A biológiai kezelés hatásossága coli3s ulcerosában, a legújabb ADAtok a való életből Dr. Golovics Petra Anna Semmelweis Egyetem- I. Belgyógyásza3 Klinika
Jelen előadás az AbbVie támogatásával jö7 létre. Az i7 elhangzo7ak az előadó saját személyes szakmai álláspontját tükrözik. Az AbbVie nem támogatja termékeinek az érvényes alkalmazási előírásban jóváhagyo7 módoktól eltérő alkalmazását. Kérjük, az AbbVie által forgalmazo7 készítmények alkalmazása elő7 tanulmányozza annak alkalmazási előírását!
Lezárva: 2016. 04.14. HUHUC160121
Coli3s ulcerosa természtes lefolyása 59%
0
Évek
1%
10
1. görbe: Remisszió vagy enyhe súlyosságú béltünetek a kezde3 nagy ak3vitás után 9%
0
0
Évek
10
2. görbe: A béltünetek súlyosága fokozódik a kezde3 alacsony ak3vitás után 31%
Évek
10
3. görbe: Krónikus állandó tünetek Henriksen Inflamm Bowel Dis 2006;12:543
0 Évek 10 4. görbe: Krónikus intermiZáló tünetek 2
Coli3s ulcerosa endoszkópos megjelenése
3
Mi a kezelés konszenzusos célja coli3s ulcerosában? • Klinikai / PRO remisszió, amelyet az alábbiak szerint definiálhatunk:
rektális vérzés, hasmenés /megváltozoZ székelési habitus rendeződése amelyet
az akav betegség legalább 3 hónapos időszakának értékelése során ÉS • Endoszkópos remisszió, azaz kolonoszkopiával vagy flexibilis szigmoidoszkópiával értékelve a törékeny és fekélyes nyálkahártya gyógyulása a betegség akav szakaszában 3-6 hónapos intervallumonként értékelve
Az alábbi betegségak3vitási markerek értékelése hasznos lehet kiválasztoZ betegeknél, de nem jelen3k a kezelés célját: • CRP • Fecal calprotec]n • Szöve7an • Keresztmetsze] képalkotás PRO = pa]ent reported outcome (beteg által jelente7 kimenetel) CRP = C-reakgv protein Peyrin-Biroulet L. Am J Gastroenterolo 2015 Sep;110(9):1324-38.
4
Coli3s ulcerosa személyre szaboZ megközelítés
Colectomia
Jövőbeni terápia?
TNF-gátlók
Kezdetektől másik betegcsoport?
Szisztémás szteroid, Immunszupresszív szerek
Rektális szteroid, 5-ASA per os és/vagy rektális adagolás 5-ASA = 5-aminosalicyclic acid; TNF-gátlók = Tumor Nekrózis Faktor ellenes monoklinális an]test terápia Rutgeerts P. Dig Dis 2012;30:396–399
5
Terápiás algoritmus középsúlyos, súlyos ak3vitású UC-ben
Szteroid Szteroid refrakter
Szteroid dependens
2-4 hét
16-24 hét
Remisszió, dózis ↓ Fenntartás: 5-ASA
AZA x 12‒16 weeks
sikertelen
Biológiai terápia +/Immunomoduláns
Panaccione R et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:674–88. és A colitis ulcerosa diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje. MAGYAR KÖZLÖNY • 2015. évi 210. szám alapján.
6
Terápiás lépések colitis ulcerosaban a a diagnózis utáni 1. évben ÖsszesíteZ valószínűség a maximális terápiás lépésig
2010 és 2011, EpiCom cohort Kelet-Európa
ÖsszesíteZ valószínűség a maximális terápiás lépésig
Diagnózis óta eltelt idő (napok)
5-ASA Szteroid Immunszupresszáns TNF-gátló Colectomia
Nyugat-Európa/Ausztrália Diagnózis óta eltelt idő (napok)
Burisch et al. Inflamm Bowel Dis. 2014 Jan;20(1):36-46,.
7
Az első hospitalizáció oka coli3s uclerosában 50
44.8%
45 40 35
%
30
26.7% 22.4%
25 20 15 10
4.8%
5 0
1.4%
Diagnosz]kus Klinikai Nem UC Sebészi Infekció / unrelated to UC diagnostic medical relapse surgical relapse infection/sepsis eljárás relapszus asszociált relapszus szepszis procedures
UC = coli]s ulcerosa Golovics P. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92.
8
UC asszociált hospitalizáció* valószínűsége
Az első UC asszociált* hospitalizáció esélye Hospitalizáció aránya: – 1. év: 8.6% – 5. év: 19.3% – 10. év: 34.3%
Diagnózistól eltelt idő (évek) *klinikai relapszus, sebészi relapszus, GI traktus infekció UC = coli]s ulcerosa Golovics P. et al. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92.
