A Cystas Fibrosis gasztrointesztinális vonatkozásai
Dr Sólyom Enikı Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Gyermekegészségügyi Központ Miskolc
A Magyar Gyermekorvosok Társasága és a Magyar Gasztroenterológiai Társaság Gyermekgasztroenterológiai Szekciójának XXVI. Tudományos ülése Gyula 2009.okt.2-3.
A cystas fibrosis klinikuma
A klinikai kép rendkívől színes, csak az adott betegre jellemzı Krónikus légúti betegség Gyomor-bélrendszeri tünetek Pancreas exocrin insufficientia (85-90%) Májat és biliáris traktust érintı elváltozások (37%) Intestinális obstructio (2-5%) Izolált formák: myocardiális fibrosis, azospermia.
A diagnózishoz vezetı klinikai tünetek (M.E.Hodson Cf 2nd ed.)
Légúti panaszok Gyarapodási zavar Zsírszéklet Mec.ileus/csap sy. Rec.prolapsus Máj problémák Nasalis poliposis
50% 45-50% 35% 15-20% 2% 1% (30%!?) 1-2%
A GI traktus betegségeire utaló tünetek
Gyarapodási zavar Felszívódási-, emésztési zavar, hiányállapotok Hányás Hasi fájdalom Sárgaság Hasmenés Haspuffadás
Tény – gi. traktus betegségei, azok következményei meghatározzák a prognózist
A Cystás fibrosisos betegek halálát napjainkban leggyakrabban a pulmonális komplikációk okozzák A megjelenı klinikai tünetek újszülöttkortól serdülıkorig sokszor gasztrointesztinálisak A gi. rendszerrel kapcsolatos valamennyi tünet rontja a tápláltsági állapotot A tápláltsági állapot minısége prognózist meghatározó tényezı
Tény – javuló prognózis
A légúti tünetek új kezelési formái, a magas kalóriatartalmú, zsírmegszorítás nélküli diéta, a mikrokapszulázott, enterálisan oldódó pankreász enzim készítmények alkalmazása jelentısen javította az elmúlt 30-40 évben az élettartamot és életminıséget A gasztrointesztinális tünetek egyéniek, sokszínüek, még nem teljesen feltártak
A Cf-ben észlelt maldigestio, malabsorptio eredete
A CFTR gén defektusa miatt a gastrointestinalis, a hepatobiliaris, és a pancreas epitheliumában károsodik az ion és folyadéktranszport Az exocrin mirigyek váladéka sőrő, tapadós
A CFTR génmutácók és mőködésük
A CF pathophysiologiája (CFTR 7q31) Módosító gének
• CFTR diszfunkció vagy hiány • Infekció P. aeruginosa • Nyákdugó • Gyulladás
Kóros CF gén
Környezet
A CFTR, a módosító gének és a környezet hatása a fenotípusra
CFTR Módosító gének Környezet
J Paediatr Gastroenterol Nutr 41:3 273-283 2005 (Borowitz)
Verejték, fertilitás
Exocrin
pc
Endokrin pc.
Komplex genetika
Béltraktus Haepatobiliaris rendszer Légútak Epehólyag
I. Pancreas insufficiencia
Fenotípus: alacsony, sovány, telt hasú, szőrkés bırszínő, satnya izomzatú, esetleg vérzékeny, haemolitikus anaemiás, osteopaeniás gyermek Súlyosfokú malabsorptio, zsírvesztés, hasi colica, flatulencia Dyspepsia - obstipatio A zsírban oldódó vitaminok hiánya. Rachitis ritka Vontatott gyarapodás és fejlıdés (relatíve jó étvágy ellenére) Késleltetett pubertas Oedéma, hypoproteinaemia – fiatal csecsemıkorban Hı hatására dehydratio – fiatal csecsemıkorban Bizonyos genotípus elınyös (G85IS, P574H, R117H, R334W, R347P, R352Q, T3381) pancreas sufficienciára
Cf-es anya gyermekével
Egyéb pancreas manifesztációk
Recidiváló pancreatitis Krónikus pancreatitis Sérült glukóz tolerancia (IGT 30%) Diabetes mellitus (CFRDM 1-2%)
A pancreas lézió aktuális súlyosságának megítélése
3 napos széklet zsírtartalom Széklet elastase-1 Immunreaktív tripszin Széklet kimotripszin Széklet lipid kromatográfia Széklet-napló, gyakoriság, mennyiség, minıség, ph
A malabszorpció laboratóriumi tünetei
Anaemia Alacsony A,D,E,K vitamin szintek Emelkedett parciális thrombin és thromboplastin idı Alacsony albumin szint Csökkent esszenciális zsírsavszint Csökkent natrium, kálium és chlorid szint
