A diabetes mellitus, a metabolikus szindróma és a hypoglikaemia kórélettana
Prof. Dr. Szabó Gyula tanszékvezető egyetemi tanár
Élettan & biokémia Inzulin szekréció Gátolja a hepatikus glükóz termelést
Fokozza a perifériás glükóz felvételt
Plazma glükóz
Izom – (a postprandiális glükóz↑ 80%-t használja fel)
Glükóz felszívódás
Központi idegrendszer
Zsírszövet 2
Diabetes mellitus ● A diabetes mellitus olyan krónikus anyagcsere betegség, amelyet jellemez: ○ Az inzulin szekréció és/vagy az inzulin hatás csökkenése és az emiatt kialakuló hyperglikaemia ○ A zsír és fehérje anyagcsere kóros eltérései ○ Krónikus komplikációk kialakulása ■ Különösen a szem, vese, idegek, szív, és erek vonatkozásában ■ A krónikus komplikációk fajtái: □ Mikrovaszkuláris szövődmények □ Makrovaszkuláris szövődmények □ Ketoacidózis és kóma: diabéteszes ketoacidózis és nem-ketotikus hyperozmoláris kóma □ Hypoglikaemia 3
Diabetes mellitus (2003-2025) 2003
2025
Millió beteg
80 60 40 20 0 Afrika
Amerika
Diabetes Atlas 2nd ed (2003) IDF
Európa
DK Ázsia
Közel kelet
Csendes óceán
4
6. vezető halálok Veseelégtelenség
Vakság
Várható élettartam ↓ 5 - 10 év
Diabetes mellitus
Idegi károsodás a betegek 60% - 70%-ban
Cardiovaszkuláris betegségek ↑ 2x - 4x
Amputáció
A diabetes mellitus miatt alakul ki a legtöbb vese elégtelenség és vakság, valamint oka a legtöbb nem-traumás eredetű amputációnak is
5
Diagnosztikai kritériumok ● Diabetes mellitusra gondolunk, ha ○ A tetszőleges időpontban mért glükóz koncentráció > 11.1 mmol/l ○ Az éhezési (éhomi) plazma glükóz (éhezési plazma glükóz – FPG) > 7.0 mmol/l ■ Éhezés: a vizsgálatot megelőző 8 órában nincs kalória felvétel
○ A plazma glükóz szintje az orális glükóz (75 g) tolerancia tesztet (OGTT) követően (2h-PG) > 11.1 mmol/l
● Megerősítő vizsgálat minden esetben szükséges
6
Kóros éhgyomri plazma glükóz
Orális glükóz tolerancia test (75 g glükóz) 2 hr plazma glükóz
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus 7.0 mmol/l
Kóros éhgyomri glükóz
11.1 mmol/l Kóros glükóz tolerancia
5.6 mmol/l Normális
7.8 mmol/l Normális
7
Kóros éhgyomri vércukor szint (IFG) és kóros glükóz tolerancia (IGT) ● A normális glükóz anyagcsere és a diabetes mellitus közötti átmeneti állapot ■ Az anyagcsere/metabolikus szindróma (X szindróma vagy inzulin rezisztencia szindróma ) kialakulásával állnak kapcsolatban ■ Kockázati tényezők a diabetes mellitus és a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában (cardio-diabetológia)
○ Megnövekedett éhezési vércukor érték (IFG) – ha a vércukor >= 5.6 mmol/l de < 7.0 mmol/l ■ Férfiak és középkorúak betegsége ■ Inkább hepatikus inzulin rezisztencia jellemzi □ Az inzulinszekréció korai fázisának zavara mutatható ki
8
○ Kóros glükóz tolerancia (IGT) ■ IGT-ben manifeszt hyperglikaemia csak akkor mutatható ki, ha orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) végzünk ■ Az IGT-ben szenvedők 25%-ában 2-es típusú diabetes fejlődik ki □ Nők és idősebbek betegsége □ Perifériás (vázizomzat) inzulin rezisztencia □ Markrovaszkuláris komplikációk előfordulnak □ Normalizálható drasztikus életmód korrekcióval
9
A diabetes mellitus etiológiai osztályozása ● ● ● ●
A diabetes mellitus négy főbb típusba sorolható I. 1-es típusú diabetes mellitus (1a és 1b típus) II. 2-es típusú diabetes mellitus III. Egyéb specifikus diabetes mellitus ○ Az inzulin szekréció és hatás genetikai zavara
■ Maturity-onset diabetes of the youth (MODY) a diabetes ~2%-a
□ Csökken az inzulin szekréció (6 gén zavara ismert), de nincs inzulin rezisztencia □ Örökölt – autoszóm domináns jelleg
■ Inzulin receptor mutációk
○ Az exokrin pankreász betegségei ○ Endokrinopátia amely hyperglycemiát okoz ■ Akromegália, Cushing szindróma, glükagonoma, pheochromocytoma, somatostatinoma és aldoszteronoma 10
○ Gyógyszer-indukálta diabetes ○ Fertőzések miatt kialakuló diabetes ■ Coxsackie vírus B, cytomegalovírus, adenovírus, és mumps ○ Diabetesszel kísért genetikai szindrómák ■ Wolfram, Down, Klinefelter és Turner szindróma
● IV. Gesztációs diabetes mellitus (GDM)
○ A glükóz intolerancia megjelenése vagy felismerése terhesség alatt - általában a 2. és 3. trimeszterben ○ A terhességek 2-4%-ában ○ ↑ idősebb, elhízott, + családi anamnézisű nőkben ○ A glükóz tolerancia a terhesség 24-28 hetében vizsgálandó
■ Szülés után 81-94%-ban visszatér a normális vércukorszint, de 1020 éven belül a GDM esetek 30-40%-ában csökkent glükóz tolerancia mutatható ki 11
1-es típusú diabetes mellitus ● 1a diabetes mellitus ○ Autoimmun folyamat a pankreász szigetek ellen (ß-sejt destrukció miatt inzulin hiány van, ketoacidózisra hajlamosít). Ellenanyagok: az inzulin (IAA), a glutaminsav decarboxyláz (GADA), vagy a sziget sejtek ellen (ICA) képződnek ○ Genetika – kifejezett HLA asszociáció, DQA és B, DRB gének ○ Gyermekkorban leggyakoribb de előfordulhat bármely életkorban. A diabetes mellitus esetek 10%-a 1-es típusú diabetes ■ Betegek ritkán elhízottak. Gyakran társul más autoimmun betegséggel: Basedow-Graves kór, Hashimoto thyroiditis, Addison betegség, vitiligo, és anaemia perniciosa
12
Az autoellenanyagok az inzulin (IAA), a glutaminsav decarboxyláz (GADA), vagy sziget sejt (ICA) ellen képződnek 13
○ Az 1-es típusú diabetes mellitus bekövetkeztére hívhatja fel a figyelmet intravénás glükóz tolerancia vizsgálatakor az inzulin szekréció első fázisának elmaradása
■ A pankreász nem termel megfelelő mennyiségű inzulint a glükóz adáskor
○ Idővel glükóz intolerancia alakul ki, amely vagy diabeteses ketoacidózis vagy hyperglikaemia formájában nyilvánul meg. Ez az az állapot, amikor 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedőket diagnosztizáljuk (a pankreász ß-sejt állomány ~90% -a elpusztult) ○ Amikor az 1-es típusú diabetes mellitus kialakul, a betegeket inzulinnal kell kezelni. Az inzulin vagy a C-peptid nem mutatható ki a vérből. Ellentétben a 2-es típusú diabetes mellitussal, az inzulin érzékenység normális marad. 14
