Současné možnosti a standardní léčba HCV infekce Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
[email protected]
Genom a jeho produkty C E1 E2 5’ UTR
NS2 NS3 P7
NS4B
NS5A
NS4A
3’ UTR
Oblast kódující strukturální proteiny
Oblast kódující nestrukturální proteiny
Hostitelské signální peptidázy
Serinová proteáza
C E1 E2 Core
NS2 Proteáza
Obal
NS5B
NS3
A
NS4
B
NS5A
NS5B
Kofaktor proteázy
Serinová Helikáza proteáza
RNA polymeráza
Cíle protivirové terapie Primární Prim ární • Eradi Eradikovat kovat virus Se Sekundární kundární • Zábránit vzniku jaterní cirhózy •
Snížit riziko vzniku HCC
•
Snížit riziko nutnosti OLT
•
Zvýšit celkové přežití
Jaterní mortalita u chronické HCV infekce 6
Příjemci transfuze ve středním věku
%
4 Mortalita z jaterních příčin 2
0
Rekruti
HCV-Negativní Kontroly HCV Positivní
n=377
n=8551
n=222
25 let
45 let Délka sledování
Seeff LB et al, Ann Intern Med 2000; 132:105 Seeff LB et al, Hepatology 2001;33:455
n=17
Incidence HCC u HCV pozitivní jaterní cirhózy 60
%
40
Kumulativní incidence 20
00 0
1
2
3
4
5
6
Roky sledování Ikeda K et al, Hepatology 1993;18:47
7
8
9
10
Pegylovaný Pegyl ovaný interferon
Interferon
Pegylovaný interferon
Virostatika
ribavirin
1-betabeta-D-ribofuranosylribofuranosyl-1H1H-1,2,41,2,4triazole--3-carboxamid triazole analog guanosinu
Reichard O. Anderson J, Schvarcz R, Weiland O.: Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet, 1991 1991,, 337: 10581058-1061
Standardní léčebný postup 2002--???? 2002 NIH Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C: 2002 Hepatology 2002; 36: S3S3-S20 Urbánek P., Husa P., Galský J., Šperl J., Kumpel P., Němeček V., Plíšek S., Volfová M.:
Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Časopis lékařů českých, 2008, 147, č.5. Příloha: I-XII
Typy odpovědi na protivirovou terapii Terapie Relaps Nonresponder
HCV RNA
Setrvalá odpověď
HCV RNA Negativní Negativ ní Čas
Definice terapeutické odpovědi Early
virological response (EVR) (EVR)
12. týden
Parciální
Pokles sérové HCV RNA >2 log
Kompletní
Pokles sérové HCV RNA pod 50 IU/ml
End
of treatment response (ETR) HCV RNA < 50 IU/ml na konci léčby
Sustained
virological response (SVR) HCV RNA < 50 IU/ml 6 měsíců po skončení terapie
Early Virologic Response (EVR) Yes
n = 253
n = 390 (86%)
(65%)
EVR
cEVR
n = 293 (65%)
SVR
SVR
pEVR
n = 97 (21%)
n = 221 (75%) n = 32 (33%)
Fried MW, et al., N Engl J Med 2002; 347:975
Early Virologic Response (EVR) Yes
n = 87
n = 118 (83%)
(74%)
EVR
cEVR
n = 100 (70%)
SVR
SVR
pEVR
n = 18 (13%)
n = 83 (83%) n=4 (22%)
Urbánek, P. et al. Vnitř Lék, 2009; 55(5): 474474-479
Týden 4: Časný pokles HCV RNA pod LLQD je asociován s výsledkem terapie HCV RNA Status Týden 4
Neg
≥2 log10 ↓
<2 log10 ↓
≥2 log10 ↓
<2 log10 ↓
Jakýkoliv
Týden 12
Neg
Neg
Neg
≥2 log10 ↓
≥2 log10 ↓
Jakýkoliv
Týden 24
Neg
Neg
Neg
Neg
Neg
Po Pozz
100 Virologická odpověď (%)
91 91
94
90
90
86
72
80
60
60
48
43
40 13
20
2
0 n=
33
93
20
ETVR - odpověď na konci léčby
21
30
63
SVR - setrvalá virologická odpověď
PegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000/1200 mg/den; genotyp 1 Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:425-433.