9
Predikav faktorok az első UC asszociált hospitalizációra többváltozós Cox –regressziós analízis
Predikav faktorok
p érték
HR
95% CI
Női nem
p=0.02
1.85
1.10-3.10
Extenzív coli]s vs. Proc]]s
p=0.04
3.47
1.02-11.8
Szteroid igén
p=0.025
2.16
1.10-4.22
Azathioprin igény
p=0.88
-
-
TNF-gátló igény
p=0.036
2.27
1.06-4.87
CI = konfidencia intervallum HR = kockázat (hazard risk) TNF = Tunmor Nekrózis Faktor UC = coli]s ulcerosa Golovics P. et al. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92.
10
Korai hospitalizáció összefüggése a betegség kiterjedésével és a colectomiával 40
kiterjedt betegség* colectomia #
35 30 25 %
20 15 10 5 0 Korai hospitalizáció
Nem volt korai hospitalizáció
* p=0,02, OR=1,78, 95%CI=1,08-2,92 # = az összes colectomia 46,2%-a a diagnózis utáni első évben került elvégzésre OR = odds ra]o CI = konfidencia intervallum Golovics P. et al. J Gastrointes]n Liver Dis. 2015;24(3):287-92.
11
TNF-gátló terápia előnyei UC-ben: evidenciák Cél
Igazolt
Vizsgálat
Válasz
ü
ULTRA 11 ULTRA 22 ACT 1&23 PURSUIT4
Remisszió
ü
ULTRA 11 ULTRA 22 ACT 1&23 PURSUIT4
Szteroid mentes remisszió
ü
ACT 1&23 ULTRA 25
Nyálkahártya gyógyulás
ü
ULTRA 22, 5 ACT 1&23, 6 PURSUIT4
Hospitalizáció csökkenése
ü
ACT 1&26 ULTRA 1&27
Javuló életminőség
ü
ULTRA 18 ACT 1&29 PURSUIT10
ü
ULTRA 2 (1 év)2, 5 ACT 1 (1 év)3 PURSUIT (1 év)4 ULTRA 2 (3 év)11
Tartós hatás
12
UC klinikai vizsgálatok eltérő elrendezése: amiért nem lehet összehasonlítani az eredményeket ULTRA 1
ULTRA 2
ACT 1
ACT 2
PURSUIT
GEMINI
Adalimumab
Adalimumab
Infliximab
Infliximab
Golimumab
Vedolizumab Válaszolók újrarandomizálása
Párhuzamos csoportok
Párhuzamos csoportok
Párhuzamos csoportok
Párhuzamos csoportok
Adaptív elrendezés Válaszolók újrarandomizálása
Remisszió a 8. héten
Remisszió a 8. héten Remisszió az 52. héten
Válasz a 8. héten
Válasz a 8. héten
Válasz a 6. és 54. héten
Válasz a 6. héten Remisszió az 52. héten
Szteroid vagy immunszupresszív szer hatástalansága követelemény volt
P
P
P
X
X
P
TNF-gátlót már kapó Inclusion of an3-TNF failure pa3ents
X
P
X
X
X
P
Worst-rank*
Worst-rank*
Átlag†
Átlag†
Átlag†
Átlag†
Nyílt karba átkerülés lehetősége
X
P
X
X
P
Szteroid dóziscsökkentés forszírozása
X
X‡
P
P
Elrendezés
Elsődleges végpont
Mayo pontozási módszer
P
(zárt 100mg-os kar)
(bevonásuk a q4 hét kar vizsgáaltba)
P
P
* Ghosh S, et al. Poster P1470 presented at UEGW, 2014; † Schroeder KW, et al. N Engl J Med. 1987;317:1625–9; ‡ A 8. héten a szteroid dózis csökkenthető volt a vizsgáló döntése alapján ULTRA 1 Reinisch W, et al. Gut 2011;60:780–7; ULTRA 2 Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012;142:257–65; ACT 1 & 2 Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462–76; PURSUIT induc]on, Sandborn W, et al. Gastroenterology 2014;146:85–95; Sandborn W, et al. Gastroenterology 2014;146:96–109; GEMINI Feagan B, et al. N Engl J Med 2013;369:699–710.
13
Infliximab vizsgálatok elrendezése UC-ben ACT 1 n=364
ACT 2 n=364
Betegek randomizációja Placebo
5 m/kg
10 mg/kg
Betegek randomizációja Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Visits
• • •
• • •
• • •
• •
•
22. hét
• •
• •
• •
30. hét
• • ••Főbb mádoslagos
•
0. hét 2. hét 6. hét 8. hét 14. hét
38. hét 46. hét 54. hét
• • •
• • •
• • •
•
Elsődleges végpont (Klinikai válasz a 8. héten)
végpontok
• •
• • Végső értékelés
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462–2476.
