A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014

1

A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban. A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2014.

Szerkesztette: Jermendy György dr.

Írták: Gaál Zsolt dr. (2.2.3. és 3.5. fejezet), Gerő László dr. (3.3., 6.1. és 8. fejezet), Hídvégi Tibor dr. (3.2.1.5., 9. és 10. fejezet), Jermendy György dr. (1., 2., 3.4., 4., 5.2 és 6.2. fejezet), Kempler Péter dr. (3.2.1., 3.2.2.2. és 6.3. fejezet), Winkler Gábor dr. (3.1., 3.2.2., 3.4., 3.6. és 7. fejezet) és Wittmann István dr. (5.2. és 6.2. fejezet). A szakmai irányelvet a Magyar Diabetes Társaság vezetősége a 2013. szeptember 1-én tartott vezetőségi ülésén jóváhagyta. A szakmai irányelvet az Egészségügyi Szakmai Kollégium Belgyógyászat, endokrinológia, diabetes és anyagcsere-betegségek tagozata/tanácsa 2013. szeptemberben jóváhagyta. A jelenlegi szakmai irányelv összeállításakor a szerzők felhasználták  a Magyar Diabetes Társaság 2011. évi szakmai irányelvét (szerkesztette: Jermendy György dr.; szerzők: Gaál Zsolt dr., Gerő László dr., Hidvégi Tibor dr., Jermendy György dr., Kempler Péter dr., Winkler Gábor dr.), megjelent: Diabetologia Hungarica 19 Suppl 1: 5-72, 2011;  a Magyar Diabetes Társaság 2009. évi szakmai irányelvét (szerkesztette: Jermendy György dr.; szerzők: Gerő László dr., Hidvégi Tibor dr., Jermendy György dr., Kempler Péter dr., Winkler Gábor dr.), megjelent: Diabetologia Hungarica 17 Suppl 1: 5-67, 2009;  a Magyar Diabetes Társaság 2005. évi szakmai irányelvét (szerkesztette: Jermendy György dr.; szerzők: Gerő László dr., Hidvégi Tibor dr., Jermendy György dr., Kempler Péter dr., Winkler Gábor dr.), megjelent: Diabetologia Hungarica 14 Suppl. 1: 5-47, 2006;

2  a Belgyógyászati Szakmai Kollégium Diabetes Munkabizottsága (Fövényi József dr., Hidvégi Tibor dr., Jermendy György dr., Kempler Péter dr., Pados Gyula dr., Pogátsa Gábor dr.) által összeállított korábbi módszertani levelet (Diabetologia Hungarica 10: 49-67, 2002.), ill. annak 1999. évi verzióját (szerzők: Fövényi József dr., Hidvégi Tibor dr., Jermendy György dr., Karádi István dr., Pogátsa Gábor dr., Tamás Gyula dr.).

Az irányelv – az adott klinikai állapot ellátására vonatkozó, - a kiadás időpontjában rendelkezésre álló tudományos és szakmai szempontok körültekintő mérlegelésén alapuló ajánlásokat tartalmaz. Orvosi döntés előtt az összes körülmény mérlegelése szükséges, a mérlegelés körébe mindig bele kell vonni az adott kérdéssel kapcsolatban rendelkezésre álló evidenciákat és az adott beteg/betegség egyedi tulajdonságait/jellegzetességeit is. Az irányelv sohasem egy adott betegre vonatkozó, mérlegelés nélkül alkalmazandó szakmai előírás.

3 A szakmai irányelv szerzői Dr. Jermendy György (szerkesztő) osztályvezető főorvos az MTA doktora címzetes egyetemi tanár Bajcsy-Zsilinszky Kórház III. Belgyógyászati Oktató Osztály Budapest

Dr. Gaál Zsolt osztályvezető főorvos Jósa András Oktató Kórház IV. Belgyógyászati Osztály Nyíregyháza Dr. Gerő László az MTA doktora egyetemi tanár Semmelweis Egyetem ÁOK I. Belgyógyászati Klinika Budapest

Dr. Hidvégi Tibor PhD osztályvezető főorvos Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Endokrin, anyagcsere és diabetológiai belgyógyászati osztály Győr

4 Dr. Kempler Péter az MTA doktora egyetemi tanár Semmelweis Egyetem ÁOK I. Belgyógyászati Klinika Budapest

Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos egyetemi tanár az MTA doktora Szent János Kórház II. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Elméleti Egészségtudományi Tanszék, Miskolc

Dr. Wittmann István PhD egyetemi tanár, igazgató Pécsi Tudományegyetem, ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum Pécs

5 A Szakmai Kollégium Belgyógyászat, endokrinológia, diabetes és anyagcsere-betegségek tagozat/tanácsa, ill. a Magyar Diabetes Társaság a GYEMSZI, ill. a Szakmai Kollégium elnöke értesítését követve az alábbi szakmai kollégiumi tagozatokkal (zárójelben a választ adó képviselő neve) vette fel a kapcsolatot (társszerzői, ill. véleményezési közreműködői szándék figyelembevétele nyomán) a szakmai irányelv kidolgozása során, a véglegesítés előtt (koordinátor: Dr. Jermendy György):

Dietetika, humán táplálkozás (szakdolgozói) tagozat Háziorvosi tagozat (Dr. Hajnal Ferenc) Klinikai szakpszichológiai és pszichoterapeuta klinikai szakpszichológusi tagozat Mozgásterápia, fizioterápia tagozat (Peuser Judit) Szülészet és nőgyógyászat, asszisztált reprodukció tagozat (Dr. Csákány György) Geriátrai és krónikus ellátás (Dr. Bakó Gyula) Gyógyszerellátási gyógyszerészet (Dr. Télessy István) Klinikai genetika Orvosi laboratórium (Dr. Seres Erika) Radiológia Nefrológia és dialízis (Dr. Witmman István)

A beérkezett javaslatok figyelembevételével elkészült, véglegesnek szánt változatot a GYEMSZI 2013. november 17-én kézhez kapta.

6

Tartalomjegyzék 1. Bevezetés, alapvető megfontolások 1.1. A szakmai irányelv megújításának indoka, előzmények 1.2. A szakmai ajánlások (evidenciák) minősítése, rangsorolása. 1.3. Az egyénre szabott, individualizált kezelés elve 1.4. A szakmai irányelv érvényességi területe 1.5. A diabetes mellitus definíciója 1.6. A diabetes mellitus hazai előfordulása 2. A diabetes mellitus diagnózisa és klasszifikációja 2.1. A diabetes mellitus diagnózisa 2.2. A diabetes mellitus klasszifikációja 3. A diabetes mellitus kezelése 3.1. Nem gyógyszeres kezelés 3.1.1. Orvosi táplálkozásterápia 3.1.2. Fizikai aktivitás 3.2. Gyógyszeres kezelés 3.2.1. Az 1-es típusú cukorbetegek kezelése 3.2.2. A 2-es típusú cukorbetegek kezelése 3.3. Pancreas- és Langerhans-sziget-transzplantáció 3.4. Vércukor-önellenőrzés 3.5. Folyamatos szövetiglukóz-monitorozás (CGMS: Continuous Glucose Monitoring System) 3.6. Kezelési célértékek, az ellátás megfelelőségének indikátorai, a szakmai munka eredményességének mutatói

7 4. Diabeteszes krízisállapotok kezelése 4.1. Hypoglykaemia 4.2. Diabeteszes ketoacidosis 4.3. Hyperosmolaris, hyperglykaemiás szindróma (régebben: nem ketoacidoticus, hyperosmolaris coma) 4.4. Lactatacidoticus coma 5. Diabeteszes micro- és macroangiopathiás szövődmények és kezelésük 5.1. Retinopathia diabetica 5.2. Nephropathia diabetica 5.3. Neuropathia diabetica 5.4. Macroangiopathia diabetica – cardiovascularis szövődmények diabetes mellitusban 6. Diabeteshez társuló kóros állapotok/kísérő betegségek kezelése 6.1. Dyslipidaemia 6.2. Hypertonia diabetes mellitusban 6.3. Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés

7. Diabetes és terhesség

8. Diabetes és műtét

9. Gondozás, betegoktatás, rehabilitáció 10. A diabetes megelőzésének lehetőségei 11. A szakmai irányelv érvényessége 12. Irodalom (összegző munkák)

8

1. Bevezetés, alapvető megfontolások 1.1. A szakmai irányelv megújításának indoka, előzmények

A diabetes mellitus a XXI. század elejének egyik legjelentősebb népegészségügyi problémájává vált és előkelő helyet foglal el a nem fertőző ún. "civilizációs" betegségek sorában. Mérvadó becslés szerint a 2000-ben 171 millióra tartott cukorbetegszám (20 éven felüliek körében) 2030-ra várhatóan 366 millióra fog növekedni. A cukorbetegségnek elsősorban az esetek 90%-át kitevő, a felnőtt korban manifesztálódó, 2-es típusú változata – a jelenlegi prevalencia-adatok és a várható incidencia-növekedés, ill. a társuló cardiovascularis szövődmények folytán - világméretű gondokat okoz.

A cukorbetegség kezelése terén az inzulin felfedezése a XX. század egyik legjelentősebb orvostudományi áttörése volt: a korábban halálos kimenetelű, mai nevezéktan szerint 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyének élete megmenthetővé vált. Az elmúlt közel kilenc évtizedben az inzulinkutatás hatalmas ívet futott be, a harmincas években megjelent az NPHinzulin, az 50-es években pedig a Lente-inzulin. A 80-as éveket a nagyfokban tisztított, monokomponens (MC) sertés inzulinok elterjedése jellemezte, míg a 90-es évek elején a humán inzulin (HM) teljes térhódítása következett be. Néhány éve rendelkezésre állnak az inzulinanalógok különböző képviselői (gyors hatású, hosszú hatású, ill. bifázisos készítmények). A cukorbetegek oralis antidiabetikus kezelési lehetőségei az elmúlt években új hatástani csoportokkal bővültek, s a jelenlegi kutatási eredmények alapján valószínűsíthető, hogy ez a terápiás paletta az elkövetkezendő években még tovább fog bővülni. Az elmúlt években elérhetőkké váltak az inkretintengelyen ható készítmények, egy részüket parenteralisan, más részüket tabletta formájában alkalmazhatjuk. A cukorbetegek kezelési lehetőségei nemcsak a szorosan vett, s egyre korszerűbb antidiabetikus gyógyszerek elérhetőségével, hanem a technikai újdonságok bevezetésével a gyógyászati segédeszközök és a műtéti eljárások terén is rohamosan fejlődött.

9 A diabetes mellitus kórlefolyásának jelentős megváltozása folytán napjainkban a klinikai gondok előterében a késői szövődmények állnak. Így a micro- és macroangiopathiás szövődmények megelőzése és kezelése a mindennapos klinikai cukorbeteg-gondozás egyik igen hangsúlyos területét képezik.

A diabetológia terén a fejlődés rendkívül intenzív és szerteágazó. A kutatás új eredményei a klinikai tevékenységünket napról-napra megújítják. Nemcsak a szorosan vett diabetológiai ténykedésünk között találhatók új terápiás lehetőségek (mind a gyógyszereket, mind a kezelési módszereket tekintve), hanem a diabetes szövődményeivel összefüggésben a határterületi tudományok új eredményei is bevonulnak a mindennapi cukorbeteg-gondozásba. Az előző szakmai irányelv érvényessegének záró dátuma hányatott módon alakult, nem a Magyar Diabetes Társaság hibájából. A GYEMSZI 2012-ben hozzákezdett a szakmai irányelvek felülvizsgálatához és egységesítéséhez, majd 2013-ban azt kérte, hogy a szakmai irányelvünket újítsuk meg, a kidolgozás során kövessük a GYEMSZI ajánlását, s a munkával lehetőség szerint a második félévben készüljünk el. Ez az elgondolás egybeesett a Magyar Diabetes Társaság eredeti elképzelésével, amely szerint a 2011-ben megjelent szakmai irányelvünk érvényességét 2013. december 31. határidőben határoztuk meg. A fentiek alapján a 2010-ben írt, 2011-ben publikált korábbi szakmai irányelvet megújítva ismét összegezzük a klinikai diabetológia legújabb eredményeit. A korábbi (2011) és a jelenlegi szakmai irányelv írói azonosak, most azonban a szerzők névsora egy fővel bővült, igazodva a Szakmai Kollégium Belgyógyászat, endokrinológia, diabetes és anyagcserebetegségek tanácsának összetételéhez. Napjaink tényeken alapuló orvostudományának szelleme megköveteli, hogy az ajánlások mögött kellő szintű evidenciák húzódjanak meg. A szerzők ezt az elvet igyekeztek követni, s számos helyen megadják a terápiás ajánlás „A”-tól „E”-ig terjedő minősítését, rangsorolását. Az irodalmi hivatkozások az egyes fontosabb alfejezetek végén, betűrendben felsorolva találhatók, szöveg közben a hivatkozások számai zárójelben megadva szerepelnek. Az irányelv végén, a 12. fejezetben az összegző jellegű irodalmi hivatkozások lelhetők fel.

10 Az irányelvben azokat a gyógyszereket említjük, amelyek a kézirat összeállításának időpontjában (2013. augusztus) hazánkban (és az Európai Unióban) regisztrálva vannak.

1.2. A szakmai ajánlások (evidenciák) minősítése, rangsorolása.

A szakmai irányelv e téren az ADA (Amerikai Diabetes Társaság) évek óta használt, legutóbb 2013-ban közzétett rangsorolási rendszerét (3) követi (1. táblázat).

1. táblázat. A szakmai ajánlások minősítése az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) rangsorolása alapján (Diabetes Care 36: Suppl 1: S1-2, 2013; cit.3.). Az evidencia szintje

Az evidencia leírása

„A”

Egyértelmű, általánosítható evidencia randomizált kontrollált, megfelelően tervezett és vezetett klinikai tanulmányokból, mint pl.  multicentrikus

tanulmányból

származó evidencia  metaanalízisből származó evidencia, amely magába foglalja a tanulmányok minősítését is jellegű

Nem-experimentális evidencia

(Center

for

markáns

Evidence

Based

Medicine at Oxford által jóváhagyva) Támogató kivitelezett, megfelelő

jellegű

evidenciák

randomizált, statisztikai

erővel

kellően

kontrollált, rendelkező

vizsgálatokból, pl.  kellően kivitelezett, egy vagy több intézetben

végzett

származó evidencia

vizsgálatból

11  metaanalízisből származó evidencia, amely magába foglalja a tanulmányok minősítését is „B”

Támogató

jellegű

evidencia

kellően

kivitelezett kohorsz-tanulmányokból, mint pl.:  kellően

kivitelezett,

prospektív

jellegű, vizsgálatból vagy regiszterből származó evidencia  kellően kivitelezett, metaanalízisből vagy

kohorsz-vizsgálatokból

származó evidencia Támogató

jellegű

evidencia

kellően

kivitelezett eset-kontroll tanulmányokból „C”

Támogató evidencia gyengén kivitelezett vagy kontroll nélküli tanulmányokból, mint pl.:  evidencia

randomizált

klinikai

tanulmányokból, amelyek esetében egy vagy több nagyobb, ill. három vagy

több

kisebb

módszertani

adódóan

gyengeségből

az

eredmények megbízhatósága kétséges  evidencia vizsgálatból, lehetősége kontrollt

obszervációs ahol nagy

a (pl:

használó

jellegű

befolyásolás történelmi eset-kontroll

vizsgálatok)  evidencia esetközlésből vagy néhány esetet felölelő tanulmányból

12 Az

ajánlást

támogató

evidencia

ellentmondásos „E”

Szakértői

konszenzus

vagy

klinikai

tapasztalat A szakmai ajánlások A-B-C szintű minősítése a rendelkezésre álló evidenciák alapján történik. Az „E” minősítés esetén nem áll rendelkezésre evidencia, de ez előfordulhat azon okból eredően is, hogy a vonatkozó vizsgálat kivitelezése nehézséget jelentene, ill. abból eredően is, hogy a rendelkezésre álló evidenciák ellentmondásosak.

Az evidenciák mérlegelése a klinikai döntéshozatalnak csak egy komponensét jelenti. A klinikus mindig egy adott beteget, s nem betegcsoportot kezel. A beteg egyedi sajátosságai (társuló betegségek, életkor, iskolázottsági szint, mozgáskorlátozottság, s mindenekfelett a beteg kívánsága) olyan körülmények, amelyek az ajánlásokban megfogalmazott kezelési céloktól és terápiás stratégiától való eltéréshez vezethetnek.

A szakmai irányelvek döntően a tényeken alapuló orvostudomány (evidence-based medicine) eredményein alapulnak. A tényeken alapuló orvostudomány számos értékes adattal bővítette ismereteinket az elmúlt két évtizedben. A diabetológiai tevékenység egyik alapvető tényét, a jó anyagcsere-kontroll szövődményeket megelőző, ill. azok progresszióját lassító hatását ma már nemcsak véleményként, hanem tényként kezeljük, miután azt 1-es típusú diabetesben a DCCT, 2-es típusú diabetesben pedig a UKPDS eredményei igazolták. Ezeknek a vizsgálatoknak késői utánkövetési eredményeiből ismertük meg a metabolikus memória fogalmát, amelyet ma már szélesebb kontextusban vaszkuláris memóriaként is említhetünk. Az anyagcsere-helyzet és a 2-es típusú diabetes makrovaszkuláris szövődményeinek alakulása terén újabb klinikai vizsgálatok (ADVANCE, ACCORD, VADT, ORIGIN, HEART2D) eredményei bővítették ismereteinket. A STENO-2 vizsgálat a 2-es típusú diabetes intenzív, multifaktoriális kezelésének előnyét dokumentálta a standard kezeléssel szemben. Számos vizsgálat nyomán tudjuk ma, hogy a diabeteshez társuló hypertonia kezelésében kiemelt jelentősége van az ACE-gátlóknak (HOPE, MICRO-HOPE), ill. 2-es típusú diabetesben a nephropathiához csatlakozó hypertonia kezelésében az ARB-nek (IRMA, RENAAL, IDNT, NESTOR). A 2-es típusú diabetest ma megelőzhető betegségként tartjuk számon, több vizsgálat (STOP-NIDDM, DPP, FDPS, DREAM, ACT-NOW, PIPOD, TRIPOD) eredményei

13 alapján. A vércukor-önellenőrzés fontosságát 2-es típusú diabetesben több tanulmány (ROSSO, SHEP) igazolta. A statinok adása 2-es típusú diabetesben ma már szinte kivétel nélkül kötelező, mert ennek előnyét több tanulmány (ACCORD, CARDS) bizonyította. Számos gyógyszer a napi kezelési gyakorlatban elfoglalt helyét annak köszönheti, hogy előnyét randomizált, kontrollált klinikai tanulmányban igazolni lehetett (pioglitazon: PROACTIVE, alfaliponsav: ALADIN). Ugyanígy, randomizált kontrollált tanulmányok eredményei szerint, egyes vélt előnyök szerény vagy hiányzó bizonyítéka alapján a kezelés nem vált a mindennapi gyakorlat kötelező részévé (fenofibrát: FIELD, ACCORD), ill. randomizált, kontrollcsoport vizsgálatok metaanalízise nyomán a készítmény felfüggesztésére, majd kivonására került sor (rosiglitazon). Napjaink jellegzetessége, hogy a forgalomba kerülő új antidiabetikumokkal kapcsolatban

randomizált,

kontrollált

klinikai

tanulmányokon

alapuló

komplex

vizsgálatsorozatot terveznek, ill. végeznek, s ez alapozza meg az új gyógyszer regisztrálását (liraglutid: LEAD, exenatid QW: DURATION, lixisenatid: GET GOAL). A diabetológiai gyógyszerek befogadásával kapcsolatban néhány éve új hatósági előírásként jelent meg, hogy a készítmények kardiovaszkuláris biztonságosságáról megfelelően tervezett, kontrollcsoportos vizsgálatot kell végezni. Az inkretintengelyen ható készítményekkel kapcsolatban ezek a vizsgálatok jelenleg zajlanak (sitagliptin: TECOS, saxagliptin: SAVOR, linagliptin: CAROLINA, CARMELINA, alogliptin: EXAMINE, exenatid QW: EXSCEL, liraglutid: LEADER). Az antidiabetikumok és a daganatos betegségek kockázata napjaink egyik égető kérdése (7). A tisztánlátáshoz nyilvánvalóan olyan klinikai vizsgálatok is szükségesek, amelyek megfelelnek a tényeken alapuló orvostudomány elveinek. Több év telt el addig, amíg a glargin és a daganatos betegségek közötti esetleges összefüggés megnyugtatóan tisztázódott (nem igazolódott). Napjainkban ugyanez a kérdés még nincs nyugvóponton az inkretintengelyen ható készítményekkel, ill. a pioglitazonnal kapcsolatban. A fenti példák a teljesség igénye nélkül szemléltetik, hogy a tényeken alapuló orvostudomány számos vonatkozásban megtermékenyítette, szilárd alapokra helyezte a diabetológiai betegellátást. Ugyanakkor tudnunk kell arról is, hogy a tényeken alapuló

14 orvostudománynak vannak árnyoldalai is, s ezekre is tekintettel kell lennünk akkor, amikor egy gyógyszerről vagy eljárásról véleményt formálunk (13, 14). Az irodalomban hangsúlyt kapott 2012-ben az is, hogy a gyógyszeriparral való együttműködés kapcsán egyre nagyobb igénnyel fogalmazódik meg a szponzorált klinikai vizsgálatokkal szembeni teljes transzparencia igénye (1, 22). Összefoglalva, az alábbiakat érdemes szem előtt tartani:  A tényeken alapuló orvostudomány nélkül az orvosi tevékenység helyessége, indokoltsága bizonytalanabb lenne.  A randomizált, kontrollált klinikai tanulmányokat és a metaanalíziseket eredetiben célszerű tanulmányozni, nem elégséges szóróanyagokból tájékozódni.  Az eredményeket kritikus szemmel kell értékelni.  Nem lehet minden orvosi beavatkozás vagy gyógymód létjogosultságát randomizált, kontrollált klinikai vizsgálattal alátámasztani.  A betegek ellátása során a betegség patofiziológiai alapjainak ismerete alapvetően szükséges, ennek jelentőségét a tényeken alapuló orvostudomány eredményei sem halványíthatják el.  A szakmai irányelv sohasem egy adott betegre vonatkozó, mérlegelés nélkül alkalmazandó útmutatás. A beteg egyéni tulajdonságaira mindig tekintettel kell lenni, s a szakmai irányelvtől adott esetben - megfelelő indok alapján és dokumentált módon - el is lehet térni.  Orvosi döntés előtt az összes körülmény mérlegelése szükséges, a mérlegelés körébe mindig bele kell vonni az adott kérdéssel kapcsolatban rendelkezésre álló evidenciákat és az adott beteg/betegség egyedi tulajdonságait/jellegzetességeit is.  A tényeken alapuló orvostudomány fokozatos térnyerése sohasem iktathatja ki a gondos orvosi mérlegelés szükségességét.

1.3. Az egyénre szabott, individualizált kezelés elve

Az egyénre szabott, individualizált kezelés elvét a szakmai irányelvünk korábbi, 2011-ben publikált változata már tartalmazta. Az elv hangsúlyosan jelent meg az ADA/EASD 2012. évi állásfoglalásában is (11). Fontos körülmény, hogy ez az állásfoglalás - a korábbi ADA/EASD

15 állásfoglalásoktól eltérően - ténylegesen a két tudományos szervezet közös véleményét jelenti. Az állásfoglalás tengelyében a betegközpontú megközelítés áll, ami azt jelenti, hogy a terápia megválasztáskor maximálisan tekintettel kell lenni az adott beteg egyedi körülményeire, tulajdonságaira. A betegközpontú megközelítésből adódik, hogy a kijelölt kezelési célértéket individuálisan kell meghatározni, fenn lehet tartani a korábban sokat hangoztatott glykaemiás kezelés célértéket (HbA1c <7,0%) általános célként, de arra alkalmas betegnél a kezelési cél lehet ennél szigorúbb (alacsonyabb HbA1c-érték), ill. idősebb, szövődményekben vagy társbetegségekben szenvedő, rövidebb várható élettartammal rendelkezők esetén sokkal engedékenyebb (olykor a 8,0% feletti HbA1c-célérték is elfogadható). Így helyesebb talán glykaemiás kezelési célérték (HbA1c <7,0%) helyett kezelési céltartományról (HbA1c 6,08,0%) beszélni. A vércukorcsökkentő terápia megválasztásakor – mérlegelve a beteg egyéni tulajdonságait, kérését - lehetünk szigorúbbak vagy kicsit engedékenyebbek (1. ábra), s minden esetben a választandó gyógyszer előnyeit és alkalmazásának kockázatát kell mérlegelnünk, mielőtt a döntést – a beteggel együtt - meghozzuk.

16

1. ábra A hyperglykaemia kezelési szigorúságának megítélését segítő döntéshozatali elemek ábrázolása. Egy adott körülménnyel kapcsolatos komolyabb aggályt a lejtő magasságának emelkedése jelzi. Eszerint a balra található körülmények esetén szigorúbb erőfeszítések megengedhetők az alacsonyabb HbA1c elérése érdekében, a jobb oldaliak esetén a kevésbé szigorú célértékek javasolhatók. Ahol lehetséges, az ilyen döntéseket a beteggel együtt kell meghozni, a preferenciáik, igényeik és értékeik szerint. A "skála" célja nem a merev alkalmazásra való buzdítás, hanem a klinikai döntés segítése. (Forrás: Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012., cit.11.)

1.4. A szakmai irányelv érvényességi területe

17 A jelenlegi szakmai irányelv a felnőttkori cukorbeteg-ellátás szakmai kérdéseivel foglalkozik. Bár számos területen azonosság mutatkozik a gyermekkori és felnőttkori cukorbetegség között, a gyermekkorban kezdődő és zajló diabetes több olyan speciális problémát vet fel, amely a gyermekgyógyászat kompetenciájába tartozik. Erre való tekintettel a jelenlegi szakmai irányelv nem érinti a gyermekkori diabetes kérdéskörét.

1.5. A diabetes mellitus definíciója A diabetes mellitus (cukorbetegség, cukorbaj) olyan anyagcsere-betegség, amelynek központjában a szénhidrát-anyagcsere zavara áll, de a kórfolyamat következményesen érinti a zsír- és a fehérje-anyagcserét is. A cukorbetegség alapvető oka az inzulin viszonylagos vagy teljes hiánya, ill. az inzulinhatás elmaradása. Bizonyos körülmények között mindkét eltérés együttesen fordulhat elő. A cukorbaj okozta patofiziológiai eltérések számos szerv működését károsíthatják. A cukorbetegségnek ismeretesek heveny és idült (micro- és macroangiopathiás) szövődményei. A diabetes és szövődményeinek kezelése nagy terhet jelent a betegnek és a társadalomnak egyaránt.

A diabetes mellitus elnevezés - mely szószerinti fordításban édes (mellitus), bő vizelést (diabinein = túlcsordulás) jelent - arra a tünetre utal, hogy a vizeletben cukor jelenhet meg. A diabetes

mellitus

diagnózisának

kritériumait

1999-ben

közölte

az

Egészségügyi

Világszervezet (WHO), majd annak megújítását 2006-ban tették közzé (23). Magyarországon is ezt az ajánlást követjük. A cukorbetegség csak látszólag egységes kórkép, a számos típus besorolása, rendszerezése, azaz a diabetes mellitus szindróma felosztása ugyanebben az ajánlásban található meg. A cukorbetegség klinikai tünetei nagyban függenek attól, hogy milyen típusú diabetesről van szó. 1.6. A diabetes mellitus hazai előfordulása Hazánkban a felnőttkorban előforduló cukorbetegség gyakoriságáról - központi regiszter hiányában -

pontos adatokkal nem rendelkezünk (15). A térségünk külföldi adatait, a

világméretű trendet tekintve hazánkban az ismert cukorbetegség gyakorisága 6,0 – 7,0 %-ra becsülhető,

azaz

kb.

hatszázezer-hétszázezer

honfitársunk

szenved

ismert

módon

cukorbetegségben. E betegek döntő (90 %-ot meghaladó arányú) többségének felnőttkori, 2-

18 es típusú diabetese van. A legújabb hazai, reprezentatív szűrővizsgálat eredményei alapján a 20-69 év közötti populációban a diabetes előfordulása 8,65 % volt, ami a teljes 20-69 éves populációra vetítve 7,47 %-os súlyozott előfordulási gyakoriságot jelent (12). Az IDF Diabetes Atlas 2012. évi kiadványában Magyarországon a diabetes-prevalencia (WHO standard szerinti) számadata 6,12%. A nem ismert diabetes és kórmegelőző állapotainak (IFG/IGT) előfordulási gyakoriságáról a Magyar Diabetes Társaság által szervezett, kockázatalapuló szűrés eredményei tudósítanak (21). A felnőtt egyének körében, háziorvosok bevonásával 20102011-ben végzett szűrés első fázisában a nemzetközileg validált FINDRISC kérdőív magyar változatának kitöltésére került sor, második fázisában pedig a ≥12 pontértékekkel rendelkezők körében oralis glukózterhelés (OGTT) történt. A szűrővizsgálatban 70.432 felnőtt, háziorvosi rendelőben bármely okból megjelent személy vett részt. Feldolgozásra 68.476 kérdőív bizonyult alkalmasnak, a kérdőívek között 28.077 (41%) volt 12 pontértékű. Előírás szerinti OGTT 22.846 esetben történt, e csoportban 3.217 fő (14,08%) esetében emelkedett éhomi vércukorszint, 5.663 esetben (24,77%) csökkent glukóztolerancia, 1.750 esetben (7,66%) manifeszt, de a szűrés időpontjáig nem ismert diabetes mellitus volt kórismézhető. Összességében véve az OGTT eredményével rendelkezők között 46,53%-ban diabetes mellitus, vagy kórmegelőző állapota (IGT, IFG) volt megállapítható. A kóros esetek számát a kérdőívet kitöltését elvégző összes egyénre (n=70.432) vonatkoztatva megállapítható, hogy a háziorvosi rendelésen megjelent, diabetesről nem tudó betegek körében 15,09%-ban (10.630/70.432) lehetett a szűrővizsgálat keretein belül korábban nem ismert glukózintoleranciát igazolni. A 2-es típusú diabetes előfordulása az életkorral együtt növekszik, a magasabb életkorú lakosság körében az előfordulási gyakoriság elérheti a 15-20 %-ot is (8). Napjaink jellegzetes gondja, hogy a 2-es típusú diabetes manifesztációja egyre fiatalabb életkor felé tolódik el (2). Ezzel összefüggésben új, korábban nem észlelt diabetes-típus, a gyermek- és ifjúkori 2-es típusú cukorbetegség észlelése már hazánkban sem számít ritkaságnak (16). A rossz irányú változások hátterében elsősorban az elhízás világméretű, látszólag feltartóztathatatlan terjedése áll (19, 20, 24). A 2-es típusú diabetest megelőző glukózintolerancia-stádiumok (IGT, IFG) gyakoriságáról hazánkban kevés adattal rendelkezünk. A hazai reprezentatív szűrés (12)

19 eredményei alapján a 20-69 éves populációban az IFG gyakorisága 4,88 %-nak (súlyozott gyakoriság 4,39%) adódott (a vizsgálat éhomi vércukorérték meghatározásán alapult, így az IGT előfordulásáról adat nem volt nyerhető). A kockázatalapulú diabetes-szűrés hazai eredményei (ld. fent) nemcsak a korábban nem ismert diabetes, hanem kórmegelőző állapotainak előfordulási gyakoriságáról is képet adnak. Európában az IGT prevalenciája néhány országot tekintve 2,2 % és 8,6 % közöttinek adódott. Ezek alapján valószínű, hogy hazánkban az IGT-ben szenvedők száma megközelíti az ismert diabetesben szenvedőkét. Szűrővizsgálatok általános tapasztalata szerint minden ismert cukorbetegre egy fel nem ismert diabetesben szenvedő egyén esik. Ha ezeket az adatokat tekintjük, akkor hazánkban kb. másfél-kétmillió ember szenved ismert vagy ismeretlen módon diabetesben, ill. kórmegelőző állapotaiban. A nemzetközi irodalom az IGT-t és az IFG-t együttesen sokáig prediabetesként említette, utalva arra, hogy a glukózintolerancia e stádiumai a manifeszt 2-es típusú diabetest megelőző állapotoknak tekinthetők (az állapot jelölésére használják az intermediate hyperglycemia [köztes hyperglykaemia] fogalmát is) (9, 10). A metabolikus szindróma nevezéktanilag nem tartozik a prediabetes közé, de jól ismert módon ez az állapot is a diabetes kórfejlődésének korai stádiumát jelenti. A metabolikus szindróma hazai előfordulásáról reprezentatív szűrővizsgálat eredményei tudósítanak: 20-69 éves populációban nők körében a gyakoriság 24,1 %, férfiak körében pedig 26,0 % volt (ATP III kritérium alapján) (18). A prediabetes elnevezés használata a szakirodalomból néhány éve átmenetileg kikerült, s helyette az angol nyelvű irodalomban a diabetes fokozott kockázatát jelző kórállapotok, a magyar irodalomban pedig a diabetes kórmegelőző állapotai elnevezés kezdett meghonosodni. Napjainkban azonban a prediabetes elnevezést ismét egyre gyakrabban használják a szakirodalomban. Az 1-es típusú diabetes incidenciája napjainkban világméretekben növekszik, bár a 2-es típusú diabeteshez viszonyítva a növekedés üteme szerényebb, mert az 1-es típusú diabetes incidencia-emelkedése átlagosan csak évi 3 %-ra tehető. A Magyar Gyermekdiabetes Regiszter közel 30 évre visszanyúló adatokkal rendelkezik, adatai a 0-14 éves populációban előforduló, 18 megyére kiterjedő 1-es típusú diabetesre vonatkoznak. E regiszter adatai szerint az 1-es típusú diabetes incidencia-növekedése hazánkban 1978-2002 között átlagosan évi 5,1 % volt. Az 1989-2009 közötti periódusban 3432 új esetet regisztráltak, az incidencia az 1989-ben talált 7,7/100.000/év-ről 20 év alatt 18,2/100.000/év-re növekedett. A regiszter 2010-től az egész országra kiterjed. Eszerint a legutóbbi, 2011-es incidencia 20 eset/100.000

20 gyermeklakos/év volt. Ez 1,6 ezrelékes prevalenciának felel meg, azaz Magyarországon minden hatszázadik, 15 évnél fiatalabb gyermek diabetesben szenved (4, 5, 6). Napjaink újabb felismerése, hogy 2-es típusú diabetes klinikai képében megjelenhet a lassú kialakulású felnőttkori autoimmun diabetes (LADA) is, amelyet a diagnosztikus lehetőségek bővülésével egyre gyakrabban kórisméznek (17). A LADA prevalenciája a 2-es típusnak kórismézetteken belül a UKPDS adatai alapján 10-15 %-ra tehető, egyes felmérések alapján a hazai gyakoriság a 2-es típusúnak tartott cukorbetegek körében hasonló nagyságrendű lehet.

Irodalom

1. A consensus statement on research misconduct in the UK. BMJ 344: e1111, 2012.

2. Alberti G, Zimmet P, Shaw J, Bloomgarden Z, Kaufman F, Silink M: Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the International Diabetes Federation consensus workshop. Diabetes Care 27: 1798-1811, 2004.

3. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations, 2013. Diabetes Care 36: S1-2, 2013. 4. Gyűrűs É, Soltész Gy: Az 1-es típusú diabetes mellitus incidenciája Európában, a EURODIAB adatai alapján. LAM 14: 399-404, 2004. 5. Gyürüs É, Patterson CC, Soltész Gy. és a Magyar Gyermekdiabetes Epidemiológiai Munkacsoport: „Folyamatosan emelkedő vagy csúcsok és fennsíkok?” A gyermekkori 1-es típusú diabétesz incidenciája Magyarországon. Orvosi Hetilap 152: 1989–2009, 2011. 6. Gyűrűs EK, Patterson C, Soltész G; Hungarian Childhood Diabetes Epidemiology Group: Twenty-one years of prospective incidence of childhood type 1 diabetes in Hungary - the rising trend continues (or peaks and highlands?). Pediatr Diabetes 13: 21-25, 2012.

21 7. Handelsman Y, LeRoith D, Bloomgarden ZT, Dagogo-Jack S, Einhorn D, Garber AJ, Grunberger G, Harrell RM, Gagel RF, Lebovitz HE, McGill JB, Hennekens CH: Diabetes and cancer - an AACE/ACE consensus statement. Endocrine Pract 19: 675693, 2013. 8. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 4th edition, 2009.

9. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th edition, 2012 update.

10. International Diabetes Federation: Global guideline for type 2 diabetes, 2012.

11. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35: 1364-1379, 2012. 12. Jermendy G, Nádas J, Szigethy E, Széles G, Nagy A, Hídvégi T, Paragh G, Ádány R: Prevalence rate of diabetes mellitus and impaired fasting glycemia in Hungary – crosssectional study on nationally representative sample of people aged 20-69 years. Croat Med J 51: 151-156, 2010. 13. Jermendy Gy: Evidence-based medicine: az első tizenöt tapasztalatai. LAM 176: 154159, 2007. 14. Jermendy Gy:

Tényeken alapuló orvostudomány:

fény- és

árnyoldalak a

diabetológiában. Diabetologia Hungarica 21: 135-144, 2013. 15. Kerényi Zs: A diabetes mellitus epidemiológiája. In: Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum (szerk: Halmos T, Jermendy Gy). Medicina Kiadó, Budapest, 2002. pp. 5571.

22 16. Körner A, Madácsy L: Rising tide of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance among Hungarian children and adolescents. Diabetologia Hungarica 10 Suppl 2: 22-27, 2002. 17. Pánczél P, Külkey O, Luczay A, Bornemisza B, Illyés Gy, Halmos T, Baranyi É, Blatniczky L, Mészáros J, Kerényi Zs, Gerő L, Tamás Gy, Hosszúfalusi N, Horváth L, Madácsy L, Romics L: Hasnyálmirigy-szigetsejt elleni antitestek vizsgálata a klinikai gyakorlatban. Orv Hetil 140: 2695-2701, 1999. 18. Szigethy E, Széles G, Horváth A, Hidvégi T, Jermendy G, Paragh G, Blaskó G, Ádány R, Vokó Z: Epidemiology of the metabolic syndrome in Hungary. Public Health 126: 143-149, 2012.

19. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J: IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 94: 311-321, 2011.

20. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H: Global prevalence of diabetes. Estimate for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 27: 1047-1053, 2004. 21. Winkler G, Hidvégi T, Vándorfi Gy, Balogh S, Jermendy Gy: Prevalence of unknown abnormal glucose tolerance in adult patients cared by general practitioners in Hungary. Results of a risk-stratified screening based on FINDRISC questionnaire. Med Sci Monit 19: 67-72, 2013. 22. Winkler G, Barkai L: Gyógyszeripar és betegellátás, avagy mennyire bízhatunk a gyógyszerekben. Diabetologia Hungarica 21: 145-150, 2013.

23. World Health Organization: Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. Report of a WHO consultation. WHO, Geneva, 2006.

24. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J: Global and societal implications of diabetes epidemic. Nature 414: 782-787, 2001.

23

2. A diabetes mellitus diagnózisa és klasszifikációja

2.1. A diabetes mellitus diagnózisa A diabetes mellitus kórisméjét általában a klinikai tünetek keltette gyanú alapján, máskor szűrővizsgálat keretén belül végzett vércukor-meghatározás eredménye biztosítja. A cukorbetegség klasszikus klinikai tünete a polyuria (a vizelet mennyiségének megnövekedése), a polydipsia (fokozott folyadékfelvétel az állandó szomjúságérzés miatt) és az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. A fogyás kialakulhat átlagos, fokozott (polyphagia), vagy rossz étvágy mellett. Fentieken kívül a beteg panaszkodhat fáradtságra, az étvágytalanság mellett hányingerre, hányásra; ez utóbbiak már a ketosis tünetei lehetnek. Időnként homályos látás lép fel, amelyet a szemlencsének a hyperosmolaris csarnokvíz miatt megváltozott fénytörése okoz. Nőkön gyakran pruritus vulvae, férfiakon ritkán balanitis alakulhat ki. Visszatérő, nehezen gyógyuló infekciók is felhívhatják a figyelmet a cukorbajra. Olykor lábikragörcs, vagy a kézujjakon zsibbadás jelentkezik. Súlyos esetben a kialakuló hyperglykaemiás ketoacidosis vagy a nem-ketotikus hyperosmolaris állapot tudatzavarhoz, eszméletvesztéshez vezethet, és kezelés nélkül halált okozhat.

Elsősorban a 2-es típusú

diabetes azonban gyakran lehet tünetszegény, ilyenkor a diagnózis egy már elszenvedett szövődmény – myocardialis infarctus, stroke – kapcsán derülhet ki.

2.1.1. Vércukor-meghatározás indokolt 

Diabetesre utaló tünetek (polyuria, polydipsia, más okkal nem megmagyarázható fogyás, pruritus vulvae, balanitis) fennállása, ill. súlyos tudatzavar, vagy coma esetén.

Ez esetekben egyetlen vércukor-meghatározás eredménye diagnosztikus lehet, ugyanis ilyen esetekben a vércukor magas, s a vizeletben is cukor mutatható ki. 

Veszélyeztetett egyének (45 év feletti korúak, pozitív családi anamnézissel rendelkezők, elhízottak, hyperlipidaemiások, hypertoniások, nagy magzatot szülő

24 nők,

anamnézisben

gesztációs

diabetes,

kórelőzményben

cardiovascularis

megbetegedés) esetében. Tünetmentes egyének esetén a diabetes kórisméjét sohasem szabad egyetlen kóros vércukorérték alapján kimondani. Követelmény, hogy ilyen esetben legalább egy további, más alkalommal történő vizsgálat eredménye is kóros legyen. Epidemiológiai vizsgálatok céljára az éhomi vércukor-meghatározás önmagában elfogadható. Sokkal megbízhatóbb és költséghatékony módszer azonban az ún. kockázatalapú szűrés, amelynek keretén belül kérdőíves (pl. FINDRISC) előszűrést követően a veszélyeztetett egyének körében az előírás szerinti orális glukóztolerancia teszt (OGTT, ld. később) elvégzése ajánlott. Egyedi esetekben mindig OGTT végzendő, melynek kapcsán az éhomi és a terhelés után 2 órával vett vérmintából határozandó meg a vércukor értéke (24). A diabetes diagnózisa terén az elmúlt években a HbA1c-meghatározás jelentősége került az előtérbe (3). Az ADA, a WHO és az IDF jelenlegi ajánlása szerint a standard meghatározási módszerrel mért ≥6,5% HbA1c-érték a diabetes diagnózisát biztosítja (3, 17). 2.1.2. Diabetes mellitus állapítható meg  Ha klasszikus tünetek figyelhetők meg, és -

az éhomi (az utolsó energia-felvételt követően minimum 10 óra múlva mért) vércukorszint kóros, azaz értéke vénás plazmában, enzimatikus módszerrel meghatározva eléri, vagy meghaladja a 7,0 mmol/l értéket, vagy

-

étkezés után bármely időpontban mért (random) vércukorszint eléri, vagy meghaladja a 11,1 mmol/l értéket.

