A genomiális medicina szép új világa
„HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012‐2014” 2015. ÁPRILIS 16.
Falus András Semmelweis Egyetem Genetikai Sejt‐ és Immunbiológiai Intézet
A medicina legfőbb kihívásai • Nagy népbetegségek – – – – – – –
• • • • •
elhízás/ cukorbetegség/metabolikus szindroma szív‐ és érrendszeri betegségek veseelégtelenség malignus betegségek neurológiai‐psychiátriai betegségek fertőzéses, gyulladási szindrómák allergia, asthma, légzőrendszeri kórképek
Gyógyszerhatás‐, kóros mellékhatás Átlagéletkor emelkedéséből adódó feladatok Immunizálás (védőoltás: fertőzés, tumor, allergia…) Őssejt terápia, szintetikus biológia Orvosi kommunikáció, egészségnevelés
4/27/2015
Komplex betegségek systems biology, bioinformatika
…a modell…
..a humán genom…
Nature 171, 737‐738
1953. április 25. 2001. február 15‐16.
..az enciklopédia. ..1000‐2500‐5 millió genom 2012. szeptember 4/27/2015
Genom (a teljes örökítő anyag) és a genom‐szintű megközelítés
Genetikai állományunk 26 ezer gén, (2x) 23 kromoszóma, 3.2 milliárd nukleotid betű 20 millió mutáció (SNP) 2m DNS/sejt 7.6 fénynap
METODIKAI REPERTOIRE TELJES GENOM VIZSGÁLAT
GCAATCGATCTGGTACAGTAGCTA GCAATTGATCGGGTACATTAGCTA
Hap-Map/ 20 millió pontmutáció FEHÉRJE FIZIKAI TECHNIKÁK Biofizika, nanofizika
Adatbázisok Egy sejt analitika (subnano)
EXPRESSZIÓS MICROARRAY/CHIP NANOTECHNOLÓGIA, Szilárd Fázisú KÉMIA
DNS „NYELVÉSZETI” ELJÁRÁSOK
ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁSOK CRISP/Cas9 rendszer
BIOINFORMATIKA GÉNHÁLÓZATOK- ÚTVONAL ANALÍZIS
Gyorsuló genetikai/genomikai adathalmaz
A DNS adatok megkétszereződnek 18 havonta
Ennek költségei a feleződnek 18 havonta
2010
3500 genome (2014)
5 million genome (2017)
Genome‐wide associations studies December, 2010 779 studies, p<5x10‐8 148 markers
1000 genom project
NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies
8
-log10 trend test P
Rheumatoid arthritis genetikai háttér
PADI 4
PTP N22
HLA DRB1 IL2RA
TNF IP2
IL2RB
Nature 447, 661-678 (7 June 2007) | doi:10.1038/nature05911
Fejérjekódolás
Az emberi genom 99%-a „szemét”?
A (emberi) genom misztériuma Mobilis, „ugráló” elemek?
ismétlődő szakaszok
DE!!!! nem lehet mindent az egyes génekből megérteni!!! hálózati hatások-káosz-elméletek környezeti hatások (epigenetika)-reverzibilitás metagenomika- genomok együttélése (microbiom)
Szemlélet váltás amikor öröklésről beszélünk szinte sose egy génre kell gondolnunk, hanem gének sokaságának hálózatára, együttműködésére (ennek zavara a betegség)
HÁLÓZAT
T1DM Ismert gének alapján 68 újat azonosítottak Top 5: ESR1 VIL2 Smad2 RELA DAXX
EPIGENETIKA inaktív
heterokromatin
eukromatin
aktív
Epigenetikai faktorok (hatásukra módosul az öröklött tulajdonságok érvényesülése)
ontogenesis-anyai hatás
táplálkozás
gyógyszerek, mérgek
fizikai aktivitás
microbiota- együttélő mikróbák
4/27/2015
ÉLETMÓD! fény
zene
stress, magatartási-, lelki-, meditatív hatások
szociális környezet
Epigenetikai szabályozás a génexpresszióra hat, nem érinti az örökölt nukleotid szekvenciát,
reverzibilis kovalens öröklődik
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 1. DNS metiláció
Citozin metiláció/demetiláció
A metabolikus memória: reverzibilis epigenetikai mechanizmus
Sundararajan Jayaraman Circulation Research. 2012;110:1039-1041 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 2. Hiszton modifikáció acetiláció, foszforiláció, metiláció
Hiszton modifikációk= hiszton-kód
Hiszton acetlációs változások (is) felelősek a T sejt fenotípusok kialakításáért
Permisszív hiszton módosulások T sejteken
Nat Rev Immunol. 9:811-6. 2009 Cell Research (2010) 20:4–12.
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 3. Nem kódoló RNS (pl. mikro RNS, mirtron)
A Toll receptorokon át érkező PAMP/DAMP jelek miRNS szabályozása
miR‐155 fokozza az aktivált T sejtek proliferációját atopias dermatitisben Staphylococcal superantigen
CTLA‐4
Allergen
miR‐155
Cell proliferation
Atopic dermatitis Sonkoly et al., J All Clin Immunol, 2010
Pivarcsi Andor ábrája
Zhang et al., Nature, Oct. 7, 2014 „antivirális penicillin” ? • Japán loncból (Lonicera japonica) készült főzetben atípusos mikroRNS gátolja az influenza vírus több törzsének (H1N1, H5N1, H7N9) szaporodását
4/27/2015
Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 4. TTGGGG
Telomera/telomeráz Replication
Replication
Replication
sejthalál
Telomera/telomeráz
Az észlelt stressz hatása a telomer rövidülésre Krónikus beteg gyermekeket gondozó édesanyjainak lymphocytáiban •
Magasabb észlelt stressz esetén vér mononukleáris sejtekben szignifikánsan alacsonyabb telomeráz aktivitás és szignifikáns telomér rövidülés (9-17 évvel idősebb celluláris öregedés)
•
Felgyorsult telomer rövidülés Alzheimer-betegeket gondozó személyeken
mikrpbiom
80 000 bac species in/on humans bacs have approx. 1‐6 000 genes metagenome : 350x „core” human genome
Qin et al, Nature March 2010
A genomika/epigenomika „haszna”
Biotechnológia Diagnosztika Terápia
……. személyreszabott orvoslás 4P: Predictive, Preventive, Personalized, Participatory
Személyre szabott orvoslás! Személyre szabott (in silico tervezett)
védőoltások Gyógyszer dózis- és mellékhatás (rassz- és egyéni) predikció
Kommunikáció és együttműködés orvos és páciens között
4/27/2015
