A daganat ellenes gyógyszeres kezelés elvei: kemoterápia, célzott kezelés Az emlőrák korszerű kezelése napjainkban
Dr. Tőkés Tímea SE I.sz. Belgyógyászati Klinika, Onkológiai Részleg Budapest, 2015.10.26
Epidemiológia Világszerte minden évben több, mint 1 millió esetet diagnosztizálnak Minden 7. nőnél kialakul!!!
• Mo.-n évi 7500 új, halálozás 2300 • Incidenciája a kor előrehaladtával nő • Férfiemlőrák közel 1%
Emlőrák magyarországi szűrése • 45-65 éves nők • 2 évente rtg mammográfia • 5-7% visszahívás – 1-2% malignus daganat – Nagyrészt DCIS – Korai stádium! De csak 40 -45 %-os megjelenés
70%-os megjelenés 30%-al csökkentené a mortalitást!!
Tumor növekedés és észlelhetőség
Ráksejtek száma
1012
Diagnosztikus küszöb (1cm)
109
idő Nem detektálható
de már áttétet képez!!!
Detektálható
Klinikai észlelhetőség
Halálos tömeg
Stádiumok
Korai vs. metasztatikus emlőrák
Korai
Metasztatikus
5-éves túlélési ráta:
5-éves túlélési ráta:
•Kezeléssel >80%
•Kezeléssel 15%
A kezelés célja:
A kezelés célja:
•Daganatot eltávolítani
•Progressziómentes időszak nyújtása
•Kiírtani a mikrometasztázisokat
•Túlélés meghosszabbítása
•Megelőzni a kiújulást
•Tüneti kezelés (palliáció)
•... vagyis lehetőség szerint meggyógyítani a beteget
•Életminőség fenntartása
Klinikai onkológus Sugár
Sebész
terapeuta
Patológus
A BETEG
Klinikai pszichológus
Radiológus
Intervenciós radiológus Nukleáris medicina szakorvos
Mire alapozza döntését az onkoteam? Képalkotó diagnosztika
Patológiai lelet Molekuláris patológiai adatok Tumor BIOLÓGIAI viselkedése
Beteg teljesítménystátusa Kísérő betegségek betegpreferencia Bizonyítékokon alapuló orvoslás
Guideline-ok
Költséghatékonyság Finanszírozási kérdések Dank, 2007
-primer tumor ellátása -axilláris nyirokcsomó -metastasectomia
Sentinel vs. ABD
Sebészeti ellátás
Gyógyszeres kezelés - Szisztémás kontroll - PST/Adjuváns/Palliatív
Irradiáció - lokoregionális kontroll - adjuváns - palliatív besugárzás
Szisztémás terápia célja • Neoadjuváns kezelés – Down-staging, szervmegtartó műtétek elősegítése – In vivo teszt
• Adjuváns kezelés – Mikrometasztázisok pusztítása – OS, RFS, PFS növelése
• Palliatív ellátás – Életmentés, – Minőségi túlélés
Gyógyszeres kezelés • Kemoterápia – ún. „klasszikus” ellátás
• Hormonterápia – Célzott kezelések előfutára – Hormonérzékeny daganatok tartós, évekig tartó kezelésére
• Célzott kezelések – Individuális, személyre szabott terápia – bázisa: célzott molekuláris diagnosztika – patológia diagnosztika fejlődése tette lehetővé
Kemoterápia története I.
DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653
Kemoterápia története II.
DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653
Citotoxikus szerek • Előny: közvetlenül a sejtproliferációra, az osztódó sejtekre hatnak, • Hátrány: nem szelektívek a daganatsejtekre
• A kezelés során maximálisan tűrt adagokban juttatják őket a szervezetbe, ezért alacsony terápiás indexük miatt [toxikus dózis (LD50)/terápiás, effektív dózis (ED50)] gyakran fejlődnek ki súlyos mellékhatások a szervezet folyamatosan megújuló sejtpopulációiban (csontvelő, gastrointestinalis rendszer). • Mivel a folyamatos gyógyszeradagolás halálos csontvelőkárosodáshoz vezet, ezért intermittáló kezelést alkalmaznak, kellő időt adva a gazdaszervezet gyorsan osztódó szöveteinek a regenerálódáshoz.
Citotoxikus szerek támadáspontja DNS szintézis
Az alkilezőszerek kovalens kötéssel kapcsolódnak a DNS-hez, annak nukleofil jellegű csoportjaihoz a guanin, citozin, valamint adenin nukleotidokon.