 Ha klasszikus tünetek hiányában -

az éhomi vércukorszint értéke két különböző alkalommal mérve eléri, vagy meghaladja a 7,0 mmol/l értéket;

25 -

az OGTT kapcsán az éhomi vércukor eléri vagy meghaladja a 7,0 mmol/l értéket és/vagy a 120 perces érték eléri vagy meghaladja a 11,1 mmol/l értéket (a kóros terhelési eredmény egy másik időpontban végzett méréssel megerősítendő);

-

a standard módon mért HbA1c-érték ≥6,5% (az ADA, a WHO és az IDF ajánlása nyomán, hazánkban diagnózis céljára még kevésbé terjedt el).

A vércukorérték alapján történő diagnózis megállapításához professzionális szintű laboratóriumi meghatározás szükséges (22, 24). Bár a kisméretű, hordozható, a cukorbetegek ellenőrzésére

vagy

önellenőrzésre

használt

vércukormérők

mérési

megbízhatósága

napjainkban sokkal jobb, mint évekkel ezelőtt, a jelenleg érvényes szakmai állásfoglalás szerint glukometer mérési eredménye alapján a cukorbetegség kórisméjét megállapítani nem lehet. 2.1.3. A glukóz-intolerancia stádiumai A szénhidrátanyagcsere-zavar stádiumait az éhomi vércukorszint és az OGTT 2 órás értéke alapján állapíthatjuk meg (2. táblázat).

2.1.3.1. Diabetes mellitus A diabetes mellitus klasszifikációja etiológiai csoportosításra törekszik, ezek szerint több diabetes-típus különíthető el (2. ábra). A diabetes két alapvető típusa az 1-es típusú és a 2-es típusú diabetes mellitus (korábban IDDM: inzulindependens diabetes mellitus, ill. NIDDM: nem-inzulindependens diabetes mellitus). Külön csoportot képeznek az egyéb, specifikus típusok és a gesztációs diabetes mellitus. Az egyes diabetes-típusok megállapításánál nincs jelentősége annak, hogy aktuálisan milyen terápiával kezelik a beteget (pl. a 2-es típusú diabetes típusa nem változik akkor, ha az orális antidiabetikus kezelés helyére inzulinterápia lép).

26

2. ábra. A glukózanyagcsere rendellenességei: típusok és stádiumok (Forrás: Diabetes Care 34 Suppl 1, 2013, cit.3.. *Előfordul, hogy ketoacidosis tünetei után rövid időn belül normoglykaemia detektálható, s antidiabetikus gyógyszeres kezelés nem szükséges („honeymoon” periódus); **Ritkán előfordul, hogy ide tartozó betegek esetében a túléléshez inzulin adása válik szükségessé (pl. Vacor mérgezés, 1-es típusú diabetes kialakulása terhesség alatt).

2.1.3.2. Károsodott glukózreguláció: emelkedett éhomi vércukor (IFG) és csökkent glukóztolerancia (IGT)

A diabetes mellitus diagnosztikus kritériumát el nem érő, de a fiziológiás értékektől eltérő vércukorszintek a szénhidrát-anyagcsere enyhébb zavarára utalhatnak. Az emelkedett éhomi vércukorszint (impaired fasting glycaemia, IFG) és a csökkent glukóztolerancia (impaired glucose tolerance, IGT) a cukoranyagcsere átmeneti állapotai a normális glukóztolerancia és a diabetes mellitus között. Az IFG és az IGT egymással nem helyettesíthető fogalom. Az IFG az éhomi, az IGT pedig a postprandialis állapotnak az élettanitól való eltérését jelenti. Az IFG-t és IGT-t együttesen károsodott glukózreguláció (impaired glucose regulation), ill. prediabetes névvel jelölték sokáig. Az irodalomban használatos a köztes hyperglykaemia (intermediate hyperglycemia), ill. a diabetes fokozott kockázatát jelző állapotok elnevezés is (13, 20, 21).

27 IFG (emelkedett éhomi vércukor) állapítható meg, ha az éhomi plazma glukóz értéke 6,1 mmol/l vagy nagyobb, de kisebb, mint 7,0 mmol/l. Egyedi esetekben minden emelkedett éhomi vércukor (IFG) esetén indokolt az OGTT elvégzése. Ennek elvégzésekor a 2 órás érték alapján az adott egyén lehet IGT-s, vagy diabeteszes is, de ez utóbbi két kategóriát csak az OGTT eredménye alapján lehet kimondani. Ha a 2 órás vércukorérték normális, IFG állapítható meg, s az egyén követése ajánlott.

Meg kell jegyezni, hogy 2003 második felében az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) az éhomi vércukor normális-kóros határát 5,5 mmol/l-re (vénás plazma érték) javasolta leszállítani, következésképpen az IFG kritériuma ezek szerint az 5,6 – 6,9 mmol/l közötti tartomány lenne. Az új határérték helyességét a szakirodalom erősen vitatja, s az egyelőre Európában nem terjedt el, s azt a WHO sem fogadta el. A metabolikus szindróma legújabb, 2005-ben közétett diagnosztikai kritériumrendszere azonban már tekintettel volt erre a módosító javaslatra (10, 11).

IGT (csökkent glukóztolerancia) csak OGTT-vel ismerhető fel. IGT akkor állapítható meg, ha az éhomi vércukorszint <7,0 mmol/l és az OGTT 2 órás értéke ≥ 7,8 mmol/l, de < 11,1 mmol/l (egyszerűbben kifejezve 7,8-11,0 mmol/l közötti, beleértve természetesen a két szélső értéket). Abban az esetben, ha a 2 órás érték megfelel az IGT-nek és az éhomi vércukorérték 6,1 – 6,9 mmol/l közé esik, akkor IGT + IFG együttes fennállása állapítható meg. Ha az éhomi vércukor ≤6,0 mmol/l és a terhelés utáni 120 perces vércukorérték 7,8 – 11,0 mmol/l közötti, akkor izolált IGT állapítható meg.

Az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) 2010-ben ajánlást tett közzé, amely javasolta a HbA1c-érték bevonását a diagnosztikai kritériumrendszerbe (diabetesre jellemző érték ≥6,5%, fokozott diabetes-kockázatra utaló érték 5,7 – 6,4%). A javaslatot a WHO 2011-ben, az IDF 2012-ben elfogadta azzal, hogy a standard módon mért, a 6,5%-ot elérő vagy meghaladó HbA1c-érték diagnosztikus a diabetes jelenlétére, az 5,7-6,4% közötti tartomány jelentőségéről egyelőre kevés adattal rendelkezünk. Hazánkban diagnosztikai célra a HbA1c-meghatározás mind ez ideig nem terjedt el.

28 Az OGTT helyes kivitelezésének kritériumai (1) 

A vizsgálatot reggel, éhomra kell végezni, előzetes (minimum 10 órán keresztüli) koplalást követően.



A terhelést megelőző 3 napon keresztül korlátozás nélküli, de legalább 150 gramm szénhidrátot tartalmazó étrend tartása szükséges.



A vizsgálatot megelőző napokban a terhelendő személynek átlagos fizikai tevékenységet kell végeznie.



A vizsgálatot nyugalmi körülmények között, dohányzás és fizikai aktivitás mellőzésével kell lebonyolítani.



A vizsgálat eredményét és értékelését esetleg befolyásoló tényezők (infekciók, gyógyszerhatások, stb.) fennállását figyelembe kell venni – egyes esetekben indokolt lehet a terheléses vizsgálat halasztása is.



A teszt elvégzéséhez szükséges 75 gramm glukózt 250-300 ml vízben feloldva, 5 perc alatt kell elfogyasztani (gyermekek számára 1,75 gramm/testtömeg kg, de maximum 75 gramm tesztdózis ajánlott).



A szénhidrát-anyagcsere kategorizálásához elégséges a terheléses vizsgálat 0. és 120. percében mért értéket figyelembe venni. Egyéb klinikai és experimentális célok további időpontokban történő vizsgálatot is indokolttá tehetnek.

2.1.3.3. Normoglykaemia

Élettani körülmények között - nem terhes állapotban - az éhomi vércukorszint ≤6,0 mmol/l és az OGTT 2 órás értéke <7,8 mmol/l. A WHO 2006. évi ajánlása nem ad meg pontos számadatot a normoglykaemia definiálására, csupán azt tünteti fel, hogy normoglykaemiának tekintendő az az állapot, amely esetében a diabetes mellitus és a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának kockázata kicsi (a vércukor-számértékek pedig a köztes hyperglykaemiára jellemző számértékek alatt maradnak).

2.1.4. A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumrendszere

29 A metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes között szoros patogenetikai összefüggés van, ezért érdemes e helyen a metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumrendszerét is megadni (5, 6). Noha a metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes patogenézise számos vonatkozásban közös, nevezéktanilag a két betegség nem azonos, hanem azok egy időben elnyúló kórfejlődés kezdeti (metabolikus szindróma) és végállapotát (manifeszt 2-es típusú diabetes) jelzik. A metabolikus szindróma elmélete néhány évvel ezelőtt erősen vitatottá vált, 2010-ben a WHO, 2011-ben a Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja is áttekintette a metabolikus szindróma klinikai jelentőségét (1, 4, 14, 19). Ennek nyomán megállapítható, hogy  A metabolikus szindrómát klinikai diagnózisként nem lehet használni.  A metabolikus szindrómát betegség-megelőző állapotnak kell értelmezni, így az nem foglalhatja magába a diabetest vagy az ismert kardiovaszkuláris betegséget.  A metabolikus szindrómát inkább edukációs koncepcióként kell hasznosítani, a metabolikus szindróma klinikai gyakorlati haszna erősen korlátozott.

A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumrendszerei közül a legutóbbi, 2009-ben publikált, ún. harmonizációs kritériumrendszert a 3. táblázat tünteti fel (2). E kritériumrendszer jellegzetessége, hogy az öt kóros eltérés egyenrangú, s bármelyik három kóros eltérés együttes jelenléte megalapozza a metabolikus szindróma diagnózisát. Továbbá: a haskörfogat számszerű kóros értékét tekintve jelentős etnikai különbségek lelhetők fel (4. táblázat), s a kaukázusi népességnél elkülönül egy alacsonyabb és egy magasabb határérték, amely eltérő kockázatot jelent.

2.1.5. Teendők a diabetes mellitus kórisméjének megállapítását követően



El kell kezdeni a diétás oktatást és - sürgősségi állapotoktól eltekintve -

bizonyos

időtartamú megfigyelési idő eltelte után - ha szükséges - a gyógyszeres kezelést. 

El kell kezdeni a betegnevelést.



Célokat kell kitűzni az anyagcsere-beállításra vonatkozóan, a célnak mindig egyénre szabottnak kell lenni.



Törekedni kell a diabetes mellitus korrekt klasszifikációjára.

30 2.

táblázat.

A

normális

glukóztolerancia

és

a

szénhidrátanyagcsere-zavarok

diagnosztikai kritériumai (WHO, 2006., cit. 24.) A szénhidrát-anyagcsere állapota

Glukózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratóriumi mérés)

Normális glukóztolerancia: Éhomi vércukorszint

≤ 6,0

OGTT 2 órás érték

< 7,8

Emelkedett éhomi vércukor (IFG) Éhomi vércukorszint és

≥ 6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1-6,9)

OGTT 2 órás érték

< 7,8

Csökkent glukóztolerancia (IGT)* Éhomi vércukorszint és

≤ 7,0

OGTT 2 órás érték

≥ 7,8 de < 11,1 (azaz: 7,8-11,0)

Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint vagy

≥ 7,0

OGTT 2 órás érték

≥ 11,1

OGTT: orális glukóztolerancia teszt (kivitelezésének módja: ld. a szöveget) *Ha a 2 órás értéket nem mérik, akkor a kórisme bizonytalan marad. Abban az esetben, ha a 2 órás érték megfelel az IGT-nek és az éhomi vércukorérték <6,0 mmol/l, akkor izolált IGT áll fenn. Az IGT egyéb esetei IFG és IGT együttes fennállását valósítják meg, a hivatalos nevezéktan azonban csak az IGT kategória nevet használja.

31 3.

táblázat.

A

metabolikus

szindróma

ún.

harmonizációs

diagnosztikai

kritériumrendszere (2009, cit.2.). Bármely három kóros érték együttes jelenléte esetén a metabolikus szindróma diagnózisa megállapítható. Mért változó

Kóros érték

Kóros haskörfogat*

etnikum- és ország-specifikus értékek (ld. 4. táblázat)

Kóros triglyceridérték

≥1,70 mmol/l

(vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés**) Kóros HDL-cholesterinérték

<1,0 mmol/l (férfiak)

(vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés**)

<1,3 mmol/l (nők)

Kóros vérnyomásérték

≥130 Hgmm systolés és/vagy

(vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés)

≥85 Hgmm diastolés érték

Kóros éhomi vércukor

≥5,6 mmol/l

(vagy emiatt folytatott gyógyszeres kezelés***) *Európai származású egyének esetében akár az IDF, akár az AHA/NHLBI határértéket használni lehet mindaddig, amíg újabb adatok nem állnak rendelkezésre. ** fibrátok, nikonitsav: magas triglyceridérték vagy alacsony HDL-cholesterin miatt; omega-3-zsírsav: magas triglyceridérték miatt ***a legtöbb 2-es típusú diabeteszes betegnek metabolikus szindrómája van a jelenlegi kritérium alapján

32 4. táblázat. A kóros haskörfogat jelenleg ajánlott értékei az abdominális típusú elhízás jellemzésére (cit.2.) Népesség

Társaság/szervezet

Férfiak (cm)

Nők (cm)

Europid

IDF

≥94

≥80

Europid

WHO

≥94 (kockázat nő)

≥80 (kockázat nő)

≥102 (kockázat

≥88 (kockázat tovább

tovább nő)

nő)

Egyesült Államok

AHA/NHLBI (ATP III)

≥102

≥88

Kanada

Health Canada

≥102

≥88

Európa

European

≥102

≥88

Cardiovascular Societies Ázsia (Japán is)

IDF

≥90

≥80

Ázsia

WHO

≥90

≥80

Japán

Japanese

Obesity ≥85

≥90

Society Kína

Cooperative Task Force

≥85

≥80

Közép-Kelet,

IDF

≥94

≥80

IDF

≥94

≥80

Dél- IDF

≥90

≥80

Mediterrán országok Szahara-alatti afrikai országok Közép-

és

Amerika

2.2. A diabetes mellitus klasszifikációja

Az 1999-ben közétett klasszifikáció aetiológiai csoportosításra törekszik (5. táblázat) (23). A diabetes klasszifikációja átlagos esetben nem okoz nehézséget. Mindig vannak azonban olyan

33 esetek, ahol a klasszifikáció nehéz, de ebben az esetben sem szabad késlekedni a kezelés megkezdésével.

2.2.1.

1-es típusú diabetes

A béta-sejtek károsodása olyan diabetes mellitus létrejöttét eredményezik, ahol az érintett egyén életben maradásához inzulin alkalmazása szükséges. Inzulin nélkül ketoacidoticus coma, végül halál következik be. A kórkép általában klasszikus klinikai tünetekkel, zömében 35 év előtt manifesztálódik (korábbi nomenklatura: IDDM), de az életkor alapján önmagában nem lehet a diabetes típusát megállapítani. Az 1-es típusú diabetest a korai stádiumban autoimmun folyamat fennálltát jelző autoantitestek (szigetsejt-, anti-GAD-, tirozinfoszfatáz-, vagy inzulin-ellenes antitestek) kimutathatósága jellemzi. Az 1-es típusú diabetesre gyermekek és serdülők esetén a klinikai kép gyors pogresszója jellemző, bár a betegségre vezető autoimmun folyamat lényegesen korábban elkezdődik. Felnőttkorban ismeretesek lassan kialakuló formák is, amelyeket latens autoimmun formaként (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) írtak le (12). A pancreas bétasejt-funkciójának károsodására a Cpeptid-mérés eredményeiből lehet következtetést levonni. A genetikai sajátosságok, az autoantitest-profil és az inzulin- (C-peptid-) szekréció vizsgálata alapján a LADA nem önálló kórkép, hanem az 1-es típusú diabetes mellitus lassú progressziójú formája és ezért kórismézésekor inzulinkezelése indokolt. Klinikailag a 2-es típustól az elkülönítése nehéz lehet, dignózisában az autoantitest (GADA, ICA) kimutatása a döntő. Az 1-es típusú diabetesben szenvedők egy részénél más autoimmun betegségek (Basedow-Graves-betegség, Hashimoto-thyreoditis, Addison-kór, gluténszenzitív enteropathia) társulása is kimutatható. Az 1-es típusú diabetesnek vannak olyan formái is, ahol a kóreredet nem ismert és nem mutatható ki autoimmun folyamat jelenléte sem. Ezeket az eseteket „idiopathiás 1-es típusú diabetes” formaként jelölik. Ez a forma gyakrabban észlelhető ázsiai, ill. afrikai származású egyénekben.

2.2.2.

2-es típusú diabetes

34 A diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez, ezek közül valamelyik kórtani folyamat az adott esetben meghatározó lehet. Típusos esetben klasszikus tünetek nélkül, elhízáshoz társulóan, 35 év felett jelenik meg (korábbi nomenklatura: NIDDM).

2.2.3

Egyéb speciális diabetes-formák

E csoportban a béta-sejt-működés genetikai zavarai (MODY, MIDD), az inzulinhatás genetikai zavarai, a pancreas exocrin állományának megbetegedéseihez társuló formák, endocrinopathiákhoz csatlakozó, gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta, infekciókhoz társuló formák, ill. az immungenézisű diabetes szokatlan formái, és más, esetenként diabetesszel társuló genetikai szindrómák találhatók.

Jelentőségüknél fogva külön említést érdemelnek az ún. monogénes diabetes-formák (7, 8, 9, 15). A monogénes diabetesek, amelyekből ma mintegy 20 ismert, egyetlen gén mutációja következtében alakulnak ki. A diabetes szindrómának legalább 1-2%-át reprezentálják, gyakori, hogy a diabetes manifesztációjakor ezt a diabetes-formát nem ismerik fel. A monogénes diabetesek rendkívüli mértékben aluldiagnosztizáltak. Akkor kerül előtérbe a monogénes diabetes-forma lehetősége, ha atípusos 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellett autoszómális domináns vagy anyai ágon öröklődő diabéteszesetek fordulnak elő egy családban, vagy ha a diabetes az élet első 6-9. hónapjában alakul ki. A családi halmozódás hiánya azonban nem zárja ki a monogénes diabetes lehetőségét, mivel gyakoriak a de novo mutációk. A monogénes diabetes-formák közé tartozó különböző MODY-k (Maturity-Onset Diabetes of the Young) genetikai hátterében legalább 10 gén mutációja áll (15, 18). Ezen diabetes-formákban általában nincs szükség inzulinkezelésre, jellemző a fiatalkori, a 25. életév előtti kezdet, a kifejezett családi halmozódás. A GCK-MODY (korábban MODY2) hátterében a glukokináz-gén heterozigóta inaktiváló mutációi állnak, míg az ún. transzkripciós-faktor MODY-k, (HNF1A, HNF4A, HNF1B, IPF, NeuroD1) a béta-sejtfejlődést és -működést befolyásoló gének mutációi következtében alakulnak ki. A MODY

35 esetek mintegy 10%-ában nem ismert, hogy mely gén mutációja következtében alakul ki a MODY (MODY X). A GCK-MODY esetében kezelésre általában nincs szükség, a szövődmények nem jellemzőek. Ezzel szemben a leggyakoribb MODY, a HNF1A-MODY esetében szövődmények alakulnak ki, a vércukorszintek gyorsan emelkednek. Jellemző ezen MODYtípus szulfanilurea-érzékenysége, az érzékenység kb. négyszerese a szokásosnak. Ezen betegek többsége egy idő után inzulinra szorul. Hazánkban 2009-től van lehetőség a leggyakoribb

MODY-k,

a

GCK-MODY,

HNF4A-

és

HNF1A-MODY

genetikai

diagnosztizálására (részletek: www.diabet.hu). Az anyai ágon öröklődő MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness) a mitokondriális DNS-ben bekövetkező mutáció miatt alakul ki. Szenzoneuronális süketség vagy nagyothallás és a klinikai tünetek nagy változatossága jellemzi ezt a diabetes-formát (16). Neonatalis diabetesről beszélünk akkor, ha a diabetes az élet első hat hónapjában manifesztálódik (8). Ez a diabetes lehet permanens vagy tranziens jellegű. Az esetek mintegy felében spontán javulás észlelhető (tranziens neonatalis diabetes, TNDM), míg az esetek másik felében a diabetes perzisztál (permanens neonatalis diabetes mellitus, PNDM). Korábban ezeket a betegeket 1-es típusúnak tartották, ma tudjuk, hogy leggyakrabban monogénes diabéteszről van szó. A PNDM genetikai hátterében az esetek felében a béta-sejt ATP-szenzitív káliumcsatornájának KIR6.2 alegységét kódoló KCNJ11 gén, illetve a SUR1 alegységet kódoló ABCC8 gén mutációi állnak. Ezek a cukorbetegek legtöbbször jól kezelhetők nagy dózisú szulfanilurea-terápiával. Akár évtizedekkel a diabetes kialakulását követően is sikerrel átállítható a betegek többsége inzulinról szulfanilureára. Leírták már a KCNJ11 gén mutációja által okozott diabetes terhesség alatti sikeres szulfanilurea-kezelését is (9).

Monogénes diabetes-formákat már Magyarországon is leírtak, diagnosztizáltak. A genetikai diagnózis megállapítása lehetővé teszi az egyénre szabott, hatékony terápia megtervezését (pl. inzulin helyett szulfanilurea), a prognózis meghatározását, a család részére pedig a genetikai tanácsadást.A genetikai vizsgálatok ma még drágák, így fontos, hogy

36 kiválasszuk, hogy melyik monogénes diabetes valószínűsíthető. Ebben segítséget nyújthat néhány biomarker is. A hsCRP szintje HNF1A-MODY-ban határérték alatti, ilyen értékek valószínűsítik ezt a monogénes diabetest. Az ún. MODY-kalkulátor néhány egyszerű paraméter megadásával kiszámolja a MODY pozitív prediktív értékét, megkönnyíti a MODY diagnosztizálását fiatal korban (www.diabetesgenes.org).

2.2.4

A

Gesztációs diabetes

gesztációs

diabetes

olyan,

különböző

súlyosságú

hyperglykaemiát

okozó

szénhidrátanyagcsere-zavar, amely első ízben a terhesség során kezdődik, vagy kerül felismerésre. Fogalma nem zárja ki annak a lehetőségét, hogy a glukóz-intolerancia már a terhesség előtt is fennállt, csak korábban nem került kórismézésre. A meghatározás nem tesz különbséget aszerint, hogy az állapot igényel-e inzulinkezelést, vagy sem, ill. hogy fennáll-e a terhességet követően is, vagy sem.

A terhesek általános diabetes-szűrését a terhesség 24-28. hetében indokolt elvégezni. A szűrést a 75 gramm glukózzal történő, standard oralis terhelés (OGTT) formájában kell lebonyolítani. Gesztációs diabeteszesnek kell tekinteni azokat a terheseket, akik a WHOfeltételek alapján diabeteszesnek, vagy IGT-s állapotúnak minősülnek. Fokozott ellenőrzést és életmódbeli irányítást igényelnek azonban az IFG állapotúnak minősülő terhesek is.

Szülés után leghamarabb 6 héttel, általános esetben ennél később, újabb OGTT végzendő, a reklasszifikáció céljából. A reklasszifikációt elősegítő OGTT eredménye lehet normális, de a terhelés utáni 2 órás érték alapján IGT, vagy diabetes is megállapítható.

A gesztációs diabetesben szenvedő terhes egy később manifesztálódó diabetes szempontjából fokozott kockázatú egyénnek tekintendő akkor is, ha a reklasszifikáció során normális glukóztolerancia állapítható meg.

37 5. táblázat. A szénhidrátanyagcsere-zavarok aetiológiai klasszifikációja (WHO, 1999) 

1-es típusú diabetes mellitus (béta-sejt károsodás következtében általában abszolút inzulinhiány áll elő)



-

autoimmun mechanizmusú

-

idiopathiás

2-es

típusú

diabetes

(a

diabetes

széles

tartományát

átfogja,

a

dominálóan

inzulinrezisztencián alapuló, relatív inzulinhiánnyal társuló formáktól, az elsődlegesen szekréciós zavarra visszavezethető, inzulinrezisztenciával társuló vagy anélkül megjelenő formákig) 

Egyéb speciális típusok



-

a béta-sejt működés genetikai zavarai

-

az inzulinhatás genetikai zavarai

-

a pancreas exocrin részének megbetegedéseihez társuló formák

-

endocrinopathiák

-

gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta típusok

-

infekciókhoz társuló

-

az immungenezisű diabetes szokatlan formái

-

más, esetenként diabetesszel társuló genetikai szindrómák

Gesztációs diabetes

Irodalom 1. A metabolikus szindróma klinikai jelentősége 2011-ben. A Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportjának állásfoglalása (szerk: Jermendy Gy, írta: Barkai L, Halmos T, Hidvégi T, Jermendy Gy, Korányi L, Madácsy L, Pados Gy, Winkler G). Diabetologia Hungarica 19: 161-172, 2011.

38 2. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr.: Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Circulation 120: 1640-1645, 2009.

3. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations, 2013. Diabetes Care 36: Suppl.1, 2013.

4. Borch-Johnsen K, Wareham N: The rise and fall of the metabolic syndrome. Diabetologia 53: 597-599, 2010. 5. Després JP, Cartier A, Côté M, Arsenault BJ: The concept of cardiometabolic risk: Bridging the fields of diabetology and cardiology. Ann Med 40: 514-523, 2008. 6. Després JP, Lemieux I: Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 444: 881887, 2006. 7. Gaál Zs, Kántor I, Somogyi A, Farkas K, Jermendy Gy, Dicső F, Valenta B: A MODY klinikai és genetikai heterogenitása. Diabetologia Hungarica 11: 261-263, 2003. 8. Gaál Z, Bakó B, Gárdus D, Gaál B, Spisák N, Balogh I: Neonatalis diabetes hátterének felnőttkori identifikálása. Diabetologia Hungarica 21: 7-14, 2013.

9. Gaal Z, Klupa T, Kantor I, Mlynarsky W, Albert L, Tolloczko J, Balogh I, Czajkowski K, Malecki M: Sulfonylurea use during entire pregnancy in diabetes because KCNJ11 mutation: A report of two cases. Diabetes Care 35: e1, 2012. 10. Halmos T, Kautzky L, Suba I: Metabolicus syndroma. Medicina Kiadó, Budapest, 2005. 11. Halmos T, Kautzky L, Suba I: Mítosz vagy valóság? A metabolikus szindróma legújabb szemlélete. Tudomány Kiadó, Budapest, 2011.

39

12. Hosszúfalusi N, Vatay Á, Rajczy K, Prohászka Z, Pozsonyi É, Horváth L, Grósz A, Gerő L, Madácsy L, Romics L, Karádi I, Füst G, Pánczél P: Similar genetic features and different autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult onset type 1 diabetes with rapid progression. Diabetes Care 26: 452-457, 2003. 13. Jermendy Gy: A praediabetes klinikai jelentősége. Magyar Belorv Arch 62: 435-444, 2009. 14. Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportja (Halmos T, Hidvégi T, Jermendy Gy, Káplár M, Korányi L, Pados Gy, Paragh Gy, Zajkás G): A metabolikus szindróma definíciója, diagnosztikai kritériumrendszere és szűrése. Orv Hetil 143: 785-788, 2002.

15. Malecki MT: The search for undiagnosed MODY patients: what is the next step? Diabetologia 53: 2465-2467, 2010. 16. Pánczél P, Hosszúfalusi N, Vatay Á, Horváth L, Karczagi V, Horváth R, Bende I, Palik É, Várkonyi J, Karádi I, Romics L: Mitochondrialis génmutációhoz társuló diabetes mellitus: az első magyarországi család leírása. Diabetologia Hungarica 12: 199-206, 2004.

17. Report of a World Health Organization Consultation. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 93: 299-309, 2011.

18. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S, Campbell MJ, Hyde C, Hattersley AT: The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes,. Diabetologia 55: 1265-1272, 2012.

19. Simmons RK, Alberti KG, Gale EA, Colagiuri S, Tuomilehto J, Qiao Q, Ramachandran A, Tajima N, Brajkovich Mirchov I, Ben-Nakhi A, Reaven G, Hama

40 Sambo B, Mendis S, Roglic G: The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 53: 600-605, 2010. 20. Tabák AG, Jokela M, Akbaraly TN, Brunner EJ, Kivimäki M, Witte DR: Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet 373: 2215-2221, 2009. 21. Tabák AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimäki M: Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet 379: 2279-2290, 2012.

22. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26: 3160-3167, 2003.

23. WHO: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, 1999. Magyar nyelvű szöveghű fordítása: Diabetologia Hungarica 8 Suppl 2: 1-29, 2000.

24. World Health Organization: Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO consultation. Geneva, 2006.

3. A diabetes mellitus kezelése A kezelési lehetőségek nem-gyógyszeres és gyógyszeres formákra oszthatók, válogatott esetekben kezelési lehetőségként pancreas- vagy Langerhans-sziget-transzplantáció is szóba jön. 3. 1. Nem-gyógyszeres kezelés A diabetes kezelésének három alappillére a megfelelő étrend, a napi rendszerességű fizikai aktivitás és az ezekhez adaptált gyógyszeres kezelés, ideértve az inzulinadást is. Az étrendi és a fizikai aktivitásra („exercise”) vonatkozó előírások együttese az ún. „életmódkezelés”. Diéta

41 helyett ma orvosi táplálkozásterápiáról (medical nutrition therapy /MNT/) beszélünk, ami magába foglalja a makro- és mikrotápanyagok, élelmi rostok, élvezeti szerek, cukorpótszerek és helyettesítők alkalmazásával kapcsolatos megfontolások és irányelvek összességét (1, 2, 3). 3. 1. 1. Orvosi táplálkozásterápia 3. 1. 1. 1. A „diéta” szükségességének elméleti háttere Az étrendi előírások célja az optimális anyagcsere-állapot elérése és fenntartása, a vércukorszint ideális esetben normális, de legalább biztonságos értékhatárok között tartása, a kezelés más elemei vércukorcsökkentő hatásának erősítése. 1-es típusú diabetesben a teljes remisszió többnyire rövid szakaszától eltekintve inzulinkezeléssel együtt, 2-es típusú diabetesben egyéni mérlegelés alapján, az esetek egy részében (ld. a 3.2.2.1. fejezetben írtakat) önmagában, gyógyszeres kezelés nélkül is biztosíthatja a kívánt glykaemiás kontrollt. Ez utóbbi diabetes-formában az „életmódkezelés” önmagában nem kielégítő volta esetén a terápiát oralis antidiabeticummal és/vagy inzulin adásával szükséges kiegészíteni. Az inzulin adása nélkül kezelt cukorbeteg szervezetének alapproblémája egyrészt, hogy az étkezések során a vércukor szinten tartásához szükséges inzulin elválasztása késve indul meg késik a prandialis szekréció korai fázisa, másrészt, hogy a keringésbe került inzulin az inzulinrezisztenciából adódóan nem képes hatását teljes értékűen kifejteni. Az inzulinválasz késéséből adódóan elégtelen vagy elmarad a hepatikus glukózkibocsátás gátlása is, ami tovább emeli az étkezést követő vércukorszintet. Ezért:

-

a szénhidrátfelvétel követése, számítása, a táplálék energiatartalmának tervezése a kezelés meghatározó eleme a 2-es típusú diabetes minden szakaszában („A”)

-

kerülni célszerű a gyors vércukor-emelkedést okozó ételeket („E”),

-

a glykaemiás index fogalmának elsajátítása, a gyakran fogyasztott ételek glykaemiás indexének ismerete és az étrend tervezésekor történő figyelembevétele segítséget jelenthet az anyagcserekontroll javulásában („B”)

42 -

a napi szénhidrát- és energia-felvételt több alkalomra, inzulin nélkül kezelteken az esetlegesen alkalmazott antidiabeticus kezelés függvényében általában három-ötszöri, inzulinnal kezelteken a készítmény típusától függően három-hatszori alkalomra javasolt elosztani („B”),

-

háromnál többszöri étkezés esetén az egyes étkezések szénhidráttartalmát fő- és köztes étkezésekre javasolt elosztani. („B”).

Inzulinkezelés alatt álló cukorbetegnek azért kell „diétáznia”, mert az alkalmazott inzulinkészítmények hatásgörbéje enélkül nem fedi le a táplálékból felszívódó szénhidrátok okozta vércukor-emelkedést, mert

-

az étkezést követő vércukorszint-emelkedés maximuma általában egy óra múlva alakul ki, s három órán belül rendszerint lecseng. A különböző inzulinok hatásgörbéje ettől eltérő, s a vércukorszint alakulását az étkezési (prandialis) és bázisinzulinként alkalmazott készítmények esetleges interferenciája is befolyásol(hat)ja. Humán inzulinnal (gyors hatású reguláris és közepes hatású NPH inzulinnal) történő kezelés mellett általában 6-7-szeri étkezés javasolt a táplálékfelszívódás és az inzulinok hatásdinamikájának eltéréséből adódó vércukoresések kiküszöbölésére („E”);

-

még az ún. intenzív inzulinkezelés keretei között sem védhető ki a vércukor túlzott megemelkedése nagyobb mennyiségű 80-90 grammot meghaladó szénhidrát egyszerre történő bevitelét követően, mert a szubkután beadott reguláris, gyorshatású inzulin nem képes olyan gyors ütemben felszívódni és olyan magas vérszintet létrehozni, mint az az egészséges szervezet esetében megfigyelhető. Bár gyorshatású inzulin-analóggal folytatott intenzív konzervatív inzulinkezelés során az alkalmanként nagyobb mennyiségű szénhidrát vércukor-emelkedést okozó hatása is jobban ellensúlyozható, a nagy egyszeri szénhidrátbevitel inkább kerülendő („E”),

-

gyorshatású inzulinanalóggal (lizpro-, aszpart- inzulinnal, vagy glulizinnel) történő kezelés során étkezési vércukorszint-szabályozó típusú (prandialis glukóz regulátor, korábban „glinideknek” nevezett) orális készítményekkel (nateglinid, repaglinid) kezeltekhez hasonlóan elégséges lehet az étkezés három alkalomra történő

43 korlátozása, feltéve, hogy összhangba hozzák az egyes étkezések kapcsán alkalmazott adagot az elfogyasztani kívánt szénhidrát mennyiségével. Háromszori étkezés általában elegendő napi 2-3 alkalommal bifázisos analóg készítményeket kapók esetében is (ún. prandialis premix /PPT/, más elnevezéssel intenzív keverék terápia /IMT/), ritkábban azonban kis köztes étkezés beiktatása, elsősorban délelőtt, ilyenkor is szükséges lehet („E”), 3. 1. 1. 2. Az étrend főbb szempontjai

3. 1. 1. 2. 1. Energiatartalom Normális testsúlyú cukorbetegnek naponta annyi energiához kell juttatnia szervezetét, amennyit az életkor, testmagasság, az anyagcsere jellemzői, a végzett napi tevékenység jellege, tartama, intenzitása függvényében megkíván (általában 7600-10 500 kJ-t, azaz 18002500 kcal-t) („A”). Súlyfelesleggel rendelkező cukorbetegek esetében az étrendnek kevesebb energiát kell tartalmaznia, mint amennyit a szervezet a testsúly állandóság érdekében megkívánna (általában 4200-6300 kJ-t, illetve 1000-1400 kcal-t) („A”). Inzulinrezisztencia fennállása esetén már a mérsékelt fogyás is javít(hat)ja az inzulinhatást és következményesen a glykaemiát („A”). Az energiatartalom megszorítása a kívánt súlyleadás és/vagy a glykaemia eléréséhez önmagában rendszerint nem eredményes, csak a napi rendszerességű fizikai tevékenység-növeléssel együtt („B”). Komplex kezelés (csökkentett energia-bevitel   30 energia% zsír, rendszeres fizikai tevékenység, rendszeres kapcsolattartás az érintett személlyel és környezetével, részletes életmódtanácsokra is kiterjedő edukáció) 5-7 %-os testtömeg csökkenéshez vezethet. Idősek energiaszükséglete alacsonyabb, mint a középkorúaké. 3. 1. 1. 2. 2. Az étrend összetétele Az egyes tápanyag összetevők optimális étrendi arányára vonatkozó előírások időről-időre változtak a korábbiakban. Ma a zsírban és fehérjében szegény, szénhidrátokban gazdag étrend

44 ajánlott a cukorbetegség mindkét fő típusában. Ennek megfelelően 50-55 % komplex, magas rosttartalmú (30 g élelmi rost/nap) szénhidrát, 15-20% fehérje (testtömeg kilogrammonként 0,8-0,9 g), a fennmaradó hányadban zsír bevitele javasolt. Ez utóbbi tekintetében az a kívánatos, hogy a telített zsírsavak (SFA) bevitele 10 % (de LDL 2,5mmol/l esetén  7%), a többszörösen telítetlen zsírsavaké (PUFA) ~ 10%, az egyszeresen telítetlen zsírsavaké (MUFA) ~ 10-12 % (a szénhidrátok és a MUFA együttes aránya 60-70%) legyen („A”). A transz-zsírok (zsírsavak) étrendi bevitelének csökkentése mérsékli a szérum LDL- és növeli HDL-koleszterin tartalmát, ezért e zsírsavak felvételét a lehető legkisebb mértékűre kell szorítani („A”). Az étrendi javaslat megadásánál minden esetben célszerű meghatározni a napi táplálék szénhidrát- és energiatartalmát. Egyensúlyban lévő 2-es típusú cukorbetegség esetén a fogyasztott fehérje nem növeli a vércukorszintet („B”). 3. 1. 1. 2. 3. Az étkezések gyakorisága Általában gyakori a választott antidiabeticus kezeléstől függően, öt-hatszori étkezés javasolt, de rövid hatású inzulinszekretagog orális készítményt (étkezési vércukorszint szabályozót: nateglinid, repaglinid, illetve gyors hatású inzulin-analógot (lizpro-, aszpartinzulin, glulizin) kapó betegeken a napi háromszori étkezés is elég lehet („E”) 3. 1. 1. 2. 4. Az egyes étkezések szénhidráttartalma Általános szabály, hogy minden étkezésnek megfelelő mennyiségű szénhidrátot kell tartalmaznia. Ennek oka inzulinnal kezelt betegek esetében az, hogy ha a folyamatos inzulinhatást többször ismétlődő szénhidrátbevitellel nem ellensúlyozzák, vércukorszint-esés, hypoglykaemia következhet be. Inzulin nélkül kezelt betegeknél a gyakori szénhidrátbevitel egyrészt az inzulin-elválasztást biztosítja, másrészt, inzulin-elválasztást serkentő orális antidiabeticumot szedőkön kivédi a gyógyszer adására bekövetkező inzulinválasz esetleges vércukoresést eredményező hatását. 3. 1. 1. 2. 5. A vércukrot gyorsan emelő élelmiszer, ital fogyasztása

45

Általában javasolható, hogy a cukorbeteg kristályos állapotú cukrot, cukorral készült ételt, italt ne fogyasszon, s ez különösen érvényes a vércukrot igen gyorsan emelő cukortartalmú (üdítő) italokra. Nád-, illetve répacukrot tartalmazó ételek/italok fogyasztása vércukoresés korrekciójaként jöhet elsősorban szóba („E”). Bár igaz, hogy az étkezés során fogyasztott szénhidrát mennyisége fontosabb, mint annak forrása, illetve típusa, valamint, hogy a cukor és az izokalorikus keményítő utáni glykaemiás válasz diabetesben azonos a nem-cukorbetegeken észlelttel, törekedni kell a cukor más szénhidrátforrással történő helyettesítésére. Előnyben részesítendők a magas rosttartalmú zöldségek, teljes őrlésű gabonafélék, a magas korpatartalmú kenyerek és pékáruk, gyümölcsök, a sovány tej és tejtermékek („A”). 3. 1. 1. 2. 6. A „diétás” élelmiszerek A cukorbetegeknek elsősorban nem „diétás” élelmiszereket kell fogyasztaniuk, hanem étrendjüket a mindenki számára ajánlott élelmiszerekből kell összeállítaniuk („A”). Az

édesítőszerek

két

nagy

csoportra

oszthatók:

mesterséges

édesítőszerekre

és

cukorhelyettesítő anyagokra. Mesterséges édesítőszerek (szacharin, ciklamát, aceszulfám-K, aszpartám, szukralóz) és a velük készült energiamentes italok fogyasztása megengedett. Időről-időre megjelennek egyes származékok (korábban a ciklamát és a szacharin, legutóbb az aszpartám) kevéssé biztonságos voltáról szóló tudósítások, ezeket azonban adatok kellően nem támasztják alá. Nemzetközi szakértő testületek állásfoglalása alapján e készítmények szokásos napi adagú használata egészségkockázatot nem jelent („A”). A mesterséges édesítőszerek különböznek egymástól édesítőerejükben, esetleges mellékízt okozó hatásukban, valamint hőstabil- (íz hatását melegítést követően is megtartó), illetve – labilis természetükben. Gyakorlati jelentősége ez utóbbinak van. Hőstabil tulajdonságú a ciklamát és az aceszulfám-K, hőlabilis a szacharin és az aszpartám (ez utóbbiak közé tartozik a szukralóz is). Az aszpartám fényérzékeny is, s a lejárati időn túl elbomlik (a felhasználásával készült termékek édes ízüket elveszítik). Ez utóbbi vegyület fenilalanin

46 származék, fenilketonuriában szenvedők ezért nem használhatják („A”). A forgalomban lévő mesterséges édesítőszerek kisebb része egykomponensű, többségük azonban kombináció, amelyek élvezeti, hasznosíthatósági sajátosságai az összetevők függvényében változnak. A cukorhelyettesítő anyagok (fruktóz, illetve cukoralkoholok: szorbit, ritkábban xylit a napjainkban oly népszerű nyírfacukor édes ízt biztosító összetevője, maltit, isomalt, stevia) és a velük készült sütő- és édesipari termékek fogyasztása tekintettel a cukorral azonos energiatartalmukra lehetőleg kerülendő. Ha fogyasztásukra mégis sor kerül, a napi szénhidrátmennyiségbe beszámítandó. Fruktózból a napi mennyiség ne haladja meg a 25 grammot. A szorbit 30 gramm/nap adagban hasmenést okoz („A”). A stevia a jázminpakóca (más nevei: édesfű, édes levél) leveléből kivonható édesítőszer használata hazánkban is terjed. Természetes anyagról szó lévén a cukorhelyettesítő anyagok közé sorolandó, azoktól eltérően azonban energiamentes. Édesítő ereje 300-szor erősebb a cukornál, nagyobb adagban fogyasztva kesernyés utóízt eredményez. Önálló édesítőszerként történő alkalmazását az Európai Unióban hosszú időn keresztül tiltották, cukrászati termékekben és cukormentes üdítőitalokban történő felhasználása azonban engedélyezett volt. Újabban édesítőszerként is megjelent. Helye a cukorbetegek étrendjében ez idő szerint még nem kristályosodott ki („E”). 3. 1. 1. 2. 7. Élvezeti szerek fogyasztása Kávé, tea: 1-3 babkávéból készült eszpresszó kávé, illetve 2-4 csésze tea naponta fogyasztható. A coffein, thein nem emeli a vércukor szintjét. Alkoholos italok: fogyasztásukkal kapcsolatban két szempont, alkohol- és cukortartalmuk igényel mérlegelést. Az alkoholtartalom tekintetében cukorbetegekre és egészséges anyagcseréjűekre azonos irányelvek érvényesek: Nők számára naponta legfeljebb 1, férfiak részére 2 egység fogyasztása jöhet szóba. (Egy egység = 1-1,5 dl bor; 3 dl sör; 2-3 cent töményital, azaz ~ 15 gramm tiszta alkohol.) („E”). Cukorbeteg alkoholfogyasztása csak étkezéshez kapcsoltan tanácsolható („E”). A mérsékelt alkoholfogyasztás (napi 1-2 dl száraz vörös bor) a szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzésében kockázatcsökkentő tulajdonságú („A”).