● Klinikai megjelenés ○ Polyúria: ozmotikus diuresis a magas vércukor miatt ○ Polydipsia: dehydráció az ozmotikus diuresis miatt ○ Polyphagia (folyamatos éhségérzet): kevés energia jut a sejtekhez (gyengeség ) ○ Homályos látás: hyperozmozis
● Az 1-es típusú diabetes mellitus komplikációi ○ Retinopátia – vakság ■ A retina degenerációja ■ Cataracta képződése – protein glikoziláció miatt
○ Neuropátia ○ Nephropátia 15
16
● 1b diabetes mellitus ○ Idiopátiás formája – örökölt (ázsiai, afrikai, latino előfordulása ismert), nincs immunológiai bizonyíték a béta-sejthez köthető autóimmunitásra, és a betegség nem HLA asszociált ■ Epizodikus ketoacidózis és változó mértékű inzulin hiány a fellángolások között
● Fulmináns formájú 1-es típusú diabetes mellitus – új altípus (2000) ○ Vírus infekciót követően az arra genetikailag fogékony egyénekben (HLA) kialakuló immunreakció hatására gyors és majdnem teljes ß-sejt destrukció alakul ki ○ Japánban az 1-es típusú diabetes mellitus esetek 15-20%-a fulmináns diabetes 17
2-es típusú diabetes mellitus ● Az összes diabetes mellitus esetek ~ 90%-a ● Etiológia ○ Kifejezett genetikai alapja van (90%-ban pozitív a családi anamnesis). Öröklődése komplex és nem pontosan meghatározott ○ A betegség fokozatosan alakul ki: A betegek többsége elhízott, inzulin rezisztenciája van, hypertenziós vagy dyslipidemiás (ld. metabolikus szindróma). Gyakori nőkben GDM-t követően. A betegség kockázata a kor előrehaladtával, az elhízással és a fizikai aktivitás hiányával nő ○ A diagnóziskor a hyperglikaemia már hosszú ideje fenn áll (makrovaszkuláris károsodás) 18
● A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásában két kórélettani eltérést tételezünk fel 1. Az inzulin hatása nem megfelelő vagy inzulin rezisztencia van. ■ Genetikai és környezeti tényezők okozhatják
2. A pankreász ß-sejt funkciózavara ■ Az inzulin nem képes a fokozott hepatikus glükóz termelést szabályozni (glükagon túltermelés) ■ Az inzulin szekréció nem elegendő az inzulin rezisztencia ellensúlyozására (inzulin hiány)
19
Szerzett
Veleszületett Ritka mutációk •Inzulin receptor •Szignalizációs proteinek •Glükóz transzporter Gyakori forma •Ismeretlen
•Obesitás •Inaktivitás •Cigarettázás •Öregedés •Betegségek: PCOS •Gyógyszerek •Hyperglikaemia •Fokozott FFA
Inzulin rezisztencia A ß-sejt megfelelően kompenzál
A ß-sejt nem megfelelően kompenzál
Kompenzatoros hyperinzulinaemia
Relatív inzulin hiány
Metabolikus szindróma
2-es típusú DM
Az elhízottak 20%-ban nincs inzulin rezisztencia, ezzel szemben a sovány vagy normális testtömegű egyének 20%-ban van.
20
Genetikai tényezők
Inzulin rezisztencia
Szerzett tényezők •Obesitás •Ülő életmód •Öregedés, stb
Hyperinzulinaemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glükóz tolerancia ß-sejt dekompenzáció Kóros glükóz tolerancia Genetikai tényezők
ß-sejt elégtelenség
Glükóz és/vagy lipotoxicitás
2-es típusú DM
21
Inzulin rezisztencia ● Az inzulin rezisztencia definíciója ○ Károsodik az inzulin IC jelátvitele, több inzulin kell a normális biológiai válaszhoz ○ Érintett szervek: zsírszövet, máj, izom
● Inzulin rezisztenciában az inzulin hatása ○ csökken abban a tekintetben, hogy a ■ stimulálja a glükóz felvételt és glikogén szintézist, valamint ■ gátolja a glükoneogenezist és lipolízist □ következménye: a lipolízis és a plazma szabad zsírsav szint növekedése (FFA) → az inzulin szekréció csökkenése és ↑ßsejt apoptosis
○ nem csökken, hogy fokozza a zsírsavak szintézisét és gátolja a ketogenezis kialakulását a májban 22
● A hyperinzulinaemiának szerepe lehet az inzulin rezisztencia kialakulásában (ld. még glükóz toxicitás) ● Szignalizációs zavar ○ A phosphatidylinositol kináz-3 szignalizáció csökken ■ Eredménye: GLUT-4 transzlokáció ↓ - hyperglikaemia
○ Mitogén-aktivált protein kináz (MAP) út aktivitása nem változik vagy inkább stimulálódik ■ Mitogén és pro-inflammatoros hatás ■ Endoteliális diszfunkció ■ Összességében – hajlamosít atherosclerosis kialakulására
23
24
● Az inzulin rezisztencia kialakulásának további lehetséges magyarázatai ○ Az energia háztartást szabályozó gének zavarának szerepe lehet a 2-es típusú diabetes és a szabad zsírsav ↑ kialakulásában ■ Korlátlan táplálékfelvétel és ülő életmód és takarékos (thrifty) gének: leptin rezisztencia és leptin szignalizációs zavar (ld. korábban) □ Hyperphagia, glükóz intolerancia, FFA↑, csökken a zsír oxidáció Leptin
■ Csökken a szimpatikus aktivitás □ Normális körülmények között: ß3 adrenerg receptor aktiváció fokozza a zsírsavak oxidációját, szétkapcsolja a légzési láncot
■ Hormon-szenzitiv lipoprotein lipáz zavara ■ Peroxisoma proliferator-aktivált receptor (PPAR) zavara 25
○ Az adipocytákból származó anyagok szintje megnő ■ Resistin – serkenti az inzulin rezisztenciát ■ IL-6 – serkenti az inzulin rezisztenciát ■ Plazminogen aktivátor inhibitor-1 – gátolja a fibrinolízist, serkenti a mikrothrombusok képződést és ↑ az inzulin rezisztenciát ■ Tumor nekrózis faktor α (TNFα) ↑ □ TNFα vagy TNFα receptor knock-out állatokban javul az inzulin rezisztencia és csökken a NEFA mennyisége □ Csökkenti az adiponectin szintjét
○ Az adipocytákból származó adiponectin szintje csökken □ Normálisan: fokozza a PPAR és az AMP-aktivált kináz aktivitást – fokozza a FFA oxidációt és a glükóz felvételt az izomszövetben; csökkenti a hepatikus glükóz produkciót □ Mutációja gyakori metabolikus szindrómában 26
Retinol kötő protein 4
27
Resistin hozzájárul az inzulin rezisztencia és az elhízás miatt kialakuló diabetes mellitus kialakulásához. A keringő resistin szint csökken fogyáskor.