Radiológiai diagnosztika (pancreas calcifikáció -8%)
Pediatr Radiol 2006 36:233-240 G.Chaudry
14 éves leány
II: Gyomor-bélrendszer Intestinalis malabsorptio Nagytömegő, bőzös székletek, dyspepsia, obstipatio váltakozása Súly- és hossznövekedési zavar Hasfájás, haspuffadás, tenezmus Hypoproteinaemia, csecsemıkorban alkalosis
A tápanyagösszetevık felszívódásának lokalizációja (Nelson 2007)
Egyéb gyomor-bélrendszeri tünetek
Meconium ileus (15-20%), meconium dugó Gastro-eosophageális reflux Rectum prolapsus, DIOS(15%) Invaginatió (1% ileocolicus) Fibrotizáló colonopathia (jatrogen 1994) Dysbacteriosis, kontaminált vékonybél Appendicitis (1%), krónikus appendicitis Intramuralis és peritoneális calcifikáció, széklet impaktáció
Radiológiai diagnosztika (Újszülött)
1 napos leány meconium ileus - microcolon
Radiologiai diagnosztika (DIOS) 2 éves, obstipáló
Radiológiai diagnosztika (fibrotizáló colonopathia)
11 éves fiú intermittáló hasi görccsel
Radiologiai diagnosztika (mucoid impactatio az appendixben)
11 éves tünetmentes
Radiológiai diagnosztika (GOR)
16 éves fiú
III. Hepatobiliaris betegség
Máj: elhuzódó újszülöttkori icterus, intrahepaticus cholestasis, zsírmáj ( 20-60%), focalis biliaris cirrhosis (23%), multilobularis cirrhosis, portalis hypertensio (≤2%), hypersplenia, porto-cavalis shuntök, varixok, mikroepehólyag (23-30%), epekı (1-10%) Oka: CFTR expressio az epecsatornákban és az epehólyagban Nem ismert speciális genotípus, mely utalna a májérintettség kialakulására Klinikai rizikó faktorok: meconium ileus, nem(fiúk), idısebb életkor, pancreas insuff. A tünetek az elsı 10 életévben alakulnak ki. A progresszio lassú Speciális terápia: ursodeoxycholic acid (1015mg/kg/nap), táplálás optimalizálás, zsírban oldódó vitaminok pótlása, végstádiumban transplantáció
Májbetegségre utaló klinikai tünetek és fizikális vizsgálati eredmények
Haematomák, vérzések Hasi disztenzió Változó széklet Súlyveszteség Fáradékonyság Étvágytalanság Viszketés(sárgaság)
Hepatomegália Splenomegália Tágult hasi és mellkasi vénák Fényes, piros tenyér Óraüveg körmök Dobverıújjak Hypersplenia
A máj érintettsége - saját esetek DIAGNÓZIS
CYSTÁS FIBROSIS
PREZENTÁCIÓS TÜNET
MECONIUM ILEUS / CSAP sy CHOLESTASIS, COAGULOPATH. CSECSEMİKORI GYAR. ZAVAR MÁJCIRRHOSIS MÁJFIBROSIS EPEKİ
ÉLETKOR
UJSZ: 12 CS: 11 GY: 21
ESETSZÁM
ÖSSZ. eset
MÁJ ÉRINTETTT
88
23 / 88 44 / 88
FIÚ/ LEÁNY
40 / 48
Radiológiai diagnosztika
Máj elváltozások cystas fibrosisban
Inhomogén máj szerkezet,
Kifejezett cirrhotikus jelek,
Portalis hypertensio,
Máj volumen csökkenés.
Radiológiai diagnosztika CT
Radiológiai diagnosztika UH
Radiológiai diagnosztika
15 éves fiú epekövekkel , 3 éves fiú microepehólyag
Radiológiai diagnosztika (ERCP MRI)
3 éves fiú kifejezett centrális biliáris dilatációval
IV. A cystás fibrosis szövıdményei
Tüdıfibrosis Cor pulmonale Diabetes mellitus Adrenális isufficientia Biliaris cirrhosis, Steatosis hepatis Osteoporosis Oesophagus, vékonybél, colon tumor (tüdı tr.után) Társbetegségek:coeliakia, ételallergiák, IBD stb
CFRD – cystás fibrosishoz csatlakozó diabetes
Fiatal felnıttekben 20% Nıkben és delta F 508 homozygótákban gyakoribb Ok: insulin resistencia, és károsodott szekréció Ketoacidosis ritka 8-10 éves kor felett javasolt évente OGTT Nyomonkövetésre jó a glycosylalt Hb szint ellenırzés TH: insulin (ha az IGT-hez glucosuria is társul)
CFRD - romló életesélyek
Survival (%)
100 80 Without CFRD
60 40 20
P <.01 with vs without CFRD, from 20 years of age
With CFRD
0 0
3
9
15 21 27 Age (years)
33
39
Finkelstein SM, et al. J Pediatr. 1988.