47

3. 1. 1. 2. 8. Mikrotápanyagok Vitamin-, ill. ásványisó-készítmények kedvező hatása nem igazolt. Antioxidánsok rutinszerű adása nem ajánlott szövődmények megelőzésére/késleltetésére gyakorolt hatásuk eddig nem igazolódott, megadózisok tartós adása ártalmas („A”).

Irodalom: 1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care 36 (Suppl. 1): S11-S66. 2013. 2. Bánvölgyi Gy: Táplálásterápia (in: Winkler G, Baranyi É /szerk./: Gyakorlati diabetológia 2010., Melánia Kiadó, Budapest, 2010.) pp. 37-63. 3. Zajkás G: Táplálkozási irányelvek diabetesben. Diabetologia Hungarica 12 (Suppl. 2): 5-9, 2004.

3. 1. 2. Fizikai aktivitás A teherbíró képességhez és az edzettségi állapothoz igazodó fizikai tevékenység az „életmódkezelés” része kell, hogy legyen (1). A fizikai tevékenység intenzitását, időtartamát, formáját és gyakoriságát egyénre szabottan kell meghatározni („A”). Helyes, ha a fizikai aktivitás tervezése stádiumában az érintett cukorbeteg konzultál orvosával, ill. a gyógytornásszal (2). A rendszeres testmozgás javítja a vércukorszintet, csökkenti a cardiovascularis kockázati tényezőket, ill. a diabetes előállapotaiban a diabetes manifesztációjának gyakoriságát („A”) (3, 5). A 2-es típusú diabetes kialakulásának esélyét a fizikai aktivitás és a diéta külön-külön is csökkentik, de együttes alkalmazásuknak nagyobb a hatékonysága („A”). A mozgásprogram megkezdése előtt teljes körű kivizsgálás végzése javasolt („E”), amelynek egyaránt ki kell terjednie az általános állapot, különös tekintettel a cardiopulmonalis

48 terhelhetőség

felmérésére,

valamint

a

diabetes-specifikus

szempontokra

(esetleges

szövődmények feltérképezése, különös tekintettel a mozgásszervek állapotára, neuro-, retino-, osteoarthropathia fennállására). Különböző terhelési módozatok ismeretesek. Az állóképességi edzés során folyamatos, ciklikus, az aerob tartományban maradó, nagy izomcsoportokat igénybevevő sportok jönnek szóba (gyaloglás, gyors séta, kerékpározás, úszás, tánc, vízi torna, szobakerékpár). A statikus mozgás nem abszolút kontraindikált, de csak egyénre szabottan építhető be a mozgáskezelésbe. A rezisztencia tréning az izomerő növelését, ill. a testösszetétel változását célozza, az alapanyagcsere megemelésével nagyobb energiafelhasználást biztosít. Folytatható stretching, ill. javasoltak lehetnek mindennepi mozgások (séta, lépcsőzés, házkörüli munka végzése). Az artériás értorna a perifériás erek szűkületének megelőzésére célzottan alkalmazott gyakorlatok végzését jelenti (4). Általánosságban javasolható a kezdetben legalább heti háromszori, közepes intenzitású, alkalmanként 15-20 percig tartó mozgástevékenység, ami fokozatosan emelhető mindaddig, amíg a beteg nehéznek nem érzi az adott terhelést (2). A mozgásprogramot végül a cardiovascularis szövődményektől függően heti 3-5 alkalommal kell végezni, 30-60 percen keresztül, az aerob kapacitás (VO2max) 40-85%-ával, ill. a maximális pulzus 55-85%-ával. Az edzésprogram során az elvesztett folyadékmennyiséget pótolni szükséges („A”). A mozgásprogram alatt/után az anyagcsere-monitorozása, a vércukor-önellenőrzés alapvetően fontos. Az antidiabeticus gyógyszeres kezelést és/vagy inzulindózist a mozgáshoz kell igazítani a vércukoresés elkerülése érdekében („E”). Ha az edzés előtti vércukor érték <6,5 mmol/l, akkor terhelés előtt (s hosszabb fizikai aktivitás során terhelés közben is) javasolt plusz szénhidrát bevitele. Ketozis (acetonuria), vagy magas vércukorérték (általában >15-16 mmol/l) esetén a fizikai aktivitás halasztása javasolt. Az inzulinhatás csúcsán végzett fizikai aktivitás hypoglykaemiát okozhat. Inzulinkezelésben nem részesülő betegeknél a terheléssel összefüggő hypoglykaemia előfordulása nagyon ritka. A hypoglykaemia előfordulásának veszélye esetén kerülendők azok a sportok, amelyek esetében a rosszullét közvetlen életveszéllyel járhat (pl. búvárkodás, sziklamászás, barlangászat, ejtőernyőzés). Mindig biztonságot jelent, ha a cukorbeteg nem egyedül végzi a fizikai aktivitást, sportolást.

49

Irodalom 1. Horváth M: Fizikai aktivitás (in: Winkler G, Baranyi É /szerk./: Gyakorlati diabetológia 2010., Melánia Kiadó, Budapest, 2010.) pp. 73-85. 2. Peuser J: A szívbetegek mozgáskezelése – prevenciótól a rehabilitációig. Mozgásterápia 17: 2-8, 2008.

3. Reiner M, Niermann C, Jekauc D, Woll A: Long-term health benefits of physical activity -- a systematic review of longitudinal studies. BMC Public Health 13: 813, 2013. 4. Sidó Z: Diabetes és fizikai aktivitás. Diabetologia Hungarica 12 (Suppl. 2): 10-15, 2004.

5. Umpierre D, Ribeiro PA, Schaan BD, Ribeiro JP: Volume of supervised exercise training impacts glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a systematic review with meta-regression analysis. Diabetologia 56: 242-251, 2013.

3.2. Gyógyszeres kezelés 3.2.1. Az 1-es típusú cukorbetegek kezelése Az 1-es típusú cukorbetegek inzulinnal kezelendők. A tartós inzulinkezelés minden formáját kezelési rendszerben kell alkalmazni, amely magába foglalja az inzulininjekciók számát, a beadás időpontját, az étkezések számát, időpontját és javasolt szénhidráttartalmát, valamint az étkezések inzulinbeadáshoz történő illesztését. Az inzulinkezelés eredményességének feltételeihez tartozik továbbá a választott készítményformákhoz igazodó kezelési rendszer is (15, 30). 3.2.1.1. Az inzulinkezelés céljai 1-es típusú diabetes mellitusban

50

3.2.1.1.1. Rövid távú, minimális célkitűzés A betegség akut tüneteinek és szövődményeinek megszüntetése és a beteg közérzetének javítása. 3.2.1.1.2. Hosszú távú célkitűzés Lehetőség szerint a betegség felfedezésétől kezdődően (biokémiai) normo- vagy euglykaemia, az egészséges egyének vércukorszintjét leginkább megközelítő beállítás elérése és fenntartása. Ez az anyagcserehelyzet - 1-es típusú diabetesben ma már bizonyítottan - alkalmas a cukorbetegség késői szövődményei kialakulásának késleltetésére, kivédésére, egyes, már kialakult szövődmények progressziójának lassítására, sőt megállítására. 3.2.1.1.3. A közel-normoglykaemia Az inzulinkezeléssel többnyire törvényszerűen együtt járó anyagcsere-labilitásra tekintettel csupán a vércukor céltartományokon belül tartására törekedhetünk: ez éhgyomorra ideális esetben 4,0 és 6,6 mmol/l közötti, étkezés után 60-90 perccel pedig 6,0 és 8,0 mmol/l közötti értékeket jelent. Még elfogadható a 7,8 mmol/l alatti éhomi és 10,0 mmol/l alatti étkezést követő vércukorszint. Az éjszakai hypoglykaemia elkerülése céljából a lefekvés előtti vércukorértéket kívánatos magasabban, 6,0-7,5 mmol/l között tartani. Amennyiben a mért esetek legalább 70%-ában a vércukor a fenti céltartományokon belül mozog, és a HbA1c szintje az egyénileg megállapított célértéken (6,0-8,0% közötti céltartományon belül a kockázat nélkül elérhető legalacsonyabb értéken) van, a glykaemiás kontroll jónak tekintendő. 3.2.1.2. Az inzulin adásának abszolút indikációi Az 1-es típusú diabetes kórisméjének felállításakor az inzulinkezelés abszolút indikált. Ugyanígy abszolút indikált az inzulin adagolása a bármely okból létrejövő diabeteses ketoacidosisban és nem-ketotikus hyperosmolaris állapotban.

3.2.1.3 Intenzív konzervatív inzulinterápia: ICT

51

Ajánlott kezelési forma a közel normoglykaemia fenntartására 1-es típusú cukorbetegségben a napjában többször adagolt inzulinnal végzett intenzív kezelés. Ily módon érhető el, hogy az inzulin aktuális vérszintje legjobban hasonlítson az egészséges hasnyálmirigy inzulinelválasztási dinamikájához, minimálisra csökkentve a hypoglykaemia veszélyét. 3.2.1.3.1. Az intenzív inzulinkezelés fogalma Az intenzív inzulinkezelés olyan többkomponensű kezelési rendszer, amelynek célja az egyes étkezések, valamint az étkezés-mentes napszakok ideális inzulinszükségletének biztosítása, napjában többször adott inzulin segítségével. Végrehajtásában egyaránt részt vesz a beteg és az őt irányító egészségügyi csapat. A rendszer elengedhetetlen része a rendszeres vércukorönellenőrzés, valamint azon ismeretek megtanítása és elsajátítása, amelyek lehetővé teszik egy előzetesen beállított alaprendszer életstílusnak és élethelyzeteknek megfelelő, rugalmas alkalmazását. A betegnek tudnia kell inzulinját tervezett mozgásának, étkezési rendjének megfelelően előre szabályoznia. Ismernie kell teendőit különböző élethelyzetekben. Az intenzív inzulinkezelés ennek megfelelően javítja az életminőséget, biztosítja az egészséges életmódot folytató nem cukorbeteg egyén szokásaihoz hasonló napi ritmus követését. 3.2.1.3.2. Az intenzív inzulinkezelés alkalmazásának feltételei 

Személyi feltételek:

- a kezelést irányító team: a diabetológus orvos, az oktatónővér, a dietetikus, a pszichológus, - megfelelő ismeretek az ICT alapjairól, alkalmazásáról, - a beteg motiválása, - oktatás csapatmunkában, a beteg (és családja) pszichés támogatása mellett, probléma esetén a team valamelyik tagja - legalább telefonon - mindig elérhető legyen a csapat egyenrangú tagjaként kezelt beteg számára. 

Tárgyi feltételek:

- a vércukor-önellenőrzés eszközei, - a beteg motivációját és flexibilis életvitelét segítő inzulint adagoló eszközök, - a megfelelő inzulinkészítmények.

52 3.2.1.3.3. Az ICT alkalmazásának korlátai 

Meggondolandó az ICT alkalmazása olyan betegeknél, akik alkalmatlanok a szükséges tudásanyag megtanulására, alkalmazására, nem hajlandók vagy nem képesek rendszeres vércukor-önellenőrzésre.



Kérdéses az ICT használata, ha az egyén azonos rend szerint él, életvitele stabil, vércukor- és HbA1c-értékei elfogadhatók és így az intenzív kezeléstől sokoldalú előny nem várható.

3.2.1.3.4. Az intenzív inzulinkezelésben alkalmazott inzulinadási rendszerek (humán inzulinok) 

Napjában egyszeri humán, intermedier, NPH inzulin lefekvés előtt, az étkezések előtt gyors hatású reguláris humán inzulinnal kombinálva. Ilyenkor a főétkezéseket megelőzően beadott gyors hatású reguláris humán inzulin biztosítja az adott - 5-7 órás - napszak bazális inzulin szükségletét is kb. 20-30%-ban (reggel általában 8-14 NE, délben 6-12 NE, késő délután 8-14 NE gyors hatású inzulin, lefekvéskor adott 8-14 NE intermedier humán inzulinnal kiegészítve).



Napjában kétszer - reggel és lefekvés előtt - egyaránt sor kerülhet intermedier humán inzulinkészítmény alkalmazására. Ilyenkor az étkezések előtt kevesebb gyors hatású reguláris humán inzulin adására szorul a beteg (reggel 6-10, délben 4-6, késő délután 8-12 NE gyors hatású humán inzulin, valamint reggel 10-16, illetve lefekvés előtt 8-14 NE intermedier humán inzulin adagolása mellett). Ez utóbbi rendszer főként a kisebb postprandialis vércukorválasszal reagáló betegek esetében alkalmazható sikeresen. Külön előnye, hogy a - főként déli - étkezés időpontja viszonylag tág határok között változtatható. Az esetek kisebb hányadában harmadik (ebéd előtt alkalmazott) intermedier humán inzulin is szükségessé válhat a vacsora előtti vércukoremelkedések kivédésére. Ilyenkor a reggeli intermedier humán inzulin adagja csökkentendő és reggel 6-12, délben 2-6, lefekvés előtt 8-14 NE intermedier humán inzulin adagolható.

3.2.1.3.5. Az inzulinanalógok alkalmazása ICT során 3.2.1.3.5.1. Gyors hatású inzulinanalógok

53

A jelenleg Magyarországon is forgalomban levő, gyors hatású inzulinanalógok, a lizproinzulin, az aszpart-inzulin, ill. a glulizin inzulin reguláris gyors hatású humán inzulin helyett történő alkalmazása az alábbi esetekben javasolható ICT rendszerekben (5, 21, 29: 

Amennyiben a korábban alkalmazott ICT során gyors hatású humán inzulin adása mellett nem volt biztosítható megfelelő anyagcserehelyzet (HbAlc <8,0 %), vagy a postprandialis vércukorérték ismételten meghaladta a 10,0 mmol/l értéket; vagy dokumentáltan gyakori, tünetekkel járó hypoglykaemia jelentkezett;



A betegség remissziós fázisa esetén a főétkezések előtt adva, lefekvéskor adott bázis inzulinnal kombinálva;



Jelentős, egyéb módszerekkel nem befolyásolható postprandialis vércukor-emelkedés esetén, napjában kétszer (háromszor) adott, NPH-típusú humán bázis inzulin, vagy napi egy vagy kétszer adagolt hosszú hatástartamú inzulinanalóg mellett.



Mivel ezen inzulinok adása esetén közti étkezés elvileg nem szükséges, így az étkezések számának csökkentése - testsúlycsökkentési célzattal vagy rendszertelenebb életmód miatt - relatív indikációt képez.



Éjszakai hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a főétkezések előtti (különösen a vacsora előtti) gyors hatású humán inzulin helyett alkalmazva napi egy vagy kétszer adagolt hosszú hatástartamú inzulinanalóg mellett.

3.2.1.3.5.2. Hosszú hatástartamú inzulinanalógok Amennyiben az ICT részeként hosszú hatástartamú inzulinanalógot (glargin, ill. detemir) alkalmazunk, a 3.2.1.3.4. pont első bekezdésében leírt arányok változnak: az általában ugyancsak este, lefekvés előtt adott hosszú hatású inzulinanalóg optimális esetben az alkalmazott teljes inzulinmennyiség 50-55%-át teszi ki, a napközben adott gyors hatású inzulinok egymáshoz viszonyított arányai nem változnak. A gyors hatású inzulinanalógok dózisát a főétkezések során elfogyasztott ételek szénhidrát-zsír- és rosttartalma, valamint az inzulinrezisztencia mértéke befolyásolhatja. Hosszú hatástartamú inzulinanalóg mellé általában gyors hatású inzulinanalógot adunk, de ez nem feltétlenül indokolt minden esetben, prandiális inzulinként gyors hatású reguláris humán inzulin is adható. Hosszú hatástartamú inzulinanalóg mellé prandialis inzulinként bármelyik gyors hatású reguláris humán inzulin vagy inzulinanalóg adható. Glargin, ill detemir adása akkor javasolt, ha a korábban

54 alkalmazott ICT során humán inzulin adása mellett nem volt biztosítható megfelelő anyagcserehelyzet (HbAlc <8,0 %), vagy gyakori, a kezelés korrekcióját igénylő hypoglykaemia

jelentkezik

vagy

dokumentáltan

súlyos,

külső

segítségre

szoruló

hypoglykaemia jelentkezett (1, 4, 8, 11, 20). Az Európai Gyógyszerügynökség 2013-ban engedélyezte egy újabb hosszú hatástartamú bázis inzulinanalóg (degludek) forgalmazását. Előnye lehet a csúcsmentes, 24 órát meghaladó hatástartam, melynek révén tovább csökkenthető az éjszakai hypoglykaemiák kockázata, továbbá a rugalmas, napszaktól független beadás lehetősége. Várhatóan önmagában, ill. aszpart-inzulinnal fix kombinációban kerül majd forgalomba (43). Inzulintípus és/vagy kezelési rendszer változtatásakor a beteget újra diétás oktatásban kell részesíteni, mely a megfelelő rendszerhez adaptált ismereteket tartalmazza. 3.2.1.4. Egyéb inzulinkezelési formák 3.2.1.4.1. Konvencionális inzulinkezelés, bifázisos humán inzulinok alkalmazása A konvencionális inzulinkezelés – amelyen ma a napi kétszeri inzulinadást értjük – az 1-es típusú diabetes kezelésében teljesen háttérbe szorul, minthogy a jellemzően nagy napi vércukor-ingadozások kiküszöbölésére, a kívánt normoglykaemia biztosítására nem alkalmas (6). 3.2.1.4.2. Inzulinanalógot tartalmazó bifázisos inzulin adása Hazánkban 25 illetve 50% gyors hatású komponenst (lizpro-inzulin), és 75, illetve 50% elhúzódó hatású komponenst (lizpro-inzulin protamin szuszpenzió, NPL), tovább 30% gyors hatású komponenst (aszpart), és 70% elhúzódó hatású komponenst (aszpart-inzulin protaminizált változatát) tartalmazó bifázisos (előkevert) inzulinanalóg készítmények vannak forgalomban (34). Fő alkalmazási területük a 2-es típusú diabetes, 1-es típusú cukorbetegségben használatukra inkább csak kivételként kerülhet sor, pl. a beteg esetében az ICT nem alkalmazható a betegek életvitele, az elérendő célértékek, az injekciók számának, illetve az ellenőrzés lehetőségeinek egyéni figyelembevételével. Ilyen esetekben szóba jön a napi háromszor adott bifázisos inzulinanalóggal megvalósított ún. „prandiális premix terápia”

55 (PPT), melynek során a beteg mindhárom fő étkezés előtt ad bifázisos inzulinanalóg készítményt. Így mind a bázis, mind az étkezés utáni megfelelő postprandiális glykaemiás kontroll biztosítható (e kezelési rendszert egyébként a 2-es típusú diabetesben szenvedőkben alkalmazzuk) (1).

3.2.1.5. Inzulinpumpa-kezelés

Világszerte elfogadott, speciális, intenzív kezelési mód az inzulinadagoló készülék (pumpa) használata. Hazánkban közel 2200 beteg alkalmazza (19). Az inzulinpumpa-kezelés az inzulinterápia korszerű módszerét jelenti (42). Az inzulinpumpa elemmel működő elektromechanikus szerkezet, amely tartállyal rendelkezik az inzulinpatron számára, és folyamatosan adagol gyors hatású inzulinanalógot a bőr alatti szövetbe. Rendkívül fontos leszögezni azt, hogy a nagyon hatékony technikai összetevők mellett az inzulinpumpa nem automatizált eszköz. Mind a bazális, mind a bólus inzulin beadásának mennyiségét a beteg döntésétől függően, az önellenőrzés eredményei alapján kell meghatározni. A kanült 2-4 naponta cserélni kell. Az inzulinpumpa-kezelés előnyei: 

kevesebb és kevésbé súlyos hypoglykaemia fordul elő



a vércukorértékek variabilitása csökken



a terhesség korai szakában a vércukorértékek és a szénhidrát-anyagcsere könnyebben kezelhető (pl. hyperemesis estén)



az inzulinhatás reprodukálása könnyebb



az inzulin-hatásprofil 24 órás változásának élettanihoz közelítő megvalósítása lehetséges



életminőséggel kapcsolatos előnyök - flexibilisebb életmód (a napi aktivitások megszervezése, nem várt események pl. fizikai aktivitás, több étkezés) - kevesebb inzulin-injekció - burn-out szindróma esetén a beteg számára segítség jelent

56 Az inzulinpumpa-kezelés indikációja felnőttkorban (a gyermekkori kezelés indikációit és a kivitelezés körülményeit a felsorolás nem tartalmazza): Legalább három éve 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek számára rendelhető, ha - HbA1c-értéke ismételten >7,0%, prekoncepcionális gondozás során >6,5%, vagy - napi vércukoringadozása jelentős (>=10,0 mmol/l), vagy - hajnali jelenség igazolható (reggeli éhomi vércukor ismételten >8,0 mmol/l), vagy - havonta legalább 3 alkalommal észlelhető klinikai tünetekkel járó hypoglykaemia, vagy - hypoglykaemia-érzet csökkenése vagy elvesztése dokumentálható, vagy - súlyos hypoglykaemia (vércukor <3,0 mmol/l) jelentkezik legalább 1 ízben 6 hónap alatt. Ismételt rendelés esetén: - az utolsó fél évben mért HbA1c-értékek átlaga <8,0%, és - az utolsó fél évben mért napi vércukoringadozás kisebb, mint a pumpakezelés megkezdése előtti érték, vagy - a hypoglykaemiás epizódok száma csökkent a pumpakezelés előtti időszakhoz viszonyítva, vagy - a beharangozó tünetek nélküli hypoglykaemiák száma csökkent a pumpakezelés előtti időszakhoz viszonyítva. Inzulinpumpa-kezelés nem ajánlott: 

súlyos fogyatékosság fennállásakor (érzészavar, alapvető kézügyesség hiánya, a véralvadás-zavarai, stb.),



pszichés ellenállás esetén: a diabetes tényének elutasítása, az önellenőrzés képtelensége, vagy elutasítása,



ha rossz, vagy nem elegendő az együttműködés a gondozó csoport és a páciens között,



társuló súlyos pszichiátriai kórképek esetén,



a szociális támogatás (család, barátok) bizonytalansága; analfabétizmus esetén.

Napjainkban pumpainzulinként gyors hatású inzulinanalógok használatosak. Az inzulinpumpa hazánkban pumpaközpontokban áll a betegek rendelkezésére, a készülék

57 beszerzése társadalombiztosítási támogatásban részesül. Az inzulinpumpa „kihordási ideje” 4 év, az újrarendelés akkor részesül társadalombiztosítási támogatásban, ha a pumpakezelés eredményességét megadott paraméterek igazolják.

3.2.1.6. Vércukor-önellenőrzés, mint az inzulinkezelés előfeltétele A vércukor-önellenőrzés során mindig tendenciákat, vércukorpárok egymáshoz viszonyított viselkedését vizsgáljuk, legalább 2-3 napon, szerencsésebb módon 4-5 napon keresztül. Ha az egyes inzulinbeadási időpontokban mért vércukorértékek az adott inzulin hatásának végén emelkedő tendenciát jeleznek, a megfelelő időtartam kivárása után az adagot 1, maximum 2 NE-gel emelni lehet, az alaprendszer felépítését célozva. Ha a trend ismételten csökkenő, vagy a beadások között hypoglykaemiás epizódok jelentkeznek, az adott inzulin mennyisége a kívánatosnál több, ezért azt csökkenteni kell. Az alaprendszer beállítását nemcsak az inzulinok adásakor mért vércukorérték-párok (algoritmusok), hanem a vércukor étkezést követő emelkedését (főétkezések előtt, valamint egy-másfél órával utána mért értékek) vizsgáló algoritmikus szabályozók, vagy a lehetséges hypoglykaemia kizárására szolgáló hajnali meghatározások is befolyásolják. Stabilan felépített rendszer mellett is elengedhetetlen a vércukor rendszeres mérése. A vércukor-önellenőrzéssel a 3.4 fejezet külön foglalkozik. 3.2.1.7. Az inzulinkezelést befolyásoló tényezők Az inzulinkezelés, különösen az ICT beállítása és alkalmazása során ismernünk kell azokat a részben a betegtől független, részben a beteg szokásain, viselkedésén alapuló - tényezőket, amelyek a kezelést befolyásolhatják. Ilyen - betegtől független - kezelést befolyásoló esemény pl. a meteorológiai fronttevékenység. A kettős fronthatás, vagy a labilis melegfront hypoglykaemiához, egyes hidegfrontok hyperglykaemiához vezethetnek. Ismerni kell a menstruációs ciklus inzulinigényt módosító hatását (a premenstruumban az inzulinigény jelentősen növekszik, a peteérés idején csökken), a hajnali jelenség (dawn phenomenon), délutáni-alkonyi (dusk phenomenon) jelenség vagy a szezonális inzulinigény-változások hatását az adott betegben.

58 

A hajnali jelenség kezelésében általában hosszú hatástartamú inzulinanalóg adása javasolt, de alternatívaként szóba jön humán inzulin napi ötszöri adása (főétkezésekhez illetve 22:00 és 03:00 órakor), illetve inzulinpumpa alkalmazása is.



Somogyi-hatás: hypoglykaemiás vagy ahhoz közeli - esetenként meg nem érzett vércukorértékek mintegy 6 óra múlva és 12-72 órán keresztül tartó ellenregulációt válthatnak ki a szervezetben, jelentős hyperglykaemiás értékeket eredményezve. Ha nem ismerjük fel e magas vércukorértékek okát, vagy nem megfelelően (túl)korrigáljuk azokat, az inzulincsökkentés elmaradása, vagy az inzulinemelés jelentős labilitáshoz vezet.

A kezelés eredményességének ellenőrzésére rendszeres minőség-ellenőrzést (HbA1c, vérzsírok, vesefunkciók, albuminürítés, a szem, a láb vizsgálata, az autonóm és perifériás idegrendszeri funkciók, vérnyomás, pulzus vizsgálata) kell végezni. 3.2.1.8. Speciális diabetesformák, helyzetek, állapotok kezelése A rendkívül labilis pancreas-diabetesben, valamint veseelégtelenség inzulinkezelése során, a két bázison alapuló rendszer használata - interferencia és így nagyobb hypoglykaemia veszély miatt – kevésbé preferált, helyette inkább ICT rendszer (humán vagy inzulinanalóg formában) javasolt. 3.2.1.8.1. A pancreas-diabetes kezelése Pancreas-diabetes esetén az első kezelési lépés az adekvát diéta - amennyiben alkoholos eredetű, teljes absztinenciát javasolva. Figyelembe véve a béta-sejtek fennálló és várható lézióját, a diéta elégtelensége esetén orális terápia helyett idejekorán inzulinkezelést kell kezdeni. Mivel a táplálék felszívódása kiszámíthatatlan, az állapot labilis, így a főétkezések előtt adott gyors hatású inzulin - lefekvéskor adagolt bázis inzulin rendszer a választandó, rendszeres önellenőrzés mellett. Terápiás törekvéseinket a hasnyálmirigy-enzimek megfelelő szubsztitúciójával kell kiegészíteni. 3.2.1.8.2. Veseelégtelenség E betegek esetében az inzulin elhúzódó kiválasztása miatt kezdetben a főétkezések előtt

59 adagolt gyors hatású inzulin, lefekvés előtt adott intermedier inzulinnal megfelelő anyagcsereegyensúlyt biztosíthat. Szem előtt kell tartani az inzulinigény nagyarányú csökkenését. A későbbiekben - a veseelégtelenség előrehaladásával - napjában többszöri gyors hatású inzulint adagolva, többnyire bázis inzulin nélküli kezelési rendszert kell alkalmazni. Értelemszerűen a dialízisre szoruló cukorbeteg kezelése csupán a nephrológus szakorvossal együttes csapatmunkában képzelhető el. 3.2.1.8.3. A frissen felfedezett 1-es típusú diabetes kezelése Frissen felfedezett diabetes esetén már kezdettől célszerű az ICT bevezetése, hiszen ez a periódus az intenzív motiváció és edukáció időszaka. A remissziós fázis is kezelhető ICT-vel, az adagokat fokozatosan csökkentve, esetenként egyes, a normoglykaemia fenntartásához átmenetileg szükségtelen inzulinadásokat kihagyva. 3.2.1.9. Orális antidiabetikumok az 1-es típusú diabetes kezelésében Az orális antidiabetikumok az 1-es típusú diabetes kezelésében alárendelt jelentőségűek és csak

az

inzulinkezelés

kiegészítéseként

alkalmazhatók.

Szulfanilureák,

glinidek,

tiazolidindionok (glitazonok) és inkretinhatáson alapuló készítmények adása egyáltalán nem javasolt. Amennyiben a klinikai adatok inzulinrezisztencia fennállására utalnak – ami hazai adatok szerint is gyakori az 1-es típusú diabetesben szenvedőkben – metformin adása indokolt, mely az inzulinigény csökkenését is eredményezheti. A postprandialis vércukor-emelkedés mérséklésére az akarbóz 1-es típusú betegekben is alkalmas, noha napjainkban ilyen esetben egyre inkább gyors hatású inzulinanalógot választunk. 1-es típusú diabetes kezelése: evidenciák, ajánlások összefoglalása (2, 3, 7, 12,

3.2.1.10.

14, 17, 18, 23, 31): 

A tartósan jó anyagcsere-helyzetre való törekvés (alacsonyabb HbA1c-érték biztosítása) -

számottevően csökkenti a microangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázatát,

-

rövid távon szerény mértékben, hosszabb távon bizonyítottan csökkenti a macroangiopathiás

szövődmények

kialakulásának

és

progressziójának

kockázatát, ezért e betegekben intenzív konzervatív inzulinkezeléssel /

60 pumpakezeléssel tartósan közel-normoglykaemia biztosítására kell törekedni („A”). 

A jobb anyagcserehelyzetnek a micro- és macroangiopathiás szövődmények progresszióját előnyösen befolyásoló hatása az intervenció után évekkel is kimutatható („A”).



Az inzulinkezelés kockázatát a hypoglykaemia és a testsúlygyarapodás jelenti. Lokális szövődmény (allergia, infekció) jelentkezése igen ritka. Intenzív inzulinkezelés mellett a hypoglykaemia kockázata 3x nagyobb, mint konvencionális inzulinkezelés mellett. Az intenzív inzulinkezeléssel elért HbA1c-érték inverz összefüggést mutat a hypoglykaemia kockázatával.



Gyors hatású inzulinanalógok adása mellett az étkezést követő vércukor-emelkedés jóval kisebb mértékű, a hypoglykaemiák száma csökken („A”).



A gyors hatású inzulinanalógokat tartalmazó rendszerek bármely diabetes-típusban és bármely életkorban előnyösen alkalmazhatók, arra alkalmas betegek esetében, a rendszereket megfelelően alkalmazva („A”). Terhesség esetén az egyes készítmények alkalmazási előirata követendő.



Pumpainzulinként a gyors hatású inzulinanalógok hatásosnak bizonyultak („A”).



A diabetes remissziós fázisa kivételével gyors hatású inzulinanalógot csak megfelelő bázisinzulinnal (1-es típusú diabetes esetén régebben olykor 3-4-szer adott NPHtípusú inzulinnal, újabban napjában egyszer adott glarginnal, ill. egyszer vagy kétszer adott detemirrel) együtt lehet hatásosan alkalmazni („A”).



Optimalizált kezelési algoritmusokat alkalmazva ilyen rendszerek mellett a humán inzulint tartalmazó rendszerekhez viszonyítva hasonló javulás érhető el, flexibilisebb életvitel mellett („A”).



Az új, hosszú hatású, napjában egyszer (glargin), ill egyszer vagy kétszer (detemir) adott inzulinanalóg + napjában többször adott gyors hatású inzulinanalóg adása jobb beállítást eredményezhet, mint a hagyományos, humán bázis-bólus kezelési rendszer („A”).



A hypoglykaemia kockázatát az inzulinanalógok (humán inzulinhoz viszonyítva) csökkentik („A”).



A testsúlygyarapodás detemir mellett a legkevésbé kifejezett, egyes esetekben szerény testsúlycsökkenés is remélhető („A”).

61

3. 2. 2. A 2-es típusú cukorbetegek kezelése 3. 2. 2. 1. Orális antidiabeticumok Korábbi ajánlások a 2-es típusú diabetes akut anyagcsere-kisiklással nem járó eseteiben a vércukorcsökkentő kezelés első lépéseként életmódkezelés (orvosi táplálkozásterápia és napi gyakoriságú, a teherbíró képességhez igazodó fizikai aktivitás /”exercise”/) önmagában történő alkalmazását javasolták (40). Kétségtelen, hogy e kezeléssel a várható anyagcsere javulás üteme lassúbb, mértéke pedig általában elmarad attól, mintha oralis antidiabeticum (OAD) egyidejű bevezetésére is sor kerülne, ezt azonban ellensúlyozza az étkezési és életmódbeli irányelvek elsajátításával járó előny, az étkezések, illetve a fizikai aktivitás anyagcserét befolyásoló hatásának megismerése. Az egyénre adaptált kezelés elvének elterjedésével az első kezelés megválasztásának kérdése mára árnyaltabbá vált (2, 10, 25, 28, 32): Lehet életmódkezelés önmagában történő alkalmazása az első kezelési lépés olyan esetekben, amikor -

a glykaemiás kontroll csak kis mértékben tér el a kívánttól (HbA1c <8,5%),

-

a diabetes valószínűsíthetően rövid ideje áll fenn (a rendelkezésre álló adatok szerint manifesztálódásától <1 év telt el),

-

ismert diabéteszes szövődmény még nem áll fenn.

Lehet e kezelés az első választás idősebb személyek (életkor 70 év) mérsékelt anyagcserezavara

(HbA1c

8,5%)

esetén

is,

tekintet

nélkül

a

manifesztációtól

valószínűsíthetően eltelt időre. A kívánt anyagcsere-állapot hosszabb idő alatt történő elérése ugyanis esetükben nagy valószínűséggel nem eredményezi a már fennálló atherosclerosis lényeges felgyorsulását. Ezekben az esetekben az életmódkezelés elsajátítása kínálta edukációs előny nagyobb lehet, mint a szoros anyagcserekontroll későbbi kialakulása jelentette veszély. Ha ezen feltételek nem állnak fenn, célszerűbbnek látszik az életmódkezeléssel egyidejűleg oralis antidiabeticum

62 (jelenlegi hazai gyakorlatunkban, HbA1c <9,0% esetén metformin, metformin-intolerancia, vagy -ellenjavallat esetén szulfanilurea típusú szer, DPP-4 gátló, pioglitazon, vagy alfaglukozidáz-gátló) bevezetése is („E”). Ha az anyagcsere állapota jelentősebb mértékben elmarad a glykaemiás céltól (HbA1c >9,0%, de kifejezett diabéteszes tünetek nem állnak fenn), kombinált oralis antidiabeticus kezelés, vagy metformin és inzulin egyidejű adása a megfelelő választás. Ha a HbA1c értéke >9,0%, s az állapotot kifejezett katabolikus tünetek is kísérik, napszakos inzulinadás a helyes választás („E”). Az akut anyagcsere-kisiklással járó esetekben (diabéteszes ketoacidosis, hyperosmolaris hyperglykaemiás állapot, továbbá jelentős laboratóriumi eltérésekkel /éhomi vércukor 13,9 mmol/l, random vércukor ismételten 16,7 mmol/l, HbA1c 10,0% és/vagy ketonuria és a cukorbetegségre jellemző karakterisztikus tünetekkel kísért állapotokban) tekintet nélkül a diabetes addigi kezelésére, inzulin adagolása választandó. Az akut állapot rendeződése után kerülhet sor a kezelés folytatásának mérlegelésére („A”). Bár a nemzeti és nemzetközi kezelési irányelvek többsége részben hatástani, részben egészség-gazdasági megfontolások alapján metformint ajánlja az akut anyagcsere-kisiklással nem járó esetek első vércukorcsökkentő gyógyszereként, elvi szempontból helyette valamennyi, monoterápiás indikációval rendelkező készítmény is adható (2, 7, 27, 33, 41). E tekintetben az inkretin hatásmechanizmusú szerek előretörése várható, akár már a közeljövőben (39). Hazai lehetőségeinkre a mindenkori finanszírozási előírások azonban befolyással vannak. A ma klinikai használatban álló gyógyszerek két nagy csoportba sorolhatók:

-

vércukorcsökkentő hatásukat döntő mértékben az inzulinhatás javítása útján biztosítók (ún. antihyperglykaemiás, monoterápiában nem hypoglykaemizáló szerek):  a szénhidrátok felszívódásának csökkentése útján hatók (alfa-glukozidázgátlók): akarbóz;

63  metformin, ideértve a hatóanyagot kombinációban tartalmazó készítményeket is (ld. később). Az ugyancsak e csoportba, a biguanidok közé tartozó buformin bár még forgalomban van, mára túlhaladottnak tekinthető, új kezelésként való alkalmazása nem javasolt;  pioglitazon, ideértve a hatóanyagot kombinációban tartalmazó készítményeket is (ld. később);

-

az inzulinelválasztást serkentő (inzulinszekretagog típusú) szerek:  hagyományos inzulinszekretagog szerek: az ATP-érzékeny káliumcsatorna zárása útján ható készítményeket soroljuk ebbe a csoportba - étkezésivércukor-szabályozók (prandialis glukózregulátorok): nateglinid, repaglinid; - szulfanilureák (gliclazid, glimepirid, gliquidon, glipizid, glibenclamid).

 inkretin hatásmechanizmusú (új típusú inzulinszekretagog) vegyületek: az inzulinelválasztást önálló sejtfelszíni receptorhoz kapcsolódva, a cAMP tartalom serkentésén keresztül fokozzák: - inkretinhatás-fokozók (dipeptidilpeptidáz /DPP/-4 gátlók): az élettanilag képződő GLP-1 hatását nyújtják meg: sita-, vilda-, saxa-, linagliptin, valamint az összetevőket kombinációban tartalmazó készítmények; - inkretinmimetikumok: farmakológiai GLP-1-hatást biztosító készítmények, parenteralisan alkalmazandó antidiabeticumok: - humán GLP-1-analóg: liraglutid - GLP-1-receptor-agonisták: exenatid, exenatid qw, lixisenatid.

64 A készítményválasztást több mérlegelési szempont együttes értékelése (a vércukorszintemelkedés típusa /étkezés utáni –postprandialis: pp, illetve éhomi és pp/, a választandó készítmény inzulinhatást, vagy inzulin-elválasztást erősítő természete, experimentálisan, illetve humán közvetett adatok alapján igazolt béta-sejt kímélő hatás fennállása vagy hiánya, az érintett személy tápláltsági állapota, életkora, társbetegségei, a választandó készítmény keringési kockázatot, atherogenesist befolyásoló tulajdonsága, stb.) segíti. A kézirat írásakor hazánkban forgalmazott gyári antidiabeticum-kombinációkat a 6. táblázat foglalja össze. 6. táblázat. A jelenleg (2013. július) forgalmazott fix összetételű OAD kombinációk

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------pioglitazon + metformin inkretinhatás fokozó (sitagliptin) + metformin inkretinhatás-fokozó (vildagliptin) + metformin inkretinhatás fokozó (saxagliptin) + metformin inkretinhatásfokozó (linagliptin) + metformin ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------3. 2. 2. 1. 1. Az első gyógyszeres kezelés megválasztása Ha az anyagcsere csak kis mértékben tér el a kívánttól (HbA1c <9,0 ellenjavallat vagy intolerancia hiányában, tápláltsági állapottól függetlenül metformin alkalmazása javasolt („A”) (12, 37). Ellenjavallat vagy intolerancia esetén az alkalmazási előírás által megengedett, monoterápiás alkalmazási javallattal rendelkező másik oralis antidiabeticum indítása szükséges, a választáskor természetesen célszerű figyelemmel lenni a hazai finanszírozási előírásokra. Célértékként elfogadható a 7,0% HbA1c-érték szem előtt tartása („A”), hozzá kell azonban tenni, hogy a kezelendő személy életkorától, kísérőbetegségeitől, szövődményeitől, együttműködési készségétől függően szélesebb céltartomány (HbA1c 6,0-8,0%) kijelölése javasolt (40). A manifesztációtól eltelt rövidebb idő, fiatalabb életkor, iszkémiás szívbetegség

65 és előrement szövődmények hiánya esetén szorosabb kezelési cél (HbA1c 6,0-6,5%) választható, 10 évet meghaladó betegségtartam, magasabb életkor (>65 év), iszkémiás szívbetegség, társuló egyéb kórképek, vagy képalkotó vizsgálatokkal megerősített arteriosclerosis fennállása esetén viszont általában meg kell elégedni a HbA1c <8,0% értékével („E”). Ha a beteg megfelelő együttműködése nem biztosítható, életkilátásait a diabétesztől független ok korlátozza, szociális vagy mentális helyzete a célértékre törő kezelést nem teszi lehetővé, már súlyos, visszafordíthatatlan állapotú szövődmény áll fenn, vagy a szorosabb glykaemiás kontroll

betartásával

járó

előírások

megterhelőbbek

számára,

mint

a

kedvezőbb

anyagcserehelyzet biztosításával járó előny, elegendő a kezelésnek a megfelelő életminőség biztosítására szorítkoznia („E”). 3.2.2.1.2. Antidiabeticum-kombináció bevezetése A 2-es típusú diabetesben szóba jövő, szakmailag megalapozott kezelési lépéseket a 3. ábra tünteti fel.