Adiponectin az energia homeostasis regulációjában vesz részt. Adiponectin szint emelkedik fogyás esetén; alacsony adiponectin szint hozzájárul az elhízás kialakulásához 28
Adipocyta-specifikus fehérje Ha szintje csökken, nő a haskörfogat és inzulin szint csökken a lipoprotein-lipáz aktivitás
29
Az inzulin rezisztencia együtt jár centrális vagy viscerális obesitással, ami hasonlóan együtt jár fokozott mennyiségű, keringő szabad zsírsavval, valamint hyperglikaemiával, inzulin rezisztenciával, dyslipidemiával (jellemzi: fokozott triglicerid, csökkent nagy denzitású lipoprotein [HDL] és fokozott mennyiségű kis denzitású lipoprotein [LDL] koncentráció), hypertenzióval, fokozott mennyiségű gyulladásos cytokinekkel (C-reactiv protein (CRP), abnormális endotél funkcióval, csökkent fibrinolízissel (↑ plazminogen aktivátor inhibitor type-1 (PAI-1) szint), valamint nem-alkoholos zsírmáj és nem-alkoholos steatohepatitis kialakulásának fokozott rizikójával 30
Az inzulin-érzékeny egyénekben (fiatal, egészséges, sovány) kis mennyiségű inzulin szükséges a normális vércukorszint fenntartásához.
A kevéssé inzulin-érzékeny vagy kifejezettebben inzulin-rezisztens egyéneknek (öregedés, elhízás vagy ülő életmód) több inzulin szükséges a kompenzációhoz. A normális kompenzátoros válasz genetikai zavara esetén a béta sejtek nem képesek megfelelően fokozni az inzulin termelést, és előbb csökkent glükóz tolerancia majd 2-es típusú diabetes mellitus fejlődik ki. Az obesitás nem vezet automatikusan 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásához – ilyenkor a béta sejtek elegendő inzulint termelnek és képesek a kompenzációra (ld. slide 21) 31
Azonban az ilyen egyénekben is magas lehet a triglicerid, alacsony a HDL szint, és/vagy hypertenzió stb lehet, jelezve az inzulin rezisztenciát. Ezek a folyamatok diabetessel IGT-vel vagy anélkül, fokozzák az atherosclerosist.
32
Az inzulin szenzitivitás vonatkozásában sokkal inkább az viscerális abdominális zsír %-a és nem a testtömeg index (BMI) játszik fontos szerepet, bár a centrális adipositásban szenvedőknél általában a BMI is fokozott. Bizonyos népcsoportokban (ázsiaiak) szignifikáns viscerális obesitás tapasztalható annak ellenére, hogy a BMI kisebb mint 25 kg/m2.
33
34
Genetikai tényezők
Inzulin rezisztencia
Szerzett tényezők •Obesitás •Ülő életmód •Öregedés, stb
Hyperinzulinaemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glükóz tolerancia ß-sejt dekompenzáció Kóros glükóz tolerancia Genetikai tényezők
ß-sejt elégtelenség
Glükóz és/vagy lipotoxicitás
2-es típusú DM
35
Inzulin és glükagon hatása a normális glükóz homeostasisra Éhezés A glükagon fokozza a májban glikogenolízist, majd később a glükoneogenezist is. Az inzulin produkció ilyenkor gátlódik. A két hatás eredményeként a vércukor szint fokozódik
Glükagon α-sejt
Postprandiális állapot A táplálkozás utáni magas vércukrot az inzulin szint emelkedése (a glükagon gátlása) csökkenti
Inzulin ß-sejt
Glükóz felvétel
Hepatikus glükóz termelés
↑Vércukor↓ Glükóz ↑ → Glükagon ↓
Glükóz ↓ → Glükagon ↑ 36
Langerhans sziget 2-es típusú DM
Normális sziget
α-sejt ß-sejt Amyloid plakkok α-sejt glükagont szekretál ß-sejt inzulint szekretál és inzulin receptorok találhatók az α sejteken A delta sejtek somatostatint termelnek, és egyéb sejtek is vannak: pankreász progenitor (PP) sejtek
α-sejt diszfunkció: túlságosan sok glükagont termel Kevesebb ß-sejt (40-60% ↓) elégtelen mennyiségű inzulint szekretál Amyloid plakkok 37
2-es típusú diabetes mellitus Az inzulin szekréció normális, pulzatilis és napi ultradian ritmusa (a béta sejtek pulzatilis módon inzulint szekretálnak éhezéskor is károsodik/megszűnik. Az inzulin szintézis hatásossága romlik: nő a proinzulin: inzulin arány.
Az inzulin szekréció első fázisa elvész a diabetes kialakulásakor. Az első fázis inzulin felszabadulás megszünteti a máj glükóz produkcióját. A második fázis is csökkenhet, késhet vagy hosszantartó és túlzott lehet (ami akár reaktív hypoglikaemiát is okozhat, ami a 2-es típusú diabetes mellitus előhírnöke !!!). 38
Normális
Inzulin
Glükagon
A 2-es típusú diabetes mellitusban: 1. Kóros az inzulin szekréció 2. Károsodik a glükóz hatására bekövetkező glükagon szuppresszió (a glükagon szuppresszió hiánya szerepet játszik a ketogenezis kialakulásában 1-es típusú diabetes mellitusban !) 3. Csökken az incretinek hatásossága (Creutzfeldt-től származik az elnevezés: intestinal secretion leading to insulin augmentation). 39
Intestinalis GLP-1 Produkció (L sejtek)
Kevert táplálék Aktív GLP-1 (GLP-17-36)
GLP-1 főbb hatásai •Gátolja a glükagon szekréciót és hepatikus glükóz produkciót •Serkenti a glükóz-mediált inzulin szekréciót •Lassítja a gyomor ürülését DPP-4 •Előmozdítja a jóllakottság érzetének kialakulását •Előmozdítja a ß-sejtek differenciálódását és normalizálja ß-sejt funkciót •Csökkenti a ß-sejt apoptosist Gyors inaktiváció •Csökkenti a proinzulin: inzulin arányt (> 80%) •Fokozza a glükóz transzporter expressziót és a glükokináz működését •Fokozza az inzulin gén transzkripcióját és az inzulin szintézisét Inaktív GLP-1 (GLP-19-36) 40
↑Inzulin
GLP-1 agonista
↑ a ß-sejt inzulin termelését glükóz dependens módon (GLP-1, GIP)
Fokozódik a perifériás glükóz felvétel
Táplálék felvétel Az incretin hormonok felszabadulása Aktív GLP-1 és GIP DPP-4 inhibitor
Heloderma suspectum
Inaktív GLP-1 és GIP
Inzulin ß-sejt Hatékonyabb vércukor reguláció
Glükagon α-sejt
↓Glükagon
↓az α-sejt glükagon termelését glükóz dependens módon (GLP-1)
Csökken a hepatikus glükóz termelés
41
2-es típusú diabetes mellitusban olyan élettani állapot alakul ki, amely elősegíti a hyperglikaemia kialakulását: a béta-sejt mennyisége lecsökken, az inzulin produkció lecsökken és fokozódik a glükagon szint.