Terapeutický algoritmus pro dosud neléčeného pacienta Genotyp HCV Virémie Histologická aktivita
Genotyp 2+3
PEG-IFN + RBV
SVR ~ 80%
24 týdnů
Genotyp 1
PEG-IFN + RBV 12. týden EVR ano
EVR ne
Pokračovat do 48. týdne SVR ~55-60%
Ukončení léčby
NIH Consensus, 2002
Potenciální cíle budoucí terapie 5’ UTR
C E1 E2 NS2 NS3 P7
NS4B NS5A NS5B
3’ UTR
NS4A
NS3 Helikáza NS3 Proteáza
NS5B RNA-dependentní RNA polymeráza NS3 Bifunkční proteáza/helikáza
STAT--C (DAA) v různých fázích vývoje STAT HCV- Target HCVNS3/4A inhibitory proteázy
Látka
NS5B inhibitory polymerázy (RdRp) Nu Nukkleos(t)idová leos(t)idová analoga analoga
Nonnukkleos(t)id Nonnu leos(t)idyy
Fáze
Telaprevir Boceprevir MKMK-7009 Narlaprevir (SCH 900518) BI 201335 TMC435 R7227 (ITMN(ITMN-191)
III III II II II II II
R7128 (RO5024048) IDX184 Filibuvir (PF (PF--00868554) ANA598 GS 9190 ABT--333 ABT
II II II II II II
BMS--790052 BMS
II
NS5A inhibitory inhibitory
Shrnutí
HCV patří mezi závažné zdravotní problémy Existují standardní diagnsotické i léčebné postupy založen na principech EVB Standardní léčba spočívá v kombinaci PEGPEG-IFN s RBV Podle prvních fází léčby lze předpovědět celkový efekt léčby Chronická HCV je vyléčitelná v 60% případů Přibližuje se éra STATSTAT-C preparátů
První užití IFNIFN-alfa u NANB hepatitidy Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, et al.: al.: Treatment of chronic non non--A, nonnon-B hepatitis with recombinant interferoninterferon-alfa. A preliminary report. N Engl J Med, 1986 1986;; 315: 15751575-1578
Hodnocení odpovědi Biochemická odpověď Virologická odpověď Primární rezistence
Setrvalá odpověď
Relaps
Histologická odpověď EASL Guidelines 1997
Standardní léčebný postup 1989--1995 1989 Monoterapie IFNIFN-α 3 MU 3x týdně s.c. 6 měsíců Účinnost Setrvalá odpověď
10 10--15 %
Standardní léčebný postup 1989--1995 1989 Monoterapie IFNIFN-α 3 MU 3x týdně s.c. 6 měsíců Účinnost Setrvalá odpověď
10 10--15 %
Terapeutická účinnost monoterapie IFN
Rezistence 67%
Rezistence 67% SVR 10% Relaps 23%
6 měsíců Zjednodušeně podle Poynarda, 1995
SVR 23% Relaps 10%
12-24 měsíců
Standardní léčebný postup 1999--2002 1999 EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, Paris, 2626-28 February 1999, J Hepatol 1999; 30: 956956-961 IFN IFN--α
3MU s.c. TIW + Ribavirin 10001000-1200 mg p.o. denně 12 měsíců
Účinnost dvojkombinační terapie
Rezistence 50.0%
Relaps 12.0%
SVR 38.0%
McHutchison JG, et al., New Engl J Med 1998; 339:1485
Genotyp HCV jako klíčový predikční faktor 100 75
SVR 50 %
Genotyp 1 Ostatní genotypy
25 0
IFN-2b
IFN-2b
IFN/R
IFN/R
24 tý
48 tý
24 tý
48 tý
N Engl J Med, 1998;339:1485; Lancet 1998;352:1426
Klasifikace terapeutické odpovědi Rychlá virologická odpověď (RVR)
HCV RNA < 50 IU/ml ve 4. týdnu terapie
Parciální časná virologická odpověď (pEVR)
HCV RNA > 50 IU/ml ve 4. i ve 12. týdnu terapie, ale ve 12. týdnu pokles o ≥2 log10 proti výchozím hodnotám
Úplná časná virologická odpověď (cEVR)
HCV > RNA 50 IU/ml ve 4. týdnu a negativní ve 12. týdnu
Rezistence (NR)
pokles virémie ve 12. týdnu o < 2log10 proti výchozím hodnotám