66

67 3. ábra. Szakmailag megalapozott kezelési lépések a 2-es típusú diabetes évekre elnyúló kórfejlődése

során.

A

szakmailag

megalapozott

kezelési

lépések

nem esnek

szükségszerűen egybe az OEP-támogatással (OEP finanszírozási algoritmusával). A kezelési célérték általában HbA1c <7,0% (kezelési céltartomány 6,0 – 8,0 %). A következő kezelési lépcsőre való áttérést akkor kell megfontolni, ha a beteg az adott kezelés mellett nem érte el az egyénileg megállapított célértéket, általában 3 hónapig tartó kezelés során. Az egyes kezelési lehetőségekkel kapcsolatos, mérlegelendő körülményeket ld. szöveg közben. *A katabolikus állapot (akut metabolikus dekompenzáció) fogalmát ld. szöveg közben. **A kettős kombinációs lehetőségek közül egy adott kombinációt egy másik választása is követheti akkor, ha a lépés szakmailag megalapozott (és az alkalmazási előírás a kombinációt lehetővé teszi) ***A hármas kombinációs lehetőségek közül egy adott kombinációt egy másik választása is követheti akkor, ha a lépés szakmailag megalapozott (és az alkalmazási előírás a kombinációt lehetővé teszi).

AGI:

alfa-glukozidáz-inhibitor

(akarbóz),

Bázis

INZ:

bázis

inzulin,

DPP-4-G:

dipeptidilpeptidáz-4-gátló, GLIN: glinid, GLP-1-RA: GLP-1-receptoragonista, MET: metformin, SU: szulfonilurea, PIO: pioglitazon, SGLT-2: nátrium-glukóz-kotranszportergátló-2 †

GLP-1-RA és DPP-4-gátló együttadása kerülendő

††

SU és GLIN együttadása kerülendő

Javasolt készítmény Adható készítmény

68 Ha életmódkezelés és metformin-monoterápia 3 hónap elteltével nem biztosítja a terápiás célt (HbA1c 6,0-8,0% és azon belül az individuális célérték), kombinált antidiabeticus kezelés bevezetése szükséges. Metformin mellé kombinációként bármely antidiabeticum vagy inzulin rendelhető. A választásnál mérlegelhető szempontokat készítményenként tekintjük át:  metformin: adása ellenjavallt veseműködési zavarban vagy veseelégtelenségben (ha a GFR 60 ml/min), kifejezett májkárosodásban, hypoxiával járó állapotokban, interkurrens megbetegedések esetén, általános érzéstelenítést igénylő műtétek perioperatív szakában, myocardialis infarctus akut szakában, terhesség és szoptatás alatt („A”). Óvatosság ajánlott és inkább kerülendő recurráló pancreatitis, valamint rendszeres alkoholfogyasztás esetén is („E”). Az alkalmazásával kapcsolatos biztonsági előírások betartása esetén legsúlyosabb potenciális mellékhatása, a tejsavacidózis fellépése ritka, 0,01-0,084/1000 betegév („B”). Egyéb mellékhatásai között gastrointestinalis diszkomfort-panaszok, lágyabb széklet, hasmenés, igen ritkán B12-vitaminhiány és annak klinikai következményeként hátsóköteg-károsodás, funicularis myelosisra emlékeztető kép fordulhatnak elő. A hasi panaszok kis kezdőadag (500 mg) alkalmazásával, s fokozatos dózisemeléssel nagyrészt elkerülhetők. Enyhe panaszok esetén kísérlet tehető napi egyszer, lefekvéskor egy adagban beveendő, elhúzódó hatóanyagfelszabadulást biztosító (extended release) készítményváltozattal. Önmagában adva –az ún. antihyperglykaemiás

szerek

más

képviselőivel

egyezően

hypoglykaemiát

nem

okoz. Maximális napi adagja 3000 mg, de 2000 mg napi adag felett a dózis-hatás görbe ellapul („A”). Jódos kontrasztanyaggal történő radiológiai vizsgálat előtt 48 órával a metformin elhagyandó, az újrakezdés a vizsgálat után 24-48 órával történhet („E”). A 2-es típusú diabetesben szenvedők kezelése során bármely terápiás rezsim választása esetén (kombinált orális vagy inzulinterápia esetén is) indokolt a metformin megtartása amennyiben adásának nincs ellenjavallata

(„E”).

A gastrointestinalis mellékhatások

ritkábban jelentkeznek az elhúzódó hatóanyag-felszabadulást biztosító készítményváltozat alkalmazásakor.  tiazolidindionok: a hatástani csoport Európában jelenleg elérhető egyetlen képviselője a pioglitazon, miután a rosiglitazon forgalmazását 2010 szeptemberében felfüggesztették. Míg a

69 metformin döntően a máj glukózkibocsátását csökkenti, a pioglitazon egy magreceptor, a peroxisoma proliferációt aktiváló receptor (PPAR)- serkentésén keresztül elsősorban a zsírés izomszövet glukózfelvételét javítja, de kis mértékben mérsékli a hepatikus glukóztermelést is. Adása ellenjavallt a hepatoparenchymás enzimek kétszeresnél nagyobb emelkedésével járó májműködési zavarban, NYHA I-IV. stádiumú keringési elégtelenség fennállásakor. Vesekárosodás (kreatinin clearance >4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása. A pioglitazon zsíranyagcsere-hatásai kedvezőek, amit a molekula parciális PPAR-α serkentő természete magyaráz. Feltehetően erre visszavezethetően kedvezőbbnek bizonyult a készítmény cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatása is („A”). A készítmény mellékhatásaként folyadékretenció, a zsírkompartmentek közötti eloszlás előnyös változásával kísért súlygyarapodás, dilutiós anaemia, macula oedema fordulhat elő, s fokozódhat az atípusos helyeken előforduló csonttörési gyakoriság is. A pioglitazon napi adagja 1 x 15-45 mg. Adható metforminnal és/vagy szulfanilureával kombináltan is. Inzulinnal történő együttadása csak kivételesen indokolt esetben, gondos mérlegelés alapján tanácsolható („B”).  étkezési vércukor-szabályozók (prandialis glukózregulátorok, korábban glinideknek, vagy meglitinideknek nevezett vegyületcsoport): az étkezésre bekövetkező inzulin-elválasztás korai első fázisát serkentik, helyreállítva a 2-es típusú diabetes egyik legkorábbi patogenetikai vonását, e szekréciós fázis kiesését vagy késését, a bázis inzulinszekréció befolyásolása nélkül (38). Hatásuk gyorsan kialakul és rövid tartamú a hypoglykaemia fellépésének kockázata kicsi, inzulinszekretagog természetük azonban elmarad a szulfanilureákétól. Az éhomi vércukorszintet alig befolyásolják. Adásuk metformin kiegészítéseként akkor jöhet szóba, ha a beteg elhúzódóbb és erélyesebb szekretagog természetű szulfanilureát még nem kapott, valamint az éhomi vércukorszint csak mérsékelten emelkedett. Főétkezések előtt adandók, a szükséglethez igazodóan napi 1-3 alkalommal. Együttadásuk szulfanilureákkal kerülendő, mivel azonos effektor rendszeren keresztül, a káliumcsatorna zárása útján hatnak, így nem erősítik, hanem inkább kompetitorként gátolják egymás hatását („E”). Alkalmazásuk a DPP-4 gátlók forgalomba kerülésével túlhaladottnak tekinthető: azokkal egyezően ugyanis döntő mértékben

a

kedvezőtlenebb.

pp.

vércukorszintet

csökkentik,

mellékhatás-spektrumuk

azonban

70  szulfanilureák: az étkezésre bekövetkező inzulin-elválasztás első vagy mindkét fázisát serkentik, de fokozzák a bázis inzulin termelődését is. E tulajdonságuk eredményezi a vércukorszint

csökkenését,

(hypoglykaemiát)

is

(36).

de A

potenciális

mellékhatásukat,

szulfanilurea-receptorhoz

való

a

vércukor esését

kötődésük

alapján

megkülönböztetünk pancreas-szelektív (gliclazid) és nem-szelektív más szövetek, elsősorban a cardiovascularis rendszer szulfanilurea-receptoraihoz (káliumcsatornáihoz) is kötődő vegyületeket (az összes többi készítmény). Ez utóbbiak a glimepirid kivételével gátolják az ischaemiás prekondícionálás mechanizmusát. E hatástani sajátosságok szakmai irányelv szintű ajánlási következménnyel ez idő szerint nem járnak, szakértői vélemények azonban receptoriális és nem-receptoriális sajátosságaik folytán a pancreas-szelektív (a második generációs származékok közül a gliclazid), illetve a funkcionálisan pancreasszelektív származékok (glimepirid) választását támogatják („E”). Nem renális eliminációja folytán jelentősen beszűkült veseműködés (eGFR 30 ml/min) esetén a gliquidon választása jön csak szóba.

Hatástartam szerint korábban különbséget tettünk rövid (glipizid, gliquidon), közepes (gliclazid) és hosszú (glimepirid, glibenclamid) hatástartamú származékok között. A tabletta-formuláció módosításaival e különbségtétel mára túlhaladottá vált: pl. a gliclazid jelenleg hozzáférhető, „módosított felszabadulású” (modified release, MR) változata a hosszú hatásúak közé sorolható. A glibenclamid micronizált változata ugyanakkor az alapmolekulához képest valamivel gyorsabb hatáskezdetet és rövidebb hatástartamot eredményezett. A gliquidon 95%-ban a májon át eliminálódik, ezért mérsékelten beszűkült veseműködés mellett is adható („E”).

Fentiek alapján a szulfanilureák adásával kapcsolatban az alábbi mérlegelési szempontok jönnek szóba: - idősebb korban (65 év) kerülendő az elhúzódó hypoglykaemizáló hatású, az ischaemiás

prekondícionálást potenciálisan gátló származék (glibenclamid) adása („E”);

- a gliclazid pancreas-szelektív természete révén nem gátolja az ischaemiás prekondícionálást, a készítménycsoporton belül alacsony a hypoglykaemia kockázata, s kedvező egyedi haemovascularis sajátossága is van („E”);

71 -

a

glimepirid

sajátosságai

-bár

révén

(funkcionálisan

nem

pancreas-szelektív

ugyancsak

nem

pancreas- szelektív

szekréciófokozódást eredményez

gátolja

természetű az

természetű),

vegyület-,

ischaemiás

emellett

szerkezeti

prekondícionálást

erélyes

első

fázisú

(„E”);

- A gliquidon a fentiek szerinti megfontolásokkal beszűkült veseműködés mellett is adható

(„E”).

A glipizid a korszerűbb, az étkezéseket követő vércukor-emelkedést ugyancsak erélyesen csökkentő antidiabeticumok (inkretinhatású szerek) forgalomba kerülésével mára túlhaladott származéknak tekinthető. Az egyes származékok napi adagja változó, a glipizid és a gliquidon kivételével amelyek napi 1-3-szori adagolása szükséges napi egy dózisban adhatók. Maximális dózisú alkalmazásra csak ritkán van szükség. A dózis emelésével a béta-sejt terhelése nő és fokozódik a mellékhatások potenciális kockázata is.

 Inkretin hatásmechanizmusú szerek A vércukorcsökkentő természetük az élettanilag termelődő glukagonszerű peptid (GLP)-1 hatásának a lebontását végző dipeptidil-peptidáz (DPP)-4 gátlásán alapuló elnyújtásán (inkretin hatásfokozók, DPP-4-gátlók), vagy a GLP-1 hatásának farmakológiai utánzásán (inkretinmimetikumok) alapul (13, 24). Ez utóbbi csoport képviselői parenteralis adagolást igényelnek, azaz az antidiabeticumok új, injekciós kiszerelésű csoportját képezik. A jelenleg forgalmazott készítmények egyik csoportját a humán GLP-1 szerkezetével csaknem azonos természetű ún. GLP-1-analóg vegyületek képezik (ez idő szerint forgalomba került képviselője a liraglutid), másik csoportját a GLP-1-receptort serkentő (receptoragonista), de a natív GLP-1-től szerkezetében jelentősebb mértékben különböző molekulák alkotják (exenatid, exenatid qw, lixisenatid).

A DPP-4-gátlók és az inkretinmimetikumok vércukorcsökkentő hatása összetett mechanizmusú. Legnagyobb jelentősége az inzulinelválasztás glukózfüggő serkentésének van (az inzulinszekretagóg hatás csak addig érvényesül, amíg a vércukorszint az élettaninál magasabb).

Az

inkretinmimetikumok

glukózfüggő

módon

szupprimálják

a

72 glukagontermelést is (a DPP-4-gátlók esetében e hatás csak csökkent mértékben jelentkezik), továbbá az agyban elhelyezkedő receptorok révén fokozzák a jóllakottságérzetet, ezáltal csökkentik a táplálékfelvételt és mérséklik a gyomor motilitását. A DPP-4gátlók esetében a központi idegrendszeri és a gyomor-béltraktusra gyakorolt hatások nem érvényesülnek. A vércukorcsökkentés glukózfüggő mechanizmusa révén alkalmazásukkor a hagyományos inzulinszekretagog szerekéhez képest alacsonyabb a hypoglykaemia fellépésének kockázata. Mindkét csoport képviselői in vitro és in vivo állatvizsgálatokban (rágcsálókon) a béta-sejt apoptosisát mérséklő, de novo képződését elősegítő természetűnek bizonyultak, állatkísérletes megfigyelésekben megerősítést nyertek előnyös keringési hatásaik is. A DPP-4-gátlók testsúlyneutrális, az inkretinmimetikumok testsúlycsökkentő sajátosságúak, ami a 2-es típusú diabetest általában kísérő túlsúly/elhízás szempontjából jelentős terápiás előny.

Bár mind a DPP-4-gátlók, mind az inkretinmimetikumok preklinikai vizsgálatokban monoterápiában is eredményesnek bizonyultak, sőt, a sita-, vilda- és a linagliptin törzskönyvi előiratában is szerepel a monoterápiás alkalmazás lehetősége, hazai gyakorlatunkban adásuk jelenleg metformin (ellenjavallat vagy intolerancia esetén szulfanilurea) mellé második, esetleg metformin és szulfanilurea mellé harmadik antidiabeticumként jöhet szóba (a hármas kombináció helyett azonban inkább az inzulinterápia megkezdése preferálandó). A sita-, vilda-, saxa- és linagliptin adható inzulinnal együtt is. Alkalmazásuk szempontjából fontos annak ismerete, hogy kettes, illetve hármas antidiabeticum-kombinációban történő rendelhetőségük ez idő szerint készítményenként eltérő, az alkalmazási előírások azonban e tekintetben meglehetősen gyorsan változnak, így rendelhetőségük a közeljövőben szélesedhet (ld. a megfelelő törzskönyvi előirásokat).

A sitagliptin dózisa metforminnal, vagy szulfanilureával kombináltan egyaránt 1 x 100 mg (a szulfanilurea adagját a monoterápiás alkalmazáshoz képest csökkenteni javasolt), a vildagliptiné metformin mellett adva 1-2 x 50 mg, szulfanilureával kombinálva 1 x 50 mg (a két származék hatástartama eltérő, ez a magyarázata a sitagliptin napi egy, a vildagliptin egy vagy két dózisban történő adagolásának). A saxagliptin adagja minden alkalmazásban 1 x 5 mg (szulfanilureával kombinálva ez utóbbi adagjának a monoterápiás alkalmazáshoz

73 képest történő csökkentése javasolt.) A linagliptin (napi dózisa 1x5 mg) szulfanilureával ez idő szerint nem kombinálható. A DPP-4-gátlók mellékhatásspektruma kedvező, az esetek kis részében nasopharyngitis, felső légúti catarrhalis tünetek jelentkezhetnek. A testsúlyt nem növelik, nem csökkentik. Szulfanilureával együttadva a hypoglykaemia kockázat fokozódhat.

Az inkretinmimetikumok mellékhatásaként a készítmények bevezetésekor émelygés, hányinger, hányás fordulhat elő, ami kis kezdőadagok választásakor általában enyhe és az esetek többségében nem igényli a kezelés félbeszakítását. E szerek alkalmazása kapcsán felmerült a pancreatitis előfordulását fokozó hatásuk, azonban a megfigyelések részletes elemzése alapján e nemkívánatos tulajdonság nem nyert megerősítést. Mindkét szert subcutan injekció formájában, beadó tollal (pen) kell adagolni („E”).

Beszűkült vese-, illetve károsodott májműködés esetén a törzskönyvi előiratok szerinti dózismódosítás, illetve gyógyszerelhagyás szükséges. A sitagliptin 50-30 ml/min eGFR érték esetén ½, 30-15 ml/min érték esetén ¼ dózisban adható. A vilda- és saxagliptin esetében 50-30 ml/min GFR érték esetén ½ dózis adható. Linagliptin esetében, nem renalis eliminatiója folytán, nem szükséges a dózist módosítani. Liraglutiddal eGFR <60 ml/min érték esetén ez idő szerint nincs elegendő tapasztalat, az exenatid <50 ml/min értékig dóziscsökkentés nélkül adható.

Közepesnél nem súlyosabb májműködési zavar esetén a sita- és a linagliptin változatlan dózisban adható. Vildagliptin rendelésekor a kezelés megkezdése előtt, majd utána a törzskönyvi előiratban meghatározottak szerint a hepatoparenchymás enzimek ellenőrzése szükséges. A normális felső határát kétszeresnél nagyobb mértékben meghaladó érték esetén adása ellenjavallt, illetve már megkezdett kezelés esetén azt fel kell függeszteni. A CYP3A4-en történő metabolizálódás folytán károsodott májműködés esetén óvatosság ajánlott a saxagliptin esetében is.

A liraglutid beadása a nap bármely szakában történhet, de minden nap azonos időben szükséges adagolni. Az exenatid adása az első étkezés előtt negyedórával, majd vacsora

74 előtt negyedórával javasolt. Ha egy adag beadása bármely okból elmarad, későbbi adása kerülendő, ilyenkor automatikusan a következő rendes időben esedékes beadást kell választani. Az exenatid qw heti egyszer adagolandó. A lixisenatid beadása naponta egyszer, a nap bármely szakában, de mindig azonos időpontban kell, hogy történjen.

A liraglutid kezdő dózisa naponta 1 x 0,6 mg, ami egy hét elteltével 1 x 1,2 mg, később, szükség esetén 1 x 1,8 mg-ra emelhető. Az exenatid kezdő adagja 2 x 5 µg, ami 7-10 nap elteltével 2 x 10 µg-ra emelhető. Megfigyelések szerint a kezelés mellékhatásaként jelentkező émelygés, hányinger és a testsúlycsökkenés független jelenség, azok körében is tartós súlycsökkenés észlelhető, akik mentesek e mellékhatástól.

 Alfa-glukozidáz-gátlók (hazai képviselőjük az akarbóz): elsősorban az étkezés utáni vércukorszintet csökkentik, bár tartós alkalmazás mellett mérséklődik az éhomi vércukorérték is. Az akarbóz gastrointestinalis mellékhatásokat, haspuffadást, fokozott bélgázképződést okozhat, ami az adag fokozatos bevezetésével enyhíthető. Szűk sérvkapujú hasi sérvvel rendelkezőkön adása fokozott óvatosságot igényel („A”). Máj- és vesekárosodás fennállása esetén adása óvatosságot igényel, mert bár csak 3-4%-a szívódik föl a bélből, a felszívódott rész teljes egészében a májban metabolizálódik, a metabolitok pedig részben a vesén át ürülnek. A készítmény ellenjavallt, ha a GFR 25 ml/min alá csökken. Néhány esetben megfigyelték reverzibilis májenzim-emelkedést okozó hatását („E”). Egy nagy klinikai tanulmányban kedvezőnek bizonyult a cardiovascularis szövődmények visszaszorítása terén („A”), az adatok azonban még megerősítést igényelnek. Átlagos

anyagcsere javító

hatása elmarad a metforminétől

és

a

szulfanilureákétól, monoterápiában adva a HbA1c-értéket 0,5-0,8 %-kal csökkentheti. Kezdőadagként este 25 mg javasolt, ami 2-3 naponkénti emeléssel fokozatosan 3 x 100 mg-ig emelhető.

 SGLT-2 gátlók: a tablettás vércukorcsökkentő szerek új hatástani csoportja, első regisztrált képviselőjük a dapagliflozin. Vércukorcsökkentő hatásuk független mind az inzulin-elválasztástól, mind az inzulinhatástól, a vesék proximális tubulusainak S1 segmentumában elhelyezkedő nátrium-glukóz kotranszporter (SGLT)-2 reverzibilis gátlása útján fokozzák a glykosuriát. A szer rendszeres adása esetén napi 70 gramm glukóz ürülhet

75 a szervezetből. Monoterápiában átlagos HbA1c csökkentő természetét 0,6-0,8%-osnak találták. Adható metforminnal, illetve szulfanilurea típusú szerrel kettes, sőt, hármas kombinációban is. Alkalmazási előirata megengedi inzulinnal együtt történő adását is. Hosszú távú alkalmazásával ez idő szerint nincsen kellő tapasztalat.

 A (bázis) inzulinadást az inzulinkezelés tárgyalása kapcsán tekintjük át.

Ha a választott antidiabeticum-kombináció helyesen alkalmazott életmódkezelés mellett az adott esetben optimális (maximális) dózisban három hónap elteltével sem biztosítja a kívánt, a céltartományon belül egyénre szabottan meghatározott glykaemiás kontrollt (HbA1c 6,0-8,0% és azon belül a legalacsonyabb biztonságosan fenntartható érték), a kombináció módosítása, vagy kiegészítése szükséges. Ha addig nem került rá sor, (bázis)inzulin bevezetése mindenkor

megfelelő

figyelembevételével

megoldás

ilyenkor

lehet,

minden

természetesen,

esetben

a

felülvizsgálandó

fent és

összefoglaltak szükség

szerint

módosítandó az addigi antidiabeticus kezelés is.

Három oralis antidiabeticum megfelelő javallattal történő együttes alkalmazása elvben nem kifogásolható, egyéni mérlegelés kérdése, hogy hármas oralis kombináció, vagy helyette inkább inzulin bevezetése és az orális kezelés módosítása a megfelelő választás (16).

Ha metformin és bázisinzulin együttes adása nem biztosítja a kívánt glykaemiás kontrollt, az inzulinkezelés intenzifikálása javasolt.

3. 2. 2. 1. 3. Az orális antidiabeticus kezelés gyakorlata:

Monoterápia esetén a választott gyógyszer dózisa a maximális megengedett, ill. az adott beteg esetében maximálisan tolerált értékig növelhető. Ha kellő hatás nem mutatkozik, az elsőként választott gyógyszer adagjának megtartása vagy csökkentése mellett kombinált kezelésre kell áttérni.

Az

oralis

antidiabeticumok

bizonyos

korlátozások

mellett

egymással

kombinálhatók. A kombinált kezelés elméleti alapját az képezi, hogy egy adott betegben az

76 inzulinrezisztencia és az inzulintermelési zavar esetenként változó mértékű jelenlétével számolhatunk. Így a két patogenetikai tényező, vagy az inzulinrezisztencia különböző komponensei egyidejű befolyásolásával eredményesebb vércukorcsökkentő hatás remélhető. Nem adhatók együtt azonos hatású szerek különböző képviselői, így különböző szulfanilureavagy biguanid-készítmények, illetve szulfanilurea és étkezésivércukor-szabályozó szerek. A pioglitazon és akarbóz, illetve pioglitazon és étkezésivércukor-szabályozók kombinációjával ez idő szerint nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat („B”).

3.2.2.2. Inzulinkezelés 2-es típusú diabetesben Minden olyan esetben, amikor életmódkezelés + orális antidiabeticum helyes javallattal és adagban történő alkalmazása három hónap elteltével sem biztosítja a kívánt glykaemiás kontrollt (HbA1c 6,0-8,0% között), felmerül az inzulin bevezetésének szükségessége. Korábban általában két, vagy három különböző csoportú orális szer hatástalansága esetén került sor az inzulin alkalmazására. Napjainkban egyrészt az új irányelvek, az inzulin korai bevezetésének bétasejt-kímélő és a rövid időn belül biztosítható jó anyagcsereállapot szövődmény-megelőző hatását szem előtt tartva ezt már a kezelés korai fázisában, akár a metformin-monoterápia sikertelensége esetén  bázisinzulin formájában  alternatív választási lehetőségként tekintik (4, 5, 35). Másrészt, egyre több kedvező adat jelent meg a hármas orális antidiabetikum kombinációk alkalmazásával kapcsolatban; e betegekben az inzulinkezelés bevezetésére csak e kombinációs kezelés elégtelensége esetén kerül sor. Inzulin adásának mind a túlsúlyos, mind a normális tápláltsági állapotú személyek esetében több formája lehetséges (a megfelelő étrend + fokozott fizikai aktivitás fenntartása mellett). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők körében az inzulinkezelés hangsúlyozottan egyénre szabott módon kell, hogy történjen (9). Figyelembe kell venni az életkort, a várható életkilátásokat, a diabetes időtartamát, a hypoglykaemia-kórtörténetet és kockázatát, a microés macrovascularis diabeteszes szövődmények, valamint társbetegségek fennállását, a várható testsúlygyarapodást, továbbá a beteg életvitelét, és utóbbival összefüggésben a glykaemiás kontroll megvalósíthatóságát. 3.2.2.2.1. Orális antidiabeticum + bázis inzulin kombinációja

77 A bázisinzulin-hatás biztosítására korábban csak közepes (intermedier) hatástartamú, többségében NPH-típusú humán inzulinkészítmények álltak rendelkezésre, amelyeket a kívánt éhomi vércukorszint elérése érdekében lefekvéskor (a magyar nyelvben is meghonosodott angol kifejezéssel „bedtime”) adagoltunk. A hosszú hatású inzulinanalógok (glargin, detemir) forgalomba kerülése lehetővé tette a beadás akár korábbi időpontra helyezését is, alkalmazásuk emellett nemcsak az éhomi, hanem az étkezések előtti (preprandialis) vércukorszintek kedvezőbb alakulását is elősegít(het)ik. Az analóg bázisinzulin és orális kezelés kombinációját a szakirodalom újkeletű kifejezéssel BOT (basal insulin supplemented oral treatment) kezelésként jelöli (16, 26). Ha a lefekvés előtt NPH-típusú inzulint alkalmazunk, akkor ennek kezdő adagja általában 8-12 NE, amely a szükséglethez igazodóan fokozatosan emelhető. A 40 NE meghaladása, a hajnali hypoglykaemia-kockázat fokozódása miatt nem célszerű („E”). Ha glargin adagolását választjuk, ennek beadása a készítmény közel 24 órás hatásából adódóan bármely napszakban lehetséges, de fontos, hogy mindig közel azonos időpontban történjen. Oralis antidiabeticus kezeléssel kombinált alkalmazása esetén kezdő adagja általában 10 NE, ami a reggeli vércukorértékek függvényében fokozatosan emelhető. Bevált egyszerű titrálási rendszer szerint amennyiben három egymást követő nap éhomi vércukorértékeinek átlaga 6,0 mmol/l és éjszaka nem fordult elő megélt vércukoresés vagy 4 mmol/l alatti mért vércukorszint, az adag 2 E-gel növelhető. Ez a séma folytatandó a fenti célérték (éhomi vércukorszint 6,0 mmol/l) eléréséig. Ha az érték ennél alacsonyabb és/vagy éjszakai hypoglykaemia fordult elő, az adag 2 E-kénti csökkentése szükséges („E”). A detemir hatástartama valamelyest rövidebb a glarginénál, 2-es típusú diabetesben azonban orális antidiabeticus kezelés kiegészítéseként az esetek túlnyomó többségében napi egyszeri adása elegendő. Adagolása történhet vacsorakor, vagy lefekvés előtt. Ez utóbbi akkor jöhet szóba, ha a korábbi beadás a kívánt éhomi vércukorszintet nem biztosítja. Kezdő adagja és dózistitrálási mechanizmusa lényegében a glargin esetében leírtakkal egyező. Napi egyszeri adása esetén mérsékeltebb testsúlynövekedés várható. Újabb lehetőség lehet a bázis inzulin pótlására az Európában már forgalomba került degludek inzulinanalóg használata, mely a glargin és detemir inzulinhoz képest hosszabb hatástartammal rendelkezik (féléletideje több mint 24 óra). Alkalmazása mellett az éjszakai hypoglykaemia kockázata kisebb volt, mint glargin inzulin adása során. Inzulinnal korábban nem kezelt betegekben a bázisinzulin tűnik a legkedvezőbb kezdeti

78 kezelésnek. A kombinált kezelés (orális antidiabeticum + inzulin) annál eredményesebb, minél kedvezőbb anyagcserehelyzetben kerül sor bevezetésére. Amennyiben a fenti inzulinadagokkal sem sikerül biztosítani a reggeli normoglykaemiát, és/vagy napközben a vércukorszint meghaladja a 10 mmol/l-t, célszerű leállítani az oralis (elsősorban a szulfanilurea) készítmények adagolását és átállni a napjában kétszeri vagy többszöri inzulin adagolására. Megjegyzendő, hogy 10% feletti kiindulási HbA1c esetén célszerű azonnal inzulinkezelést alkalmazni napi többszöri inzulinadás formájában. A BOTkezeléstől (orális antidiabeticum + bázis inzulin kombinációja) 8,5%-os HbA1c-érték felett általában kevéssé várható hosszú távú eredmény („E”). Az inzulinterápia intenzifikálásának lehetőségeit a 4. ábra tünteti fel. Napjaink egyik új kezelési változatát a bázis inzulin mellett alkalmazott GLP-1-agonisták, ill. DPP-4-gátlók jelentik. Elvi hátterét az adja, hogy a bázis inzulin jól kontrollálja az éhomi és étkezési előtti vércukorértékeket, a hozzá adott GLP-1-agonisták vagy DPP-4-gátlók pedig a postprandiális vércukorérték csökkentését biztosítják. A kombináláskor a mindenkori gyógyszer alkalmazási előírásában rögzítettek a mérvadók, a klinikai tapasztatok nemzetközi méretekben is szerények. Hazánkban fontos körülmény, hogy ez a kombináció jelenleg nem élvez társadalombiztosítási támogatást. A bázis inzulintól a teljes inzulinkezelésig terjedő inzulinadási lehetőségeket a következő fejezetek tekintik át.

79 4. ábra. Az inzulinterápia intenzifikálása 2-es típusú diabetesben *Dózistitrálás kb. 3 naponta a célérték (céltartomány) eléréséig: Éhomi vércukor >10,0 mmol/l : +4E 7,8 - 10,0 mmol/l : + 2 E Hypoglykaemia esetén a napi dózis csökkentendő: vércukor <4,0 mmol/l : 10-20%-kal vércukor <3,0 mmol/l : 20-30%-kal MET: metformin, SU: szulfanilurea, DPP-4-G: dipeptidilpeptidáz-4-gátló, GLP-1-RA: GLP-1-receptoragonista

3.2.2.2.2. Orális antidiabeticum + prandialis (humán reguláris, gyors hatású /kristályos/) inzulin kombinációja Bár az esetek többségében orális antidiabeticus kezelés inzulinnal történő kiegészítésekor az inzulin adása a bázisinzulin-pótlást szolgálja, kifejezett étkezés(ek) utáni vércukoremelkedéssel járó esetekben sor kerülhet a metformin + prandialis inzulin kombináció alkalmazására is. Ez a kombináció olyan esetekben választható, amikor az inzulin-elválasztást serkentő antidiabeticum adása valamilyen okból nem jöhet szóba, vagy metformin és inzulinszekretagog hatású szer együttadása a kívánt postprandialis vércukorcsökkenést nem biztosítja, de az éhomi vércukorszint a beállított kezelés mellett elfogadható tartományú („E”). Fenti meggondolásból metformin és étkezések előtt (prandialisan) alkalmazott gyorshatású inzulinanalóg kombinációja is előfordulhat azon ritka esetekben, amikor a metformin a kívánt mértékű bázisinzulin-hatást biztosítja, de a postprandialis vércukor-emelkedés kifejezett és más módon biztonságosan nem csökkenthető. 3.2.2.2.3. Konvencionális humán inzulinkezelés 2-es típusú diabetes mellitusban A 2-es típusú diabetesben szenvedő, idősebb betegek jelentős része jól kezelhető konvencionális inzulinterápiával, ami általában napjában kétszer adott, bifázisos (gyors és intermedier hatástartamú komponenst 25-30/75-70 arányban tartalmazó) humán inzulin adását

80 jelenti. Ilyen esetekben a reggeli és esti inzulinadagok aránya 2:1, vagy 3:2 szokott lenni (6). E betegek életmódja, étrendje ugyanis eléggé stabil, a konvencionális kezelés viszonylag könnyen kivitelezhető, az esetek többségében az elért eredmény is megfelelő („E”). 3.2.2.2.4. Bifázisos inzulinanalógok adása Az inzulinanalógot tartalmazó bifázisos inzulinkészítmények igen jól alkalmazhatók 2-es típusú diabeteszesek kezelésére, adásukra leginkább akkor kerül sor, ha humán inzulint tartalmazó bifázisos inzulinkészítmények adása mellett megfelelő anyagcserehelyzet nem biztosítható. Bár adhatók napjában kétszer, reggel, illetve az esti főétkezés előtt, egyre inkább terjed a napi háromszori alkalmazásuk gyakorlata is, minden főétkezéshez, a beállított étrend szerint

szükséges

keverékarányú

változatot

adagolva.

E

kezelésformát

intenzív

keverékterápiaként (intensive mixture therapy: IMT), vagy újabban egyre inkább prandialis premix kezelésként (prandial premix therapy: PPT) említik. A magas gyorskomponens-arányú változat adása akkor javasolt  általában reggel, az esetek egy részében ebéd előtt is , ha az érintett személy nagyobb szénhidráttartalmú ételeket fogyaszt („E”). A PPT számos betegben az intenzív inzulinkezelés alternatívája lehet. Alkalmazása elsősorban akkor jön szóba, ha az ICT nem alkalmazható a betegek életvitelének, az elérendő célértékek, az injekciók számának, illetve az ellenőrzés lehetőségeinek egyéni figyelembevételével. PPT-vel mindhárom fő étkezés után megfelelő postprandiális glykaemiás kontroll biztosítható (9, 34). 3.2.2.2.5. Szemi-intenzív humán inzulinkezelés 2-es típusú diabetes mellitusban A betegek egy részében ún. szemi-intenzív kezelési formát lehet választani, főleg akkor, ha az étkezések között inkább a vacsora a hangsúlyos. Ilyenkor reggeli előtt humán bifázisos inzulin, délután öt óra körül gyors hatású és lefekvéskor intermedier típusú humán inzulint választunk, amivel a vacsoratáji vércukor-emelkedés jól kivédhető, s a másnap reggeli, éhomi vércukorérték sem magas. Olyan esetekben, ha az ebéd utáni-vacsora előtti vércukorszint magasabb a kívántnál, a reggel és vacsora előtt adott bifázisos humán inzulint ebéd előtt adagolt gyorshatású (humán reguláris) inzulin adagolásával lehet jó eredménnyel kiegészíteni („E”). A bifázisos inzulinanalógok forgalomba kerülésével a szemi-intenzív humán inzulinkezelés veszített jelentőségéből, alkalmazására ma egyre ritkábban kerül sor. 3.2.2.2.6. Intenzív konzervatív inzulinkezelés 2-es típusú diabetes mellitusban

81

A 2-es típusú diabetesben szenvedők esetében is helye van  az 1-es típusú diabetesben történő alkalmazáshoz hasonlóan  az intenzív konzervatív inzulinkezelésnek (ICT), főleg akkor, ha az adott beteg fiatalabb életkora, foglalkozása, életmódja ezt indokolttá teszi (ekkor érdemes rögtön ezzel a kezelési formával indítani), vagy ha a betegek esetében a korábbi inzulinkezelés (konvencionális, szemi-intenzív vagy PPT) nem hozta meg a remélt eredményt. Újabb adatok szerint a frissen felfedezett 2-es típusú diabetesesekben alkalmazott, normoglikémiára törekvő intenzív inzulinkezeléssel hosszabb ideig tartó gyógyszermentesség érhető el (35). Gyors hatású inzulinanalógok adása mellett mind a postprandialis vércukorértékek, mind pedig a HbA1c szignifikáns mértékű javulása érhető el (3, 22). 3.2.2.2.7. Inzulinkezelés 2-es típusú diabetesben: evidenciák, ajánlások összefoglalása 

Frissen felfedezett 2-es típusú diabeteszesekben alkalmazott intenzív inzulinkezeléssel hosszabb ideig tartó gyógyszermentesség érhető el („A”).



A tartósan jó anyagcsere-helyzetre való törekvés (alacsonyabb HbA1c-érték biztosítása) -

számottevően csökkenti a microangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázatát,

-

a microangiopathiás károsodásoknál szerényebb mértékben, de hosszabb távon értékelhetően csökkenti a macroangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázatát, ezért e betegekben az adott helyzethez igazodó, várhatóan legeredményesebb antidiabeticus kezeléssel minél jobb anyagcserehelyzet biztosítására kell törekedni („A”).



Az inzulinkezelés kockázatát a hypoglykaemia és a testsúlygyarapodás jelenti. Lokális szövődmény (allergia, infekció) jelentkezése igen ritka. Az inzulinkezeléssel elért HbA1c-érték inverz összefüggést mutat a hypoglykaemia kockázatával. Inzulinanalóg alkalmazása mellett a hypoglykaemia kockázata (a humán inzulinhoz viszonyítva) csökken („A”).



Gyors hatású inzulinanalógok adása mellett mind a postprandialis vércukorértékek, mind pedig a HbA1c szignifikáns mértékű javulása érhető el („A”).



A testsúlygyarapodás detemir mellett a legkevésbé kifejezett („A”).



Az inzulinanalógok – a humán inzulinhoz viszonyítva életminőségét („A”).

javítják a betegek

82

Irodalom 1. Baranyi É, Winkler G: Inzulinkezelés 2-es típusú diabetesben (in: Winkler G, Baranyi É /szerk./: Gyakorlati diabetológia 2010. Melania Könyvkiadó, Budapest, 2010.) pp. 131-138.

2. Canadian Diabetes Association: Guideline 2008. Can J Diabetes 32 (Suppl. 1): S1S201, 2008. (www.diabetes.ca/files/cpg2008/cpg-2008)

3. Ceriello A, Colagiuri S, Gerich J, Tuomilehto J, Arouj MA, Cockram C, Davidson J, Dexter C, Gagliardino JJ, Harris S, Hanefeld M, Leiter L, Mbanya JC, Monnier L, Owens D, Ramachandran A, Siminerio L, Tajima N: Guideline for Management of Postmeal Glucose. IDF, www.idf.org 4. Gaál Zs. Kérdések, kételyek és tények a bázisinzulin-kezeléssel kapcsolatban. LAM 20: 39-42, 2010. 5. Gerő L, Jermendy Gy: Inzulinanalógok. Medicina Kiadó, Budapest, 2006. 6. Gyimesi A.: A konzervatív inzulinkezelés. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 2: 28-32, 2004.

7. Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, Grunberger G, Bloomgarden ZT, Bray GA, Dagogo-Jack S, Davidson JA, Einhorn D, Ganda O, Garber AJ, Hirsch IB, Horton ES, Ismail-Beigi F, Jellinger PS, Jones KL, Jovanovič L, Lebovitz H, Levy P, Moghissi ES, Orzeck EA, Vinik AI, Wyne KL: AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocr Pract. 17(Suppl 2):1-53, 2011.

8. Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen CB: A 52-week, multinational, openlabel, parallel-group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 30: 1976-1987, 2008.

83 9. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, 4-T Study Group: Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 361: 1736–1747, 2009.

10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 359: 1577-1589, 2008. 11. Hosszúfalusi N: Inzulinkezelés 2-es típusú diabetes mellitusban. Háziorvos Továbbképző Szemle 17: 11-15, 2012.

12. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini MD, Nauck MD, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care 35: 1364-1379, 2012. 13. Jermendy

Gy,

Winkler

G:

Incretinhatáson

alapuló

antidiabetikus

terápia

cukorbetegségben. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2009. 14. Jermendy Gy: A 2-es típusú diabetes kezelési stratégiája az új szakmai irányelvek tükrében. Magyar Belorv Arch 60: 231-238, 2007. 15. Jermendy Gy: Tényeken alapuló inzulinterápia. Orv Hetil 146: 341-352, 2005. 16. Jermendy Gy: Tényeken alapuló oralis antidiabetikus kezelés. LAM 15: 33-43, 2005. 17. Jermendy Gy: Metabolikus memória diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 61: 361-367, 2008.

18. Jermendy G: Vascular memory - can we broaden the concept of the metabolic memory? Cardiovasc Diabetol 11: 44, 2012. 19. Kautzky L: Az inzulinpumpa (CSII) a diabetes kezelésének „gold standard”-ja. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 2: 42-48, 2004.

84 20. Kempler

P:

A

2-es

típusú

cukorbetegség

inzulinkezelése

(kommentár).

Orvostovábbképző Szemle 2012; 19 (4): 30-32. 21. Kerényi Zs, Tamás Gy: Inzulinanalógok. Diabetologia Hungarica 12 (Suppl 2): 28-32, 2004.

22. Mannucci E, Monami M, Marchionni N: Short-acting insulin analogues vs. regular human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Obes Metab 11: 53-59, 2009.

23. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B: Medical management of hyperglycemia in Type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 31: 1-11, 2008. és Diabetologia 52: 17-30. 2009. (párhuzamos közlés)

24. Nauck MA, Visboll T, Gallwitz B, Garbe A, Madsbad S: Incretin-based therapies. Diabetes Care 32 (Suppl. 2): S223-S231, 2009.

25. Phung OJ, Scholle JM, Talwa, M, Coleman CI: Effect of noninsulin antidiabetic drugs added to metformin therapy on glycemic control, weight gain and hypoglycemia in type 2 diabetes. JAMA 303: 1410-1418, 2010.

26. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G: A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-loweing drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 51: 408-416, 2008.

27. Scherbaum WA, Haak T (ed.): Medical antihyperglycaemic treatment of type 2 diabetes mellitus. Update on the evidence-based guideline of the German Diabetes Association. Exp Clin Endocrinol Metab 117: 522-557, 2009.

28. Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge DJ, Carmena R, Ceriello A, Charbonnel B, Hanefeld M, Lehmann R, Malecki MT, Nesto R, Pirags V, Scheen A, Seufert J, Sjohölm A, Tsatsoulis A, DeFronzo R: Is the ADA/EASG algorithm for the

85 management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? Diabetologia 53: 1258-1269, 2010.

29. Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. Canadian Medical Association Journal 180:385-397, 2009. 30. Tamás Gy: Inzulinkezelés (in: Halmos T., Jermendy Gy. /szerk./: Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina, Budapest, 2002.) pp. 305-336.

31. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.

32. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837-853, 1998.

33. Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, Seley JJ, Van den Berghe G; Endocrine Society: Management of hyperglycemia in hospitalized patients in non-critical care setting: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 97: 16–38, 2012.

34. Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, Krentz AJ, Ligthelm R, Damci T, Gumprecht J, Gerô L, Mu Y, Raz I: Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement. Clin Pract 63: 1571-1577, 2009.

35. Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D, Hu Y, Zhou Z, Yan X, Tian H, Ran X, Luo Z, Xian J, Yan L, Li F, Zeng L, Chen Y, Yang L, Yan S, Liu J, Li M, Fu Z, Cheng H: Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic

86 control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial. Lancet 371:1753-1760, 2008. 36. Winkler G, Cseh K: A differenciált sulfanylurea-kezelés elméleti alapjai és gyakorlati lehetőségei. Diabetologia Hungarica 10: 249-257, 2002. 37. Winkler G: Az antihyperglykaemisáló oralis antidiabeticumok helye, alkalmazási javallatai a bizonyítékok tükrében. Diabetologia Hungarica 12 (Suppl.2): 16-21, 2004.

38. Winkler

G:

Az

étkezési

inzulinszükségletet

biztosító

(prandialis

glükózregulátor) csoport helye az orális antidiabetikumok differenciálterápiájában. Metabolizmus 2: 81-85, 2004.

39. Winkler G: Inkretin hatáserősítők, inkretin mimetikumok – a terápiás alkalmazás kigondolásától a gyakorlati megvalósításig. Orv Hetil 148: 579-587, 2007. 40. Winkler G: Kezelési célértékek, terápiás lehetőségek diabéteszben az új nemzetközi és hazai ajánlások tükrben. Metabolizmus 8 (Suppl. A): 54-58, 2010. 41. Winkler G: Oralis antidiabetikus kezelés (in: Winkler G, Baranyi É /szerk./: Gyakorlati diabetológia – 2010., Melánia Kiadó, Budapest, 2010.) pp. 87-114.

42. Wolpert H: Real-time continuous glucose monitoring, In: Insulin pump therapy and continuous glucose monitoring (ed: Pickup J). Oxford University Press, 2009. pp. 9198.

43. Zinman B: Newer insulin analogs: advances in basal insulin replacement. Diabetes Obes Metab 15 (Suppl 1): 6-10, 2013.

3.3. Pancreas- és Langerhans-sziget-transzplantáció

87 Diabeteses betegeken a tökéletes normoglykaemia sikeres pancreas- vagy Langerhans-szigettranszplantációval érhető el (1, 2, 3).

3.3.1. Pancreas-transzplantáció A szimultán vese + pancreas-átültetés eredményei felülmúlják a “csak” pancreas-beültetés eredményeit, mind a graft-túlélés, mind az immunológiai “graft-failure” szempontjából (A). Sikeres kombinált vese + pancreas-transzplantáció esetén mind az uraemiás toxicosis, mind a szénhidrát-anyagcsere zavara megszűnik, elhagyható az inzulin, a diéta, a menetrendszerű életmód, azaz a beteg életminősége jelentősen javul (A). A microangiopathiás szövődmények közül a nephropathia és a neuropathia javulását írták le, a retinopathia vonatkozásában ellentmondó eredményeket közöltek („E”). A macrovascularis szövődmények az esetek egy részében romolhatnak („E”). Transzplantációt követően a beteg tartós – olykor mellékhatásokkal járó -

immunszupresszív kezelésre szorul. A műtéti beavatkozás

perioperatív mortalitása 3-5 %. Kombinált vese + pancreas-transzplantáció indokolt minden olyan 1-es típusú cukorbeteg esetében, aki a végstádiumú veseelégtelenség állapotába került és vesetranszplantációra vár. Progresszív nephropathia diabetica esetén a kombinált transzplantáció már akkor mérlegelendő, ha a GFR 30 ml/min alá csökken. Szoliter pancreas-transzplantáció csak kellően szelektált beteganyagon, megfelelő indikáció alapján végezhető.

Ilyen indikációk lehetnek /1/ a hypoglykaemia-érzet hiánya gyakori

eszméletvesztéssel, /2/ valódi “brittle” diabetes, /3/ intenzív inzulinkezelés ellenére gyorsan progrediáló

retinopathia,

/4/

súlyos

(gyakori

ketoacidózishoz

vezető)

diabeteszes

gastroparesis.

3.3.2. Langerhans-sziget-transzplantáció A Langerhans-sziget-transzplantáció során az intervenciós radiológus képernyő alatt katétert vezet a portális vénába és lassú infúzióban bejuttatja a májba az izolált szigeteket tartalmazó tápoldatot. A szövődmények elhanyagolhatóak, a beavatkozás szükség szerint ismételhető, s erre szinte kivétel nélkül szükség is van egy idő eltelte után. A transzplantációt követően tartós immunszupresszív kezelés szükséges. Napjainkban az ún. Edmonton-protokoll szerint

88 végzik a transzplantációt és az utókezelést. Az inzulinadás csak a betegek egy kisebb hányadában válik tartósan elkerülhetővé. Langerhans-sziget-transzplantáció indikálásakor gondosan mérlegelni kell a várható előnyt és az elkerülhetetlen (döntően a tartós immunszupresszív kezeléssel összefüggő) kockázatot. Langerhans-sziget-transzplantáció indokolt azokon a labilis anyagcseréjű, 1-es típusú cukorbetegeken, akik már egyéb szervtranszplantációban (pl. vesetranszplantációban) részesültek és immunszupresszív kezelés alatt állnak. Nem-immunszuprimált beteg esetében a Langerhans-sziget-transzplantáció ugyanazokkal az indikációkkal jön szóba, mint a szoliter pancreas-transzplantáció. A kétféle beavatkozás közül a Langerhans-sziget-transzplantáció előnyben részesítendő akkor, ha a beteg általános állapota miatt a nagy hasi műtét túl kockázatosnak látszik.

Irodalom 1. Gerő L: Pancreas és Langerhans-sziget transzplantáció az 1-es típusú diabetes gyógyításában. Diabetologia Hungarica 12 (Suppl 2.): 57-61, 2004.

2. Medina-Polo J, Esteban-Dominguez M, Morales JM: Cardiovascular events after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplant Proc 42: 2981-2983, 2010.

3. Gruessner AC: 2011 update on pancreas transplantation: comprehensive trend analysis of 25 000 cases followed up over the course of twenty-four years at the International Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet Stud 8: 6-16, 2011.

3. 4. Vércukor-önellenőrzés

A vércukor-önellenőrzés célja a beteg vércukorszintjének rendszeres ellenőrzése, így az a cukorbetegség kezelésének, követésének hasznos eszköze. Megfelelő edukáció/edukáltsági

89 szint nélkül a vércukor-önellenőrzés célja nem teljesül (1, 3, 4). Noha a vércukorönellenőrzésre használt vércukormérő-készülékek mérési megbízhatósága napjainkban sokkal jobb, mint évekkel ezelőtt, a jelenleg érvényes szakmai állásfoglalás szerint glukometer mérési eredménye a cukorbetegség kórismézésére nem alkalmas, e célra a glukometerek használata nem ajánlott.

A gyógyszerészi gondozás keretében végzett gyógyszertári vércukormérés és betegfelvilágosítás segíthet abban, hogy a beteg korábban ismerje meg a betegséggel járó komplikációk veszélyét és hamarabb kerülhessen a szakorvos látókörébe.

A vércukor-önellenőrzés szerepe diabetesben: •

hypoglykaemia felismerése és elkerülése,

•

hyperglykaemiás anyagcsere-kisiklás megelőzése, ill. korrigálása,

•

a kezelés életvezetéshez, aktuális élethelyzethez történő igazítása,

•

optimális anyagcsere-kontroll elérése és fenntartása,

•

a felsoroltak révén a betegség megismerésének, a kezelés bizonyos határok közötti önmenedzselésének, a beteg-edukációnak hatékony eszköze („E”).

Vércukor-önellenőrzés javasolt minden cukorbeteg számára a diabetes-gondozás keretén belül, miután az 

az aktuális vércukorértékéről tájékoztat késedelem nélkül,



lehetővé teszi az éhomi (étkezés előtti) és postprandialis vércukor meghatározását,



növeli a kezelés biztonságát a hypoglykaemia felismerése révén,



mind az orvos, mind a beteg számára segítséget jelent az antidiabeticus kezelés szükség szerinti módosításának eldöntésében, ill. annak elfogadásában („A”).

A rendszeres vércukor-önellenőrzés hozzájárul az anyagcserehelyzet javulásához és a késői szövődmények mérsékléséhez 

1-es típusú diabetesben és inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben („A”),

90 

életmódkezelés, ill. életmódkezelés + orális antidiabeticumok alkalmazása esetén 2-es típusú cukorbetegségben („E”). Ezt a sokáig hangoztatott szakértői szintű ajánlást ma már tények is alátámasztják, mert megfelelően kivitelezett klinikai tanulmányok igazolták, hogy inzulinnal nem kezelt 2-es típusú cukorbetegek körében a szervezett módon („strukturáltan”) zajló vércukor-önellenőrzés javítja a glykaemiás kontrollt („A”).

A rendszeres vércukor-önellenőrzés hozzájárul az anyagcsere-helyzet javulásához, ill. az anyai és magzati szövődmények csökkentéséhez a diabeteszes terhesség minden formájában („A”). A vércukor-önellenőrzés gyakorisága és időpontja függ 

az alkalmazott antidiabeticus kezelés módjától,



az általános anyagcsere-helyzettől,



a hypoglykaemia-kockázat mértékétől,



a kezelés rövid-, közép- és hosszútávú céljától



speciális körülményektől (terhesség, interkurrens betegség, perioperatív állapot) („A”)

A vércukor-önellenőrzés történhet 

alkalmi mérésekkel,



vércukorpárok (étkezés előtti/utáni) mérésével,



napi 5-8-szori - étkezések előtti, étkezések utáni, ill. lefekvéskor történő meghatározást magában foglaló „profil” készítésével,



lépcsőzetes

mérési

módszerrel

(naponta

más-más

időpontban)

történő

vércukormérésekkel, 

esetenként, magas éhomi érték tisztázása, rejtett éjszakai vércukoresés felismerése céljából szükséges lehet több alkalommal történő éjszakai vércukormérések végzése (ajánlott mérési időpontok: lefekvés /általában 22.00 óra/, hajnali 01.00, 04.00 és 06.00 óra; a mérési sorozatot akkor kell elvégezni, ha az előző 24-48 órában nem volt mért, vagy megérzett hypoglykaemia) („E”).

91 A gyors vércukor-meghatározás krízisállapotokban is nagy jelentőségű, de – méréstechnikai okokból eredően  laboratóriumi vércukorméréssel történő folyamatos megerősítése szükséges („B”). A rendszeres vércukor-önellenőrzést végzők gondozását tovább segíti az internet alapú, telemedicinális rendszer, amely átlagok, tendenciák, mérési naplók, grafikonok, statisztikai adatok megjelenítésével támogatja a minél jobb glykaemiás kontroll elérését (2).

Irodalom

1. International Diabetes Federation: Self-monitoring of blood glucose in non-insulintreated type 2 diabetes. Recommendations based on a workshop of the IDF Clinical Guidelines Taskforce in collaboration with the SMBG International Working Group. Brussels, 2009. 2. Jermendy Gy, Nagy A, Tölgyesi R, Tamás Gy: Vércukor-önellenőrzés és telemedicina: a Dcont.hu adatbázis elemzésének első tapasztalatai. Diabetologia Hungarica 19: 298304, 2011.

3. Polonsky WH, Fisher L, Schikman CH, Hinnen DA, Parkin CG, Jelsovsky Z, Petersen B, Schweitzer M, Wagner RS: Structured self-monitoring of blood glucose significantly reduces A1C levels in poorly controlled, noninsulin-treated type 2 diabetes: results from the Structured Testing Program study. Diabetes Care 34: 262267, 2011. 4. Winkler G, Barkai L, Jermendy Gy: A vércukor-önellenőrzés gyakorlati szempontjai. A Magyar Diabetes Társaság konszenzus-értekezletének állásfoglalásai. Diabetologia Hungarica 15 Suppl 2: 40-43, 2007.

3.5. Folyamatos szövetiglukóz-monitorozás (CGMS: Continuous Glucose Monitoring System)

92 A folyamatos szövetiglukóz-monitorozás (CGMS: continuous glucose monitoring system) információt szolgáltat a vércukorváltozások irányáról, amplitúdójáról, időtartamáról, frekvenciájáról és esetleg a fluktuáció okairól is (2). A glukózmonitorozásra alkalmas első, engedélyezett eszköz a Minimed által kifejlesztett CGMS volt. A glukózoxidáz-alapú szenzor az extracelluláris folyadék glukóztartalmát méri. A kapilláris glukózmeghatározással, a kalibrálással együtt a CGMS által mért értékek megfelelően tükrözik a vércukorszintet. A szenzor glukózoxidáz-alapú platinaelektróda. A glukózoxidáz katalizálja a glukóz oxidációját az intersticiális folyadékban és ez elektromos áramot generál. Ezt az elektromos változást (áramot) kábel vezette az első monitorokba, amelyek 10 másodpercenként analizálták az adatokat, és az átlagértékek alapján öt percenként megadták a glukózkoncentrációt. Ez napi 288 mérést jelent, ezek megfelelő pontosságát a beteg glukométer által mért kapilláris vércukorszinttel történő napi négy kalibrálása biztosítja. A mai szenzorok már minimálisan 168 órás időtartamig alkalmasak mérésre. Az első rendszerek nem adtak lehetőséget arra, hogy a CGMS által aktuálisan mért értéket megtekintse a beteg. A használat során minimális számban fordul elő enyhe szövődmény (fertőzés a beszúrás helyén, vérzés, kontaktdermatitis). A Guardian volt az első, engedélyezett, megfelelő pontosságú, az aktuális vércukorértéket tükröző „real-time” monitor-rendszer (RT-CGMS). A Guardian alkotóelemei: a szenzor, a rádiófrekvenciás transzmitter és a monitor. Az intersticiális folyadék glukóztartalmát mérő eszköz transzmittere rádiófrekvenciás jelként továbbítja az információkat a monitorhoz, amely öt percenként ad meg glukózértéket (24 óra alatt 288 mérés történik). Az eszköz kényelmesebb a beteg számára, mert nem köti össze kábel a szenzort a monitorral. A Guardian már lehetőséget nyújt arra, hogy a beteg azonnal láthassa a monitor által mért értéket. A riasztófunkció lehetővé teszi a beteg által nem észlelt, meg nem érzett hypoglykaemia felismerését, kezelését és a hyperglykaemia észlelését. Igaz ugyanakkor, hogy a készülék nem a vércukorértéket méri, hanem az intersticiális folyadék azt tükröző glukózkoncentrációját – azaz késlekedéssel, eltolódással jelzi a glykaemiás állapotban bekövetkező változásokat. Ez a fiziológiás – 10-20 perces – eltolódás („lag fázis”) minden ilyen jellegű rendszert jellemzi. A rendszer alapkövetelménye a megfelelő betegoktatás, a beteg általi kalibrálás, amely a kapilláris glukózérték meghatározásával történik. A hyperglykaemia miatti bolusinzulin beadását, a hypoglykaemia miatti szénhidrátbevitelt nem a szenzor adatai, hanem a kapilláris vércukorértékek ismeretében szükséges elvégezni. A CGMS és RT-CGMS nemcsak diagnosztikus, hanem edukációs eszköz is lehet.

A rendszerek különösen alkalmasak a

93 korábban ki nem mutatott, meg nem érzett hypoglykaemiák detektálására és a későbbiekben ezek megelőzésére (1, 3, 4). Számos speciális helyzetben hasznos lehet RT-CGMS használata: műtétek során a peri- és posztoperatív időszakban, akut coronaria szindrómában, stroke esetében, krízisállapotok ellátása során, a prekoncepciós időszakban, graviditás alatt, frissen felfedezett diabetes inzulinkezelésének megkezdésekor, inzulinpumpa beállítása során. Biztonságosabbá és pontosabbá teheti a hypoglykaemia bizonyítását éhezési próba során. Ezen alkalmazásokra még nincsenek jól meghatározott irányelvek. Magyarországon 2002 óta több centrumban elérhető a CGMS, hazánkban 2004-ben jelent meg a Guardian RT, 2006-ban pedig a Paradigm 722 szenzoros pumpa. A későbbi, grafikus felülettel is rendelkező Guardian készülék, majd a Paradigma Veo szenzoros inzulinpumpa 2008 után vált elérhetővé. Ez utóbbi készülék az észlelt tendenciák alapján képes az inzulinadagolás felfüggesztésére. Ennek jelentősége - többek között - abban rejlik, hogy hypoglykaemia-veszély esetén a készülék kikapcsol, s így a ténylegesen, elsősorban az éjszakai órákban jelentkező hypoglykaemiák száma csökkenthető. 2011-től elérhető az ún. iPRO CGMS, amelyet „professzionálisnak” is neveznek. Ez a rendszer elsősorban diagnosztikus jellegű, a beteg nem látja az eszköz által mért értékeket, nem korrigál feleslegesen. A betegek túlnyomó többségének ma is a glukométerekkel történő vércukorönellenőrzés a realitás és a legtöbb betegnél elégséges is ez a módszer. A glukózmonitorozás szükségességét az Amerikai Diabetes Társaság 2013-as ajánlása elsősorban a fiatal, 25 évesnél idősebb 1-es típusú cukorbetegek esetében veti fel. „A” szintű evidencia, hogy az intenzív inzulinkezelésben részesülő betegeknél a CGMS használata eredményesen csökkentheti a HbA1c-értékeket. Gyermekeknél, tinédzsereknél, fiatal felnőtteknél az összefüggés nem ilyen erős, a siker mértéke korrelál az eszköz folyamatos használatával, a betegek

adherenciájával

(„C”).

Hypoglykaemia-érzet

hiánya,

és/vagy

gyakori

hypoglykaemiás periódusok esetében a vércukor-önellenőrzés mellett a CGMS segít a hypoglykaemiás epizódok azonosításában, megszüntetésében („E”). Magyarországon a CGMS társadalombiztosítási támogatásban nem részesül.

Irodalom

94 1. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH, Ahmann AJ, Welsh JB, Lee SW, Kaufman FR; ASPIRE In-Home Study Group: Thresholdbased insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med 369: 224-232, 2013. 2. Gaál Z: A glukózmonitorozás lehetőségei és kérdései. Diabetologia Hungarica 17: 513, 2009.

3. Klonoff DC, Buckingham B, Christiansen JS, Montori VM, Tamborlane WV, Vigersky RA, Wolpert H: Continuous Glucose Monitoring: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 96: 2968-2979, 2011. 4. Körner A, Gaál Z: Kommentár az AACE klinikai gyakorlati irányelvéhez. Diabetologia Hungarica 20: 37-40, 2012.

3. 6. Kezelési célértékek, az ellátás megfelelőségének indikátorai, a szakmai munka eredményességének mutatói 3.6.1. Kezelési célértékek A cukorbetegség hosszú távú prognózisát a kis- és nagyér-szövődmények (micro- és macroangiopathiás károsodások) határozzák meg. Míg a microangiopathiás szövődmények nem

atherogen

genezisűek

és

elsősorban

a

glykaemiás

kontroll

függvényei,

a

macroangiopathiás károsodásoknak ez csak egyik összetevője. Minthogy a szénhidrátanyagcsere alkalmi (étkezés utáni vércukorszint emelkedések = postprandialis glukóz spikeok) és tartós károsodása (jelzői a különböző glikált fehérjék, így a HbA1c, illetve a szérum fruktózamin emelkedett értéke), a magas vérnyomás, valamint a vérzsír-eltérések ugyanazon célszervre, az endothelre fejtik ki kedvezőtlen, atherogenesist indukáló hatásukat, az alacsony kockázati határt jelző értéktől való kisebb eltérésük is jelentős kockázatfokozódást eredményez. Ez a magyarázata, hogy a korábbi ajánlásokban szereplő nagyér (más néven: artériás) kockázat határértékei alacsonyabbak voltak, mint a microangiopathiás károsodások fokozott kockázatára utalók. A vérnyomásérték esetében nincs különbség a macro- és microangiopathiás kockázat tekintetében.

95

A 2-es típusú cukorbetegség, valamint a micro- vagy macroangiopathiával társuló 1-es típusú diabetes a nagy keringési kockázatú állapotokhoz tartozik, s ide sorolódik a metabolikus szindróma is („A”). A fehérjeürítés nagyobb kockázatot jelző voltának az a magyarázata, hogy az nemcsak a vese károsodását jelzi, hanem az endothelkárosodásnak, azaz az atherosclerotikus eredetű szövődményeknek is markere („A”). Nemzetközi ajánlások, és ehhez igazodva a legutóbbi, V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (2011) a korábbi, III. (2007) és IV. (2009) Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia állásfoglalásával egyezően a nagy kockázatú állapotokon túl egy igen nagy kockázatú kategóriát is megkülönböztet (3). A cukorbetegség esetében azon formák tartoznak ide, ahol a kórelőzményben már manifeszt keringési betegség (infarctus, stroke, alsóvégtagi obliterativ érszükület, vagy rekonstrukciós műtét) fennállása is szerepel („E”). A glykaemiás célértékek tekintetében nincs különbség a különböző keringési kockázatú csoportok között (7. táblázat). Igazolást nyert ugyanis, hogy a határértéket meghaladó minden vércukortartomány fokozza a kis- és a nagyér-szövődmények kockázatát (1). Korábban a glykaemiás célérték tekintetében különbség mutatkozott nagy nemzetközi ajánlásokban: 1-es típusú diabetesben az európai álláspont szigorúbb (HbA1c <6,5%), a tengerentúli megengedőbb (HbA1c <7,0%) álláspontot képviselt, míg 2-es típusú cukorbetegségben egységesen a HbA1c <7,0% érték volt az elfogadott. Mára az álláspont nagy esetszámú prospektív randomizált vizsgálatok, illetve a UKPDS utánkövetése alapján még árnyaltabbá vált. Bebizonyosodott ugyanis, hogy csak a korai stádiumban kezdett erélyes glykaemiás kontroll képes a macrovascularis szövődmények előfordulását csökkenteni, s a viszonylag rövid ismert betegségtartam mellett kezdett szoros glykaemiás kontrolltól („közelnormoglykaemiás kezelés”) remélhető a mirovascularis szövődmények kialakulásának mérséklése is (UKPDS utánkövetés). A már szövődményekkel rendelkező betegek esetében a szoros anyagcserekontroll sem befolyásolta 3-5 évre terjedő követés során a nagyérszövődmények előfordulását (ACCORD, ADVANCE, VADT vizsgálat), sőt, egy vizsgálatban, a várttal szemben, még fokozta is az infarktus gyakoriságot (ACCORD vizsgálat anyagcsere-ág, intenzív kezelési csoport). Ma ezért a glykaemiás célérték szélesebb tartományban értelmezhető. 1-es típusú cukorbetegségben a HbA1c céltartománya <6,5 <7,5% közötti, gyermekeken inkább <7,0% körüli, fiatal felnőtteken viszonylag rövidebb (<10 év) betegségtartam esetén <6,5%, hosszabb (>10 év) betegségtartam esetén <7,5%. Csecsemő- és kisdedkorban akár a felsoroltnál magasabb tartományú is lehet. 2-es típusú

96 diabetesben a HbA1c céltartománya <6,0 - <8,0% közötti lehet, szövődménymentes, fiatal személyekben a <6,0 - <6,5% érték is megvalósítható, idősebb személyeken, vagy már kialakult szövődmények esetén az óvatosabb, <8,0% cél kitűzése tanácsolható. Hangsúlyozni kell, hogy a kezelési célt mindig egyénre szabottan kell megválasztani, az adott személyen biztonságosan elérhető és fenntartható kezelési célt meghatározva („E”). 7. táblázat. A szénhidrát-anyagcsere kezelési célértékei nem-terhes állapotban, felnőttkori cukorbetegségben ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Kezelési célérték ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------HbA1c (DCCT-re standardizálva) (%)*

<7,0%*

Éhomi / preprandialis plazmaglukóz (mmol/l) Laboratóriumban mérve

 6,0

Önkontrollosan mérve**

 6.0

Postprandialis plazmaglukóz (mmol/l) Laboratóriumban mérve

 7,5

Önkontrollosan mérve**

 7,5

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

*Céltartományként HbA1c 6,0 – 8,0 % jelölhető meg, amelyen belül az adott beteg esetében a biztonságosan elérhető és hosszú távon fenntartható legkedvezőbb érték elérésére kell törekedni (ld. a szövegben írtakat) **a hazánkban forgalmazott ágy melletti vércukormérők (glukometerek) korábban kapilláris vérre

voltak

kalibráltak,

állásfoglalásokhoz

már

a

legújabb

plazmára

változatok

kalibráltak.

azonban,

Ennek

igazodva

eredményeként

nemzetközi módosult

az

önkontrollosan mért éhomi vércukorszint célértéke is. Inzulinnal kezelt cukorbetegek esetében lefekvéskor 5,8-7,8 mmol/l közötti vércukor érték követése kívánatos, az éjszakai vércukoresések elkerülése érdekében, ez a mutató azonban hivatalos ajánlásokban nem szerepel.

97 A lipidértékek tekintetében az a kezelési cél, hogy fokozott keringési veszélyeztetettséget jelző állapotokban (2-es típusú diabetes, micro- vagy macroalbuminuriával szövődött 1-es típusú cukorbetegség, metabolikus szindróma) szintjük ne haladja meg a korábban nagy keringési kockázatot jelző határértéket. 1-es típusú diabetes keringési betegségektől, vagy keringési kockázati tényezők társulásától mentes, fehérjeürítéssel nem szövődött formáiban, fiatal betegeken elfogadhatók valamivel magasabb határértékek is. Ugyanakkor, fokozott keringési veszélyeztetettség esetén (a fokozott kockázatúként említett formák több keringési kockázati tényező egyidejű társulásával, vagy manifeszt keringési betegséggel) szigorúbb határértékek követendők (8. táblázat). A nemzetközi irodalomban mind nagyobb súllyal említik a nem-HDL-koleszterinszintet, mint kezelési célértéket. Célértéke 0,8 mmol/l-rel magasabb az LDL-koleszterinénél. Bevezetését az a felismerés indokolta, hogy az LDLkoleszterinen kívül más zsírösszetevőknek is szerepe van az atherogenesisben. A nem-HDLkoleszterinfrakció magába foglalja a jelenleg rutinszerűen nem mérhető atherogen lipoproteineket (VLDL, IDL, LDL, Lp/a). 8. táblázat. A vérzsírcsökkentő kezelés célértékei (az V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia, 2011. állásfoglalása nyomán) Célértékek lipidanyagcserében (mmol/l) Igen nagy kockázatú állapot:*

Nagy kockázatú állapot:

(lásd kockázat-besorolást)

Egyéb koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás érbetegségek, diabetes mellitus, Krónikus vesebetegség

Koleszterin(Ch)

< 3,5

LDL-Ch

< 1,8

Ch < 4,5 LDL-Ch < 2,5

Kardiovaszkuláris tünetektől mentes nagy kockázatú állapot: (lásd kockázat-besorolás)

Ch < 5,0 LDL-Ch < 3,0

*Triglicerid < 1,7 *HDL-Ch > 1,0 (ffi) > 1,3 (nő)

*Akut koronária szindróma, stroke Triglicerid < 1,7 és kritikus végtag iszkémia esetén a HDL-Ch > 1,0 (ffi) Ch értéktől függetlenül intenzív > 1,3 (nő) statin kezelés javasolt Ha életmód-változás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥ 5% (SCORE táblázat). akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primér terápiás cél az LDL-koleszterin, melynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetlimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia is észlelhető, anyagcsere állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ɷ-3 zsírsavak), a IV. és V. típusban fibrát. A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez, Intenzív statin vagy kombinációs terápiával. A gyógyszeres kezelés részleteit illetően lásd a Metabolizmus különszámának 2012. évi 1. Supplementumában (várható megjelenés 2012 január) közölt háttéranyagot.

98

A non-HDL-koleszterin másodlagos cél, ha a triglicerid >2,3 mmol/l. Célértéke 0,8 mmol/lrel nagyobb, mint az LDL-koleszterin célértéke.

A vérnyomás célértéke tekintetében a korábban egységesen megadott 130/80 Hgmm helyett a legújabb (2013-ban publikált) európai ajánlás a <140/85 Hgmm-t adja meg a hypertoniával szövődött cukorbetegek antihypertensiv kezelésének célértékeként.

3.6.2. Az ellátás megfelelőségének indikátorai, a szakmai munka eredményességének mutatói A végkimeneteli mutatók a diabetes micro- és macrovascularis szövődményeinek végállapotát jelentik (végstádiumú veseelégtelenség, vakság, alsó végtagi amputáció, szívinfarctus, stroke). Miután kialakulásuk általában több éves folyamat következménye, elemzésük csak hosszú távon célszerű. A köztes kimeneteli mutatók a diabetes-specifikus végállapotokat megelőző patológiás elváltozásokat jelentik, ezek közé tartoznak a szemen észlelhető eltérések (retinopathia súlyossági foka), a lábon megjelenő elváltozások (pl. talpi fekély), ill. kóros neurológiai vizsgálati leletek, a micro- vagy macroalbuminuria és a szérum kreatininérték. Köztes kimeneteli mutatóként értékelik az anyagcsere-kontroll fokát (HbA1c-érték, vércukor), a hypoglykaemia és ketoacidosis előfordulási gyakoriságát, ill. a macrovascularis kockázati tényezők (szérum lipidek, vérnyomás, testtömegindex, haskörfogat, carotis-falvastagság) alakulását (2).

Irodalom 1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care 36 (Suppl 1): S11-S65, 2013. 2. Tabák Gy Á, Kerényi Zs, Tamás Gy: Minőségbiztosítás, minőség-ellenőrzés diabetes mellitusban. In: Diabetes mellitus – elmélet és klinikum (szerk: Halmos T, Jermendy Gy), Medicina Kiadó, Budapest, 2002, pp. 767-784.

99

3. V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia a koszorúér-eredetű, agyi- és perifériás érbetegségek kockázatának becslésére, megelőzésére és kezelésére. Metabolizmus 10 Suppl A, 2012.

4. Diabeteszes krízisállapotok kezelése Cukorbetegségben a vércukorértékek túl alacsony, ill. jelentősen emelkedett volta krízisállapotokhoz vezethet el (1, 3).

4.1. Hypoglykaemia A hypoglykaemiát jelző vércukor-küszöbérték tekintetében nincs teljes összhang az irodalomban. Régebbi meghatározás szerint hypoglykaemiáról akkor beszéltünk, ha a vér cukortartalma 3,0 mmol/l alá csökkent és az állapotot általában jellegzetes klinikai tünetek kísérték. A definíció azonban nem köthető egy határozott számhoz, mert az élettani szabályozás alapján esetenként e vércukor-határérték felett is észlelhető hypoglykaemiás tünetegyüttes. Olykor azonban észlelünk 3,0 mmol/l alatti vércukorértéket tünetek nélkül is. Ez utóbbit biokémiai hypoglykaemiának nevezzük. Hypoglykaemia leggyakrabban inzulinnal kezelt cukorbetegekben alakulhat ki, de az előfordulhat 2-es típusú cukorbetegek inzulinszekretagog tulajdonságú orális antidiabeticummal történő kezelése kapcsán is. Hypoglykaemiához azonban más okok is vezethetnek, az elkülönítő kórismézés néha komoly szakmai kihívást jelent. Napjainkban hypoglykaemiáról beszélve - elsősorban gyakorlati szempontokat szem előtt tartva -

az ún. „alert value” (≤3,9 mmol/l)

jelentőségét

hangsúlyozzák (2). A hypoglykaemia súlyossága szerint megkülönböztetünk enyhébb, ill. súlyosabb állapotot. Az enyhébb állapotot hypoglykaemiás epizódnak szokás nevezni, utalva arra, hogy ebben az esetben a vércukoresést kísérő enyhébb tüneteket a beteg maga megérzi, s szénhidrátbevitellel az állapotot korrigálni képes. A súlyos hypoglykaemia kezelése külső segítséget igényel, ilyenkor joggal beszélhetünk hypoglykaemiás comáról. Hypoglykaemiás coma következtében

100 – általában késői felismerés esetén - maradandó neurológiai deficit is kialakulhat, ill. a beteg halála is bekövetkezhet. Az enyhe-középsúlyos hypoglykaemia elhárítását maga a beteg végzi. A cukorbetegség kórlefolyása során a beteg megtanulja a beharangozó tünetek felismerését, s az autonóm tünetek észlelésekor kb. 10-20 g gyorsan felszívódó szénhidrátot (gyümölcs, tej, cukrozott üdítőital, tea) fogyaszt. A hypoglykaemia korrekcióját követően kb. 10 gramm lassú felszívódású szénhidrát (kenyérféle, korpovit keksz) fogyasztása javasolt, ill. 20-30 perc múlva tanácsos a vércukorszint ismételt ellenőrzése is. Könnyen megjegyezhető az ún. 15-ös szabály: 15 g gyorsan felszívódó, 15 g lassan felszívódó szénhidrát elfogyasztása után 15 perccel vércukormérés javasolt. Fontos felhívni a figyelmet, hogy alfa-glukozidáz-gátló (akarbóz) kezelésben részesülő cukorbeteg hypoglykaemia észlelése esetén csak szőlőcukrot fogyasszon. Súlyos hypoglykaemia észlelésekor a sürgősségi ellátás kapcsán 30-40 ml 40 %-os glukózt kell intravénásan, lassan adni. A beteg eszméletre téréséhez bizonyos idő szükséges. A vércukorértékek alakulásáról ismételt kapilláris vércukor-meghatározással (glukometer) tájékozódhatunk. Inzulinnal kezelt cukorbeteg súlyos hypoglykaemiájának rendeződése után diabetológiai ellenőrzés, szükség esetén a korábbi terápia módosítása szükséges. Szulfanilurea okozta súlyos hypoglykaemia elsődleges ellátását követően a beteg kórházba utalandó, mert az ilyen körülmények között kialakult hypoglykaemia 48-72 órán belül ismételten jelentkezhet, s ennek megelőzése érdekében tartós, 5-%-os glukózinfúzióra és rendszeres vércukor-ellenőrzésre van szükség. Természetesen, a korábbi oralis antidiabeticus kezelés is revideálandó. A súlyos hypoglykaemia ellátásában, inzulinnal kezelt cukorbetegek esetén jelentősége

van

a

glucagonnak,

melyet

a

beteg

hozzátartozója

subcutan,

vagy

intramuscularisan alkalmazhat a vércukor emelése érdekében, az orvosi segítség megérkezte előtt. Az a helyes, ha a glucagon használatát az edukáció keretei között a beteg hozzátartozója elsajátítja, hogy azt súlyos hypoglykaemia észlelése esetén haladéktalanul be tudja adni a betegnek. A glucagon használata idős, 2-es típusú, szulfanilurea-kezelésben részesült cukorbeteg hypoglykaemiájánál kerülendő.

4.2. Diabeteszes ketoacidosis

101 Diabetesben abszolút, vagy relatív inzulinhiány következtében diabeteszes ketoacidosis alakulhat ki. A diabeteszes ketoacidosis tüneteiért (polyuria, polydipsia, exsiccosis jelei, a szem belnyomásának csökkenése, acetonszagú lehelet, hányás, Kussmaul-légzés) a hyperglykaemia, ill. a ketosis a felelős. Kezeletlen esetben tudatzavar, eszméletlenség következik be, kis arányban fatális kimenetellel is számolni lehet. A diabeteszes ketoacidosisban szenvedő beteg minden esetben kórházba utalandó. A sürgősségi ellátás a perifériás véna biztosítását és izotóniás sóoldat infúziójának megkezdését jelenti. Kórházi körülmények között

- lehetőség szerint a beteg intenzív monitorozását

biztosító osztályon - a kezelés alapját az elektrolit- és vízháztartás rendezése, az inzulin pótlása, ill. szükség esetén a sav-bázis viszonyok korrekciója képezi. A beteg kiegészítő kezeléseként thrombosis-profilaxis, antibiotikum adása (infekció megalapozott gyanúja esetén), a pangó gyomorbennék leszívása, agy-oedemára utaló jelek esetén glicerin vagy mannit adása jön szóba. 4.3. Hyperosmolaris, hyperglykaemiás szindróma (régebben: nem ketoacidoticus, hyperosmolaris coma) Az állapotot az extracelluláris térben kialakult excesszív hyperglykaemia és/vagy hypernatraemia jellemzi anélkül, hogy ketoacidosis érdemben jelen lenne. Elsősorban 2-es típusú cukorbetegekben, viszonylag ritkán fordul elő. A klinikai képet az extrém exsiccosis és a tudatzavar dominálja. Minden esetben kórházi kezelést igényel. A sürgősségi ellátás a perifériás véna biztosítását és izotóniás NaCl-oldal bekötését jelenti. Kórházi körülmények között a beteg intenzív ellátást igényel, a kezelés tengelyében a só- és vízháztartás rendezése (általában jelentős mennyiségű, iso- és/vagy hypotoniás sóoldat, hypernatraemiás esetekben olykor glukózoldat adása) és kis adagú inzulin ismételt adása áll. A szérum ionok ellenőrzése és szükség szerinti korrekciója szintén alapvető fontosságú. A mortalitás az intenzív terápia ellenére magas (10-70 % közötti).

4.4 Lactatacidoticus coma Diabetesben ritkán észlelhető, általában hypoxiára hajlamosító súlyos társuló betegségekben is szenvedő egyéneknél fordul elő. A biguanid-kezelés nemkívánatos, súlyos mellékhatása

102 lehet, metformin mellett azonban ritkán, általában csak a gyógyszer kontraindikációjának figyelmen kívül hagyásakor fordul elő. A diagnózist a metabolikus acidosis jelei, ill. az emelkedett szérum laktátszint biztosítja. A kezelés kórházi körülmények között, ideális esetben intenzív terápiás osztályon valósítandó meg, a terápia tengelyében a bikarbonát kellő mennyiségű infúziója áll. A korai dialíziskezelés gyakran indokolt.

Irodalom 1. Jermendy Gy: Diabeteszes krízisállapotok kezelése. Orv Hetil 145: 81-83, 2004.

2. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, Cryer P, Dagogo-Jack S, Fish L, Heller SR, Rodriguez H, Rosenzweig J, Vigersky R: Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 36: 1384-1395, 2013. 3. Winkler G: A diabetes mellitus szövődményei (in: Tulassay Zs. /szerk/: A belgyógyászat alapjai). Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2007. 2. kötet, pp. 15411570.

5. Diabeteszes micro- és macroangiopathiás szövődmények és kezelésük

A diabetes mellitus idült szövődményei között a microangiopathia (retino-, nephro- és neuropathia

diabetica)

diabetes-specifikusnak

minősül,

míg

a

macroangiopathiás

szövődmények az atherosclerosis különböző klinikai formáinak kialakulását jelenti. A microés macroangiopathiás szövődmények egyaránt fenyegetik az 1-es és a 2-es típusú diabetesben szenvedőket, mégis a macroangiopathiás (cardiovascularis) szövődmények döntően a 2-es típusú

cukorbetegségre

jellemzőek.

Mindazonáltal

cardiovascularis

megbetegedések

kialakulhatnak az 1-es típusú diabetes kórlefolyása során is, főleg micro-, vagy macroalbuminuriával kísért nephropathia diabetica esetén. Napjainkban az 1-es típusú

103 diabetes mellitusban is a cardiovascularis betegségek állnak a haláloki statisztikák élén. Fontos körülmény, hogy a 2-es típusú diabetes manifesztálódását megelőzően, a csökkent glukóztolerancia (IGT) stádiumában is fokozott a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának kockázata. Dokumentált ugyanakkor az is, hogy IGT stádiumában diabetesspecifikus szövődmények már előfordulhatnak.

5.1. Retinopathia diabetica A retinopathia diabetica a diabetes mellitus idült, microangiopathiás szövődménye, amely látásromlással, szerencsétlen esetben pedig teljes látásvesztéssel fenyegeti az érintett beteget. A szövődmény megelőzésének lehetősége elsősorban a cukorbetegeket gondozó orvosoknak (diabetológusnak, belgyógyásznak, háziorvosnak) a kezében van, a már kialakult szövődmény kezelésében a szemész szakorvosok és a diabetológusok együttműködése szükséges.

A retinopathia diabetica kialakulásában a diabetes-tartamnak és az anyagcsere-helyzetnek van döntő jelentősége (1, 3, 6, 7). Noha a retinopathia gyakorisága az elmúlt egy-két évtizedben - feltehetően a jobb terápiás lehetőségek miatt - csökkenő tendenciát mutat, napjainkban számos országban, így hazánkban is, még mindig a retinopathia diabetica képezi az újonnan kialakuló vaksági esetek egyik leggyakoribb okát. A proliferatív retinopathia incidenciája nagyobb az 1-es típusú, mint a 2-es típusú cukorbetegekben, ezzel szemben a macula oedema incidenciája nagyobb a 2-es típusú, mint az 1-es típusú cukorbetegekben. A diabetes mellitus diagnózisakor retinopathia nem észlelhető az 1-es típusú betegekben. Általában az első 3-5 év után várható a retinopathia első jeleinek megjelenése.

Ezzel

ellentétben a 2-es típusú diabetesben szenvedőknél a cukorbetegség kórisméjének megállapításakor már jelen lehet a retinopathia enyhébb, vagy súlyosabb formája, aminek magyarázatát e diabetes-típus jól ismert, lappangó fejlődése adja. Egyöntetű a vélemény ezért, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a diabetes diagnózisakor indokolt a szemészeti vizsgálat, s ellenőrzésre legalább évente egy alkalommal célszerű sort keríteni. A hazai gyakorlat nem tesz éles különbséget az ellenőrzés gyakoriságának szükségességét illetően az 1-es és a 2-es típusú diabetes között, s ezért, ill. az egységes elv könnyebb követhetősége érdekében, az évenkénti legalább egy alkalommal történő szemészeti konzíliárusi vizsgálat indokolt minden cukorbeteg esetében. A diabetes már kialakult

104 szemészeti szövődményei esetén az ellenőrzés gyakoriságát a szemész szakorvos állapítja meg. A retinopathia diabetica kórlefolyásában három stádium különíthető el (prae-retinopathia, nem-proliferatív

és

proliferatív

retinopathia).