↑Glükagon α-sejt
↓Inzulin ß-sejt
Inzulin rezisztencia ↓Glükóz felvétel
Inzulin rezisztencia ↑Hepatikus glükóz termelés Hyperglikaemia VLDL↑ NASH
Zsír akkumuláció
Fokozott lipolízis
Nagymértékű zsírlerakódás az izomban / pankreászban Az intramyocellularis lipid tartalom jobban korrelál az inzulin rezisztenciával, mint a BMI-vel a derék42 csípő aránnyal és a teljes zsírmennyiséggel. A zsír oxidációja az izomzatban csökkent.
Genetikai tényezők
Inzulin rezisztencia
Szerzett tényezők •Obesitás •Ülő életmód •Öregedés, stb
Hyperinzulinaemia Kompenzált inzulin rezisztencia Normális glükóz tolerancia ß-sejt dekompenzáció Kóros glükóz tolerancia Genetikai tényezők
ß-sejt elégtelenség
Glükóz és/vagy lipotoxicitás
2-es típusú DM
43
Glükóz toxicitás ↑ Éhezési ↓ Inzulin szekréció
hepatikus glükóz termelés
↓ Inzulin hatás
Hyperglikaemia
Postprandiális glükóz szint fokozódás Progresszív hyperglikaemia spirál: a májban glükóz túltermelés, amit az izom nem vesz fel, és kóros a pankreász inzulin szekréciója
44
● Glükóz toxicitás ○ GLUT-4 aktivitás csökken ■ Glükóz transzport csökken ha az EC glükóz koncentráció magas □ Inzulin-dependens módon vagy a glükóz tömeghatása miatt
○ Hexózamin (glükóz → glükózamin-6-P) anyagcsere út fokozódása miatt ■ Rontja az inzulin kötődését a receptorhoz, és a glükóz transzportot (csökkenti ATP szintet)
● A diabetes korai fázisában az inzulin szekréció ↑, az izom oxidálja a zsírt → zsír akkumuláció → inzulin rezisztencia alakul ki (csökkent zsírégető kapacitás) ● Késői fázisban ↓ inzulin szekréció, ↑ FFA, ↑ VLDL ○ Nem érvényesül a karnitin gátlás a mitokondriumban ■ ß oxidáció fokozódik ■ Randle mechanizmus
○ Az inzulin rezisztencia tovább fokozódik 45
Lipotoxicitás
↑ Lipolízis ↑ FFA mobilizáció
↑ FFA oxidáció
↑ FFA oxidáció ↓ Inzulin szekréció
↑ glükoneogenezis
↓ glükóz felhasználás Hyperglikaemia 46
A trigliceridet a keringésben VLDL szállítja. A keringésben a HDL-ből származó koleszterin észtert a VLDL veszi fel, és a VLDL-ből a triglicerid foglalja el a koleszterin észter helyét a HDL-ben. A frissen képződött VLDL-ben az előbb említett mechanizmus zajlódik le a VLDL és LDL között. Az LDL-ből kis, denz, LDL alakul ki. A triglicerid transzfer fokozódása miatt nő a triglicerid szint. A koleszterin észter távozása után a HDL degradálódik és a vese kiválasztja, ezért a HDL szint alacsony lesz
47
● A lipid metabolizmus zavara ○ Emelkedett FFA és TG ○ Túlzott mennyiségű zsír lerakódása az izomban / pankreászban ■ Az izomban történő zsír lerakódása szorosabb korrelációt mutat az inzulin rezisztenciával, mint a BMI-vel, a csípő-derék aránnyal és teljes test zsírmennyiséggel ■ Az izom szubnormálisan alacsony aktivitással oxidálja a zsírt
48
● Lipid toxicitás (hosszú láncú Fatty acyl-CoA) ○ GLUT-4 gén expressziója csökken ○ Csökken az inzulin szignál transzdukció (GLUT-4 ↓) ○ Csökken az inzulin-mediált glükóz felvétel ○ Hexokináz gátlása (Csökken a glikogén szintézis) ○ A zsírsav metabolizmusból keletkező NADH segíti a glükoneogenezist ○ Randle hypothesis: A zsír oxidáció rontja glükóz metabolizmust
49
Inzulin rezisztencia, ß-sejt diszfunkció és hyperglycémia 2-es típusú diabetesben Pankreász β-sejt
Inzulin rezisztencia 3. Fokozott lipolízis
↑ plazma NEFA Csökkent inzulin termelés Alacsony a plazma inzulin szint 1. Fokozott hepatikus glükóz termelés
↑ TNFα Izom (PKC↑)
2. Csökken a glükóz transzport & csökken a GLUT-4 expresszió
Hyperglikaemia 50
[Az érett adipocyták: inzulinérzékeny, optimálisan tárolja a zsír és adiponectint szekretál, ami fokozza az inzulin szenzitivitást és anti-inflammatoros hatású]
Fokozott mennyiségű viscerális zsír A preadipocyták érett adipocytákká történő differenciációja nem megfelelő
↑IL1, IL6, TNF-α, FFA PAI-1, RAS, leptin, resistin ↓Adiponectin
Cytokinek szubsztrátok, hormonok
Endotél diszfunkció Gyulladás Inzulin rezisztencia
Hyperglikaemia Hypertenzió Dyslipidemia 51
Gének és környezet Pankreász sziget diszfunkció Inzulin rezisztencia izom, zsír, máj
Kóros glükóz érzékelés
(a glükagon szuppresszió hiánya)
Az inzulin rezisztencia nem megfelelő kompenzációja (nem megfelelő szekréció)
Kóros glükóz tolerancia 2-es típusú diabetes mellitus 52
Kiváltó faktorok • Inzulin rezisztencia gének • Inzulin szekrécióért felelős gének • Elhízás gének
Normális
Progressziót elősegítő faktorok • Elhízás • Táplálkozás (diéta) / környezeti toxinok • Aktivitás/kor
IGT
2-es típusú DM
ß-sejt dekompenzáció Hyperinzulinaemia és enyhe hyperglikaemia Fokozott inzulin szekréció: hyperinzulinaemia Inzulin rezisztencia 53
A 2-es típusú diabetes mellitus lefolyása Glükóz (mmol/l)
15
Relativ ß-sejt funkció (%)
DIAGNÓZIS
250
Éhezési glükóz
10 5
Inzulin rezisztencia
200 150 100 50 0
Inzulin szint A diabetes kialakulásának kockázata
Metabolikus szindróma Elhízás IGT
ß-sejt
elégtelenség
Nagyfokú hyperglikaemia
Diabetes
Makrovaszkuláris elváltozások
Klinikai jellegzetességek
Év
Postprandiális glükóz
Mikrovaszkuláris elváltozások -10
-5
0
5
10
15
20
Adapted from Type-2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center; 2000.