Elsődleges végpont (Klinikai válasz a 8. héten)
Végső értékelés
• • •
Infúzió UC = coli3s ulcerosa 14
Klinikai választ mutató betegek (%)
Klinikai válasz a 8. héten
ACT 1&2
100 80
67*
65*
162/242
158/242
60 40 20
33 81/244
0
8. hét Placebo
IFX 5 mg/kg
IFX 10 mg/kg
IFX = infliximab Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462–2476.
15
Tartós választ mutató betegek (%)
Hosszú távú klinikai válasz
ACT 1&2
Válasz a 8. és 30. héten
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462–2476.
Válasz a 8., a 30. és az 54. héten
Válasz a 8. és 30. héten
16
Tartós remisszióban lévő betegek (%)
Hosszú távú remisszió
ACT 1&2
Remisszió a 8. és 30. héten
Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:2462–2476.
Remisszió a 8., a 30. és az 54. héten
Remisszió a 8. és 30. héten
17
SUCCESS vizsgálat, elsődleges végpont: szteroid mentes remisszióban lévő betegek 16. hét
Szteroid mentes remisszióban lévő betegek a 16. héten, % (95%CI)
∆= 17.67; P=0.017 ∆= 16.06; P=0.032
60
40
∆= -1.61; P=0.813
39.74
23.68
22.08
n=18
n=17
n=31
AZA (N=76)
IFX (N=77)
IFX/AZA Combina3on (N=78)
20
0
AZA = azathioprin CI = konfidencia intervallum IFX = infliximab
Panaccione R, et al. Gastroenterology 2014
18
Adalimumab fázis 3 klinikai vizsgálatok coli3s ulcerosában ULTRA 1 8 hét indukciós RCT TNF-gátló naiv betegeknél OL szakasszal az 52. hé3g ULTRA 2 RCT TNF-gátló naiv és előzetes TNF-gátló kezelést kapoZ betegeknél: indukció és fenntartó kezelés az 52. hé3g
ULTRA 3 NyitoZ elrendezésű, hosszú távú vizsgálat
Minden betegnél hatástalan volt a szteroid és/vagy immunszupresszáns terápia vagy intoleránsak voltak ezekre ULTRA = Ulcera]ve Coli]s Long-Term Remission and Maintenance with Adalimumab Treatment of Moderate to Severe Ulcera]ve coli]s RCT = randomizált kontrollált klinikai vizsgálat OL = nyito7 elrendezésű
19
Remisszióban lévő betegek (%)
ULTRA 1: Klinikai remisszió a 8. héten ADA 80/40 8. hét
RND
szűrés
ADA 160/80 Placebo
Endoszkópia Mayo értékelés Előzetes TNF-gátló kezelésben részesült betegek
ADA = adalimumab PGA = physician’s global assessment RND = randomizáció
Reinisch W Gut. 2011 Jun;60(6):780-7.
N = 130 mindhárom csoportban. * p=0,031
Klinikai válasz Nyálkahártya gyógyulás Rektális vérzés alpontszám ≤1 PGA alpontszám ≤ 1 Székeletszám alpontszám ≤ 1
20
ULTRA 1: remisszió, válasz és nyálkahártya gyógyulás indukciója a 8. hétre placebo (n=130)
Betegek aránya (%)
100
adalimumab 160/80* (n=130)
80 60 44,6
p=NS
54,6 41,5
p=NS 46,9
40 20 0
p=0.031 18,5 9,2
Remisszió
(Elsődleges végpont)
Válasz
Nyálkahártya gyógyulás
* 160/80 mg adalimumab a 0/2. héten és 40 mg adalimumab a 4. és 6. héten. (Az adalimumab 80/40 mg csoport adatait nem mutatjuk NS = nem szignifikáns Remisszió = a klinikai remisszió definíciója: Mayo pontszám ≤ 1 és nincs olyan alpontszám, amely > 1. Válasz = a klinikai válasz definíciója: (részleges Mayo pontszám szerint) ≥3 pontos csökkenés, illetve ≥30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest, valamint a rektális vérzés alpontszámban ≥1 pontos csökkenés és a rektális vérzés alpontszám 0 vagy 1. Nyálkahártya gyógyulás: az endoszkópos Mayo alpontszám 0 vagy 1. Reinisch W Gut. 2011 Jun;60(6):780-7.