Antimetabolitok szerkezetileg nagyon hasonlítanak a normál anyagcsere metabolitokhoz, a sejtanyagcsere valamelyik pontján kifejtett gátlás révén fejtik ki daganatellenes hatásukat
DNS
Alkiláló szerek Komplexképző antibiotikumok
transzkripció
Duplikáció Mitózis
Sejt szint Interkaláció Topoizomeráz gátlók: a DNS-hez interkaláció útján kötődnek, stabilizálják a DNS-topoizomeráz komplexet, illetve gátolják magát a topoizomeráz enzim működését – a DNS fragmentálódik
Osztódási orsó gátlói Lehetetlenné teszik a mitotikus orsó szabályos felépülését, megállítják a proliferáló sejtet a
Sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek • • • •
Célpont: a malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok Nem okoznak közvetlen sejtkárosodást A rosszindulatú növekedéshez szükséges folyamatokat gátolják A terápia molekuláris célpontja pontosan meghatározott – a tumorok növekedését a sejtosztódás gátlásával – vagy közvetve, a tumor környezetének befolyásolásával akadályozzák.
• Mellékhatás spektrum eltérő! - bőrtünetek, hasmenés, immunszuppresszió • A gyógyszer és a célmolekula között a kötés reverzibilis, ezért általában a terápiás gyógyszerszint folyamatos fenntartása szükséges, és alkalmazható is, a gazdaszervezet kisfokú károsítása miatt. A kumulálódó enyhe toxicitás esetenként súlyos tünetekhez vezethet. Hormonterápia
Monoklonális antitest terápia
Tirozinkináz inhibitorok
Pillanatnyilag több mint 1000 célzott terápiára alkalmas szer ismert. Legalább négyféle mechanizmus Receptorok
Angiogenesis inhibitorok
Immunoterápiák vakcinák
Szignál transzdukció inhibitorok – jelátviteli utak
Biomarkerek szükségessége predikció
monitorozás
prognosztika
De a tumor heterogén Primer és metasztatikus eltérő is lehet
Prognosztikai faktorok?
Tumor jellemzők •Pozitív axillaris nycs.-k száma
Biológiai markerek •
Ösztrogén/progesteron receptorok
•
HER2 overexpresszió
•Tumor mérete •Limfatikus és vaszkuláris invázió •Hisztológiai tumor típus •Hisztológiai grade
Prediktív és prognosztikus markerek
• Várható terápiás válasz: hormonreceptor expresszió ER és PR, HER-2, Ki-67, claudin
• Várható klinikai kimenetel: TNM, axilla, hisztológiai csoport, differenciáltság, HER-2, mutáns p53, proliferációs markerek pl. Ki-67, claudin, E-cadherin, CK 5/6
Molekuláris szubtípusok
SZUBTÍPUS Luminal A Luminal B/ proliferatív Luminal B/ Her2-pozitív HER2-pozitív (non-luminal) Tripla negatív
ER + + + -
PR magas alacsony bármely -
Her2 + + -
Ki-67 alacsony magas bármely bármely bármely
Sandhu et al., Microarray-Based Gene Expression Profiling For Molecular Classification of Breast Cancer and Identification of New Targets for Therapy
50 éve töretlenül fejlődő hormonterápia • Antiösztrogén terápia • Aromatázinhibitorok • Korszerű GNRH analógók • Egyszerű naponta per os • Vagy havi és háromhavi injekciózás • Mellékhatások csökkentése
Antiösztrogének • •
Nem szteroid: tamoxifen, toremifen Szteroid: fulvestran
• • •
Tamoxifen Az antiösztrogének sikervegyülete Szelektív ösztrogénreceptor gátló (SERM).
•
A SERM típusú vegyületek (tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen) jellegzetessége, hogy szemben a tiszta antiösztrogénekkel (fulvestran), nem csupán ösztrogén ellenes, hanem szerv-, szövet- és receptortípustól függően ösztrogénhatással is rendelkeznek. – a tamoxifen az emlőszövetben az ER-n keresztül csökkenti a növekedési faktorok, és az angiogén faktorok termelődését. – A csont, endometrium és a máj szöveteiben a tamoxifen ösztrogénszerű hatásokkal rendelkezik, így nem okoz osteoporosist, mint a fulvestran, de számolnunk kell az endometrium hypoplasia, és a carcinoma veszélyével. – A lipidprofilt kedvezően befolyásolja, a cardiovascularis megbetegedéseket csökkenti (bár hosszabb adagolás után növeli a thromboemboliás epizódok számát).