25
30 54
A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulása
A 2-es típusú diabetes mellitus kialakulása előtt már évekkel kimutatható az inzulin rezisztencia. A béta sejtek kezdetben kompenzálják az inzulin rezisztenciát, és a szérum glükóz szint a normális tartományban marad. Romlik az izom zsír oxidáló képessége, a zsír akkumuláció fokozódik a perifériás inzulin érzékeny szövetekben → inzulin rezisztencia ↑. Amikor a béta-sejt dekompenzáció kialakul és az inzulin szekréció csökken, postprandiális glükóz szint emelkedése következik be. Ezt követi az éhezési glükóz szint növekedése is. A növekvő szérum glükóz koncentráció tovább károsítja az inzulin szekréciót és az inzulin hatását (glükóz toxicitás). 55
Diabetes mellitus Hyperglikaemia
Túlzott mennyiségű FFA
Inzulin rezisztencia
Oxidatív stressz Protein kináz C aktiváció
Nitrogén monoxid ↓ Nitrogén monoxid↓ ↑ NF-κB aktiváció ↑ Endothelin-1 Angiotenzin-II ↑ Angiotenzin-II ↑ ↑ Aktivátor protein-1 Vazokonstrikció Gyulladás Hypertenzió Kemokin, cytokin vaszkuláris símaizom felszabadulás, Celluláris sejt növekedés adhézios molekulák
Atherogenezis
↓ Nitrogén monoxid ↓ Prosztaciklin ↑ PAI-1 ↑ Szöveti faktor Thrombosis Hypercoguláció Vérlemezke aktiváció Csökkent fibrinolízis 56
2-es típusú DM
IGT Hypertónia Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Magas LDL koleszterin, magas triglicerid és alacsony HDL koleszterin szint Abdominális elhízás Mikroalbuminúria Hypercoagulabilitás 57
A diabetes mellitus vaszkuláris szövődményei Makrovaszkuláris szövődmények
Agy (cerebrovaszkuláris betegségek) Tranziens ischemiás attack Cerebrovaszkuláris katasztrófa Kognitív funkció romlása Szív (koronária betegségek) Akut koronária szindróma Pangásos szívelégtelenség
Végtagok(perifériás vaszkuláris betegségek) Fekély Gangréna Amputáció
Mikrovaszkuláris szövődmények
Szem Retinopátia Cataracta Glaucoma
Vese (nephropátia) mikroalbuminúria → makroalbuminúria → vese elégtelenség
Idegek (neuropátia) Perifériás Autonóm 58
Mikrovaszkuláris szövődmények ● Diabeteses retinopátia
○ A 65 éves kor előtti vakság leggyakoribb oka a diabetes mellitus ■ A diabeteses retinopátia formái
□ Háttér (background) vagy nem proliferativ retinopátia □ Proliferativ retinopátia
● Diabeteses nephropátia
○ A glomerulus bazális membrán megvastagodása, glomerulosclerosis ○ A végstádiumvese leggyakoribb oka
● Diabeteses neuropátia
○ A diabetes mellitus a nem-traumás amputációk leggyakoribb oka ■ Disztális szimmetrikus polyneuropátia ■ Mono-neuropátia (perifériás, agyidegek) ■ Vegetatív neuropátia
59
Diabeteses retinopátia ● Háttér (background) vagy nem proliferativ retinopátia – a retinopátia legkorábbi stádiuma ○ Mikroaneurysmák ○ Intra-retinális vérzések ○ Macularis ödéma
● Proliferativ retinopátia – retinitis proliferans ○ Legsúlyosabb – látásvesztést okozhat ■ Retina leválás, retina vérzés
○ Neovaszkulárizáció – az erek az üvegtestbe nőhetnek bele
60
61
62
Diabeteses retinopátia
63
Diabeteses retinopátia
64
Cataracta
65
Diabeteses nephropátia ● Diabetes mellitus fennállása > 20 év – klinikailag bizonyított nephropátia ● Mikroalbuminúria a nephropátia első jele (30-300 mg albumin/24 hr) ○ ACE és angiotenzin receptor blokkolók kivédhetik
● Manifeszt nephropátia – albumin ürítés > 300 mg/24 hr ○ Általában hypertenzió is van
● A diabeteses vese elégtelenség kialakulását és progresszióját ronthatja ○ Hypertenzió ■ Szisztolés >135 Hgmm, diasztolés > 85 Hgmm
○ Hólyagürítési zavarok: hydronephrosis és fertőzések kialakulásához vezet ○ Egyéb húgyúti fertőzések és obstrukciók ○ Nephrotoxikus gyógyszerek szedése ■ NSAID, krónikus analgetikum abusus, radiocontrast anyagok
66
● Diabeteses nephropátia ○ I. stádium
■ Hyperfiltráció – vese hypertrophia, GFR 20-50% növekedés
○ II. stádium (3-5 év)
■ Normoalbuminúria, GBM vastagodás, normális GFR
○ III. stádium (6-15 év)
■ Mikroalbuminúria – incipiens nephopátia, mesangialis akkumuláció, GFR csökkent
○ IV. stádium (15-25 év)
■ Hypofiltráció – nephropátia, GFR csökkent (10ml/min/év), proteinúria, se kreatinin fokozott, hypertenzió
○ V. stádium (25-35 év)
■ Végstádium vese (GFR < 10ml/min/év), proteinúria, se kreatinin fokozott, hypertenzió 67
Diabeteses nephropátia
68
Diabeteses neuropátia ● A diabetesben szenvedők 60-70% -t érinti ○ Szenzoro-motoros perifériás neuropátia ■ Szimmetrikus, disztális, bilaterális, a felső/alsó végtagokra lokalizálódik □ Kesztyűujj-szerűen jelentkező érzéketlenség, zsibogás vagy égető, tűszúrás-szerű fájdalom. A progresszió eredményeként a protektív szenzoros funkció elvész □ Diabeteses láb (metatarus rendellenesség (kalapács lábujj), fekély, gangréna)
■ Mono-neuropátia ■ Diabeteses amyotrophia
69
Diabeteses neuropátia 70
71
○ Autonóm neuropátia ■ Gastroparesis diabeticorum □ Hasi distensio/puffadás evés után
■ Diabeteses diarrhoea □ GI-s stasis miatt szekunderen alakul ki (baktérium dysbiosis)
■ Neurogén hólyag (detrusor paresis) □ Gyakori vizelés, incontinencia vagy retenció
■ Csökkent cardiovaszkuláris reflex válaszok □ Orthostatikus hypotenzió, fixált tachycardia, légzési arritmia eltűnése, fixált hypertenzió