Decline in FEV1 (% predicted)
A légzésfunkció romlása a glukóz intolerancia függvényében 0
–1
* *
–2
–3
–4 NGT
* P <.05 vs CFRD no FH
IGT
CFRD no FH
Milla CE, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000.
Miért fontos
a gasztrointesztinális tünetek kezelése ? a jó tápláltsági állapot elérése, biztosítása ?
CF-es betegek hossz és sulypercentilisei
Cystic Fibrosis 2 ND edition / M.E. Hodson and D.M. Geddes
A CF-es paciensek alultápláltak
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Report. 2002.
Weight percentile (%)
50 40 30 20 Males Females
10
Total US
0 0
2
4
6
8
10
12
Age (years)
14
16
18
20
Bizonyítékok a tápláltsági állapot prognózist meghatározó voltáról
Cochrane Database 2008 A Cf-es betegek között a tüdı érintettsége, és a malnutrició igen fiatal életkorban megjelenik Az újszülött szőréssel diagnosztizált, korán kezelésbe vont betegek jobb tápláltsági állapotúak és jobb légzésfunkciós értékekkel bírnak, mint a klinikai szőréssel diagnosztizáltak.
A légzésfunkciós értékek, a bakteriális kolonizáció és a tápláltsági státusz kapcsolata (Ramsey 1992)
Eset
4 346 3 844 4 182 2 295
14 707
FEV1pred% norm 70-89 40-69 < 40
Súlyp<5 Pseud.+%
9,5 14,4 31,3 61,20
44,9 64,1 80,9 87,3
251
67,2
CF és a tápláltsági állapot - ∆F508 pozitívak között a Pseudomonas kolonizáció szerint(N.14) saját adat
FEV1 % FEF 25-75% Súlyp.x: Sh.score: HRCT elv.: Nincs : Enyhe: Kifejezett:
kolonizált 90 85 25-50 82 0 0 100%
negativ 109,5 135,0 50-75 85 0 100% 0
Az életkorhoz illesztett súlypercentil korrelál a légzésfunkciókkal 110
Percent of predicted
FVC
FEV1
FEF25-75
100
90
80 >75th
50th to 74th
25th to 49th
10th to 24th
5th to 9th
<5th
Weight-for-age percentile group
Konstan MW, et al. J Pediatr. 2003.
PULMONARIS EXACERBÁCIÓ I. Klinikai tünetek Fokozódó köhögés Fokozódó mennyiségő köpet Megváltozó köpetminıség (purulens, sőrőbb, véres) Légszomj Fokozódó dyspnoe Csökkenı étvágy Csökkenı teljesítıképesség B.C. Marshall Clinics in Chest Meidicne
98.3: 487-504.
PULMONARIS EXACERBÁCIÓ II. Vizsgálati eredmények és fizikális lelet: Magas légzésszám Légzési segédizmok mőködése Láz Súlyveszteség Hallgatózási lelet változik Radiológiai lelet változik (infiltrált t.) Romló légzésfunkciók Romló O2 saturáció Leucocytosis C. Marshall Clinics in Chest Meidicne 98.3: 487-504.
A táplálási zavar definiciója CF-es betegekben Borowitz D, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002 AmJClinNutr 2008 88.161-6
Táplálási státusz Megfelelı
Rizikó tényezı
Elégtelen
Magasság
Ideális testsúly p.
Hosszhoz illesztett súly percentil 0-2 évesek
BMI percentil 2-20 évesek
Normal
≥90%
>25percentil
>25percentil
Nem a genetikai adottság szerinti
≥90% súlyállás,súlyvesztés
10-25percentil
10-25percentil
<5 percentil
<90%
<10percentil
<10percentil
.
CF és a tápláltsági állapot
A táplálási státuszt befolyásoló tényezık:
-
A mutáció típusa A pancreas exocrin insufficienciája mellett a gyomorbéltraktus illetve a hepatobiliaris rendszer érintett volta A nem megfelelıen ellenörzött emésztési, felszívódási viszonyok Az energiafelvétel mértéke A Pseudomonas kolonizáció A szövıdmények (májcirrhosis, diabetes) Az energiafelhasználás foka (emelkedik akut exacerbációban, krónikus gyulladásban) Az aktuális életszakasz
-
A Cystás fibrosis bázis terápiája 1. 2. 3. 4. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Antibiotikus kezelés Légutak tisztítása, légzıgyakorlatok Mucolízis Pancreas enzimpótlás Bronchodilatátorok Oxygén Gyulladásellenes kezelés Táplálás: minıségi, mennyiségi Transzplantáció Génterápia B.C. Marshall Clinics in Chest Meidicne 98.3: 487-504.