21
ULTRA 2: vizsgála3 elrendezés
Endoscopy Mayo assessment a = Válaszolóknál szteroid dózis csökkentés a 8. hé7ől
Sandborn Gastroenterology 2012;142:257-65
ADA 40 mg EOW
Placebo
Egyik elsődleges végpont (remisszió)
52. hét
Placebo
8.a hét
RND
szűrés
ADA 160/80 and 40 mg/EOW
Egyik elsődleges végpont (remisszió)
ADA = adalimumab EOW = minden második héten RND = randomizáció
22
ULTRA 2: a remisszió, a válasz és a nyálkahártya gyógyulás indukciója a 8. hétre placebo (n=246)
Betegek aránya (%)
100
adalimumab 160/80* (n=248)
p<0.001
80
p=0.032
60
50,4 p=0.019
41,1
40 20 0
34,6
31,7
16,5 9,3
Klinikai remisszió
Egyik elsődleges végpont
Klinikai válasz
Nyálkahártya gyógyulás
NRI
* 160/80 mg adalimumab a 0/2. héten és 40 mg adalimumab a 4. hé7ől. NRI = non responder imputa]on módszer Klinikai remisszió definíciója: Mayo pontszám ≤ 1 és nincs olyan alpontszám, amely > 1. Klinikai válasz definíciója: (részleges Mayo pontszám szerint) ≥3 pontos csökkenés, illetve ≥30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest, valamint a rektális vérzés alpontszámban ≥1 pontos csökkenés és a rektális vérzés alpontszám 0 vagy 1. Nyálkahártya gyógyulás: az endoszkópos Mayo alpontszám 0 vagy 1. Sandborn Gastroenterology 2012;142:257-65
23
Részleges Mayo pontszám szerint remisszióban lévő betegek (%)
ULTRA 3: remisszió (részleges Mayo pontszám szerint)
Hetek az ULTRA 3 vizsgálatban LOCF = Last Observa]on Carried Forward módszer a hiányzó adatok pótlására NRI = Non-Responder Imputa]on módszer a hiányzó adatok pótlására Remisszió a részleges Mayo pontszám szerint = összpontszám ≤ 2 és nincs olyan alpontszám, amely > 1 Colombel Am J Gastroenterol 2014;109:1771–1780.
24
Orvos és beteg célok UC-ben Jellemző orvos célok:
Jellemző beteg célok:
● Remisszió indukció (klinikai + endoszkópos)
● Tünetek gyors csökkentése
● Remisszió / válasz fenntartása (klinikai + endoszkópos + szöve7ani)
● Tartós tünetmentes időszak
● Szövődmények megelőzése
● Kórházi beutalás, colectomia elkerülése
● Potenciális nemkívánatos események csökkentése
● Gyógyszer mellékhatások minimalizálása
(betegséghez és kezeléshez kötődő)
UC = coli3s ulcerosa 25
Klinikai vizsgálatok vs. valós körülmények A klinikai vizsgálatokba bevont betegek nem reprezentálják teljes mértékben az IBD-s populációt Klinikai vizsgálatok
Klinikai gyakorlat
Homogén populáció
Heterogén populáció
Kötelezően előírt dózis
Dózis esetleg op3malizálható
ÜtemezeZ utánkövetés
Utánkövetés ideje nem rögzíteZ
Egyértelműen definiált elsődleges végpont
Különböző kimenetelek
Hatásosság
Eredményesség
Afif W és mtsai. Inflamm Bowel Dis, 2009; 15: 1302-1307 Garcia-Bosch és mtsai. J Crohns Coli]s, 2013; 7: 717-722 Fernandez-Blanco I és mtsai. Inflamm Bowel Dis, 2014; 20: S53
26
Kiválasztott "Real-life" vizsgálatok Leuven, Belgium Infliximab vizsgálat
Multicentrikus adalimumab vizsgálat
ENEIDA adatbázis, Spanyolország adalimumab vizsgálat
Franciaország vedolizumab vizsgálat
Magyarország Adalimumab vizsgálat
Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308., Hungarian IBD Vizsgála] Csoport, Molnar et al. UEG 2015 P1605. Taxonera C. et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:340–8; Arias MT. et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:531–538312; Amiot A. et al. UEG Journal 2015;3(5S):A18 (oral presenta]on OP054, presented in Barcelona October 2015); Travis S. et al. ECCO 2016 P398, Travis S et al. ECCO 2016 P462, Travis S et al. ECCO 2016 P547.