Aromatázgátlók •
nem szteroid, reverzibilis –
•
szteroid, irreverzibilis –
•
letrozol, anastrozol exemestan
Hatásmechanizmus: az ösztrogén bioszintézis gátlása – Szöveti szinten: ovarium granulosasejtjei, posztmenopauzában a zsírszövetre – + blokkolják a daganatban a lokális ösztrogénszintézis is.
• •
• •
A szteroid szerkezetű aromatázgátlók (I-es típus) irreverzibilisen kötődnek az enzim szubsztrátkötő helyéhez, a kötődés specifikus és hosszan tartó. A nem szteroid típusú enzimgátlók (II-es típus) reverzibilisen gátolják az aromatáz enzimkomplexbe tartozó citokróm P450-et. Ma már az aromatázgátlók harmadik generációja van forgalomban. Az aromatázgátlókat sikerrel alkalmazzák emlőrák adjuváns kezelésében, mivel hatékonyságuk a tamoxifennel vetekszik, metasztatikus emlőrák kezelésében pedig eredményesebbnek is bizonyultak a tamoxifennél (ATAC Trial)
GnRH analógok • goserelin, • leuprorelin • A GnRH (LHRH)-agonisták alkalmazása az ovarium gátlása révén szintén az emlőrák progressziója ellen hat. • ER-pozitív daganatokban ugyanolyan hatásosnak bizonyultak, mint a sebészi ovariumablatio, azonban az ovarium gátlásának irreverzibilitása általa kiküszöbölhető. • A tamoxifennel együtt : maximális ösztrogéndepléció érhető el terápiás válasz és a tünetmentes túlélés is szignifikánsan nő.
1970
• CMF (Bonadonna) • cyclophosphamid, methotrexat, fluorouracil
1980
• Antracyclinek • doxorubicin, epirubicin
1990
• Taxánok • paclitaxel, docetaxel • HER-2 ellenes célzott terápia
2005
Az emlődaganatok 25%-a HER-2 pozitív
Pathológiai diagnosztika Overexpresszió (protein)
IHC
Génamplifikáció (DNS)
FISH
A klinikai vizsgálatoktól a klinikai gyakorlatig ...
EU/US törzskönyv: HER2-pozitív EBC3
US törzskönyv: HER2-pozitív MBC1
1998
2000 EU törzskönyv: HER2-pozitív MBC2
EBC, early breast cancer MBC, metastatic breast cancer MGC, metastatic gastric cancer
2006
Herceptin SC EMA törzskönyv: EMA törzskönyv: HannaH Herceptin SC Konkurrens Herceptin 7,8 EBC/MBC5 publikációk + CT EBC5
2010 EU/US törzskönyv: HER2-pozitív MGC4
2011
2012
2013
EMA törzskönyv: Neoadjuváns-adjuváns Herceptin EBC6
1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005; 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 4. Bang Y-J, et al. 2010; 5. Perez EA, et al. 2011; 6. Gianni L, et al. 2010 7. Jackisch C, et al. 2012; 8. Ismael G, et al. 2012
HER2 ellenes célzott terápia 1. Áttétes emlőrák kezelése - addig míg hatásos, illetve mellékhatások is határt szabhatnak. Túlélés drasztikus növekedése! 2. Korai emlőrák adjuváns kezelése egy évig