■ Impotencia □ Keringési és idegrendszeri abnormalitások miatt
■ Láb (neuropátiás) problémák 72
● A diabeteses neuropátia pathogenezise ○ Anyagcsere ok ■ Polyol anyagcsere út ↑: aldolase reductase - sorbitol - myoinositol és taurin képződés
○ Ischemiás ok ■ Csökkent endoneurális véráramlás és idegi ischemia
○ Oxidatív stressz miatt – mértéke korrelál a hyperglycaemiával ■ A két fenti mechanizmus konvergál az oxidatív stressz elméletben □ A glükóz sorbitollá és fruktózzá alakulásának eredménye a NADPH és NAD+ raktárak depléciója - sejt érzékennyé válik a reaktiv oxigén gyökökkel szemben □ Az ischemia reaktív oxigén gyökök felszabadulást okozza
○ Neurotrophikus faktorok hiánya miatt ■ Neurotrophikus faktorok hiánya (NGF, neurotrophin-3) 73
Lelassul az ideg vezetési sebessége
74
Fibrinogen (oxidáció, kereszt kötés kialakulás, aggregáció), fibrin lerakódás. Apoprotein oxidáció, LDL aggregáció. Collagen oxidáció; kereszt kötés, artériafal keményedés NO. inaktiváció; vazospazmus; ONOO- képzés
Protein
ROS
Lipid
LDL oxidáció és fokozott felvétel (makrophag) cytotoxicitás, endoteliális károsodás
DNS Mutáció gén expresszió változás
75
76
77
Mikrovaszkuláris betegségek diabetesben Retinopátia
21%
Nephropátia
18%
Erectilis diszfunkció
20%
A. dorsalis pedis pulzus hiányzik
13%
Ischemiás bőr elváltozások (láb)
6%
Abnormális vibrációs küszöb (láb)
7% 78
Makrovaszkuláris betegségek ● A diabeteses betegek kb 80%-a hal meg kardiovaszkuláris betegségben ○ Koronária betegség ■ Akut koronária szindróma ■ Csendes ischemia (a nem diabetesekhez viszonyítva 2-3x ↑ MI)
○ Cerebrovaszkuláris betegség ○ Perifériás érbetegség ■ Okklúzív: láb ■ Ischemiás: vese artéria stenosis
79
○ Hypertenzió ■ 1-es típusú diabetes mellitus: A hypertenzió a nephropátia diabeticorum eredményeként (30 %) alakul ki ■ 2-es típusú diabetes mellitus: A hypertenzió része a metabolikus szindrómának. Nephropátia diabeticorum előfordulása: 15-20%
○ Pangásos szívelégtelenség ○ Atherosclerosis
80
Multiplex kardiovaszkuláris rizikó tényezők szerepe a makrovaszkuláris károsodás kialakulásában Cigarettázás Az atherosclerosis családi előfordulása Dyslipidemia Hypertenzió Centrális típusú elhízás Hyperglikaemia Hyperinzulinaemia/inzulin rezisztencia
Etiológia Dyslipidemia Hypertenzió Centrális elhízás
Atherosclerosis
Hyperglikaemia Inzulin rezisztencia Hyperinzulinaemia Cigarettázás
Kardiovaszkuláris betegség
81
Inzulin rezisztencia szindróma és kardiovaszkuláris kockázat Metabolikus szindróma Hypertenzió, obesitás, koronária betegség, és diabetes inzulin rezisztenciával kapcsoltan
Hyperglikaemia
Genetikai
Hypertenzió
Elhízás Inzulin rezisztencia Testmozgás hiánya
Dyslipidemia
Cardiovaszkuláris kockázat
Thrombosis kockázat
Mikroalbuminúria
82
Makrovaszkuláris betegség 2-es típusú diabetesben Cerebrovaszkuláris betegség
Fatális stroke kockázata: 2–3 x
7% Fatális szívbetegség kockázata: 2–4 x
Abnormális ECG
18%
Hypertenzió
35%
Claudicatio intermittens
4.5%
Amputáció kockázata: 15 x
83
Diabeteses ketoacidózis és kóma
84
Diabeteses ketoacidózis ● Nem (megfelelően) kezelt 1-es típusú diabetes mellitusban vagy ritkán súlyosan dekompenzált 2-es típusú diabetes mellitusban alakulhat ki ● A diabeteses ketoacidózis kialakulásához vezet ○ Az 1-es típusú diabetes első megjelenése idősebb betegben ○ Inzulin hiánya vagy az inzulin nem megfelelő adagolása ○ Az inzulin ellenes hormonok növekedése ■ Katekolaminok, kortizol, glükagon, & GH
○ Intercurrens fertőzés – stressz
■ ↑ a glükagon és glükokortikoid termelés - ↑ glükoneogenezis ■ ↑ az adrenalin és noradrenalin termelés - ↑ glikogenolízis
○ Éhezés
85
● A diabeteszes ketoacidózis két fő jellemzője ○ 1.Kompenzálatlan ozmotikus diuresis ■ Volumen depléció (6.5 liter)
□ Nausea és hányás □ Hiányos per os folyadék felvétel
■ Hyperozmoláris állapot
□ A vesén keresztüli folyadékvesztés miatt másodlagosan alakul ki □ Súlyosbítja: izzadás, hányás és kálium vesztés
■ Elektrolit vesztés
□ ICF/ECF elektrolit zavarok □ Vizelet elektrolit vesztés
○ 2.Ketogenezis – korlátlan ketontest képzés és csökkent felhasználás □ Szérum ketontest szint:10-20 mM □ Acidózis, pH 6.8-7.3 □ HCO3 < 15 mmol/L
86
87
Diabeteses ketoacidózis
88
89
90
Tünetek és szimptómák diabeteses ketoacidózisban ● Tünetek – diabeteses ketoacidózis ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
Hypotermia Kussmaul légzés Acetonos lehelet Dehydráció Hyporeflexia Akut has Stupor (enyhe – manifeszt kóma) Hypotonia és hypotenzió Koordinálatlan szemmozgások
● Szimptómák – diabeteses ketoacidózis ○ ○ ○ ○ ○
Anorexia, nausea, hányás Abdominális fájdalom Dyspnoe Myalgia Fejfájás
91
Nem-ketotikus hyperozmoláris kóma ● Más elnevezés szerint: hyperglikaemias hyperozmoláris kóma ● Akut, életveszélyes, magas mortalitással járó anyagcsere zavar ○ Idős betegekben fordul elő, ismert 2-es típusú diabetes mellitus vagy eddig nem diagnosztizált diabetes mellitus esetén
● Inzulin jelen van és elegendő hogy meggátolja a ketoacidózist ● Súlyos hyperglikaemia ○ Plazma vagy szérum ozmolalitás magas (> 340 mOsm) ○ Súlyos dehydráció (Átlagos folyadékvesztés 9 liter)
