Kiszimatolható kiralitás LIMONÉN
(S) citrom illat
(R) narancs illat
A kiralitás és a gyógyszerek Nem meglepő, hogy a tükörképek (enantiomerek) eltérő biológiai hatással rendelkeznek DOPA HO
O HO
H H2N
OH
(S) vérnyomás szabályozó
HO
O HO
H2N
H
(R) nincs hatás
Szokásos kémiai reakcióval a két enantiomer 1:1 arányú elegyét kapjuk → racém elegy Gazdaságtalan az 1:1 elegyet forgalmazni
OH
A kiralitás és a gyógyszerek Sokkal nagyobb gond, ha az egyik enantiomer mérgező Thalidomide CONTERGAN O
O H
O
N O
N
N H
O
(S) teratogén
O
H O
O
(R) nyugtató
N H
A kiralitás és a gyógyszerek Contergan néven forgalmazták az R+S thalidomide racém elegyét Nyugtatóként terhes nőknek is javasolták Születési rendellenességeket okozott → teratogén hatás A kiterjedt vizsgálatok rámutattak, hogy csak az S enantiomer teratogén Ezért optikailag tiszta enantiomereket kell forgalmazni: 1. a racém elegyet kell szétválasztani = rezolválás 2. a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis
A kiralitás és a gyógyszerek A gyógyszereknek optikailag tiszta enantiomereknek kell lenniük 1. a racém elegyet kell szétválasztani = rezolválás 2. a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis Rezolválás: a kémiai úton előállított vegyület szétválasztása két tiszta enantiomerre Ehhez királis katalizátorra van szükségünk a természet királis katalizátorai az enzimek
A kiralitás és a gyógyszerek A természet királis katalizátorai az enzimek
Az enzimek mindegyike egy központi fématomból és a hozzá kapcsolódó ligandumokból áll. Pl: karbo-peptidáz A enzim a C-terminális aminosavat hasítja le a peptidről
A királis katalizátorok alkalmazása Az enzimek alkalmazása a rezolválásban = optikailag tiszta enantiomerek előállítása L-acetilaminosav
L-acetilaminosav
Enzim (***)
D-acetilaminosav
Enzim (***)
L-aminosav
Enzim (***) D-acetilaminosav
Az acetilezett aminosav racém elegyéből az aminoaciláz enzim csak az L-acetilaminosavról távolítja el az acetilcsoportot.
A királis katalizátorok alkalmazása 2. tiszta enantiomerek előállítása = aszimmetrikus szintézis Gyakran hidrogénezéssel állítják elő a gyógyszer molekulát H2
H
CH3
H3C C
CHCH3
HO2C
CH3 HO2C
+
C CH2CH3
CH2CH3
HO2C C H
H2
(R)
(S)
Optikailag tiszta enantiomert akkor kapunk, ha a H2 a kettős kötéshez képest csak az egyik irányból tud odakötődni a molekulához ezt biztosítja a királis katalizátor
A királis katalizátorok alkalmazása A királis katalizátor, olyan molekula amely maga is királis tükörképi párja van (R)-Kat* HO 2C
* C
H3C HO 2C H3C
C
CH2 (R)
CH2
CH3
C CH2CH3
HO2C
(S)
HO2C H3C
H
C *
CH2
(R)-Kat*
CH3
CH2CH3
HO2C C H
A katalizátorhoz kötődő C=C kettős kötést csak az egyik oldalról tudja a H2 megközelíteni
A királis katalizátorok alkalmazása A 2001-es Nobel-díjakat az enzimekhez hasonló királis katalizátorok előállítására adták.