27
ENEIDA: rövid és hosszútávú eredmények Fenntartás: 44, 7 hét (medián) Indukció: 12 hét 64%
Betegek (%)
60 50 40
32%
30 20 10 0
Colectomia nélküli betegek aránya
70
Colectomia nélküli túlélés 5/34 (14,7%)
6/14 (42,9%)
Adalimumab hatásosság a 12. héten Klinikai válasz Nincs klinikai válasz
válasz
remisszió
Klinikai válasz: részleges Mayo pontszám csökkenés ≥3. Klinikai remisszió: részleges Mayo pontszám értéke ≤2. Garcia-Bosch O, et al. JCC 2013;7:717–722.
N=50
Colectomia nélküli túlélés (hetek)
28
Hosszú távú IFX kezelés UC betegeknél valós körülmények közöZ (Leuven) 285 infliximab (IFX) kezelt refrakter UC beteg utánkövetése ≥6 hónapig. Kiindulási Mayo endoszkópos pontszám: - 1 4% - 2 46% - 3 50%
Relapszus mentes túlélés
0.8
71% klinikai válasz (47% teljes, 24% részleges)
Colectomia mentes túlélés
Relapszus mentes túlélés
1.0
Indukció:
0.6 0.4 0.2 0
1.0 0.8 0.6
Colectomia mentes túlélés
0.4 0.2 0
0 n at risk: 184
12 101
24
36
48
60
72
84 96 108 120
Utánkövetés (hónapok)
76
60
44
33
18
13
0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120
Utánkövetés (hónapok) 11
9
3
Median utánkövetési idő 56,4 hónap volt (30,6–78,7). A fenntartó terápián lévő betegeknél 113/184 (61%) relapszus következe7 be.
Arias MT et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:531–538.
n at risk: 285
241
206
171
145
124
86
63
44
31
15
Medián utánkövetési idő 64,4 hónap volt (33.2–90.9). A fenntartó terápián lévő betegeknél 57/285 (20%) szükséges volt a colectomia.
29
Vedolizumab eredmények UC betegeknél a valós klinikai gyakorlatban Mul3centrikus, prospektív, obszervációs vizsgálat Franciaországban 100
• Elsődleges végpont: szteroid mentes remisszió a 14. héten.
6. hét
80
Betegek (%)
• 33 akgv coli]s ulcerosa (UC) beteg • Vedolizumab (VDZ) kezelés: – 300 mg VDZ 0, 2 és 6. héten (indukció) majd fenntartó kezelésként minden 8. héten – A 6. hé]g válszt nem mutató betegek 4 hetente 300 mg VDZ-t kaptak.
14 hét
57
60
50 40
41
39
36
32
26 21 20
0
Klinikai remisszió
Szteroid Klinikai válasz Szteroid mentes klinikai mentes klinikai remisszió válasz
Elsődleges végpont
Amiot A. et al. UEG Journal 2015;3(5S):A18 (oral presenta]on OP054, presented in Barcelona October 2015)
30
Vizsgála3 elrendezés Az INSPIRADA (NCT01550965) vizsgálat egy egykarú, több országban 20 résztvevő ország zajló, 26 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely coli]s ulcerosás betegeknél az általános klinikai gyakorlat szerin] adalimumab kezelés klinikai kimenetelekre, az ellátás költségére, a kezeléssel való elégede7ségre és munkahelyi produk]vitásra kifejte7 hatásai vizsgálta.
Végpontok: - - - - - - - -
SCCAI - Simple Clinical Coli]s Ac]vity Index; PGA - Physicians Global Assessment; Széklet vér SIBDQ - Short Inflammatory Bowel Disease Ques]onnaire; EQ-5D - European Quality of Life-5 Dimensions-5 Level; WPAI - Work Produc]vity and Ac]vity Impairment; TSQM - Treatment Sa]sfac]on Ques]onnaire for Medica]on; Egészségügyi ellátórendszer használata és költsége (6 hónappal adalimumab kezelés elő7 és 6 hónappal a terápia kezdete után).