3. Neoadjuváns trasztuzumab – pCR arány nő!
Mellékhatások: szívizom károsodás Szív UH kontroll
Új trastuzumab indikáció: neoadjuváns kezelés
Új alkalmazás: szubkután trastuzumab
HER2-ellenes antitest terápia újdonságai Új hatóanyag és hatásmechanizmus: pertuzumab
Új entitás és hatásmechanizmus:
T-DM1
Randomizált, nyílt, fázis III-as, non-inferiority vizsgálat az SC és IV Herceptin farmakokinetikájának, hatásosságának és biztonságosságosságának összehasonlítására HER2-pozitív eBC (neo)adjuváns kezelésében
IV Herceptin
Követés: 24 hónap
R 1:1
18 ciklus 1 év
HER2-pozitív eBC (N = 596)
Műtét
SC Herceptin
pCR
Klinikai stádium: Ic - IIIc (közte IBC is)
Neoadjuváns
Docetaxel 75
mg/m2
Adjuváns
FEC
Herceptin IV
Herceptin SC
500/75/500
6 mg/kg q3w
600 mg/5 mL q3w (fix dózis)
(8 mg/kg bev. dózis)
Elsődleges végpontok: Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben ... •Farmakokinetika: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin szérum koncentráció (Ctrough ) •Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pCR az emlőben Ctrough = legalacsonyabb se. koncentráció IBC = inflammatory breast cancer, pCR =pathological complete response
Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; Jackisch C, et al. EBCC 2012
Injekció helye humán rekombináns hialurinidázzal és anélkül Injeckció rHuPH20 nélkül
Beadás előtt
Azonnal a beadás után
Injekció + rHuPH20 2000 U/mL
Beadás előtt
Azonnal a beadás után
HannaH: ≥ Grade 3 mellékhatás profil: Hasonló SC vs. IV incidenciák Herceptin IV n=298 N (%) 155 (52.0)
Herceptin SC n=297 N (%) 154 (51.9)
266
242
110 (36.9)
105 (35.4)
Emésztőrendszeri mellékhatások
19 (6.4)
17 (5.7)
Infekciók
15 (5.0)
20 (6.7)
Nemi szervi és emlő elváltozások
12 (4.0)
12 (4.0)
Általános tünetek és alkalmzás helyi reakciók
11 (3.7)
8 (2.7)
Bőr és szubkután szöveti elváltozások
12 (4.0)
7 (2.4)
Vascularis mellékhatások
6 (2.0)
11 (3.7)
Vizsgálatok
7 (2.3)
5 (1.7)
Csont és izomrendszeri, kötőszöveti mellékhatások
6 (2.0)
6 (2.0)
Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
8 (2.7)
3 (1.0)
Anyagcsere és táplálkozási zavarok
8 (2.7)
3 (1.0)
Idegrendszeri tünetek
6 (2.0)
4 (1.3)
Betegek száma: legalább egy mellékhatással Összes mellékhatás száma Hematológiai mellékhatások
Csak >2%-os incidenciák!
1. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; 2. Jackisch C, et al. EBCC 2012;
HannaH: Átlagos IV. és SC. alkalmazási időtartamok
90,5/42,9 perc vs. 3,3 perc!
A Herceptin SC várhatóan optimalizálja, de akár csökkentheti is az egészségügyi források felhasználását. Pivot X. et al. ESMO 2012, 272P
A szubkután kezelés következő állomása
Betegközpontú! QoL!
• Egyszer használatos injekciós eszköz • Néhány (kb. 5) perces injekciós időtartam
• Alkalmas öninjekciózásra
Betegközpontú innováció!
Nem kell branül / port
Felhasználásra kész, nem kell a dózist testsúlyhoz igazítani, nincs telítődózis
Időt takarít meg a beteg számára és jelentősen fokozza a kényelmet
Szubkután adagolásra alkalmas injekció, amelyet kb. 5 perc alatt kell a bőr alatti szövettérbe juttatni (vs. intravénás infúzió, ami 30-90 percet igényel)
Optimalizálja az egészségügyi forrásfelhasználást (kevesebb intézetben töltött idő, infúziós eszközhasználat, gyógyszerész- és nővér-idő, stb.)
Megnyílik a jövőbeli öninjekciózás lehetősége, ami még nagyobb szabadságot nyújthat a betegnek (klinikai vizsgálatok folyamatban)
Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló EMA törzskönyv: 2013. március 13.! A HER2/HER3 dimerizáció jelentősége
• •
A HER2/HER3 dimerizáció gátlása pertuzumabbal Kettős gátlás trastuzumabbal + pertuzumabbal Ahn ER, 2012
Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló
• Áttétes vagy helyileg előrehaladott emlődaganatos betegek • A hagyományos HER-2 ellenes terápiával és a kemoterápiával együtt hatékonyabb – kettős gátlás! • Növelte a túlélést és betegségmentesen eltöltött időt • Kardiális mellékhatás nem rosszabb
A Perjeta – a Herceptin bevezetése után – újra megváltoztatja a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák kezelésének gyakorlatát 18,5
4
Újabb 6 hónapos PFS növekedés!
2,3,4
11 – 12,4 1
4,6
Kemoterápia
Herceptin + Kemoterápia
PERJETA + Herceptin + Kemoterápia
Progressziómentes túlélés (hónap) 1998 előtt
1998-tól napjainkig
2013-tól
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012
Antibody-drug conjugate (ADC) trastuzumab-emtansine •
•
A kemoterápiát célzottan visszük be a daganatos sejtbe, kevesebb mellékhatás ADC – Célzott treápia –mAb – „linker” – Citotoxikus ágens
•
„linker” Citotoxikus
mAb
Trasztuzumab gátolja a daganatos sejt növekedését , terjedését, az emtansin tubulinhoz kötödik
ADC, antibody−drug conjugate; mAb, monoclonal antibody. Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247–253.