A

nem-proliferatív

és

proliferatív

retinopathiához egyaránt társulhat különböző súlyosságú maculopathia. Az egyik stádiumból a következő stádiumba való átmenet folyamatos, de a stádiumok jól elkülöníthetők. A nemproliferatív retinopathia jellemzően a betegség első évtizedének vége felé, a második évtized elején manifesztálódik. Nem minden betegben alakul ki a későbbiekben proliferatív retinopathia. Azonban minél súlyosabb a nem-proliferatív retinopathia, annál valószínűbb a kóros érújdonképződés megjelenése. Jellemző, hogy látási panasz a kórfejlődés kezdetén szinte nincs, míg a kórlefolyás végén gyakorlatilag teljes látásvesztés alakulhat ki.

A retinopathia diabetica kórlefolyásában az alábbi tényezők szerepe bizonyított: tartós hyperglykaemia, hypertonia, szérum lipideltérések, microalbuminuria, terhesség, dohányzás. Gyógyszeres kezelési lehetőségek a diabetológiai gondozás során A retinopathia diabetica kialakulásának megelőzésében, ill. a progresszió kockázatának csökkentésében a minél tökéletesebb anyagcsere-egyensúlyra való törekvés, a közel normoglykaemia (ideális esetben a tényleges normoglykaemia) tartós biztosítása a döntő tényező. Meg kell említeni azonban, hogy az anyagcsere gyors rendezésére való törekvés a retinopathia átmeneti romlását okozhatja, ezért kellő türelemmel és óvatossággal kell a cukorbetegek anyagcsere-vezetését végezni. Néhány nagy klinikai tanulmány igazolta, hogy a szorosabb vérnyomáskontroll csökkenti a retinopathia progresszióját, a lézer-kezelés szükségességét és a látásromlás mértékét. Egyes ACE-gátlók (lisinopril, ramipril) és ARB-k (candesartan) bizonyos fokú eredményességét külön tanulmányok dokumentálták. Újabb megfigyelés szerint az antilipaemiás kezelésnek (fenofibrát adásának) is van előnyös hatása a retinopathia kórlefolyására. A thrombocytaaggregáció-gátló szerek (aszpirin, dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel) nem vonultak be a retinopathia diabetica gyógyszeres kezelési lehetőségei közé. Ha egy

105 cukorbeteg esetében bármely okból (legtöbbször cardiovascularis prevenció céljából) indokolt az aszpirin és/vagy a clopidogrel adása, az esetleg jelen lévő retinopathia annak adását nem kontraindikálja. A retinopathia diabetica jelenléte nem képezi kontraindikációját a myocardialis infarctus acut ellátása kapcsán alkalmazott thrombolysisnek. Az oxidatív stressz előnyös befolyásolását célzó, étkezési kiegészítésként alkalmazott antioxidáns komplex (C-vitamin, E-vitamin, béta-karotin) nincs hatással a retinopathia diabetica előfordulására, ill. progressziójára. A hazánkban elég széles körben alkalmazott calcium-dobesilattal kapcsolatban néhány pozitív experimentális adat ismeretes, jelenleg azonban a calcium-dobesilattal kapcsolatban evidenciákkal alátámasztott ajánlás nem fogalmazható meg, miután nem áll rendelkezésre elegendő kontrollált, randomizált, prospektív vizsgálat eredménye (4). Szemészeti kezelési lehetőségek A retinopathia diabetica tényleges kezelési lehetősége a szemész szakorvos kollégák kezében van. Több tanulmány egyértelműen igazolta, hogy a lézer-terápia a retinopathia diabetica hatékony kezelési módját jelenti. Előrehaladott esetekben a vitrectomia jelenthet a betegek számára segítséget. Maculaoedema esetén lézerkezelés elvégzése vagy - igen ígéretes és új lehetőségként - anti-VEGF készítmény (ranibizumab) intravitrealis injekció adása jön szóba (2, 5).

Retinopathia diabetica a diabetológiai gondozásban – evidenciák, ajánlások A terhesség a retinopathia diabetica kórlefolyását előnytelenül befolyásolhatja, az aszpirinterápia nem fokozza a szemészeti vérzés gyakoriságát, ezért 

Ismert cukorbeteg tervezett terhessége előtt szemészeti szakvizsgálat szükséges („A”);



Cukorbetegek más okból indokolt aszpirinterápiáját a retinopathia jelenléte nem kontraindikálja („A”).

106

A retinopathia diabetica kialakulása és kórlefolyása összefüggést mutat a hyperglykaemiával, a hypertoniával és a kóros szérum lipidértékekkel, ezért a retinopathia diabetica kialakulása és progressziója előnyös befolyásolása érdekében 

Cukorbetegekben minél tökéletesebb anyagcsere-egyensúlyra kell törekedni („A”);



Cukorbetegekben korrekt antihypertensiv kezelést kell folytatni („A”);



Cukorbetegek lipideltérései megfelelő módon kezelendők („A”).

A retinopathia diabetica átmeneti romlását okozhatja a gyors vércukor-korrekció, ezért 

A minél tökéletesebb anyagcsere-egyensúly elérését célzó terápia során a magasabb vércukorértékek fokozatos csökkentésére kell törekedni („A”).

Irodalom 1. Jermendy Gy: A retinopathia diabetica prevenciója és kezelése a diabetológiai gondozás során. In: Jermendy Gy: Tényeken alapuló cukorbeteg-gondozás. Medicina Kiadó, Budapest, 2005, pp. 181-198.

2. Mahajan VB, Elkins KA, Russell SR, Boldt HC, Gehrs KM, Weingeist TA, Stone EM, Abràmoff MD, Liu D, Folk JC: Bilateral intravitreal injection of antivascular endothelial growth factor therapy. Retina 31: 31-35, 2011. 3. Németh J: A szemészeti szövődmények terápiája diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 5: 22-28, 2005. 4. Ribeiro ML, Seres AI, Carneiro AM, Stur M, Zourdani A, Caillon P, Cunha-Vaz JG. on behalf of the DX-Retinopathy Study Group: Effect of calcium dobesilate on progression of early diabetic retinopathy: a randomised double-blind study. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 244: 1591-1600, 2006. 5. Rotsos T, Patel PJ, Chen FK, Tufail A: Initial clinical experience of ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol 4: 12711275, 2010.

107 6. Szigeti Z, Siklódi E: Szemészeti szövődmények. In: Gyakorlati diabetológia 2010 (szerk: Winkler G, Baranyi É). Melánia Kiadó, Budapest 2010. pp. 179-186. 7. Winkler G: A diabetes mellitus szövődményei (in: Tulassay Zs. /szerk/: A belgyógyászat alapjai). Medician Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2007. 2. kötet, pp. 15411570.

5.2. Nephropathia diabetica A nephropathia diabetica egy olyan klinikai entitás, amelyre az esetek egy részében fokozatosan növekvő albuminuria, nagyobb gyakorisággal az emelkedő vérnyomás és a csökkenő glomeruláris filtrációs ráta a jellemző. Patomorfológiailag a háttérben a Kimmelstiel-Wilson-féle

intercapilláris

(nodularis)

glomerulosclerosis,

diffúz

glomerusclerosis, tubulointerstitialis és vaszkuláris elváltozások állnak, de a kezdeti klinikai eltérések hátterében olykor csak elektronmikroszkópos vizsgálattal felismerhető eltérések mutathatók ki (7).

Nephropathia diabetica kialakulására számíthatunk mind 1-es típusú, mind 2-es típusú diabetesben szenvedők esetén. A szövődmény előfordulási gyakorisága függ a diabetes típusától és a diagnosztikai kritériumtól. Nyilvánvaló, hogy más számértéket kapunk a prevalencia-adatok meghatározásakor, ha csak a klinikailag manifeszt (albuminuria >300 mg/nap vagy albumin/kreatinin hányados 30/300 mg/mmol) nephropathiát tekintjük, vagy ha figyelembe

vesszük

a

korai

vesekárosodás

(albuminuria

30-300

mg/nap

vagy

albumin/kreatinin hányados 3-30 mg/mmol) stádiumát is. A kóros albuminürítés 1-es típusú diabetesben igen nagy (kb. 95 %-os) valószínűséggel nephropathia diabetica utal, 2-e típusú diabetesben azonban e kóros paraméter számottevően alacsonyabb specificitással jelzi a veseérintettség diabeteszes eredetét. Ez az adat arra utal, hogy 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek kóros albuminuriájának hátterében az esetek bizonyos hányadában nem nephropathia diabetica, hanem más idült vesebetegség áll. Ilyen esetekben a vesebiopszia szükségességét is mérlegelni kell a pontos kórisme megállapítása érdekében.

108 A nephropathia diabetica kialakulásában több tényező is szerepet kap. Noha genetikai tényezőknek és a dohányzásnak részoki jelentősége lehet a szövődmény kialakulásában, nem vitatott módon a tartós hyperglykaemiának és a megváltozott haemodinamikai viszonyoknak van döntő szerepe a kórfolyamat elindításában és fenntartásában. Az előnytelen metabolikus és haemodinamikai hatások renális következményei egymástól élesen nem különülnek el. A nephropathia diabetica évekre-évtizedekre elhúzódó kórlefolyással, kezelés nélkül, vagy elégtelen kezelés mellett végstádiumú veseelégtelenség kialakulásába torkollik (5). A nephropathia diabetica kórfejlődése során öt jól körülhatárolható stádiumot lehet elkülöníteni, amely 1-es típusú diabetesben könnyen azonosítható, 2-es típusú diabetesben azonban

-a

diabetes lappangó kezdete és az albuminuria kevésbé specifikus volta miatt - a stádiummeghatározás nehézségekbe ütközhet, különösen a kórfejlődés kezdetén (1, 3). A stádiumbesoroláshoz jól használható a szérum kreatininértéke alapján becsült GFR-érték (estimated GFR: eGFR). A normális-kóros albuminuria és eGFR értéket a 9. és 10. táblázat tünteti fel.

9. táblázat. Az albuminürítés kategóriái diabetesben Kategóriák

Albuminürítés

Albumin/kreatinin

Minősítés

(mg/nap)

(mg/mmol)

A1

<30

<3

Normális

A2

30-300

3-30

Mérsékelt emelkedés

A3

>300

>30

Kifejezett emelkedés

109 10. táblázat. Az eGFR-érték kategóriái diabetesben Kategóriák

eGFR (ml/perc/1,73m2)

Minősítés

G1

>90

Normális vagy fokozott veseműködés

G2

60-89

Enyhén csökkent veseműködés

G3a

45-59

Mérsékelten csökkent veseműködés

G3b

30-44

Középsúlyosan csökkent veseműködés

G4

15-29

Súlyosan csökkent veseműködés

G5

<15

Végstádiumú veseelégtelenség

A nephropathia diabetica a cardiovascularis megbetegedések fokozott kockázatával jár együtt. A kóros albuminürítés nemcsak a veseszövődmény progressziója szempontjából, hanem a társuló cardiovascularis megbetegedéseket tekintve is prediktív tényezőnek minősül. Ez a tény mind 1-es, mind 2-es típusú diabetesben bizonyított. A kóros albuminuria tehát az általános vascularis (endothel) károsodás jeleként is értékelhető.

Cukorbetegekben nemcsak a diabetes-specifikus nephropathia diabetica kialakulására, hanem e betegekben a szénhidrát-anyagcsere zavarával összefüggésben gyakrabban észlelhető ischaemiás veseszövődmény, krónikus pyelonephritis és papillanecrosis előfordulására is számíthatunk.

5.2.1. A nephropathia diabeticában szenvedő cukorbetegek diabetológiai gondozása

A tartós közel-normoglykaemia biztosításának jelentőségét mind 1-es, mind 2-es típusú diabetesben több, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat igazolta (2, 6). Nephropathia diabetica előrehaladottabb stádiumában szenvedő cukorbetegeknél a kezelési vércukor- és HbA1c-célértéket gyakran csak inzulinkezeléssel lehet megvalósítani, ez azonban a hypoglykaemia fokozottabb kockázatával jár együtt. Az emelkedő szérum kreatininérték (ill.

110 a csökkenő GFR) határt szab az orális antidiabeticumok alkalmazhatóságának, mert ez a körülmény a néhány szer adásának kontraindikációját jelenti. Bármely okból veseműködési zavarban szenvedő cukorbeteg esetleges orális antidiabeticus, ill. nem-inzulinnal történő kezelése esetén az adhatóságot, ill. a potenciális dózisredukciót az adott készítmény alkalmazási előirata alapján kell megállapítni (6). Inzulinnal kezelt betegek körében progresszió (szérum kreatinin emelkedése, GFR csökkenése) esetén általában az inzulindózis fokozatos csökkentése válik szükségessé. Az antihypertensiv kezelés kiemelt jelentőségét több randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat igazolta, mind 1-es, mind 2-es típusú diabetesben (4). Az antihypertensiv kezelés célértéke diabetes mellitusban <140/85 Hgmm, kóros albuminuriával (>300 mg/nap vagy >30 mg/mmol) kísért nephropathia esetén a <130 Hgmm systolés vérnyomás biztosítása előnyös lehet, ha a kezelést a beteg tolerálja, s a renális funkciók szoros ellenőrzése biztosított. A megfelelő vérnyomásértéket diabetesben antihypertensiv monoterápiával gyakorlatilag elérni nem lehet, így az esetek szinte mindegyikében kombinált antihypertensiv terápiát kell folytatni. Az antihypertensiv szerek között kiemelt jelentősége van a RAS-gátlást biztosító ACE-gátlónak és az ARB-nek. Újabb tanulmányok eredménye alapján az ACE-gátló és ARB együttes adása nem hatékonyabb a cardiovascularis kórképek és a vesebetegség szempontjából, mint bármelyik szer önmagában adva, a kombináció ugyanakkor növelheti a mellékhatásokat. Ezt a tényt határozott adatok igazolják nem-proteinuriás betegek körében, az adatok azonban kevésbé robosztusak a proteinuriások csoportjában. A legújabb direkt renininhibitor, az aliskiren, diabeteszes betegekben nem adható együtt ACE-gátlóval vagy ARB-vel. A statin-kezelés eredményességét idült vesekárosodásban szenvedő betegekben igazolták. Helyes, ha a kezelés minél korábbi stádiumban történik, bár a statin és ezetimib kombináció még dializált betegekben is cardiovascularis előnyökkel járhat. Fontos, hogy beszűkült vesefunkció esetén különös óvatosság szükséges a statin megválasztásakor és dózisának meghatározásakor, a súlyos mellékhatások elkerülése érdekében. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedők nephrologiai gondozásához az anaemia korrekciója hozzátartozik. Ez a korrekció előnyös a veseszövődmény kevésbé előrehaladott stádiumában is. A kezelés megkezdése 10 g/dl Hb-érték alatt indokolt. Az anaemia

111 korrekciója az életminőséget javítja, a cardiovascularis események alakulására azonban kedvezőtlen hatású lehet. Aszpirin adása indokolt a cukorbetegek cardiovascularis szövődményeinek szekunder prevenciója érdekében. Kóros albuminuria detektálása esetén aszpirin adandó a primer cardiovascularis prevenció érdekében. A nephropathia diabetica belgyógyászati kezelésekor a betegeknek általában a napi <0,8 g/ideális testsúlykg fehérjebevitelt tanácsoljuk. Dialízis esetén és transzplantáció után a fehérbevitel növelésére lehet szükség. A sóbevitel korlátozása (napi <5 g só) előnyös a kellő mértékű vérnyomáscsökkentés érdekében. A dohányzás abbahagyása indokolt.

Ha diabetesben uroifekció klinikai jelei észlelhetők, az antibiotikus kezelés szükségessége gondosan mérlegelendő a klinikai kép és a vizelettenyésztés eredménye alapján.

5.2.2. A diabetológiai gondozás összefoglalása, evidenciák – ajánlások

A nephropathia diabetica diabetológiai gondozása során az alábbi teendők válnak szükségessé a kialakulás kockázatának csökkentése, a progresszió lassítása, a társuló cardiovascularis szövődmények megelőzése, ill. az életminőség javítása érdekében:



Optimális (közel-normoglykaemia [ideális esetben tényleges normoglykaemia] megvalósítását célzó) szénhidrát-anyagcserekontroll tartós biztosítása („A”).



Optimális (alapesetben <140/85 Hgmm, kóros albuminuria [>300 mg/nap vagy >30 mg/mmol] esetén <130/85 Hgmm) vérnyomáskontroll biztosítása („A”).



Az albuminuria ellenőrzése 1-es típusú cukorbetegségben a diabetes mellitus diagnózisa után 5 évvel, 2-es típusú cukorbetegségben a diabetes mellitus diagnózisával egyidejűleg indítandó és évente végzendő („B”).

112 

Legalább évente minden cukorbetegnél, az albuminuriától függetlenül az eGFR meghatározása javasolt (“E”).



Nephropathia diabetica (albuminuria) esetén mind ACE-gátlók, mind ARB-k használhatók.

Az

antihypertensiv

szerek

között

a

RAS-gátlást

biztosító

készítményeknek (ACE-gátlók vagy ARB-k) kiemelt helye van, mert alkalmazásukkal a nephropathia progressziója mérsékelhető („A”).

-

Ha az egyik hatástani csoportba tartozó szer (ACE-gátló vagy ARB) a beteg számára nem hozzáférhető, vagy azt a beteg nem tolerálja, akkor a másik hatástani csoportba tartozó szert kell választani („E”).

-

Az ACE-gátló és ARB együttes adása nem hatékonyabb a cardiovascularis kórképek és a vesebetegség szempontjából, mint bármelyik szer önmagában adva, a kombináció ugyanakkor növelheti a mellékhatásokat. Ezt a tényt határozott adatok igazolják nemproteinuriás betegek körében („A”), az adatok azonban kevésbé robosztusak a proteinuriások csoportjában. („C”).

-

Aliskiren (direkt renininhibitor) nem adható együtt ACE-gátlóval vagy ARB-vel („A”)

-

Diabetesben kóros albuminuria esetén, hypertonia hiányában is javasolt ACE-gátlót adni („E”) - intolerancia esetén ARB jön szóba („E”).

-

Nephropathia diabetica esetén a vérnyomás-célérték a legtöbb esetben csak kombinált antihypertensiv kezeléssel érhető el, ezért az antihypertensiv kezelés során az ACEgátló vagy ARB mellett helye van a dihydropyridin-típusú calciumantagonistáknak („A”), a nem dihydropyridin-típusú calciumantagonistáknak, ill. a diuretikumoknak (elsősorban indapamid

adásának) is („A”). Béta-blokkoló adására elsősorban

kardiológiai társindikáció alapján kerül sor („E”). Ha a GFR 30 ml/min alá esik, diuretikumként csak kacs-diuretikum (furosemid) alkalmazható („E”).

113 

Statin-kezelés csökkenti a nephropathia diabetica progresszióját és mérsékli a társuló cardiovascularis betegségek kockázatát („A”).



A diétás fehérje-megszorítás csökkenti a GFR romlását („C”), a belgyógyászati kezelés során a 0,8 g /ideális testsúlykg fehérjebevitelt érdemes tartani, amennyiben az eGFR értéke <30 ml/min/1,73 m2 („C”).



A társuló hypertonia nem-farmakológiai kezelésében a sóbevitel megszorítása (<5 g/die) ajánlott („C”).



A dohányzás előnytelenül befolyásolja a nephropathia diabetica kórlefolyását, ezért a dohányzás mellőzendő („A”).



Idült renális elégtelenségben az anaemia korrekciója (erythropoetin adása) előnyös az életminőség javítása érdekében („A”). A kezelés megkezdése <10 g/dl Hb-érték esetén indokolt. Az anaemia korrekciója a cardiovascularis események alakulására kedvezőtlen hatású („A”).



Kóros albuminuriával kísért 1-es és 2-es típusú cukorbetegekben a cardiovascularis megbetegedés kockázata fokozott, ezért e betegeket mind primer, mind szekunder prevenciós célzattal (ha nincs kontraindikáció) aszpirinkezelésben kell részesíteni („A”).



Antibiotikus kezelés indokolt akkor, ha a nephropathia diabetica jelenlétéhez klinikailg manifeszt cystopyelitis, pyelonephritis társul. A kezelés indulhat empírikus alapon, de a vizelettenyésztés eredménye alapján célzott antibiotikus kezelésre kell áttérni, ha a váltás indokolt („E).

A nephropathia diabetica előrehaladottabb stádiumában (általában akkor, ha az eGFR értéke <30 ml/min/1,73m2) a betegek kezelésében a nephrológusok kapnak egyre kiemeltebb szerepet a vesepótló kezelés előkészítése és lebonyolítása terén. Az ellenőrzés, a konzíliumkérés javasolt rendszerét a 11. táblázat tünteti fel.

114

11. táblázat. Az ellenőrzés (BEL-DIA: belgyógyászat-diabetológia) és a konzíliumkérés (NEPHR - nephrológia) javasolt rendje diabeteszes veseszövődmény esetén

GFR-kategóriák

Albuminuria-kategóriák A1

A2

A3

G1

BEL-DIA

BEL-DIA

NEPHR

G2

BEL-DIA

BEL-DIA

NEPHR

G3a

BEL-DIA

BEL-DIA

NEPHR

G3b

BEL-DIA

BEL-DIA

NEPHR

G4

NEPHR

NEPHR

NEPHR

G5

NEPHR

NEPHR

NEPHR

Irodalom 1. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 36 Suppl. 1: S11-S66, 2013. 2. Jermendy Gy: A nephropathia diabetica belgyógyászati (diabetológiai) terápiája. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 5: 37-42, 2005.

3. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 3: 1-150, 2013. 4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 31: 1281–1357, 2013.

115

5. Szegedi J: Vesepótló kezelés diabeteszes vesebetegekben. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 5: 52-59, 2005. 6. Wittmann I, Szegedi J, Kalmár Nagy K, Nagy J: Beszűkült vesefunkciójú cukorbetegek antidiabetikus kezelése és előkészítése pancreas-vese transzplantációra. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 5: 43-51, 2005. 7. Wittmann I: Veseszövődmények. In: Gyakorlati diabetológia 2010 (szerk: Winkler G, Baranyi É). Melánia Kiadó, Budapest, 2010, pp. 187-192.

5.3. Neuropathia diabetica Általánosan elfogadott becslés szerint - pontos prevalencia-adatok hiányában - az ismert cukorbetegek kb. 1/3-a szenved a neuropathia okozta valamely panasztól, leggyakrabban diabeteszes polyneuropathiától. Panaszokat okozó neuropathiás szövődménnyel 1-es típusú diabetesben a betegség felismerését követő első években nem találkozunk. Ettől eltérően, újonnan felismert 2-es típusú cukorbetegekben neuropathiára utaló vizsgálati eltérés, vagy neuropathiás panasz már jelen lehet a betegség felismerésekor. Sőt, neuropathia diabetica a 2es típusú diabetes kórmegelőző állapotában (IGT-ben) is jelen lehet (8, 9). A neuropathiás szövődmény érintheti a somaticus (sensoros és/vagy motoros működést biztosító) innervatiot, de károsodások alakulhatnak ki az autonom (cardiovascularis, gastrointestinalis, urogenitalis) idegrendszeri funkciók működésében, ill. zavart szenvedhetnek bizonyos élettani folyamatok (vasomotor és sudomotor funkciók, hypoglykaemia-érzet) is (4, 5, 6, 11).

A neuropathiás szövődmények kialakulását döntően metabolikus tényezők és/vagy vascularis okok magyarázzák. Újabb epidemiológiai jellegű megfigyelések szerint jelentősége van a társuló cardiovascularis kockázati tényezőknek is. Csak szórványos adatok vannak arra nézve, hogy a neuropathia kialakulásában immunológiai folyamatoknak, vagy genetikai faktoroknak lenne szerepe.

116 5.3.1. Diagnosztikai eljárások

Az alapvető diagnosztikai módszereket háziorvosi, diabetológiai, belgyógyászati szinten, a rendszeres cukorbeteg-gondozás során meg lehet valósítani. Ritkább, diagnosztikai gondokat okozó esetekben nélkülözhetetlen a neurológussal történő konzultáció és a bonyolultabb vizsgálatok elvégzése, ezért ilyenkor célszerű a beteget neuropathiával foglalkozó centrumba vagy fekvőbeteg-intézménybe irányítani.

5.3.1.1. Alapvető diagnosztikai módszerek A leggyakrabban előforduló kórformát jelentő perifériás, distalis típusú, sensoros vagy sensomotoros polyneuropathia diabetica a beteg panaszai alapján könnyen felismerhető, ezért a diagnózis az esetek nagy részében a beteg alapos kikérdezését és fizikális vizsgálatát követően már megalapozottan gyanítható. A kórisme megállapítását segíti a vibrációérzés csökkenésének azonosítása kalibrált hangvilla segítségével. A hazai gyakorlatban a 128 Hzes Rydel-Seiffer féle hangvilla használatos, amellyel a vibrációérzés (mélyérzés [pallaesthesia]) zavara könnyen detektálható. A gondozási gyakorlatban további, egyszerű vizsgáló módszert jelent a 10 g súlyú Semmes-Weinstein monofilamentum használata, melynek segítségével a talpak területén a protektív érzés könnyen vizsgálható. Az autonom neuropathia jelenléte a cardiovascularis reflextesztekkel, a sudomotor zavar Neuroteszt segítségével vizsgálható a legkönnyebben. Miután a polyneuropathia diabetica alapvető jelentőséggel bír a diabeteszes láb szindróma kialakulásában, a diabetes felismerésekor, ill. a beteg első megjelenésekor a teljes körű fizikális vizsgálathoz hozzátartozik a láb vizsgálata (talp, deformitások, gombásodás, neuropathia ellenőrzése, perifériás artériák tapintása [bizonytalan esetben a Doppler index meghatározása]), amely a gondozás során legalább évente egy alkalommal megismétlendő („E”).

5.3.1.2. Specifikus diagnosztikai módszerek A neuropathia pontosabb kórismézése érdekében, elsősorban differenciáldiagnosztikai szempontokat szem előtt tartva, indokolt lehet bonyolultabb, megfelelő műszerezettséget és szakértelmet igénylő vizsgálatok végzésére. Ide tartoznak az elektrofiziológiai vizsgálatok, a Neurometerrel, a CASE IV műszerrel végzett vizsgálatok, a Medoc rendszer, ill. a punch

117 bőrbiopszia. A legújabb nemzetközi ajánlás (Toronto, 2010) nemcsak klinikai, hanem epidemiológiai jellegű vizsgálatokban is az elektrofiziológiai vizsgálatok elvégézését tartja indokoltnak.

5.3.2. Terápiás lehetőségek

A neuropathia kezelésének megkezdése előtt minden egyéb társuló kóroki tényezőt (pl. alkoholfogyasztás) ki kell iktatni. Indokolt a cardiovascularis kockázati tényezők megfelelő kezelése is.

Az oki terápiás lehetőségek tengelyében az anyagcsere megfelelő kontrollja (a közelnormoglykaemia tartós biztosítása) áll (A”) (1). Oki terápiás lehetőségként szerepel az alfaliponsav alkalmazása („A”). A benfotiamin a legújabban felderített hatásmechanzimus alapján szintén oki terápiás lehetőségként tartható számon. A tanulmányok többsége igazolta, hogy a polyneuropathia diabetica egyes kóros vizsgálati paraméterei benfotiaminnal, vagy benfotiamint is tartalmazó B-vitamin kombinációval javíthatók („C”) (2, 3, 7, 12, 13, 14).

A tüneti kezelés lehetőségei sokfélék. A gondozási gyakorlatban 

közönséges fájdalomcsillapítók (aszpirin, paracetamol) adását egyes esetekben nem lehet nélkülözni;



triciklikus antidepresszánsok előnyösen befolyásolják a fájdalomküszöböt, s enyhítik a beteg panaszát;



a carbamazepin (eredetileg antiepileptikum) régi szer, fájdalmas neuropathiában érdemes adásával kísérletet tenni;



a gabapentin membránstabilizáló antiepileptikum, neuropathia diabeticában inkább a magasabb dózisok hatásosak, fájdalmas neuropathiában használatos;



a

pregabalin

a

gabapentin

továbbfejlesztett

változata,

szintén

fájdalmas

neuropathiában használatos; 

a phenytoint elsősorban antiepileptikumként alkalmazzák, előnyét neuropathia diabeticában kontrollált vizsgálat igazolta;

118 

a nátrium valproát (antiepileptikum) hatékonyságát kisebb, kontrollált vizsgálatban igazolták;



a duloxetin kettős re-uptake gátló, használatát fájdalommal járó neuropathia diabeticában regisztrálták;



a mexiletin és a lidocain elsősorban a kardiológiában használatos antiarrhytmicumok, néhány tanulmány azonban arra hívta fel a figyelmet, hogy fájdalmas neuropathiában adásuk előnyös lehet, szoros ellenőrzés mellett, olykor parenteralis formában, kórházi körülmények között;



a capsaicin kenőcs formájában, lokálisan alkalmazva a zsibbadásos, kellemetlen végtagpanaszokat enyhítheti;



kisebb klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszereket tesztelték még: nem steroid gyulladáscsökkentők, fluoxetin (SRRI típusú antidepresszáns), tramadol (opioid típusú fájdalomcsillapító), levodopa (antiparkinson szer) lisinopril, trandolapril, quinapril (ACE-gátlók), isosorbid-dinitrát spray lokálisan;



válogatott esetekben a kezelésben helye lehet nem farmakológiai módszereknek (transzkután elektromos ingerlés, akupunktúra) is.

A fenti lehetőségeket áttekintve a hazai gyakorlatban (tekintettel az alkalmazási előiratban rögzített indikációkra is) tüneti szerként elsősorban az alábbi készítmények használatosak: pregabalin, duloxetin, gabapentin. Az oki és a tüneti kezelés lehetőségei a jobb terápiás eredmény elérése érdekében egymással kombinálhatók („E”).

5.3.3. Önálló klinikai kórformák terápiája

Orthostaticus hypotonia esetén fokozni kell a folyadék- és sóbevitelt, a diureticumokat és az alfa-adrenerg-blokkoló szereket kerülni kell, napközben célszerű a betegnek rugalmas harisnyát viselnie, s alváskor az ágy fejvégét megemelnie. A gyógyszerek közül a fludrocortison ajánlott elsősorban, hatását a plazmavolumen megnövelésével fejti ki. Történtek vizsgálatok pindollal (az intrinsic sympathomimeticus tulajdonságtól remélt hatás okán), indometacinnal, nem diabeteszes betegcsoportban erythropoetinnel, ill. az alfa-agonista tulajdonságú midodrinnel.

119

A gyomor- és bélrendszer csökkent motilitása esetén a kezelésben helye lehet metoclopramid, domperidon és erythromycin adásának is. A gastroparesis diabeticorum súlyosabb esetei feltétlen kórházi kezelést igényelnek, egyrészt az antidiabeticus kezelés optimális megválasztása, másrészt a parenteralis folyadék- és ionbevitel szükségessége miatt. Elkeseredett helyzetekben eletromos stimulálás, vagy műtéti megoldás mérlegelése is szóba jön („E”).

Az enteropathia diabetica (diabeteszes diarrhoea) a tüneti szereken kívül per os tetracyclin (egyes esetekben metronidazol) adásával enyhíthető, szerencsére a tünetek spontán remissziójára is számítani lehet. Nehezen befolyásolható esetekben kísérlet tehető clonidinnal, cholestyraminnal, metronidazollal, ill. somatostatin-analóggal (octreoid) („E”).

Az erectilis diszfunkció kezelésében ma a foszfodieszteráz-5-gátló szereknek (sildenafil, vardenafil, tadalafil) van kiemelt jelentősége („A”) (10).

5.3.4. A polyneuropathia diabetica terápiája – ajánlások

A hazánkban elérhető gyógyszereket, alkalmazási előirataikat és az általános gyakorlatot tekintve az alábbi ajánlások fogalmazhatók meg:



A neuropathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázata az anyagcsere-helyzet rendezésével, a tartós közel-normoglykaemia biztosításával mind 1-es, mind 2-es típusú diabetesben csökkenthető („A”).



A neuropathia okozta panaszok és idegrendszeri deficittünetek alfa-liponsav parenteralis vagy per os adásával csökkenthetők („A”).



A polyneuropathia diabetica egyes kóros vizsgálati paraméterei benfotiaminnal vagy benfotiamint is tartalmazó B-vitamin kombinációval (nagyobb napi dózissal és legalább 3 hónapon keresztüli kezeléssel) javíthatók („C”).

120 

A panaszokat okozó perifériás polyneuropathia tüneti kezelésében helye van pregabalin, duloxetin, vagy gabapentin adásának, mert alkalmazásuk során a kellemetlen panaszok, elsősorban a fájdalom csökken („A”).



Az oki és tüneti kezelés gyógyszerei a jobb terápiás eredmény érdekében egymással kombinálhatók („E”).

Irodalom

1. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA: Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2012 Jun 13; 6: CD007543.

2. Jermendy Gy: A neuropathia diabetica diagnózisa és terápiája a gondozási gyakorlatban. In: Jermendy Gy: Tényeken alapuló cukorbeteg-gondozás. Medicina Kiadó, Budapest, 2005, pp. 199-227.

3. Jermendy Gy: Diabeteszes láb szindróma: patomechanizmus, klinikai kép, korszerű terápia, megelőzés. LAM 22: 249-256, 2012.

4. Kempler P, Amarenco G, Freeman R, Frontoni S, Horowitz M, Stevens M, Low P, Pop-Busui R, Tahrani A, Tesfaye S, Várkonyi T, Ziegler D, Valensi P; on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy: Gastrointestinal autonomic neuropathy, erectile-, bladder- and sudomotor dysfunction in patients with diabetes mellitus: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011 Jul 11. doi: 10.1002/dmrr.1223.

5. Kempler P, Várkony T. (szerk.): Neuropathiák a klinikai gyakorlatban. Zafir Press, Budapest, 2012.

121 6. Kempler P, Várkonyi T: Neuropathia diabetica 2007 - fókuszban a fájdalommal járó neuropathiák kezelése. Diabetologia Hungarica 15 (Suppl. 1): 29-40, 2007. 7. Kempler P: A neuropathiák kezelése. Orv Hetil 151: 62-65, 2010. 8. Putz Zs, Kempler P, Jermendy Gy: Diabetesspecifikus szövődmények praediabetesben. Orv Hetil 150: 2139-2145, 2009. 9. Putz Zs, Tabák ÁG, Tóth N, Istenes I, Németh N, Gandhi R, Emery C, Hermányi Zs, Keresztes K, Jermendy Gy, Tesfaye S, Kempler P: Non-invasive evaluation of neural impairment in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 32: 181-183, 2009. 10. Tamás Gy, Kerényi Zs: Az erektilis diszfunkció terápiája diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 5: 11-21, 2005.

11. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P, Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group: Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 33: 2285-2293, 2010. 12. Várkonyi T, Kempler P: Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obes Metab 10: 99-108, 2008.

13. Várkonyi T, Putz Z, Keresztes K, Martos T, Lengyel C, Stirban A, Jermendy G, Kempler P: Current options and perspectives in the treatment of diabetic neuropathy. Curr Pharm Des 19: 4981-5007, 2013.

14. Winkler G, Kempler P: A neuropathia diabetica patomechanizmusa: az oki kezelés elméleti háttere. Orv Hetil 151: 971-981, 2010.

122 5.4. Macroangiopathia diabetica – cardiovascularis szövődmények diabetes mellitusban Cukorbetegségben a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának kockázata - a nemcukorbeteg populációhoz viszonyítva -

fokozott (3). A cardiovascularis kockázat

megítélésekor a kórelőzményben dokumentált diabetes mellitus súlya egyenértékű három más kockázati tényező, vagy egy célszerv-károsodás jelenlétével (11). Macrongiopathia diabetica jellemző módon a 2-es típusú diabetes szövődménye, de a cardiovascularis kockázat már a diabetes előállapotaiban (IGT, IFG) is fokozott. Szív- és érrendszeri szövődmények kialakulhatnak 1-es típusú diabetesben is, elsősorban hosszú betegségtartam és nephropathia diabetica jelenléte esetén (15).

A diabetesben kialakuló atherosclerosis klinikai kórformái között kiemelt jelentőségűek a coronariák érintettségén alapuló megbetegedések, a cerebrovascularis szövődmények és az alsó végtagi artériás keringési zavar következményei. Az atherosclerosis kórfejlődéséből adódóan az egyik érterületen mutatkozó kórképek észlelése esetén joggal feltételezhető, s ezért vizsgálandó a szervezet egyéb érterületeinek érintettsége is.

5.4.1. A koszorúér atherosclerosisának klinikai következményei diabetes mellitusban A cukorbetegek szívműködési zavarának (ischaemiás szívbetegség, myocardialis infarctus) hátterében a legnagyobb jelentősége a coronariák atheroscleroticus elváltozásának van, noha a szívműködési zavar klinikumához hozzájárul a cukorbetegségben észlelhető szekunder szívizom-károsodás

(cardiomyopathia

diabetica),

ill.

a

diabeteszes

neuropathia

részjelenségeként megmutatkozó cardiovascularis autonóm neuropathia is.

Myocardialis

infarctusra

gyanús

tünetek

észlelése

esetén

a

betegek

azonnali

hospitalizációja indokolt. Az időfaktornak nagy jelentősége van, ezért acut esetben sürgősségi szállítással a beteget olyan kardiológiai centrumba kell irányítani, ahol az azonnali coronarographiára, s a lelet alapján szükségessé váló ténykedésekre (PCI: percutan intervenció) adottak a lehetőségek. Cukorbetegekben a myocardialis infarctus gyakran fájdalom nélkül, vagy atípusos panaszokkal alakulhat ki.

123

Cukorbetegekben a myocardialis infarctus acut szakában egyértelműen inzulinkezelés indítandó, s ezt a kezelésmódot a DIGAMI-tanulmány eredményei alapján tartósan folytatni kell („A”). Noha a DIGAMI-2 vizsgálat eredményei nem erősítették meg a korábbi DIGAMI eredményeit, szakértői ajánlási szinten infarctust szenvedett cukorbeteg esetében az antidiabeticus terápia a későbbiekben is elsősorban inzulinkezelést jelent („E”). Infarctust szenvedett cukorbetegek antidiabeticus kezelésével kapcsolatban az alábbi ajánlás fogalmazható meg: 

Heveny myocardialis infarctust szenvedett cukorbetegek inzulinkezelése indokolt, az inzulinkezelést az infarctus átvészelése után legalább három hónapig fenntartani célszerű („A”). Az infarctus utáni inzulinkezelést helyesebb minél hosszabb ideig (véglegesen) folytatni, bár nem nehezményezhető az orális antidiabeticus kezelés folytatása akkor, ha az jó anyagcsere-helyzetet biztosít („E”).

5.4.2. Cerebrovascularis szövődmények diabetesben A diabetes mellitus a cerebralis atherothromboticus szövődmények ismert kockázati tényezője. A cerebralis haemorrhágiás kórképek és a diabetes közötti kapcsolat nem bizonyított, utóbbi esetben a hypertonia patogenetikai szerepe a döntő. Agyi érkatasztrófa észlelése esetén a beteg azonnali hospitalizációja indokolt, az ellátásra hazánkban stroke-centrumok szerveződtek. Az időfaktornak - a myocardialis infarctushoz viszonyítva – még nagyobb jelentősége van. 5.4.3. Alsó végtagi artériás keringési zavar diabetesben

A diabetes mellitus és a perifériás érbetegség (PAD) kialakulása között szoros összefüggés van. A claudicatio intermittens kétszer gyakoribb a cukorbetegeknél, mint az egészsgées anyagcseréjű egyéneknél. A rossz anyagcsere-helyzet növeli a PAD kialakulásának kockázatát (1% HbA1c-emelkedés 26%-os kockázatnövekedéssel jár). A nagy amputációk száma ötször-tízszer nagyobb a diabeteses érbeteg-csoportnál, mely összefügg azzal is, hogy

124 az állapotot gyakran sensoros neuropathia és a fertőzésekkel szembeni csökkent ellenállóképesség kíséri (1, 2, 12, 13, 14). Az alsó végtagi macroangiopathia diabetesben többnyire distalis típusú. A lábszár (sokszor a lábfej) artériáin gyakori lehet a - Mönckeberg-féle - mediasclerosis. A klinikai képet sokszor színezi az egyidejűleg jelenlévő polyneuropathia diabetica. Az artériás keringési zavar megállapításában a perifériás erek tapintása, a folyamatos hullámú Doppler-vizsgálat, a color duplex ultrahang, ill. a plethysmographia nyújthat segítséget. Angiológiai központokban hasznosítják a lézer-Doppler diagnosztikát és az amputáció szintjének megitéléséhez a transcutan pO2-mérést. Invazív vizsgálatként angiographia (DSA, CTA, MRA) jön szóba. Vascularis érintettség esetén a cardiovascularis prevencióban alkalmazott konzervatív terápia mellett a microcirculatiot befolyásoló gyógyszerek (pl. pentoxyfyllin), a hemodilúciós kezelés, ill. válogatott kritikus végtagi ischemiás esetekben a prostaglandin-készítmény adása jön szóba. Az angiographia lelete alapján angioplastica vagy helyreállító érműtét hozhat megnyugtató

eredményt.

A

sympathectomia

(sebészi

vagy

kémiai)

hatásossága

megkérdőjelezhető, ennek ellenére egyes esetekben ma is sor kerül alkalmazására. A terápiás lehetőségek kimerülésével - folyamatos progresszió esetén - csonkoló műtétre kényszerülünk.

5.4.4. Arteria renalis stenosis diabetesben Cukorbetegek renális funkciójának beszűkülése, ill. nehezen kezelhető hypertoniája hátterében (főleg akkor, ha az állapotot nem kíséri proteinuria) mindig gondolni kell az arteria renalis atheroscleroticus eredetű stenosisára. A diagnózisban a duplex ultrahang vizsgálat, ill. az MR-angio segít, a terápia ma elsősorban angioplasztikát jelent, de olykor műtéti megoldás is indokolttá válhat.

