A gyermekonkológia aktuális problémái Garami Miklós
2013. november 22. Kötelező Gyermekgyógyászati Szintentartó tanfolyam
Tematika • A „rögös” út: az első tünetektől a diagnózis felállításáig
- Ewing sarcoma (EWS) • Célzott terápia - neuroblastoma (NBL)
• Palliatív ellátás - agytumor (KIR)
Dr. Masát Péter Markusovszky Kórház (Szombathely)
L. Martina (13 éves) Anamnézis: G:II./P:1. 38.geszt. hét, 3650 g., Zavartalan korai adaptáció Távoli anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel
2012. nyár eleje óta jobb csípőtáji fájdalom, sántítás (sportterhelés?) Gyermek háziorvos szakrendelés: laboratóriumi vizsgálatok, csípő rtg. (kissé sekélyebb vápák) területileg ill. ortopédiai szakrendelés (diclofenac, pihenés)
L. Martina (13 éves) 2012.09.07. • utcán sétálva jobb oldali combcsontfájdalom • nem tudott lábán megállni • területileg ill. baleseti ambulanciára került, • dg.: dyslocatioval járó subtrochanter femurtörés • kombinált combnyakszegezés és lemezes osteo- synthesis, • a műtéti területről szövetmintát vettek, a műtéti kép alapján Ewing sarcoma merült fel
L. Martina (13 éves) Vizsgálatok: 2012.09.12. csontvelő biopszia 2012.09.12. mellkas CT: negatív 2012.09.24-én szövettan: Ewing sarcoma Kezelés: 2012. 09.28. Euro EWING-99 protokoll, I. VIDE blokk (Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid)
B. Róbert (14 éves) Anamnézis: G:II./P:2. 40. geszt. hét, 2800 g., zavartalan korai adaptatio Távoli anamnézisében otitis media, tonsillectomia, allergiás-astmaticus jellegű tünetek
2012. májusától visszatérő jobb lapockatáji tünetek (éjszaka is felébredt a fájdalomra), mindezzel párhuzamosan a fájdalmas területen egy fokozatosan növekvő terime kialakulását észlelték
B. Róbert (14 éves) Vizsgálatok: 2012.09.24. jobb scapula rtg.: a jobb scapula kp. harmadában habosan fellazult, inhomogén csontszerkezet és lágyrész duzzanat 2012.10.02. MRI: a jobb scapulából kiindulóan és a környező izmokban is térfoglaló folyamat 2012.10.05. csontszcintigráfia: jobb scapula csaknem egészét érintő malignus folyamat, egyéb lokalizációban eltérés nem észlelhető.
2012.10.08. mellkas CT: pulmo negatív, jobb scapulát érintő, csontdestrukcióval és periostealis reakcióval is járó térfoglaló folyamat v.s. Ewing sarcoma, metastasis nincs
B. Róbert (14 éves) Vizsgálatok:
• 2012.10.11. SE Ortopédiai Klinika: hengerbiopsziás mintavétel • 2012.10.26. csontvelő biopszia • 2012.10.26.: szövettan: Ewing sarcoma Kezelés:
• 2012.10.27. Euro Ewing-99 protokoll, I. VIDE blokk
M. Debóra (12 éves) Anamnézis:
G:II./P:2. 40. geszt. hét, 3550 g., zavartalan korai adaptatio
Távoli anamnézisében légúti fertőzés, visszatérő középfülgyulladás és varicella szerepel 2008-ban bal bokafájdalom, néhány nap alatt
borogatásra megszűnt 2010-ben
fájdalmas duzzanat ugyanezen a területen, steril gyulladást véleményeztek, panaszai néhány nap alatt megszűntek
2012. január: fájdalmas duzzanat bal bokatájon,
mely ezúttal nem csökkent
M. Debóra (12 éves) Vizsgálatok: 2012.02.02. 3 irányú boka rtg. területileg illetékes baleseti ambulancián: a csontokon sem traumás sem szerkezeti eltérést nem láttak, lúdtalpbetétet javasoltak
2012. 03.19. boka UH: külboka csúcsa alatt a subcutan tér kiszélesedése góckutatás negatív eredménnyel, kivizsgálás reumatológiai betegség gyanúja miatt