A pancreas insufficiencia speciális kezelése az enzimpótlás Gyakorisága: Minden zsír- és fehérjetartalmú étkezéshez, Mikor? Mennyit?
italhoz, nasshoz étkezés alatt 1 év felett 500 U lipase /tskg/fıétkezés 200 U lipase/tskg/nass. MAXIMUM:
10 000 U lipase/tskg/nap MÁSKÉNT:
4000 U lipase / g zsír /nap
Az enzimpótlás speciális formái Csecsemıkor: 250-500 U lipase /tskg / étkezés 500-2000 U /fıétkezés, 250-1000U /nass 1500-4000 U lipase /tskg /nap Szondatáplálás: 1000-2000 U lipase /gramm zsír Maximum: 4000 U / gramm zsír
Az enzimpótlás hatékonyságát fokozó lehetıségek
A. DUODENÁLIS VEGYHATÁS EMELÉSE Nátrium bicarbonat 5-15 g/m2/nap - osztva A gyormorsav termelés supressziója
B. AZ EPESAVAS SÓK OLDÉKONYSÁGÁNAK és a MICELLUM KÉPZÉSNEK A FOKOZÁSA A diéta taurinnal kiegészítése Ursodeoxycholsav
C. ALTERNATIV ZSÍRFELSZÍVÓDÁS KIHASZNÁLÁSA MCT - vízben oldódó, felszívódik.
Ajánlott energiafelvétel Az életkor szerint fiziológiásan ajánlott 120-150%-a Életkor/év/
0-5 122 % 5-10 127 % 10-15 133 % Magas kalóriatartalom, zsírmegszorítás nélkül
A táplálási terápia speciális szempontjai
Protein: - életkor szerint a teljes kalória 15-20%-a (2-3-3,5 g/kg, felnıtt: 1-1,5g/kg) Zsír: a teljes kalória 35-40 %-a (3-5g/kg) Essenciális zsírsavak: a teljes kalória 3-5 %-a Rostok: 25-35g (Pediatric Nutrition. K.H. Hendrich 2000.)
A táplálási terápia egyéb szempontjai 1. NYOMELEMEK (szintmérés után sze.) - zink 1-5 mg/kg - vas 4-5 mg/kg 2. URSODEOXYCHOLSAV 10-15 mg/kg naponta 3. VITAMINOK - E vitamin - A vitamin - D vitamin - K vitamin
<1év >1év felnıtt 10-50, 50-100, 100-200 mg/kg/hét 4 000, 4-10 000, 4-10 000 U/nap 4-800 4-800 800-2000 U/nap 300-500microgramm/nap, sze.
Cf és tápláltsági állapot eredmények Fejlettségi állapot: hossz p:≤3 36 % 40% súly p: ≤ 3 30% 20% 14 % súly p< hossz p
2000 25% 36%
2005 10% 14% 62%
35%
26%
10%
0% 2000
2005
A Pseudomonas kolonizáció aránya: 4fiú/9 leány (10 ∆F 508 hordozó). 40%
35% 26%
30% 20% 10% 0% 2000
2005
CF és a tápláltsági állapot A mutáció típusa és a szomatikus fejlettség: ∆F508 egyéb: Súly p x: 35 42 Hossz p x: 47 50
Percentil %
50 40 30
Súly p. Hossz p.
20 10 0 delta F 508
Egyéb
BMI percentil korcsoportok szerint 2007. N: 140.
40 35 30 FIÚ LÁNY
25 20 15 10 5 0 0-5 ÉV
6-11 ÉV
12-18 ÉV
<18 ÉV
Összegzés I. A CYSTÁS FIBROSISOS BETEG TÁPLÁLTSÁGI, SZOMATIKUS ÁLLAPOTA SZOROSAN ÖSSZEFÜGG A PROGNÓZISSAL ! A MALNUTRITIO SZIGNIFIKÁNSAN ROSSZABB - LÉGZÉSFUNKCIÓKKAL - ÉLETMINİSÉGGEL - ÉLETTARTAMMAL
JÁR.
Összegzés II. * A MALNUTRITIO MEGELİZÉSE SARKALATOS TÉNYEZÕJE A CYSTÁS FIBROSIS KEZELÉSÉNEK! * A MALNUTRITIO MEGJELENÉSE, SÚLYOSBODÁSA A CYSTÁS FIBROSISOS BETEG KOMPLEX TERÁPIÁJÁNAK, ÉLETMÓDJÁNAK SÜRGİS ÁT ÉRTÉKELÉSÉT IGÉNYLI.
„SOK
VAN, MI CSODÁLATOS DE AZ EMBERNÉL NINCS SEMMI CSODÁLATOSABB”
(Sophokles)