5.4.5. Gondozói feladatok a macroangiopathiás szövődmények kezelése/megelőzése terén A nem-farmakológiai intervenciónak (étrendi, életmódbeli tanácsok megfogadásának, a dohányzás kerülésének) igen nagy jelentősége van. Az anyagcsere-vezetés jelentőségét több nagy, randomziált, kontrollált klinikai vizsgálat analizálta. Az atherosclerosis kialakulásában

125 és fenntartásában szerepet kapó hypertonia kezelésének, a lipid-eltérések korrigálásának, ill. a thrombocyta-aggregációt csökkentő terápiának a részletei a megfelelő fejezetekben lelhetők fel. A kezelést a globális cardiovascularis kockázat megállapításával kell kezdeni, s azt holisztikus szemlélettel, valamennyi kóros tényező egyidejű, kitartó, erélyes kezelésével kell folytatni (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). A diabetológiai teendők az alábbiak szerint foglalhatók össze:

A diagnosztika terén

minden beteg-orvos találkozáskor 

a vérnyomást ellenőrizni szükséges („E”).

évente legalább egy alkalommal 

EKG-vizsgálat végzése indokolt („E”),



a szérum lipideket (cholesterin, triglycerid, HDL-cholesterin) meg kell határozni („E”),



a lábak ellenőrzése kapcsán a perifériás ereket meg kell tapintani („E”),



a boka/kar-index meghatározását az alábbiak figyelembe vételével kell végezni („A”):

-

50 év felett minden cukorbetegnél indokolt a vizsgálat. Normális érték esetén kontroll 5 év múlva, kóros érték esetén angiológiai vizsgálatok indokoltak.

-

Életkortól függetlenül indokolt a vizsgálat amennyiben egyéb cardiovascularis kockázati tényezők (dohányzás, hypertonia, hyperlipidaemia, vagy 10 évnél hosszabb diabetes-tartam) igazolható.

-

Életkortól függetlenül indokolt a vizsgálat, ha perifériás érbetegségre utaló tünet észlelhető.

Kórosnak a ≤0,9 érték tekintendő. Magas boka/kar-érték észlelhető a cukorbetegek egy részénél a Mönckeberg-féle mediasclerosis miatt. Újabb adatok szerint a ≥1,4 érték a ≤0,9

126 értékhez hasonlóan növeli a halálozási arányt, a lábfekély, ill. a neuropathia kialakulását. Ezért ma a 0,91-1,39 közötti boka/kar-index tekinthető normális értéknek.

Az anyagcsere-egyensúly elérése érdekében 1-es típusú diabetesben 

A tartósan jó anyagcsere-helyzetre való törekvés (alacsonyabb HbA1c-érték biztosítása) -

számottevően csökkenti a microangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázatát,

-

rövid távon szerény mértékben, hosszabb távon azonban értékelhetően csökkenti

a

macroangiopathiás

szövődmények

kialakulásának

és

progressziójának kockázatát, ezért e betegekben intenzív inzulinkezeléssel / pumpakezeléssel tartósan közelnormoglykaemia biztosítására kell törekedni („A”) 2-es típusú diabetesben 

A tartósan jó anyagcsere-helyzetre való törekvés (alacsonyabb HbA1c-érték biztosítása) -

számottevően csökkenti a microangiopathiás szövődmények kialakulásának és progressziójának kockázatát,

-

rövid távon szerény mértékben, hosszabb távon azonban értékelhetően csökkenti

a

macroangiopathiás

szövődmények

kialakulásának

és

progressziójának kockázatát, ezért e betegekben az adott helyzethez igazodó, várhatóan legeredményesebb antidiabetikus kezeléssel minél jobb anyagcsere-helyzet biztosítására kell törekedni („A”). Az antihyperglykaemiás kezelés célértékei a 3.6. fejezetben találhatók meg. A társuló hypertonia

és

lipideltérések

kezelése,

ill.

a

szükségességének részletei a 6. fejezetben lelhetők fel.

Irodalom

thrombocytaaggregáció-gátló

kezelés

127 1. Allison MA, Hiatt WR, Hirsch AT, Coll JR, Criqui MH: A high ankle-brachial index is associated with increased ardiovascular disease morbidity and lower quality of life. JACC 51: 1292-1298, 2008.

2. American Diabetes Association: Peripheral arterial disease in people with diabetes. Diabetes Care 26: 3333-3341, 2003. 3. Angiológiai Útmutató. Klinikai Irányelvek Kézikönyve. Medition Kiadó, Budapest, 2009. 4. Jermendy Gy: A szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatát csökkentő terápia késői hatásai. A kardiometabolikus terápiás memória hipotézise. LAM 18: 459-466, 2008. 5. Jermendy Gy: Hypertonia diabetológus szemmel. Melánia Kiadó, Budapest, 2007. 6. Jermendy Gy: Late effect of treatment for reducing cardiovascular risk – a hypothesis on cardiometabolic therapeutic memory. Med Hypotheses 73: 73-79, 2009. 7. Jermendy Gy: Metabolikus memória diabetes mellitusban. Magyar Belorv Arch 61: 361-367, 2008.

8. Jermendy G: Vascular memory - can we broaden the concept of the metabolic memory? Cardiovasc Diabetol 11: 44, 2012. 9. Jermendy Gy: Szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzése diabetes mellitusban. 1. A primer prevenció gyógyszerei. Diabetologia Hungarica 11: 235-247, 2003. 10. Jermendy Gy: Szív- és érrendszeri megbetegedések megelőzése diabetes mellitusban. 2. A secunder prevenció gyógyszerei. Diabetologia Hungarica 12: 5-17, 2004. 11. Kempler P: Cardiovascularis kockázatbecslés, kezelés célértékek, kezelési stratégia – a szemlélet és az ajánlások változása napjainkban. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 4: 12-19, 2004.

128

12. Norgrena L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR. on behalf of the TASC II Working Group: Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg 45 Suppl S: S5-67, 2007.

13. Pécsvárady Zs: A perifériás érbetegségek kezelése diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 3: 5-14, 2004.

14. Resnick HE, Lindsay RS, McDermott MM, Devereux RB, Jones KL, Fabsitz RR, Howard BV: Relationship of high and low ankle brachial index to all-cause and cardiovascular disease mortality: the Strong Heart Study. Circulation 109: 733-739, 2004.

15. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, Rami T, Brancati FL, Powe NR, Golden SH: Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 141: 421-431, 2004.

6. Diabeteshez társuló kóros állapotok/kísérő betegségek kezelése

6.1. Dyslipidaemia Az 1-es típusú diabetesben nincs sajátos lipideltérés, ill. ha van, az csupán másodlagos: a diabetes nem tökéletes kezelésének a következménye.

Jól beállított 1-es típusú

cukorbetegekben a lipidszintek lényegében normálisak (sőt: inzulinkezelés mellett a szérum triglyceridszint gyakran alacsonyabb és a HDL-cholesterin értéke magasabb, mint az egészséges korosztályban mért kontroll érték). A 2-es típusú cukorbetegségben viszont gyakran figyelhetők meg jellegzetes lipideltérések, amelyek már a diabetes manifesztációja előtt is kimutathatók (az eltérések nagyrészt az inzulinrezisztencia/hyperinsulinaemia következményei). A jellegzetes eltérések a következők: elhúzódó postprandiális lipaemia, fokozott hepatikus VLDL-szekréció, magas szérum

129 triglycerid- és alacsony HDL-cholesterinszint, ill. az LDL-cholesterin kvalitatív változása (a kicsiny, sűrű [small dense] LDL arányának növekedése). 6.1.1. A lipidcsökkentő kezelés célértékei az egyes kardiovaszkuláris kockázati csoportokban Az emelkedett lipidszintek szignifikánsan növelik - a diabetesben amúgy is fokozott kardiovaszkuláris (CV) kockázatot. Ezért a lipidszinteket olyan határérték alá kell csökkenteni, ahol a CV kockázat már nem számottevő, és az artériafalban lévő plakk növekedése megáll, esetleg plakkregresszió is kialakul. A terápia elsődleges célja az LDL-cholesterinszint csökkentése (A). Fontossági sorrendben ezt követi a HDL-cholesterin növelése, majd a triglyceridszint csökkentése. A kezelés célértékeit – nemzetközi és hazai konszenzus szerint - elsősorban a beteg egyéni CV veszélyeztetettsége alapján határozzuk

meg.

Ennek megállapítása történhet a

Framingham táblázat vagy - az európai népességre, így a hazai populációra nézve is megfelelőbb - európai score táblázat segítségével. A CV kockázat alapján igen nagy kockázatú, nagy kockázatú és közepes kockázatú csoportokat különíthetünk el (1, 3, 5). Igen nagy CV kockázatot jelent önmagában is az akut koronária szindróma, az ischaemiás stroke és a kritikus végtag ischaemia. Ezek a szövődmények diabetesben kétszer-ötször gyakrabban alakulnak ki, mint a nem-diabeteszes egyénekben. Ezekben az állapotokban (az aktuális lipidszinttől függetlenül, ill. annak ismerete nélkül is) azonnali statinkezelés indítandó (mivel ilyenkor a statinterápia pleiotrop hatásait is kihasználjuk). Igen nagy CV kockázatot jelent még a 2-es típusú diabetes, ill. a metabolikus szindróma, ha az koronáriabetegséggel vagy egyéb előrement macroangiopathiás szövődménnyel, vagy már kimutatott célszerv-károsodással társul. Igen nagy a CV kockázat 1-es típusú diabetesben is, ha az koronáriabetegséggel és albuminuriával társul. Igen nagy CV kockázat esetén az össz-cholesterin <3,5 mmol/l, az LDL-cholesterin <1,8 mmol/l szintre csökkentendő (A). Amennyiben a célértéket nem sikerül elérni, akkor legalább a kiindulási érték 50%-os csökkentésére kell törekedni. Bizonyított, hogy a plakkregresszió csak ilyen mértékű LDL-cholesterin csökkentés mellett következik be (A).

130 A nagy CV kockázatú csoportba tartoznak a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek, valamint azok az 1-es típusú cukorbetegek, akiknél már micro- vagy macroalbuminuria alakult ki, ill. azok, akiknek albuminuriájuk nincs, de macrovascularis betegség fennállása igazolt, ill. ilyen eseményt már elszenvedtek. A nagy kockázatú betegekben az össz-cholesterint 4,5 mmol, az LDL-cholesterint 2,5 mmol/l szint alá kell csökkenteni. Emellett a triglycerid kívánatos szintje <1,7 mmol/l, a HDLcholesterin szintje férfiakban >1,0 mmol/l, nőkben >1,3 mmol/l. Közepes mértékű CV kockázat mellett 5,0 mmol/l alatti össz-cholesterinszint és 3,0 mmol/l alatti LDL-cholesterinszint elérése ajánlott. Ide tartoznak azok az 1-es típusú cukorbetegek, akiknél nem alakult ki atheroscleroticus szövődmény, nincs célszervkárosodás, ill. nincs microalbuminuriájuk. Újabban sok közleményben feltüntetik a non-HDL-cholesterin, ill. az ApoB szintek értékét is. A non-HDL-cholesterin másodlagos terápiás célnak tekinthető, értéke átlagosan 0,8 mmol-lal magasabb, mint az LDL-cholesterin célértéke. Magas triglycerdszint esetén pontosabban tükrözi a CV kockázatot, mint az LDL-cholesterinszint. Az ApoB értéke erősebben korrelál a CV kockázattal, mint az LDL-cholesterinszint. Meghatározása költséges, a mérés módszere nem egységes. Hazánkban egyelőre e két paraméter meghatározása nem terjedt el.

6.1.2. A diabeteszes dyslipidaemia kezelése Mint minden anyagcserebetegségben, az első kezelést az életmód-terápia (orvosi táplálkozásterápia + rendszeres fizikai aktivitás) jelenti. Ennek alkalmazása természetesen már a diabetes miatt is kötelező. A dyslipidaemia diétás kezelésekor fontos szempont, hogy a napi kalóriabevitelnek max. 30%-át képezhetik a zsírféleségek, ezen belül max. 7% lehet a telített zsírok aránya. A transz-zsírsavak bevitelét a lehetséges minimumra kell csökkenteni. Súlyfelesleg esetén alapvető a testsúly csökkentése. A hatékony életmód-terápia csökkenti a testsúlyt, a triglyceridszintet és növeli a HDL-cholesterin értékét („A”). Igen nagy CV kockázat esetén az életmód-terápia mellett azonnali gyógyszeres kezelés javasolt (2, 4). Az elsődleges cél az LDL-cholesterin megfelelő szintű csökkentése, ezért az

131 első kezelést a statinterápia jelenti, mert az LDL-cholesterinszintet ez a vegyület csökkenti a legerősebben. Ezen kívül a statinkezelés bizonyítottan csökkenti a CV halálozást („A”) és az össz-halálozást („A”), nagy dózisban adva megállítja a plakk növekedését („A”) és hatékony statinvegyület adása plakkregressziót is eredményezhet („A”). Bár az utóbbi években a statinvegyületek diabetogén hatása bizonyítást nyert, a CV előnyök messzemenően felülmúlják az enyhe diabetogén hatásból adódó hátrányt. Igen nagy CV kockázat esetén a cél az LDL-cholesterin szint 1,8 mmol/l alá csökkentése (vagy a szint legalább 50%-os csökkentése). Ez általában csak a nagyhatékonyságú statinok (rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin) alkalmazásával érhető el. Amennyiben a statin kezeléssel nem sikerül a célértéket elérni, akkor a terápia ezetimibbel történő kiegészítése javasolt (ez a kombináció az LDL-cholesterin szintjének további 15-26%-os csökkenését eredményezi). A kombinált kezelés vascularis előnyei csak néhány vizsgálatban nyertek bizonyítást, ezek további megerősítése szükséges még. Statin-intolerancia esetén ezetimib kezelés ajánlott. Ha ezzel önmagában nem érünk célt, akkor kiegészítésként epesavkötő készítmény adása próbálható meg. A nagy CV kockázatú csoportban, ha az LDL-cholesterin szintje 3,5 mmol/l felett van, akkor a fent leírt módon statinkezelés javasolt. Ha az LDL-cholesterinszint 2,5-3,5 mmol/l között van és nincs CV szövődmény, akkor az életmód-terápiát kell alkalmazni, de ha néhány hónap alatt az LDL-cholesterin szint 2,5 mmol/l felett marad, statinnal történő kiegészítés szükséges. Közepes CV kockázat esetén, ha az LDL-cholesterin szintje 4,0 mmol/l felett van, statinkezelés bevezetése ajánlott. Ha az LDL-cholesterin szint 3,0-4,0 mmol/l között van, akkor az életmód-terápia szigorítása javasolt úgy, hogy a napi cholesterin-bevitel max. 250 mg lehet. Amennyiben néhány hónap alatt nem sikerül elérni a célértéket (LDL-cholesterin <3,0 mmol/l), akkor statinkezelés indítandó. Ha a HDL-cholesterin a célérték alatt van, akkor annak emelése szükséges. Erre elsősorban életmódbeli változások ajánlhatók: rendszeres testmozgás, a testsúly csökkentése, a dohányzás elhagyása, kis mennyiségű alkohol rendszeres fogyasztása, omega-3-zsírsavak

132 (tengeri hal, olajos magvak, oliva olaj) bevitele. A fibrátok és a nikotinsav származékok emelik a HDL-cholesterin szintjét, de nem jelentősen. Hatékony cholesterin-észter transfer protein- (CETP)-gátlók kifejlesztése folyamatban van. Ha a triglyceridszint magas, elsősorban a diéta szigorítása, (állati zsírok és belsőségek abszolút mellőzése, a zöldség-gyümölcs fogyasztás növelése), valamint a szénhidrátanyagcsere minél tökéletesebb rendezése ajánlott.

Fontos a fruktózzal édesített ételek

kerülése és a teljes alkoholtilalom is. Egyebekben a diabetes miatt előírt diéta szigorú betartása ajánlott. Igen magas triglyceridszint esetén a napi kalóriabevitelen belül a zsíradék aránya 10%-ra csökkentendő. Ha a triglyceridszint >4,5 mmol/l, akkor a leírtak mellett gyógyszeres kezelés ajánlott. A statinkezelés kiegészítésére elsősorban fenofibrát javasolható, mert kevésbé fokozza a statin-mellékhatásokat, mint a gemfibrozil (B). A kombinált kezelés mellett a statin-mellékhatások incidenciája nőhet, ezért a kreatininkináz és a transzaminázok szintje rendszeresen ellenőrzendő. A FIELD tanulmány utóanalízise szerint a statinkezelés fibráttal történő kiegészítése már akkor is csökkenti a CV kockázatot, ha a triglycerid >2,3 mmol/l és a HDL-cholesterin <0,88 mmol/l (B). Amennyiben a triglycerid szintje >2,3 mmol/l és az LDL-cholesterin <2,5 mmol/l, akkor első kezelésként fibrátkészítmény adható.

Irodalom 1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 32: 1769-1818, 2011. 2. Gerő L: Új terápiás irányzatok a zsírsavcsökkentő kezelésben. Diabetologia Hungarica in press, 2013.

3. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC, Stone NJ: Implications of recent clinical trials for the

133 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 110: 227-239, 2004. 4. Paragh Gy: Új evidence-based lipidvizsgálatok. Metabolizmus 8 (Suppl.1): 38-41, 2010. 5. V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia. Metabolizmus 10 (Suppl. A): 1-81, 2012.

6.2. Hypertonia diabetes mellitusban

Cukorbetegségben

gyakran

észlelhető

hypertonia.

A

hypertonia

kialakulásának

patomechanizmusa a diabetes két alapvető típusában egymástól eltér. Míg 1-es típusú diabetesben a hypertonia a diabeteszes nephropathia egyik jellemző tüneteként van jelen, addig 2-es típusú diabetesben a hypertonia kialakulását a metabolikus szindróma koncepciója alapján értelmezzük. Nephropathiához társuló hypertonia azonban kialakulhat 2-es típusú diabetesben is.

A hypertoniás cukorbetegek antihypertensiv kezelése nagy jelentőségű. Meggyőző klinikai tanulmányok

igazolták,

hogy

diabetesben

a

korrekt

antihypertensiv

kezelés

a

macroangiopathiás szövődmények visszaszorítását eredményezi és ez a ténykedés előnyös a microangiopathiás szövődmények (nephropathia és retinopathia diabetica) kórlefolyását tekintve is (1, 2, 3, 7, 9, 10).

A cukorbetegek hypertoniájának kezelési célértéke a korábban sokat hangoztatott <130/80 Hgmm helyett a legújabb (2013-ban publikált) európai ajánlás szerint <140/85 Hgmm (4, 11). Az európai ajánlás külön megadja a kóros albuminuriával (>300 mg/nap vagy >30 mg/mmol) kísért nephropathia diabetica esetén elérendő célt (<130 Hgmm-es systolés vérnyomás, ha a beteg azt tolerálja és a renális funkciók szoros ellenőrzése biztosított). Az utóbbi öt évben megjelent klinikai vizsgálatok (ACCORD, DETECT, NAVIGATOR) eredményei indokolták azt, hogy a korábbi antihypertensiv kezelési célértéket módosítsák, diabetesben is. A vizsgálatokból kiderült ugyanis, hogy <120/80 Hgmm vérnyomásértékek esetén a

134 kardiovaszkuláris események incidenciája - a nem-halálos stroke eseteket kivéve - már nem csökken tovább, azonban a súlyos nem-kívánatos események gyakorisága 1,3%-ról 3,3%-ra nőtt, és az intenzívebb vérnyomáscsökkentés (119/67 vs. 134/73 Hgmm) hatására megduplázódott azon betegek száma, akikben a szérum kreatininszint kétszeresére nőtt és az eGFR 30 ml/min /1,73 m2 alá csökkent. A nem-farmakológiai kezelésnek elsősorban a testsúlyfelesleggel rendelkező 2-es típusú cukorbetegek esetén van nagy jelentősége. Az alapvető étrendi, életmódbeli előírások betartása (a túlsúly mérséklése, rendszeres fizikai terhelés beiktatása, sófogyasztás csökkentése, alkoholbevitel mérséklése, dohányzás abbahagyása) nemcsak a vércukor-, hanem a vérnyomásértékek alakulása szempontjából is előnyös. Általánosságban igaz, hogy minél kisebb a globális cardiovascularis kockázat, annál inkább előtérbe kerül az életmódbeliétrendi előírás bevezetése (abban a reményben, hogy ez a ténykedés önmagában sikeres lesz), minél kifejezettebb a kockázat, annál inkább azonnali gyógyszeres antihypertensiv kezelést kell indítani (életmódbeli-étrendi tanácsok adása mellett).

Egyes antihypertensiv szerek (elsősorban ACE-gátlók és ARB-k) mellett megfigyelték az újonnan kialakuló diabetes kockázatának csökkenését, ami a cardiovascularis kockázat csökkentése szempontjából is előnyösnek minősül. A rendelkezésre álló adatok azonban nem teljesen egybehangzóak.

Kóros albuminuria detektálása esetén a vérnyomásértéktől függetlenül indokolt a cukorbetegek antihypertensiv kezelése, ilyen esetekben az ACE-gátlók, vagy az ARB-k preferálandók a renin-angiotenzin-rendszer (RAS: renin angiotensin system) gátlása érdekében.

Napjainkban gyakorlatilag csak egyszeri adagolású, hosszú hatástartamú antihypertensiv szerek használatosak.

A betegek ellenőrzése időnkénti ABPM-vizsgálatot is magába foglal, a maszkírozott hypertonia, a fehérköpeny-hypertonia, ill. a diabetesben gyakoribb non-dipper jelenség felismerése érdekében.

135

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatásosságában - a dózist a tolerálhatóság felső határáig feltitrálva -

nincs lényeges különbség az alkalmazott gyógyszerek között.

Ugyanakkor a többi gyógyszercsoportnál előnyösebb hatás miatt előnyben részesítendők a RAS-gátló szerek, az ACE-gátlók vagy az ARB-k. Az új európai irányelvben ugyanis nagy hangsúlyt

kapott

a

szubklinikai

szervkárosodások

(kóros

albuminuria,

balkamra-

hyperthrophia, bizonyos ritmuszavarok, pulzushullám terjedési sebesség) megelőzésében mutatott, valamint a centrális vérnyomásra, ill. bizonyos metabolikus folyamatokra (inzulinérzékenység, lipid- ill. húgysavanyagcsere) gyakorolt hatás jelentősége.

Számos adat támasztja alá, hogy a hypertoniában szenvedő cukorbetegek kezelési vérnyomás-célértékeit monoterápiával nem lehet elérni, a betegek jelentős hányadában kettős, olykor hármas, vagy többszörös kombináció alkalmazása válik szükségessé. A kombinált antihypertensiv kezelésnek ilyen esetekben az antihypertensiv terápia megkezdésekor is helye lehet. A legújabb európai irányelv az ACE-gátló + kálciumantagonista, az ACE-gátló + tiazidtípusú diureticum, az ARB + kálciumantagonista és az ARB + tiazid-típusú diureticum kombinációk adását javasolják, tehát a kombináció mindenképpen tartalmazzon RAS-gátló szert (6, 7, 8). Az ACCOMPLISH vizsgálat cukorbetegek-alcsoportjában az ACE-gátló + kálciumantagonista fix kombináció sok tekintetben előnyösebb volt, mint az ACE-gátló + tiazid-típusú diureticum fix kombinációja.

A RAS-gátló szerek együttes adásának egyetlen RAS-gátlóval megvalósított kezeléssel szembeni feltételezett előnyét (kettős kombináció versus monoterápia) a randomizált, kontrollált klinikai tanulmányok nem igazolták. Sőt, az adatok arra utaltak, hogy a kettős kombináció több ártalmat (nem kívánatos mellékhatást) okoz, mint előnyt (4, 5, 11). Ezek az adatok meggyőzőek ACE-gátló és ARB kombináció esetén a nem proteinuriás cukorbetegek körében („A”), kevésbé robosztusak voltak korábban a proteinuriások esetében („C”); az aliskiren együttadása ACE-gátlóval vagy ARB-vel mindenképpen kontraindikált cukorbetegekben („A”). A legújabb klinikai tanulmányok szerint azonban proteinuriás 2-es típusú betegek körében is robusztus adatok támasztják alá azt, hogy a kettős kombinációnak nagyobb a kockázata, mint a várható haszna, ezért az kerülendő („A”). Az ESH/ESC és a 2013-ban megújuló hazai szakmai irányelv is úgy foglal állást, hogy mai ismereteink szerint

136 az ACE-gátló és ARB együttes adása kerülendő, ACE-gátló vagy ARB és aliskiren együttes adása diabetesben ellenjavallt (11) .

Szükség esetén hármas kombinációban az ACE-gátló + kálciumantagonista + tiazidtípusú diureticum, vagy az ARB + kálciumantagonista + tiazid típusú diureticum együttes alkalmazására is sor kerülhet. Külön indikáció esetén (myocardialis infarctus utáni állapot, ischaemiás szívbetegség, tachycardiás pitvarfibrillatio, szívelégtelenség), vagy ha három antihypertensiv szerrel sem sikerül a vérnyomást célértékre csökkenteni, a többi antihypertensiv szer

- béta-blokkolók, imidazolin-I1-receptoragonisták, alfa-adrenoceptor-

blokkolók, mineralokortikoidreceptor-antagonista - adására is szükség lehet.

Az antihypertensiv kezelés hatástani csoportjai: 

ACE-gátlók - diabetesben alapvető antihypertensiv szerek. A szérum kreatinin és kálium időszakos ellenőrzése kívánatos. Mellékhatásként improduktív köhögés jelentkezhet.



Angiotenzin-II-receptor-blokkoló

szerek

(ARB-k)

-

diabetesben

alapvető

antihypertensiv szerek. Az ARB-k a legkevesebb mellékhatással rendelkező szerek, ACE-gátló okozta mellékhatás (köhögés) esetén is jól alkalmazhatók. Nincs adat arra nézve, hogy az ACE-gátlókhoz viszonyítva többlet-előnnyel rendelkeznének, kivéve a jobb mellékhatásprofilt. Az ARB-k és az ACE-gátlók egymással helyettesíthetők. Az utóbbi időben élénk diszkusszió tárgyát képezi, hogy az ACE-gátlók inkább a cardioprotectioban,

míg

az

ARB-k

inkább

a

cerebroprotectioban

lehetnek

előnyösebbek. A közvetlen összehasonlító (head-to-head) vizsgálatok (OPTIMAAL, VALIANT, ONTARGET) a szervvédelem tekintetében nem mutattak e két gyógyszercsoport alkalmazott tagjai között szignifikáns különbséget, ezért a rendelkezésre álló adatok nem tesznek lehetővé erre vonatkozó egyértelmű megállapítást. Az ESH/ESC irányelvek (2013) sem tartalmaznak ilyen diszkriminációt. 

Kálciumantagonista szerek - a kombinációs kezelés céljaira (ACE-gátlóval vagy ARB-vel együtt adva) kiválóan alkalmasak. Metabolikusan neutrálisak, ami diabetesben előnyt jelent. Napjainkban kombináció céljára leggyakrabban az amlodipin használatos, de korábbi adatok a kombinációban adott verapamil előnyét is igazolták.

Az időskori izolált szisztolés hypertoniát jól befolyásolják. Lábszár-

137 oedemát, obstipatiót okozhatnak. 

Diureticumok – az alacsony dózisú, tiazid-típusú diureticumok elsősorban kombinációban (ACE-gátlóval vagy ARB-vel együtt adva) hasznosíthatók. Idősebb korban, izolált szisztolés hypertonia, ill. társuló cardialis elégtelenség esetén választandók. Anyagcsere-hatásuk hosszabb távon kedvezőtlen is lehet. Szexuálisan aktív férfiaknál kerülendők. A közel-neutrális anyagcserehatása miatt az indapamid előnyben

részesítendő.

A

kacs-diureticumok

előrehaladott

veseszövődmény

kezelésében használatosak. 

Béta-blokkolók

-

nem

nélkülözhetők

a

myocardialis

infarctus

szekunder

prevenciójában, angina pectorisban, pitvarfibrillatióban vagy szívelégtelenségben szenvedők kezelésében. Hypertonia kezelésére csak akkor alkalmazzuk, ha az előzőekben említett társbetegségek igazolhatók. Csak cardioselectiv szert célszerű választani. Az anyagcsere-paraméterek tekintetében az alfa1-receptorblokkoló hatással is rendelkező carvedilol előnyösebbnek tűnik. A nebivolol markáns béta-1-receptor szelektivitás mellett vazodilatációt elősegítő és antioxidáns tulajdonságával tűnik ki. Tanulmányok igazolták a bisoprolol, ill. a tartós hatású metoprolol hatékonyságát is. A béta-blokkolók társuló perifériás verőérbetegség esetén kerülendők. Alkalmazásuk során a lipidprofil ellenőrizendő. Erectilis dysfunctiót okozhatnak. A hypoglykaemia tüneteit elfedhetik, bár a klinikai gyakorlatban ez alig fordul elő. 

Alfa-1-adrenerg-blokkoló

szerek

(doxazosin,

terazosin,

prazosin

retard)

-

alkalmazásuk háttérbe szorult, miután célszervvédelmet biztosító hatásuk megfelelően vezetetett klinikai tanulmányokkal nem támaszthatók alá. A doxazosin előnyös lehet társuló prostata-hypertrophia esetén. Orthostaticus hypotoniát okozó diabeteszes autonóm

neuropathiában

kerülendők.

Terápiarezisztens

hypertonia

esetén

a

kombináció tagja lehet. 

Imidazolin-I1-receptor-agonista szerek (moxinidin, rilmenidin) - elvileg diabetesben, metabolikus szindrómában, sympathicus túlsúly esetén jól alkalmazhatók, de célszervvédelmet biztosító hatásukat megfelelően vezetett klinikai tanulmányok nem támasztják alá. Terápiarezisztens hypertonia esetén a kombináció tagja lehet.



Centrális alfa-2-receptor-agonisták (alfa-metildopa) - terhességben választandó.



Direkt vazodilatatorok - a diabeteshez társuló hypertonia kezelésében kifejezetten háttérbe szoruló hatástani csoport. Ha alkalmazásukra mégis sor kerül, csak

138 többszörös kombinációs kezelés részeként választható. Korábban cukorbeteg nők terhesség alatt kialakult hypertoniájának ellátásában a direkt vazodilatatorok a választható szerek között szerepeltek, alkalmazásuk e téren is kezd háttérbe szorulni. 

Direkt reninihibitorok - első képviselője az aliskiren, helye még nem jelölhető ki. Diabetesben az aliskiren nem kombinálható ACE-gátlóval vagy ARB-vel.



Mineralokortikoidreceptor-blokkoló (spironolakton) – a cukorbetegségben gyakori rezisztens hypertoniában, szívelégtelenségben és rekurráló pitvarfibrilláció esetén adása szóba jön. Alkalmazásakor szoros vesefunkció- és szérumkáliumszint-kontroll szükséges.

A diabeteshez társuló hypertonia kezelése terén az alábbi ajánlások fogalmazhatók meg:  A cukorbetegek minden rutin vizitje során vérnyomásmérést kell végezni. Annál, akinél magas értéket mérnek, egy másik alkalommal a vérnyomásmérés megismétlése javasolt („B”).  Minden betegben indikált a gyógyszeres vérnyomáscsökkentés, ha a vérnyomás ≥160/90 Hgmm. Nyomatékosan javasolt akkor is, ha a vérnyomás ≥140/90 Hgmm („A”).  Minden cukorbetegben a kezelési célvérnyomás <140/85 Hgmm („A”).  Kóros albuminuriával (>300 mg/nap vagy >30 mg/mmol) kísért diabeteszes nephropathia esetén a kezelés célértéke <130/85 Hgmm („B”).  Diabetesben mindegyik gyógyszercsoport alkalmazható vérnyomáscsökkentés céljára, de a RAS-gátlók prefelándók főleg akkor, ha kóros albuminuria vagy proteinuria van jelen („A”).  Amennyiben ACE-gátlót, ARB-t vagy diureticumot kezdünk, az eGFR és a szérumkálium-szint időszakosan ellenőrizendő („E”).  Az ACE-gátló és ARB együttes adása nem hatékonyabb a cardiovascularis kórképek és a vesebetegség szempontjából, mint bármelyik szer önmagában adva, a kombináció ugyanakkor növelheti a mellékhatások gyakoriságát. Ezek az adatok meggyőzőek ACE-gátló és ARB kombináció esetén a nem proteinuriás cukorbetegek körében („A”), kevésbé robosztusak voltak korábban a proteinuriások esetében („C”). Az

139 aliskiren

(direkt

reninunhibitor)

együttadása

ACE-gátlóval

vagy

ARB-vel

cukorbetegekben kontraindikált („A”). Új klinikai tanulmányok alapján proteinuriás cukorbetegek körében is igazolni lehetett azt, hogy a kettős RAS-gátlás kockázata nagyobb, mint a várható előnye („A”), ezért ez a kombináció kerülendő. 

A társbetegségeket mindig figyelembe kell venni az antihypertensiv szer választásakor („C”).

 Az antihypertensiv gyógyszerek egy részét célszerű az esti órákban vagy lefekvéskor alkalmazni a jobb, kiegyensúlyozottabb vérnyomáskontroll érdekében („A”).

Irodalom

1. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes – 2013. Diabetes Care 36 Suppl. 1: S11-S66, 2013. 2. A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása 2009. (kilencedik kiadás). Hypertonia Nephrologia 13 Suppl 2: 81-166, 2009. 3. Farsang Cs, Jermendy Gy: Hypertonia és diabetes mellitus. In: A hypertonia kézikönyve (szerk: Farsang Cs). Medintel Kiadó, Budapest, 2010. pp. 465-471. 4. Farsang Cs, Jermendy Gy: Hypertonia és diabetes mellitus. Az új nemzetközi és hazai ajánlások

hangsúlymódosulásai

a

diabetest

kísérő

hypertonia

kezelésében.

Diabetologia Hungarica 21: 201-207, 2013.

5. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, Leehey DJ, McCullough PA, O'Connor T, Palevsky PM, Reilly RF, Seliger SL, Warren SR, Watnick S, Peduzzi P, Guarino P; VA NEPHRON-D Investigators: Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 369: 1892-1903, 2013. 6. Jermendy Gy, Farsang Cs: ACE-gátló és angiotenzin-receptorblokkoló (ARB) kezelés diabeteshez társuló hypertoniában. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 4: 50-58, 2004.

140 7. Jermendy Gy: A cukorbetegségben kialakuló hypertonia klinikai spektruma. Diabetologia Hungarica 12 Suppl 4: 32-41, 2004. 8. Jermendy Gy: A renin-angiotenzin rendszer gátlásának jelentősége a diabeteshez társuló hypertonia kezelésében. Metabolizmus 1: 212-219, 2003. 9. Jermendy Gy: Hypertonia diabetológus szemmel. Melánia Kiadó, Budapest, 2007. 10. Jermendy Gy: Diabetes és hypertonia. In: Diabetológia a háziorvosi gyakorlatban (szerk: Winkler G). SpringMed Kiadó, Budapest, 2012. 230-251. old. 11. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 31: 1281–1357, 2013.

6.3. Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés 6.3.1. Aszpirin kezelés A thrombocytaaggregáció-gátló kezelésként a leggyakrabban aszpirint alkalmazunk (2, 3, 4, 6, 7), melynek javasolt napi dózisa 75-162 mg, a gyakorlatban 100 mg. Előnyben részesítendő a bélben oldódó kiszerelési forma. 6.3.1.1. Aszpirin kezelés - szekunder prevenció Szekunder prevencióként aszpirin adása mind 1-es, mind 2-es típusú diabetesben macroangiopathia fennállása esetén javasolt. Az idetartozó kórképek az alábbiak: kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus, bypass műtét utáni állapot, stroke, TIA, perifériás érbetegség, claudicatio és angina pectoris (A”).

141 6.3.1.2. Aszpirin kezelés – primer prevenció  Aszpirin adása javasolt azon felnőttkorú cukorbetegekben, akik kórelőzményében nem szerepel kardiovaszkuláris betegség, de a kardiovaszkuláris események kialakulásának kockázata fokozott (10 éves kockázat 10 % felett), s ugyanakkor a vérzéses szövődmények kockázata nem növekedett. A vérzéses szövődmény kockázata előzményi adatok alapján ítélendő meg (gastrointestinalis vérzés, fekélybetegség, vérzés kockázatát növelő egyidejű gyógyszer [NSAIDS, warfarin] szedése). Ez a betegcsoport magába foglalja az 50 év feletti legtöbb cukorbeteg férfit és a 60 év feletti legtöbb cukorbeteg nőt, akik egy vagy több további, társuló kockázati tényezővel (dohányzás, hypertonia, dyslipidaemia, családi anamnézisben korai kardiovaszkuláris betegség, albuminuria) rendelkeznek („C”).  Az

aszpirin

szedése

nem

ajánlott

primer

prevenció

céljából

a

kisfokú

kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező felnőtt cukorbetegek számára (50 év alatti cukorbeteg férfiak vagy 60 év alatti cukorbeteg nők, akik nem rendelkeznek további, társuló kardiovaszkuláris kockázattal (10 éves kockázat 5 % alatt). E betegekben ugyanis a vérzéses szövődmény kockázata nagyobb, mint primer prevenció várható haszna („C”).  Aszpirin használata mérlegelhető primer prevenció céljából azon felnőttkorú cukorbetegek körében, akik esetében a kardiovaszkuláris kockázat közepes mértékű (fiatalabb betegek egy vagy több kockázati tényezővel, idősebb betegek kockázati tényező nélkül, betegek 5-10 %-os 10 éves kockázattal) („C”).

6.3.2. Egyéb antithrombocyta szerek (clopidogrel) adása Aszpirin-allergia, -intolerancia vagy -rezisztencia esetén ADP-receptorblokkoló készítmény, elsősorban clopidogrel (75 mg) adandó. Megjegyzendő, hogy a thrombocyták aktivációja és aggregációja számos, a thromboxanA2-től független módon is létrejöhet. Összességében az aszpirinrezisztencia klinikai jelentősége napjainkban vitatott (1, 5, 8). 6.3.3. Aszpirin és clopidogrel együttes adása Akut coronaria szindrómában – függetlenül attól, hogy konzervatív vagy intervenciós kezelést végeztek – indokolt a kombinált aszpirin-clopidogrel kezelés és e terápiát legalább egy évig kell folytatni („A”). Cukorbetegekre vonatkozóan ezen ajánlás evidencia szintje alacsonyabb („E”), a követendő elv azonban azonos.

142

Ugyancsak indokolt aszpirin és clopidogrel együttes adása igen magas globális cardiovascularis kockázattal rendelkező betegekben („E”). A különböző kardiológiai szakmai protokollok antithrombocyta kezelésre vonatkozó útmutatásai alapvetően cukorbetegekben is érvényesnek tekinthetők.

Irodalom

1. Ajjan R, Storey RF, Grant PJ: Aspirin resistance and diabetes mellitus. Diabetologia 51: 385-390, 2008.

2. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2010. Diabetes Care 33 (Suppl 1): 3-93, 2010. 3. Káplár M, Paragh Gy, Udvardy M: Diabetes mellitus, metabolikus szindróma és koaguláció, thrombocyta aggregáció-gátló kezelés. Diabetologia Hungarica 12: 173184, 2004. 4. Kempler P: Thromboemboliás szövődmények kezelése diabetes mellitusban. Diabetologia Hungarica 12 (Suppl. 3): 15-21, 2004.

5. Lev EI: Aspirin resistance transient laboratory finding or important clinical entity? J Am Coll Cardiol 53: 678-680, 2009. 6. Osório J: Diabetes: aspirin and diabetes mellitus - no increase in bleeding risk? Nat Rev Endocrinol 8 (8): 442, 2012.

7. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, Cushman M, Inzucchi SE, Mukherjee D, Rosenson RS, Williams CD, Wilson PW, Kirkman MS, American Diabetes Association, American Heart Association, American College of Cardiology Foundation: Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 33: 1395-1402, 2010.

143

8. Santilli F, Rocca B, De Cristofare R, Lattanzio S, Pietrangelo L, Habib A, Pettinella C, Recchiuti A, Ferrante E, Ciabattoni G, Davi G, Patrono C: Platelet cyclooxygenase inhibition by low-dose aspirin is not reflected consistently by platelet function assays: implications for aspirin „resistance”. J Am Coll Cardiol 53: 667-677, 2009.

7. Diabetes és terhesség

A diabetes mellitus a terhességhez társuló egyik leggyakoribb kóros állapot. Irodalmi adatok szerint a fogamzó képes korú nők 0,3%-a cukorbeteg. Az esetek egy részében a diabetes már a terhességet megelőzően is fennáll. Ez az ún. pregestatiós diabetes (PGDM) képezi az összes esetek mintegy 10%-át. Az érintettek döntő hányada 90%-a gestatiós diabetesben (GDM) szenved, azaz a cukorbetegség felismerésére a terhesség idején kerül sor. Ez utóbbi állapot a szülést követően reklasszifikációt igényel: az esetek egy részében a szénhidrát-anyagcsere normalizálódik, más részében csökkent glukóztolerancia (IGT), ritkábban manifeszt diabetes mellitus marad vissza. Tekintettel arra, hogy az aktuálisan rendezett anyagcsere-helyzetű asszonyok is egy következő terhesség szempontjából, illetve ettől függetlenül életük egész tartama során diabetesre fokozottan veszélyeztetettnek tekintendők, követésük és szénhidrátanyagcseréjük időszakos ellenőrzése elengedhetetlen követelmény (2, 4, 7). 7.1. Pregestatiós diabetes Gyermeket kívánó/tervező diabetica tekintet nélkül diabetese típusára prekoncepcionális gondozásba irányítandó. Gyermeket nem kívánó diabetica figyelmét fel kell hívni a biztonságos fogamzásgátlás szükségességére. A prekoncepcionális gondozás célja a leendő anya és a születendő gyermek lehető legjobb egészségi állapotának biztosítása, a terhesség anyai és magzati szövődményeinek elsősorban a fejlődési rendellenességek kialakulásának megelőzése. A beteg ezzel kapcsolatos felvilágosítása az őt először észlelő, vagy gondozó orvos feladata. Az érintett személlyel rendszeres kapcsolatot tartó orvos háziorvos, gyermekorvos, belgyógyász feladata a

144 megfelelő gondozóhelyre történő irányítás is. A prekoncepcionális gondozást a kívánt terhességet megelőző fél-egy évvel korábban kell elkezdeni. A gondozást minden esetben e téren jártassággal és megfelelő interdiszciplináris szakmai háttérrel rendelkező centrumban kell végezni. A prekoncepcionális gondozás során föl kell mérni a leendő anya aktuális egészségi állapotát, diabetese esetleges szövődményeit azok aktuális stádiumát és társbetegségeit, gondoskodni kell a tartósan normoglykaemiás anyagcsere állapot létrejöttéről. A szénhidrát-anyagcsere kezelésére ha az „életmódkezelés” önmagában a kívánt cél elérését nem biztosítja csak inzulinadás az intenzív inzulinkezelés valamelyik formája jön szóba. A kezelést úgy kell meghatározni, hogy a vércukorértékek (laboratóriumban, vénás plazmában mérve) 3,5 –7,0 mmol/l között, a glikált fehérjeértékek (HbA1c, szérum fruktózamin) pedig az adott laboratóriumban mért normális tartományon belül legyenek (tekintetbe kell ugyanis venni, hogy az értékek a nem-terhes állapothoz képest egyébként is alacsonyabbak) („A”). A prekoncepcionális gondozás feladatait a 12. táblázat foglalja össze. Ha a kívánt terhesség bekövetkezett, a diabeteszes gravida belgyógyászati és szülészeti gondozását akkreditált terhes diabetológiai centrumban kell végezni. A Magyar Diabetes Társaság (MDT) Terhesdiabetológiai munkacsoportja által pregestatiós cukorbetegek ellátására akkreditált központok jegyzéke az MDT honlapján (www.diabet.hu) megtalálható. A diabetes terhesség alatti súlyosságának megítélésére szolgáló módosított White-féle osztályozás, illetve a napszakos vércukor-, illetve más anyagcsere „célértékek” ismerete és terhesség alatti ellenőrzése a speciális terhes diabetológiai centrumok feladata, ezért e kérdésekre az irányelvben nem térünk ki. A terhesség és a diabetes kérdésköréről az MDT részletes útmutatást jelentetett meg. A terhesség vállalása bizonyos körülmények esetén nem tanácsos, ezeket a 13. táblázat összegzi. E helyütt is hangsúlyozni kívánjuk, hogy az egészségügyi ellátórendszer feladata csak a tanácsadásra korlátozódhat. Annak eldöntése, hogy a kapott tanács figyelembevételével a várandós nő meg kívánja-e tartani terhességét, vagy sem, a gravida kizárólagos joga. Amennyiben tanács ellenére terhessége megtartása mellett dönt, az egészségügyi ellátórendszer feladata a legoptimálisabb gondozás biztosítása.