M. Debóra (12 éves) Vizsgálatok:
2012.10.05. ismételt boka UH: gyulladásra utaló jel nincs, de inhomogén módon megvastagodott ízületi tok és synovia, hypervascularisatio és apró calcificatiok felvetik tumor lehetőségét 2012.10.05. 2 ir. boka rtg.: bal calcaneus inhomogén, lyticus szerkezetű, a csontot destruáló folyamat erodál corticalissal
M. Debóra (12 éves) Vizsgálatok: 2012.10.05. bal láb MRI: bal calcaneust érintő v.s. malignus csontfolyamat, lágyrészek felé terjed 2012.10.11. SE Ortopédiai Klinika: feltárásos (csont+lágyrész) biopszia 2012.10.26. szövettan: Ewing sarcoma grade III. 2012.11.06. mellkas CT: jobb hilusban apró nycs., egyértelmű metastasis nem igazolható
2012.11.07. csontvelő folyamatban)
biopszia
(eredménye
M. Debóra (12 éves) Kezelés: 2012.11.08. Euro Ewing-99 protokoll I. VIDE blokk
O. Benedek (4 éves) Anamnézis: G:I./P:1. 38. geszt. hét, 3000 g., zavartalan korai adapatio időnként mindkét lábával „lábujjhegyen terhelt” (idén nyár eleje óta gyakrabban fordult elő) 2012. aug. utolsó hete: jobb alsó végtagját kímélve járt
2012.aug. 30-án jobb lábszár fájdalomra ébredt, mater 2x5 cm-es terimét tapintott
O. Benedek (4 éves) Vizsgálatok: 2012.08.31. jobb lábszár MRI: Ewing sarcoma gyanúja merült fel
2012.09.03. SE Ortopédiai Klinika: biopszia (lágyrész + csont) 2012.09.06. szövettan: Ewing sarcoma 2012.09.24. Háromfázisú csontszintigráfia: mindhárom fázisban aktivitás fokozódás a primer tumornak megfelelően, a lumbalis gerinc területén metastasis gyanú 2012.09.25-én lumbalis gerinc MRI: metastasisra utaló eltérés nincs
O. Benedek (4 éves) Kezelés: 2012.09.17. Euro Ewing-99 protokoll szerint I. VIDE blokk
L.M. (13 éves)
B.R. (14 éves)
M.D. (10 éves)
O.B. (4 éves)
Első panasz
2012. nyár eleje
2012. május
2012. január
2012.aug. vége
Tapintható terime
(patológiás törés 2012.09.07.!)
2012. május (jobb scapula)
2012. január (bal calcaneus)
2012. aug. 30. (jobb tibia)
2012.09.24. RTG
2012.02.02. RTG
2012.08.31. MRI
Első 2012 nyara képalkotó vizsg. csípő RTG Biopszia
2012.09.07.
2012.10.11.
2012.10.31
2012.09.03.
Szövettan
2012.09.24. ~ 15 hét
2012.10.26. ~ 23 hét
2012.10.31. ~ 38 hét
2012.09.06. ~ 2 hét
Kezelés kezdete 2012.09.28.
2012.10.27.
2012.11.08.
2012.09.17.
Nemzetközi adatok Első tünetektől a diagnózisig terjedő időtartam: Frassaica és mtsai: Medence Ewing sarcoma: 32 hét (1993)
Damron és mtsai: Proximalis femur Ewing sarcoma, felnőttek is: 37 hét (1996) Bacci és mtsai: Ewing sarcoma: 32 hét (1999) Björn és Torulff Wildhe: Ewing sc 32 hét (2000) Guerra és mtsai: Ewing sarcoma 32,4 hét (2006)
Hazai adatok Ewing-sarcomás betegek tünetmentes túlélési esélyeinek értékelése a Gyermekonkológiai Szekció eredményei alapján Magyar Onkológia (2000) 44:(4) 261–4 A korai diagnózis felállításának nehézségei a gyermekonkológiában – fókuszban a Ewing-szarkóma és a neuroblasztóma Gyermekgyógyászat (2012) 63:(1) 11-5
Miért fontos az út hossza a tünetektől a diagnózis felállításáig a gyermekonkológiában? Gyermekgyógyászat (2013) 64:(5) 224-8
Mi növeli a késedelmet? • Natív röntgen-vizsgálatokon sokszor nem ábrázolódik kifejezően a malignus folyamat.
• Negatív képalkotó eredmények túl sokáig elhitetik a vizsgáló orvosokkal, hogy nincs szó malignitásról. • Egyéb véleményezett diagnózisokra adott kezelések túl sokáig elhúzódnak.