● Fokális neurológiai jelek előfordulnak (cerebrovaszkuláris katasztrófát utánozhat: hemisensoros deficit, hemiparesis, aphasia, görcsök) ● Enyhe konfúzió, letargia 92
93
Miben különbözik a nem-ketotikus hyperozmoláris kóma a diabeteses ketoacidózistól? ● Fontosabb kórélettani jellegzetességek nem-ketotikus hyperozmoláris kómában ○ A betegek idősek: 60 év vagy felette ○ Kialakulását hosszabb nem kompenzált ozmotikus diuresis előzi meg ○ Nagyobb mértékű a volumen depléció ○ Az acidemia (pH > 7.3) és ketosis enyhébb ○ Magasabb a mortalitás: gyakran 30-50%, elsődlegesen vaszkuláris ok vagy fertőzések miatt ○ 2-es típusú diabetesben fordul elő ■ Gyakran az enyhe vagy nem felismert formákban
94
A diabetes mellitus 95
A diabetes mellitus hosszú távú laboratóriumi követése Hemoglobin A1c (HbA1c) •A hemoglobin α lánc nem-enzimatikus glikozilációja •A teljes hemoglobin %-ban kifejezve (normális 4-6%) •Az elmúlt 2-3 hónap vér glükóz koncentrációjáról ad felvilágosítást. Akut táplálékfelvétel nem hat rá •A HbA1c meghatározás előnyei •Objektíven tükrözi a terápiát és a beteg glükóz anyagcseréjét •Nem manipulálható rövid távon
Irreverzibilis (hetek alatt)
Reverzibilis (hetek alatt) Schiff bázis
Amadori termék pl: HbA1c
Glikozilációs végtermék pl: bazális membrán 96
Retinopátia
15 13 Relatív rizikó
11
Nephropátia
9 7 5
Neuropátia
3 1 7
8
9 10 HbA1c, %
11
Diabetes Control and Complication Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
12
97
98
99
Diabetes a nem kaukázusi népességben
Fokozott genetikai prediszpozíció Fokozott viscerális obesitás
Cytokinek szubsztrátok, hormonok ß-sejt diszfunkció
Fokozott inzulin rezisztencia
Kóros glükóz tolerancia 2-es típusú diabetes mellitus 100
Metabolikus szindróma ● Metabolikus eltérések csoportja; együttes előfordulásuk hajlamosít diabetes mellitusra, szív- és érrendszeri megbetegedésekre. A metabolikus szindrómát jellemzője: ○ Abdominális obesitás ○ Atherogén dyslipidemia: hypertrigliceridemia és alacsony HDL szint ○ Vérnyomás ≥ 130/85 mmHg ○ Inzulin rezisztencia vagy glükóz intolerancia vagy inzulin rezisztencia szindróma ○ Prothrombotikus állapot ■ Emelkedett fibrinogen és plazminogen aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) ■ Pozitív korreláció a PAI-1 és plazma triglicerid szint között 101
○ Proinflammatoros állapot ■ Emelkedett C-reactiv protein (CRP) CRP megtalálható az atherosclerotikus plakkban
□Gátolja az NO képzést □Stimulálja az adhéziós molekulák expresszióját az endotél sejten
● A második világháború előtt a metabolikus szindróma ritkán fordult elő, ma átlagos előfordulása – 25%
102
103
104
Inzulin rezisztencia
Elhízás
↑
Éhezési inzulin Éhezési glükóz
↑
Testtömeg index Derék/csípő
Metabolikus szindróma HDL ♂ < 1 mmol/l; ♀ < 1.3 mmol/l TG > 1.7 mmol/l LDL > 2.6 mmol/l
↓ TG,apoB,LDL-c ↑ HDL koleszterin
Lipidek
Vérnyomás
Szisztolés Diasztolés
↑
Centrális elhízás ♂ ≥ 94-102 cm ♀ ≥ 80-88 cm Éhgyomri vércukor ≥ 5.6 mmol/l HBA1C > 6.5 % Vérnyomás ≥ 130/80 Hgmm
105
106
Hypoglikaemia
107
A hypoglikaemia hormonális regulációja Glükóz (mmol/l)
< 4.4
< 3.9
< 3.3
Válasz
Inzulin ↓
A választ mediálja Alacsony vércukor szint, A keringő katekolaminok α adrenerg hatása A pancr. ß sejtek szimpatikus beidegzése
hatás ↓ glükóz felvétel (izom és zsír) ↑glikogenolízis (máj) ↑glükoneogenezis (máj & vese) ↑ lipolízis (zsírszövet)
Az vegetatív idegAlacsony vércukor szint rendszer aktiválódik
↓ inzulin szekréció, ↑ glükagon szekréció, ↑ glikogenolízis (máj & izom), ↑ glükoneogenezis (máj & vese), ↑ lipolízis (zsírszövet)
Éhség ↑
Paraszimpatikus rendszer
Táplálkozás
Glükagon ↑
Alacsony vércukor és inzulin szint ↑ glikogenolízis (máj), A keringő katekolaminok ß adrenerg hatása ↑ glükoneogenezis (máj) A pancr. α sejtek szimpatikus beidegzése
GH ↑
Alacsony vércukor szint
↑ lipolízis antagonizálja az inzulin hatást az izomban
ACTH, kortizol ↑
Alacsony vércukor szint
↑ lipolízis és izom lebomlás 108
A hypoglikaemiák osztályozása Éhezési hypoglikaemia
Postprandiális hypoglikaemia
Alacsony inzulin szinttel Alkohol Endokrin zavarok Máj funkció csökkenés / elégtelenség Vese funkció csökkenés / elégtelenség Szeptikus shock Terhesség Tumorok Veleszületett szénhidrát anyagcsere zavarok
Strukturális / organikus Táplálkozási Korai 2-es típusú diabetes mellitus
Magas inzulin szinttel Inzulin hatása diabeteses betegekben Hypoglikaemia factitia Autoimmun hypoglikaemia Pentamidine Inzulinoma
Funkcionális vagy „reaktív” hypoglikaemia Idiopátiás postprandiális szindróma 109
Éhezési hypoglikaemia alacsony inzulin szinttel ● Alkohol (csökken a májban a glükoneogenezis, de nem a glikogenolízis) ○ Az éhező, a fokozott testmozgást végző vagy az alkoholra érzékeny egyénekben, az alkohol fogyasztás után 12-24 órával hypoglikaemia alakulhat ki (a glikogén raktárak kimerülnek) ○ Az alkohol metabolizmusa előnyt élvez és ezért károsodik a tejsav (a glükoneogenezis szubsztrátja) felvétele a májsejtekbe (nincs glükoneogenezis) ○ A hypoglikaemia neuroglikopéniás tüneteinek felismerését az alkohol intoxikáció tünetei megnehezíthetik