A TNBC az emlőrák sejtek specifikus receptorainak hiányával jellemezhető A TNBC egy „ER–, PgR–, HER2–” emlőrák
SZUBTÍPUS Luminal A Luminal B/ proliferatív Luminal B/ Her2-pozitív HER2-pozitív (non-luminal) Tripla negatív
ER + + + -
PR magas alacsony bármely -
Her2 + + -
Ki-67 alacsony magas bármely bármely bármely
Angiogenezis Kis tumor (1-2 mm) • Avaszkuláris • Rejtett
Nagyobb tumor • Vaszkularizált • Metasztatikus potenciál
Angiogén „switch”
Mediátor a VEGF
A VEGF a tumorfejlődés korai szakaszában predomináns proangiogenetikus faktor Premalignitás Malignus tumor
Tumor növekedés
Vascularis MikroMetasztázis invázió metasztázisok növekedés
Angiogén switch
Secunder angiogenesis
Daganatfejlődési stádiumok, melyekben az angiogenesisnek kulcsszerep jut Poon et al 2001
Bevacizumab
• VEGF gátló • Elsővonalban paclitaxellel kombinálva – OS növekedés Her2 negatív emlőrákban • Magyarországon hatályos EU törzskönyv alapján alkalmazható • Mellékhatásprofil! – Hypertonia!
További támadáspontok Biszfoszfonátok • gátolják a csontállomány felszívódását az osteoclastok gátlásával • tumor elleni immunmechanizmusokat is serkentenek, • apoptózis indukálnak a tumorsejtekben és gátolják azok vándorlását. • A csontáttétek progresszióját késleltető pamidronát, zolendronát vagy ibandronát terápia nagy előrehaladást jelentett a metasztatikus emlőrák terápiájában
Kombinációs kezelések célja Életmínőség!!!!
Hatékonyság
Különböző támadáspontok Különböző rezisztencia mechanizmusok
Biztonság
Elviselhető mellékhatások
Mellékhatások Mucositis
Alopecia
Pulmonal fibrosis Nausea/vomiting Diarrhea
Cardiotoxicity
Cystitis
Local reaction
Sterility
Renal failure
Myalgia
Myelosuppression
Neuropathy
Phlebitis
Szupportáció
Citoprotektív készítmények Hányáscsillapítók Fájdalomcsillapítás
• Életminőséget javító szerek csoportja • A kialakuló mellékhatások - mind az alapbetegség, mind a kezelés okozta tünetek - kezelésére, illetve azok megelőzésére
A trasztuzumab-okozta kardiális mellékhatások eltérőek az antraciklin kezelés mellett megfigyeltekhez képest
I. Típus
II. Típus
(pl. doxorubicin)
(pl. trasztuzumab)
Elsősorban cellularis destrukció
Celluláris diszfunkció
Biopsziában strukturális változások
Nincs strukturális változás a biopsziás anyagokban
Kumulatív/ dózissal összefüggő
Nem kumulatív és dózistól nem függ
Tartós szívizomkárosodás
Többnyire reverzibilis Ewer & Ewer 2008
Hormonterápia • Hőhullámok, menopauza szerű tünetek • Izületi panaszok • Tamoxifen – endometrium!!!
Bevacizumab • • • •
Hipertonia! Általános gyengeség, fáradtság, hasmenés thrombozis, sebgyógyulási problémák, orrvérzések Bélperforáció, sipoly
Metasztatikus betegség: mi alapján kezelünk? • A kezelés célja – Tünetek mérséklése, lehetőleg megtartott életminőség – Túlélés javításának reménye – Legyen jó tumorválasz
• Döntő a korábbi terápia típusa • Döntő a tumor biológiai viselkedése, prognosztikus faktorok • Komorbiditás, általános állapot, performansz státus
• A beteg hozzáállása: akarom, elviselem a kezelést? – Compliance és a terápia kivitelezésének képessége ( pl. a beteg képes két hetente kezelésre utazni) – Mellékhatások, toxicitások mennyire befolyásolják a mindennapokat
Életmínőség!!!!
Köszönöm a figyelmet