Gyermekkori daganatos megbetegedések incidenciája Magyarországon • 15/100.000 (~230-240/év)
• Felnőttkori tumoros megbetegedések 3,1%-a Országos Gyermektumor Regiszter
Mi csökkentheti a diagnózis felállításának késedelmét? • Tapintható terime • Képalkotó vizsgálatok (bár legtöbbször a törés kizárására irányult a képalkotás) • Fiatalabb életkor (gyerekkor)
Hogyan alakultak ezek a tényezők a mi eseteinkben? • Tapintható képlet a 4-ből 3 esetben
L.M. (13 éves)
B.R. (14 éves)
M.D. (10 éves)
O.B. (4 éves)
Első panasz
2012. nyár eleje
2012. május
2012. január
2012.aug. vége
Tapintható terime
(pathologiás törés 2012.09.07.)
2012. május (jobb scapula)
2012. január (bal calcaneus)
2012. aug. 30. (jobb tibia)
Első képalkotó vizsg.
2012 nyara csípő RTG
2012.09.24. RTG
2012.02.02. RTG
2012.08.31. MRI
Biopszia
2012.09.07.
2012.10.11.
2012.10.31
2012.09.03.
Szövettan
2012.09.24.
2012.10.26.
2012.10.31.
2012.09.06.
Kezelés kezdete
2012.09.28.
2012.10.27.
2012.11.08.
2012.09.17.
Hogyan alakultak ezek a tényezők a mi eseteinkben? • Képalkotás 3 esetben történt elfogadható időn belül, azonban ebből csak 1 gyereknél gondoltak ez alapján malignitásra (MRI lelet)!);
L.M. (13 éves)
B.R. (14 éves)
M.D. (10 éves)
O.B. (4 éves)
Első panasz
2012. nyár eleje
2012. május
2012. január
2012.aug. vége
Tapintható terime
(pathologiás törés 2012.09.07.!)
2012. május (jobb scapula)
2012. január (bal calcaneus)
2012. aug. 30. (jobb tibia)
Első képalkotó vizsg.
2012 nyara csípő RTG
2012.09.24. RTG
2012.02.02. RTG
2012.08.31. MRI
Biopszia
2012.09.07.
2012.10.11.
2012.10.31
2012.09.03.
Szövettan
2012.09.24.
2012.10.26.
2012.10.31.
2012.09.06.
Kezelés kezdete
2012.09.28.
2012.10.27.
2012.11.08.
2012.09.17.
Alsóvégtagi fájdalmak Differenciál dg.: • osteomyelitis • myositis • trauma • neuritis • „idiopathias” (anamnézis, obszerváció, CT, MR)
Organikus eredet ? Igen / Nem • egy helyre lokalizált, • tartósan fennálló (2 hét, v. több), más okkal nem magyarázható fájdalom.
Igen, organikus eredet!
Teendő Gyermekkori malignitás kizárásos gyanúja esetén javasoljuk, hogy a gyermek differenciál diagnosztikai kivizsgálását a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat egyik kezelőközpontjában végezzék el.
Gyermekonkológiai Hálózat Semmelweis Egyetem Tűzoltó utcai Gyermekklinika
. .
Miskolc
.
Szombathely
Debrecen
Bp.
.
Szeged
.
Pécs
Országos Gyermekonkológiai Hálózat • Egységes kezelési protokollok • Egységes szupportaciós irányelvek
• Magyar Gyermekonkológiai Regiszter • Nemzetközi eredményekkel közel megegyező hazai kezelési eredmények • Egységes rehabilitációs program
DIAGNÓZIS
TÜ N ET E K
Gyermekkori malignus betegségek diagnózisa és terápiája Neoadjuváns kemoterápia
Adjuváns kemoterápia
Műtét
1,5-2 év
Radioterápia
5 éves túlélés: 82,5%
Diagnosztika – radiológia .
váll régió MR felvétele kezdetben és az 5. VIDE blokk után
EURO-E.W.I.N.G. 99
L.M. (13 éves)
B.R. (14 éves)
M.D. (10 éves)
O.B. (4 éves)
Első panasz
2012. nyár eleje
2012. május
2012. január
2012.aug. vége
Tapintható terime
(patológiás törés 2012.09.07.!)
2012. május (jobb scapula)
2012. január (bal calcaneus)
2012. aug. 30. (jobb tibia)
2012.09.24. RTG
2012.02.02. RTG
2012.08.31. MRI
Első 2012 nyara képalkotó vizsg. csípő RTG Biopszia
2012.09.07.
2012.10.11.
2012.10.31
2012.09.03.