145

12. táblázat. Manifeszt cukorbeteg nők prekoncepcionális gondozásának irányelvei ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Az alapellátás és gondozás során: Minden generatív korban lévő diabetica esetében tisztázandó, hogy a közeljövőben kíván-e gyermeket: -

ha nem: felvilágosítás és hatékony anticonceptio

-

ha igen: egyelőre anticonceptio és tervezett prekoncepcionális gondozási program elindítása

Az intenzív, interdiszciplináris szakellátás és gondozás során:  Részletes felvilágosítás és a beteg kooperációjának megnyerése  Általános vizsgálatok -

anamnézis, fizikális vizsgálat

-

„rutin” laboratóriumi vizsgálatok (vizelettenyésztés is)

-

EKG, mellkas rtg

-

nőgyógyászati vizsgálat

 Diabéteszes érszövődmények vizsgálata -

retinopathia  fundusvizsgálat  fundusfotó  válogatott esetben: fluorescein angiographia

-

nephropathia  vesefunkciók  microalbuminuria  izotóp-renographia  ultrahangvizsgálat, szükség esetén pyelographia

-

Anyagcsere-állapot felmérése  vércukorszint, vizelettel történő cukorürítés meghatározása  vércukor-önellenőrzés eredményeinek áttekintése

146  HbA1c és/vagy szérum fruktózamin meghatározás -

Pajzsmirigy-működés vizsgálata

 Állandó edukáció és motiváció közben a kóros eltérések rendszeres ellenőrzése és kezelése  A tervezett terhesség prognózisának megítélése: -

időpontjának optimalizálása („startjel”)

-

esetleges ellenjavallatának megítélése

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

13. táblázat. Cukorbetegségben a terhesség az alábbi körülmények esetén nem tanácsolt ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- kezelésre nem reagáló, látást veszélyeztető proliferatív retinopathia  a vesefunkció csökkenését eredményező előrehaladott nephropathia  panaszokat okozó gastroparesis  súlyos ischaemiás szívbetegség  magas glikált hemoglobin szint a koraterhességben (HbA1c  10%)  diabeteszes ketoacidosis a koraterhességben  38 évesnél idősebb cukorbeteg nő, 2 gyermekkel  tinédzser diabetica nem tervezett terhessége -----------------------------------------------------------------------------------------------------

7. 2. Gestatiós diabetes

147 A felismeretlen GDM mind a magzat, mind az anya egészségét potenciálisan veszélyeztető állapot, érinti az aktuális („index”) terhességet, s érintheti az anya későbbi terhességeit és egészségi állapotát is („A”). Kezeletlen esetekben a macrosomia előfordulása 40%, fokozott az egyéb szövődmények szülési trauma, operatív beavatkozás szükségessége, magzati hypocalcaemia,

respiratiós

distress

syndroma,

hypoglykaemia,

hyperbilirubinaemia

előfordulása is. A GDM távlati kockázatai tekintetében kiemelendő, hogy 5-15 éven belül 2-es típusú diabetes kialakulása 3-4-szeres a terhességük során normális szénhidrát-anyagcseréjű nőkéhez képest. A szülést követő anyagcsere-állapottól függetlenül egy következő terhesség idején fokozott a glukóztolerancia ismételt károsodásának valószínűsége. A GDM az esetek túlnyomó többségében a metabolikus szindróma korai manifesztációja, ennek megfelelően kialakulása fokozott keringési kockázatot jelent („E”) (3, 6). A GDM megfelelő szűrési eljárásokkal idejében és biztonságosan kórismézhető. Csökkent glukóztolerancia (IGT) terhesség alatti megjelenése a GDM-mel minden tekintetben azonos elbírálásban részesül („A”). Bár az egyes országok gyakorlata eltér a szűrésbe vontak és a szűrési módszerek tekintetében, a szórványos vizsgálatokból ismert hazai GDM incidencia-értékek 6,4 – 7,9% indokolják, hogy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlásához igazodva teljes körű szűrés történjen. Ez azt jelenti, hogy terhessége 24-28. hete között valamennyi asszonyt szűrni kell. („E”). A WHO állásfoglalása szerint a „terhességben kialakuló cukorbetegség” diagnózisát ugyanazon elvek (75 grammos terheléses cukorvizsgálat oralis glukóztolerancia teszt, OGTT) alkalmazásával kell felállítani, mint a nem-terhes felnőttek esetében (9). A jelen irányelvek szerint a manifeszt diabetesre utaló értékek (éhomi vércukor  7,0, random vércukor vénás plasmában mérve  11,1 mmol/l) mellett GDM-ként értékelendő terhes nőn a 75 grammos OGTT 120. percében mért  7,8 mmol/l mmol/l érték is. Munkacsoportajánlásként 2010-ben felmerült a terhesség idején történő OGTT vizsgálat normális/kóros értékeinek más vércukorhatárokhoz rendelése. Ez annak az előnynek a feladásával járna, hogy terhes és nem-terhes állapotban azonos módszerrel és elvek alapján történjen a szénhidrát-

148 anyagcserezavarok kórismézése, kétségtelen azonban, hogy így figyelmen kívül marad az éhomi vércukor terhességben alacsonyabb értéke, azaz a nem-terhes állapotban még normálisnak tekintett 5,5-6,0 mmol/l-es éhomi vércukorszint terhességben emelkedettnek számító volta. Az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) már 2012-es irányelveiben javasolta az új kritériumrendszer követését, nemzetközi testületek azonban ezt, a Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO) vizsgálaton alapuló új ajánlást egyelőre nem fogadták el. A diagnosztikus kritériumok kérdése jelenleg követéses vizsgálatok tárgya, a terhességi kimenetel kellő esetszámú elemzése segíthet majd az állásfoglalásban (1, 8).

GDM-re

fokozott

kockázatú

személyeken

megelőző

terhességekben

fellépő

szénhidrátanyagcsere-zavar, diabetes halmozott családi előfordulása, 30 kg/m2-nél nagyobb terhesség előtti súly, anamnézisben halvaszüléssel végződött korábbi terhesség(ek), ikerterhesség fennállta, az anya 40 év fölötti életkora a terhesség első trimeszterében is javasolt random vércukorvizsgálat, kétes értéke esetén OGTT végzése. Újabb ajánlások e fokozott kockázatú csoportban a random vércukorvizsgálat helyett már a terhesség első trimeszterében is OGTT alkalmazását szorgalmazzák („E”). Így foglalt állást az MDT Terhesdiabetológiai munkacsoportja is. A kora terhességi OGTT negatív eredménye esetén, e várandósokon is el kell végezni a terheléses cukorvizsgálatot a 24-28. terhességi héten. GDMre fokozott kockázatú személyeken a 24-28. hét negatív vizsgálatai esetén a terhesség harmadik trimeszterében is javasolt a szénhidrát-anyagcsere fentiek szerinti ellenőrzése („E”). 7. 2. 1. A GDM kezelése 7. 2. 1. 1. Életmódkezelés A GDM kezelésének két alappillére a megfelelő étrend és az annak kiegészítéseként szükséges antidiabetikus (inzulin) kezelés. Az étrend hatását erősíti a rendszeres fizikai tevékenység is. Az étrendi kezelés célja az anya és magzat számára szükséges tápanyagok biztosítása, normoglykaemia fenntartása mellett. A ketonuria/ketonaemia elkerülése érdekében az első trimeszterben testsúlytól függően 140-160 gramm szénhidrát, kb. 1500-1600 kcal (6300 6720 kJ) energia bevitele szükséges. Bár a szokásos napi energia felvételt 22-35 kcal/testsúlykg között tartják optimálisnak, a GDM-es terhesek gyakori túlsúlyára tekintettel az esetek jelentős részében ennél kisebb energiabevitel, a terhesség előtti testsúly

149 függvényében akár 12 kcal/testsúlykg-ig terjedő megszorítás lehet szükséges. A második trimesztertől kezdve az energiaszükséglet napi 250-300 kcal-val (= 1050-1260 kJ) nő. Az étrend ajánlott összetétele nem különbözik a nem-terhes cukorbetegek részére ajánlottól: 5055% szénhidrát (főleg komplex szénhidrát, sok rost), 20% fehérje, 25-30% zsír („A”). A gyakori, alkalmanként kis szénhidráttartalmú étkezések az étkezés utáni (postprandialis) vércukorcsúcs mérséklését szolgálják. A reggeli és a tízórai szénhidrátelosztása a nemterhesek számára ajánlottól eltér, itt reggelire valamivel kevesebb, tízóraira a reggelivel azonos mennyiségű, vagy valamivel több szénhidrát fogyasztása ajánlott. Cél, hogy a terhesség alatti testsúly növekedése ne legyen több 8 kg-nál. A teherbíró-képességhez igazodó fizikai tevékenység GDM-ben is kifejezetten ajánlott. Javítja az anyagcsere-helyzetet, csökkenti a macrosomia előfordulását, de nem igazolták a császármetszések számát csökkentő hatását („A”). 7. 2. 1. 2. Inzulinkezelés GDM-ben Ha az életmód (döntően: étrendi) kezelés a tartós euglykaemiát önmagában nem biztosítja, inzulin bevezetése szükséges. Inzulin adása indokolt, ha két hetes adekvát diéta ellenére az éhomi vércukorszint 5,3 és/vagy az 1 órás postprandialis vércukorszint 7,0 mmol/l laboratóriumban, vénás plazmából meghatározva (a 2 órás postprandialis értéknek 6,7 mmol/l alatt kell maradnia). Inzulinkezelésre a GDM-es esetek 20-25%-ában kerül sor („A”). Normális éhomi, emelkedett postprandialis vércukor értékek esetén elegendő lehet étkezések előtt alkalmazott gyorshatású inzulin alkalmazása. Az esetek kisebb részében előfordulhat, hogy csak reggel, máskor reggel és a vacsorához szorulunk inzulin adására. Amennyiben az éhomi vércukorszint is emelkedett, lefekvéskor történő intermedier („bázis”, a gyakorlatban NPH-típusú) inzulin bevezetése is szükséges. Ennek kezdő adagjaként 4-8 E adása javasolt. Két, reggel és lefekvéskor adott „bázis” inzulin adása az inzulinhatások potenciális interferenciája folytán nem ajánlott. A normoglykaemia eléréséhez szükséges inzulinadag napi 6-7 vércukorméréssel titrálható ki, ami még túlsúlyos gravidákon sem nagy, átlagosan 12-24 E („E”).

150 Az antidiabetikus kezelés akkor megfelelő, ha a HbA1c érték 6%, a szérum fruktózamin 85 µmol/l. Inzulinnal kezelteken éjszakai hypoglykaemiák elkerülése érdekében a lefekvéskor mért vércukorszint 4,5-6,0 mmol/l értéke a követendő. A kezelési célértékeket a 14. táblázat foglalja össze. 14. táblázat: Kezelési célértékek prekoncepcionális gondozás, illetve várandósság idején* ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------prekoncepcionális gondozás éhomi / preprandialis vércukor (mmol/l) 3,5 – 5,5 postprandialis vércukor (mmol/l)**

5,0 – 8,0

várandósság 3,5 – 5,4  7,0  6.1

postprandialis vércukor (mmol/l)*** HbA1c (%)

5,5 – 6,3

4,5  5,6

szérum fruktózamin (mol/l)

 290

170  220

130/80

110-129 / 70-79

vérnyomás (Hgmm) vérzsírértékek

a diabetes típusa szerinti

trimeszterenként

értékek

változóo

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------*az MDT Terhességi munkacsoportjának ajánlása alapján, **egy órával étkezések után, ***két órával étkezések után,

ld. az MDT Terhesdiabetológiai munkacsoportjának

o

ajánlásában

Inzulinpumpa-kezelés alkalmazását GDM-ben semmilyen megfontolás nem támogatja. Önmagában a terhesség nem indikáció a pumpakezelés megkezdésére pregesztációs cukorbetegségben sem, de inzulinpumpán lévő pregesztációs cukorbetegek pumpakezelése rendezett anyagcsereállapot esetén folytatható. Újabb vizsgálatok mind a lizpro-inzulin, mind az aszpart-inzulin adását terhességben is biztonságosnak találták, a harmadik gyors hatású inzulinanalóg, a glulizin terhességben való biztonságos alkalmazhatósága tekintetében még nem áll elegendő adat rendelkezésre („E”). Mind az aszpart-, mind a lizpro-inzulin a legújabb alkalmazási előirat szerint adható terhesség alatt is (5).

151 7. 2. 2. A GDM-ben szenvedők gondozása A GDM-es gravida gondozása team-munkát igényel. A belgyógyászati gondozás a diabetes szakellátó hely diabetológus orvos, diabetológiai szakápoló, dietetikus és a családorvos közös feladata, míg a terhesgondozást e téren jártassággal rendelkező szülész-nőgyógyász szakorvosnak kell végeznie (1, 2, 4). Fontos az állapottal társuló keringési kockázat felmérése, a diabetes szövődményeinek és kísérőbetegségeinek feltárására irányuló vizsgálatok  szemészeti vizsgálat (fundus + vízus), microalbuminuria meghatározása, vérzsír-értékek vizsgálata, aszimptómás bakteriuria szűrése, neuropathia esetleges fennállásának detektálása teljes körű elvégeztetése. Diabetológiai ellenőrzés hetente szükséges, a vizsgálatoknak ki kell terjednie az éhomi és a postprandialis vércukorszint, a vizelettel ürített cukor (és aceton) meghatározására, vércukor-önellenőrzést folytató gravidák esetében a kezelési napló áttekintésére (a lefekvéskor, inzulinnal kezelteken alkalmanként a hajnali vércukorszint vizsgálatára), a szérum fruktózamin- és a HbA1c-vizsgálat szükség szerinti elvégeztetésére. A kiegészítő

laboratóriumi

vizsgálatok

közül

fontos

a

szérum

TSH,

pajzsmirigy

immunmarkerek vizsgálata (terhességi thyreoiditis, egyéb pajzsmirigy funkciózavar időben történő felismerése céljából). A diabetes

típusának meghatározására csak

ritkán

kényszerülünk a terhesség idején, ennek módszerei (szérum C-peptid, ICA, GADA meghatározása) azonosak a nem-terhes állapotban történő meghatározásokkal („E”). A GDM ellátása is a Terhesdiabetológiai munkacsoport által akkreditált centrumban javasolt. E központok jegyzéke is megtalálható az MDT honlapján (www.diabet.hu). Korábban GDM-es terhes, akkor is, ha a szülést követően helyreáll a normoglykaemia, élete további szakaszában diabetes szempontjából fokozottan veszélyeztetett személynek tekintendő. Szénhidrát-anyagcseréje ezért rendszeres időközönként (évente) ellenőrizendő, s kívánatos a normális testsúly és a fizikai aktivitás hosszú távú fenntartása is („E”).

Irodalom

1. American Diabetes Association: Standards of medical care. Diabetes Care 36 (Suppl. 1): S11-S65, 2013.

152 2. Baranyi É, Békefi D, Csákány MGy, Winkler G. (szerk.): Diabetes és terhesség. A Magyar Diabetes Társaság Terhesdiabetológiai munkacsoportjának útmutatója. Diabetol Hung 21 (Suppl. 1): megjelenés alatt, 2013. 3. Baranyi É, Nieszner É, Hajós P, Winkler G: Pregestatios 2-es típusú cukorbetegség: a prekoncepcionális gondozás új kihívása. Diabetol Hung 18: 285-290, 2010. 4. Baranyi É, Tamás Gy, Egyed J: Terhesség és diabetes (in: Halmos T, Jermendy Gy: Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina, Budapest, 2002.) pp. 653-664. 5. Baranyi É, Winkler G: Inzulinanalóg- és inzulinpumpa-kezelés diabetesszel társult terhességben. Diabetol Hung 13 (Suppl. 3): 37-43, 2005. 6. Baranyi É, Winkler G: Terhesség és inzulinrezisztencia: elméleti és klinikai kérdések. LAM 18: 97-102, 2008.

7. Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM, Catalano PM, Conway DL, Coustan DR, Gunderson EP, Herman WH, Hoffman LD, Inturrisi M: Managing preexisting diabetes for pregnancy. Summary of evidence and consensus recommendations for care. Diabetes Care 31: 1060-1079, 2008. 8. Salamon M, Soós Zs, Oláh R, Hazai M, Sóvágó L, Kovács D, Pál B, Baranyi É, Lintner F, Winkler G: A gestatiós diabetes szűrésére ajánlott két nemzetközi eljárás hatékonyságának összehasonlítása. Orv Hetil 154: 776-783, 2013. 9. WHO Study Group: Prevention of diabetes mellitus. WHO Technical Report Series No 844. WHO, Geneva, 1994.

8. Diabetes és műtét Cukorbetegek esetében a műtéti beavatkozás fokozott kockázattal jár, mert a műtéti stresszhelyzet a szénhidrát-anyagcsere felborulását eredményezheti, ill. a rossz anyagcsere-helyzet növeli a különböző műtéti szövődmények kialakulásának veszélyét (1, 2).

153

Diabetológiai gyakorlati szempontok alapján a sebészi beavatkozásokat kis- és nagyműtétekre lehet osztani (3, 4). Kisműtétről beszélünk akkor, amikor a műtét időtartama rövid (általában nem több, mint félóra), a beavatkozás helyi érzéstelenítésben történik és nagy testüreg megnyitására nem kerül sor. A beteg a műtét után már néhány órával étkezhet. Nagyműtétről beszélünk akkor, amikor a műtét több óráig tart, általános anaesthesiában történik és valamelyik nagy testüreg (mell- vagy hasüreg) megnyitásával jár. A beavatkozás után a beteg egy bizonyos ideig csak parenterálisan táplálható. Célszerű, ha a cukorbeteg műtétjére kora reggel (első műtétként) kerül sor. Laktát tartalmú infúziók kerülendők. Biguanid vegyületeket 48 órával a műtét előtt el kell hagyni. Ugyancsak fel kell függeszteni hosszú hatású hypoglykaemizáló szerek (szulfanilureák, „bázis” inzulinok) adását is. Tervezett műtét előtt a szénhidrát-anyagcserét rendezni kell, szükség esetén akár hospitalizált körülmények között. Akut műtét esetén az anyagcsere lehetőség szerinti gyors rendezésére kell kísérletet tenni. A perioperatív időszakban a betegek vércukorértékei rendszeresen ellenőrzendők.

8.1. Kisműtét, diétás vagy orális antidiabeticus kezelés mellett Diétával és orális antidiabeticummal kezelt, rendezett anyagcseréjű cukorbeteg kis műtétje különösebb terápiás változtatás nélkül elvégezhető. A hypoglykaemizáló szereket és a metformint a fent leírtak szerint szüneteltetni kell, de nincs szükség a terápia lényeges átalakítására akkor, ha a beteg egyéb nem-hypoglykaemizáló orális antidiabeticumot (DPP-4 gátlók, glitazon, akarbóz, SGLT-2 gátlók) szed, s anyagcseréje rendezett. Ha a beteg metformint fix kombinációban tartalmazó készítményt szed, akkor a metformin nélküli komponenst (pioglitazon, DPP-4-gátló) önmagában szedje a műtét előtti 48 órától kezdve,

154 átmenetileg. A műtét éhgyomorra történik, így a tabletták is az első megengedett étkezés előtt vehetők be. A műtét után visszaállítható a korábbi kezelés. Csak étrendi előírást tartó, rendezett anyagcseréjű cukorbeteg kis műtéte különösebb terápiás változtatás nélkül elvégezhető. Ugyanígy nincs szükség a terápia lényeges átalakítására akkor sem, ha a beteg nem-hypoglykaemizáló orális antidiabeticumot szed, s anyagcseréje rendezett. A műtét éhgyomorra történik, így a tabletták is az első megengedett étkezés előtt vehetők be. A metformin adása a műtét előtt 48 órával felfüggesztendő. Elhúzódó hatású hypoglykaemizáló szerek (pl. glibenclamid) adását 1-2 nappal a műtét előtt abba kell hagyni.

8.2. Kisműtét, inzulinkezelés Korábban inzulinkezelésben részesülő cukorbeteget a kisműtét perioperatív időszakára célszerű naponta többszöri (általában napi 5-szöri) gyorshatású inzulinkészítményre állítani. Bizonyos esetekben ettől eltérő beállítás is megengedett. 8.3. Nagyműtét Nagyműtét esetén a cukorbeteg antidiabeticus kezelése a műtétet megelőző minimum 2-3 napban naponta többször (általában 5 alkalommal) adott gyors hatású inzulinkészítménnyel történik. A műtét napján az anyagcsere-vezetés az ún. GIK (glukóz-inzulin-kálium) sémát követi (glukóz és kálium tartalmú infúzió mellett a beteg gyors hatású inzulint kap, szintén infúzióban – a bejuttatott glukóz és inzulin mennyisége a gyakori vércukor-ellenőrzések eredményétől függően változik. Az alapinfúzió általában 500 ml 10%-os glukóz, amelyben 15 NE gyors hatású inzulin és 10 mmol KCl van. Az infúzió ajánlott sebessége 100 ml/óra, azaz 1 óra alatt 10 g glukózt, 3 NE inzulint és 2 mmol KCl-t juttatunk a szervezetbe. A műtét során az aktuálisan mért vércukorszintek alapján az alapsémát módosíthatjuk, ill. bizonyos műtéti típusoknál eleve más, többnyire emelt dózisú inzulinbevitelt alkalmazhatunk.

155 A per os táplálás megkezdésekor az infúzió elhagyható, és a beteget ismét napi többszöri gyorshatású inzulinnal kell kezelni. A végleges antidiabeticus kezelés beállítása a beteg állapotának teljes stabilizálódását követően történik meg. Akutan szükségessé váló nagyműtét esetén, ha az anyagcsere-helyzet kielégítő, a GIKséma követendő, rossz anyagcsere-helyzet esetén a lehetőség szerinti gyors rendezésre való törekvés után szintén a GIK séma követendő.

Irodalom 1. Baranyi É, Winkler G: Az anyagcserevezetés szempontjai a perioperatív időszakban. Diabetologia Hungarica 16: 251-258, 2008. 2. Gerő L: A diabeteses krízisállapotok tünettana és kezelése. In: A diabetes perioperatív vonatkozásai (szerk.: Tekeres M.). Bibliomed, Med. Verlag GmbH, Melsungen, 2002, pp. 45-54. 3. Gerő L: Endokrin-anyagcsere betegségek perioperatív/aneszteziológiai vonatkozásai idős korban. In: Idős betegek ellátásának sajátosságai (szerk.: Tekeres M.), Bibliomed, Med. Verlag GmbH, Melsungen, 2003, pp. 71-78. 4. Somogyi A, Iványi J: Diabetes és műtét. In: Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum (szerk.: Halmos T, Jermendy Gy.), Medicina, Budapest, 2002, pp. 685-696.

9. Gondozás, betegoktatás, rehabilitáció

9.1. A cukorbetegek gondozása A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők gondozása a komplex háziorvosi ellátás keretében valósulhat meg a legeredményesebben. Helyes, ha inzulinkezelésben részesülő, ill. szövődménnyel terhelt 2-es típusú cukorbetegek, valamint az 1-es típusú cukorbetegek

156 diabetes-szakambulancián állnak gondozás alatt, szorosan együttműködve a háziorvossal. A sok időt és egyéni törődést igénylő feladat feltételezi a jól képzett, önállóan (is) dolgozó diabetológiai szakápoló, ill. dietetikus jelenlétét a szakgondozást végző munkacsoportban. A cukorbeteg-gondozás keretében megvalósítandó feladatok attól függnek, hogy a beteget első alkalommal látjuk-e, vagy ismételten jelenik meg a szakrendelésen. A diabetes felismerésekor, illetve a beteg első megjelenésekor tisztázandó körülmények, ill. elvégzendő feladatok (1, 2, 3): 

anamnézis (családi is, nőknél szülészeti események), táplálkozási és életmódi szokások, foglalkozás, fizikai aktivitás, iskolai végzettség, korábbi gyógyszeres kezelés tisztázása;



teljes körű fizikális vizsgálat: testsúly, testmagasság, haskörfogat, vérnyomás mérése, a láb vizsgálata, (talp, deformitások, gombásodás, perifériás artériák tapintása, neuropathia ellenőrzése hangvillával), EKG készítése, BMI kalkulása;



szemfenék (gyakorlott szemész általi) vizsgálata, tágított pupillák mellett;



laboratóriumi vizsgálatok: vércukor éhomra és postprandiálisan, szérum összcholesterin, HDL-cholesterin, LDL-cholesterin (mérve vagy becsülve), triglycerid, kreatinin,

becsült

GFR,

vizeletcukor

és

-aceton,

üledék,

szükség

esetén

vizelettenyésztés, kvantitatív albuminürítés (microalbuminuria), HbA1c; 

a betegoktatás megkezdése;



diétás tanácsadás;



az orális antidiabeticumok helyes alkalmazásának elmagyarázása (ha aktuális);



az inzulinterápia beállítása (ha szükséges), az ehhez szükséges injekciózási technika megtanítása.



vércukor-önellenőrzés jelentőségének elmagyarázása (ha aktuális: megtanítása);

A beteg ellenőrzésének (gondozásának) gyakoriságát a betegség típusa, a kezelés módja, valamint az esetleges szövődmények jelenléte határozza meg. 1-es típusú betegek esetében általában évi 4-6, 2-es típusú (nem inzulinnal kezelt) beteg gondozása során évi 2-4 alkalommal javasolt az ellenőrzés (4, 5).

Minden orvos-beteg találkozáskor elvégzendő:

157 

az oktatás folytatása,



testsúly és haskörfogat mérése, BMI kalkulása



vérnyomásmérés,



éhomi és postprandiális vércukormérés, önellenőrzést végző betegnél a kezelési napló alapján az anyagcsere-vezetés megbeszélése,



terápiahűség értékelése, megerősítése

Évente legalább egy alkalommal elvégzendő: 

teljes körű vizsgálat (mint első alkalommal), különös tekintettel a láb vizsgálatára,



a szemfenék ellenőrzése,



teljes körű laboratóriumi vizsgálat (mint első alkalommal),



a kezelés áttekintése,



az önellenőrzési technika ellenőrzése.

A HbA1c meghatározása évi 4 alkalommal javasolt. A HbA1c-célértéket egyénileg kell a beteg számára meghatározni, így napjainkban inkább helyesebb céltartományról, semmint célértékről beszélni. A szérum lipidek vizsgálata általában évente egy alkalommal javasolt. Kóros vérzsírszintű és/vagy antilipaemiás kezelésben részesülő egyének esetében ennél gyakoribb vizsgálat válhat szükségessé.

9.2 Betegoktatás, rehabilitáció Az oktatás a diabetes megelőzésének és kezelésének alapvető eleme, mindez egyaránt vonatkozik a cukorbetegekre, a kezelést végző személyzetre, sőt a lakosság egészére is. Megfelelő tudásanyag nélkül a beteg és családtagjai képtelenek megbirkózni a betegséggel együtt járó terhekkel és az életmód megkívánta változásokkal. A cukorbeteg joga és kötelessége, hogy megtanulja a betegségével kapcsolatos alapvető ismereteket (6, 7). A páciensedukációval együtt járó „hozzáadott érték”, a terápiás betegoktatás az alábbiakat jelenti:

158 

Az egészségügyi ellátás integráns részeként megvalósuló folyamatos oktatás és tanulás eredményeképpen a beteg képes lesz saját életét optimálisan menedzselni;



A betegközpontú oktatás magába foglalja a cukorbetegek szervezett felkutatását, megfelelő információ biztosítását, az önellenőrzés elsajátítását, a betegséggel kapcsolatos pszichoszociális támogatást, az orvosi kezelés előírásait, kórházi és ambuláns ellátás megszervezését, szervezési információkat, egészség- és betegségmagatartással kapcsolatos tájékoztatást, szükség esetén a rehabilitációs lehetőségek körvonalazását.

A betegoktatás a gyógyszerészi tanácsadástól és az orvosi alapellátástól a szakorvosi ellátás szintjéig team-munka keretén belül valósulhat meg sikeresen. A betegeket jól oktatni, sikeresen gondozni csak akkor lehetséges, ha az ellátást végzők folyamatos ön- és továbbképzésben részesülnek.

Irodalom 1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2010. Diabetes Care 33 (Suppl. 1): S11-S61, 2010. 2. Hidvégi T: Páciensedukáció – a cukorbeteg-gondozás nélkülözhetetelen eleme Orv Hetil 152: 1941-1948, 2011. 3. International Diabetes Federation: International Standards for Diabetes Education 2003. 4. International Diabetes Federation Position Statement: Diabetes education: A right for all 2004. 5. Lacroix A, Assal JP: Therapeutic patient education. Ed. Maloine, Paris, 2003, pp. 5779. 6. Structured patient education in diabetes. Report from the Patient Education Working Group Department of Health UK. January 2005. 7. „Teljes élet cukorbetegen” - a Magyar Diabetes Társaság betegedukációs anyaga. www.diabet.hu

159 10. A diabetes megelőzésének lehetőségei 10.1. Az 1-es típusú diabetes megelőzése Noha a családi anamnézisben szereplő 1-es típusú diabetes, az autoantitest (ICA, GADA, IA2) pozitivitása és az intravénás glukózra bekövetkező első, gyorsfázisú inzulinválasz kiesése előrejelzik az 1-es típusú diabetes kialakulását, jelenleg az orvostudomány nem ismer olyan megelőzési módszert, amely hatékonyan, biztonságosan és mellékhatástól mentesen biztosítaná az 1-es típusú diabetes megelőzését.

Napjainkban - bár ismereteink egyre

bővülnek - az 1-es típusú diabetes megelőzése nem megoldott, azaz a klinikai gyakorlatban az 1-es típusú diabetes prevenciója jelenleg nem tekinthető realitásnak. 10.2. A 2-es típusú diabetes megelőzése

A diabetes megelőzésének leghatékonyabb eszköze az életmód-terápia: megfelelő táplálkozással a kívánatos testsúly elérése és/vagy megtartása, valamint a rendszeres fizikai aktivitás („A”) (1, 3, 5). A prevenciós tevékenység a cukorbetegség kialakulása vonatkozásában nagy kockázattal rendelkező személyek felkutatására és kezelésére irányul (2, 4, 6). A nagy kockázattal rendelkező személyek felkutatása: Költséghatékonysága és egyszerűsége miatt első lépésként kérdőívvel (pl. FINDRISC kérdőív, szabadon letölthető: www.diabet.hu) történő szűrés ajánlott (8), amely jól használható a háziorvosi gyakorlatban, az alapellátás szintjén (15. táblázat). A diabetes vagy kórmegelőző állapotai vonatkozásában fokozott kockázatot jelentenek az alábbi körülmények: 

Obesitas (a centrális obesitas könnyen mérhető a haskörfogat meghatározásával. Az európai népességben férfiaknál ≥94cm, nőknél ≥80 cm minősül kórosnak)



Családi kórelőzmény (cukorbetegség előfordulása a közeli, vagy távolabbi rokonok között.)



Életkor (≥45 év az európai, míg ≥35 év az egyéb népességben nagyobb kockázatot jelent)



Hypertonia, vagy szív- és érrendszeri betegség a kórelőzményben

160 

Mozgásszegény életmód



Gestatiós diabetes, vagy 4000g feletti magzat szülése a kórelőzményben



Bizonyos gyógyszerek szedése (glucocorticoidok, tiazid-típusú diureticumok, antipsychoticumok, interferon-alfa, stb.)

A FINDRISC kérdőív alapján nagy kockázattal rendelkező személyek (összpontszám >12) esetében a háziorvosi gondozás keretein belül 75 g glukózzal orális glukóztolerancia teszt (OGTT) végzendő, elégséges a 0. és 120. percben vett vérmintában a vércukor laboratóriumi meghatározását elvégezni. Cardiovascularis betegség esetén a szénhidrát-anyagcsere, cukorbetegségben a szív- és érrendszer állapota a szükséges vizsgálatok elvégzésével tisztázandó. A testtömeg-index meghatározása mellett a haskörfogat mérése, a vérnyomás, a lipidértékek ellenőrzésével együtt fontos a dohányzás, táplálkozási szokások és életmódi tényezők regisztrálása is. A diabetes-szűrés gyakorisága a mindenkor hatályos vonatkozó jogszabályhoz igazodik. A gesztációs diabetesben szenvedők szülés utáni időszakos ellenőrzése, diabetes-szűrése indokolt, a részletek a 7. fejezetben lelhetők fel. Kellően kivitelezett, randomizált, kontrollált klinikai tanulmányok (3, 5, 7) eredményei alapján megállapítható, hogy 

Csökkent glukóztolerancia (IGT) stádiumában lévő (testsúlyfelesleggel rendelkező) egyének esetén a 2-es típusú diabetes kialakulásának kockázata életmód-terápiával (diétával és fokozott fizikai aktivitással) csökkenthető („A”);



Csökkent glukóztolerancia (IGT) stádiumában lévő (testsúlyfelesleggel rendelkező) egyének esetén a 2-es típusú diabetes kialakulásának kockázata metformin, akarbóz, orlistat, pioglitazon, valsartan adásával csökkenthető („A”);



IFG vagy IGT stádiumában lévő egyének esetében glargin adásával csökkenthető a 2es típusú diabetes kialakulása („A”);



A gyakorlatban a 2-es típusú diabetes megelőzése érdekében életmód-terápia folytatása ajánlott („E”).



Hazánkban a 2-es típusú diabetes prevencióját célzó indikáció egyetlen gyógyszer alkalmazási előírásában sem szerepel.

161

15. táblázat. A kockázatalapú diabetes-szűrés során használatos FINDRISC kérdőív

Adatlap a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának felmérésére Az üres kockába írja be az Önre vonatkozó pontértéket, majd adja össze azokat a kérdőív végén! 1. Életkor

0. pont

45 év alatt

2. pont

45-54 év között

3. pont

55-64 év között

4. pont

64 év felett



2. Testtömeg-index (BMI) A testtömeg index kiszámolása: Testsúly kg-ban, osztva a méterben mért testmagasság négyzetével. A számításban segítenek Önnek. Pl: ha az Ön magassága 165 cm, súlya 70 kg, a számítás: 70/(1,65x1,65) = 25,7

0. pont

alacsonyabb, mint 25 kg/m2

1. pont

25-30 kg/m2

3. pont

nagyobb, mint 30 kg/m2



3. Haskörfogat (az alsó bordák és a csípőtövis közötti távolság felénél mérve



162 –

gyakorlatilag a köldök vonalában, közepes belégzés után)

Pont Férfiak

Pont

Nők

0

Kevesebb, mint 94 cm

0

Kevesebb, mint 80 cm

3

94-102 cm

3

80-88 cm

4

Több, mint 102 cm

4

Több, mint 88 cm

4. Végez-e legalább 30 perces fizikai tevékenységet munkaköréből adódóan/vagy szabadidejében?

0. pont

Igen

2. pont

Nem



5. Milyen gyakran fogyaszt zöldséget, vagy gyümölcsöt?

0. pont

Minden nap

1. pont

Nem minden nap



6. Szed-e rendszeresen vérnyomáscsökkentő gyógyszereket?

0. pont

Nem

2. pont

Igen



7. Mértek-e Önnél valaha magasabb vércukorértéket (orvosi vizsgálatkor, betegség, terhesség esetén)

163

0. pont

Nem

5. pont

Igen



8. Van-e családtagjai között, vagy közeli rokonságában 1-es (ifjúkori típusú), vagy 2-es (időskori típusú) cukorbeteg?

0. pont

Nem

3. pont

Igen: nagyszülő, nagynéni, nagybácsi,



vagy elsőfokú unokatestvér Igen: szülő, testvér, vagy saját gyermek

5. pont

Értékelés: összesen

 pont

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Irodalom

1. Alberti, KGMM, Zimmet P, Shaw J: International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetic Med 24: 451-463, 2007.

164 2. Barkai L, Blatniczky L, Halmos T-né, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kaló Z, Madácsy L, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I: Nemzeti Diabetesprogram 2011 (szerk: Jermendy Gy). Diabetologia Hungarica 19 (Suppl. 3), 2011.

3. Jermendy Gy: A 2-es típusú diabetes megelőzésének lehetőségei. Diabetologia Hungarica 12 Suppl. 3: 22-29, 2004.

4. Jermendy Gy: Tényeken alapuló cukorbeteg-gondozás. Medicina Kiadó, Budapest, 2005, pp. 349-386.

5. Paulweber B, Valensi P, Lindström J, Lalic NM, Greaves CJ, Mckee M, KissimovaSkarbek K, Liatis S, Cosson E, Szendroedi J, Sheppard KE, Charlesworth K, Felton AM, Hall M, Rissanen A, Tuomilehto J, Schwarz PE, Roden M, for the Writing Group, on behalf of the IMAGE Study Group: A European evidence-based guideline for the prevention of Type 2 diabetes. Horm Metab Res 42 Suppl. 1: S3-S36, 2010.

6. Simmons SK, Unwin N, Griffin SJ: International Diabetes Federation: An update of the evidence concerning the prevention of type 2 diabetes. Diab Res Clin Pract 87: 143-149, 2010.

7. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD): Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 28: 88-136, 2007.

8. Winkler G, Hidvégi T, Vándorfi Gy, Balogh S, Jermendy Gy: Kockázatalapú diabétesz-szűrés háziorvosi praxisokban, felnőtt egyének körében Diabetologia Hungarica 19: 112-122. 2011.

165 11. A szakmai irányelv érvényessége A szakmai irányelv hivatalosan az Egészségügyi Közlönyben való megjelenésekor lép hatályba. A megjelenést a GYEMSZI szervezi. A megjelenéssel egyidejűleg a Magyar Diabetes Társaság korábbi (2011-ban publikált) szakmai irányelve érvényét veszti. A jelenlegi szakmai irányelv érvényességi ideje: 2015. december 31. A szakmai irányelv felülvizsgálatának határideje: 2015. december 31., felelős: Dr. Jermendy György. 12. Irodalom (összegző munkák) A metabolikus szindróma klinikai jelentősége 2011-ben. A Magyar Diabetes Társaság Metabolikus Munkacsoportjának állásfoglalása (szerk: Jermendy Gy, írta: Barkai L, Halmos T, Hidvégi T, Jermendy Gy, Korányi L, Madácsy L, Pados Gy, Winkler G). Diabetologia Hungarica 19: 161-172, 2011.

Alberti G, Zimmet P, Shaw J, Bloomgarden Z, Kaufman F, Silink M: Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the International Diabetes Federation consensus workshop. Diabetes Care 27: 1798-1811, 2004.

Alberti, KGMM, Zimmet P, Shaw J: International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetic Med 24: 451-463, 2007.

American Diabetes Association: Clinical practice recommendations 2013. Diabetes Care 36: (Suppl. 1): S1-S75, 2013. Barkai L, Blatniczky L, Halmos T-né, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kaló Z, Madácsy L, Vándorfi Gy, Winkler G, Wittmann I: Nemzeti Diabetesprogram 2011 (szerk: Jermendy Gy). Diabetologia Hungarica 19 (Suppl. 3), 2011.

166 European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 32: 1769-1818, 2011. Gerő L, Jermendy Gy: Inzulinanalógok, Medicina Kiadó, Budapest, 2006. Halmos T, Jermendy Gy. (szerk): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Kiadó, Budapest, 2002. Halmos T, Kautzky L, Suba I: Metabolicus syndroma. Medicina Kiadó, Budapest, 2005. Halmos T, Kautzky L, Suba I: Mítosz vagy valóság? A metabolikus szindróma legújabb szemlélete. Tudomány Kiadó, Budapest, 2011.

International Diabetes Federation IGT/IFG Consensus Statement. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabetic Med 19: 708-723, 2002.

International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 4th edition, 2009.

International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 5th edition, 2012 update.

International Diabetes Federation: Global guideline for type 2 diabetes, 2012.

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35: 13641379, 2012.

167 Jermendy Gy (szerk): Hypertonia diabetológus-szemmel. Melánia Kiadó, Budapest, 2007. Jermendy Gy, Winkler G: 100 kérdés 100 felelet a klinikai diabetológiából. Tudomány Kiadó, Budapest, 2005. Jermendy Gy: Tényeken alapuló cukorbeteg-gondozás. Medicina Kiadó, Budapest, 2005. Jermendy Gy: A 2-es típusú diabetes világméretű terjedésének okai és következményei. LAM 16: 105-113, 2006. Jermendy Gy, Winkler G: Inkretinhatáson alapuló antidiabetikus terápia cukorbetegségben. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2009. Kempler P, Várkony T. (szerk.): Neuropathiák a klinikai gyakorlatban. Zafir Press, Budapest, 2012.

Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 31: 1281–1357, 2013. Tabák AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimäki M: Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet 379: 2279-2290, 2012. Winkler G, Jermendy Gy: Újabb 121 kérdés és felelet a klinikai diabetológiából. Tudomány Kiadó, Budapest, 2006. Winkler G, Baranyi É (szerk): Gyakorlati diabetológia 2010., Melania Kiadó, Budapest, 2010.

168 V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia. Metabolizmus 10 (Suppl. A): 1-81, 2012.