Travis S ECCO 2016 P398, Travis S ECCO 2016 P462, Travis S ECCO 2016 P547
31
Vizsgála3 populáció FŐ BEVONÁSI KRITÉRIUMOK: - Bevonás elő7 (0. hét) több mint 90 nappal diagnosz]zált UC beteg, akinél a hagyományos terápia nem használt; - Akgv UC beteg, akinél a PGA pont 2 vagy három, az SIBDQ pontszám ≤45 a bevonásnál (0. hét) és legalább egy alkalommal rektális vérzése volt a 7 napos szűrési és a 7 napos bevonás ala7 (0. hét). FŐ KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: - Szubtotális colectomia ileorectosztomával vagy colectomia ileoanális pouch-al, Kock pouch-al vagy UC mia† ileosztoma vagy terveze7 bélműtét; - Előző adalimumab kezelés vagy más adalimumab klinikai vizsgálatban való részvétel; - Előző infliximab vagy más TNF-gátló terápia, amely hatástalan volt (elsődleges hatástalanság) vagy kezelést gátló reakció. Travis S ECCO 2016 P398, Travis S ECCO 2016 P462, Travis S ECCO 2016 P547
Jellemző
ADA (n=461)
Férfiak
255 (55.3%)
Átlag életkor
41,8 ± 13,8 év
UC tartam
7,3 ± 7,0 év
Dohányzik
33 (7,2%)
Leszoko7
140 (30,6%)
TNF-gátló terápiában már részesült
72 (15,6%)
Véres széklet
457 (99,1%) 32
Hatásosság: SCCAI válasz & remisszió 1,0 0,9
SCCAI válasz SCCAI remisszió
Betegek aránya
0,79
0,74
0,8
0,67
0,7 0,6
0,49
0,5
0,48
0,4
0,27
0,3 0,2 0,1
0,00
0,01
343/461
123/461
362/461
226/461
307/461
222/461
0,0
Kiindulás
2. hét
8. hét
26. hét
SCCAI válasz definíciója = a kiindulási SCCAI pontszámcsökkenése ≥2; SCCAI remisszió definíciója = SCCAI pontszám ≤2. A betegeket nem tekinte7ék válaszolónak vagy remisszióban lévőnek, ha a SSCAI érték hiányzo7. Az elemzést az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. Travis S ECCO 2016 P547
33
Hatásosság: vér hiánya a székletben 100
Betegek (%)
80
56,6
55,1
60
47,7 39,0
40
20
0,9 0
Baseline
Week 2
Week 8
Week 18
Week 26
A hiányzó adatokat az LOCF (last observa]on carried forward) módszerrel pótolták az elemzésnél. Az elemzést az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. Travis S ECCO 2016 P547
34
Életminőség (SIBDQ) változása 100
17.4* 95% CI: [16.1, 18.7]
*=p<0.001
14.8* 95% CI: [13.6, 16.0]
Betegek (%)
80
15.4* 95% CI: [14.2, 16.6] 11.1* 95% CI: [10.2, 12.0]
60
42,1 40
46,3
45,7
48,3
8. hét
18. hét
26. hét
30,9
20
0
Kiindulás
2. hét
A hiányzó adatokat az LOCF (last observa]on carried forward) módszerrel pótolták az elemzésnél. Az elemzést az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. Travis S ECCO 2016 P547
35
Hospitalizáció csökkenése Kórházban töltöZ napok száma (minden ok) Adalimumab kezelés elő‡ 6 hónap
Hospitalizácók átlagos száma
Adalimumab kezelés ala‡ 6 hónap
0,40
0,4
0,20
0,3 0.24* 95% CI: [0.17, 0.31}
0,15 0,10
0,1
0,1
Kórházban töltöZ napok száma
Hospitalizációk átlagos száma
0.23* 95% CI: [0.16, 0.30]
0,25
3,50 3,00 2,50
1,50
1,3 nap
1,00 0,50
0,00
0,00
Minden ok
2.5* 95% CI: [1.59, 3.42]
2,00
0,05
Travis S ECCO 2016 P398
3,8 nap
*=p<0.001
0,35 0,30
4,00
UC asszociált
Az elemzéseket az ITT (intent-to-treat) populáción végezték. CI = konfidencia intervallum UC = coli]s ulcerosa
Átlag
36
Magyarország: IBD centrumok • 17 IBD centrum jogosult biológiai terápia felírására IBD betegeknek Magyarországon: Ø 4 egyetemi központ Ø 13 megyei kórház – Országos Egészségbiztosítási Pénztár megköveteli a harmonizált mointorozási stratégiát
9/1993. (IV. 2.) NM rendelet az egészségügyi szakellátás társadalombiztosítási finanszírozásának egyes kérdéseiről – elérés: 2016.április 13.