Szövettan
2012.09.24. ~ 15 hét
2012.10.26. ~ 23 hét
2012.10.31. ~ 38 hét
2012.09.06. ~ 2 hét
Kezelés kezdete 2012.09.28.
2012.10.27.
2012.11.08.
2012.09.17.
Nem specifikus hatásmechanizmus (1) Citosztatikumok nagyrésze nem specifikus az adott daganat-típusra
Antraciklinek (doxorubicin): - leukémiák - Hodgkin, non-Hodgkin lymphoma - gyermekkori kis kereksejtes tu. - csont- és lágyrészszarcomák
NCI (USA) - 60 ezer vegyület - 60 különböző sejtvonal - két napos kultúra - növekedésgátlás
(2) Nemcsak a daganatsejteket, hanem az egészséges sejteket is károsítják - csontvelő szupresszió - kardiotoxicitás - vesetoxicitás
Individualizált gyermekonkológiai kezelés Rizikó-adaptált kezelés - beteg életkora
- TNM - DNS alapú predikció (MYCN amplifikáció) - Prediktív biomarkerek (VMA, NSE)
Pápaszem-hematoma
13 hónapos (dg.)
1 hónap (th.)
Neuroblastoma
Jó prognózis
Rossz prognózis
Életkor
1 éves kor alatt
1 éves kor felett
1. chromosoma
Normális
1 p deletio
N-myc. oncogen
Normális
Amplificált
Ferritin
Normális
Magas
Szövettan
Differenciált
Differenciálatlan
INSS stádium
1. 2a. 4S
2.b 3. 4.
Kezelés eredménye
84% gyógyulás
39% gyógyulás
Kezelés és gyógyulási arányok 1. stádium: műtét
2. stádium: műtét, kemoth.
> 90%
75-90%
3. stádium: <1 év: műtét, kemoth.
80%
>1 év: műtét, kemoth.
50-70%
4. stádium: <1 év: műtét, kemoth., SCT
50-80%
>1 év: műtét, kemoth., SCT
10-40%
4S stádium: (watch and wait)
57-100%
Az előző képen látott gyermek 12 évvel később 5 évvel később
5 évet meghaladó túlélés (gyógyulás) – 82,5% (Országos Gyermektumor Regiszter)
A malignus betegség gyógyulása és az átlagos életkor közötti különbség abban az életkorban amikor a legmagasabb a tumor incidencia – gyermekeknél: 65 év
– felnőtteknél:
10 év
Dr. Ottóffy Gábor, Gyermekklinika (Pécs)
A mindig jó kedvű Bence, egyik reggel hányingerre ébredt, majd ezután minden reggele hányással indult. A háziorvos először vírusfertőzésre gyanakodott, de az egy hét után sem szűnő panaszok miatt kivizsgálásra küldte. Egy CT felvétel mutatta ki a daganatot a gyermek kisagyában. Másnap, épp a 6. születésnapja előtt meg kellett operálni. http://www.daganatos.eu
„Hetekig jártam az orvosok nyakára, hogy elhiggyék: valami nincs rendjén. Hogy "anyuka megnyugodjon", kaptunk beutalót egy koponya ultrahangra. Ott, december 5-én, amikor más gyerek a Mikulást várta, minden érthetővé vált: csontig hatoló daganat van Laura fejében.”
http://www.bama.hu
Kisagyi tumor CT képe
Medulloblastoma
PNET (primitív neuroectodermalis tumor) • KIR tumorok 3-5%-a • supratentorialis • kevésbé kemoszenzitív, mint az MBL
Agytörzsi glioma • lassú növekedés • jóindulatú szövettan
• disszeminálódhat (5%) • Th: elsősorban sebészi
Kemoszenzitivitás • • • • • • •
Medulloblastoma Csírasejtes tumorok PNET AT/RT Plexus choroideus cc Astrocytoma G1 Glioblastoma multiforme
Kemoterápia rezisztens tumor • Terápia vége – mikor? • Metronóm terápia
55
Metronóm terápia Folyamatosan: – TNF-alfa gátló – NSAID, szelektív COX-2 gátló
thalidomid celecoxib
Ezek mellett 21 naponként alternálva adva: – topoizomeráz II. enzim gátló etoposide vagy – alkilezőszer cyclophosphamide 56
Őszinteség • a diagnózis -, terápia-
és a gyermek kérdései esetén
• prognózis közlése a gyermekkel is • terápiás beleegyezés a gyermektől is 58
Tűzoltó utcai Gyermekklinika
http://www.tuzoltoklinka.hu Tel.: (1) 215-1380 / 52912