William S. Knowles
Ryoyi Noyori
Barry Sharpless
A királis katalizátorok alkalmazása William Knowles (1917) Monsanto Chemical Company
P
Dipamp =
OMe OMe P
Ennek a királis ligandumnak Rh fémmel képzett komplexe a C=C kettős kötés hidrogénezésének királis katalizátora
A királis katalizátorok alkalmazása Az S-DOPA előállításakor már ipari méretekben használják a királis katalizátort O H CO 2H
C H
C
C NHAc
HO AcO
OCH3
OCH3
Rh-DIPAMP
H2
H H
CO 2H
CO 2H HC
C
C
NHAc NHAc
H
HO
HC
H
AcO OH
OH
HO
O HO
H H2N
S-DOPA
OH
A királis katalizátorok alkalmazása Egy másik 2001-es Nobel-díjas Ryoyi Noyori (1938) Nagoya University
BINAP
A királis katalizátorok alkalmazása A Noyori ligandumnak Ru-l képzett komplexe C=O kötés hidrogénezésére használható O
OH CO 2CH3
O CO 2CH3
CO 2CH3
A királis katalizátorok alkalmazása A keton hidrogeneződése Ru(BINAP) komplexszel az alábbi séma szerint játszódik le O
OH CO2CH3
O CO2CH3
CO2CH3
gyors
lassú
99%
OH CO2CH3
1%
Ez a reakció is optikailag tiszta enantiomerhez vezet kinetikus rezolválás
A királis katalizátorok alkalmazása A harmadik Nobel-díjas
Barry Sharpless (1941) Massachuses Institute of Technology
(-)-DET OH
O
OH
OH O
(+)-DET
Ti(dietil-tartarát) komplex + H2O2 epoxid képződött
A királis katalizátorok alkalmazása (-)-DET OH
O
OH
OH O
(+)-DET
Ez a reakció is tiszta enantiomerhez vezet 95% A probléma, hogy nem minden alkénre alkal mas Ezért fejlesztette ki Eric Jacobsen a róla elneve zett katalizátort, amely a legtöbb alkén epoxidá lására alkalmas
A királis katalizátorok alkalmazása Eric Jacobsen (1960) Harvard University
Eric Jacobsen kutatócsoportja
A királis katalizátorok alkalmazása
Eric Jacobsen kutató laboratóriuma
A királis katalizátorok alkalmazása A Jacobsen katalizátor H
H
H
N
N
Mn O
Cl
N
N
Mn O
H
O
O Cl
{4,4’,6,6’-tetra-terc-butil-2,2’-[ciklohexán- 1,2-diil-bisz(nitrilometilidin)difenoláto]} mangán(III)-klorid
A Jacobsen katalizátor kiváló enantioszelektivitással epoxidálja az alkéneket
A királis katalizátorok alkalmazása A Jacobsen katalizátor kiváló enantioszelektivitásának értelmezése
Az olefin csak egy irányból tudja megközelíteni a komplexet, a többi irányban térgátlás van
A királis komplexek heterogenizálása A Jacobsen katalizátor kiváló teljesítménye miatt sokan megpróbálkoztak a heterogenizálásával Miért kell heterogenizálni? mert könnyebb eltávolítani a reakcióelegyből mert újra felhasználható a drága katalizátor Hogyan lehet heterogenizálni? 1. szilárd hordozóra visszük fel a komplexet 2. porózus hordozó belsejébe építjük be a komplexet ily módon kapjuk a „ship-in-a-bottle” típusú katalizátorokat
A királis komplexek heterogenizálása „ship-in-a-bottle” hajó a palackban katalizátorok
a hajó: királis komplex a palack: porózus hordozó rendszerint valamilyen zeolit háromdimenziós csatorna rendszer, a csatornák nagyüregekbe végződnek ide építhető be a komplex
A királis komplexek heterogenizálása Jacobsen komplex heterogenizálása Túlságosan nagy a mérete nehéz olyan zeolitot találni, amelynek ilyen nagy nagyürege van MCM 22 egy speciális zeolit → nagyméretű (0,71x1,82 nm átmérőjű) nagy üreggel rendelkezik Előállítása során az első lépésben egy réteges szerkezetű képződmény alakul ki, majd hőkezeléssel lesz háromdimenziós szerkezetű A komplexet a réteges szerkezethez kell hozzáadni és a hőkezelést már a komplexszel együtt kell végrehajtani
A királis komplexek heterogenizálása Az MCM 22-be beépített Jacobsen komplex
A heterogenizált komplex kiszűrhető és újra felhasználható
A királis komplexek heterogenizálása A heterogenizált Jacobsen komplexet az 2-fenil-propén (α-metilsztirol) epoxidálásában alkalmaztuk 139
O
tBuOOH 140 90
120 100
91 78
56
80 60 40
51
TOF
20 0
A heterogenizált katalizátor minden tekintetben felülmúlta a homogén megfelelőjét
epoxid ee
Kék oszlopok a heterogenizált, mályva szinűek a homogén katalizátor
Üzenet A gyógyszer molekulák többnyire királis vegyületek A királis vegyületek egyik előállítási lehetősége a királis katalízis A királis katalizátorok heterogenizálása könnyebb kezelhetőségük és újrafelhasználásuk miatt előnyös
Köszönöm szépen a figyelmet!