37
Magyarországi IBD vizsgála3 csoport: Közös monitorozási stratégia Kiindulás
14. hét
30. hét
54. hét
Demográfiai adatok
✔
Gyógyszerelés
✔
✔
✔
✔
Klinikai aktivitás CDAI/PDAI vagy pMayo
✔
✔
✔
✔
Biokémiai aktivitás WBC, CRP, We, albumin
✔
✔
✔
✔
Endoszkópos aktivitás SES-CD vagy Mayo
✔
✔
Képalkotás (perianális) MR vagy CT
✔
✔
TDM + ADA ELISA (Theradiag)
✔
✔
✔
✔
Nemkívánatos események
✔
✔
✔
✔
TDT = gyógyszer völgykoncentráció meghatározás ADA = gyógyszer ellenes an]test meghatározás (an]-drug an]body)
38
Célkitűzés A terápiás gyógyszerszint monitorizálás (TDM) során mért völgykoncentráció (trough level, TL) és a gyógyszer ellenes an3test (an3-drug an3bodies, ADA) vizsgálatok segíthe3k az adalimumab terápiában részesülő és hatásvesztést mutató IBD betegeknél a terápiás döntéseket. Ø ADA jelenlétekor nagyobb a kockázata a hatásvesztésnek (loss of response, LOR) Ø Magasabb TL esetén valószínűbb a klinikai válasz Crohn-betegségnél Ø Negaav korreláció igazolható ADA pozi3vitás és alacsony TL közöZ Ø ADA gyakorisága nagyon változó (0,04% - 35%).
Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308. Paul et al. Inflamm Bowel Dis 2014;20:1288–1295
ADA = gyógyszer ellenes an]test (an]-drug an]body) IBD = gyulladásos bélbetegség (Inflammatory Bowel Disease) LOR = loss of response TL = gyógyszer völgykoncentráció (through level)
39
Módszerek 1. Gyógyszerszint monitorozás (TDM) – 74 beteg 94 mérése – ELISA (LISA TRACKER, Theradiag, France) – Adatok kiértékelése a feltételezeZ hatásvesztéskor (LOR) vagy az utánkövetés során 2. Adatgyűjtés – Saját betegek és két referáló magyar IBD központ betegei – A harmonizált monitorozási stratégia alapján gondozoZ betegektől gyűjtöZ adatok – A TDM minta levételekor rögzítésre került a betegség klinikai ak3vitása Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308
ELISA = Ensime Linked Immunosorbent Assay IBD = gyulladásos bélbetegség (Inflammatory Bowel Disease) LOR = loss of response TDM = gyógyszerszint monitorozás (therapeu]c drug monitoring)
40
Résztvevő betegek jellemzői CD (n=59)
UC (n=15)
27/32 (46%/ 54%)
5/10 (33%/ 67%)
38 years
31 years
147.6 weeks
43.7 weeks
8/44/7
-
-
0/6/6/0/3
25/59 (42%)
0/15 (0%)
18/29/12
1/12/2
Megelőző 5-ASA terápia
49/59 (83%)
14/15 (93%)
Megelőző szteroid terápia
56/59 (95%)
15/15 (100%)
Megelőző AZA terápia
44/59 (75%)
11/15 (73%)
Megelőző TNF-gátló terápia
40/59 (69%)
14/15 (93%)
Férfiak / nők Átlag életkor (TL mérésekor) Adalimumab kezelés átlagos hossza Életkor diagnóziskor (<16év/17-40év/>40év) Coli]s kiterjedtsége (proc]]s/proctosigmoidi]s/bal oldali/subtotal/total) Előzetes műtét Dohányzás (igen/nem/előzőleg
AZA = azathioprin TL = gyógyszer völgykoncentrációja (trough level) TNF = tumor nekrózis faktor Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308
41
ADA és TL státusz Normál TL
Alacsony TL
ADA negagv
63.5%
23%
ADA pozigv
6.8%
6.8%
Kezelési stratégia az adalimumab terápia során és azt megelőzően Megelőző
Folyamatban lévő
szteroid
95.9%
29.7%
AZA
73.3%
53.3%
ADA = gyógyszer ellenes an]test (an]-drug an]body) AZA = azathioprin TL = gyógyszer völgykoncentrációja (trough level) Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308
42
Dózis intenzifikáció szükségességének prediktorai * Cox-regressziós *
3,5 Hazard risk (HR)
3 2,5
HR: 2.1 p=0.06
HR: 2.57 p=0.01
HR: 3.26 modell (p<0.05) p=0.005
2 1,5 1 0,5 0 Női nem
Szteroid terápia igény
ADA pozi]vitás
• Dózis intenzifikációra a vizsgálatba bevont betegek 38,7%-nál volt szükség a vizsgált időszakban. • Alacsony adalimumab völgykoncentráció nem volt predikav a dózis intenzifikáció szükségességére Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308
ADA = gyógyszer ellenes an]test (an]-drug an]body)
43
Hatásvesztés prediktorai Hazard risk (HR)
6 5
* HR: 4.9 p=0.004
4 3
* HR: 3.75 p=0.009
Cox-regressziós modell (p<0.05)
HR: 2.71 p=0.06
HR: 2.39 p=0.15
2 1 0 Női nem
Dózis Szteroid terápia Előző TNF-gátló intenzifikáció szükségessége kezelés