110
● Endokrin zavarok (a glükoneogenezis és/vagy a glikogenolízis károsodása)
○ Mellékvese elégtelenség (primer vagy másodlagos), hypopituitarizmus (az ACTH és GH hiánya miatt), izolált növekedési hormon hiány (nagyon ritka), hypothyreózis vagy izolált glükagon hiány (ritka), és szimpatikus idegrendszer zavara
● A máj funkció csökkenése / elégtelensége
○ Előrehaladott máj elégtelenségben a glikogén raktárak kimerülnek vagy nem megfelelő a glükoneogenezis
● A vese funkció csökkenése / elégtelensége
○ Az inzulin a vesén keresztül választódik ki ○ Diabetesben az inzulin dózisát helyesen válasszuk meg, hogy megelőzzük a hypoglikaemia kialakulását! 111
● Szeptikus shock
○ Hypoglikaemia kialakulhat a csökkent glükoneogenezis miatt
● Terhesség
○ Csökken a glükoneogenezis, mert csökkent szubsztrátum ellátás (a magzat ellátására fordítódik) és/vagy csökken a tápanyag felvétel
● Tumorok
○ Nagy mesenchymalis tumorok IGF-2 szekretálnak, vagy a tumor igénye olyan nagy, hogy a máj/vese nem képes glükózzal ellátni
● Veleszületett szénhidrát anyagcsere zavarok
○ Éhezési hypoglikaemia újszülöttekben glikogén tárolási betegség esetén, vagy a glükoneogenezis enzimrendszerének zavarai miatt (ritka és a születés utáni napokban jelentkezik) 112
Éhezési hypoglikaemia magas inzulin szinttel ● Inzulin hatása miatt alakul ki diabeteses betegekben
○ Ez a hypoglikaemia leggyakoribb oka, az inzulin ellátás és az inzulin igény közötti egyensúly felbomlása miatt alakul ki.
■ Inzulin túladagolás ■ Rosszul adagolt inzulin szekréciót fokozó gyógyszer ■ Nem megfelelő táplálék felvétel vagy túlzott fizikai aktivitás ■ Károsodik a kontra inzuláris (glükóz ellenregulációs) mechanizmus □ Csökken a glükagon válasz 1-es típusú diabetes mellitusban, az autonóm neuropátia miatt károsodik a katekolamin válasz
■ Hypocortizolizmus (1-es típusú diabetes mellitus + autoimmun primer mellékvese elégtelenség) ■ Gastroparesis (kóros gyomor ürülés + autonóm neuropátia) ■ Terhesség ■ Vese elégtelenség (csökkent inzulin degradáció és csökken a glükoneogenezis a vese kéreg állományban)
113
Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulása után hypoglikaemiában megszűnik a glükagon vércukorszint emelő hatása.
114
2-es típusú diabetes mellitusban a rossz terápia miatt ismételt hypoglikaemia alakulhat ki. Az autonóm reguláció elégtelensége miatt hypoglikaemiás circulus vitiosus fejlődhet ki.
115
○ 1-es típusú diabetes mellitus: jól beállítottakon is előfordul (nocturnalis hypoglikaemia) ○ 2-es típusú diabetes mellitus: orális inzulin secretagogok vagy inzulin adás után ■ Sulfonylurea (inzulin szekréció fokozó gyógyszer) vesén át választódik ki, ezért idős, rossz vesefunkciójú egyénekben hypoglikaemia alakulhat ki
● Hypoglikaemia factitia ○ Inzulin vagy orális inzulin szekréció fokozó gyógyszer bevétele/adása tévedés, öngyilkosság vagy gyilkosság esetén
116
● Autoimmun hypoglikaemia (rendkívül ritka) ○ Inzulin autoellenanyagok kötődnek a táplálkozás után szekretált inzulinhoz. A táplálkozás után 3-4 órával hypoglikaemia alakulhat ki, amikor az inzulin-ellenanyag komplex disszociál ○ Inzulin receptor kötődő stimuláló ellenanyagok
● Pentamidin (a Pneumocystis carinii pneumonia kivédésére/kezelésére AIDS-ben) ○ A pentamidin a ß sejtek direkt károsítása révén hyperinzulinaemiát (és hypoglikaemiát) okozhat. Az akut károsodást és a ß sejtek destrukcióját követően viszont hyperglikaemia alakulhat ki. 117
● Inzulinoma (ritka) (Férfi:Nő 8:1) ○ Majdnem az összes inzulinoma a pankreászban található; 90%ban szoliter és benignus (és mint a multiplex endokrin neoplasia szindróma 1 típusának részjelensége)
118
Postprandiális hypoglikaemia ● Strukturális / organikus ○ Táplálkozási
■ A gyomor tartalom gyors ürülése (gyomor sebészet) a vékonybélbe → inzulin szint gyors emelkedése (a vagus és az enteropeptidek hatása miatt) → hypoglikaemia
○ 2-es típusú diabetes mellitus korai fázisa
■ Korai 2-es típusú diabetes mellitusban, az inzulin szekréció első fázisa hiányzik, a második fázis viszont gyakran elnyújtott: 3-5 óra múlva ez a fokozott inzulin szekréció hypoglikaemiát okozhat
● Funkcionális vagy „reaktív” hypoglikaemia
○ Idiopátiás postprandiális szindróma (kizárásos alapon)
■ A táplálék elfogyasztása után néhány órával jelentkeznek a tünetek: szédülés, fejfájás, gyengeség, koncentráció csökkenése, és remegés 119
Az autonóm idegrendszer tünetei (glükóz < 3.6 mmol/l) Szimpatikus & adreno-medulláris
Tremor, szorongás, palpitáció, sápadtság
Paraszimpatikus
Éhség, verejtékezés (diaphoresis), paresztézia
Neuroglykopéniás tünetek (glükóz < 2.8 mmol/l) Glükóz < 2.8 mmol/l
Glükóz < 1.7 mmol/l
Irracionális vagy kontroll nélküli magatartás Gyengeség, elkent beszéd, homályos látás, csökkent kognitiv funkció (letargia, konfúzió) reakció idő, koncentráció, nagyfokú gyengeség és somnolencia Teljesen zavart viselkedés Eszméletvesztés (kóma) vagy képtelenség felébreszteni Görcsök Halál is bekövetkezhet
120
Hypoglikaemiára adott válasz
121