Az alacsony adalimumab völgykoncentráció nem volt predikav a hatásvesztésre Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308
44
Alacsony adalimumab völgykoncentráció valószínűsége
Alacsony gyógyszer völgykoncentráció
@ 12 months 13.8%
@ 24 months 28.8%
Adalimumab kezelés kezdetétől eltelt idő (hetek)
N=74 IBD beteg Alacsony gyógyszer völgykoncentráció definíciója: <4.5 μg/mL adalimumab Kaplan-Meier analysis. Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308
45
Gyógyszer ellenes an3tes kialakulásának valószínűsége
Gyógyszer ellenes an3testek kialakulása
@ 12 hó 8.1%
@ 24 hó 11.4%
N=74 IBD beteg Kaplan-Meier analízis Adalimumab kezelés kezdetétől eltelt idő (hetek) Az adalimumab törzskönyvének alapjául szolgáló vizsgálatokban 269 Crohn betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487 coli]s ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában muta7ak ki an]-adalimumab an]testeket. (Humira alkalmazási előírás, 2016.04.04.) Kür] Z. et al. ECCO 2016 P308 46
Korai (14. hét) nyálkahártya gyógyulás UC-ben a magyar vizsgálatban
38 beteg Kiindulási átlagos Mayo endoszkópos alpontszám: 2,7 100 90
Betegek (%)
80 70 60
65,7
Nyálkahártya gyógyulás: 25 beteg
Klinikai válasz és remisszió: 92%
Teljes nyálkahártya gyógyulás: 12 beteg
50 40
31,5
30 20
Endoszkópos Mayo pontszám a 14. hétre szignifikánsan csökkent (p=>0.001)
10 0
nyálkahártya teljes gyógyulás 25/38 nyálkahártya
gyógyulás 12/38
Nyálkhaártya gyógyulás = Mayo endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. Teljes nyálkahártya gyógyulás = Mayo endoszkópos alpontszám 0.
Hungarian IBD Vizsgála] Csoport, Molnar et al. UEG 2015 P1605.
47
Következtetések Ø Gyógyszer ellenes an3testek és alacsony gyógyszer völgykoncenráció előfordul az adalimumab terápia során. Ø Női nem, kísérő szteroid terápia és gyógyszer ellenes an3test pozi3vitás a dózis intenzifikáció igényének prediktora volt. Ø Női nem és dózisintenzifikációs igény a hatásvesztés prediktora volt. Ø Az alacsony adalimumab völgykoncentráció nem volt prediktora sem a hatásvesztésnek, sem a dózisintenzifikációnak. Ø Eredményeink alátámasztják a terápiás gyógyszerszint monitorizálásának szükségességét az IBD terápiájában.
48
Következtetések Ø A valós körülmények közöZ gyűjtöZ adatok hasznosak, mert segí3k áŠordítani a klinikai vizsgálatok eredményeit a napi klinikai gyakorlatba. Ø A biológiai terápiák valós körülmények közöZ is bizonyítoZák hatásosságukat közepesen súlyos, súlyos ak3vitású coli3s ulcerosában. Ø A napi klinikai gyakorlatban az adalimumab olyan paraméterekben bizonyítoZa tartós hatásosságát, amelyek relevánsak az orvosok és a betegek számára.
49
Humira új formulációja Jelenlegi formula HUMIRA® 40mg/0,8 ml • adalimumab
Az új formula HUMIRA® 40mg/0,4 ml • adalimumab
• mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer) • citromsav-monohidrát
• mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer )
• nátrium-citrát • dinátrium-foszfát-dihidrát • nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát • nátrium-klorid • nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Humira alkalmazási előírás 2016. április 4.
Hatóanyag változatlan
• Nem tartalmaz citrátot • 50%-kal kisebb térfogat • 84%-kal kisebb fájdalom az injekció beadásakor • 80 mg-os telítő dózis kiszerelés készíthető Jelenlegi formula
Új formula
50
Elsődleges végpont: Fájdalom az injekció beadásának helyén közvetlenül a befecskendezés után (összevont elemzés) M11-964 és M12-783 vizsgálatok összevont elemzése Fájdalom az injekció beadásának helyén (közvetlenül a befecskendezés után)
84%-os medián fájdalom csökkenésnek felel meg
Átl. VAS érték (0-10 cm) Kezelés
3.7 1.2*
N
Átlag ± SD
Jelenlegi készítmény
122
3,7 ± 2,46
Citrátmentes készítmény
122
1,2 ± 1,82
Humira alkalmazási előírás 2016. április 4.
Medián VAS értékek: - Jelenlegi formula: 3.5 - Citrát mentes formula: 0.4
Különbség (CI)
*P-érték
–2,48 (–2,97, –2,00)
<0,001 51
